JP2003528939A - Degradable polymer - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリマーは以下を含む：構造（Ｉ）を有する少なくとも１つの単位を含むポリマー骨格、ここで、Ｒ〜Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択される基、あるいは、炭素鎖内でまたはそれに付加されて、１以上のヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群のいずれかを含み；ＲとＲ²、またはＲとＲ⁴、またはＲとＲ¹、またはＲ²とＲ³が、結合されて、その結果、それらが結合される炭素原子（単数または複数）と共に、それらが一緒になって、飽和、部分的に不飽和または不飽和の環系をそれぞれ形成し得、リンカー単位（例えば、ペプチド結合）または構造（Ｉ）を有する単位を組み込み得るペンダント基を有し得；Ａは、式（１）からなる群から選択されるプロトン供与部分を含み；Ｂは、加水分解不安定性基を含み、そして式（２）からなる群から選択され、ここで、各Ｒ⁵は、個々に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、基ＡおよびＢは、結合Ｃ_a−Ｃ_bについてｃｉｓ−配置にあり；ｍは０〜１００の整数であり、ｎ、ｐおよびｑは、各々、０または１の整数であり；Ｑは、式（３）からなる群から選択される１以上の構造を含み、ここで、Ｒ⁶〜Ｒ¹¹は、個々に、上記で基Ｒについて定義されるのと同一の群から選択され、そしてｒは１〜５０００、好ましくは１〜１０、最も好ましくは１〜６の整数である；その製造方法、および使用。 (57) Abstract: polymers comprising: structures (I) a polymer backbone comprising at least one unit having, here, R～R ⁴ is, H, C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₆ -C ₁₈ A group selected from the group consisting of aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl, or C ₁ -C substituted within the carbon chain or attached thereto by one or more heteroatoms. Including any of the group consisting of ₁₂ alkyl, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl; R and R ² , or R and R ⁴ , or R and R ¹ , Or R ² and R ³ are linked such that, together with the carbon atom (s) to which they are attached, they together form a saturated, partially unsaturated or unsaturated ring system. Each can form a linker unit (eg, a peptide bond) Or may have a pendant group which may incorporate units having structure (I); A comprises a proton donating moiety selected from the group consisting of formula (1); B comprises a hydrolytically labile group; Selected from the group consisting of formula (2), wherein each R ⁵ is individually H, C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ Wherein the groups A and B are in the cis-configuration with respect to the bond C _a -C _b ; m is an integer from 0 to 100, and n, p and q are each Q is an integer of 0 or 1; Q includes one or more structures selected from the group consisting of formula (3), wherein R ⁶ -R ¹¹ are individually defined above for group R And r is from 1 to 5000, preferably 1 to 10, most preferably Preferably is an integer of 1 to 6; a method of manufacturing the same, and use.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 本発明は、分解性ポリマーとそれからの材料の製造に関する。これらのポリマ
ー及び材料は、病気の治療のためのポリマー治療及び薬学的組成物において、有
用性が見出される。The present invention relates to the production of degradable polymers and materials therefrom. These polymers and materials find utility in polymer therapeutics and pharmaceutical compositions for the treatment of disease.

【０００２】 背景技術 ポリマー療法(Duncan R., Polymer therapeutics for tumour specific deliv
ery Chem & Ind 1997, 7, 262-264)は、生理的に可溶なポリマーを要求する生物
医学的な応用を目的として発達したものであり、生物学的に活性なポリマー、ポ
リマー−薬物複合体、ポリマー−蛋白質複合体、及び他の生物活性分子の共有結
合構築物を含む。 Background Art Polymer therapy (Duncan R., Polymer therapeutics for tumour specific deliv)
ery Chem & Ind 1997, 7, 262-264) was developed for the purpose of biomedical applications requiring physiologically soluble polymers, including biologically active polymers and polymer-drug conjugates. Includes covalent constructs of the body, polymer-protein complexes, and other bioactive molecules.

【０００３】 ポリマー−薬物複合体の典型的な種類は、ヒドロキシプロピルメタクリルアミ
ド（ＨＰＭＡ）のコポリマーから誘導されるもので、ガン化学療法に用いる細胞
毒性薬物との結合について、盛んに研究が行われている(Duncan R: Drug- polym
er conjugates: potential for improved chemotherapy. Anti-Cancer Drugs, 1
992, 3, 175-210. Putnam D, Kopecek J: Polymer conjugates with anticance
r activity. Adv.Polym.Sci., 1995,122,55-123. Duncan R, Dimitrijevic S, E
vagorou E: The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment
of cancer. STP Pharma, 1996, 6, 237-263)。A typical type of polymer-drug conjugate is derived from a copolymer of hydroxypropylmethacrylamide (HPMA) and has been extensively studied for its binding to cytotoxic drugs used in cancer chemotherapy. (Duncan R: Drug- polym
er conjugates: potential for improved chemotherapy. Anti-Cancer Drugs, 1
992, 3, 175-210. Putnam D, Kopecek J: Polymer conjugates with anticance
r activity. Adv.Polym.Sci., 1995, 122 , 55-123. Duncan R, Dimitrijevic S, E
vagorou E: The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment
of cancer. STP Pharma, 1996, 6 , 237-263).

【０００４】 ＰＫ−１として知られている、ドキソルビシン（doxorubicin）に結合したＨ
ＰＭＡ共重合体は、英国で、現在、フェーズ２評価を受けている。ＰＫ−１は、
フェーズ１研究において、遊離のドキソルビシンと比べて毒性が減少しているこ
とが示された(Vasey P, Twelves C, Kaye S, Wilson P, Morrison R, Duncan R,
Thomson A, Hilditch T, Murray T, Burtles S, Cassidy J: Phase I clinical
and pharmacokinetic study of PKI (HPMA copolymer doxorubicin): first me
mber of a new class of chemotherapeutic agents: drug-polymer conjugates.
Clin. Cancer Res., 1999, 5, 83-94)。ＰＫ−１の最大耐量は、320mg/m²であ
って、遊離のドキソルビシンの通常の臨床量よりも４−５倍高い。H linked to doxorubicin, known as PK-1
PMA copolymers are currently undergoing Phase 2 evaluation in the United Kingdom. PK-1 is
Phase 1 studies showed reduced toxicity compared to free doxorubicin (Vasey P, Twelves C, Kaye S, Wilson P, Morrison R, Duncan R,
Thomson A, Hilditch T, Murray T, Burtles S, Cassidy J: Phase I clinical
and pharmacokinetic study of PKI (HPMA copolymer doxorubicin): first me
mber of a new class of chemotherapeutic agents: drug-polymer conjugates.
Clin. Cancer Res., 1999, 5 , 83-94). The maximum tolerated dose of PK-1 is 320 mg / m ² , which is 4-5 times higher than the usual clinical dose of free doxorubicin.

【０００５】 ポリマー治療を発達するために使用されるポリマーはまた、ポリマーがポリマ
ー性のミセルやコンプレックスのような凝集体を形成し得る他の生物医学的応用
のために、別個に発達するかもしれない。もう一つの重要な医学的用途には、ポ
リマーが生理学的に可溶な分子としてよりもむしろ材料として使用されることを
要求するものが含まれる。従って、薬物放出マトリックス（ミクロスフェア（mi
crospheres）及びナノ粒子（nanoparticles）を含む）、ヒドロゲル（注射可能
なゲル及び粘性溶液を含む）、ハイブリッドシステム（例えば、外表面にポリ（
エチレングリコール）（PEG）が結合したリポソーム）及びデバイス（ロッド、
ペレット、カプセル、フィルム及びゲルを含む）が、組織又は部位特異的な薬物
送達のために、組立てられ得る。ポリマーはまた、薬物処方における賦形剤とし
て、臨床的に広く使用されている。これらの３つの広い応用分野、即ち、（１）
生理学的に可溶な分子、（２）材料及び（３）賦形剤において、生物医学的ポリ
マーは、活性な治療薬の効力を最適化するための、広い技術的土台を提供する。Polymers used to develop polymer therapies may also be developed separately for other biomedical applications in which the polymer may form aggregates such as polymeric micelles and complexes. Absent. Another important medical application involves those requiring the polymer to be used as a material rather than as a physiologically soluble molecule. Therefore, the drug release matrix (microsphere (mi
crospheres and nanoparticles), hydrogels (including injectable gels and viscous solutions), hybrid systems (eg, poly (
(Ethylene glycol) (PEG) -bonded liposomes) and devices (rods,
Pellets, capsules, films and gels) can be assembled for tissue or site-specific drug delivery. Polymers are also widely used clinically as excipients in drug formulations. These three broad fields of application, namely (1)
In physiologically soluble molecules, (2) materials and (3) excipients, biomedical polymers provide a broad technological foundation for optimizing the efficacy of active therapeutic agents.

【０００６】 薬物の可溶で生物適合性のあるポリマーとの共有結合は、薬物の効力の改善を
もたらし得る。遊離の、結合していない薬物と比較して、ポリマー−薬物複合体
は、以下の主な理由、即ち、（１）生体分布の変化、（２）循環の延長、（３）
ピノサイトーシスにより細胞が複合体を取り込んだ後の二次リソゾームの蛋白質
分解性及び酸性環境下における薬物放出、及び（４）巨大分子の特徴により薬物
に与えられたより好ましい物理化学的性質（例えば、生物学的液体中の増大した
薬物溶解度）によって、この改善を発揮する。Covalent attachment of drugs to soluble and biocompatible polymers can lead to improved drug potency. Compared to free, unbound drug, polymer-drug conjugates have the following major reasons: (1) altered biodistribution, (2) prolonged circulation, (3).
Proteolytic properties of secondary lysosomes after drug uptake of the complex by pinocytosis and drug release under acidic environment, and (4) more favorable physicochemical properties given to drugs by the characteristics of macromolecules (eg, This improvement is exerted by (increasing drug solubility in biological fluids).

【０００７】 ガン治療において、高められた透過性と保持（enhanced permeability and re
tention）(EPR）効果により、治療効力と部位特異的受動取り込みに関して、著
しい改良があった。[0007] In cancer treatment, enhanced permeability and retention
Due to the retention (EPR) effect, there was a significant improvement in therapeutic efficacy and site-specific passive uptake.

