JP2003531858A - 結合組織の疾患の治療に有用な組成物 - Google Patents

結合組織の疾患の治療に有用な組成物

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JP2003531858A JP2001579812A JP2001579812A JP2003531858A JP 2003531858 A JP2003531858 A JP 2003531858A JP 2001579812 A JP2001579812 A JP 2001579812A JP 2001579812 A JP2001579812 A JP 2001579812A JP 2003531858 A JP2003531858 A JP 2003531858A
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エカナヤケ、ブイ・ジー・スネトラ
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オーシャン・ニュートリション・カナダ・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 軟骨発生に相乗効果を有する第一鉄イオン及びアスコルビン酸塩を含んでいる組成物。従って、第一鉄イオン及びアスコルビン酸塩を含む治療組成物は、変形関節炎の治療に有用である。前記組成物に対するグルコサミン（例えば、グルコサミン塩酸塩）の添加は、軟骨産生に更なる増進効果を有する。第一鉄イオン、アスコルビン酸塩およびグルコサミン誘導体を含んでいる治療組成物は、変形関節炎の治療に更に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は、2000年4月28日に出願の合衆国仮出願番号第60/200,361号の優先
権を主張するものであり、本出願と適合する範囲において、該仮出願は本願明細
書の一部として援用される。
【０００２】
【発明の技術分野】
本発明は動物の結合組織の疾患の治療における使用のための治療組成物、特に
ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギおよびヒツジなどの哺乳動物の変形
関節炎（osteoarthritis）の治療における使用のための治療組成物に関する。
【０００３】
【発明の背景】
関節炎疾患（移動範囲の減少にいたる関節の疼痛、炎症、硬直化で特徴づけら
れ、移動性の減少を生じる）は、関節の結合組織（主に軟骨）の分解によるもの
である。かかる疾患は、特に体重を受ける関節（例えば、尻、膝、脊椎、足首及
び足など）、並びに頻繁に運動する関節（例えば、手、腕および頸部など）に影
響する。
【０００４】 特に変形関節炎（ＯＡ）は、関節軟骨の変性疾患であり、関節空間の狭窄およ
び基底の硬骨の変化を生じる(Barclay, et al., The Annals of Pharmacotherap
y, (May, 1998) 32: 574-79)。ＯＡは、国民の関節炎の最も共通の類型であり、
北アメリカの人々の約十人に一人が罹患している。全ての年齢層の人々がＯＡを
罹患するが、年配者および女性がより頻繁に罹患する。例えば、７０歳以上の年
齢群の８５％がＯＡに罹患している（関節炎協会ウェブサイト、(http://www. a
rthritis. ca)、２０００年２月、関節炎協会発行）。ＯＡはヒトに限定されず
、他の哺乳類（例えば、ウマ、イヌ、ネコ、マウス及びモルモットなど）にも同
様に発生し、ＯＡは、獣医が見つける慢性疼痛の最も一般的な病因になっている
。
【０００５】 ＯＡの原因は、栄養失調、加齢、関節上の長期のストレス（例えば、スポーツ
マン、肉体労働者）、古い関節外傷および遺伝因子のうちの１以上であるだろう
。直接影響される組織は、関節（運動の間の骨に緩衝効果を供給する）の長い骨
の端部をカバーする軟骨である。正常軟骨において、コンドロサイト（chondroc
ytes）（軟骨細胞 cartilage cells）は、軟骨基質の合成と分解の間のバラン
スを維持している。しかしながら、軟骨基質の分解がその合成を超えた場合には
、ＯＡに至ることになる。疾患が更に進行すると、関節の関節軟骨（articular
cartilage）の基礎の骨が特定の領域に暴露される。加えて、軟骨が分解してい
る領域では不規則性骨成長（irregular bone growth）が生じ、粗骨性変性（rou
gh bony alterations）を生じる。結果として、関節はその滑らかな機能を失い
、関節疼痛、硬直化および腫脹を生じ、従って運動性が制限される。
【０００６】 軟骨は、自身の分泌物（軟骨基質を形成する）中に埋没している細胞（コンド
ロサイト）を有するユニークな組織である。軟骨基質は、コラーゲン繊維の網状
組織およびコラーゲン間の空間を充填しているプロテオグリカン凝集物から成る
。コラーゲン繊維は高抗張力（high tensile strength）を提供し、プロテオグ
リカン凝集物はそれらの親水性による内部膨化圧を提供する。軟骨細胞は、周囲
の前記基質を合成およびリモデリングしている間に増殖する能力を有している点
で、注目すべき存在である。これらの２つの特徴は、軟骨に対して、損傷の間に
それ自身を修復、磨耗および裂傷を修復する能力を付与するものである。
【０００７】 コラーゲン繊維は、軟骨基質の主要な構成要素である。コラーゲンは、アミノ
酸、特にリジン、プロリンおよびグリシンから作られる。原線維（Fibrillar）
コラーゲンは、三重ラセン分子である。各々のコラーゲン分子の３つのα鎖は、
個々のペプチドとして最初に産生され、更に前記ペプチドのプロリン及びリジン
残基のヒドロキシル化により処理される。そのように産生されるヒドロキシプロ
リンおよびヒドロキシリジンは、３つのα鎖間の水素結合を促進し、これは三重
ラセン構造の形成にとって必須である(Linsenmayer, Collagen, Chapter 1 in C
ell Biology of Extracellular Matrix, Second Edition, Elizabeth D. Hay, e
d., Plenum Press, N. Y. (1991) pp. 7-13)。蛋白質分解酵素により容易に分解
される個々のコラーゲンペプチド（α鎖）と異なり、三重ラセンコラーゲンは、
蛋白質分解酵素、熱およびｐＨの変化に極端に安定である。それ故、コラーゲン
合成における最も重要なステップは、コラーゲンα鎖のアミノ酸のヒドロキシル
化による三重ラセン構造の形成である。Linsenmayerの参照文献は、アスコルビ
ン酸および第一鉄イオン（ferrous ions）が、それぞれプロリン及びリジンをヒ
