【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、結晶多形を有する１−インドリルスルファモイルトリアゾ−ル化合物の高融点晶または低融点晶およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−インドリルスルファモイルトリアゾ−ル化合物は農薬、特に殺菌活性を示すものとして知られており、その殺菌剤としての有用性が具体的に記載されている（例えば、特許文献１）。例えば、その中の有用化合物の一つである１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−〔３−ブロム−６−フルオロ−３−メチルインド−ル−１−イル〕スルホニル−１，２，４−トリアゾ−ル（以下、化合物１と称する。）は、融点が１２３℃〜１２４℃であるとの記載がある（特許文献２）。しかし、それらの化合物が結晶多形を有することは知られていない。
【０００３】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット
【０００４】
【特許文献２】特開２００１−１８７７８６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、１−インドリルスルファモイルトリアゾ−ル化合物の結晶形の違いによる物性を明らかにし、それらの結晶の製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは１−インドリルスルファモイルトリアゾ−ル化合物に関してその物性を精査した結果、化合物１は温度、圧力などが通常の条件範囲内では２種類の結晶形を有することを確認した。またこれらの結晶形の各々を分離し、物性を把握、それらを独立して得るための新規な晶析方法および相転位方法を見いだし、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下の〔１〕〜〔９〕に関する。
〔１〕 粉末Ｘ線回折において２θ＝８．０８、１４．６８、１６．２０、１８．７４、２１．０６、２４．７６および２６．４４にピ−クを有する１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−〔３−ブロム−６−フルオロ−３−メチルインド−ル−１−イル〕スルホニル−１，２，４−トリアゾ−ルの高融点晶。
〔２〕 粉末Ｘ線回折において２θ＝１０．０４、１１．３４、１５．９２、１８．０２、２２．９４および２５．７４にピ−クを有する１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−〔３−ブロム−６−フルオロ−３−メチルインド−ル−１−イル〕スルホニル−１，２，４−トリアゾ−ルの低融点晶。
〔３〕 前記高融点晶、前記低融点晶または両者の混合物の溶液を調製し、それを冷却または濃縮することによる晶析の段階で、冷却および／または濃縮の速度および溶液の過飽和度を変えることにより結晶型を制御することを特徴とする、前記高融点晶または前記低融点晶の製造方法。
〔４〕 前記低融点晶またはそれと前記高融点晶との混合物の過飽和度の高い飽和溶液を非常に速く冷却することおよび／または非常に速く濃縮することによる前記高融点晶の製造方法。
〔５〕 前記高融点晶またはそれと前記低融点晶との混合物の過飽和度の低い飽和溶液を非常に遅く冷却することおよび／または非常に遅く濃縮することによる前記低融点晶の製造方法。
〔６〕 前記低融点晶またはそれと前記高融点晶との混合物もしくはその懸濁液に圧力および／または熱を加えて固層転移させることによる前記高融点晶の製造方法。
〔７〕 前記固層転移が結晶に圧力を加えての粉砕によるものである〔６〕記載の製造方法。
〔８〕 前記低融点晶またはそれと前記高融点晶との混合物の溶液を貧溶媒と混合することによる前記高融点晶の製造方法。
〔９〕 貧溶媒が水または脂肪族炭化水素類である〔８〕記載の製造方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
化合物１は前記のとおり、特開２００１−１８７７８６号公報において融点が１２３〜１２４℃であることが知られているが、高融点晶は融点が１２８〜１３２℃であり、低融点晶は融点が１２３〜１２７℃である。
【０００８】
一般に結晶多形を有する生理活性化合物は、その融点や結晶性状などの違いにより、溶剤への溶解度やそれに起因する生理活性が異なることなど、構造上は同一でありながらその物性や特性が変化する例の多いことが知られている。化合物１の場合、特に高融点晶は濾過性がよく、嵩比重が大きいためにかさばらず、結晶の安定性がよいため長期間保存しうる農薬製剤を作成するのに適している。
【０００９】
化合物１は、特開２００１−１８７７８６号公報記載の方法で製造することができる。
【００１０】
化合物１の高融点晶または低融点晶の製造方法としては、晶析による方法と、結晶に圧力及び／または熱を加える方法とが挙げられる。
【００１１】
晶析による方法としては、化合物１を適当な溶媒に溶解し、その後冷却、濃縮、貧溶媒との混合、圧力変化等により飽和溶解度を越えた分の結晶を得る方法が挙げられ、特に冷却、濃縮、または化合物１に対して溶解度の低い溶媒（貧溶媒）を共用して、過飽和分の高融点晶または低融点晶を得る方法が有効である。
【００１２】
晶析法が溶液の冷却、濃縮または圧力変化による場合に用いる溶媒としては、化合物１に対して不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエ−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エチレングリコ−ルジエチルエ−テル、エチレングリコ−ルジブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジブチルエ−テル、トリエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、１，４−ジオキサン等のエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノ−ル、２−プロパノ−ル、１−ブタノ−ル、２−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、２−メチル−２−プロパノ−ル、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、シクロヘキサノ−ル、ベンジルアルコ−ル等のアルコ−ル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含イオウ系極性溶媒、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−ピコリン等のピリジン類が挙げられ、例えばエタノール等のアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類が好ましく、例えばエタノールおよびトルエンが特に好ましい。これらの溶媒は、単独または組合せて使用できる。