【０００８】 該EPR効果は、腫瘍の異常な脈管構造における、その不連続な内皮の漏れのた
めに、巨大分子又は小粒子の透過性が高められることによる。腫瘍の新脈管形成
（angionesis）（異常な脈管構造）と、不規則で不完全な脈管ネットワークに加
えて、リンパ液の排出の付随的欠乏が、管外に噴出するマクロ分子の蓄積を促進
する。この効果は、多くの固形腫瘍において、マクロ分子物質と脂質に関して観
測される。高められた脈管透過性は、腫瘍の急速な成長に必要な栄養分と酸素の
膨大な需要をサポートするであろう。レセプター仲介エンドサイトーシスが腫瘍
の細胞取り込みのために特別に向けられなければ、腫瘍内の環境に入り込むポリ
マーの取り込みは、流動相のピノサイトーシスによる比較的ゆっくりしたものと
なる。The EPR effect is due to increased permeability of macromolecules or small particles due to their discontinuous endothelial leakage in the tumor's abnormal vasculature. Tumor angionesis (abnormal vasculature) and an irregular and incomplete vascular network, as well as a concomitant lack of lymphatic drainage, causes the accumulation of extravasated macromolecules. Facilitate. This effect is observed with macromolecular substances and lipids in many solid tumors. Increased vascular permeability will support the enormous demand for nutrients and oxygen required for rapid tumor growth. Unless receptor-mediated endocytosis is specifically targeted for tumor cellular uptake, uptake of polymers entering the environment within the tumor will be relatively slow due to fluid phase pinocytosis.

【０００９】 増大する数の生理学的に可溶なポリマーが、生物活性分子の複合体のためにマ
クロ分子パートナーとして使用される。An increasing number of physiologically soluble polymers are used as macromolecular partners for conjugation of bioactive molecules.

【００１０】 多くのポリマーは、ポリマーの主鎖が非分解性であるという欠点を有する。例
えば、PEG(Monfardini C, Veronese F: Stabilization of substances in circu
lation. Bioconjugate Chem., 1998, 9, 418-450. Zalipsky S:Chemistry of po
lyethylene glycol conjugates with biologically active molecules. S Adv.
Drug Delivery Rev., 1995, 16, 157-182. Delgado C, Francis G, Fisher D: T
he uses and properties of PEG-liked proteins. Crit. Rev. Ther. Drug Carr
ier Syst., 1992, 9, 249-304. Nucci M L, Shorr D, Abuchowski A: The thera
peutic values of poly(ethylene glycol)-modified proteins. Adv. Drug Del
ivery Rev. , 1991, 6,133-151. Nathan A, Zalipsky S, Ertel S, Agathos S,
Yarmush M, Kohn J: Copolymers of lysine and polyethylene glycol: A new f
amily of functionalized drug carriers. Bioconjugate Chem., 1993, 4, 54-6
2)とＨＰＭＡ(Putnam D, Kopecek J: Polymer conjugates with anticancer act
ivity. Adv Polyrn.Sci., 1995, 122, 55-123. Duncan R, Dimitrijevic S, Eva
gorou E: The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment o
f cancer. STP Pharma, 1996, 6, 237-263)の共重合体は、結合を目的として盛
んに研究されている。PEGはまた、製薬産業において、配合賦形剤として、広く
使用されている。これらの親水性ポリマーは生理学的媒体に可溶であるが、それ
らの主な欠点は、ポリマーの主鎖が生体内で分解されないことにある。このため
、これらのポリマーが体内で蓄積するのを妨げることはできない。腎臓の閾値よ
り低い分子量を有するポリマーだけが全身投与に使用され得る。HPMAやPEGのよ
うな非生分解性ポリマーの全身的使用においては、容易に取り除かれる分子量の
分子のみが投与されることが重要であって、さもなければ健康な組織に長期的に
有害な蓄積が生ずることが避けられない結果となろう。(Seymour L, Duncan R,
Strohalm J, Kopecek J: Effect of molecular weight (Mw) of N-(2- hydroxyp
ropyl)methacrylamide copolymers on body distributions and rate of excret
ion after subcutaneous, intraperitoneal and intravenous administration t
o rats. J. Biomed. Mater. Res., 1987, 21, 1341-1358. Schneider P, Korole
nko T, Busch U: A review of drug-induced lysosomal disorders of the live
r in man and laboratory animals. Microscopy Res. Tech., 1997, 36, 253-27
5. Hall C, Hall 0: Experimental hypertension elicited by injections of m
ethyl cellulose. Experientia, 1961, 17, 544-454. Hall C, Hall 0: Macromo
lecular hypertension: hypertensive cardiovascular disease from subcutane
ously administered polyvinyl alcohol. Experientia, 1962, 18, 38-40)。Many polymers have the disadvantage that the backbone of the polymer is non-degradable. For example, PEG (Monfardini C, Veronese F: Stabilization of substances in circu
Bioconjugate Chem., 1998, 9, 418-450. Zalipsky S: Chemistry of po
lyethylene glycol conjugates with biologically active molecules. S Adv.
Drug Delivery Rev., 1995, 16 , 157-182. Delgado C, Francis G, Fisher D: T
he uses and properties of PEG-liked proteins. Crit. Rev. Ther. Drug Carr
ier Syst., 1992, 9 , 249-304. Nucci ML, Shorr D, Abuchowski A: The thera
peutic values of poly (ethylene glycol) -modified proteins. Adv. Drug Del
ivery Rev., 1991, 6 , 133-151. Nathan A, Zalipsky S, Ertel S, Agathos S,
Yarmush M, Kohn J: Copolymers of lysine and polyethylene glycol: A new f
amily of functionalized drug carriers.Bioconjugate Chem., 1993, 4 , 54-6
2) and HPMA (Putnam D, Kopecek J: Polymer conjugates with anticancer act
ivity.Adv Polyrn.Sci., 1995, 122 , 55-123. Duncan R, Dimitrijevic S, Eva
gorou E: The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment o
f cancer. STP Pharma, 1996, 6 , 237-263) has been extensively studied for binding purposes. PEG is also widely used as a compounding excipient in the pharmaceutical industry. Although these hydrophilic polymers are soluble in physiological media, their main drawback is that the polymer backbone is not degraded in vivo. Therefore, these polymers cannot prevent their accumulation in the body. Only polymers with a molecular weight below the renal threshold can be used for systemic administration. In the systemic use of non-biodegradable polymers such as HPMA and PEG, it is important that only those molecules of easily removed molecular weight be administered, otherwise long-term harmful accumulation in healthy tissues. Will result in unavoidable consequences. (Seymour L, Duncan R,
Strohalm J, Kopecek J: Effect of molecular weight (Mw) of N- (2- hydroxyp
ropyl) methacrylamide copolymers on body distributions and rate of excret
ion after subcutaneous, intraperitoneal and intravenous administration t
o rats. J. Biomed. Mater. Res., 1987, 21 , 1341-1358. Schneider P, Korole
nko T, Busch U: A review of drug-induced lysosomal disorders of the live
r in man and laboratory animals.Microscopy Res. Tech., 1997, 36 , 253-27
5. Hall C, Hall 0: Experimental hypertension elicited by injections of m
ethyl cellulose. Experientia, 1961, 17 , 544-454. Hall C, Hall 0: Macromo
lecular hypertension: hypertensive cardiovascular disease from subcutane
ously administered polyvinyl alcohol. Experientia, 1962, 18 , 38-40).

【００１１】 多糖類などの幾つかの天然ポリマーは、例えばデキストランのように生体内で
分解性を有するという利点を有するけれども、それらは、概して、厳密な構造の
画一性に欠け、化学修飾によって、免疫原性または非生分解性になる傾向を有す
る(Vercauteren J, Bruneel D, Schacht E, Duncan R: Effect of the chemical
modification of dextran on the degradation by dextranases. J. Bio. Comp
. Polymers, 1990, 5, 4-15. Shalaby W, Park K: Chemical modification of p
roteins and polysaccharides and its effect on enzyme-catalysed degradati
on. In: Shalaby S, ed. Biomedical Polymers. Designed-to-degrade systems.
New York: Hanser Publishers, 1994)。生物医学的な結合の応用が研究されて
いる他の多糖類には、キトサン(Ohya Y, Huang T, Ouchi T, Hasegawa K, Tamur
a J, Kadowaki K, Matsumoto T, Suzuki S: a-1,4- Polygalactosamine immobil
ised 5-fluorouracils through hexamethylene spacer groups via urea bonds.
J. Cont. Rel., 1991, 17, 259-266)、アルギン酸塩(Al- Shamkhani A, Duncan
R: Synthesis, controlled release properties and antiturnour activity of
alginate cis-aconityl daunomycin conjugates. Int. J. Pharm., 1995,122,
107-119. Morgan S, AI-Shamkhani A, Callant D, Schacht E, Woodley J, Dunc
an R: Alginates as drug carriers: covalent attachment of alginates to th
erapeutic agents containing primary amine groups. Int. J. Pharm., 1995, 122 , 121-128)、ヒアルロン酸(Schechter B, Neumann A, Wilchek M, Amon R: S
oluble polymers as carriers of cisplatinum. J. Cont. Rel., 1989, 10, 75-
87)、６−Ｏ−カルボキシメチルキタン(chitan)(Ohya Y, Nonomura K, Ouchi T:
In vivo and in vitro antitumor activity of CM-Chitin immobilized doxoru
bicins by lysosomal digestible tetrapeptide spacer groups. J. Bioact. Co
mpat. Polymers, 1995, 10, 223-234)、及び、６−Ｏ−カルボキシメチルプルラ
ン(Nogusa H, Yano T, Okuno S, Hamana H, Inoue K: Synthesis of carboxymet
hy1pullulan peptide doxorubicin conjugates and their properties. Chem. P
harm. Bull., 1995, 43, 1931-1936).が挙げられる。[0011]   Some natural polymers, such as polysaccharides, are found in vivo, for example dextran.
Although having the advantage of being degradable, they are generally of a rigid structure.
Lacks homogeneity and tends to be immunogenic or non-biodegradable by chemical modification
(Vercauteren J, Bruneel D, Schacht E, Duncan R: Effect of the chemical
 modification of dextran on the degradation by dextranases. J. Bio. Comp
. Polymers, 1990,Five, 4-15. Shalaby W, Park K: Chemical modification of p
roteins and polysaccharides and its effect on enzyme-catalysed degradati
on. In: Shalaby S, ed. Biomedical Polymers. Designed-to-degrade systems.
 New York: Hanser Publishers, 1994). The application of biomedical coupling is being studied
Other polysaccharides that are present include chitosan (Ohya Y, Huang T, Ouchi T, Hasegawa K, Tamur
a J, Kadowaki K, Matsumoto T, Suzuki S: a-1,4- Polygalactosamine immobil
ised 5-fluorouracils through hexamethylene spacer groups via urea bonds.
 J. Cont. Rel., 1991,17, 259-266), alginate (Al- Shamkhani A, Duncan
 R: Synthesis, controlled release properties and antiturnour activity of
 alginate cis-aconityl daunomycin conjugates. Int. J. Pharm., 1995,122,
107-119. Morgan S, AI-Shamkhani A, Callant D, Schacht E, Woodley J, Dunc
an R: Alginates as drug carriers: covalent attachment of alginates to th
erapeutic agents containing primary amine groups. Int. J. Pharm., 1995, 122 , 121-128), hyaluronic acid (Schechter B, Neumann A, Wilchek M, Amon R: S
oluble polymers as carriers of cisplatinum. J. Cont. Rel., 1989,Ten, 75-
87), 6-O-carboxymethyl chitan (Ohya Y, Nonomura K, Ouchi T:
 In vivo and in vitro antitumor activity of CM-Chitin immobilized doxoru
bicins by lysosomal digestible tetrapeptide spacer groups. J. Bioact. Co
mpat. Polymers, 1995,Ten, 223-234) and 6-O-carboxymethyl puller
(Nogusa H, Yano T, Okuno S, Hamana H, Inoue K: Synthesis of carboxymet
hy1pullulan peptide doxorubicin conjugates and their properties. Chem. P
harm. Bull., 1995,43, 1931-1936).