ドロキシルプロリン及びヒドロキシルリジンへとヒドロキシル化する補酵素であ
ることを示唆しているが、Linsenmayerはアスコルビン酸および第一鉄イオンを
含む治療組成物が変形関節炎の治療に有用であろうとの示唆はしていない。
【０００８】 プロテオグリカン凝集物は、軟骨基質の他の主要な成分である。軟骨プロテオ
グリカンは、アミノ糖を含有する二糖単位の繰り返しからなり、コア蛋白質に付
着するコンドロイチン硫酸およびケラタン硫酸などのグリコサミノグリカン（Ｇ
ＡＧ）鎖を含む巨大分子である。プロテオグリカンは、次いでヒアルロン酸（更
に別のＧＡＧである）の骨格に付着している。軟骨のＧＡＧｓの中でヒアルロン
酸は、二糖単位の約２５，０００の繰り返しを有する極端に大きな分子であると
いうことにおいて、ユニークな存在である（対照的にコンドロイチン硫酸および
ケラタン硫酸は、それぞれ二糖単位の単に約２５０及び８０のみの繰り返しを有
している）。ヒアルロン酸およびケラタン硫酸の約５０％は、グルコサミンであ
る。
【０００９】 リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、変形関節炎といくつかの類似する徴候を有する
病気であるが、その病因はかなり異なるものである。ＲＡは自己免疫疾患である
ことが知られており〔Maini, et al., Aetiopathogenesis of Rheumatoid Arthr
itis. in Mechanisms and Modes of Rheumatoid Arthritis, (1995) Academic P
ress Ltd. pp. 25-46〕、該疾患において、免疫系はあたかも外部の侵入者であ
るかのように体の組織を攻撃し、関節（同様に他の組織）においての炎症および
破壊反応に至る。ＲＡの正確な原因は完全に理解されていないが、寄与する因子
には食物アレルギー、病原体、リーキーガット症候群（leaky gut syndrome）お
よび遺伝的因子が含まれると信じられている。変形関節炎などの結合組織の疾患
と対照的なＲＡの原因における違いのために、ＲＡの治療が変形関節炎などに対
して効果的であると必ずしも期待されない。
【００１０】 変形関節炎および類似する疾患に対する多くの治療が広く利用されている。現
在利用可能な治療のほとんどは、症状を緩和するためのものであり、原因の基礎
である組織分解に対処するものではない。ステロイド、コルチコステロイドおよ
び他の抗炎症薬〔例えば、アスピリンＴＭなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤｓ）など〕の使用も、症状を緩和し、疼痛を減弱するが、基礎をなす組織分
解に対処するものではない。ＮＳＡＩＤは、ＯＡの進行の速度を上げさえするか
もしれない(Rashad et al., The Lancet, (September, 1989) 2 : 519-521, and
, Herman et al., The Journal of Rheumatology, (1986) 13: 1014-1018)。
【００１１】 結合組織（特に軟骨）の再生に基づく治療は、変形関節炎の課題に対する魅力
的な長期的解決策である。この課題を達成するため、関節炎疾患を治療する治療
組成物の多くの開示が存在する。
【００１２】 Rovatiに1972年8月8日に発行された米国特許出願番号3,683,076は、変形関節
炎およびリウマチ様関節炎の治療のためのグルコサミン塩〔硫酸グルコサミンお
よびグルコサミンヨウ素酸塩（hydroiodide）〕を含んでいる薬学的組成物を開
示する。
【００１３】 Hendersonに1996年12月24日に発行された米国特許出願番号5,587,363は、結合
組織の修復および置換のためのGAG（コンドロイチン、および、その塩）を有す
る特定アミノ糖（グルコサミン、および、その塩）の相乗的併用（synergistic
combination）を含んでいる治療組成物を開示する。Hendersonは、Zn、Mnおよび
ビタミンCがコラーゲンの基礎単位であるプロコラーゲンの合成に役割をもち、
並びにCu、FeおよびビタミンCがプロコラーゲンからのコラーゲンの合成に役割
をもつことを示唆する。しかしながら、Hendersonは第一鉄イオンおよびアスコ
ルビン酸塩の相乗的併用を開示していない。Hendersonは更に、グルコサミンが
プロコラーゲン合成における基礎単位であり、プロコラーゲンがプロテオグリカ
ン合成における基礎単位であることを示唆している。しかしながら、グルコサミ
ンはプロコラーゲンの基礎単位ではなくプロテオグリカンの基礎単位であり、ア
ミノ酸がプロコラーゲン（更に処理されてコラーゲンとなる）の基礎単位である
ことが一般に認められている。
【００１４】 1998年3月16日に刊行された英国出願番号2,317,109は、哺乳類の結合組織を治
療および修復する治療組成物を開示するものであり、グルコサミン、コンドロイ
チン硫酸、並びにアスコルビン酸および硫酸亜鉛のうちの一方または両方を含ん
でいる。この出願は、軟骨および関連する組織がコンドロイチン硫酸およびグル
コサミン基礎単位から産生される代謝経路において、アスコルビン酸および硫酸
亜鉛が触媒として作用することを教示するものである。それは更にアスコルビン
酸および硫酸亜鉛のうち一方が前記組成物から省略されてもよいことを教示して
いる。この出願はコラーゲン生産におけるアスコルビン酸および第一鉄イオンの
役割を教示していないし、結合組織の産生における第一鉄イオンおよびアスコル
ビン酸の相乗的併用も教示していない。
【００１５】 Barclay(Barclay, et al., The Annals of Pharmacotherapy, (May, 1998) 32
: 574-79)は、変形関節炎の治療のためのＮ‐アセチルグルコサミンに加えて、
硫酸塩、塩酸塩およびクロルヒドラート（chlorhydrate）などのグルコサミン誘
導体の使用を教示する。Barclayは、グルコサミンがマグネシウム、カリウム、
銅、亜鉛およびセレニウムの塩、並びにビタミンAおよびCを含むハーブ、ビタミ
ンおよびミネラルと組み合わせて使用できることを示唆している。第一鉄イオン
およびアスコルビン酸の治療的な併用の如何なる開示もない。
【００１６】 Levenson(Levenson, G. E., Experimental Cell Research, (1969) 55: 225-2
28) は、コンドロサイトにおけるアスコルビン酸の効果を教示している。Leven
sonは、アスコルビン酸が軟骨物質の産生において役割をもつことを示唆してい
