JP2003534287A - 糖尿病発症を予防または遅延させるためのゾヌリンのペプチドアンタゴニストの使用方法 - Google Patents
糖尿病発症を予防または遅延させるためのゾヌリンのペプチドアンタゴニストの使用方法Info
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Abstract
Description
imore,Maryland)によってサポートされた。本明細書中に記載さ
れる発明は、国立衛生研究所からの資金提供によってサポートされた(DK 4
8373−05)。合衆国政府は一定の権利を有する。
めの、ゾヌリンのペプチドアンタゴニストの使用に関する。ペプチドアンタゴニ
ストは、zonula occludens毒素レセプターに対して結合するが
、それにもかかわらず、哺乳動物の固い結合を開くことを生理学的には調節しな
い。
,000cm2より多い)を示す。細胞内での固い結合(「tj」)能力の維持
は、可能性のある有害な環境因子(例えば、細菌、ウイルス、毒素、食物アレル
ギー、および腸管のバリアを通過するマクロ分子)の移動を妨げる。この能力は
、胃腸管に影響を与える種々の臨床的な状態(食物アレルギー、腸管の感染、吸
収不良症候群、および炎症性の腸疾患を含む)において有意に危険に曝される。
」)は、上皮の吸収および分泌の特徴の1つである(Madara,J.Cli
n.Invest.,83:1089−1094(1989);およびMada
ra、Textbook of Secretory Diarrhea、Le
benthalら編、第11章、125−138頁(1990))。先端部分の
区画と基底側の区画との間のバリアとして、これらは、細胞近辺の(parac
ellular)経路を通じるイオンおよび水可溶性の溶質の受動的な拡散を選
択的に調節する(Gumbiner,Am.J.Physiol.,253(C
ell Physiol.22):C749−758(1987))。このバリ
アは、細胞を通過する通路に関係している経路の活性によって作成される任意の
勾配を維持する(Diamond,Physiologist,20:10−1
8(1977))。
透過性における変化が原因にあると考えられ得る。なぜなら、腸内細胞(ent
erocyte)の血漿膜の抵抗が、比較的高いからである(Madara(1
989,1990)、前出)。ZOは、この細胞近辺の経路において主用なバリ
アを示し、そして上皮組織の電気的な抵抗は、凍結割断の電子顕微鏡写真によっ
て観察されるように、膜貫通タンパク質の鎖の数、およびZOにおけるそれらの
複合性に依存するようである(Madaraら、J.Cell Biol.,1
01:2124−2133(1985))。
境に(Magnusonら、Dev.Biol.,67:214−224(19
78);Revelら、Cold Spring Harbor Symp.Q
uant.Biol.,40:443−455(1976);およびSchne
ebergerら、J.Cell Sci.,32:307−324(1978
))、生理学的な環境に(Gilulaら、Dev.Biol.,50:142
−168(1976);Madaraら、J.Membr.Biol.,100
:149−164(1987);Mazariegosら、J.Cell Bi
ol.,98:1865−1877(1984);およびSardetら、J.
Cell Biol.,80:96−117(1979))、そして病理学的な
環境に(Milksら、J.Cell Biol.,103:2729−273
8(1986);Nashら、Lab.Invest.,59:531−537
(1988);およびShasbyら、Am.J.Physiol.,255(
Cell Physiol.,24:C781−C788(1988))、動的
にそして容易に適合するという、豊富な証拠が存在する。この適合の根底にある
調節機構は、なお完全には理解されていない。しかし、Ca2+の存在下では、
ZOのアセンブリは、最終的にZOエレメントの組織化されたネットワークの形
成および調節を導く生化学的な事象の複雑なカスケードを誘発する細胞性の相互
作用の結果であることが明らかである。ZOエレメントの組織化されたネットワ
ークの組成は、部分的に特徴付けられているのみである(Diamond、Ph
ysiologist,20:10−18(1977))。膜貫通タンパク質の
鎖の候補であるoccludenが、最近、同定されている(Furuseら、
J.Membr.Biol.,87:141−150(1985))。
同定されているが、これらの機能は確立されている状態のままである(Diam
ond、前出)。ZO−1およびZO−2は、特徴付けられていない130kD
のタンパク質(ZO−3)との分解安定性の複合体中でヘテロニ量体として存在
する(Gumbinerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,
88:3460−3464(1991))。ほとんどの免疫電子顕微鏡による研
究によって、ZO−1は正確に膜の接触の下に局在化された(Stevenso
nら、Molec.Cell Biochem.,83:129−145(19
88))。2つの他のタンパク質である、シングリン(cingulin(Ci
tiら、Nature(London)、333:272−275(1988)
)および7H6抗原(Zhongら、J.Cell Biol.,120:47
7−483(1993))は、さらに、膜から局在化され、そしてまだクローン
化されていない。Rab 13は小さいGTP結合タンパク質であり、これはま
た、最近、結合領域に局在化されている(Zahraouiら、J.Cell
Biol.,124:101−115(1994))。他の小さいGTP結合タ
ンパク質は、皮質性の細胞骨格を調節することが公知であり、すなわち、rho
は、局所的な接触においてアクチン−膜の接着を調節し(Ridleyら、Ce
ll 70:389−399(1992))、そしてracは、成長因子によっ
て誘導される膜の波打ち運動を調節する(Ridleyら、Cell 70:4
01−410(1992))。良好に特徴付けられた細胞の結合部、局所的な接
触(Guanら、Nature、358:690−692(1992))、およ