【００１２】 蛋白質などの他の天然ポリマーもまた生物活性分子に結合するために使用され
得る。例えば、アルブミンが、生物活性分子に結合するために使用される蛋白質
として研究されてきた(Balboni P, Minia A, Grossi M, Barbanti- Brodano G,
Mattioli A, Fiume L Activity of albumin conjuguates of 5- fluorodeoxyuri
dine and cytosine arabinoside on poxviruses as a lysosomotropic antivira
l chemotherapy. Nature, 1976, 264, 181-183. Trouet A, Masquelier M, Baur
ain R, Campaneere D: A covalent linkage between daunorubicin and protein
s that is stable in serum and reversible by lysosomal hydrolases as requ
ired for a lysosomotropic drug-carrier conjugate. In vitro and in vivo s
tudies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, 79, 626-629. Dosio F, Brusa P
, Crosasso P, Arpicco S, I-Cattel:Preparation, characterization and prop
erties in vitro and in vivo of a paclitaxel-albumin conjugate. J. Cont.
ReL, 1997, 47(3), 293-304. Yasuzawa T, Tomer K: Structural determination
of the conjugate of human serum albumin with a mitomycin C derivative,
KW-2149, by matrix assisted laser desorption/ionization mass spectrometr
y. Bioconjugate Chem., 1997, 8, 391-399. Wunder A, Stehle G, Schrenk H,
Hartung G, Heene D, Maier- Borst W, Sinn H: Antitumor activity of methot
rexate-albumin conjugates in rats bearing a Walker-256 carcinoma. Int. J
. Cancer, 1998,76, 884-890)。Other natural polymers such as proteins can also be used to attach the bioactive molecule. For example, albumin has been studied as a protein used to bind bioactive molecules (Balboni P, Minia A, Grossi M, Barbanti- Brodano G,
Mattioli A, Fiume L Activity of albumin conjuguates of 5- fluorodeoxyuri
dine and cytosine arabinoside on poxviruses as a lysosomotropic antivira
l Chem. Nature, 1976, 264 , 181-183. Trouet A, Masquelier M, Baur
ain R, Campaneere D: A covalent linkage between daunorubicin and protein
s that is stable in serum and reversible by lysosomal hydrolases as requ
ired for a lysosomotropic drug-carrier conjugate.In vitro and in vivo s
tudies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, 79 , 626-629. Dosio F, Brusa P
, Crosasso P, Arpicco S, I-Cattel: Preparation, characterization and prop
erties in vitro and in vivo of a paclitaxel-albumin conjugate. J. Cont.
ReL, 1997, 47 (3), 293-304. Yasuzawa T, Tomer K: Structural determination
of the conjugate of human serum albumin with a mitomycin C derivative,
KW-2149, by matrix assisted laser desorption / ionization mass spectrometr
y.Bioconjugate Chem., 1997, 8 , 391-399. Wunder A, Stehle G, Schrenk H,
Hartung G, Heene D, Maier- Borst W, Sinn H: Antitumor activity of methot
rexate-albumin conjugates in rats bearing a Walker-256 carcinoma. Int. J
Cancer, 1998, 76 , 884-890).

【００１３】 蛋白質を生物活性化合物との複合体に使用するための主な制限には、抗原性や
体内の蛋白質の非特異的分解を誘導する傾向があることや、複合体の調製の間に
、変性したり不可逆的に改変したりすることが含まれる。トランスフェリンのよ
うな、トランスフェリン受容体に結合し、受容体仲介取込み(Tanaka T, Kaneo Y
, Miyashita M: Intracellular dispobition and cytotoxicity of transferrin
-mitomycin C conjugate in HL60 cells as a receptor- mediated drug target
ing system. BioL Pharm. Bufl., 1998, 21(2), 147-152)を受ける可能性のある
他の蛋白質や、様々な免疫複合体(Gaal D, Hudecz F: Low toxicity and high a
ntitumour activity of daunomycin by conjugation to an immunopotential am
photeric branced polypeptide. Eur. J. Cancer, 1998, 34(l), 155-16. Trail
P, Willner D, Hellestrorn K: Site-directed delivery of anthracyclines f
or the treatment of cancer. Drug Dev. Res., 1995, 34, 196-209. Eno-Amooq
uaye E, Searle F, Boden J, harma S, Burke P: Altered biodistribution of
an antibody - enzyme conjugate modified with polyethylene glycol. Br. J.
Cancer, 1996, 73, 1323-1327. Flanagan P, Duncan R, Subr V, Ulbrich K, K
opeckova P, Kopecek J: Evaluation anti body-[N-(2-hyd roxypropyl)methacr
yla mide] copolymer conjugates as targetable drug-carriers. 2. Body dist
ribution of anti Thy- 1,2 antibody, anti-transferrin receptor antibody 1
33/25 and transferrin conjugates in DBA2 mice and activity of conjugates
containing daunomycin against L1210 leukaemia in vivo. J. Cont. Rel.,
1992, 18, 25-38. Springer C, Bagshawe K, Sharma S, Searle F, Boden J, An
toniw P, Burke P, Rogers G, Sherwood R, Melton R: Ablation of human chor
iocarcinorna xenografts in nude mice by antibody-directed enzyme prodrug
therapy (ADEPT) with three novel compounds. Eur. J. Cancer, 1991,11,136
2-1366.)もまた研究されている。The major limitations to using proteins in complexes with biologically active compounds are their propensity to induce antigenicity and non-specific degradation of proteins in the body, and during preparation of the complex. , Denaturing or irreversibly modifying. Binding to receptor-mediated uptake, such as transferrin, and receptor-mediated uptake (Tanaka T, Kaneo Y
, Miyashita M: Intracellular dispobition and cytotoxicity of transferrin
-mitomycin C conjugate in HL60 cells as a receptor- mediated drug target
ing system.BioL Pharm. Bufl., 1998, 21 (2), 147-152) and other proteins and various immune complexes (Gaal D, Hudecz F: Low toxicity and high a
ntitumour activity of daunomycin by conjugation to an immunopotential am
photeric branced polypeptide. Eur. J. Cancer, 1998, 34 (l), 155-16. Trail
P, Willner D, Hellestrorn K: Site-directed delivery of anthracyclines f
or the treatment of cancer. Drug Dev. Res., 1995, 34 , 196-209. Eno-Amooq
uaye E, Searle F, Boden J, harma S, Burke P: Altered biodistribution of
an antibody-enzyme conjugate modified with polyethylene glycol. Br. J.
Cancer, 1996, 73 , 1323-1327. Flanagan P, Duncan R, Subr V, Ulbrich K, K.
opeckova P, Kopecek J: Evaluation anti body- [N- (2-hyd roxypropyl) methacr
yla mide] copolymer conjugates as targetable drug-carriers. 2. Body dist
ribution of anti Thy- 1,2 antibody, anti-transferrin receptor antibody 1
33/25 and transferrin conjugates in DBA2 mice and activity of conjugates
containing daunomycin against L1210 leukaemia in vivo. J. Cont. Rel.,
1992, 18 , 25-38. Springer C, Bagshawe K, Sharma S, Searle F, Boden J, An
toniw P, Burke P, Rogers G, Sherwood R, Melton R: Ablation of human chor
iocarcinorna xenografts in nude mice by antibody-directed enzyme prodrug
therapy (ADEPT) with three novel compounds. Eur. J. Cancer, 1991, 11 , 136
2-1366.) Is also being studied.

【００１４】 単分散分子量分布が、薬物複合体に蛋白質を使用するための重要な利点として
、しばしば要請される。しかしこれは、蛋白質−薬物複合体の単一種が、貯蔵上
安定的に十分な量で再生可能に調製され得る場合にのみ、有用であり得る。これ
は、一般的に、経済的又は技術的な観点からみて、実際には達成できない。この
ため、生物医学的用途、特に結合用途のために開発された、天然ポリマーの使用
におけるこれら用途の固有の制限を処理し得る、分解性合成ポリマーが必要とさ
れている。A monodisperse molecular weight distribution is often required as an important advantage for using proteins in drug conjugates. However, this may only be useful if a single species of protein-drug complex can be prepared reproducibly in storage stable and in sufficient quantity. This is generally not practically achieved from an economic or technical point of view. Therefore, there is a need for degradable synthetic polymers that have been developed for biomedical applications, especially for binding applications, that can address the inherent limitations of these applications in the use of natural polymers.