るが、アスコルビン酸および第一鉄イオンの併用を開示していない。
【００１７】 Deal (Deal and Moskowitz, Rheum. Dis. Clin. North. Am., (May, 1999) 25
(2): 379-95)は、変形関節炎における治療剤として、グルコサミンおよびコン
ドロイチン硫酸を含むニュートラシューティカル（nutraceuticals）を開示して
いる。グルコサミン誘導体は、ＯＡの症状の緩和において、NSAIDsの副作用がな
く、NSAIDsと同等に効果的であることが示されている。
【００１８】 Sandy (Sandy, et al., Biochem. J., (1998) 335: 59-66)は、アグレカナー
ゼ〔aggrecanase、 軟骨のアグレカン（aggrecan）を分解する酵素〕における
グルコサミンの阻害効果を開示している。試験的処方は、アスコルビン酸をも含
有しているが、その役割についての議論はない。Sandyは変形関節炎を治療する
治療組成物における第一鉄イオンおよびアスコルビン酸の併用を教示していない
。
【００１９】 1981年3月25日に刊行されたヨーロッパ特許出願番号25,721は、硫酸第一鉄の
形態で第一鉄イオンを含む各種の金属の混合物を含んでいるリウマチ様関節炎の
治療のための経口薬物（oral medication）を開示する。第一鉄イオンの役割の
議論はなく、アスコルビン酸が組み合わせて使用し得ることについて如何なる示
唆もなく、前記薬物が変形関節炎などの結合組織の疾患に対して効果的であるこ
とについて如何なる指摘もない。以前に議論されたように、リウマチ様関節炎は
異なる疾患であり、リウマチ様関節炎に有用な薬物が変形関節炎のような疾患に
効果的であろうことは必ずしも期待できない。
【００２０】 上述の組成物は様々な程度で成功しているが、変形関節炎などの結合組織の疾
患の治療において、完全に満足するものであると証明されたものはない。特に、
コラーゲン単独またはＧＡＧｓの産生と組み合わせたコラーゲンの産生を更に促
進する治療組成物の必要性がいまだにある。
【００２１】 全ての既述の特許、特許出願および非特許文献の開示は、本出願に適合する範
囲において、本明細書の一部として本願に援用される。
【００２２】
【発明の概要】
従って、本発明の課題は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、イヌ
、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギおよびヒツジの結合組織の疾患（特に変形関節
炎）の治療に有用な組成物および方法を提供することである。
【００２３】 驚くべきことに第一鉄イオンおよびアスコルビン酸塩の併用が結合組織の産生
の促進に効果的であること、従って結合組織の疾患の治療に有用であることが今
回見出された。第一鉄イオンおよびアスコルビン酸塩と組み合わせることによっ
て、グルコサミン誘導体は、なおさら驚くほど効果的であることも見出された。
【００２４】 本発明の教示に従って、治療上効果的な量の第一鉄イオンおよび治療上効果的
な量のアスコルビン酸塩を含んでいる結合組織の疾患を治療する組成物が提供さ
れる。
【００２５】 また、治療上効果的な量の第一鉄イオン、治療上効果的な量のアスコルビン酸
塩及び治療上効果的な量のグルコサミン誘導体を含んでいる結合組織の疾患を治
療する組成物をも提供する。
【００２６】 また更に、治療上効果的な量の第一鉄イオンおよび治療上効果的な量のアスコ
ルビン酸塩を含んでいる結合組織の疾患を治療する組成物の使用をも提供する。
第一鉄イオンおよびアスコルビン酸塩の使用は、治療上効果的な量のグルコサミ
ン誘導体との組み合わせであってもよい。
【００２７】 また更に、結合組織の疾患を治療する医薬を調製するための、治療上効果的な
量の第一鉄イオンおよび治療上効果的な量のアスコルビン酸塩の使用を提供する
。第一鉄イオンおよびアスコルビン酸塩の使用は、治療上効果的な量のグルコサ
ミン誘導体との組み合わせであってもよい。
【００２８】 なおまた更に、結合組織の疾患を治療する方法であって、前記疾患を罹患して
いる患者に、治療上効果的な量の第一鉄イオンと治療上効果的な量のアスコルビ
ン酸塩とを含む組成物を投与することを含む方法が提供される。第一鉄イオンお
よびアスコルビン酸塩の投与は、治療上効果的な量のグルコサミン誘導体の投与
との組み合わせであってもよい。
【００２９】
【好適な態様の記述】
本発明の組成物は、第一鉄イオンおよびアスコルビン酸塩を含むものであり、
それは（驚くべきことに）軟骨の発生において相乗的に作用する。如何なる特定
の形態の作用に限定されることなく、前記第一鉄イオンおよび前記アスコルビン
酸塩はコラーゲンの産生に影響すると考えられる。
【００３０】 アスコルビン酸塩および第一鉄イオンはコラーゲン合成を増強することにより
軟骨発生を増強すると考えられるが、グルコサミンは軟骨基質中において、プロ
テオグリカンのグルコサミノグリカンの基礎単位であると考えられる。２タイプ
の軟骨増強剤の存在は、トータルの軟骨発生を増強する。第一鉄イオン／アスコ
ルビン酸塩 組成物へのグルコサミン誘導体の添加は、活性に更なる増強効果を
提供する。
【００３１】 「治療（treating）」という用語は、前から存在する疾患もしくは状態の原因
および症状の双方の改善（amelioration）、前記疾患もしくは状態の防止もしく
は予防（prevention or prophylaxis）を包含する広範な意味において使用され
る。
【００３２】 第一鉄イオンは、好ましくは無機もしくは有機酸塩の形態で提供され、前記第
一鉄イオンは荷電を釣り合わせるために対イオンを伴う。無機対イオンの例は、
硫酸陰イオン（sulphate）、リン酸陰イオン（phosphate）、硝酸陰イオン（nit
rate）、炭酸陰イオン（carbonate）およびハロゲン化物陰イオン（halide）で
ある。好適な無機対イオンは硫酸陰イオンである。硫酸第一鉄は、第一鉄イオン
の好適な無機の形態である。有機対イオンの例は、フマル酸陰イオン（fumarate
）、グルコン酸陰イオン（gluconate）、アスコルビン酸陰イオン、酒石酸陰イ
オン（tartarate）、コハク酸陰イオン（succinate）、乳酸陰イオン（lactate
）、クエン酸陰イオン（citrate）およびマレイン酸陰イオン（maleate）である
。３つの好適な有機対イオンは、フマル酸陰イオン、アスコルビン酸陰イオンお
よびグルコン酸陰イオンである。フマル酸第一鉄（Ferrous fumarate）、アスコ
ルビン酸第一鉄（ferrous ascorbate）およびグルコン酸第一鉄（ferrous gluco
