JP2003535864A - ６−フェニルピロロピリミジンジオン誘導体 - Google Patents

６−フェニルピロロピリミジンジオン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(Ｉ) 【化１】 (式中-Y-C-X-は 【化２】 であるか、又は 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規の治療上有用なピロロピリミジンジオン誘導体類、それらの調製
方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 EP 0 480 659は、高尿酸血症の予防治療に役立つアンギオテンシンII受容体拮
抗活性をもつ次の一般式で示される化合物類に関する:
【化１４】 (式中Z1、Z2及びZ3は各々独立に窒素原子、一般式=C(X2)-で示される基、又は一
般式=C(X3)-で示される基である。Z2とZ3が一般式=C(X2)-で示される基又は一般
式=C(X3)-で示される基であるとき、X2とX3は互いに結合して次の一般式
【化１５】 で示される基を形成するか、又は次の一般式
【化１６】 で示される基を形成するが、上記式中X24、X25、X26及びX27は独立に水素又は炭
素数1〜4のアルキルであり、Yは水素ではない。)
【０００３】 ある種の6-(二置換)フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン及び6-(二置換)-フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン誘導体がホスホジエステラーゼ5 (PDE 5)の強力かつ選択的阻害剤であり、ま
た狭心症、高血圧、うっ血性心不全、卒中、喘息、男性***不全、女性性的機能
不全、早産、月経困難症、BHP、失禁、緑内障及び過敏性腸症候群の治療に効果
があることを発見した。
【０００４】 従って、本発明は次の式(Ｉ)で示される6-フェニルピロロピリミジン誘導体類
、あるいはそのN-オキシド又は医薬として許容されるその塩類を提供する: 式(Ｉ)
【化１７】 {式中-X-C-Y-は
【化１８】 であるか[たとえば次の式(II)の場合]
【化１９】 又は-X-C-Y-は
【化２０】 である[たとえば次の式(III )の場合];
【化２１】 R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上
のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイ
ル又はアルキルカルバモイル基による置換体); 又は式 -(CH2)n-R7- [式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、
あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオ
キシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又は
トリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(窒素、酸素及び硫黄より選
択される1〜4個のヘテロ原子を含み、該環は非置換体でもよいし、あるいは1以
上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基ある
いは1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上
のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェ
ニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロ
キシカルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。] で示される基である; R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環(窒素、酸素及び硫
黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、該環は非置換体でも、あるいは次
の(a)、(b)より選択される1〜2個の置換基による置換体でもよい: (a)ハロゲン
原子及びヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、
アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、及び(b)アル
キル、アルケニル及び二価アルキレン基[これらの基もまた非置換体でも、ある
いは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又
はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい])を形成するか、又は R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基(非置換体でも、1以上のヒドロキシ、
アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノによ
る置換体でもよい)であるか、もしくは R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基で
ある; R6は水素又はハロゲン原子、もしくはニトロ又はアルコキシカルボニル基、も
しくはアルキル基(非置換体、もしくは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコ
キシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基によ
る置換体)である。}
【０００５】 本書でいうアルキル基及び部分たとえばアルコキシ、アルキルカルバモイル、
モノ-又はジ-アルキルアミノ、カルバモイル、アルキル、アルキルチオ、オキソ
アルキル、アルキレンジオキシ及びアルコキシカルバモイル基中に存在するもの
は通常、特に断らない限り「低級」アルキル、すなわち炭素原子数が1〜6特に1
〜4で、炭化水素鎖が分岐鎖又は直鎖のアルキルである。好ましくは、アルキル
基は、またそう称するのが適切な場合にはアルキル部分は、メチル、エチル、n-
プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルを含む。
【０００６】 前述の二価アルキレン基は一般にC1-C6アルキレン基であり、好ましくはC1-C4 アルキレン基たとえばメチレン、エチレン又はプロピレン基である。
【０００７】 アルケニル基及び部分は一般にC2-C6アルケニル基及び部分たとえばC2-C4アル
ケニル基及び部分である。
【０００８】 基R4〜R7に関連して挙げたハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素より
選択され、また最も好ましくは臭素、塩素及びフッ素原子より選択される。
【０００９】 式-(CH2)n-R7-で示される置換基では、nは0、1、2、3又は4であり、好ましく
は0、1、2又は3である。
【００１０】 基R7に関連して挙げたシクロアルキル基は好ましくはC3-10シクロアルキル基
、より好ましくはC3-7シクロアルキル基たとえばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。-(CH2)n-R7-の定義内のシクロ
アルキル-アルキル基は好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロプロピルエ
チレン、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメ
チレン及びシクロヘキシルエチレンを包含する。
【００１１】 R7がフェニル基であって、1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又はト
リフルオロアルキル基による置換体であるときは、該フェニル環は1、2、3、4又
は5個の置換基好ましくは1、2又は3個の置換基による置換が可能であり、その場
合、各置換基は独立に前述の可能な置換基群より選択される。すなわち(その1位
で結合している) 該フェニル基は残りの任意の位置すなわち2、3、4、5又は6-位
で置換可能である。1以上の置換基をもつフェニル基は任意の組み合わせ位置で
置換可能である。たとえば2置換基をもつフェニル基なら2,3位、2,4位、2,5位、
2,6位、3,4位又は3,5位で置換可能であろう。フェニル基が1以上のアルキレンジ
オキシ基で置換される場合には、それらの置換基は置換可能位の任意の隣接対を
占めることになろう。
【００１２】 R7が式(Ｉ)に従って3〜7員環であるとき、該環は不飽和、飽和いずれでもよい
し、またたとえばピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、
プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル又はチエニル基などの置換体又は非置換体でよい。一般に、該基は非
置換体、もしくはC1-C4アルキル基より選択される1以上の、たとえば1、2、3又
は4個の置換基たとえばメチル基による置換体である。
【００１３】 本発明の好ましい化合物において、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子で
あるか、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル
及びt-ブチルより選択される非置換アルキル基である。本発明の最も好ましい化
合物では、R1はメチル基であり、R2はn-プロピル又はi-ブチル基(好ましくはn-
プロピル基)であり、またR3はエチル又はn-プロピル基である。
【００１４】 本発明の化合物では、R4とR5がその結合相手の窒素原子と共に環を形成する場
合、該環は飽和環又は不飽和環たとえばピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル
、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ジアザシクロヘプ
チル(ジアザパニル)、インドリニル又はイソインドリニル基の非置換体又は置換
体でよい。一般に、R4とR5がその結合相手の窒素原子と共に前記3〜7員環を形成
するとき、該環は非置換体であるか、又は1〜2個のハロゲン原子もしくはヒドロ
キシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカル
ボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、又は1〜2個のアルキル基によ
る置換体であって、その場合、該アルキル基もまた非置換体であるか又は1以上
のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ又はモノ-又はジ-ア
ルキルアミノ基による置換体である。
【００１５】 本発明の好ましい化合物の一群では、R4、R5及びそれらの結合相手である窒素
原子によって形成される環は置換体又は非置換体の4、5、6又は7員環たとえばピ
ペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザシクロヘプチル、アザシクロブ
チル、ピロリジニル又はピラゾリル基である。より一般的には、この好ましい化
合物群では該環は置換体又は非置換体の5、6又は7員環たとえばピペリジル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、ジアザシクロヘプチル、ピロリジニル又はピラゾリ
ル基である。該環が置換体である場合、置換基は好ましくは次の(a)、(b)より選
択される: (a)ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、カルバル
デヒド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ基、及び
(b)炭素原子数6以下(好ましくは3以下)のアルキル、アルケニル及び二価アルキ
レン基[非置換体でもヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキシ又はジ-アルキ
ルアミノ基による置換体でもよい]。より一般的には、該置換基はヒドロキシ、
カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、カルバルデヒド、アルコキシカルボニ
ル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基及びC1-6好ましくはC1-3アルキル基
(非置換体でも、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキシ又はジ-アルキルア
ミノ基による置換体でもよい)より選択される。
【００１６】 該環が二価アルキレン基による置換体であるとき、該二価アルキレン置換基は
環上の隣接原子に結合しても環上の非隣接原子に結合してもよい。該環が二価ア
ルキレン基による置換体であるとき、該二価アルキレン基は好ましくはピペラジ
ニル基である。
【００１７】 好ましくは、R4、R5及びそれらの結合相手である窒素原子は、窒素、酸素又は
硫黄より選択される合計1〜3個のヘテロ原子をもつ5、6又は7員環を形成するが
、該環は非置換体でも、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、
カルバルデヒド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ
基、及びアルキル基[非置換体でも1以上のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメ
トキシ又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい]より選択される1以上の
基による置換体でもよい。
【００１８】 最も好ましくは、該環は4-ヒドロキシピペリジル、3-カルバモイルピペリジル
、4-カルバモイルピペリジル、3-カルボキシピペリジル、4-カルボキシピペリジ
ル、3-エトキシカルボニルピペリジル、4-エトキシカルボニルピペリジル、4-ジ
メチルアミノピペリジル、4-(2-ジメチルアミノエチル)-4-メチルピペリジル、
ピペラジニル、3-メチルピペラジニル、4-メチルピペラジニル、2,5-ジメチルピ
ペラジニル、3,5-ジメチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、4-プロピルピ
ペラジニル、4-ヒドロキシエチルピペラジニル、4-メトキシエチルピペラジニル
、4-エトキシエチルピペラジニル、4-ヒドロキシプロピルピペラジニル、4-エト
キシカルボニルピペラジニル、4-エトキシカルボニル-メチルピペラジニル、4-
プロペニルピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルピペラジニル、ヘキ
サヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、3-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジ
ニル、7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、2,5-ジアザビシク
ロ[2.2.1]ヘプタニル、モルホリニル、4-メチル-1,4-ジアザシクロヘプチル、4-
(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアザシクロヘプチル、3-(ジメチルアミノ)-1-アザ
シクロブチル、2-ヒドロキシ-カルボニルピロリジニル、4-ピペラジンカルバル
デヒド、2-メトキシカルボニルピロリジニル又はアミノピラゾリル基である。
【００１９】 特に好ましいのは、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジ
ニル、モルホリニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4-(3-ヒドロキシ
プロピル)ピペラジニル、4-エトキシカルボニルピペラジニル、4-メチル-1,4-ジ
アザシクロヘプチル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジニル又は4-ピペラジンカル
バルデヒド基である。
【００２０】 本発明の化合物の好ましい一群では、R5は式 -(CH2)n-R7- (式中nは0、1、2又は3であり、R7は置換体又は非置換体のモルホリニル、ピリジ
ル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル又はテトラゾリ
ル基を表すR8である。その置換基はたとえばアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、オキソアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル及びア
ルキルカルバモイル基とすることができる。) で示される基である。
【００２１】 最も好ましくは、R8は非置換体のモルホリニル、ピリジル又はピペリジル基;
1、2、3又は4個のメチル基による置換体のピペラジニル基; 又は窒素原子がメチ
ル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、プロピル、3-ヒドロキシ
プロピル、3-メトキシプロピル、カルバルデヒド又はエトキシカルボニル基で置
換されたピペラジニル又はキヌクリジニル基である。より一般的には、この好ま
しい実施態様ではR8は非置換体のモルホリニル、ピリジル又はピペリジル基であ
るか、もしくは窒素原子がメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエ
チル、プロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、カルバルデヒド
又はエトキシカルボニル基で置換されたピペラジニル又はキヌクリジニル基であ
る。
【００２２】 本発明の化合物で、R4とR5が環を形成せず、またR5が式 -(CH2)n-R7- で示される基でない場合には、R4とR5は好ましくは独立に、水素原子、メチル基
、エチル基、又はC1-6アルキル基(1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、アルキルカルバモイル又はモノ-又はジ-アルキルアミノ基に
よる置換体)より選択される。
【００２３】 R4とR5が一緒になって環を形成しないような本発明の最も好ましい化合物では
、R4は水素原子、もしくはメチル又は2-ヒドロキシエチル基である。
【００２４】 R4とR5が一緒になって環を形成しないような本発明の最も好ましい化合物では
、R5は2-ヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノエチル、2-ピリジルエチル、N-ピ
ペリジルエチル、2,2,6,6-テトラメチルピリジン-4-イル、N-モルホリニルエチ
ル、N-モルホリニルプロピル又はN-メチル-N-ピペラジニル基である。より一般
的には、この好ましい実施態様ではR5は2-ヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノ
エチル、2-ピリジルエチル、N-ピペリジルエチル、N-モルホリニルエチル、N-モ
ルホリニルプロピル又はN-メチル-N-ピペラジニル基である。
【００２５】 本発明の好ましい化合物では、R6は水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子
、あるいは非置換体又はジメチルアミノ又はメトキシ基による置換体のメチル基
である。より一般的には、これらの好ましい化合物ではR6は水素、フッ素、塩素
又はメチル基である。
【００２６】 本発明の化合物で、-X-C-Y-が(前記一般式(III )の場合のように)
【化２２】 であるとき、R6は好ましくは水素又はジアルキルアミノアルキル基である。
【００２７】 本発明の個別化合物の具体例は次のとおりである: 6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-
プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル
-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル
-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン N-(2-ジメチルアミノエチル)-4-エトキシ-3-(メチルジオキソプロピル-2,3,4,
5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド 6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-
プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)フェニル]-3-メ
チル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-エトキシ-3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)ベンゼン
スルホンアミド 4-エトキシ-3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)ベンゼン
スルホンアミド 6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニ
ル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-エトキシ-3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ベンゼ
ンスルホンアミド 6-{2-エトキシ-5-[4-(3-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニ
ル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-3-メチル-
1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポキシフェ
ニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-メチル-6-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-メチル-6-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(メチルジオキソプロピル-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホンアミ
ド N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,
4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼン
スルホンアミド 3-メチル-6-[5-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェ
ニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-d]ピリミジン-6-イル)-N-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-プロポキシベンゼン
スルホンアミド 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシ-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンゼンス
ルホンアミド 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-プロポキシベンゼン
スルホンアミド 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-プロポキシベンゼン
スルホンアミド 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-d]ピリミジン-6-イル)-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-プロポキシベンゼ
ンスルホンアミド 6-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポキシフ
ェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1
-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
-ジオン 3-(クロロメチルジオキソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]
ピリミジン-6-イル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-4-エトキシベンゼンスルホン
アミド 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)フェニ
ル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)
ベンゼンスルホンアミド 7-クロロ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 7-ブロモ-6-[2-エトキシ-5-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1
-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-ブロモ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-[3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1
H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシベンゼンスルホニル]ピペラジ
ン-1-カルバルデヒド 7-ブロモ-6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-ブロモ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)フェニ
ル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(4-メチルピペラジン-1-イル)
ベンゼンスルホンアミド 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベ
ンゼンスルホンアミド 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)
ベンゼンスルホンアミド 7-ブロモ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
-ジオン 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)
ベンゼンスルホンアミド 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピ
ル)ベンゼンスルホンアミド 7-ブロモ-6-{2-エトキシ-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホ
ニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2
,4-ジオン 7-ブロモ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]
フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン 7-ブロモ-3-メチル-6-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]
-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-ブロモ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-[3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1
H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニル]ピペラ
ジン-1-カルバルデヒド 7-ブロモ-6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-ブロモ-3-メチル-6-[5-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)-2-プロ
ポキシフェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)
-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド 7-ブロモ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピ
ル)-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド 7-ブロモ-6-{5-[4-(3-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-
イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-
イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-1-イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2
,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-イソブチ