【００１３】
晶析操作は、用いる溶媒の沸点から用いる溶媒の融点までの幅広い温度域で行なうことができる。
【００１４】
低融点晶を独立に得るには、例えば溶液から過飽和度の低い領域において結晶を徐々に成長させればよく、例えば、化合物１の過飽和度の低い飽和溶液を非常に遅く冷却するか、非常に遅く濃縮するか、両者を併用すればよい。
【００１５】
高融点晶を独立に得るには、溶液を極めて過飽和度の高い領域から結晶化させればよく、例えば、化合物１の過飽和度の高い飽和溶液を非常に速く冷却するか、非常に速く濃縮するか、両者を併用すればよい。
【００１６】
前記過飽和度の高い領域において結晶を成長させるには、例えば、溶媒の沸点において化合物１を完全に溶解しうる最小量の１倍ないし５倍、好ましくは１倍ないし２倍の溶媒に加熱溶解してから晶析させればよい。
【００１７】
前記過飽和度が低い領域において結晶を成長させるには、例えば、結晶が晶析するときの温度、例えば２５℃において化合物１を完全に溶解しうる最小量の溶媒の０．８倍ないし１．１倍、好ましくは極めて１倍に近い量の溶媒に加熱溶解してから晶析させればよい。
【００１８】
前記非常に速く冷却するとは、できるだけ速く冷却するということである。
【００１９】
前記非常に速く濃縮するとは、できるだけ速く濃縮するということである。
【００２０】
前記非常に遅く冷却するとは、放冷による冷却よりも遅い速度で冷却することであり、例えば、溶媒に加熱溶解したときの温度から８時間かけて２５℃に冷却するような場合をさす。そのような冷却方法は通常の加熱手段を用いて、温度を時間をかけて徐々に下げるよう調節すれば可能である。
【００２１】
前記非常に遅く濃縮する方法としては、例えば、室温において溶媒を自然に蒸発させるという方法が挙げられる。なお、その際に、操作を少しでも早めるために、非常に弱い窒素気流下に保持することにより、蒸発した溶媒を系外に排出させながら濃縮することも可能である。
【００２２】
貧溶媒との共用は高融点晶に制御する場合に有効である。貧溶媒を共用する場合は、化合物１の溶液を貧溶媒中に加えるか、またはその逆の何れの方法も可能である。
【００２３】
貧溶媒としては、例えば水または脂肪族炭化水素類があげられる。
【００２４】
貧溶媒として水を用いる場合に用いる溶媒としては、化合物１に対して不活性な溶媒であれば特に制限は無い。例えばアルコ−ル類、ケトン類、エ−テル類、アセタール類、エステル類、ニトリル類、Ｎ−アルキルピロリドン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドの中から選ばれる１種または２種以上が好適に使用される。具体的には下記のものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【００２５】
アルコ−ル類としては、エタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、１−プロパノ−ル、メタノ−ル、エチレングリコ−ル、エチレングリコ−ルジグリシジルエ−テル、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメトキシメチルエ−テル、グリセリン、グリセリン１，３−ジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テルアセタ−ト、ジエチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、ジプロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジプロピレングリコ−ルモノメチルエ−テル、テトラエチレングリコ−ル、トリエチレングリコ−ル、トリエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、トリエチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、トリメチレングリコ−ル、１，３−ブタンジオ−ル、１，４−ブタンジオ−ル、プロピレングリコ−ル、プロピレングリコ−ルモノエチルエ−テル、プロピレングリコ−ルモノメチルエ−テルなどがあげられる。
【００２６】
エ−テル類およびアセタ−ル類としては、１，４−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルエチルメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジブチルエ−テル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、フルフラ−ル、メチラ−ルなどがあげられる。
【００２７】
ケトン類としてはアセトン、ジアセトンアルコ−ル、アセチルアセトンおよびメチルエチルケトンなどがあげられる
エステル類としては、ギ酸エチル、ギ酸メチル、乳酸エチル、乳酸メチル、エチレングリコ−ルモノアセタ−ト、エチレングリコ−ルジアセタ−ト、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テルアセタ−ト、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テルアセタ−ト、ジエチレングリコ−ルジアセタ−トおよびγ−ブチロラクトンなどがあげられる。
【００２８】
ニトリル類としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等があげられる。
【００２９】
Ｎ−アルキルピロリドン類としては、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンなどがあげられる。
【００３０】
その他の溶剤としては、アリルアミン、Ｎ−エチルエタノ−ルアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピペコリン、ピペリジン、プロピレンジアミン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、モノエタノ−ルアミン、およびジメチルスルホキシドなどがあげられる。
【００３１】
好ましくは、アルコ−ル類としては、イソプロピルアルコ−ル、エタノ−ル、１−プロパノ−ル、メタノ−ル、エチレングリコ−ル、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメトキシメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ル、１，４−ブタンジオ−ル、プロピレングリコ−ル、プロピレングリコ−ルモノエチルエ−テル、プロピレングリコ−ルモノメチルエ−テルがあげられ、エ−テル類としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テルがあげられ、ケトン類としてはアセトン、ジアセトンアルコ−ル、メチルエチルケトンがあげられ、ニトリル類としてはアセトニトリルおよびプロピオニトリルがあげられ、その他として、乳酸メチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドがあげられる。