【００１５】 製造又は研究されている、潜在的に分解性である合成ポリマーには、アミノ酸
から誘導されるポリマー（例えば、ポリ（グルタミン酸）、ポリ［⁵Ｎ-（2-ヒド
ロキシエチル）-L-グルタミン］、β−ポリ（2-ヒドロキシエチルアスパルタミ
ド）、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）及びポリリシン）が含まれる。これらのポリマ
ーが、生理学的な可溶性を要する結合用途のために製造される場合は、10−100
時間という時間の範囲内では、どの程度であっても、体内では分解されない。更
に、擬ポリ（アミノ酸）(James K, Kohn J: Pseudo-poly(amino acid)s: Exampl
es for synthetic materials derived from natural metabolites. In: Park K,
ed. Controlled Drug Delivery: Challenges and Strategies. Washington, DC
: American Chemical Society, 1997; 389-403)や、ポリ乳酸、ポリ（グリコー
ル酸）、ポリ（α又はβリンゴ酸）（Abdellaoui K, Boustta M, Vert M, Morja
ni H, Manfait M: Metabolite-derived artificial polymers designed for dru
g targeting, cell penetration and bioresorption. Eur. J. Pharm. Sci., 19
98, 6, 61-73. Ouchi T, Fujino A, Tanaka K, Banba T: Synthesis and antitu
rnour activity of conjugates of poly (cx-malic acid) and 5-fluorouracil
bound via ester, amide or carbamoyl bonds. J. Cont. ReL, 1990,12,143-153
）の共重合体のようなポリエステル、PEG−リジン(Nathan A, Zalipsky S, Erte
l S, Agathos S, Yarmush M, Kohn J: Copolymers of lysine and polyethylene
glycol: A new family of functionalized drug carriers. Bioconjugate Chem
., 1993, 4, 54-62.)、ポリ（リジン−シトラミド）(Abdellaoui K, Boustta M,
Vert M, Morjani H, Manfait M: M etabol ite-d e rived artificial polymer
s designed for drug targeting, cell penetration and Nor sorption. Eur. J
. Pharm. Sci., 1998, 6, 61-73)、及びアミノ酸−PEG由来のブロックコポリマ
ー(Kwon G, Kataoka K: Block copolymer micelles as long- circulating drug
vehicles. Adv. Drug.DeLRev., 1995,16,295-309. Alakhov V, Kabanov A: Blo
ck copolymeric biotransport carriers as versatile vehicles for drug deli
very. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7(9), 1453-1473)を含むポリマーやコ
ポリマーもまた結合のために研究されている。[0015] Synthetic polymers that are potentially degradable that are being manufactured or studied include polymers derived from amino acids such as poly (glutamic acid), poly [ ⁵ N- (2-hydroxyethyl) -L- Glutamine], β-poly (2-hydroxyethylaspartamide), poly (L-glutamic acid) and polylysine). When these polymers are manufactured for binding applications that require physiological solubility, 10-100
Within the time range of time, no matter how much, it is not broken down in the body. Furthermore, pseudo-poly (amino acid) (James K, Kohn J: Pseudo-poly (amino acid) s: Exampl
es for synthetic materials derived from natural metabolites. In: Park K,
ed.Controlled Drug Delivery: Challenges and Strategies. Washington, DC
: American Chemical Society, 1997; 389-403), polylactic acid, poly (glycolic acid), poly (α or β malic acid) (Abdellaoui K, Boustta M, Vert M, Morja
ni H, Manfait M: Metabolite-derived artificial polymers designed for dru
g targeting, cell penetration and bioresorption. Eur. J. Pharm. Sci., 19
98, 6 , 61-73. Ouchi T, Fujino A, Tanaka K, Banba T: Synthesis and antitu
rnour activity of conjugates of poly (cx-malic acid) and 5-fluorouracil
bound via ester, amide or carbamoyl bonds. J. Cont. ReL, 1990, 12 , 143-153
) Polyester like PEG-lysine (Nathan A, Zalipsky S, Erte
l S, Agathos S, Yarmush M, Kohn J: Copolymers of lysine and polyethylene
glycol: A new family of functionalized drug carriers.Bioconjugate Chem
., 1993, 4 , 54-62.), Poly (lysine-citramide) (Abdellaoui K, Boustta M,
Vert M, Morjani H, Manfait M: M etabol ite-d e rived artificial polymer
s designed for drug targeting, cell penetration and Nor sorption. Eur. J
Pharm. Sci., 1998, 6 , 61-73) and amino acid-PEG derived block copolymers (Kwon G, Kataoka K: Block copolymer micelles as long-circulating drug.
vehicles.Adv. Drug.DeLRev., 1995, 16 , 295-309. Alakhov V, Kabanov A: Blo
ck copolymeric biotransport carriers as versatile vehicles for drug deli
Polymers and copolymers including very. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7 (9), 1453-1473) have also been investigated for conjugation.

【００１６】 ポリマー−薬物複合体の３つの主要部分、即ち、（１）ポリマー、（２）リン
カー、及び（３）結合された薬物は、全て、明確な生物学的機能を有している。
更に、これらの成分が、ポリマー−薬物複合体に独特の、薬理学的、薬物動力学
的及び物理化学的に明確な特徴を生じる。ポリマーは、単なる薬理学的に活性な
薬物の運搬体ではない。ポリマーの性質が、循環半減期、細胞取り込みの割合の
決定、強力な細胞毒性を有する薬物の毒性最小化、及び好ましい物理化学的性質
（例えば、親油性薬物の溶解性の増加）の付与に関し、直接の原因となる。The three main parts of the polymer-drug conjugate, namely (1) polymer, (2) linker, and (3) attached drug, all have distinct biological functions.
Furthermore, these components give rise to the unique pharmacological, pharmacokinetic and physicochemically distinctive features of polymer-drug conjugates. Polymers are not the only carriers of pharmacologically active drugs. The nature of the polymer relates to its circulating half-life, determination of the rate of cellular uptake, minimization of the toxicity of drugs with strong cytotoxicity, and conferring favorable physicochemical properties (eg, increased solubility of lipophilic drugs), It is a direct cause.

【００１７】 リソソームは、また、プロテアーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ホスフ
ァターゼ及びヌクレアーゼを含む、膨大な種類の加水分解酵素を有している。薬
物は、リソソームで分解されるが血流中ではそのままの結合リンカーを用いてポ
リマーに結合している。多くの薬物が、ポリマーに結合している間、薬理学的に
不活性なので、これにより、循環における毒性が、遊離の薬物と比較して、顕著
に減少することになる。Lysosomes also have a vast array of hydrolases, including proteases, esterases, glycosidases, phosphatases and nucleases. The drug is degraded in lysosomes but is attached to the polymer in the bloodstream using the intact linker. Since many drugs are pharmacologically inactive while attached to the polymer, this will result in a significant reduction in toxicity in the circulation as compared to the free drug.

【００１８】 広範な種類の結合が、薬物をポリマー運搬体と共有結合するのに用いられてい
る。幾つかの例として、アミド、エステル、ヒドラジド、ウレタン、カーボネー
ト、イミン、ヒドロキシル、チオエーテル、アゾ及びＣ−Ｃが挙げられる。A wide variety of linkages have been used to covalently attach drugs to polymer carriers. Some examples include amides, esters, hydrazides, urethanes, carbonates, imines, hydroxyls, thioethers, azo and C—C.

【００１９】 リソソーム向性薬物送達という概念に従って、ペンダント鎖リンカーに関する
２つの広いクラスが、過去２０年に亘る研究の主要な焦点として出てきた。それ
らは次の２つである。Following the concept of lysosomal tropic drug delivery, two broad classes of pendant chain linkers have emerged as the main focus of research over the last two decades. They are the following two.

【００２０】 １．血中で安定であるが、リソソーム酵素によって分解され、このため、細胞
内で薬物を放出できるように設計されたペプチジルリンカー。 ２．中性pH（7.4）の血漿中において安定で、エンドソームとリソソームのより
酸性な環境（pH5.5から6.5）で加水分解によって細胞内に薬物を放出するように
設計された酸不安定、pH依存性リンカー。1. A peptidyl linker that is stable in blood but is degraded by lysosomal enzymes and is therefore designed to release the drug intracellularly. 2. Acid-labile, pH-dependent, stable in plasma at neutral pH (7.4) and designed to release the drug intracellularly by hydrolysis in the more acidic environment of endosomes and lysosomes (pH 5.5 to 6.5) Sex linker.

【００２１】 ペプチドリンカーは、リソソーム向性薬物送達を仲介することが示されてきた
（ここで薬物は優先的にリソソームに蓄積する）。ペンダント鎖ポリマーから薬
物を放出する割合と場所をうまくコントロールする方法の一つが、薬物がペプチ
ジル側鎖を経由してポリマー骨格に結合しているときにうまく起きることが明ら
かとなる。Peptide linkers have been shown to mediate lysosomal tropic drug delivery, where the drug preferentially accumulates in lysosomes. It has become apparent that one way to control the rate and location of drug release from a pendant chain polymer is when the drug is attached to the polymer backbone via the peptidyl side chain.

【００２２】 HPMA共重合体におけるペプチジル側鎖が、キモトリプシン（chimotryspin）、
トリプシン（tryspin）及びパパイン（papain）のようなモデル酵素によって開
裂するように設計し得ることが発見されて以来、HPMA共重合体−抗ガン剤複合体
の系統的な発達に関する研究が最近見られている。これらは、リソソームのプロ
テアーゼによって開裂するように調整されたペプチジルリンカーを含んでいる。
そのようなリンカーは今や多くの種々のポリマー複合体においてより広く使用さ
れている。The peptidyl side chain in the HPMA copolymer is chymotryspin,
Since the discovery that it can be designed to be cleaved by model enzymes such as tryspin and papain, studies on the systematic development of HPMA copolymer-anticancer drug complexes have recently been seen. ing. These contain a peptidyl linker tailored to be cleaved by lysosomal proteases.
Such linkers are now more widely used in many different polymer conjugates.