ル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチル-4-オキシピペラジン-1-スルホニル)フ
ェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-メチルアミノエチル)ベン
ゼンスルホンアミド 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[4-(3-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
-ジオン 3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベ
ンゼンスルホンアミド 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-エトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]
フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン 6-[5-(4-アリルピペラジン-1-スルホニル)-2-エトキシフェニル]-7-クロロ-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-スルホニル)フェニ
ル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[(S)-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a])ピラジン-2-イ
ル)スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピ
リミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[(R)-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a])ピラジン-2-イ
ル)スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピ
リミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-((3R,8aS)-3-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-2-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2
-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-((7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-
a]ピラジン-2-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ
[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘ
プタン-2-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2
-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-7-ヨード-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[5-(3-ジメチルアミノアゼチジン-1-スルホニル)-2-エトキシフェニル]-7-
ヨード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 6-[2-エトキシ-5-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)フェニル]-7-ヨ
ード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-7-ヨード-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[5-(4-アリルピペラジン-1-スルホニル)-2-エトキシフェニル]-7-ヨード-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-7-ヨ
ード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニ
ル}-7-ヨード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
-ジオン 6-{2-エトキシ-5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}
-7-ヨード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン 6-[2-エトキシ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-7-ヨード-3-メチル-1
-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-エトキシ-3-(7-ヨード-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリ
ジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド 6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル]フ
ェニル}-7-ヨード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン
-2,4-ジオン 6-[2-エトキシ-5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-
スルホニル)フェニル]-7-ヨード-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2
-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-[3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[
2,3-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カ
ルボン酸エチルエステル 3-メチル-6-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-メチル-6-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 5-ジメチルアミノメチル-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)
-2-プロポキシフェニル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 3-メチル-6-[2-プロポキシ-5-(4-プロピルピペラジン-1-スルホニル)フェニル
]-1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 4-[3-(5-ジメチルアミノメチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,7-
テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスル
ホニル]ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル 5-ジメチルアミノメチル-3-メチル-6-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロ
ポキシフェニル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 4-[3-(5-メトキシメチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,7-テトラ
ヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニル
]ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル。
【００２８】 格別に興味深いのは次の化合物である: 3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-エトキシフェニル]-3-メチル-1-
プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 7-ブロモ-6-{2-エトキシ-5-[4-(3-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
-ジオン 7-ブロモ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-ブロモ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 7-ブロモ-6-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロ
ポキシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-
2,4-ジオン。
【００２９】 本発明の更なる特徴によれば、一般式(II)で示される6-フェニル-1,5-ジヒド
ロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、式(IV)
【化２３】 (式中R1、R2、R3及びR6は前記のとおりである。) の対応するスルホニルクロリドと対応するアミン(Ｖ)
【化２４】 (式中R4及びR5は前記のとおりである。) の反応により調製される。該反応は、有機溶媒中で、好ましくはジオキサン、塩
化メチレン又はテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性有機溶媒中で、10℃
〜40℃の温度で、かつ有機塩基好ましくはトリエチルアミン又は高分子支持モル
ホリンなどのアミン塩基の存在下に行う。次に、こうして得られた6-フェニル-1
,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体を周知の常法で単離す
る。
【００３０】 R6が水素である場合、式(IV)中のスルホニルクロリドは式(VI)
【化２５】 (式中R1、R2及びR3は前記のとおりである。) の対応する化合物から、好ましくは窒素雰囲気下、-5℃〜10℃の温度で過剰量の
クロロスルホン酸及び随意に塩化チオニルと反応させることにより得られる。そ
の場合の溶媒は同じクロロスルホン酸である。
【００３１】 R6が塩素である場合、対応するスルホニルクロリド(IV)は式(VI)の対応する化
合物から、好ましくは窒素雰囲気下、-5℃〜10℃の温度でクロロスルホン酸と塩
化スルフリルの混合物と反応させることにより得られる。その場合の溶媒は同じ
クロロスルホン酸である。
【００３２】 R6が臭素である場合、所望のスルホニルクロリド部分(IV)はR6が水素である場
合の対応するスルホニルクロリド(IV)から、氷酢酸中室温で臭素と反応させるこ
とにより得られる。
【００３３】 他のR6置換基は、一般式(VI)、(IV)又は(II、R6=H)の対応する化合物又はその
保護体を適当な求電子試薬と反応させて導入することができる。
【００３４】 一般式(IV)の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
誘導体は、対応する6-メチル-5-ニトロウラシル(VII )
【化２６】 (式中R1とR2は前記のとおりである。) と対応するベンズアルデヒド(VIII)
【化２７】 (式中R3は前記のとおりである。) の反応、次いで得られた5-ニトロ-6-スチリルウラシルの、周知の方法(C.E. Mul
ler et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1526-1534及びそこで引用されている参
考文献など) による還元的環化によって調製することができる。
【００３５】 本発明の更なる特徴によれば、一般式(III )の6-フェニル-1,7-ジヒドロピロ
ロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、式(IX)
【化２８】 (式中R1とR2は前記のとおりである。) の対応する6-アミノウラシルと式(Ｘ)
【化２９】 (式中R3、R4及びR5は前記のとおりである。) の対応するブロモアセトフェノンの、周知の方法(C.W. Noell et al., J. Heter
ocycl. Chem. 1964, 1, 34-41及びH. Ogura et al., Chem. Pharm. Bull. 1972,
6, 404-408など)による縮合によって調製される。
【００３６】 他のR6置換基は、実施例90の要領で、一般式(III )の対応する化合物又はその
保護体の、対応する求電子試薬との後続の反応により導入することができる。R6 がジメチルアミノメチル基であるとき、ジメチルアミノ部分の求核試薬による置
換はヨウ化メチルの存在下での反応で実現することができる。
【００３７】 一般式(IX)の6-アミノウラシルは対応するN,N’-置換尿素から、周知の方法(V
. Papesch et al., J. Org. Chem. 1951, 16, 1879-90など)により調製すること
ができる。
【００３８】 ブロモアセトフェノン(Ｘ)は対応する2-アルコキシアセトフェノン(XI)
【化３０】 (式中R3は前記のとおりである。) から、周知の方法によるクロロスルホニル化、対応するアミン(Ｖ)
【化３１】 との反応、及び得られた化合物の更なる臭素化により調製することができる。
【００３９】 一般式(XI)の2-アルコキシアセトフェノンは2-ヒドロキシアセトフェノンから
周知の方法(M. Covello et al., Farmaco, Sci. Ed. 1964, 19, 675など)により
調製することができる。
【００４０】 定義したR1〜R5基が上述の方法の条件下で化学反応を起こしやすい又は上述の
方法と相容れないときは、代替方法を、たとえば官能基の保護と最終段階での脱
保護を目的とした有機合成化学的手法を用いて容易に行うことができる。
【００４１】 式(Ｉ)の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン及び6
-フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、周知の
方法により、医薬として許容される塩又はN-オキシドへと変化させることができ
る。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸又は塩酸などの有機又は無機酸
による処理で得られる酸付加塩である。また、式(Ｉ)の6-フェニル-1,5-ジヒド
ロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン及び6-フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[3,