nate）は、第一鉄イオンの３つの好適な有機の形態である。アスコルビン酸第一
鉄は、同じ化合物中で第一鉄イオンおよびアスコルビン酸陰イオンの双方を提供
するという利点を有している。
【００３３】 第一鉄イオンは、体内で結合組織の発生を促進するのに効果的な量の組成物中
に存在する。実際の量は臨界的ではなく、かかる発生を促進するのに十分なもの
であればよい。第一鉄イオンの一日投薬量は、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２０
０ｍｇの範囲内であり、より好ましくは約２ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内であり
、なおより好ましくは約１０ｍｇ〜約１８ｍｇの範囲内であり、そして最も好ま
しくは約１５ｍｇである。
【００３４】 アスコルビン酸類は、アスコルビン酸陰イオンを供給できる任意の種である。
実例にはアスコルビン酸（ビタミンＣ）、並びにカリウム、ナトリウム、カルシ
ウム、第一鉄およびマンガンとの塩を含むアスコルビン酸の塩が含まれる。アス
コルビン酸、アスコルビン酸カルシウムおよびアスコルビン酸第一鉄が好適であ
る。アスコルビン酸は、より好適なアスコルビン酸類である。
【００３５】 アスコルビン酸塩は、体内の結合組織の発生を促進するのに効果的な量で、当
該組成物中に存在する。かかる発生を促進するのに十分であれば、実際の量は臨
界的ではない。一日投薬量は、好ましくは約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内
であり、より好ましくは約４０ｍｇ〜約５００ｍｇもしくは約１００ｍｇ〜１０
００ｍｇの範囲内であり、そして最も好ましくは約１００ｍｇである。
【００３６】 グルコサミンはアミノ糖である。グルコサミン誘導体の例は、グルコサミン自
身、グルコサミン塩酸塩（glucosamine hydrochloride）、グルコサミンヨウ素
酸塩（glucosamine hydroiodide）、グルコサミンクロルヒドレート（glucosami
ne chlorhydrate）、硫酸グルコサミン（glucosamine sulphate）およびN-アセ
チルグルコサミン（N-acetyl glucosamine）である。グルコサミン塩酸塩および
硫酸グルコサミンは、好適なグルコサミン誘導体である。
【００３７】 グルコサミン誘導体は、体内で結合組織の発生を促進するのに効果的な量で、
当該組成物中に存在する。かかる発生を促進するのに十分であれば、実際の量は
臨界的ではない。一日投薬量は、好ましくは約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの範
囲内であり、より好ましくは約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内であり、
そして最も好ましくは約１５００ｍｇである。
【００３８】 特に好適な態様において、組成物は本質的に効果的な量の第一鉄イオン、効果
的な量のアスコルビン酸塩および効果的な量のグルコサミン誘導体からなる。特
に好適なものは、本質的に効果的な量の硫酸第一鉄（ferrous sulphate）、アス
コルビン酸第一鉄もしくはフマル酸第一鉄、効果的な量のアスコルビン酸および
効果的な量のグルコサミン塩酸塩もしくは硫酸グルコサミンからなる組成物であ
る。
【００３９】 上記の投与量の範囲は、一般的にヒトのためのものである。当業者であれば容
易に他の動物に対する適切な投与量を設定できる。
【００４０】 本発明の組成物は、結合組織の疾患の治療に使用し得る他の因子をも含むこと
ができる。これらにはコンドロイチンなどのグリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）
が含まれる。
【００４１】 他の治療的適用を有する他のミネラルおよびビタミンが、組成物中に存在して
もよい。これらには亜鉛（例えば、硫酸亜鉛の形態で）、カリウム、ナトリウム
、カルシウム、マグネシウム、ビタミンＤおよびビタミンＥが含まれる。
【００４２】 組成物は、好ましくは薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と共に処方され
る。かかる賦形剤または希釈剤、同様に組成物を処方する方法は、当業者に周知
である。セルロース、マルトデキストリンおよび水が好適である。
【００４３】 特に好適な別の態様において、組成物は、本質的に効果的な量の第一鉄イオン
、効果的な量のアスコルビン酸塩、効果的な量のグルコサミン誘導体および薬学
的に許容される賦形剤または希釈剤からなる。特に好適なものは、本質的に効果
的な量の硫酸第一鉄、アスコルビン酸第一鉄もしくはフマル酸第一鉄、効果的な
量のアスコルビン酸、効果的な量のグルコサミン塩酸塩もしくは硫酸グルコサミ
ン、並びに水、セルロースもしくはマルトデキストリンからなる組成物である。
【００４４】 組成物は、一般的に特定剤形（a dosage form）に処方される。剤形には、粉
剤、錠剤、カプセル剤、溶剤、懸濁剤、エマルジョン剤および他の形態が含まれ
、これらは当業者により容易に理解される。組成物は、経口的、非経口的、経静
脈内的に、または任意の他の便利な方法により投与し得る。経口投与用のカプセ
ル剤および錠剤が好適である。
【００４５】 本発明の組成物は、食物もしくは飲料と混合し、かかる様式で経口的に摂取し
てもよい。食物もしくは飲料は、第一鉄イオンの風味を隠すのを援助し得る、こ
のようにしてヒトもしくは他の動物の摂取用に組成物をより味のよいものに作成
できる。強化（Fortified）した食物および飲料は、食物または飲料を製造する
間に本発明の組成物を添加して作成し得る。或いは、消費者が消費する時間の近
くで食物もしくは飲料に組成物を添加し得る。組成物の各成分は、他の成分と共
に、または他の成分と別に食物もしくは飲料に添加し得る。食物および飲料の例
は、穀類、スナック・バー（snack bars）、乳製品、果実ジュース、粉末化食物
および乾燥粉末飲料混合物である。
【００４６】 疾患に罹患している患者に、効果的な量の第一鉄イオンおよび効果的な量のア
スコルビン酸塩を含んでいる組成物を投与することを含む、変形関節炎などの結
合組織の疾患を治療する方法も提供される。前記方法は、効果的な量のグルコサ
ミン誘導体を更に含んでいる組成物を投与することを更に含んでもよい。
【００４７】 かかる方法において、前記患者は、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ（
より好ましくは、約２ｍｇ〜２００ｍｇ）の第一鉄イオンを一日に、並びに約４