【００２３】 シェン（Shen）とライザー（Ryser）(Biochim, Biophys. Res. Commun., 1981
, 102,1048- 1054)は、ダウノマイシン（daunomycin）をアミノエチルポリアク
リルアミド及びポリ（d-リシン）に結合するために使用されるn-シスアコニチル
及びｎ−マレイル基のｐＨ感受性リンカーを開示している。シスアコニチルスペ
ーサーの加水分解は、リソソームにおいて、ポリ（d-リシン）からダウノマイシ
ンを放出する。Shen and Ryser (Biochim, Biophys. Res. Commun., 1981
, 102 , 1048-1054) discloses pH-sensitive linkers of n-cis aconityl and n-maleyl groups used to attach daunomycin to aminoethylpolyacrylamide and poly (d-lysine). . Hydrolysis of the cisaconityl spacer releases daunomycin from poly (d-lysine) in the lysosome.

【００２４】 ディーナー（Diener）らは(Science, 1986, 231, 148-150)、ダウノマイシン
がシスアコニチルスペーサーによって標的抗原に結合しているとき、細胞外系で
は不活性であるが、標的細胞の酸性リソソーム環境において、開裂した後に、活
性になることを示している。Diener et al. (Science, 1986, 231 , 148-150) have shown that when daunomycin is linked to a target antigen by a cis-aconityl spacer, it is inactive in the extracellular system but not in the target cell. It has been shown to become active after cleavage in an acidic lysosomal environment.

【００２５】 ディルマン（Dilman）らは(Cancer res., 1988, 48, 6097-6102)、シスアコニ
チル基を使用して、ダウノルビシン（daunorubicin）を抗T細胞モノクローナル
抗体T101に結合している。結合のpH感受性が確認された。ドキソルビシン（doxo
rubicin）に結合したモノクローナル抗体を使用した同様の研究では、ヌードマ
ウスの確立された腫瘍組織移植における増殖を抑制したことが示された(Yang an
d Ricefelt Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85, 1189-1193)。Dilman et al. (Cancer res., 1988, 48 , 6097-6102) have linked daunorubicin to the anti-T cell monoclonal antibody T101 using the cisaconityl group. The pH sensitivity of the binding was confirmed. Doxorubicin
A similar study using a monoclonal antibody conjugated to rubicin showed that it suppressed growth in established tumor tissue transplants in nude mice (Yang an
d Ricefelt Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85 , 1189-1193).

【００２６】 GB2,270,920号では、治療において有用なアルギン酸塩−生物活性物質複合体
を開示しており、ここで、アルギン酸塩と生物活性物質と、酸不安定結合、好ま
しくは、シスアコニチル基によって共有結合している。GB 2,270,920 discloses alginate-bioactive agent conjugates useful in therapy, wherein the alginate and bioactive agent are shared by an acid labile bond, preferably a cisaconityl group. Are connected.

【００２７】 酸不安定リンカーを用いた薬物複合体の利点は、ペプチジルリンカーとともに
生じる薬物のアミノ酸又はペプチド誘導体よりもむしろ、ペンダント鎖から、遊
離の薬物だけが放出される点にある。An advantage of drug conjugates with acid labile linkers is that only the free drug is released from the pendant chain, rather than the amino acid or peptide derivative of the drug that occurs with the peptidyl linker.

【００２８】 エンドソームとリソソームのコンパートメントにおける比較的低いpHと、幾つ
かの腫瘍における細胞外と介在性の環境もまた酸性であるという観察によって、
7.4より低いｐＨでより早く加水分解されるペンダント鎖リンカーの発達が勢い
づいている。By the relatively low pH in the endosome and lysosome compartments and the observation that the extracellular and interstitial environment in some tumors is also acidic,
7.4 The development of pendant chain linkers that hydrolyze faster at pH lower than 7.4 is fueling.

【００２９】 シスアコニチル酸及びシッフ（Schiff）塩基誘導体は、探索された加水分解的
に不安定なリンカーの２つの主要な種類である。[0029] Cisaconylic acid and Schiff base derivatives are the two major classes of hydrolytically labile linkers sought.

【００３０】 本発明の１つの目的は、ｐＨ依存性分解性ポリマーを提供することである。[0030]   One object of the present invention is to provide a pH dependent degradable polymer.

【００３１】 本発明の更なる目的は、中性のｐＨ値より酸性のｐＨ値でより早く加水分解さ
れる、生物適合性のある分解性ポリマーを提供することである。A further object of the invention is to provide a biocompatible degradable polymer that is hydrolyzed faster at acidic pH values than at neutral pH values.

【００３２】 本発明の更なる目的は、エンドソーム又はリソソームにおいて分解される一方
で、リソソームで不安定な生物活性物質と結合できる、分解性ポリマーを提供す
ることである。A further object of the present invention is to provide a degradable polymer that can be degraded in endosomes or lysosomes, while being able to bind lysosomally labile bioactive agents.

【００３３】 発明の要旨 本発明の１つの実施形態は、以下の構造（Ｉ）を有する少なくとも１つの単位
を含むポリマー骨格を含むポリマーを提供する：SUMMARY OF THE INVENTION One embodiment of the present invention provides a polymer comprising a polymer backbone containing at least one unit having the following structure (I):

【００３４】[0034]

【化１５】 [Chemical 15]

【００３５】 ここで、Ｒ〜Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈ア
ラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択される基、あるいは、
炭素鎖内でまたはそれに付加されて、１以上のヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ_{1 2} アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキ
ルからなる群のいずれかを含み；ＲとＲ²、またはＲとＲ⁴、またはＲとＲ¹、ま
たはＲ²とＲ³が、結合されて、その結果、それらが結合される炭素原子（単数ま
たは複数）と共に、それらが一緒になって、飽和、部分的に不飽和または不飽和
の環系をそれぞれ形成し得、リンカー単位（例えば、ペプチド結合）または構造
（Ｉ）を有する単位）を組み込み得るペンダント基を有し得；Ａは、R to R ⁴ are groups selected from the group consisting of H, C _{1 to} C ₁₂ alkyl, C _{6 to} C ₁₈ aryl, C _{7 to} C ₁₈ aralkyl, and C _{6 to} C ₁₈ cycloalkyl. , Or
Or is added thereto in a carbon chain, comprising one or more C ₁ -C _{1 2} alkyl substituted with a heteroatom, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl Including any of the groups; R and R ² , or R and R ⁴ , or R and R ¹ , or R ² and R ³ are linked such that they are bound to the carbon atom (s). ) Together, they may together form a saturated, partially unsaturated or unsaturated ring system, respectively, and may incorporate a linker unit (eg a peptide bond) or a unit having structure (I)). May have a group; A is

【００３６】[0036]

【化１６】 [Chemical 16]

【００３７】 からなる群から選択されるプロトン供与部分を含み； Ｂは、加水分解反応活性基を含み、そして[0037] A proton-donating moiety selected from the group consisting of: B contains a hydrolysis-reactive group, and

【００３８】[0038]

【化１７】 [Chemical 17]

【００３９】 からなる群から選択され、ここで、各Ｒ⁵は、個々に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、
Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる
群から選択され；ここで、基ＡおよびＢは、結合Ｃ_a−Ｃ_bについてｃｉｓ−配置
にあり；ｍは０〜１００の整数であり、ｎ、ｐおよびｑは、各々、０または１の
整数であり；Ｑは、Selected from the group consisting of: wherein each R ⁵ is individually H, C ₁ -C ₁₂ alkyl,
C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, selected from the group consisting of C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl; wherein groups A and B are in cis- configuration for binding C _a -C _b; m is an integer of 0-100, n, p and q are each an integer of 0 or 1; Q is

【００４０】[0040]

【化１８】 [Chemical 18]

【００４１】 からなる群から選択される１以上の構造を含み、ここで、Ｒ⁶〜Ｒ¹¹は、個々に
、上記で基Ｒについて定義されるのと同一の群から選択され、そしてｒは１〜５
０００、好ましくは１〜１０、最も好ましくは１〜６の整数である。Including one or more structures selected from the group consisting of: wherein R ^{6 to} R ¹¹ are individually selected from the same group as defined for the group R above, and r is 1-5
000, preferably 1-10, most preferably 1-6.

【００４２】 Ｃ_a−Ｃ_bは二重結合であり得、この場合、ｐおよびｑは０であり、そして基Ａ
およびＢは二重結合を介してｃｉｓ−配置にある。ＲとＲ²、またはＲとＲ⁴、ま
たはＲとＲ¹、またはＲ²とＲ³、好ましくはＲとＲ²が、互いに結合されて、無、
１または１を超える不飽和結合を有し得そして芳香族性であり得るＣ₃〜Ｃ₁₂環
系の一部を形成し得る。このような環系が形成されそしてＣ_a−Ｃ_bは二重結合で
ない場合、ＡおよびＢは結合Ｃ_a−Ｃ_bについてｃｉｓ−配置にある。好ましくは
このような環系は、Ｃ₃〜Ｃ₇環系である。環系は、Ｒについて定義される基のい
ずれかを組み込み得るか、または１以上のＱ基を含み得る。C _a -C _b can be a double bond, in which p and q are 0 and the group A
And B are in the cis-configuration via a double bond. R and R ² , or R and R ⁴ , or R and R ¹ , or R ² and R ³ , and preferably R and R ² are bonded to each other,
It may form part of a C ₃ -C ₁₂ ring system which may be obtained and aromatic having an unsaturated bond one or more than one. When such a ring system is formed and C _a -C _b is not a double bond, A and B are in the cis-configuration about the bond C _a -C _b . Preferably such ring systems are C ₃ -C ₇ ring system. The ring system may incorporate any of the groups defined for R or may include one or more Q groups.