【００３２】
さらに好ましくは、メタノ−ル、エタノ−ル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドンがあげられる。
【００３３】
水中で結晶化させる時の制御条件は、化合物１の溶液を水中に投入後、または化合物１の溶液中に水を投入後にすみやかに結晶化する条件であれば、化合物１の溶液の温度、化合物１の溶液の水への投入速度、水温、水量、攪拌速度などは特に限定されない。例えば、上記の有機溶剤の中から、アセトンやメタノ−ルなどの室温で化合物１を溶解する溶剤を選定すると、化合物１の溶液を水中に投入して結晶化させる際において室温でも高融点結晶形への完全な制御が容易に起こるため、製造条件の制御が容易であるとともに、製品の品質安定化の面で有用である。
【００３４】
貧溶媒として脂肪族炭化水素類を用いる場合、用いる脂肪族炭化水素類溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等があげられる。
【００３５】
好ましくは、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等があげられ、さらに好ましくはヘキサン、ヘプタンまたはオクタンがあげられる。
【００３６】
貧溶媒として脂肪族炭化水素類を用いる場合に用いる溶媒としては、化合物１に対して不活性な溶媒であれば特に制限は無い。例えばアルコ−ル類、ケトン類、エ−テル類、エステル類、ニトリル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類の中から選ばれる１種または２種以上が好適に使用される。具体的には下記のものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【００３７】
アルコ−ル類としては、アリルアルコ−ル、イソブチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、エタノ−ル、テトラヒドロフルフリルアルコ−ル、ｓ−ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、フルフリルアルコ−ル、プロパルギルアルコ−ル、１−プロパノ−ル、メタノ−ル、３−メチル−１−ペンチン−３−オ−ル、エチレングリコ−ル、エチレングリコ−ルジグリシジルエ−テル、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメトキシメチルエ−テル、エチレンクロロヒドリン、グリセリン、グリセリン１，３−ジメチルエ−テル、２−クロロ−１，３−プロパンジオ−ル、ジエチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ルクロロヒドリン、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テルアセタ−ト、ジエチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、ジプロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジプロピレングリコ−ルモノメチルエ−テル、テトラエチレングリコ−ル、トリエチレングリコ−ル、トリエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、トリエチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、トリメチレングリコ−ル、１，３−ブタンジオ−ル、１，４−ブタンジオ−ル、プロピレングリコ−ル、プロピレングリコ−ルモノエチルエ−テル、プロピレングリコ−ルモノメチルエ−テル、１，５−ペンタンジオ−ルなどがあげられる。
【００３８】
エ−テル類およびアセタ−ル類としては、ジエチルエ−テル、１，４−ジオキサン、ジプロピルエ−テル、ジメチルエ−テル、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルエチルメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジブチルエ−テル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、フルフラ−ル、メチラ−ルなどがあげられる。
【００３９】
ケトン類としてはアセトン、ジアセトンアルコ−ル、アセチルアセトンおよびメチルエチルケトンなどがあげられる。
【００４０】
エステル類としてはギ酸エチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、乳酸メチル、エチレングリコ−ルモノアセタ−ト、エチレングリコ−ルジアセタ−ト、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テルアセタ−ト、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テルアセタ−ト、ジエチレングリコ−ルジアセタ−トおよびγ−ブチロラクトンなどがあげられる。
【００４１】
ニトリル類としてはプロピオニトリルおよびブチロニトリルがあげられる。
【００４２】
芳香族炭化水素類としてはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等があげられる。
【００４３】
ハロゲン化炭化水素類としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等があげられる。
【００４４】
好ましくは、アルコ−ル類としては、イソプロピルアルコ−ル、エタノ−ル、１−プロパノ−ル、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノメトキシメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ル、１，４−ブタンジオ−ル、プロピレングリコ−ル、プロピレングリコ−ルモノエチルエ−テル、プロピレングリコ−ルモノメチルエ−テルがあげられ、エ−テル類としては、１，４−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランがあげられ、ケトン類としてはアセトン、ジアセトンアルコ−ル、メチルエチルケトンがあげられ、ニトリル類としてはプロピオニトリルおよびブチロニトリルがあげられ、芳香族炭化水素類としてはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンがあげられ、ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。
【００４５】
さらに好ましくは、エタノ−ル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンがあげられる。
【００４６】