び接着結合部位(Tsukitaら、J.Cell Biol.,123:10
49−1053(1993))におけるプラークタンパク質の公知の機能との類
似性に基づいて、tjに関係しているプラークタンパク質は、細胞膜の両方の方
向の通過、および皮質性のアクチンの細胞骨格に対する連結を調節することにお
いて、シグナルを伝達することに関係していると仮定されている。
めには、ZOは、複雑な調節システムの存在を必要とする迅速でありそして調整
された応答をし得なければならない。ZOの組立ておよび調節に関係している機
構の正確な特徴付けは、現在活発に研究が行われている分野である。
j複合体との間に存在することの証拠の物体が、現在存在する(Gumbine
rら、前出;Madaraら、前出;およびDrenchanら、J.Cell
Biol.,107:1037−1048(1988))。アクチンの細胞骨
格は、その正確な幾何学的配置が、アクチン結合タンパク質の大きな骨子によっ
て調節される、微小繊維の複雑なネットワークから構成される。アクチン結合タ
ンパク質のリン酸化の状態が、細胞の血漿膜に対する細胞骨格の連結を調節する
方法の一例は、ミリストイル化されたアラニンを多く含むCキナーゼ基質(本明
細書中では以後、「MARCKS」)である。MARCKSは、血漿膜の細胞質
表面に会合している特異的なプロテインキナーゼC(本明細書中では、以後「P
KC」)基質である(Aderem、Elsevier、Sci.Pub.(U
K)、438−443頁(1992))。その非リン酸化形態においては、MA
RCKSは、膜のアクチンを架橋する。従って、MARCKSを通じて膜と会合
しているアクチンのネットワークは、比較的固いようである(Hartwigら
、Nature,356:618−622(1992))。活性化されたPKC
は、膜から放出されたMARCKSをリン酸化する(Rosenら、J.Exp
.Med.,172:1211−1215(1990);およびThelenら
、Nature、351:320−322(1991))。MARCKSに連結
されたアクチンは、膜から空間的に分離されるようであり、そしてより可塑性と
なる。MARCKSが脱リン酸化されると、これは、膜に戻され、ここでこれは
再び、アクチンを架橋する(Hartwigら、前出;およびThelenら、
前出)。これらのデータは、F−アクチンのネットワークが、アクチン結合タン
パク質を含むPKC依存性のリン酸化プロセス(MARCKSはそのうちの1つ
である)によって再度配置され得ることを示唆する。
されている。両生類の胆嚢(Duffeyら、Nature,204:451−
452(1981))、ならびに、金魚(Bakkerら、Am.J.Phys
iol.,246:G213−G217(1984))およびヒラメ(Kras
neyら、Fed.Proc.,42:1100(1983))の両方の腸管の
固い結合は、細胞内のcAMPが増大した場合に、受動的なイオンの流れに対し
て増強させられた耐性を示す。また、Ca2+イオノフォアに対する両生類の胆
嚢の暴露は、tj耐性を増強するようであり、そしてtj構造における変更を誘
導するようである(Palantら、Am.J.Physiol.,245:C
203−212(1983))。さらに、ホルボールエステルによるPKCの活
性化は、腎臓(Ellisら、C.Am.J.Physiol.,263(Re
nal Fluid Electrolyte Physiol.32):F2
93−F300(1992))、および腸管(Stensonら、C.Am.J
.Physiol.,265(Gastrointest.Liver Phy
siol.,28):G955−G962(1993))の上皮細胞株の両方に
おいて、細胞近辺の透過性を増大させる。
築されたほとんどのVibrio choleraeワクチンの候補は、高い抗
体応答を誘発し得るが、ワクチンの半分より多くがなお穏やかな下痢を生じる(
Levineら、Infect.Immun.,56(1):161−167(
1988))。CTの非存在下で誘導される下痢の程度を考慮して、V.cho
leraeは、他の腸毒性の因子を生じると仮定された。これらはなお、ctx
A配列が欠失させられた株中に存在する(Levineら、前出)。結果として
、第2の毒素であるzonula occludens毒素(本明細書中以後「
ZOT」)が、V.choleraeによって合成され、そしてこれは、残って
いる下痢に関係することが、発見された(Fasanoら、Proc.Natl
.Acad.Sci.USA,8:5242−5246(1991))。zot
遺伝子は、ctx遺伝子にすぐ隣接して配置されている。V.cholerae
株の中での、zot遺伝子のctx遺伝子との高い割合での共存(Johnso
nら、J.Clin.Microb.,31/3:732−733(1993)
;およびKarasawaら、FEBS Microbiology Lett
ers,106:143−146(1993))は、コレラの典型である急性の
脱水状態となる下痢の原因における、ZOTの共作用性の役割の可能性を示唆す
る。最近、zot遺伝子はまた、他の腸病原体においても同定されている(Ts
chape、2nd Asian−Pacific Symposium on
Typhoid fever and other Salmonellos
is,47(Abstr.)(1994))。
調節することによって腸管の透過性を増大させることが、以前に見出されている
(Fasanoら、前出)。細胞近辺の経路の改変の結果として、腸管の粘膜が
より透過性になることが見出されている。活性な輸送体に結合させられたNa+ −グルコースには影響を与えないZOTが細胞毒性ではなく、そして上皮を通過
する抵抗を完全に回避することはできないこともまた見出された(Fasano
ら、前出)。
ている。従って、ZOTは、(例えば、糖尿病の処置において、腸管への薬物送
達のための経口投与量の組成物中で使用された場合に)治療薬(例えば、インシ
ュリン)と同時に投与された場合には、治療薬の腸管への送達に影響を与ええる
ことが見出された(第WO96/37196号;米国特許第5,827,534
号;米国特許第5,665,389号;およびFasanoら、J.Clin.