【００４３】 Ｃ_a−Ｃ_bが単結合である場合、ｐおよびｑは１であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ⁴お
よびＡは、結合Ｃ_a−Ｃ_bについてＡおよびＢのｃｉｓ−配置を維持するような様
式で、立体的に嵩高い基から選択される。好ましくは、Ｃ_a−Ｃ_bは二重結合であ
る。When C _a -C _b is a single bond, p and q are 1 and R, R ¹ , R ⁴ and A have the cis-configuration of A and B for the bond C _a -C _b. It is selected from sterically bulky groups in a manner that maintains it. Preferably C _a -C _b is a double bond.

【００４４】 好ましくはＲ〜Ｒ⁴は、個々に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチルおよびヘキシルならびにその異性体、アシル、アルコキシおよびアシル
オキシまたはその混合からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ、Ｒ²お
よびＲ³は、水素である。Preferably R to R ⁴ are individually hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl,
It is selected from the group consisting of pentyl and hexyl and its isomers, acyl, alkoxy and acyloxy or mixtures thereof. Most preferably R, R ² and R ³ are hydrogen.

【００４５】 好ましくは、各Ｒ⁵は、個々に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルからなる群から選択され、好ましくは水素である。Preferably, each R ⁵ is individually selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl, preferably hydrogen.

【００４６】 Ａは、好ましくは、基または保護されたカルボン酸基を含む。[0046]   A preferably comprises a group or a protected carboxylic acid group.

【００４７】 Ｂは、好ましくは、アミド結合を含み、そして最も好ましくは、基[0047]   B preferably comprises an amide bond, and most preferably the group

【００４８】[0048]

【化１９】 [Chemical 19]

【００４９】 であり、ここで、Ｒ⁵は上記に定義されている。Where R ⁵ is defined above.

【００５０】 Ｑは、上記で定義される構造の１超または混合を含み得る。好ましくは、Ｑは
、カルボニル基、−ＮＲ¹²−、−Ｏ−または−ＣＨ₂−基を含み、ここで、Ｒ¹²
は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチルおよびヘキシル、ならびにその異性体からなる群から選択される。好ま
しくはＲ¹²は、水素原子である。Q may include more than one or a mixture of the structures defined above. Preferably Q comprises a carbonyl group, —NR ¹² —, —O— or —CH ₂ — group, wherein R ¹²
Is hydrogen, C _1-6 -alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl,
It is selected from the group consisting of pentyl and hexyl, and isomers thereof. Preferably R ¹² is a hydrogen atom.

【００５１】 最も好ましくは、Ｑは、カルボニル官能基または−ＣＨ₂−基、特にカルボニ
ル官能基を含む。Most preferably Q comprises a carbonyl function or a —CH ₂ — group, especially a carbonyl function.

【００５２】 特に好ましい実施形態において、結合Ｃ_a−Ｃ_bは二重結合であり、Ｒは水素で
あり、Ｒ²およびＲ³は水素であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ｐおよびｑは
０であり、Ａはカルボン酸基であり、Ｂはアミド結合を含み、そしてＱはカルボ
ニル基を含む。In a particularly preferred embodiment, the bond C _a -C _b is a double bond, R is hydrogen, R ² and R ³ are hydrogen, n is 1 and m is 1, p and q are 0, A is a carboxylic acid group, B contains an amide bond, and Q contains a carbonyl group.

【００５３】 好ましくは、ポリマーが１を超える（Ｉ）部分を含む場合、各個々の部分にお
ける基Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ⁴、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、同一である。Preferably, when the polymer comprises more than one (I) moiety, the groups A, B, Q, R to R ⁴ , m, n, p and q in each individual moiety are the same.

【００５４】 ポリマー骨格の他の成分は、分解可能なポリマー性、オリゴマー性もしくはモ
ノマー性単位、またはペプチド単位、構造（Ｉ）を有する他の基であり得る。例
えば、ポリマー骨格は、アクリルポリマー、アルキレンポリマー、ウレタンポリ
マー、アミドポリマー、ポリペプチド、ポリサッカリドおよびエステルポリマー
を含み得る。好ましくは、骨格成分は、誘導体化ポリエチレングリコールまたは
ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのコポリマー、最も好ましくはアミ
ン誘導体化ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピルメタクリルアミド
−メタクリル酸コポリマー、あるいはその誘導体を含む。Other components of the polymer backbone may be degradable polymeric, oligomeric or monomeric units, or peptide units, other groups having structure (I). For example, the polymer backbone can include acrylic polymers, alkylene polymers, urethane polymers, amide polymers, polypeptides, polysaccharides and ester polymers. Preferably, the backbone component comprises a derivatized polyethylene glycol or hydroxyalkyl (meth) acrylamide copolymer, most preferably an amine derivatized polyethylene glycol or hydroxypropylmethacrylamide-methacrylic acid copolymer, or a derivative thereof.

【００５５】 本発明のさらなる実施形態は、以下の構造（II）を含むポリマー骨格を含むポ
リマーを提供する：A further embodiment of the invention provides a polymer comprising a polymer backbone comprising the following structure (II):

【００５６】[0056]

【化２０】 [Chemical 20]

【００５７】 ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ⁴、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、上記に定義される通り
であり；Ｌは、アクリルポリマー、アルキレンポリマー、ウレタンポリマー、ポ
リエチレングリコール、ポリアミド（ポリペプチドを含む）、ポリサッカリドお
よびポリエステルからなる群から選択される基を含む、ポリマー性、オリゴマー
性もしくはコポリマー性架橋基であり；ａは、１〜１０００００の整数であり、
ｂおよびｃは０〜１０００００の整数であり、そしてｓは０〜１００の整数であ
り；Ｄは、Where A, B, Q, R to R ⁴ , m, n, p and q are as defined above; L is an acrylic polymer, an alkylene polymer, a urethane polymer, polyethylene glycol, Is a polymeric, oligomeric or copolymeric crosslinking group comprising a group selected from the group consisting of polyamides (including polypeptides), polysaccharides and polyesters; a is an integer from 1 to 100,000,
b and c are integers from 0 to 100,000 and s is an integer from 0 to 100; D is

【００５８】[0058]

【化２１】 [Chemical 21]

【００５９】 からなる群から個々に選択される１以上の構造を含み、ここで、Ｒ¹⁴およびＲ^{14 '} は、Ｒについて定義されるのと同一の群から個々に選択される基を含むか、ま
たは、Includes one or more structures individually selected from the group consisting of, where R ¹⁴ and R ^{14 ′} include groups individually selected from the same group as defined for R. , Or

【００６０】[0060]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００６１】 からなる群から選択される構造を含み得、ここで、ｎは、０〜１００の整数であ
り、Ｒ¹⁵は、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルからなる群から選択され、Ｒ¹⁶〜Ｒ¹⁸ は、個々に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリー
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₅〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択される
か、あるいは、炭素鎖内でまたはそれらに付加されて、１以上のヘテロ原子で置
換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜
Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキル、リンカー単位（例えば、ペプチド
結合）または構造（Ｉ）を有する単位を含むペンダント基あるいは脱離基からな
る群から選択される；Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、
Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₅〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる
群から選択されるか、あるいは、炭素鎖内でまたはそれに付加されて、１以上の
ヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈
アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択
され、Ｒ¹³は、リンカー単位、例えば、ペプチド結合または構造（Ｉ）を有する
単位を含み得る。May include a structure selected from the group consisting of: wherein n is an integer from 0 to 100, R ¹⁵ is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, R ¹⁶ To R ¹⁸ are individually selected from the group consisting of H, C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₁ -C ₁₂ alkenyl, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₅ -C ₁₈ cycloalkyl. either, or, or is added to them in the carbon chain, one or more C ₁ -C ₁₂ alkyl substituted with a heteroatom, C ₁ -C ₁₂ alkenyl, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ ~
Selected from the group consisting of C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl, a pendant group or a leaving group comprising a linker unit (eg peptide bond) or a unit having structure (I); R ¹³ is H, C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₁ -C ₁₂ alkenyl,
Selected from the group consisting of C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₅ -C ₁₈ cycloalkyl, or within the carbon chain or added thereto and substituted with one or more heteroatoms. C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₁ -C ₁₂ alkenyl and, C ₆ -C ₁₈
Selected from the group consisting of aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl, R ¹³ may comprise a linker unit, eg a peptide bond or a unit having structure (I).

【００６２】 好ましくは、Ｌは、誘導体化ポリエチレングリコールおよび（ヒドロキシアル
キル（メタ）アクリルアミド−メタクリル酸コポリマーまたはそのアミドもしく
はエステル誘導体からなる群から選択される化合物、最も好ましくはアミン誘導
体化ポリエチレングリコールを含む。Preferably L comprises a compound selected from the group consisting of derivatized polyethylene glycol and (hydroxyalkyl (meth) acrylamide-methacrylic acid copolymer or amide or ester derivatives thereof, most preferably amine derivatized polyethylene glycol. .

【００６３】 最も好ましくは、Ｌは、[0063]   Most preferably, L is

【００６４】[0064]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００６５】 からなる群から選択される基を含む構造を含み、ここで、ＰＥＧはポリエチレン
グリコールであり、Ｒ¹⁹〜Ｒ²⁴は、切断可能なリンカー単位を含むペンダント基
であり得、そして、さらに、Ｒについて定義されるのと同一の群から個々に選択
される基を含むか、または、A structure comprising a group selected from the group consisting of: wherein PEG is polyethylene glycol, R ^{19 to} R ²⁴ can be pendant groups containing a cleavable linker unit, and , R individually containing groups selected from the same group as defined for R, or

【００６６】[0066]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００６７】 からなる群から選択される構造を含み得、ここで、ｎおよびＲ¹⁶〜Ｒ¹⁸は、上記
で定義されている。May include a structure selected from the group consisting of: where n and R ^{16 to} R ¹⁸ are defined above.

【００６８】 ｓは、好ましくは、１〜１０の整数である。[0068]   s is preferably an integer of 1 to 10.

【００６９】 ここで、Ｌは、基Ｒ¹⁹〜Ｒ²⁴の１つを組み込む基であり、ｂは好ましくは０で
ある。Here, L is a group incorporating one of the groups R ^{19 to} R ²⁴ and b is preferably 0.