脂肪族炭化水素類中での結晶化させる時の制御条件は、化合物１の溶液を該脂肪族炭化水素中に投入後、または化合物１の溶液中に該脂肪族炭化水素を投入後にすみやかに結晶化する条件であれば、化合物１の溶液の温度、化合物１の溶液の脂肪族炭化水素中への投入速度、投入時の温度、各々の溶媒量、攪拌速度などは特に限定されない。例えば、上記の有機溶剤の中から、アセトンやクロロホルムなどの室温で化合物１を溶解する溶剤を選定すると、化合物１の溶液を脂肪族炭化水素中に投入して結晶化させる際において室温でも高融点結晶形への完全な制御が容易に起こるため、製造条件の制御が容易であるとともに、製品の品質安定化の面で有用である。
【００４７】
固相転移は、圧力、熱などのエネルギ−を化合物に加えることにより可能であり、その方法としては純粋な固層（結晶）系にこれらエネルギ−を加えて行なう転移方法と、貧溶媒中に結晶を分散させて行なう懸濁相での転移方法等が挙げられるが、化合物１の場合には固層系での転移が好ましく、固層系での転移は結晶形を高融点晶に制御する場合に特に有効である。
【００４８】
固相系にエネルギ−を加える方法としては、加熱、粉砕、超音波照射など様々な方法があるが、化合物１の場合は粉砕による方法が好ましく、実際の場面では乳鉢による圧力を加える粉砕またはこれに準じた同様の粉砕形態をとる粉砕機を用いることが、工業的な操作の容易さや再現性等の点から好ましい。
【００４９】
【実施例】
次に実施例をあげ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例、比較例中の部は重量部を意味し、Ｉ／Ｉｏは相対ピーク強度を意味する。また、実施例中のＤＳＣ測定（示差走査熱量測定）および粉末Ｘ線回折の測定は、それぞれ以下に示す測定条件で行った。
ＤＳＣ測定（空気中で測定）
機種名：理学電機株式会社製示差走査熱量計ＤＳＣ ８２３０
比較物質：アルミニウム
サンプルパン：ステンレス
サンプリング速度：１．０秒
昇温速度：５．０℃／分
粉末Ｘ線回折
機種名：（株）マックサイエンス社製 Ｍ１８Ｘｃｅ
測定法：連続スキャン法
タ−ゲット：Ｃｕ２θ＝５〜４０゜
サンプリング間隔：０．０２ｄｅｇ
スキャンスピ−ド：４ｄｅｇ／分
管電流：４０．０ＫＶ
管電圧：１５０．０ｍＡ
実施例１．晶析法による高融点晶の製造
化合物１の１０ｇをエタノ−ル１００ｇに加え、８０℃に加熱溶解したのちに、この溶液を１０分間で５℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、冷エタノ−ル１０ｇで洗浄後に、減圧下に乾燥し、結晶９．３ｇを得た。サンプル重量７．０７ｍｇで行ったＤＳＣ測定では得られた結晶は１３１．３℃付近に吸熱ピ−クを示し、それ以外の温度ではピークを示さず、高融点晶であることが確認された。また、粉末Ｘ線回折において２θ＝８．０８（Ｉ／Ｉｏ＝３１１）、１４．６８（Ｉ／Ｉｏ＝９２２）、１６．２０（Ｉ／Ｉｏ＝７３１）、１８．７４（Ｉ／Ｉｏ＝７３５）、２１．０６（Ｉ／Ｉｏ＝７３５）、２４．７６（Ｉ／Ｉｏ＝７９８）および２６．４４（Ｉ／Ｉｏ＝１０００）にピ−クを示した。
実施例２．晶析法による低融点晶の製造
化合物１の１ｇをエタノ−ル１００ｇに加え、加熱溶解したのちに、この溶液を８時間かけて室温〔２５℃〕まで冷却し、その後、非常に弱い窒素気流下に保持した。析出した結晶を濾過し、減圧下に乾燥することで結晶０．５ｇを得た。サンプル重量４．７９ｍｇで行ったＤＳＣ測定では、得られた結晶は１２６．５℃付近に吸熱ピ−クを示し、それ以外の温度ではピークを示さず、低融点晶であることが確認された。また、粉末Ｘ線回折において２θ＝１０．０４（Ｉ／Ｉｏ＝２５３）、１１．３４（Ｉ／Ｉｏ＝２０３）、１５．９２（Ｉ／Ｉｏ＝１０００）、１８．０２（Ｉ／Ｉｏ＝２６３）、２２．９４（Ｉ／Ｉｏ＝２３９）および２５．７４（Ｉ／Ｉｏ＝２０１）にピ−クを示した。
実施例３．晶析法による高融点晶の製造
化合物１の１０ｇをエタノ−ル１００ｇに加え、８０℃に加熱溶解した。続いてこの溶液を１０℃に冷却したｎ−ヘプタン６００ｇ中に、１０分間で滴下した。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン５０ｇで洗浄後に、減圧下に乾燥することで高融点晶９．１ｇを得た。
実施例４．晶析法による高融点晶の製造
化合物１の１０ｇをエタノ−ル１００ｇに加え、８０℃に加熱溶解した。続いてこの溶液を５℃に冷却した水５００ｇ中に、５分間で滴下した。析出した結晶を濾過し、水で充分に洗浄後に、減圧下に乾燥することで高融点晶９．３ｇを得た。
実施例５．固相転移法による高融点晶の製造
化合物１の低融点晶をメノウ製乳鉢に取り、１５分間混合粉砕を行なった。粉砕後の結晶を熱分析の結果、低融点晶はほぼ純粋な高融点晶に固相転移していたことを確認した。
参考例．結晶多形混合物の製造
化合物１の１０ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、４０℃、減圧条件下にて溶媒を濃縮、完全に乾固させた。得られた固体をＤＳＣ分析したところ、このものは高融点晶、低融点晶の混合物であった。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、結晶多形を有するインド−ル化合物の結晶形を任意に制御することが可能であり、極めて有用である。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a high-melting or low-melting crystal of a 1-indolylsulfamoyltriazole compound having a polymorph and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
1-Indolylsulfamoyltriazole compounds are known as pesticides, particularly those having fungicidal activity, and their usefulness as fungicides is specifically described (for example, Patent Document 1). For example, 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- [3-bromo-6-fluoro-3-methylindol-1-yl] sulfonyl-1 which is one of useful compounds therein is exemplified. , 2,4-triazole (hereinafter, referred to as compound 1) has a description of a melting point of 123 ° C to 124 ° C (Patent Document 2). However, it is not known that those compounds have polymorphism.
