JP2003534238A - シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。 - Google Patents

シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。

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Abstract

(57)【要約】 本発明はシス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明はＰＤＥ４酵素を阻害することにより治療できる疾患の治療に有用なカ
ルボン酸のある種の塩に関する。
【０００２】 発明の背景 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、遍在する細胞内の第２
のメッセンジャー、アデノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）およ
びグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）を、対応する不活性な
５’−モノホスフェート代謝物に加水分解する酵素群を意味する。少なくとも１
０種の異なるＰＤＥイソ酵素が存在すると考えられ、各々は独自の物理的および
動的特性を有し、各々は異なる遺伝子ファミリーの生成物を意味している。これ
らはアラビア数字１〜１０を使用して区別される。 本発明の標的酵素は、全ての細胞に分布するそれら全ての種々の形態およびそ
のフルドメインにおけるＰＤＥ４イソ酵素である。これはｃＧＭＰに対してほと
んど活性を有しない（Ｋｍ＞１００μＭ）、低Ｋｍ（ｃＡＭＰ Ｋｍ＝１〜５μ
Ｍ）ｃＡＭＰ選択性酵素である。
【０００３】 炎症の治療に使用され、気管支拡張薬テオフィリンおよびペントキシフィリン
などの薬物として用いられる現行のＰＤＥ阻害剤は、全ての組織のＰＤＥイソ酵
素を無差別に阻害する。これらの化合物は、明らかに、全ての組織の全てのＰＤ
Ｅイソ酵素種を非選択的に阻害しているので副作用を示す。標的病状はこのよう
な化合物により効果的に治療できるが、望ましくない第２の効果が現れ、かかる
効果を避けるかまたは最小限にできる場合、ある種の病状を治療するためのこの
方法の全体的治療効果が増加するだろう。 ＰＤＥ阻害剤の副作用プロフィールの改善のための新たな方法は、単一のＰＤ
Ｅイソ酵素、すなわち、目的の細胞の組織で優勢であるＰＤＥイソ酵素だけを阻
害する化合物を新たに製造するように設計することである。免疫および炎症細胞
における優勢なｃＡＭＰ ＰＤＥイソ酵素はＰＤＥ４である。また、それは気道
平滑筋のｃＡＭＰ含量の主要なレギュレーターである。したがって、ＰＤＥ４の
選択的阻害は、免疫および炎症細胞の、ならびに気道平滑筋のｃＡＭＰ含量を上
昇させる。これらの治療作用の１方または両方は、限定するものではないが、喘
息およびＣＯＰＤを含む種々の疾患の治療に有用である。また、ＰＤＥ４阻害剤
、特にＰＤＥ４特異的阻害剤は、炎症（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症
性腸疾患、リウマチ様関節炎）の領域にある他の、腫瘍壊死因子および認識障害
（例えば、多種梗塞性痴呆、認識機能障害または卒中）に関連付けられる作用を
治療するのにも有用である。
【０００４】 理論上は、イソ酵素選択性ＰＤＥ阻害剤は、非選択性阻害剤以上の改善を示す
はずであるが、今まで試験された選択性阻害剤は、不適当または標的でない組織
にて目的とするイソ酵素を阻害するに拡張している結果として、または他のＰＤ
Ｅイソ酵素と交差反応をしうるため生成される副作用を完全に欠くことはない。
防いでいない。例えば、抗鬱剤として開発してきた選択性ＰＤＥ４阻害剤ロリプ
ラムを用いる臨床研究は、それが向精神的活性を有し、胃腸効果、例えば胸焼け
、吐気または嘔吐を生じることを示している。多梗塞性痴呆の治療を目的とする
デンブフィリン、もう一つ別のＰＤＥ４阻害剤の副作用は胸焼け、吐気および嘔
吐等を含みうることを示している。これらの副作用は、中枢神経系および胃腸系
の特別な領域でＰＤＥ４を阻害することの結果として生じると考えられる。 今まで可能性ある投与量レベルで望ましくない副作用が完全にない化合物を同
定できた人はいないが、少なくとも１つの化合物は、以前のＰＤＥ４阻害剤、す
なわち、シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ
シフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸よりも許容されることが明らかで
あると同定た。アリフロ（Ariflo）（登録商標）は、この化合物に対して登録商
標である。本発明は、独特および有用なこの酸の塩を提供する。
【０００５】 本発明の概要 本発明は、シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メ
トキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸のナトリウム、エチレンジア
ミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩に関する。
【０００６】 発明の詳細な記載 シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸の調製は、いくつかの公報、例えば１９
９６年９月３日に公開された米国特許５，５５２，４３８およびＰＣＴ出願番号
ＰＣＴ／ＵＳ９８／０２７４９および１９９８年１０月１３日に公開されたＷＯ
９８／３４５８４に記載されている。 この酸の塩は、以下の実施例により調製され、特徴付けられた。