０ｍｇ〜約１０００ｍｇのアスコルビン酸塩を一日に受け取る。より好ましくは
、前記患者は、約１０ｍｇ〜約１８ｍｇの第一鉄イオンを一日に、並びに約１０
０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（または約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ）のアスコルビン酸
塩を一日に受け取る。グルコサミン誘導体が投与された場合にも、約５００ｍｇ
〜約３０００ｍｇの量を一日に、より好ましくは約１０００ｍｇ〜約２０００ｍ
ｇの量を一日に投与されることが好ましい。
【００４８】 結合組織の疾患を治療する方法において、当業者は一日投与量（daily dosage
）を、単回投与量（a single dose）中にその全てを一度に与えることができる
こと、または増加的に数回の少量投与量（several smaller dosages）中に与え
ることができることを理解するであろう。従って、本発明の組成物は、推奨され
る一日投与量が単回投与量の投与により、または数回の少量投与量の投与により
達成されるように処方できる。
【００４９】 本発明の組成物が、変形関節炎などの結合組織の疾患への使用に対しての説明
書と共に市販用パッケージ（commercial package）中に含まれ得ることは当業者
に明白である。かかるパッケージは、小袋（sachet）、ボトルまたはブリスター
パック（blisterpack）の形態であってもいいが、かかる形態に限定されない。
通常、説明書は書面の形態であるが、かかる形態に限定されない。
【００５０】
【実施例】
＜実施例１：細胞培養の調製＞ 細胞培養は実質的に従来技術〔S. Ekayanake and B. K. Hall, Int. J.Dev. B
iol., 38: 683-694 (1994)〕に記載の通りに調製し、その開示の全体が本願明細
書の一部として援用される。一般には、正常ニワトリ胚の発育している肢芽から
軟骨前駆細胞が分離され、2x107細胞／ｍｌを包含している１つの細胞浮遊液が
調製された。微小体（micromass）培養物の生産のために、細胞を２４ウェルプ
ラスチック組織培養プレートの底部へ１０μｌ液滴として播種し、細胞を前記培
養プレートに付着させるために組織インキュベータ中で1時間インキューベート
した。一度細胞が付着したら、培養物は液体培養培地で浸される。該培地は： ・Ham'sＦ１２（GibcoTMより)およびＢＧＪｂ（GibcoTMより)の３：１混合
物； ・１０％ ウシ胎児血清（GibcoTMより）； ・約75μｇ／ｍｌ アスコルビン酸；並びに ・当業者に既知の他の標準の成分 を含んでいる。
【００５１】 この培地が基本培養培地である。通常、基本培養培地は約０．６μｇ／ｍｌ
硫酸第一鉄（市販の培地中に存在することから）を含有する。この例から理解で
きるように、基本細胞培養培地は、上記の通りに細胞培養調製の間に添加される
約75μg/mlのアスコルビン酸をも含有する。細胞は、10日間にわたる培養で維持
された。細胞が成長した培養培地は、毎日交換された。このような条件下で、軟
骨前駆細胞は４日以内に軟骨組織を産生した、そして培養物中に存在する軟骨の
量は時間と共に徐々に増加した。
【００５２】 ＜実施例２：軟骨発生におけるアスコルビン酸の効果＞ 培養軟骨細胞は、様々な量のアスコルビン酸を投薬された。産生された軟骨の
量は、培養物あたり存在する軟骨小結節（cartilage nodules）の数、アルシア
ンブルー分光測光により測定される培養物あたり存在する軟骨基質の量、および
顕微鏡写真などの標準手段を使用して定量された。図１は、アスコルビン酸が用
量依存的な様式で顕著に軟骨発生を増強することを示している。図1のコントロ
ールのバーは、細胞培養調製の間、アスコルビン酸が加えられなかった状況を代
表している。コントロール実験において軟骨発生が生じたことは、軟骨細胞自身
が基底レベルのアスコルビン酸を有するからであると考えられた。Ｔ１のバーは
、基本培養培地が使用された場合に得られる結果を代表しており、それは実施例
１に記載のように７５μｇ／ｍｌのアスコルビン酸が細胞培養調製の間に添加さ
れたものである。Ｔ２のバーは、トータルの添加アスコルビン酸量が１５０μｇ
／ｍｌになるまで付加的な７５μｇ／ｍｌのアスコルビン酸を基本培養培地に添
加した場合に得られた結果を代表している。
【００５３】 ＜実施例３：軟骨発生における硫酸第一鉄の効果＞ 実施例１に記載のように調製した培養軟骨細胞に、様々な量の付加的な硫酸第
一鉄を投薬する（試験群）か、または付加的な硫酸第一鉄を投薬しなかった（コ
ントロール群）。コントロール群は、基本培養培地中に通常存在する硫酸第一鉄
（約0.6μｇ／ｍｌ）およびアスコルビン酸（約75μｇ／ｍｌ）の基礎レベルに
より軟骨発生を提示すると考えられた。産生された軟骨の量は、実施例２に概略
したように標準的手段を使用して定量された。図２に示されるように、結果は、
アスコルビン酸の特定投与量において、硫酸第一鉄が用量依存的な様式で軟骨発
生を顕著に増強したことを示している。
【００５４】 ＜実施例４：軟骨発生における硫酸第一鉄およびアスコルビン酸の相乗効果＞
培養軟骨細胞に、異なる濃度の硫酸第一鉄およびアスコルビン酸の併用を投与
した。図２に示したように、結果はアスコルビン酸の投与量が増加された場合に
、軟骨発生において予測増大量を超えた増大（硫酸第一鉄の同一投与量範囲に対
して）が認められることを示している。結果は、硫酸第一鉄およびアスコルビン
酸の併用が軟骨発生において、相乗効果を発揮し、前記効果が用量依存的である
ことを示している。
【００５５】 ＜実施例５：軟骨発生における硫酸第一鉄、アスコルビン酸およびグルコサミ
ン塩酸塩の相乗効果＞ 硫酸第一鉄およびアスコルビン酸の最適投与量の組み合わせにおいて、培養軟
骨細胞は様々な濃度のグルコサミン塩酸塩を投与された。産生された軟骨の量は
、実施例２に概略した標準的手法を使用して定量された。図３に示したように、
結果はグルコサミン塩酸塩、アスコルビン酸および硫酸第一鉄の併用が軟骨発生
に対して相乗効果を有し、この効果がグルコサミン塩酸塩の投与量の増加と共に
大きくなったことを示している。図３に表した硫酸第一鉄の量（２μｇ／ｍｌ）
は、添加された付加的な硫酸第一鉄の量であり、基本培養培地中に存在する硫酸
第一鉄の基礎レベルは計上していない。アスコルビン酸の量(150 μg/ml)は、実
施例１で記載したように細胞培養調製の間に通常添加された75 μg/mlを含むア
スコルビン酸のトータル量を表している。
【００５６】 ＜実施例６：軟骨発生における硫酸亜鉛の効果＞ 軟骨発生における硫酸亜鉛の効果も試験された。実施例１に記載のように調製