Invest.,99:1158−1164(1997);これらのそれぞれは
、本明細書中でそれらの全体において参考として援用されている)。ZOTが鼻
の粘膜中でtjを可逆的に開き得ることもまた見出されている。従って、ZOT
は、治療薬と同時に投与された場合には、治療薬の鼻での吸収を増強し得る(米
国特許第5,908,825号;これは、その全体において本明細書中で参考と
して援用されている)。
として援用されている)においては、ZOTレセプターが同定されており、そし
て腸管の細胞株から精製されている(すなわち、CaCo2細胞)。さらに、米
国特許第5,912,323号(これは、その全体において本明細書中で参考と
して援用されている)においては、ヒトの腸管、心臓、および脳組織に由来する
ZOTレセプターが同定されており、そして精製されている。ZOTレセプター
は、腸管および鼻の透過性の調節に関係している、細胞近辺の経路の最初の工程
を示す。
、それらの全体において本明細書中で参考として援用されている)においては、
ZOTに免疫学的および機能的に関係しており、そして哺乳動物の固い結合の生
理学的な調節因子として作用する、哺乳動物のタンパク質が、同定されそして精
製されている。「ゾヌリン(zonulin)」と呼ばれるこれらの哺乳動物の
タンパク質は、腸管および鼻の粘膜のtjを通過する、そして血液の脳バリアの
tjを通過する治療薬の吸収を増強するために有用である。
国特許出願番号第09/127,815号(これは、その全体において本明細書
中で参考として援用されており、これは、第WO00/07609号に対応する
)において最初に同定され、そして記載された。上記のペプチドアンタゴニスト
は、ZOTレセプターに結合するが、しかし、哺乳動物の固い結合を開くことを
生理学的に調節するようには機能しない。ペプチドアンタゴニストは、ZOTお
よびZOTレセプターに対するゾヌリンの結合を競合的に阻害し、それによって
哺乳動物の固い結合を開くことを生理学的に調節する、ZOTおよびゾヌリンの
能力を阻害する。
総数は、1570万人である。これらのうちで、I型糖尿病の個体の100%、
およびII型糖尿病の個体の40%が、インシュリンの定期的な投与に依存して
いる。1年の基準で、糖尿病に伴う直接的な医薬品のコストは、400億ドルを
超える。さらに、140億ドルが、障害、失業、および早産児の死亡率に関係し
ている。
となっているが、これらは、小腸の生理学的な性質が、インシュリンのようなマ
クロ分子の吸収を妨げるので、大きくは成功していない。
のZOTを含有している経口投与量の組成物が、米国特許第5,827,534
号および同第5,665,389号に記載されている。ZOTを使用する細胞近
辺の経路を生理学的に調節することによって、現在では、全身的な循環に種々の
広範な治療薬を導入することが可能である。この薬物送達システムは、多くの経
口の薬学的な試薬の設計を長い間制限していた、標的特異性を付加する。このシ
ステムの有用性は、インシュリンの送達に限定されず、そして経口によって投与
される薬学的な試薬の設計の新しい方法を示し得る。
されつつあるが、疾患の発症を予防するかまたはそれを遅らせることが、広範囲
に関係している。任意の疾患プロセスの病因を理解することは、困難な作業であ
る。従って、糖尿病の発症を予防するかまたは遅らせる能力を有している薬学的
な試薬の証拠は、以前には存在していない。本発明においては、新たな注目が、
疾患の進行において重要かつ初期の工程が、細胞近辺の透過性における変更を残
すことを実証することによって、糖尿病の病因、その発症の予防および遅延に注
がれている。本発明においては、細胞近辺の透過性の増大が、糖尿病に進行する
ために必須であることが実証されている。この内因性の経路をブロックするゾヌ
リンのペプチドアンタゴニストは、糖尿病への進行を妨げることが、本発明にお
いて見出されている。従って、本発明は、糖尿病の長期間の合併症を予防するた
めに有用であると考えられる。さらに自己免疫疾患に関係する透過性の変化は、
長い間放置されており、そして本発明の初期の発明は、糖尿病患者に対して数え
きれない利点を与えると考えられる。
を提供することである。
の目的および他の目的は、1つの実施態様においては、糖尿病(特に、I型糖尿
病)の発症を予防するかまたは遅延させるための方法によって、達成されている
。この方法は、このような発症の予防または遅延を必要としている被験体に対し
て、薬学的有効量のゾヌリンのペプチドアンタゴニストを投与する工程を包含す
る。ここでは、上記のペプチドアンタゴニストは、ZOTレセプターに結合する
が、哺乳動物の接着結合の孔を生理学的には調節しない。
的は、糖尿病(特に、I型糖尿病)の発症を予防するかまたは遅延させるための
方法によって達成されている。この方法は、そのような発症の予防または遅延を
必要としている被験体に対して、薬学的に有効量のゾヌリンのペプチドアンタゴ