[0003]
[Patent Document 1] International Patent Application Publication WO99 / 21851 Pamphlet
[0004]
[Patent Document 2] Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-187786
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to clarify the physical properties of a 1-indolylsulfamoyltriazole compound depending on the crystal form and to provide a method for producing those crystals.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have scrutinized the physical properties of the 1-indolylsulfamoyltriazole compound, and as a result, have confirmed that Compound 1 has two types of crystal forms under normal conditions of temperature, pressure and the like. . Further, the present invention has been completed by isolating each of these crystal forms, grasping the physical properties, and finding new crystallization methods and phase transition methods for independently obtaining them. That is, the present invention relates to the following [1] to [9].
[1] 1- (N, N-) having peaks at 2θ = 8.08, 14.68, 16.20, 18.74, 21.06, 24.76 and 26.44 in powder X-ray diffraction. High melting point crystals of dimethylsulfamoyl) -3- [3-bromo-6-fluoro-3-methylindol-1-yl] sulfonyl-1,2,4-triazole.
[2] 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) having peaks at 2θ = 10.04, 11.34, 15.92, 18.02, 22.94 and 25.74 in powder X-ray diffraction. ) Low melting point crystals of 3- [3-bromo-6-fluoro-3-methylindol-1-yl] sulfonyl-1,2,4-triazole.
[3] Changing the rate of cooling and / or concentration and the degree of supersaturation of the solution in the crystallization step by preparing a solution of the high melting point crystal, the low melting point crystal or a mixture of both, and cooling or concentrating the solution. A method for producing the high-melting-point crystal or the low-melting-point crystal.
[4] A method for producing the high-melting-point crystal by cooling a very-supersaturated saturated solution of the low-melting-point crystal or a mixture of the low-melting-point crystal and the high-melting-point crystal very quickly and / or concentrating very quickly.
[5] A method for producing the low-melting-point crystals by cooling a very-low-saturated saturated solution of the high-melting-point crystals or a mixture of the high-melting-point crystals and the low-melting-point crystals very slowly and / or concentrating very slowly.
[6] A method for producing the high melting point crystal by applying pressure and / or heat to the low melting point crystal or a mixture of the low melting point crystal and the high melting point crystal or a suspension thereof to cause a solid phase transition.
[7] The method according to [6], wherein the solid phase transition is caused by pulverization of the crystal by applying pressure.
[8] A method for producing the high melting point crystal by mixing a solution of the low melting point crystal or a mixture of the low melting point crystal and the high melting point crystal with a poor solvent.
[9] The production method according to [8], wherein the poor solvent is water or an aliphatic hydrocarbon.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As described above, Compound 1 is known to have a melting point of 123 to 124 ° C. in JP-A-2001-187786, but a high melting point crystal has a melting point of 128 to 132 ° C. and a low melting point crystal has a melting point of 128 to 132 ° C. 123-127 ° C.
[0008]
Generally, biologically active compounds having crystalline polymorphs vary in their physical properties and properties while having the same structure, such as differences in solubility in solvents and the resulting physiological activities due to differences in their melting points and crystalline properties. It is known that there are many examples. In the case of Compound 1, particularly high-melting-point crystals have good filterability, are not bulky because of their high bulk specific gravity, and are suitable for preparing agricultural chemicals that can be stored for a long period of time because of their good crystal stability.
[0009]
Compound 1 can be produced by the method described in JP-A-2001-187786.
[0010]
Examples of the method for producing the high melting point crystal or the low melting point crystal of Compound 1 include a method by crystallization and a method of applying pressure and / or heat to the crystal.
[0011]
Examples of the method by crystallization include a method in which compound 1 is dissolved in an appropriate solvent and then cooled, concentrated, mixed with a poor solvent, and a crystal whose amount exceeds the saturation solubility is obtained by pressure change or the like. It is effective to obtain a high melting point crystal or a low melting point crystal of supersaturation by concentrating or sharing a solvent (poor solvent) having low solubility with respect to compound 1.