2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、酸性基を含む場合には、水酸化ナトリウ
ム又はカリウムなどの水酸化アルカリ金属又は有機塩基との反応により医薬とし
て許容される塩へと変化させることができる。こうして形成される酸又はアルカ
リ付加塩は、周知の方法を用いて医薬として許容される好適な対イオンで交換す
ることができる。
【００４２】 本発明の化合物がN-オキシドであるとき、該N-オキシド基は好ましくはNR4R5
部分の中にある。本発明の化合物がN-オキシドであるとき好ましくは、NR4R5部
分はピペラジニル基であり、N-オキシド基は4-Nに存在する。
【００４３】 ヒト血小板溶解物からサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE 5)を
Mono-Qカラム使用のイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。0.25 mM [3
H]-cGMPを基質として使用して該酵素の活性を求めた。酵素の精製と本発明化合
物のPDE 5阻害活性の評価をほぼGristwood et al., Br. J. Pharmacol. 1992, 1
05, 985-991に記載の要領で行った。
【００４４】 結果を第1表に示す。
【表１】
【００４５】 式(Ｉ)化合物はcGMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE 5)の強力な阻害剤であ
ることが第1表からわかる。本発明の好ましい6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3
,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン及び6-フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミ
ジン-2,4-ジオン誘導体はPDE阻害のIC50値(前述の要領で測定)が30nM未満、好ま
しくは15nM未満、最も好ましくは10nM未満である。本発明の6-フェニル-1,5-ジ
ヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン及び6-フェニル-1,7-ジヒドロピロ
ロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ(P
DE 5)活性が仲介又は関連する任意の疾患又は状態の予防的治療を含む治療に有
効であり、その適用症状は安定/不安定/異型狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血
性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管機能低下の状態、抹消血管病
、血管障害(レイノー病など)、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、
アレルギー性鼻炎、緑内障、男性***不全、女性性的機能不全、及び消化管の運
動機能障害を特徴とする疾患たとえば過敏性腸症候群などである。
【００４６】 本発明の化合物はその主活性(cGMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE 5)の阻害
)の他に、他のホスホジエステラーゼ特にホスホジエステラーゼ1及び2の阻害で
も活性を示し、従ってサイクリック・ヌクレオチド濃度の上昇に相乗効果を及ぼ
すであろう。
【００４７】 従って、本発明の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン及び6-フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体
、その医薬として許容される塩、及びそうした化合物及び/又は塩を含有する医
薬組成物は、人体の疾患の治療方法であって、そうした治療を必要とする患者に
本発明の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン及び6-
フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体又はその医
薬として許容される塩を有効量投与することを含む方法に使用されうる。
【００４８】 本発明はまた、少なくとも式(Ｉ)で示される6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[
3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン及び6-フェニル-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリ
ミジン-2,4-ジオン誘導体又はその医薬として許容される塩を活性成分として、
担体又は希釈剤などの医薬として許容される賦形剤と共に、含有する医薬組成物
を提供する。医薬組成物の有効成分量は製剤の性質や投与前希釈の有無などにも
よるが、0.001〜99重量%であろう。好ましくは、医薬組成物は経口、局所、経鼻
、経腸、経皮又は注射投与に適した剤型とする。
【００４９】 活性化合物又はその塩と混合して本発明の医薬組成物とするための医薬として
許容される賦形剤は周知であり、また実際に使用する賦形剤はとりわけ所期の投
与方法に左右される。
【００５０】 本発明の組成物は好ましくは注射剤又は経口剤とする。経口投与のための組成
物はこの場合には、錠剤、遅効性錠剤、舌下錠、カプセル剤、エアロゾル吸入剤
、溶液吸入剤、ドライパウダー吸入剤もしくは液剤たとえば混合液、エリキシル
、シロップ又は懸濁液など、いずれも本発明の化合物を含有する製剤とする。か
かる製剤の製法は技術上周知である。
【００５１】 該組成物の調製に使用してよい希釈剤は、活性成分や、所望により着色料又は
香料と適合する液体又は固体希釈剤である。錠剤又はカプセル剤は2〜500mgの活
性成分又は同等量のその塩を含むと好都合であろう。
【００５２】 経口用液体組成物は溶液でも懸濁液でもよい。溶液は活性化合物の可溶性塩又
は他の誘導体の、たとえばシロップ剤用のショ糖との水溶液とすることができよ
う。懸濁液は本発明の不溶性活性化合物又はその医薬として許容される塩、それ
に水、懸濁剤又は香料を含んでなることがある。
【００５３】 注射用の組成物は、フリーズドライ処理の有無を問わず発熱物質を全く含まな
い水性溶媒又は他の好適な注射液に解かした不溶性塩から調製されよう。
【００５４】 活性成分の有効用量は通常10〜600mg毎日の範囲である。日用量は1日1回以上
の、好ましくは1〜4回の治療で投与する。
【００５５】 本発明の化合物の合成又はそれに使用する中間体の合成については実施例(及
び製法例1〜16)で説明するが、それらの例は本発明の範囲を何ら限定しない。
【００５６】 1H-MNRはVarian Gemini 300分光計で記録した。低分解能質量スペクトル(m/z)
はESIイオン化法を用いるMicromass ZMD質量分析計で記録した。融点はPerkin E
lmer DSC-7装置を用いて記録した。クロマトグラフィー分離にはSymmetry C18 (
2.1 x 10mm, 3.5mM)カラムを備えたWaters 2690システムを使用した。移動相は
ギ酸(0.4mL)、アンモニア(0.1mL)、メタノール(500mL)及びアセトニトリル(500m
L) (B液)とギ酸(0.46mL)、アンモニア(0.115mL)及び水(1000mL) (A液)であり、
当初20分間でB濃度を0%から95%とし、次いで4分間95%に維持した。2回の試料導
入の間の平衡回復時間は5分であった。送液量は0.4mL毎分とした。試料導入量は
5μLであった。ダイオードアレイ・クロマトグラムは210nMで収集した。
【００５７】 製法例 製法1 6-(2-エトキシフェニル)-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピ
リミジン-2,4-ジオン a) 3,6-ジメチル-5-ニトロ-1-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(6.25g, 2
7.5mmol)、2-エトキシベンズアルデヒド(4.24mL, 30.3mmol)、ピペリジン(2.83m
L, 28.6mmol)及び3Å分子篩(8.75g)のエタノール(125mL) 混合物を5時間還流し
た。得られた懸濁液をろ過して、ろ液を減圧留去した。残留物をイソプロピルエ
ーテルに溶かし沈殿をろ取し、減圧乾燥で6-[(E)-2-(2-エトキシフェニル)ビニ
ル]-3-メチル-5-ニトロ-1-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固形物と
して得た(7.42g, 75%)。
【００５８】 b) 前記化合物(7.42g, 20.6mmol)をギ酸(185mL)に溶かし撹拌した溶液に、亜
ジチオン酸ナトリウム(21.1g, 103mmol)をゆっくりと加え、混合物を一晩還流し
た。混合物を室温まで冷まし、水(500 mL)を加えた。沈殿をろ取し、水で洗い、
減圧乾燥して6-(2-エトキシフェニル)-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロ
ロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオンを白色固形物として得た(4.82g, 72%)。 δ(CDCl3): 1.05 (t,3H), 1.62 (t,3H), 1.83 (m,2H), 3.45 (s,3H), 3.98 (t
,2H), 4.28 (q,2H), 6.36 (s,1H), 7.05 (m,2H), 7.37 (t,1H), 7.73 (d,1H), 1
0.41 (bs,1H).
【００５９】 製法2 4-エトキシ-3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホニルクロリド 製法1の標記化合物(2g, 6.12mmol)を、クロロスルホン酸(10mL)と塩化チオニ
ル(1mL)の混合物に少しずつ加え、0℃で45分間撹拌した。反応混合物を撹拌氷水
に慎重に注ぎ、この水性懸濁液をジクロロメタンと食塩水に分配し、次いで有機
層を分離し、水で洗い、脱水処理 (MgSO4)し、減圧乾燥して標記化合物を白色固
形物として得た(2.2g, 87%)。 δ(CDCl3): 1.05 (t,3H), 1.65 (t,3H), 1.86 (m,2H), 3.47 (s,3H), 3.98 (t
,2H), 4.43 (q,2H), 6.50 (s,1H), 7.20 (d,1H), 8.01 (d,1H), 8.38 (s,1H), 1
0.30 (bs,1H).
【００６０】 製法3 3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 製法1の標記化合物(5g, 15.3mmol)を、クロロスルホン酸(25mL)と塩化スルフ
リル(12mL)の混合物に少しずつ加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を撹拌氷
水に慎重に注ぎ、この水性懸濁液をジクロロメタンと食塩水に分配し、次いで有
機層を分離し、水で洗い、脱水処理 (MgSO4)し、減圧乾燥して標記化合物を黄色
みがかった固形物として得た(6.3g, 90%)。 δ(CDCl3): 1.05 (t,3H), 1.48 (t,3H), 1.83 (m,2H), 3.31 (s,3H), 4.30 (m
,4H), 7.19 (d,1H), 8.09 (d,1H), 8.40 (s,1H), 10.92 (bs,1H).
【００６１】 製法4 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 製法2の標記化合物(0.7g, 1.65mmol)の氷酢酸(10mL)溶液に、臭素(0.1mL, 1.9
mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を氷水
に注ぎ、ジクロロメタンと食塩水に分配し、有機層を分離し、脱水処理 (MgSO4)
し、減圧乾燥して標記化合物を得た(0.67g, 88%)。 δ(CDCl3): 1.05 (t,3H), 1.48 (t,3H), 1.83 (m,2H), 3.32 (s,3H), 4.26 (t
,2H), 4.35 (q,2H), 7.19 (d,1H), 8.16 (d,1H), 8.39 (s,1H), 10.61 (bs,1H).
【００６２】 製法5 3-メチル-6-(2-プロポキシフェニル)-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]
ピリミジン-2,4-ジオン 3,6-ジメチル-5-ニトロ-1-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから製法1の手
順により、白色固形物として得た(総合で60%)。 δ(CDCl3): 1.05 (t,3H), 1.20 (t,3H), 1.82 (m,2H), 2.02 (m,2H), 3.48 (s
,3H), 3.95 (t,2H), 4.19 (t,2H), 6.38 (s,1H), 7.09 (m,2H), 7.35 (t,1H), 7
.75 (d,1H), 10.39 (bs,1H).
【００６３】 製法6 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2
-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルクロリド 製法5の標記化合物から製法2の手順により、白色固形物として得た(75%)。 δ(CDCl3): 1.05 (t,3H), 1.20 (t,3H), 1.82 (m,2H), 2.05 (m,2H), 3.45 (s
,3H), 3.97 (t,2H), 4.36 (t,2H), 6.50 (s,1H), 7.20 (d,1H), 7.98 (d,1H), 8
.38 (s,1H), 10.3 (bs,1H).
【００６４】 製法7 3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルクロリド 製法5の標記化合物から製法3の手順により、黄色みがかった固形物として得た
(79%)。 δ(CDCl3): 1.05 (m,6H), 1.82 (m,4H), 3.31 (s,3H), 4.15 (t,2H), 4.30 (t
,2H), 7.18 (d,1H), 8.16 (d,1H), 8.21 (s,1H), 10.9 (bs,1H).
【００６５】 製法8 3-(7-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルクロリド 製法6の標記化合物から製法4の手順により、白色固形物として得た(83%)。 δ(CDCl3): 1.05 (m,6H), 1.82 (m,4H), 3.30 (s,3H), 4.16 (t,2H), 4.35 (t
,2H), 7.18 (d,1H), 8.16 (d,1H), 8.36 (s,1H), 11.3 (bs,1H).