された培養軟骨細胞に様々な濃度の硫酸亜鉛が投与された。結果を図４に示す。
コンロトール群（硫酸亜鉛を含有しない）と試験群（様々な濃度の硫酸亜鉛を含
有する）の間に軟骨発生において統計的に有意な増加は認められなかった。従っ
て、硫酸亜鉛は硫酸第一鉄と同じ軟骨増強効果を有していない。
【００５７】 ＜実施例７：軟骨発生における他の金属硫酸塩の効果＞ 実施例６の実験と類似した実験が、硫酸亜鉛の代わりに硫酸カリウム、硫酸コ
バルト（II）または硫酸ニッケル（II）を使用して実施された。コントロール群
と試験群（任意の金属硫酸塩を含有する）の間に軟骨発生における如何なる統計
的に有意な増加も観察されなかった。しかしながら、硫酸コバルト（II）は、用
量依存的な様式で産生された軟骨の量を顕著に減少させるように思われた。
【００５８】 ＜実施例８：軟骨発生における硫酸第一鉄と各種金属硫酸塩の比較＞ 軟骨増強（cartilage enhancement）における、各種の金属硫酸塩〔硫酸カリ
ウム、硫酸コバルト（ＩＩ）および硫酸ニッケル（ＩＩ）〕とアスコルビン酸の
併用効果を、実施例１に記載の手法を使用して試験した。使用したアスコルビン
酸の投与量は150 μg/mlであり、それは（実施例４で認められるように）非常に
効果的な投与量である。培養物に添加されたアスコルビン酸の量は、一定に維持
された(150 μg/ml)。金属イオンの各々の濃度も一定に維持され(13 μM)、これ
はFeSO4・7H2Oの２μｇ／ｍｌにおける第一鉄イオンの濃度に匹敵するものであ
る。各々の培養物において、産生された軟骨の量がアルシアン ブルー分光測定
法を使用して測定された。結果は、試験した全ての金属イオンの中で硫酸第一鉄
のみが、アスコルビン酸と併用した際に軟骨産生を増強したことを示している。
【００５９】 ＜実施例９：各種イオン塩の比較＞ 実施例６の実験と類似する実験を、アスコルビン酸第一鉄、フマル酸第一鉄お
よび硫酸第二鉄（鉄の酸化型であるＦｅ３＋を含有する）を使用して実施した。
アスコルビン酸第一鉄およびフマル酸第一鉄の双方は、軟骨産生を顕著に増強し
、このことは（塩の形態にかかわらず）第一鉄イオン（ferrous ion）（Ｆｅ２
＋）が軟骨増強効果を発揮できることを示している。対照的に、コントロールの
培養物と硫酸第二鉄で処理した培養物の間に如何なる統計的に有意な差異も観察
されず、軟骨発生の増強において第二鉄イオン（ferric ion）（Ｆｅ３＋）の効
果が無いことを示している。
【００６０】 ＜実施例１０：本発明の組成物と販売されているグルコサミンベースの製品と
の比較＞ グルコサミン・ベースの製品中の２つの先導的なブランド（Osteo Bi-FlexTM
およびSchiffTMグルコサミン）を、軟骨の分解をレスキューする各種の化合物の
能力を試験する目的で設計されたインビトロ軟骨細胞培養系を用いて、本発明に
よる組成物と比較するため試験した。この軟骨分解モニタリングシステムは、実
施例１に記載した細胞培養法の発展型である。
【００６１】 要約すると、軟骨細胞培養が実施例１に記載のように確立され、その培養物が
購入もしくは細胞培養グレードに調製した上記の３つの製品の各々に存在する活
性成分混合物で処理された。〔使用した本発明の組成物は、２μｇ／ｍｌ 硫酸
第一鉄、１５０μｇ／ｍｌ アスコルビン酸および１００μｇ／ｍｌ グルコサ
ミン塩酸塩を含有するものであった。SchiffTM グルコサミンの活性成分を使用
している組成物は、100 μg/mlのグルコサミン塩酸塩、33 μg/mlの硫酸グルコ
サミンおよび 33 μg/mlのN-アセチルグルコサミンを含有するものであった。Os
teo Bi-FlexTMの活性成分を使用している組成物は、100 μg/ml グルコサミン
塩酸塩、100 μg/ml ガラクトサミンおよび100 μg/ml グルクロン酸（glucur
onic acid）を含有するものであった。（ガラクトサミンおよびグルクロン酸は
コンドロイチンの基礎単位であり、それはOsteo Bi FlexTM製品中に存在する。
）〕。４日目、軟骨前駆細胞が軟骨組織を産生した際に、活性成分に加え1μM
レチノイン酸(RA)を含有する同一の培地を培養物に供給した。レチノイン酸が、
変形関節炎で認められたのと類似する様式で、軟骨の分解を実験的に誘導するこ
とが以前に示されている。レチノイン酸処理の１８時間後、培養物は各々の処理
群の軟骨組織に生じた分解の程度を評価するため微視的に試験され、顕微鏡像が
デジタルイメージ分析システムを用いて記録され、そして前記培養物の各々に存
在する軟骨組織の実際の量がアルシアン ブルー分光測定法を用いて定量された
。
【００６２】 各々の実験群の代表的な培養物の顕微鏡像を図５に示す。軟骨組織を視覚化す
るため、これらの培養物はアルシアン ブルーで染色された。ブルー染色の強度
は、存在する軟骨の量に相当する。実験群は以下のものである： コントロール ＲＡもしくは試験組成物何れでも処理しない ＲＡのみ ＲＡで処理するが、試験組成物何れでも処理しない ＲＡ＋発明 ＲＡおよび本発明の組成物で処理 ＲＡ＋Osteo Bi-FlexTM ＲＡおよびOsteo Bi-FlexTM処方の活性成分で処理 ＲＡ＋SchiffTM ＲＡおよびSchiffTM処方の活性成分で処理 軟骨分解の実験的誘導後に前記群の各々に存在する軟骨量を図６に示した。図
６は、分解する軟骨をレスキューする各々の組成物の能力を示しているグラフで
ある。
【００６３】 図５および６の双方は、レチノイン酸で処理していないコントロール培養物と
比較して、レチノイン酸が軟骨の実質的な分解（培養期間の終了時にＲＡのみで
処理した培養物に存在する比較的少量の軟骨により立証される）を誘導すること
を示すものである。しかしながら、ＲＡが存在しても、本発明の組成物を含有す
る培地を供給した培養物は、ＲＡのみで処理された培養物と比較して、そして同
様にＲＡに加えて他の２つの従来技術製品に存在する活性成分で処理した培養物
と比較して、高レベルの軟骨産生を維持していた。これらの結果は、分解してい
る軟骨をレスキューする本発明の組成物の能力を示しており、これは変形関節炎
の原因の治療における非常に重要な特性である。また、これらの結果は従来技術
処方と比較して、本発明の組成物の向上した有効性を示している 当業者には、本願の特許請求の範囲で請求された発明の範囲もしくは趣旨から
逸脱することなく、本発明における多くの変更が可能であることが明らかである
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、軟骨発生におけるアスコルビン酸の用量依存的効果を示しているグラ
フである。
【図２】 図２は、軟骨発生における硫酸第一鉄（FeS04）およびアスコルビン酸（AA）