【０００７】 実施例１ ナトリウム塩
【化１】
【０００８】 １（ａ）温度計、還流冷却器、滴下漏斗および、Ｎ２注入口を設けた５０ｍｌ
の３口丸底フラスコに、２．０１ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）のシス−４−シアノ−
４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−
１−カルボン酸および２０ｍｌの酢酸エチルを、Ｎ２雰囲気下、室温で充填した
。得られた混合物を２０分間５５〜６０℃に加温し、無色透明溶液を得た。この
溶液に、前もって製造した８．０ｍｌの酢酸エチル中の１．１６ｇ（７．０３ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）のヘキサン酸ナトリウム溶液を、反応温度を５０〜６０℃
に保ちながら２分間にわたってゆっくりと加えた。反応フラスコの内容物を室温
（１８〜２０℃）まで３０分間にわたって冷却し、沈殿が２５〜３０℃辺りで始
まった。懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応容器の内容物を焼結漏斗で濾過し
、濾過ケークを１０ｍｌの酢酸エチルで２度洗浄した。この粗生成物を、一定の
重量になるまで高真空下で２４時間乾燥した。 融点：２３８℃。カール・フィッシャー：１．６４％ １Ｈ ＮＭＲは満足できるものであった。 ＤＳＣは、１５４．４℃、１８５．１℃、および２１２．０℃で３つの小さな
熱吸収を、２３０℃で大きな熱吸収を示し、３２４．３℃で分解することが推定
された。 ＩＲ（ＫＢｒペレット）：3420, 2953, 2232, 1559, 1519, 1415, 1260, 1241
, 1167, 1148, 1027, 992, 805 cm-1
【０００９】 １（ｂ）再結晶：２５ｍｌの３口丸底フラスコに、温度計、還流冷却器、滴下
漏斗および、Ｎ２注入口を設け、ついで、０．６０６ｇ（１．６５４ｍｍｏｌ）
の粗シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸ナトリウム塩および４．５ｍｌのアセ
トニトリルを室温で撹拌しながら充填した。この濁った懸濁液に、６０℃まで加
熱し、総量０．３ｍｌの脱イオンした水を滴下した。その混合物は透明な淡黄色
溶液になった。４５℃に空冷し、２ｍｇの種結晶を接種し、さらに５分間にわた
って３５℃に冷却した。いくらかの曇りが見られた。さらに氷水浴で、激しく撹
拌しながら０℃に冷却した。より多くの沈殿が形成した。懸濁液を１６時間冷凍
庫（−８℃）に置いた。反応フラスコの内容物を焼結漏斗で濾過し、濾過ケーク
を１．５ｍｌのアセトニトリルで２度洗浄した。生成物を一定の重量になるまで
高真空下で２４時間乾燥した。 融点：＞２４０℃（２６０℃で褐色のタールに変化した） ＤＳＣは、１６２．１℃および１８９．２℃で、２つの小さな熱吸収を、 ２３２．７℃で１つの大きな熱吸収を示し、３３０℃で分解することが推定され
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）は粗生成物と一致した。 カール・フィッシャー：２．９％；室温で１週間空気に曝したこの物質は、カ
ール・フィッシャーで２２．９％の含水を有し、この塩の非常に高い吸湿特性を
示唆した。 イソプロパノールからの再結晶により同様の結晶形態（融点、ＤＳＣ、ＫＦ、
ＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲの点で）を得た。
【００１０】 実施例２ エチレンジアミン塩
【化２】
【００１１】 ２（ａ）１００ｍｌの３口丸底フラスコに還流冷却器、温度計、磁気スターラ
ーおもび、Ｎ２注入口を設けた。このフラスコに６．１５ｇ（１６．５１ｍｍｏ
ｌ）のシス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ
フェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸および５５ｍｌのイソプロパノール
を室温、Ｎ２雰囲気下で充填した。得られた懸濁液を撹拌しながら６０℃まで加
熱し、透明な淡褐色溶液を得た。この混合物に、０．６０ｍｌ（０．５４ｇ、８
．９６ｍｍｏｌ、０．５１当量）のエチレンジアミンを一度に加えた。得られた
溶液を６０℃に１５分間保った。混合物を２０分間にわたって４５℃に冷却し、
２ｍｇの種結晶を接種した。直ちに塩が沈殿し始めた。室温まで冷却を続け、つ
いで４５分間にわたって０℃に冷却した。この懸濁液を０℃でさらに２時間撹拌
し、ついで、焼結漏斗で濾過した。濾過ケークを２．０ｍｌの冷イソプロパノー
ルで２度洗浄した。生成物を一定の重量になるまで高真空下で２０時間乾燥した
。 １Ｈ ＮＭＲは満足できるものであった；融点：１５８〜１６１℃；カール・
フィッシャー：０．１５％； ＤＳＣは、７７．４℃で１つの小さい熱吸収、１６７．４℃で大きな熱吸収を
示し、１８０℃より高い温度で、分解することが推定された；ＩＲ（ＫＢｒ）：
3379, 2959, 2860, 2638, 2229, 1617, 1519, 1414, 1268, 1234, 1148, 1024,
988, 936, 807, 739, 634 cm-1
【００１２】 ２（ｂ）再結晶：温度計、還流冷却器、滴下漏斗および、Ｎ２注入口した２５
ｍｌの３口丸底フラスコに、１．０２ｇの粗エチレンジアミン塩（２．７４ｍｍ
ｏｌ）および１２．０ｍｌのイソプロパノールを室温（１８〜２０℃）で充填し
た。得られた混合物を９０〜９２℃で３０分間にわたって還流し、透明な褐色溶
液を得た。加熱を止め、反応フラスコの内容物を３０分間にわたって６３〜６５
℃に空冷した。溶液に純粋なエチレンジアミンカルボン酸塩結晶を接種した。２