【００７０】 好ましくは、Ｒ¹⁴〜Ｒ²⁴の少なくとも１つは、ペンダント基を組み込むべきで
ある。好ましくは、このようなペンダント基は、切断可能な結合を組み込む。こ
れは、Ｒ¹⁴〜Ｒ²⁴が、上記に定義される切断可能な基（Ｉ）、またはリソソーム
酵素によって切断され得るペプチド結合を含む場合である。Preferably at least one of R ^{14 to} R ²⁴ should incorporate a pendant group. Preferably such pendant groups incorporate a cleavable bond. This is the case when R ^{14 to} R ²⁴ contain a cleavable group (I) as defined above, or a peptide bond that can be cleaved by a lysosomal enzyme.

【００７１】 好ましくは、Ｒ¹⁶〜Ｒ¹⁸は、Ｈ、トシレート、Ｆｍｏｃ、ハロゲン、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはその異性体である。Preferably, R ^{16 to} R ¹⁸ are H, tosylate, Fmoc, halogen, methyl,
It is ethyl, propyl, butyl, pentyl or its isomer.

【００７２】 上記に定義されるペンダント基（pendant group）は、生物活性剤を組み込み
、複合体（conjugate）を形成し得る。好ましくは、生物活性剤は、抗癌剤、例
えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、タクソール(taxol)等である。これは
、リンカー単位の切断、従って所望の部位へ薬物を放出すること、および高分子
担体の生分解、従って系からこのような分子を取り除く困難性に関連する副作用
を減少させること、の両方を可能にする。The pendant group as defined above may incorporate a bioactive agent to form a conjugate. Preferably, the bioactive agent is an anti-cancer agent such as doxorubicin, daunomycin, taxol and the like. This both cleaves the Linker unit, thus releasing the drug to the desired site, and reduces the side effects associated with biodegradation of the polymeric carrier and thus the difficulty of removing such molecules from the system. to enable.

【００７３】 好ましくは、Ｌの分子量は２２０ｋＤａ未満、より好ましくは１００ｋＤａ未
満、最も好ましくは３０ｋＤａ未満である。好ましくは、ポリマーは、５００Ｄ
〜４００ｋＤａの重量を有する。Preferably, the molecular weight of L is less than 220 kDa, more preferably less than 100 kDa, most preferably less than 30 kDa. Preferably the polymer is 500D
It has a weight of ˜400 kDa.

【００７４】 本発明のさらなる実施形態は、以下の構造（III）を含むプレポリマーを提供
する：A further embodiment of the present invention provides a prepolymer comprising the following structure (III):

【００７５】[0075]

【化２５】 [Chemical 25]

【００７６】 ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記に定義さ
れる通りであり；Ａ’、Ｂ’、Ｑ’、Ｒ^1'〜Ｒ^4'、ｍ’、ｎ’、ｐ’、およびｑ
’は、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ｍ、ｎ、ｐおよびｑそれぞれについて定義される
群から選択され；ＥおよびＫは、水素、保護基または活性化基からなる群から選
択され、そして、同じであっても異なっていてもよく；ｚは、１〜１００の整数
であり、ｙは０〜１０の整数であり、そしてｘは０〜１００の整数である。Where A, B, Q, R to R ⁴ , R ¹³ , L, m, n, p and q are as defined above; A ′, B ′, Q ′, R ^{1 '} ~ R4 ^' , m ', n', p ', and q
'Is selected from the group defined for each of A, B, Q, R ^{1 to} R ⁴ , m, n, p and q; E and K are selected from the group consisting of hydrogen, a protecting group or an activating group. And z may be the same or different; z is an integer from 1 to 100, y is an integer from 0 to 10 and x is an integer from 0 to 100.

【００７７】 ｚは好ましくは１であり、ｙは好ましくは１または０であり、ｘは好ましくは
１または０である。最も好ましくは、ｘ＝ｚである。好ましくは、Ｂ＝Ｂ'、Ｑ
＝Ｑ'、Ａ＝Ａ'、Ｒ¹〜Ｒ⁴＝Ｒ^1'〜Ｒ^4'、ｍ＝ｍ'、ｎ＝ｎ'、ｐ＝ｐ'そしてｑ
＝ｑ'である。好ましくは、Ｂおよび／またはＢ'がカルボン酸基を含む場合、Ｅ
およびＫは、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフ
ェニル、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノ
ルボルニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキノ
リノからなる群から選択される活性化基である。これらの基は、それぞれ、基Ｂ
と以下の化合物との反応から形成される：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ペン
タクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ジニトロ
フェニル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシノルボルネン、シアノ
メチル、ヒドロキシピリジン、トリクロロトリアジン、５−クロロ−８−ヒドロ
キシ−キノリン。この実施形態において、基ＥおよびＫは、「活性エステル」と
して公知である。好ましくは、ＥおよびＫはＮ−スクシンイジミルである。アシ
ル化剤として作用し得る他の活性化部分、例えば混成無水物がある。Z is preferably 1, y is preferably 1 or 0 and x is preferably 1 or 0. Most preferably, x = z. Preferably, B = B ', Q
= Q ', A = A' , R 1 ~R 4 = R 1 '~R 4', m = m ', n = n', p = p ' and q
= Q '. Preferably, when B and / or B ′ contains a carboxylic acid group, E
And K is an activation selected from the group consisting of N-succinimidyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, para-nitrophenyl, dinitrophenyl, N-phthalimido, N-norbornyl, cyanomethyl, pyridyl, trichlorotriazine, 5-chloroquinolino. It is a base. These groups are respectively the groups B
Formed from the reaction of the following compounds: N-hydroxysuccinimide, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, para-nitrophenyl, dinitrophenyl, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxynorbornene, cyanomethyl, hydroxypyridine, trichlorotriazine, 5-chloro-8-hydroxy-quinoline. In this embodiment, the groups E and K are known as "active esters". Preferably E and K are N-succinimidyl. There are other activating moieties that can act as acylating agents, such as mixed anhydrides.

【００７８】 本発明のさらなる実施形態は、以下の構造（IV）を含むプレポリマーを提供す
る：A further embodiment of the present invention provides a prepolymer comprising the following structure (IV):

【００７９】[0079]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００８０】 ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ⁴、Ｄ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、上記に定義される
通りであり；ＧおよびＭは、水素、活性化基または保護基からなる群から選択さ
れ、そして同じであっても異なっていてもよく；ｉおよびｊは、１〜１０の整数
である。Where A, B, Q, R to R ⁴ , D, m, n, p and q are as defined above; G and M are hydrogen, an activating group or a protecting group Selected from the group consisting of and can be the same or different; i and j are integers from 1 to 10.

【００８１】 ｉは好ましくは１であり、そしてｊは好ましくは１である。[0081]   i is preferably 1 and j is preferably 1.

【００８２】 好ましくは、Ｂおよび／またはＤがカルボン酸基を含む場合、ＧおよびＭは上
記に定義される活性化基である。好ましくは、ＧおよびＭは、水素またはＮ―ス
クシンイミジルである。Preferably, when B and / or D comprises a carboxylic acid group, G and M are activating groups as defined above. Preferably G and M are hydrogen or N-succinimidyl.

【００８３】 さらなる実施形態は、ポリマー、コポリマーまたはプレポリマーを調製するた
めの方法を提供し、この方法は、構造（Ｖ）A further embodiment provides a method for preparing a polymer, copolymer or prepolymer, which method comprises structure (V)

【００８４】[0084]

【化２７】 [Chemical 27]

【００８５】 ｛ここで、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、Ｒについて定義される群から選択され；Ｑ
”は、カルボン酸、一級もしくは二級アミンおよびカルボニルからなる群から選
択され；ｕは、０または１の整数であり、ｖは１〜１００の整数であり、Ｒ²⁷と
Ｒ²⁵とが、結合されて、１を超える不飽和結合を有し得そして芳香族性であり得
るＣ₃〜Ｃ₁₂の環系の一部を形成し得る｝を有する少なくとも１つの化合物と；
ＪおよびＲ¹³ＬＮＨＲ²⁸｛ここで、ＬおよびＲ¹³基は、上記に定義される通りで
あり、そしてＲ²⁸は、Ｒについて定義されるのと同一の群から選択され、そして
同じであっても異なっていてもよく、Ｊは、少なくとも１つの一級もしくは二級
アミンおよびカルボン酸基ならびに分解可能な結合を組み込むペンダント基を有
する化合物である｝からなる群から選択される少なくとも１つの化合物とを反応
させることを含む。{Wherein R ²⁵ , R ²⁶ and R ²⁷ are selected from the group defined for R;
"Is selected from the group consisting of carboxylic acids, primary or secondary amines and carbonyls; u is an integer of 0 or 1 and v is an integer of 1-100 and R ²⁷ and R ²⁵ are a bond. At least one compound having more than one unsaturated bond and capable of forming part of a C ₃ -C ₁₂ ring system which may be aromatic}.
J and R ¹³ NLHR ²⁸ {wherein the L and R ¹³ groups are as defined above, and R ²⁸ is selected from the same group as defined for R and is the same as J is at least one primary or secondary amine and a carboxylic acid group and at least one compound selected from the group consisting of pendant groups incorporating a decomposable bond}. Including reacting.

【００８６】 好ましくは、Ｑ”は、カルボン酸基であり、Ｒ²⁷は水素であり、ｕおよびｖは
１であり、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は水素またはメチルである。最も好ましくはＲ¹³ＬＮ
ＨＲ²⁸は、ＮＨＲ²⁹基を含み、ここで、Ｒ²⁹は、個々に、Ｒ²⁸について定義され
るのと同一の群から選択される。Preferably Q ″ is a carboxylic acid group, R ²⁷ is hydrogen, u and v are 1 and R ²⁵ and R ²⁶ are hydrogen or methyl. Most preferably R ¹³ LN
HR ²⁸ includes an NHR ²⁹ group, where R ²⁹ is individually selected from the same group as defined for R ²⁸ .

【００８７】 さらなる実施形態は、 ａ）構造（Ｉ）または（II）によって定義されるポリマーを、６．５未満のｐ
Ｈを有する環境へ導入する工程、 ｂ）該ポリマーを切断する工程 を含む、ポリマーを選択的に分解する方法を提供する。Further embodiments are: a) The polymer defined by structure (I) or (II) has a p of less than 6.5.
Provided is a method for selectively degrading a polymer, which comprises the step of introducing into the environment having H, b) the step of cleaving the polymer.