の併用効果を示しているグラフであり、アスコルビン酸の特定投与量における硫
酸第一鉄の個別の効果を示している。
【図３】 図３は、軟骨発生における硫酸第一鉄（FeS04）、アスコルビン酸（AA）およ
びグルコサミン塩酸塩（GS-HC1）の併用効果を示しているグラフである。
【図４】 図４は、軟骨発生における硫酸亜鉛（ZnSO4）の用量依存的効果を示している
グラフである。
【図５】 図５は、本発明の組成物および従来技術の組成物による治療後の軟骨培養物の
顕微鏡写真を表す。
【図６】 図６は、本発明の組成物の有効性と従来技術の組成物の有効性とを比較してい
るグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年６月２７日（２００２．６．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項３７】 請求項３６に記載の方法であって、前記患者が一日に約１
０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの前記グルコサミン誘導体を受け取る方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１５年３月４日（２００３．３．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】 ＜実施例５：軟骨発生における硫酸第一鉄、アスコルビン酸およびグルコ
サミン塩酸塩の増強効果＞ 硫酸第一鉄およびアスコルビン酸の最適投与量の組み合わせにおいて、培養軟
骨細胞は様々な濃度のグルコサミン塩酸塩を投与された。産生された軟骨の量は
、実施例２に概略した標準的手法を使用して定量された。図３に示したように、
結果は、アスコルビン酸および硫酸第一鉄の併用が軟骨発生に対して相乗効果を
有し、この効果がグルコサミン塩酸塩の投与量の増加と共に大きくなったことを
示している。図３に表した硫酸第一鉄の量（２μｇ／ｍｌ）は、添加された付加
的な硫酸第一鉄の量であり、基本培養培地中に存在する硫酸第一鉄の基礎レベル
は計上していない。アスコルビン酸の量(150 μg/ml)は、実施例１で記載したよ
うに細胞培養調製の間に通常添加された75 μg/mlを含むアスコルビン酸のトー
タル量を表している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/04 19/04 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 BB01 CC26 CC40 DD21 EE30 EE31 FF02 4C086 AA01 AA02 BA18 EA02 HA11 MA02 MA03 MA04 MA52 NA14 ZA96 ZB11 ZC75

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結合組織の疾患を治療する組成物であって、治療上効果的な
    量の第一鉄イオン（ferrous ion）および治療上効果的な量のアスコルビン酸塩
    を含む組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の組成物であって、前記第一鉄イオンが酸性塩
    （an acid salt）の形態で提供される組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１または２の記載の組成物であって、前記第一鉄イオ
    ンが硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄もしくはアスコルビン酸第一鉄の形態で提供さ
    れる組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記ア
    スコルビン酸塩がアスコルビン酸の形態で提供される組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載の組成物であって、治療上
    効果的な量のグルコサミン誘導体を更に含む組成物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の組成物であって、前記グルコサミン誘導体
    がグルコサミン塩酸塩または硫酸グルコサミンである組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物であって、薬学的
    に許容される賦形剤または希釈剤を更に含む組成物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の組成物であって、前記薬学的に許容される
    賦形剤または希釈剤が水、セルロースまたはマルトデキストリンである組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物であって、食物ま
    たは飲料との混合物における組成物。
  10. 【請求項１０】 動物における結合組織の疾患を治療する医薬を調製するた
    めの、請求項１〜８の何れか１項で定義した組成物の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の使用であって、前記疾患が変形関節炎
    である使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１０または１１に記載の使用であって、前記動物が
    哺乳動物である使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の使用であって、前記哺乳動物がヒト、
    イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギもしくはヒツジである使用。
  14. 【請求項１４】 動物における結合組織の疾患を治療するための、請求項１
    〜９の何れか１項で定義した組成物の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の使用であって、前記疾患が変形関節炎
    である使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１４または１５に記載の使用であって、前記動物が
    哺乳動物である使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の使用であって、前記哺乳動物がヒト、
    イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギもしくはヒツジである使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１４〜１７の何れか１項に記載の使用であって、前
    記動物がヒトであり、且つ前記第一鉄イオンおよび前記アスコルビン酸塩は、ヒ
    トが一日に約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの前記第一鉄イオンおよび一日に約４０
    ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記アスコルビン酸塩を受け取る量で用いられる使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の使用であって、第一鉄イオンの量が一
    日に約２ｍｇ〜約２００ｍｇである使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１４〜１７の何れか１項に記載の使用であって、前
    記動物がヒトであり、且つ前記第一鉄イオンおよび前記アスコルビン酸塩は、ヒ
    トが一日に約１０ｍｇ〜約１８ｍｇの前記第一鉄イオンおよび一日に約１００ｍ
    ｇ〜約１０００ｍｇの前記アスコルビン酸塩を受け取る量で用いられる使用。
  21. 【請求項２１】 請求項１４〜１７の何れか１項に記載の使用であって、前
    記動物がヒトであり、且つ前記第一鉄イオンおよび前記アスコルビン酸塩は、ヒ
    トが一日に約１０ｍｇ〜約１８ｍｇの前記第一鉄イオンおよび一日に約４０ｍｇ
    〜約５００ｍｇの前記アスコルビン酸塩を受け取る量で用いられる使用。
  22. 【請求項２２】 請求項１８〜２１の何れか１項に記載の使用であって、前
    記組成物がグルコサミン誘導体を含み、且つ前記グルコサミン誘導体は、ヒトが
    一日に約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの前記グルコサミン誘導体を受け取る量で
    用いられる使用。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の使用であって、用いられるグルコサミ
    ン誘導体の量は、ヒトが一日に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの前記グルコサ
    ミン誘導体を受け取る量である使用。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜９の何れか１項に記載の組成物と共に、動物の
    結合組織疾患の治療におけるその使用のための説明書を含んでいる市販用パッケ
    ージ。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の市販用パッケージであって、前記疾患
    が変形関節炎である市販用パッケージ。
  26. 【請求項２６】 請求項２４または２５に記載の市販用パッケージであって
    、前記動物が哺乳動物である市販用パッケージ。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の市販用パッケージであって、前記哺乳
    動物がヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギもしくはヒツジである市販用
    パッケージ。
  28. 【請求項２８】 結合組織の疾患を治療する方法であって、請求項１〜９の
    何れか１項で定義した組成物を、前記疾患を罹患している患者に投与することを
    含む方法。
  29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の方法であって、前記疾患が変形関節炎
    である方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２８または２９に記載の方法であって、前記患者が
    哺乳動物である方法。
  31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の方法であって、前記哺乳動物がヒト、
    イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、ヤギもしくはヒツジである方法。
  32. 【請求項３２】 請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法であって、前
    記患者が、ヒトであり、且つ一日に約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの前記第一鉄イ
    オンおよび一日に約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記アスコルビン酸塩を受け取
    る方法。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の方法であって、前記患者が一日に約２
    ｍｇ〜約２００ｍｇの第一鉄イオンを受け取る方法。
  34. 【請求項３４】 請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法であって、前
    記患者が、ヒトであり、且つ一日に約１０ｍｇ〜約１８ｍｇの前記第一鉄イオン
    および一日に約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記アスコルビン酸塩を受け取る
    方法。
  35. 【請求項３５】 請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法であって、前
    記患者が、ヒトであり、且つ一日に約１０ｍｇ〜約１８ｍｇの前記第一鉄イオン
    および一日に約４０ｍｇ〜約５００ｍｇの前記アスコルビン酸塩を受け取る方法
    。
  36. 【請求項３６】 請求項３２〜３５の何れか１項に記載の方法であって、前
    記組成物がグルコサミン誘導体を含み、且つ前記患者が一日に約５００ｍｇ〜約
    ３０００ｍｇの前記グルコサミン誘導体を受け取る方法。
  37. 【請求項３７】 請求項３６に記載の方法であって、前記患者が一日に約１
    ０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの前記グルコサミン誘導体を受け取る方法。
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