【００６６】 製法9 6-(2-エトキシフェニル)-1-イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]
ピリミジン-2,4-ジオン 1-イソブチル-3,6-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと2-エトキシベンズア
ルデヒドから製法1の手順により白色固形物として得た(総合で40%)。 δ(CDCl3): 1.02 (d,6H), 1.61 (t,3H), 2.25 (m,1H), 3.44 (s,3H), 3.80 (d
,2H), 4.26 (q,2H), 6.36 (s,1H), 7.02 (m,2H), 7.38 (d,1H), 7.75 (d,1H), 1
0.38 (bs,1H).
【００６７】 製法10 3-(7-クロロ-1-イソブチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 製法9の標記化合物から製法3の手順により、黄色みがかった固形物として得た
(82%)。 δ(CDCl3): 1.01 (d,6H), 1.51 (t,3H), 2.25 (m,1H), 3.39 (s,3H), 4.30 (m
,4H), 7.18 (d,1H), 8.08 (dd,1H), 8.50 (d,1H),10.30 (bs,1H).
【００６８】 製法11 4-エトキシ-3-(7-ヨード-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホニルクロリド 製法2の標記化合物と一塩化ヨウ素から製法4の手順により、イエローオーカー
の固形物として得た(41%)。 δ(CDCl3): 1.03 (t,3H), 1.42 (t,3H), 1.83 (m,2H), 3.88 (s,3H), 4.25 (m
,4H), 7.18 (d,1H), 8.11 (dd,1H), 8.19 (d,1H),11.38 (bs,1H).
【００６９】 製法12 3-アセチル-4-プロポキシベンゼンスルホニルクロリド クロロスルホン酸(27mL)と塩化チオニル(3.6mL)の0℃混合物に1-(2-プロポキ
シフェニル)エタノン(5.0g, 28.1mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃
で20分間撹拌し、室温で一晩撹拌してから、氷水に慎重に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。有機溶液を水、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗い、脱水
処理 (MgSO4)し、溶媒を減圧留去して標記化合物をオフホワイトの固形物として
得た(6.3g, 81%)。
【００７０】 製法13 4-(3-アセチル-4-プロポキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸エ
チルエステル ジクロロエタン(80mL)に溶かしたエチル-1-ピペラジンカルボキシレート(4.64
mL, 31.6mmol)とトリエチルアミン(3.8mL, 27.2mmol)の混合物に、ジクロロエタ
ン(20mL)に溶かした製法12の標記化合物(6.26g, 22.6mmol)を滴下し、得られた
混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、重炭
酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗い、脱水処理(MgSO4)し、減圧乾燥した。得ら
れた粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:
酢酸エチル1:1)で精製し標記化合物を白色固体として得た(7.60g, 84%)。 δ(CDCl3): 1.12 (t,3H), 1.20 (t,3H), 1.92 (m,2H), 2.63 (s,3H), 2.95 (m
,4H), 3.56 (m,4H), 4.12 (m,4H), 7.08 (d,1H), 7.82 (d,1H), 8.10 (s,1H).
【００７１】 製法14 4-[3-(2-ブロモエタノイル)-4-プロポキシベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-
カルボン酸エチルエステル 臭素(1.1mL, 20.9mmol)のクロロホルム(15mL)溶液に、製法13の標記化合物(7.
60g, 19.1mmol)のクロロホルム(40mL)溶液を少しずつ加えた。臭素の添加が完了
したら、この溶液中に急速窒素流を通し、そのまま室温で1時間撹拌する。得ら
れた混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、
脱水処理 (MgSO4)し、減圧乾燥して標記化合物を白色固形物として得る(6.20g,
67%)。 δ(CDCl3): 1.12 (t,3H), 1.23 (t,3H), 1.97 (m,2H), 2.96 (m,4H), 3.58 (m
,4H), 4.04 (q,2H), 4.10 (q,2H), 4.52 (s,2H), 7.10 (d,1H), 7.88 (d,1H), 8
.16 (s,1H).
【００７２】 製法15 1-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]エタノン 製法12の標記化合物とモルホリンから製法13の手順により白色固形物(相当収
量)として得た。 δ(CDCl3): 1.14 (t,3H), 1.92 (m,2H), 2.64 (s, 3H), 2.98 (m,4H), 3.72 (
m,4H), 4.14 (t,2H), 7.10 (d,1H), 7.84 (d,1H), 8.11 (s,1H).
【００７３】 製法16 2-ブロモ-1-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]エタノン 製法15の標記化合物から製法14の手順によりややオレンジ色をおびた固形物(8
7%)として得た。 δ(CDCl3): 1.07 (t,3H), 1.98 (m,2H), 2.92 (m,4H), 3.76 (m,4H), 4.12 (t
,2H), 4.52 (s,2H), 7.12 (d,1H), 7.88 (d,1H), 8.18 (s,1H).
【００７４】 実施例
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【００７５】 実施例1 6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-
プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法2の標記化合物(50mg, 0.12mmol)と高分子結合モルホリン(85mg, 2.75mmol
/g−窒素ベース)の混合物のジクロロメタン溶液(3mL)に1-メチルピペラジン(0.0
15mL, 0.13mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
ろ過し、ろ液を減圧留去した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、沈殿をろ取
し、減圧乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(22mg, 39%)。 ESI/MS m/e: 490 ([M+H]+, C23H31N5O5S) 保持時間(分):11.7。
【００７６】 実施例2-11 本発明のこれらの化合物は製法2の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ
対応する反応物質を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は
第4表のとおりである。
【表１７】
【００７７】 実施例12 3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法6の標記化合物(0.7g, 1.6mmol)とトリエチルアミン(0.26mL, 1.9mmol)の
混合物のジクロロメタン溶液(30mL)に1-メチルピペラジン(0.21mL, 1.9mmol)を
加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、脱水処理 (MgSO4)し、減圧乾燥した。得
られた粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロ
ロメタン:メタノール9:1)で精製し標記化合物を得た(240mg, 30%)。 m.p. 198℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (t,3H), 1.06 (t,3H), 1.70 (m,2H), 1.88 (m,2H), 2.14
(s,3H), 2.37 (m,4H), 2.93 (m,4H), 3.28 (s,3H), 3.87 (t,2H), 4.18 (t,2H),
6.77 (s,1H), 7.36 (d,1H), 7.67 (dd,1H), 8.19 (d,1H), 12.54 (bs,1H).
【００７８】 実施例13 6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-3-メチル-
1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法6の標記化合物と1-エチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(32%)。 m.p. 194℃ δ(DMSO-d6): 0.92 (m,6H), 1.06 (t,3H), 1.69 (m,2H), 1.85 (m,2H), 2.29
(q,2H), 2.42 (m,4H), 2.91 (m,4H), 3.28 (s,3H), 3.87 (t,2H), 4.18 (t,2H),
6.77 (s,1H), 7.36 (d,1H), 7.67 (d,1H), 8.19 (d,1H), 12.55 (bs,1H). C25H35N5O5Sの元素分析: 計算値C, 58.01; H, 6.82; N, 13.53; S, 6.19: 実
測値C, 57.13; H, 6.87; N, 12.97; S, 6.08.
【００７９】 実施例14 6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポキシフェ
ニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法6の標記化合物と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンから実施例12の手順
により白色固形物として得た(35%)。 m.p. 237℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (t,3H), 1.06 (t,3H), 1.70 (m,2H), 1.88 (m,2H), 2.36
(t,2H), 2.50 (m,4H), 2.91 (m,4H), 3.28 (s,3H), 3.41 (q,2H), 3.86 (t,2H),
4.18 (t,2H), 4.37 (t,1H), 6.77 (s,1H), 7.36 (d,1H), 7.67 (d,1H), 8.20 (
d,1H), 12.55 (bs,1H).
【００８０】 実施例15 3-メチル-6-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法6の標記化合物とピペラジンから実施例12の手順により白色固形物として
得た(40%)。 m.p. 240℃ δ(DMSO-d6): 0.94 (t,3H), 1.07 (t,3H), 1.70 (q,2H), 1.88 (q,2H), 2.74
(m,4H), 2.82 (m,4H), 3.36 (s,3H), 3.88 (t,2H), 4.18 (t,2H), 6.78 (s,1H),
7.36 (d,1H), 7.66 (dd,1H), 8.19 (d,1H), 12.56 (bs,1H). C23H31N5O5Sの元素分析: 計算値C, 56.43; H, 6.38; N, 14.31; S, 6.55: 実
測値C, 56.18; H, 6.50; N, 13.86; S, 6.60.