ニストを投与する工程を包含する。ここでは、上記のペプチドアンタゴニストは
、ZOTレセプターに結合するが、しかし、哺乳動物の接着結合の孔を生理学的
には調節しない。
では重要ではない。上記のペプチドアンタゴニストの例として、以下からなる群
より選択されるアミノ酸配列を含有しているペプチドが挙げられる:配列番号1
、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7
、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列
番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番
号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号
23、および配列番号24。
には、ペプチドアンタゴニストの大きさは、8〜110アミノ酸まで、好ましく
は、8〜40アミノ酸の範囲であり、より好ましくは、8アミノ酸である。
uid Chromatography of Peptides and P
roteins:Separetion Analysis and Conf
ormation、Mantら編、C.R.C.Press(1991)に記載
されているような周知の技術、およびペプチド合成装置(例えば、Sympho
ny(Protein Technologies,Inc))を使用して、ま
たは組換えDNA技術を使用することによって(すなわち、ここでは、ペプチド
をコードするヌクレオチド配列が適切な発現ベクター(例えば、E.coliま
たは酵母の発現ベクター)中に挿入され、それぞれの宿主細胞中で発現され、そ
して周知の技術を使用してそれらから精製される)化学的に合成され、かつ精製
され得る。
され得る。このような、小腸への送達のための経口投与組成物は当該分野で周知
であり、そして一般的には、胃腸管耐性の錠剤またはカプセル剤を含む(Rem
ington’s Pharmaceutical Sciences,第16
版、Osol編、Mack Publishing Co.,第89章(198
0);Digenisら、J.Pharm.Sci.,83:915−921(
1994);Vantiniら、Clinica Terapeutica,1
45:445−451(1993);Yoshitomiら、Chem.Pha
rm.Bull.,40:1902−1905(1992);Thomaら、P
harmazie,46:331−336(1991);Morishitaら
、Drug Design and Delivery,7:309−319(
1991);およびLinら、Pharmaceutical Res.,8:
919−924(1991);これらは各々、これら全体が本明細書中で参考と
して援用される)。
ートのいずれかの添加によって、胃腸管耐性にされる。
らかい、可溶性のゼラチンの容器または殻のいずれかの中に封入された、固体の
投与量形態である。カプセルの製造で使用されるゼラチンは、加水分解によって
コラーゲン様の材料から得られる。2つのタイプのゼラチンが存在する。タイプ
Aは、酸処理によってブタの皮膚から誘導され、そしてタイプBは、アルカリ処
理によって骨および動物の皮膚から得られる。固いゼラチンカプセルの使用によ
って、単一のペプチドアンタゴニストまたは、個々の被験体について最良と考え
られる厳密な投与量レベルでそれらの組合せを処方することにおける選択を可能
にする。固いゼラチンのカプセルは、2つの部分から構成される。一方が他方の
中に滑り込み、それによってペプチドアンタゴニストを完全に取り囲む。これら
のカプセルは、カプセルのより長いほうの端部にペプチドアンタゴニストまたは
ペプチドアンタゴニストを含有している胃腸管耐性のビーズを導入することによ
って充填され、そして次いで、キャップに滑り込ませる。固いゼラチンのカプセ
ルは、ゼラチン、FD&C着色料、およびしばしば、乳白剤(例えば、ニ酸化チ
タン)から大部分が作製される。USPは、製造の間の分解を防ぐという目的の
ために、ゼラチンが0.15%(w/v)のニ酸化イオウを含有することを認可
している。
チドアンタゴニストが、胃の中の胃液によって有意に不活化されるのを妨ぐ水性
の緩衝剤を含む液体の組成物を含み、それによってペプチドアンタゴニストが活
性な形態で小腸に到達することを可能にする。本発明において使用され得るこの
ような水性の緩衝剤の例として、重炭酸塩緩衝液(pH 5.5から8.7、好
ましくは、約pH 7.4)が挙げられる。
に、組成物が投与の直前に調製されることが好ましい。この場合には、液体の組
成物は、水性の緩衝剤中で凍結乾燥されたペプチドアンタゴニストを溶解させる
ことによって調製され得る。
ではなく、そして処置される被験体の年齢、体重および性別に依存して変化する