[0012]
The solvent used when the crystallization method is based on cooling, concentrating, or changing the pressure of the solution is not particularly limited as long as it is a solvent inert to compound 1, and examples thereof include diethyl ether and methyl-t-butyl ether. , Tetrahydrofuran, dimethoxymethane, diethoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, ethylene glycol dibutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, triethylene Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether and 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol , Isobutanol, 2-methyl-2-propanol, Alcohols such as tyl cellosolve, ethyl cellosolve, i-propyl cellosolve, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, cyclohexanol and benzyl alcohol, pentane, hexane and cyclohexane , Methylcyclohexane, heptane, octane, decane and other aliphatic hydrocarbons, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, nitrobenzene, aromatic hydrocarbons such as tetrahydronaphthalene , Acetonitrile, nitriles such as propionitrile, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, methylene chloride, chloroform, tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as nitrogen, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2-trichloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Ureas such as dimethylimidazolidinone, N, N, N ', N'-tetramethylurea; sulfur-containing polar solvents such as dimethylsulfoxide and sulfolane; pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 5 Examples thereof include pyridines such as -ethyl-2-picoline, and the like. Alcohols such as ethanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane are preferable. For example, ethanol and toluene are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0013]
The crystallization operation can be performed in a wide temperature range from the boiling point of the solvent used to the melting point of the solvent used.
[0014]
In order to obtain a low melting point crystal independently, for example, crystals may be gradually grown in a low supersaturation region from a solution. For example, a low supersaturation saturated solution of Compound 1 may be cooled very slowly or It may be concentrated late, or both may be used in combination.
[0015]
In order to obtain the high melting point crystals independently, the solution may be crystallized from a region having a very high degree of supersaturation. For example, a saturated solution having a high degree of supersaturation of Compound 1 may be cooled very quickly or concentrated very quickly. Or, both may be used in combination.
[0016]
In order to grow crystals in the high supersaturation region, for example, the compound is heated and dissolved in a solvent 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times the minimum amount capable of completely dissolving Compound 1 at the boiling point of the solvent. The crystallization may be performed afterwards.
[0017]
In order to grow a crystal in the region where the degree of supersaturation is low, for example, at a temperature at which the crystal is crystallized, for example, at 25 ° C., 0.8 to 1.1 times the minimum amount of a solvent capable of completely dissolving Compound 1 The crystallization may be carried out by heating and dissolving in a solvent which is twice, preferably very close to one time.
[0018]
Cooling very fast means cooling as fast as possible.
[0019]
Concentrating very fast means to concentrate as fast as possible.
[0020]
Cooling very slowly means cooling at a slower rate than cooling by standing to cool, for example, cooling to 25 ° C. over 8 hours from the temperature when dissolved by heating in a solvent. Such a cooling method can be achieved by using a usual heating means and adjusting the temperature gradually over time.
[0021]
The method for concentrating very slowly includes, for example, a method of evaporating the solvent spontaneously at room temperature. At this time, in order to speed up the operation as much as possible, it is also possible to concentrate while discharging the evaporated solvent out of the system by keeping it under a very weak nitrogen stream.
[0022]
Sharing with a poor solvent is effective when controlling to a high melting point crystal. When the poor solvent is used in common, the solution of Compound 1 can be added to the poor solvent, or vice versa.
[0023]
Examples of the poor solvent include water and aliphatic hydrocarbons.
[0024]
The solvent used when water is used as the poor solvent is not particularly limited as long as the solvent is inert to compound 1. For example, one or more selected from among alcohols, ketones, ethers, acetals, esters, nitriles, N-alkylpyrrolidones, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide. It is preferably used. Specific examples include, but are not limited to, the following.
[0025]
Examples of alcohols include ethanol, t-butanol, 1-propanol, methanol, ethylene glycol, ethylene glycol diglycidyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, and ethylene glycol. Monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monomethoxymethyl ether, glycerin, glycerin 1,3-dimethyl ether, diethylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether acetate Diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, tetraethylene glycol -Triethylene glycol, triethylene glycol monoethyl ether, triethylene glycol monomethyl ether, trimethylene glycol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene glycol Propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether and the like.
[0026]
Examples of ethers and acetals include 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol ethyl methyl ether, Examples thereof include diethylene glycol dibutyl ether, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, furfural and methylal.
[0027]
Ketones include acetone, diacetone alcohol, acetylacetone and methyl ethyl ketone.
Esters include ethyl formate, methyl formate, ethyl lactate, methyl lactate, ethylene glycol monoacetate, ethylene glycol diacetate, ethylene glycol monomethyl ether acetate, ethylene glycol monoethyl ether acetate, diethylene glycol -Ludiacetate and γ-butyrolactone.
[0028]
Nitriles include acetonitrile, propionitrile and the like.
[0029]
Examples of the N-alkylpyrrolidones include 2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone, N-vinyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N- (2-hydroxyethyl) -2-pyrrolidone, and the like. can give.