【００８１】 実施例16-25 本発明のこれらの化合物は製法6の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ
対応する反応物質を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は
第5表のとおりである。
【表１８】
【００８２】 実施例26 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1
-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法3の標記化合物とピペラジンから実施例12の手順により白色固形物として
得た(32%)。 m.p. 257℃ δ(DMSO-d6): 0.94 (t,3H), 1.32 (t,3H), 1.70 (m,2H), 2.73 (m,4H), 2.81
(m,4H), 3.27 (s,3H), 3.34 (bs,1H), 4.18 (m,4H), 7.38 (d,1H), 7.63 (d,1H)
, 7.78(dd,1H), 12.86 (bs,1H). C22H28ClN5O5Sの元素分析: 計算値C, 51.81; H, 5.53; N, 13.73; S, 6.29:
実測値C, 51.26; H, 5.50; N, 13.39; S, 6.22.
【００８３】 実施例27 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法3の標記化合物と1-メチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(50%)。 m.p. 256℃ δ(DMSO-d6): 0.94 (t,3H), 1.32 (t,3H), 1.70 (m,2H), 2.15 (s,3H), 2.38
(m,4H), 2.91 (m,4H), 3.28 (s,3H), 4.17 (m,4H), 7.38 (d,1H), 7.63 (d,1H),
7.80(dd,1H), 12.87 (bs,1H). C23H30ClN5O5Sの元素分析: 計算値C, 52.72; H, 5.77; N, 13.37; S, 6.12:
実測値C, 52.33; H, 5.93; N, 12.97; S, 6.25.
【００８４】 実施例28 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法3の標記化合物と1-エチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(36%)。 m.p. 213℃ δ(DMSO-d6): 0.94 (t,3H), 1.32 (t,3H), 1.70 (m,2H), 2.31 (q,2H), 2.43
(m,4H), 2.92 (m,4H), 3.28 (s,3H), 4.19 (m,4H), 7.39 (d,1H), 7.63 (d,1H),
7.80(dd,1H), 12.86 (bs,1H).
【００８５】 実施例29 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
-ジオン 製法3の標記化合物と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンから実施例12の手順
により白色固形物として得た(30%)。 m.p. 146℃ δ(DMSO-d6): 0.94 (t,3H), 1.32 (t,3H), 1.70 (m,2H), 2.38 (m,2H), 2.50
(m,4H), 2.90 (m,4H), 3.28 (s,3H), 3.43 (m,2H), 4.18 (m,4H), 4.41 (bs,1H)
, 7.39 (d,1H), 7.63 (d,1H), 7.79(dd,1H), 12.87 (bs,1H).
【００８６】 実施例30、31及び32 製法3の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ対応する反応物質を使用し
て合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は第6表のとおりである。
【表１９】
【００８７】 実施例33 7-クロロ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法7の標記化合物と1-メチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(45%)。 m.p. 197℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (m,6H), 1.72 (m,4H), 2.15 (s,3H), 2.38 (m,4H), 2.91
(m,4H), 3.27 (s,3H), 4.09 (t,2H), 4.15 (t,2H), 7.39 (d,1H), 7.62 (d,1H),
7.80(dd,1H), 12.84 (bs,1H).
【００８８】 実施例34 7-クロロ-6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法7の標記化合物と1-エチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(45%)。 m.p. 215℃ δ(DMSO-d6): 0.92 (m,9H), 1.67 (m,4H), 2.40 (m,4H), 2.89 (m,4H), 3.25
(s,3H), 4.09 (m,4H), 7.38 (d,1H), 7.62 (d,1H), 7.78(dd,1H), 12.83 (bs,1H
).
【００８９】 実施例35 7-クロロ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 製法7の標記化合物と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンから実施例12の手順
により白色固形物として得た(60%)。 m.p. 140℃ δ(DMSO-d6): 0.91 (m,6H), 1.67 (m,4H), 2.34 (t,2H), 2.47 (m,4H), 2.87
(m,4H), 3.25 (s,3H), 3.39 (q,2H), 4.10 (m,4H), 4.37 (t,1H), 7.37 (d,1H),
7.60 (d,1H), 7.77(dd,1H), 12.81 (bs,1H).
【００９０】 実施例36-48 製法4の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ対応する反応物質を使用し
て合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は第7表のとおりである。
【表２０】
【００９１】 実施例49-57 製法8の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ対応する反応物質を使用し
て合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は第8表のとおりである。
【表２１】
【００９２】 実施例58 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-
イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法10の標記化合物と1-メチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(51%)。 m.p. 257℃ δ(DMSO-d6): 0.92 (d,6H), 1.31 (t,3H), 2.13 (m,1H), 2.15 (t,3H), 2.38
(m,4H), 2.92 (m,4H), 3.28 (s,3H), 4.05 (d,2H), 4.19 (q,2H), 7.37 (d,1H),
7.63 (s,1H), 7.80(dd,1H), 12.89 (bs,1H).
【００９３】 実施例59 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-
イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法10の標記化合物と1-エチルピペラジンから実施例12の手順により白色固形
物として得た(48%)。 m.p. 239℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (d,6H), 1.31 (t,3H), 2.13 (m,1H), 2.33 (m,2H), 2.44
(m,4H), 2.92 (m,4H), 3.28 (s,3H), 4.06 (d,2H), 4.19 (q,2H), 7.37 (d,1H),
7.63 (s,1H), 7.81(d,1H), 12.89 (bs,1H).
【００９４】 実施例60 7-クロロ-6-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
ル]フェニル}-1-イソブチル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2
,4-ジオン 製法10の標記化合物と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンから実施例12の手順
により白色固形物として得た(40%)。 m.p. 148℃ δ(DMSO-d6): 0.92 (d,6H), 1.31 (t,3H), 2.14 (m,1H), 2.37 (t,2H), 2.50
(m,4H), 2.91 (m,4H), 3.28 (s,3H), 3.43 (m,2H), 4.06 (d,2H), 4.19 (q,2H),
4.39 (bs,1H), 7.38 (d,1H), 7.63 (s,1H), 7.81(d,1H), 12.87 (bs,1H).
【００９５】 実施例61 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-イソブチ
ル-3-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法10の標記化合物とピペラジンから実施例12の手順により白色固形物として
得た(28%)。 m.p. 246℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (d,6H), 1.31 (t,3H), 2.12 (m,1H), 2.76(m,4H), 2.82 (
m,4H), 3.28 (s,3H), 4.06 (d,2H), 4.18 (q,2H), 7.38 (d,1H), 7.64 (s,1H),
7.80 (d,1H).
【００９６】 実施例62 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチル-4-オキシピペラジン-1-スルホニル)フ
ェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 実施例27の標記化合物(300mg, 0.57mmol)のジクロロメタン(20mL) 0℃溶液に3
-クロロペルオキシ安息香酸(136mg, 0.63mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室
温で2時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿をろ取し、水
で洗い、乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(300mg, 97%)。 m.p. 227℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (t,3H), 1.32 (t,3H), 1.69 (m,2H), 2.9-3.5 (m,8H), 3.
26 (s,3H), 4.20 (m,4H), 7.38 (d,1H), 7.69 (s,1H), 7.80 (d,1H).
【００９７】 実施例63 3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-N-(2-メチルアミノエチル)ベン
ゼンスルホンアミド a) 製法3の標記化合物(1.64g, 3.56mmol)とN-ベンジル-N-メチルエチレンジ
アミン(0.67g, 4.1mmol)から実施例12の手順により、N-[2-(ベンジル-メチル-ア
ミノ)エチル]-3-(7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-4-エトキシ-ベンゼンスルホンア
ミド(0.93g, 44%)を得た。
【００９８】 b) 前記化合物(0.5g, 0.85mmol)、エタノール(40mL)、濃塩酸(0.1mL)及び水
酸化パラジウム(80mg)の混合物を4時間、30 p.s.i.の圧力で水素化した。触媒を
セライトでろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:エタノール:水酸化アンモニウム100
:8:1)で精製して標記化合物をオフホワイトの固形物として得た(0.18g, 43%)。 m.p. 226℃ δ(DMSO-d6): 0.94 (t,3H), 1.29 (t,3H), 1.70 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.49
(t,2H), 2.81 (t,2H), 3.27 (s,3H), 4.20 (m,4H), 7.33 (d,1H), 7.74 (s,1H),
7.86 (d,1H).
【００９９】 実施例64-73 製法3の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ対応する反応物質を使用し
て合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は第9表のとおりである。
【表２２】
【０１００】 実施例74-85 製法11の標記化合物から実施例1の手順で、それぞれ対応する反応物質を使用
して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間及び収率は第10表のとおりである。
【表２３】
【０１０１】 実施例86 4-[3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[
2,3-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カ
ルボン酸エチルエステル 6-アミノ-3-メチル-1-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(2.0g, 10.8mmol)
と製法14の標記化合物(6.2g,13.0mmol)の混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(55
mL)に溶かし、18時間還流した。得られた溶液を減圧蒸留し、残留物を酢酸エチ
ルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、次いで有機層を分離して水と食塩水で洗
い、脱水処理(MgSO4)し、減圧乾燥した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル1:1→1:3)で精製し標記化合物
を白色固形物として得た(2.80, 46%)。 m.p. 181℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (t,3H), 1.04 (t,3H), 1.12 (t,3H), 1.71 (m,2H), 1.83
(m,2H), 2.89 (m,4H), 3.24 (s,3H), 3.45 (m,4H), 3.97 (q,2H), 4.04 (t,2H),
4.14 (t,2H), 6.90 (s,1H), 7.32 (d,1H), 7.62 (d,1H), 7.88 (d,1H), 11.62
(s,1H).