。一般的には、糖尿病の発送を妨げるかまたは遅延させるために本発明において
使用されるペプチドアンタゴニストの量は、約7.5×10−6Mから7.5×
10−3Mの範囲、好ましくは、約7.5×10−6Mから7.5×10−4M
の範囲である。このような最終濃度を、例えば、腸管または血液中で達成するた
めには、本発明の単一の経口投与組成物中のペプチドアンタゴニストの量は、一
般的には、約1.0μg〜1000μg、好ましくは、約1.0μg〜100μ
gである。
いても本発明の範囲を限定するようには意図されない。
ゾヌリンh)は全て腸管(Fasanoら、Gastroenterology
,112:839(1997);Fasanoら、J.Clin.Invest
.,96:710(1995))および内皮のtjに対して作用し、そして3個
全てが、腸管内でのZOTレセプターの分布と一致する(Fasanoら(19
97)前出;およびFasanoら(1995)前出))同様の局所的な効果を
有する(Fasanoら(1997)前出)ので、1998年8月3日に出願さ
れた米国特許出願番号第09/127,815号においては、これらの3個分子
は、同じレセプター結合部位と相互作用すると仮定された。従って、腸管のtj
の調節に関係するレセプター−リガンド相互作用の絶対的な構造要件に関する知
見を提供するために、ZOTおよびヒトのゾヌリンの一次アミノ酸構造の比較を
、本明細書中で行った。これらの分子のN末端の分析によって、以下の共通のモ
チーフ(図1中で四角で囲んだアミノ酸残基8〜15)を明らかにした:非極性
(腸管についてはGly、脳についてはVal)、可変、非極性、可変、非極性
、極性、可変、極性(Gly)。8位のGly、12位のVal、および13位
のGlnは、全て、ZOT、ゾヌリンi、およびゾヌリンhにおいて高度に保存
されている(図1を参照のこと)。これは、腸管内でのレセプター結合機能につ
いて重要であると考えられる。これらを確認するために、合成の8ペプチドであ
る、Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly(配列
番号15)(FZI/0と命名し、そしてヒトの胎児のゾヌリンiのアミノ酸残
基8〜15に対応している)を化学的に合成した。
00μgのFZI/0(配列番号15)、100μgのFZI/1(配列番号2
9)、1.0μgの6×His−ZOT(1998年8月3日に出願された、米
国特許出願番号第09/127,815号の実施例1に記載されているように得
た)、1.0μgのゾヌリンi(1998年8月3日に出願された、米国特許出
願番号第09/127,815号の実施例3に記載されているように得た)、ま
たは1.0μgのゾヌリンh(1998年8月3日に出願された、米国特許出願
番号第09/127,815号の実施例3に記載されているように得た)の単独
で暴露したか;あるいは、100μgのFZI/0またはFZI/1に20分間
予め暴露し、その時点で、1.0μgの6×His−ZOT、1.0μgのゾヌ
リンi、または1.0μgのゾヌリンhを添加した。次いで、ΔRtを、上記よ
うに算出した。結果を、図2に示す。
導しなかった(ネガティブコントロールと比較して、0.5%)(黒バーを参照
のこと)。対照的に、ZFI/0での20分間の予備処理は、Rtに対するZO
T、ゾヌリンi、およびゾヌリンhの効果を、それぞれ、75%、97%、およ
び100%減少させた(白バーを参照のこと)。また図2に示されるように、こ
の阻害効果は、8位のGly、12位のVal、および13位のGly(ゾヌリ
ンに対して言及されるような)をゾヌリンbの対応するアミノ酸残基(それぞれ
、Val、Gly、およびArg、配列番号30を参照のこと)で変更すること
によって化学的に合成された第二の合成ペプチド(FZI/配列番号29)が使
用される場合には、完全に除去された(影をつけたバーを参照のこと)。
プターに結合のために重要なゾヌリンのファミリーでが存在すること、および8
位、12位、および13位のアミノ酸残基がこの結合の組織特異性を決定するこ
とを実証する。
変化の1つであることが示されている(Meddings,Am.J.Phys
iol.,276:G951−957(1999))。傍細胞輸送の輸送および
腸管の透過性は、完全には解明されていない機構を通じて細胞内tjによって調
節される。
することによって腸管の透過性を変更する。この実施例においては、最初に、t
jのゾヌリンに関係している障害が、糖尿病の病因に関係していること、および
ゾヌリンのペプチドアンタゴニストの投与によって糖尿病が予防され得るかまた
は発症が遅延され得ることが、実証されている。
る(DP)ラットおよび糖尿病耐性の(DR)ラット(Haberら、J.Cl
in.Invest.,95:832−837(1993))を、それらがゾヌ
リンの管内分泌および腸管の透過性に有意な変化を示すかどうかを決定するため
に評価した。