[0030]
Other solvents include allylamine, N-ethylethanolamine, ethylenediamine, diethylamine, N, N-dimethylformamide, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetra Examples include methylurea, triethylamine, trimethylamine, pipecoline, piperidine, propylenediamine, hexamethylphosphortriamide, monoethanolamine, and dimethylsulfoxide.
[0031]
Preferably, the alcohols include isopropyl alcohol, ethanol, 1-propanol, methanol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, and ethylene glycol. Monomethyl ether, ethylene glycol monomethoxy methyl ether, diethylene glycol, 1,4-butanediol, propylene glycol, propylene glycol monoethyl ether, and propylene glycol monomethyl ether. -As the ters, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether Ketones include acetone, diacetone alcohol, and methyl ethyl ketone; nitriles include acetonitrile and propionitrile; and others, methyl lactate, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N -Dimethylformamide, dimethylsulfoxide.
[0032]
More preferred are methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, acetonitrile, and N-methyl-2-pyrrolidone.
[0033]
The control conditions when crystallizing in water are as follows: the temperature of the compound 1 solution, the temperature of the compound 1 after the compound 1 solution is poured into water, or the condition for prompt crystallization after the water is poured into the compound 1 solution. The charging speed of the solution 1 into water, the water temperature, the amount of water, the stirring speed, and the like are not particularly limited. For example, when a solvent that dissolves Compound 1 at room temperature, such as acetone or methanol, is selected from the above organic solvents, when a solution of Compound 1 is poured into water for crystallization, the crystalline form having a high melting point even at room temperature is obtained. Since complete control of the product easily occurs, it is easy to control the manufacturing conditions and useful in terms of stabilizing the quality of the product.
[0034]
When an aliphatic hydrocarbon is used as the poor solvent, examples of the aliphatic hydrocarbon solvent used include pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, octane, and decane.
[0035]
Preferably, hexane, cyclohexane, heptane, octane, decane and the like can be mentioned, and more preferably, hexane, heptane and octane can be mentioned.
[0036]
The solvent used when using an aliphatic hydrocarbon as the poor solvent is not particularly limited as long as the solvent is inert to compound 1. For example, one or more selected from alcohols, ketones, ethers, esters, nitriles, aromatic hydrocarbons, and halogenated hydrocarbons are preferably used. Specific examples include, but are not limited to, the following.
[0037]
Examples of alcohols include allyl alcohol, isobutyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, tetrahydrofurfuryl alcohol, s-butanol, t-butanol, furfuryl alcohol, Propargyl alcohol, 1-propanol, methanol, 3-methyl-1-pentyn-3-ol, ethylene glycol, ethylene glycol diglycidyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, Ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monomethoxymethyl ether, ethylene chlorohydrin, glycerin, glycerin 1,3-dimethyl ether, 2-chloro-1,3-propanediol -Diethylene glycol, diethylene glycol chlorohydrin, Ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether acetate, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, tetrapropylene Ethylene glycol, triethylene glycol, triethylene glycol monoethyl ether, triethylene glycol monomethyl ether, trimethylene glycol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene Glycol, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, 1,5-pentaneddiol and the like can be mentioned.
[0038]
Examples of ethers and acetals include diethyl ether, 1,4-dioxane, dipropyl ether, dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, Examples thereof include diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol ethyl methyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, furfural, and methylal.
[0039]
Ketones include acetone, diacetone alcohol, acetylacetone and methyl ethyl ketone.
[0040]
Esters include ethyl formate, methyl formate, ethyl acetate, methyl acetate, ethyl lactate, methyl lactate, ethylene glycol monoacetate, ethylene glycol diacetate, ethylene glycol monomethyl ether acetate, ethylene glycol monoethyl ether. Teracetate, diethylene glycol diacetate and γ-butyrolactone.
[0041]
Nitriles include propionitrile and butyronitrile.
[0042]
Examples of the aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, nitrobenzene, tetrahydronaphthalene and the like.
[0043]
Examples of the halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane and the like.
[0044]
Preferably, the alcohols include isopropyl alcohol, ethanol, 1-propanol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, and ethylene glycol monoethyl ether. Examples include methoxymethyl ether, diethylene glycol, 1,4-butanediol, propylene glycol, propylene glycol monoethyl ether, and propylene glycol monomethyl ether. Examples of ethers include 1,4 -Dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran and tetrahydropyran; ketones such as acetone, diacetone alcohol and methyl ethyl; Ketones; nitriles include propionitrile and butyronitrile; aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and o-dichlorobenzene; halogenated hydrocarbons include chlorides. Methylene, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like can be mentioned.
[0045]
More preferred are ethanol, acetone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, propionitrile, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, chloroform and 1,2-dichloroethane.
[0046]
The control conditions for the crystallization in the aliphatic hydrocarbons are as follows: after the compound 1 solution is charged into the aliphatic hydrocarbon, or immediately after the aliphatic hydrocarbon is charged into the compound 1 solution. The temperature of the solution of the compound 1, the rate of charging the solution of the compound 1 into the aliphatic hydrocarbon, the temperature at the time of charging, the amount of each solvent, the stirring rate, and the like are not particularly limited as long as the conditions are satisfied. For example, if a solvent that dissolves Compound 1 at room temperature, such as acetone or chloroform, is selected from the above organic solvents, when a solution of Compound 1 is poured into an aliphatic hydrocarbon to be crystallized, it has a high melting point even at room temperature. Since complete control over the crystal form easily occurs, it is easy to control the production conditions and is useful in stabilizing the quality of the product.