ないし３分後、結晶化が始まった。溶液を室温まで冷却し、ついで、さらに１時
間氷水浴で０℃に冷却した。固体を濾過により単離し、濾過ケークを２．０ｍｌ
のイソプロパノールで２度洗浄した。生成物を一定の重量になるまで室温で２０
時間高真空下で乾燥した。 カール・フィッシャー：０．０７５％；融点：１５６〜１５９℃ １Ｈ ＮＭＲは満足できるものであった。 ＤＳＣは、８１．４６℃で小さいシャープな熱吸収および１６６．６８℃で大
きいシャープな熱吸収を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）は、粗生成物と一致した。 また、再結晶は９９／１のイソプロパノール／Ｈ２Ｏ（９１．０％）、ＥｔＯ
Ａｃ／ＭｅＯＨ（７４．８％）中でも行われ、同様の結晶の質であった。
【００１３】 実施例３ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の調製
【化３】
【００１４】 ３（ａ）５０ｍｌの３口丸底フラスコに磁気スターラー、還流冷却器、滴下漏
斗、温度計および、Ｎ２注入口を設けた。これに３．０ｇ（８．７３５ｍｍｏｌ
）のシス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸および３０ｍｌのイソプロパノールを
室温で充填した。混合物を激しく撹拌しながら７０℃まで加熱し、透明な溶液を
得た。反応温度を７０℃に維持しながら、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン（１．１０ｇ、９．０９１ｍｍｏｌ、１．０４当量）を、８．０ｍｌのＭｅ
ＯＨおよび１．０ｍｌの脱イオン水の混合物に加えた。いくらかの加熱をアミン
の透明な溶液を得るために必要とした。得られた透明な溶液を撹拌し、室温で２
．０時間、沈殿なしに冷却した。一晩（１６時間）室温で撹拌して多量の沈殿が
形成した。スラリーを１５ｍｌのイソプロパノールで希釈し、ついで減圧下で焼
結漏斗に移した。濾過ケークを５．０ｍｌの冷イソプロパノール（０〜５℃）で
２度洗浄した。生成物を７２時間高減圧下で乾燥した。 １Ｈ ＮＭＲは満足できるものであった。 融点：１４３〜１４７℃ カール・フィッシャー：１．７３％ ＤＳＣは、１２７．８℃、１４０．９℃で２つのシャープな熱吸収を示し、１
８５℃で分解することが推定された。 ＩＲ（ＫＢｒペレット）：3513, 3327, 2954, 2865, 2233, 1590, 1519, 1409
, 1197, 1258, 1244, 1197, 1168, 1147, 1122, 1095, 1063, 1048, 1028, 1002
, 932, 806, 656, 635 cm-1
【００１５】 ３（ｂ）再結晶：磁気スターラー、還流冷却器、滴下漏斗、温度計および、Ｎ２ 注入口を設けた２５ｍｌの３口丸底フラスコに、１．０ｇの３（ａ）で調製し
た粗トリス塩および７ｍｌのイソプロパノールを室温、Ｎ２雰囲気下で加えた。
得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０〜８２℃で加熱還流した。約２０分後、混
合物は透明な黄色溶液になった。加熱を止め、冷却した。６０℃になると、急速
に沈殿が観察された。さらに２．０ｍｌのイソプロパノールを加え、撹拌を容易
にした。溶液を４５分にわたってさらに室温に冷却した。懸濁液をさらに氷水浴
で０〜５℃に３０分間冷却した。生成物を焼結漏斗で濾過することにより単離し
、濾過ケークを２ｍｌの冷イソプロパノールで２度洗浄した。湿った固体を２４
時間高減圧下で乾燥し、シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ
）−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸のトリス塩を得た
。 １Ｈ ＮＭＲは満足できるものであった。 融点：１４５〜１４８℃ カール・フィッシャー：０．３２％ ＤＳＣは、１４７．１℃で１つの大きな熱吸収および１５３．２℃で１つのシ
ョルダーを示した。 ＩＲ（ＫＢｒ）は粗生成物と一致した。 また、再結晶はＥｔＯＡｃ／イソプロパノールおよびアセトン／イソプロパノ
ール中でも行った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C206 AA03 HA13 KA01 KA15 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA59 ZA66 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB22

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸ナトリウム。
  2. 【請求項２】 シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸エチレンジアミン。
  3. 【請求項３】 シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸トリス（ヒドロキシメ
    チル）アミノメタン。
JP2001544633A 1999-12-15 2000-12-15 シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。 Withdrawn JP2003534238A (ja)

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US17097799P 1999-12-15 1999-12-15
US60/170,977 1999-12-15
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