よび>100日齢)を屠殺した。ラットを屠殺した後、25Gの針を回腸の内腔
に配置し、そしてRingerの溶液を用いて腸管の洗浄を行って、管内のゾヌ
リンの存在を決定した。ゾヌリンの濃度を、以下のようなサンドイッチ酵素結合
免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して評価した: プラスチックのマイクロタイタープレート(Costar、Cambridg
e、MA)を、ポリクローナルウサギ抗ZOT抗体(1998年8月3日に出願
された、米国特許出願番号第09/127,815号の実施例2に記載されてい
るように得た)(1:100希釈)を用いて4℃で一晩コーティングし、0.0
5%(v/v)のTween 20を含有しているPBSで3回洗浄し、次いで
、0.1%(v/v)のTween 20を含有している300μlのPBSを
用いて、室温で15分間のインキュベーションすることによってブロックした。
次に、精製したヒトの腸管のゾヌリン(1998年8月3日に出願された、米国
特許出願番号第09/127,815号の実施例3に記載されているように得た
)を、プレート上にコーティングした。
の種々の濃度でゾヌリンを稀釈することによって得た:0.78ng/ml、1
.56ng/ml、3.125ng/ml、6.25ng/ml、12.5ng
/ml、25ng/ml、および50ng/ml。
ェル中にピペッティングし、そしてプレート振盪装置を使用して室温で1時間イ
ンキュベートした。結合していないゾヌリンをPBSを使用して洗浄し、そして
ウェルを、振盪させながら室温で1時間の間アルカリホスフェートと結合させた
100μlの抗ZOT抗体とともにインキュベートした。結合していない結合体
を、PBSを用いて洗い流し、そして、最初に、1/20000に稀釈した10
0μlのExtra−Avidin(SIGMA,St.Louis,MO)を
、0.1MのTris−HCl(pH7.3)、1.0mMのMgCl2、1.
0%(w/v)のBSAに、15分間かけて添加し、そして次いで、1.0mg
/mlのp−ニトロフェニルホスフェート基質(SIGMA,St Louis
、MO)を含有している100μlの溶液とともに37℃で30分間、それぞれ
のウェルをインキュベートすることによって、着色反応を起こさせた。吸光度を
、405nmでの酵素免疫アッセイリーダー上で読み取った。
するために、係数偏差(CV)を、連続3日間、種々の濃度のゾヌリンを用いて
2つのサンプルに由来する3個の複製物を使用して計算した。ELISA−サン
ドイッチ方法のアッセイ内試験によって、9.8%のCV値を得た。アッセイ間
試験のCVは、1日目は4.2%、2日目は3.3%、そして3日目は2.9%
であった。
表現し、そして暴露された表面積(mm2で)によって較正した。結果を図3に
示す。
にあるラット(50日齢)において観察した(第2番目の棒)。この管腔内のゾ
ヌリンの増大は、腸管の透過性における増大と相関していることを見出した。管
腔内のゾヌリンの増大は、これらの糖尿病の傾向にあるラットにおいては高いま
まであり、そして完全に発症した(blown)糖尿病への進行と相関すること
を見出した。注:糖尿病の傾向のあるラット(>100日齢)は、管腔内のゾヌ
リンの増大はなかった。これは、驚くべきである。なぜなら、このラットは、糖
尿病に進行しなかったからである。このラットについての血液グルコースは正常
であった。従って、ゾヌリンは、I型糖尿病の病因に関係している透過性の変化
の原因である。ゾヌリンの分泌の増大は年齢に関係し、そして糖尿病の発症を進
行させる。
るかどうかを決定するために、BB/Worラット(21〜26日齢)を、Bi
omedical Research Models,Inc.(Rutlan
d,MA)から入手し、そして2つのグループ(すなわち、処置したグループお
よびコントロールのグループ)にランダマイズした(1つのグループあたりn=
5)。両方のグループを、ラットの固形飼料(Harlan Teklab D
iet #7012)の標準的な食餌で維持した。全ての食物および水を、あら
かじめオートクレーブした。毎日、一日の水の摂取量を測定し、そして100m
lの新しい水を与えた。処置したグループには、飲料水中に補充した10μg/
mlのゾヌリンのペプチドアンタゴニスト(配列番号15)を受容させた。ラッ
トを、ヘパフィルターケージの中に収容した。
。血液グルコールを、OneTouch(登録商標)グルコースモニタリングシ
ステム(Johnson & Johnson)を使用して1週間に1回決定し
た。毎週、尿検査のための試薬の小片を、グルコース(Diastix(登録商
標))およびケトン(Ketositx(登録商標))(Bayer)をモニタ
ーするために使用した。>250mg/dlの血液グルコースを有するラットを
一晩断食させ、そして>200mg/dlの血液グルコースレベルを糖尿病と考