[0047]
The solid phase transition can be performed by applying energy such as pressure or heat to the compound. As the method, there are a transition method in which the pure energy is applied to a solid phase (crystal) system, and a method in which a poor solvent is used. A transition method in a suspension phase performed by dispersing crystals may be mentioned. In the case of Compound 1, transition in a solid phase is preferred, and transition in a solid phase controls the crystal form to a high melting point crystal. This is particularly effective in cases.
[0048]
As a method of applying energy to the solid phase system, there are various methods such as heating, pulverization, and ultrasonic irradiation. In the case of Compound 1, a pulverization method is preferable. It is preferable to use a pulverizer having a similar pulverization form according to the above, from the viewpoint of industrial operability and reproducibility.
[0049]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the following Examples and Comparative Examples, parts mean parts by weight, and I / Io means relative peak intensity. The DSC measurement (differential scanning calorimetry) and the powder X-ray diffraction measurement in the examples were performed under the following measurement conditions, respectively.
DSC measurement (measured in air)
Model name: Differential scanning calorimeter DSC-8230 manufactured by Rigaku Corporation
Comparative substance: Aluminum
Sample pan: stainless steel
Sampling speed: 1.0 second
Heating rate: 5.0 ° C / min
X-ray powder diffraction
Model name: M18X manufactured by Mac Science Co., Ltd.ce
Measurement method: Continuous scanning method
Target: Cu2θ = 5-40 °
Sampling interval: 0.02 deg
Scan speed: 4 deg / min
Tube current: 40.0KV
Tube voltage: 150.0 mA
Embodiment 1 FIG. Production of high melting point crystals by crystallization method
10 g of Compound 1 was added to 100 g of ethanol and dissolved by heating at 80 ° C., and the solution was cooled to 5 ° C. for 10 minutes. The precipitated crystals were filtered, washed with 10 g of cold ethanol, and dried under reduced pressure to obtain 9.3 g of crystals. According to DSC measurement performed with a sample weight of 7.07 mg, the obtained crystal showed an endothermic peak at around 131.3 ° C., and showed no peak at other temperatures, confirming that it was a high melting point crystal. In powder X-ray diffraction, 2θ = 8.08 (I / Io = 311), 14.68 (I / Io = 922), 16.20 (I / Io = 731), and 18.74 (I / Io = 735), 21.06 (I / Io = 735), 24.76 (I / Io = 798) and 26.44 (I / Io = 1000).
Embodiment 2. FIG. Production of low melting point crystals by crystallization method
After 1 g of the compound 1 was added to 100 g of ethanol and dissolved by heating, the solution was cooled to room temperature [25 ° C.] over 8 hours, and then kept under a very weak nitrogen stream. The precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 0.5 g of crystals. In a DSC measurement performed with a sample weight of 4.79 mg, the obtained crystal showed an endothermic peak at around 126.5 ° C., showed no peak at other temperatures, and was confirmed to be a low melting point crystal. . In powder X-ray diffraction, 2θ = 1.04 (I / Io = 253), 11.34 (I / Io = 203), 15.92 (I / Io = 1000), 18.02 (I / Io = 263), 22.94 (I / Io = 239) and 25.74 (I / Io = 201).
Embodiment 3 FIG. Production of high melting point crystals by crystallization method
10 g of Compound 1 was added to 100 g of ethanol, and the mixture was heated and dissolved at 80 ° C. Subsequently, this solution was added dropwise to 600 g of n-heptane cooled to 10 ° C. over 10 minutes. The precipitated crystals were filtered, washed with 50 g of n-heptane, and dried under reduced pressure to obtain 9.1 g of high melting point crystals.
Embodiment 4. FIG. Production of high melting point crystals by crystallization method
10 g of Compound 1 was added to 100 g of ethanol, and the mixture was heated and dissolved at 80 ° C. Subsequently, this solution was added dropwise to 500 g of water cooled to 5 ° C. for 5 minutes. The precipitated crystals were filtered, sufficiently washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 9.3 g of high melting point crystals.
Embodiment 5 FIG. Production of high melting point crystals by solid phase transition method
The low melting point crystal of Compound 1 was placed in an agate mortar and mixed and pulverized for 15 minutes. Thermal analysis of the pulverized crystals confirmed that the low-melting crystals had undergone solid phase transition to almost pure high-melting crystals.
Reference example. Production of polymorph mixtures
10 g of Compound 1 was dissolved in 100 ml of chloroform, and the solvent was concentrated at 40 ° C. under reduced pressure to completely dry the solvent. When the obtained solid was analyzed by DSC, it was a mixture of high melting point crystals and low melting point crystals.
[0050]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, it is possible to arbitrarily control the crystal form of an indole compound having a polymorph, which is extremely useful.