【０１０２】 実施例87 3-メチル-6-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 実施例86の標記化合物(0.5g, 0.89mmol)と水酸化カリウム(0.58g, 8.90mmol,
85%)の混合物をイソプロパノール(20mL)に溶かし18時間還流した。得られた混合
物を減圧蒸留し、残留物を6N塩酸で酸性化した。次に重炭酸ナトリウム水溶液で
塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を脱水処理(MgSO4)し減圧
乾燥した。得られた粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ジクロロメタン:エタノール:水酸化アンモニウム180:8:1)で精製し、標記
化合物を白色固形物として得た(0.24g, 55%)。 m.p. 237℃ δ(DMSO-d6): 0.95 (t,3H), 1.04 (t,3H), 1.69 (m,2H), 1.82 (m,2H), 2.71
(m,4H), 2.77 (m,4H), 3.24 (s,3H), 4.04 (t,2H), 4.14 (t,2H), 6.89 (s,1H),
7.33 (d,1H), 7.60 (d,1H), 7.90 (d,1H).
【０１０３】 実施例88 3-メチル-6-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピ
ル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 製法16の標記化合物と6-アミノ-3-メチル-1-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジ
オンから、実施例86の手順で白色固形物として得た(28%)。 m.p. 271℃ δ(DMSO-d6): 0.96 (t,3H), 1.02 (t,3H), 1.67 (m,2H), 1.84 (m,2H), 2.82
(m,4H), 3.22 (s,3H), 3.63 (m,4H), 4.03 (t,2H), 4.17 (t,2H), 6.89 (s,1H),
7.36 (d,1H), 7.62 (d,1H), 7.89 (d,1H), 11.63 (s,1H).
【０１０４】 実施例89 3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 実施例87の標記化合物(0.4g, 0.82mmol)、ホルムアルデヒド(0.14mL, 37%水溶
液, 1.63mmol)及び活性炭担持(10%)パラジウム(40mg)の混合物を2時間、水素化
した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:エタノール:水酸化ア
ンモニウム180:8:1)で精製して標記化合物をオフホワイトの固形物として得た(0
.07g, 17%)。 m.p. 240℃ δ(DMSO-d6): 0.93 (t,3H), 1.05 (t,3H), 1.73 (m,2H), 1.86 (m,2H), 2.13
(s,3H), 2.36 (m,4H), 2.89 (m,4H), 3.23 (s,3H), 4.03 (t,2H), 4.14 (t,2H),
6.87 (s,1H), 7.33 (d,1H), 7.63 (d,1H), 7.88 (d,1H), 11.63 (bs,1H).
【０１０５】 実施例90 5-ジメチルアミノメチル-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)
-2-プロポキシフェニル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,
4-ジオン 実施例89の標記化合物(30mg, 0.06mmol)とN,N-ジメチルメチレンイミニウムヨ
ージド(57mg, 0.23mmol)の混合物を無水ジクロロメタンに溶かし、室温で一晩撹
拌した。反応混合物を、Varian Bond Elut SCXカートリッジ(洗浄用メタノール
、溶離用メタノール:アンモニア)を使用して固相抽出法で精製し、標記化合物を
得た(32mg, 95%)。 ESI/MS m/e: 461 ([M+H]+, C27H40N6O5S) 保持時間(分): 7.6.
【０１０６】 実施例91 3-メチル-6-[2-プロポキシ-5-(4-プロピル-ピペラジン-1-スルホニル)フェニ
ル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 実施例87の標記化合物(50mg, 0.1mmol)、プロパナール(0.073 mL, 1mmol)及
び3Åの分子篩(300mg)の混合物をメタノール(2mL)+酢酸(0.1mL)に加え、室温で4
時間撹拌した。次に水素化シアノホウ素ナトリウム(32mg, 0.51mmol)をゆっくり
と加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Varian Bond Elut SCXカートリッ
ジ(洗浄用メタノール、溶離用メタノール:アンモニア)を使用して固相抽出法で
精製し、標記化合物を得た(40mg, 72%)。 ESI/MS m/e: 532 ([M+H]+, C26H37N5O5S) 保持時間(分): 11.9.
【０１０７】 実施例92 4-[3-(5-ジメチルアミノメチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,7-
テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスル
ホニル]ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル 実施例86の標記化合物から実施例90の手順により白色固形物として得た(89%)
。 ESI/MS m/e: 619 ([M+H]+, C29H42N6O7S) 保持時間(分): 11.6.
【０１０８】 実施例93 5-ジメチルアミノメチル-3-メチル-6-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-2-プロ
ポキシフェニル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン 実施例88の標記化合物から実施例90の手順により白色固形物として得た(92%)
。 ESI/MS m/e: 548 ([M+H]+, C26H37N5O6S) 保持時間(分): 10.4.
【０１０９】 実施例94 4-[3-(5-メトキシメチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,7-テトラ
ヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニル
]ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル 実施例92の標記化合物(50mg, 0.08mmol)のメタノール(5mL)溶液にヨウ化メチ
ル(0.015mL, 0.24mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次にナトリウム
・メトキシド(5.3Mメタノール溶液から0.03mL, 0.16mmol)を加え、混合物を室温
で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を水とジクロロメタンに分配した。
有機層を食塩水で洗い、脱水処理(MgSO4)し減圧乾燥して標記化合物を白色固形
物として得た(34mg, 71%)。 ESI/MS m/e: 606 ([M+H]+, C28H39N5O8S) 保持時間(分): 11.0.
【０１１０】 以下の例では本発明の医薬組成物とその調製方法を例示する。
【０１１１】 組成物例1 それぞれ100mgの3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロ
ポキシフェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン(活性成分)を含有するカプセル剤50,000個を次の処方により調製した: 活性成分 5 Kg 乳糖、一水和物 10 Kg コロイド状二酸化ケイ素 0.1 Kg コーンスターチ 1 Kg ステアリン酸マグネシウム 0.2 Kg
【０１１２】 手順 上記の成分を60メッシュ篩に通し、好適なミキサーに投入して混和し、50,000
個のゼラチンカプセルに詰めた。
【０１１３】 組成物例2 それぞれ50mgの6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェ
ニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
(活性成分)を含有する錠剤50,000錠を次の処方により調製した: 活性成分 2.5 Kg 微結晶性セルロース 1.95 Kg 噴霧乾燥乳糖 9.95 Kg カルボキシメチルスターチ 0.4 Kg ステアリルフマル酸ナトリウム 0.1 Kg コロイド状二酸化ケイ素 0.1 Kg
【０１１４】 手順 上記の粉末をすべて0.6mm網目のスクリーンに通し、好適なミキサーで20分間
混和した後、9mm disc and flat bevelled punchesで300mgの錠剤へと圧縮成形
した。錠剤の崩壊時間は約3分であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 15/00 15/00 15/10 15/10 27/06 27/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プリエト ソト，ホセ マヌエル スペイン国，エー−08024 バルセロナ， ２ヌメロ−２，セー／ラバッサ 46−48 (72)発明者 ベガ ノベローラ，アルマンド スペイン国，エー−08024 バルセロナ， ７ヌメロ−３，トラベセラ デ ダルト 62−64 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF01 GG03 HH04 4C072 MM01 UU01 4C086 AA01 AA03 BC02 BC17 BC21 BC47 BC53 BC73 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZB13

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)で示される6-フェニルピロロピリミジン誘導体、ある
    いはそのN-オキシド又は医薬として許容される塩: 【化１】 {式中 -X-C-Y-は 【化２】 であるか、又は-X-C-Y-は 【化３】 である; R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上
    のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミ
    ノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイ
    ル又はアルキルカルバモイル基による置換体); 又は式 -(CH2)n-R7- [式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、
    あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオ
    キシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又は
    トリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(窒素、酸素及び硫黄より選
    択される1〜4個のヘテロ原子を含み、該環は非置換体でもよいし、あるいは1以
    上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミ
    ノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基もし
    くは1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上
    のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェ
    ニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロ
    キシカルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。] で示される基である; R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環(該環は窒素、酸素
    及び硫黄より選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含み、また非置換体でも、あ
    るいは次の(a)、(b)より選択される1〜2個の置換基による置換体でもよい: (a)
    ハロゲン原子及びヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカル
    ボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、及び
    (b)アルキル、アルケニル及び二価アルキレン基[これらの基もまた非置換体でも
    、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、
    モノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい])を形成するか、又は R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基[非置換体でも、あるいは1以上のヒド
    ロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルア
    ミノによる置換体でもよい]であるか、もしくは R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基で
    ある; R6は水素又はハロゲン原子、もしくはニトロ又はアルコキシカルボニル基、も
    しくはアルキル基[非置換体、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコ
    キシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基によ
    る置換体]である。}
  2. 【請求項２】 請求項1記載の式(Ｉ)で示される6-フェニルピロロピリミジ
    ンジオン誘導体、又はその医薬として許容される塩: {ただし、式(Ｉ)中-X-C-Y-、R1、R2、R3及びR6は請求項1記載のとおりであり
    、また R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環[該環は窒素、酸素
    及び硫黄より選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含み、また非置換体でも、又
    は1〜2個のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、
    ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキル
    アミノ基、又は1〜2個のアルキル基(これもまた非置換体であるか、あるいは1以
    上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ又はモノ-又はジ-
    アルキルアミノ基による置換体である)による置換体でもよい]を形成するか、又
    は R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基(非置換体でも、あるいは1以上のヒド
    ロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルア
    ミノによる置換体でもよい)であるか、もしくは R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基で
    ある。}
  3. 【請求項３】 R1、R2及びR3が独立に水素であるか、あるいはメチル、エチ
    ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルより選択され
    る非置換アルキル基である請求項1又は2の化合物。
  4. 【請求項４】 R6が水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいは非
    置換体又はジメチルアミノもしくはメトキシ基による置換体のメチル基である請
    求項1〜3のいずれか1項の化合物。
  5. 【請求項５】 R4、R5及びそれらの結合相手である窒素原子が窒素、酸素又
    は硫黄より選択される合計1〜3個のヘテロ原子を含んで成る4、5、6又は7員環で
    あって、非置換体であるか、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カ
    ルバモイル、カルバルデヒド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-ア
    ルキルアミノ基、及びアルキル基(非置換体でも、あるいは1以上のヒドロキシ、
    メトキシ、ヒドロキシメトキシ又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい)
    より選択される1以上の基による置換体でもよい環を形成する、請求項1〜4のい
    ずれか1項の化合物。
  6. 【請求項６】 環が置換体あるいは非置換体のピペリジル、ピペラジニル、
    モルホリニル、ジアザシクロヘプチル、アザシクロブチル、ピロリジニル又はピ
    ラゾリル基である請求項5の化合物。
  7. 【請求項７】 R4が水素原子又はアルキル基であり、またR5が式 -(CH2)n-R7- (式中nは0、1、2又は3であり、R7は置換体あるいは非置換体のモルホリニル、
    ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル又はテト
    ラゾリル基を表す基R8である。) で示される基である請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
  8. 【請求項８】 R8がモルホリニル、ピリジル又はピペリジル基の非置換体;
    ピペリジル基のメチル基1〜4個による置換体; 又は窒素原子がメチル、エチル、
    2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、プロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-
    メトキシプロピル、カルバルデヒド又はエトキシカルボニル基で置換したピペラ
    ジニル又はキヌクリジニル基である請求項7の化合物。
  9. 【請求項９】 R4とR5が独立に水素原子、メチル基、エチル基、又はC1-6ア
    ルキル基(1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ
    、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アル
    キルカルバモイル又はモノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体)より選択さ
    れる請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
  10. 【請求項１０】 R4が水素原子、もしくはメチル又は2-ヒドロキシエチル基
    である請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
  11. 【請求項１１】 R5が2-ヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノエチル、2-ピ
    リジルエチル、N-ピペリジルエチル、2,2,6,6-テトラメチルピリジン-4-イル、N
    -モルホリニルエチル、N-モルホリニルプロピル又はN-メチル-N-ピペラジニル基
    であるである請求項1〜4及び請求項10のいずれか1項の化合物。
  12. 【請求項１２】 次の化合物である請求項1の化合物、又はその塩: 3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
    1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン 6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-エトキシフェニル]-3-メチル-1-
    プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-
    メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
    フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-
    3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-クロロ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
    キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
    4-ジオン 7-ブロモ-6-{2-エトキシ-5-[4-(3-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニ
    ル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4
    -ジオン 7-ブロモ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシ
    フェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン 7-ブロモ-6-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポ
    キシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,
    4-ジオン、又は 7-ブロモ-6-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロ
    ポキシフェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-
    2,4-ジオン。
  13. 【請求項１３】 式(Ｉ) 【化４】 (式中-X-C-Y-は 【化５】 であり、またR1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1のとおりである。) で示される化合物の調製方法であって、式(IV) 【化６】 (式中R1、R2、R3及びR6は請求項1のとおりである。) のスルホニルクロリドを式(Ｖ) 【化７】 (式中R4とR5は請求項1のとおりである。) のアミンと反応させることを含む方法。
  14. 【請求項１４】 式(Ｉ) 【化８】 (式中-X-C-Y-は 【化９】 であり、またR1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1のとおりである。) で示される化合物の調製方法であって、式(IX) 【化１０】 (式中R1とR2は請求項1のとおりである。) の6-アミノウラシルを式(Ｘ) 【化１１】 (式中R3、R4及びR5は請求項1のとおりである。) のブロモアセトフェノンと反応させることを含む方法。
  15. 【請求項１５】 式(IV)で示される化合物: 【化１２】 {式中 R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上
    のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミ
    ノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイ
    ル又はアルキルカルバモイル基による置換体); 又は式 -(CH2)n-R7- [式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、
    あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオ
    キシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又は
    トリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(該環は窒素、酸素及び硫黄
    より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、非置換体でもよいし、あるいは1以
    上の水素原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、
    モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基もしくは
    1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上のハ
    ロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル
    、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロキシ
    カルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。] で示される基であり、また R6は水素又はハロゲン原子、もしくはニトロ又はアルコキシカルボニル基、も
    しくはアルキル基(非置換体、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコ
    キシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基によ
    る置換体)である。}
  16. 【請求項１６】 式(Ｘ)で示される化合物: 【化１３】 {式中 R3は水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ
    、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル
    、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイ
    ル基による置換体); 又は式 -(CH2)n-R7- [式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、
    あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオ
    キシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又は
    トリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(該環は窒素、酸素及び硫黄
    より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、非置換体でもよいし、あるいは1以
    上の水素原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、
    モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基もしくは
    1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上のハ
    ロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル
    、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロキシ
    カルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。] で示される基であり、また R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環(該環は窒素、酸素
    及び硫黄より選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含み、また非置換体でも、あ
    るいは次の(a)、(b)より選択される1〜2個の置換基による置換体でもよい: (a)
    ハロゲン原子及びヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカル
    ボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、及び
    (b)アルキル、アルケニル及び二価アルキレン基[これらの基もまた非置換体でも
    あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モ
    ノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい])を形成するか、又は R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基(非置換体でも、あるいは1以上のヒド
    ロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルア
    ミノによる置換体でもよい)であるか、もしくは R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基で
    ある。}
  17. 【請求項１７】 請求項15又は16の化合物の、請求項1の化合物の調製を目
    的とした化学的中間体としての使用。
  18. 【請求項１８】 請求項1〜12のいずれか1項の化合物を医薬として許容され
    る担体又は希釈剤と混和して含有する組成物。
  19. 【請求項１９】 人間又は動物の身体の治療方法に使用するための請求項1
    〜12のいずれか1項の化合物又は請求項18の組成物。
  20. 【請求項２０】 安定/不安定/異型狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心
    不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管機能低下の状態、抹消血管病、血
    管障害、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑
    内障、男性***不全、女性性的機能不全、及び消化管の運動機能障害を特徴とす
    る疾患の治療に使用するための請求項19の化合物。
  21. 【請求項２１】 安定/不安定/異型狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心
    不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管機能低下の状態、抹消血管病、血
    管障害、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑
    内障、男性***不全、女性性的機能不全、及び消化管の運動機能障害を特徴とす
    る疾患の治療薬の製造への、請求項1〜12のいずれか1項の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 安定/不安定/異型狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心
    不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管機能低下の状態、抹消血管病、血
    管障害、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑
    内障、男性***不全、女性性的機能不全、及び消化管の運動機能障害を特徴とす
    る疾患の治療方法であって、人間又は動物の患者に請求項1〜12項のいずれか1項
    の化合物又は請求項18の組成物を有効量投与することを含む方法。
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