えた。これらの指針は、Biomedical Research Model
s,Inc.によって供給されたデータに従う。結果を、図4に示す。
ンのペプチドアンタゴニストで処置したラットの40%(2/5)が、80日齢
までに糖尿病を発症した。ゾヌリンの分泌における変化は、糖尿病の発症と平行
していた。
ミン麻酔を使用して麻酔し、そして中線切開を行って心臓に接触できるようにし
た。18Gの針を、心臓の内部に配置し、そして全採血によって死を生じさせた
。次いで、ゾヌリンアッセイを、上記に記載するように行った。糖尿病が存在し
なかったこれらのラットについては、研究の終わりを80日齢とした。Biom
edical Research Model,Inc.,に従うと、糖尿病の
傾向にあるラットのうちの80%が、80日齢までに糖尿病を有して存在した。
ゾヌリンアッセイの結果を、図5に示す。
病のラットが、図3に示す結果と一致して、管腔内ゾヌリンの増大を有すること
を観察した。さらに、管腔内のゾヌリンは、糖尿病を発症しなかった糖尿病の傾
向にあるラット(DP−処置)およびコントロールのラット(DP−未処置)の
両方と比較して、糖尿病のラット(DR)において2から4倍増大した。糖尿病
を発症しなかった糖尿病ではないコントロールラットは、無視できるレベルのゾ
ヌリンを有し、これは、図3に示すゾヌリンのレベルと一致した。さらに、ゾヌ
リンのペプチドアンタゴニストでの処置にもかかわらず糖尿病を発症した2匹の
糖尿病の傾向にあるラットは、良好に処置されたラット、および未処置のコント
ロールのラットよりも有意に高い、管腔内ゾヌリンのレベルを示した。ゾヌリン
のこのレベルは、糖尿病の進行に必須の透過性の変化を開始するために十分であ
るが、ZOT/ゾヌリンレセプターは、ペプチドアンタゴニストによって効率良
くブロックされた。
での透過性における変化を評価するために、Ussingチャンバー中に固定し
た。
管の内容物をリンスして除いた。それぞれの腸管のセグメントの6個の切片を調
製し、そしてLucite Ussingチャンバー(0.33cm2の開口部
)に固定し、電圧クランプ装置(EVC 4000;World Precis
ion Instruments、Saratosa、FL)に接続し、そして
53mMのNaCl、5.0mMのKCl、30.5mMのNa2SO4、30
.5mMのマンニトール、1.69mMのNa2PO4、0.3mMのNaHP
O4、1.25mMのCaCl2、1.1mMのMgCl2および25mMのN
aHCO3(pH 7.4)を含有している新しく調製した緩衝液に浸した。浸
す溶液を、一定温度の循環ポンプに接続し、そして95%のO2および5%のC
O2でガス処理した水のカバーをかけたレザーバーを用いて37℃で維持した。
電位差を測定し、そして短い循環電流および組織抵抗を、Fasanoら、Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA,88:5242−5246(19
91)に記載されているように計算した。結果を、図6〜7に示す。
して図6に示すように、糖尿病に進行した全てのラットが、それらの腸管の透過
性を増大させた。糖尿病耐性の(DR)ラットは、細胞付近の透過性のにおいて
感知できる程度の変更は有さなかった(第1の棒)。未処置の糖尿病の傾向にあ
るラット(DP−未処置;第2の棒)は、空腸および回腸の細胞付近の透過性の
有意な増大を有した。より重要なことは、ゾヌリンのペプチドアンタゴニストで
処置した糖尿病の傾向にあるラット(DP−処置;第3の棒)が、空腸に制限さ
れた小腸の細胞付近の透過性において有意な増大を有したことである。しかし、
図6に示すように、ゾヌリンのペプチドアンタゴニストでの予備処置は、遠位の
回腸においてこれらの変化を妨害した。結果として、病因に関係する細胞付近の
透過性における変更は、回腸に限定される。また、図6に示すように、結腸の透
過性においては有意な変化は存在しなかった。これは、ゾヌリンレセプターの分
布の局所的な分布と一致する。
を発症していないラット(DP−N)のいずれかである、未処置の糖尿病の傾向
にあるラットの小腸中での、エキソビボでの腸管の透過性の比較によって確認し
た(図7)。回腸のRtにおいては、DP−DラットとDP−Nラットとの間で
有意な変化は観察されなかったが、DP−Nラットと比較して、DP−Dラット
の回腸の粘膜の有意に低いRtが観察された(図7)。
の発症のために必要とされる透過性の変化を効率良くブロックすることが可能で
あった;そして(2)ペプチドアンタゴニストで処置したこれらのラットにおい
ては、管腔内のゾヌリンのレベルは、糖尿病を発症していない処置したラットよ
りも3倍高い。糖尿病を発症した処置したラットのこの集団においては、ペプチ
ドアンタゴニストの量は、糖尿病を予防するために必要な十分な数のZOT/ゾ
ヌリンレセプターをブロックするためには十分ではない場合がある。
いては、ゾヌリンのペプチドアンタゴニストは、糖尿病の発症に必要な腸管の透
過性の増大を効率良く妨げた。図5に示すように、処置したラットは、未処置の
コントロールに匹敵する管腔内ゾヌリンのレベルを有したが、ゾヌリンのペプチ
ドアンタゴニストの存在に起因して、小腸の全体的な透過性は、糖尿病の進行に
必要な生理学的な変化を開始するために十分には変更されなかった。興味深いこ
とに、図5に示すように、糖尿病を発症しなかった1匹のコントロールの動物は
、無視できるゾヌリンのレベルを有し、このことはさらに、糖尿病の病因におけ
るゾヌリンの役割をサポートする。
によって媒介される腸管の細胞付近の透過性の変化を含む。さらに、ゾヌリンの
ペプチドアンタゴニストの使用を用いたゾヌリンのシグナル伝達システムの阻害
は、糖尿病の発症を妨げるか、または少なくとも一部遅延させる。
、種々の変更および改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくその中
で行われ得ることが、当業者に明らかである。
の生物学的に活性なフラグメントのN末端の配列(アミノ酸288〜399)を
有するIgM重鎖のN末端配列との比較を示す。
t)に対する、ZOT、ゾヌリンi、ゾヌリンh(いずれも単独で(黒バー))
またはペプチドアンタゴニストFZI/0と組合せて(白バー)、またはFZI
/1と組合せて(影をつけたバー)の効果を、ネガティブコントロールと比較し
て示す。Nは、3〜5に等しく、そして*は、p<0.01に等しい。
、管内のゾヌリン濃度(ng/ml)を示す。これは、サンドイッチELISA
アッセイを使用して決定された。サンプルは、通常の生理食塩水中での腸管の洗
浄によって得られた。それぞれの場合の最初のバーは、糖尿病耐性(DR)のラ
ットを示す。第2のバーは、糖尿病の傾向がある(DP)動物を示し、そして第
3のバーは、慢性的な糖尿病(CD)を有するラットを示す。糖尿病の傾向があ
るラットの<9%は、糖尿病にはならず、そして糖尿病耐性のラットの<9%が
糖尿病を発症する。
ットにおける管内のゾヌリン濃度(ng/ml)を示す。
た糖尿病の傾向がある処置されていないラット(DP未処置;第2のバー)、ゾ
ヌリンのペプチドアンタゴニストで処置された糖尿病の傾向があるラット(DP
処置;第3のバー)における、エキソビボでの腸管の透過性を示す。*はp<0
.05に等しい;**はp<0.05に等しく、そしてDPで処置されたものと
比較される場合にはp<0.0001に等しい。
る、糖尿病の傾向がある未処置のラットの小腸の中の、エキソビボでの腸管の透
過性を示す。*はp<0.04に等しい。
Claims (8)
- 【請求項1】 糖尿病発症を予防または遅延させる方法であって、該方法は
、糖尿病発症を予防または遅延させる必要のある被験体に、薬学的に有効量のゾ
ヌリンのペプチドアンタゴニストを投与する工程を包含し、ここで該ペプチドア
ンタゴニストは、閉鎖帯毒素レセプターに結合するが、哺乳動物の接着結合の開
きを薬学的に修飾しない、方法。 - 【請求項2】 請求項1に記載の方法であって、ここで前記ペプチドアンタ
ゴニストが以下のアミノ酸配列: 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、
配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号
12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号1
7、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22
、配列番号23、配列番号24 を含む、方法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の方法であって、ここで前記ペプチドアンタ
ゴニストが8〜110個のアミノ酸の大きさである、方法。 - 【請求項4】 請求項3に記載の方法であって、ここで前記ペプチドアンタ
ゴニストが8〜40個のアミノ酸の大きさである、方法。 - 【請求項5】 請求項1に記載の方法であって、ここで前記ペプチドアンタ
ゴニストが配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む、方法。 - 【請求項6】 請求項1に記載の方法であって、ここで前記ペプチドアンタ
ゴニストが配列番号15に記載のアミノ酸配列から成る、方法。 - 【請求項7】 請求項1に記載の方法であって、ここで前記糖尿病が、I型
糖尿病である、方法。 - 【請求項8】 請求項1に記載の方法であって、ここで前記ペプチドアンタ
ゴニストが、腸管送達のためのの経口投与組成物として投与される、方法。
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