【００８８】 さらなる実施形態は、 ａ）上記に定義される複合体を、６．５未満のｐＨを有する環境へ導入する工
程、 ｃ）生物活性剤を、酸または酵素加水分解によって、リンカー基から切断する
工程、 ｄ）必要に応じて、ポリマーを、酸または酵素加水分解によって、さらに切断
する工程 を含む、生物活性剤を放出するための方法を提供する。Further embodiments are: a) introducing the complex as defined above into an environment having a pH of less than 6.5 c) the bioactive agent from the linker group by acid or enzymatic hydrolysis. A step of cleaving, d) optionally providing a method for releasing the bioactive agent comprising the step of further cleaving the polymer by acid or enzymatic hydrolysis.

【００８９】 本発明はまた、少なくとも１つのポリマーまたはポリマー−生物活性剤複合体
および担体を含む組成物を包含する。インビボ処置の場合において、該組成物は
、経口的に、注射によって、または局所的に投与され得、そして薬学的に許容さ
れる賦形剤を含み得ることが考察される。The present invention also includes compositions comprising at least one polymer or polymer-bioactive agent complex and a carrier. It is contemplated that in the case of in vivo treatment, the composition may be administered orally, by injection, or topically, and may contain pharmaceutically acceptable excipients.

【００９０】 本発明のさらなる実施形態は、薬学的賦形剤としての該新規のポリマーの使用
を含む。それは低ｐＨ範囲で非常に迅速に分解するので、経口投与用に調製され
る薬物製剤のための賦形剤としての用途を有する（即ち、非常に低いｐＨの領域
が存在する消化管（gut）または胃腸管における迅速な分解のため）。A further embodiment of the present invention involves the use of the novel polymer as a pharmaceutical excipient. It has very rapid degradation in the low pH range and therefore has application as an excipient for drug formulations prepared for oral administration (ie gut where there is a very low pH range) Or for rapid degradation in the gastrointestinal tract).

【００９１】 本発明の新規のポリマーは、その成分のサイズおよび性質に依存して、水溶性
または不溶性であり得る。ポリマーの分解産物は、好ましくは溶解性である。The novel polymers of the present invention may be water soluble or insoluble depending on the size and nature of their components. The degradation products of the polymer are preferably soluble.

【００９２】 発明の詳細な説明 １つの実施形態において、本発明は、その中にｃｉｓ−アコニチル基、より詳
細には構造（VI）を有する基を組み込む、酸不安定性ｐＨ依存骨格を含むポリマ
ーを提供する。この基は、中性ｐＨ（約７．４）の血漿中で安定のままであるが
、エンドソームまたはリソソームのより酸性の環境（約ｐＨ５．５〜６．５）中
で加水分解によって細胞内で分解するように設計されている。[0092] DETAILED DESCRIPTION One embodiment of the invention, the present invention is, in its cis- aconityl group, incorporating a group having the structure (VI) and more particularly, to a polymer comprising acid labile pH dependent backbone provide. This group remains stable in plasma at neutral pH (about 7.4), but intracellularly by hydrolysis in the more acidic environment of endosomes or lysosomes (about pH 5.5-6.5). Designed to disassemble.

【００９３】[0093]

【化２８】 [Chemical 28]

【００９４】 好ましくは、基（VI）は、官能化されたまたは官能化されていないポリエチレ
ングリコール、エチレングリコールコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキル（メ
タ）アクリルアミド）、例えばヒドロキシプロピルメタクリルアミド−メタクリ
ル酸コポリマー（またはそのアミドもしくはエステル誘導体）ならびにスチレン
およびマレイン酸無水物のコポリマー、ポリウレタン、ポリアルキレンおよびポ
リアミドまたはアミノ酸残基を含む、ポリマー性、オリゴマー性またはコポリマ
ー性基を含むポリマー骨格中へ組み込まれる。特に好ましい実施形態において、
ポリマー骨格は、官能化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーまたはコポ
リマー、最も好ましくはアミン官能化ＰＥＧポリマーを組み込むべきである。Preferably, the group (VI) is a functionalized or non-functionalized polyethylene glycol, ethylene glycol copolymer, poly (hydroxyalkyl (meth) acrylamide), eg hydroxypropylmethacrylamide-methacrylic acid copolymer (or Its amides or ester derivatives) and copolymers of styrene and maleic anhydride, polyurethanes, polyalkylenes and polyamides or amino acid residues, incorporated into a polymer backbone containing polymeric, oligomeric or copolymeric groups. In a particularly preferred embodiment,
The polymer backbone should incorporate a functionalized polyethylene glycol (PEG) polymer or copolymer, most preferably an amine functionalized PEG polymer.

【００９５】 本発明のポリマーの分子量は、３０〜４００ｋＤａの範囲内にあり、一方、プ
レポリマー（III）の重量は、分解されるポリマーサブ単位がリソソームおよび
腎臓糸球体から取り除かれることを確実にするために、好ましくは約２２０ｋＤ
ａ未満である。最も好ましくは、ポリマー分解産物は、０．５ｋＤａ〜３０ｋＤ
ａの範囲内の分子量を有する。The molecular weight of the polymers of the present invention is in the range of 30-400 kDa, while the weight of prepolymer (III) ensures that the polymer subunits that are degraded are removed from lysosomes and renal glomeruli. To achieve this, preferably about 220 kD
It is less than a. Most preferably, the polymer degradation product is between 0.5 and 30 kDa.
It has a molecular weight in the range of a.

【００９６】 本発明の１つの好ましいポリマーは、式３を有する水溶性ポリアミドであり、
以下に要約される一般反応スキームによって作製される：One preferred polymer of the present invention is a water soluble polyamide having formula 3 :
Made by the general reaction scheme summarized below:

【００９７】[0097]

【化２９】 [Chemical 29]

【００９８】 ここで、ＰＥＧは、５００Ｄａ〜１００ｋＤａの範囲内の分子量を有するポリエ
チレングリコール基またはその誘導体であり、そしてｕは１〜１００００の範囲
内の整数である。Here, PEG is a polyethylene glycol group or a derivative thereof having a molecular weight in the range of 500 Da to 100 kDa, and u is an integer in the range of 1 to 10000.

【００９９】 上記に示されるように、好ましいポリマーは、２工程そして必要に応じて３工
程プロセスによって調製され得る。第１工程において、当量のｃｉｓ−アコニッ
ト酸無水物１を、２つの一級もしくは二級アミン基を含む化合物と反応させる。As indicated above, the preferred polymers may be prepared by a two step and optionally a three step process. In the first step, an equivalent amount of cis-aconitic anhydride 1 is reacted with a compound containing two primary or secondary amine groups.

【０１００】 好適な溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ＤＭＡ、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、アセトン等
を含む非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、アセトニトリルが使用され
る。生成物を、溶媒分離のような好適な方法によって単離し、次いで、得られた
マクロモノマー２を、酸不安定性ポリマー骨格の生成のためにプレポリマーとし
て使用する。Suitable solvents include aprotic solvents including acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, DMA, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane, acetone and the like. Preferably acetonitrile is used. The product is isolated by a suitable method such as solvent separation, then the resulting Macromonomer 2 is used as a prepolymer for the production of the acid labile polymer backbone.

【０１０１】 マクロモノマー（２）を、２当量の前記に記載されるような活性化基（Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、示される）と反応させて、活性モノマーを生成し得る
。これについての理由は、そうでなければ、保護されていないカルボン酸部分が
、重合反応で競合し、ポリマー骨格の潜在的な不完全分解を生じさせる結果とな
るであろうことである。しかし、この状況は、架橋およびゲル形成の生成または
可能化に使用され得る。示されるように保護が行われると、化合物３が生成され
る。次いで、この化合物（３）または化合物２を、さらに、前記に定義されるよ
うな化合物Ｒ¹³ＬＮＨＲ²⁸と反応させ得る。示される略図において、Ｒ¹³ＬＮＨ
Ｒ²⁸は、単に、アミン−二官能化ＰＥＧ分子である。Ｒ¹³ＬＮＨＲ²⁸としての使
用に好適である他の化合物は、The macromonomer ( 2 ) can be reacted with 2 equivalents of an activating group (N-hydroxysuccinimide, shown) as described above to produce an active monomer. The reason for this is that otherwise the unprotected carboxylic acid moieties would compete in the polymerization reaction, resulting in potential incomplete degradation of the polymer backbone. However, this situation can be used to create or enable cross-linking and gel formation. When protected as shown, compound 3 is produced. This compound ( 3 ) or compound 2 can then be further reacted with compound R ¹³ NLHR ²⁸ as defined above. In the diagram shown, R ¹³ LNH
R ²⁸ is simply an amine-difunctionalized PEG molecule. Other compounds suitable for use as R ¹³ NLHR ²⁸ are:

【０１０２】[0102]

【化３０】 [Chemical 30]

【０１０３】 であり、ここで、Ｒ¹⁹〜Ｒ²⁴は前記に定義されている。好ましくは、上記に定義
されるＲ¹⁴〜Ｒ¹⁹基は、薬物またはその前駆体へ結合し得る基を含み、例えば、
基Ｒ¹⁹〜Ｒ²⁴は、好ましくは、一級もしくは二級アミンを含むべきである。Where R ^{19 to} R ²⁴ are as defined above. Preferably, the R ^{14 to} R ¹⁹ groups defined above comprise a group capable of binding to the drug or its precursor, eg
The groups R ^{19 to} R ²⁴ should preferably contain primary or secondary amines.

【０１０４】 リンカー分子または薬物をポリマー骨格へ結合する好適な方法は、以下の通り
である：Suitable methods for attaching the linker molecule or drug to the polymer backbone are as follows:

【０１０５】[0105]

【化３１】 [Chemical 31]

【０１０６】 ここで、ｘは、トシレート、Ｂｒ等のような脱離基である。[0106]   Here, x is a leaving group such as tosylate, Br and the like.

【０１０７】 化合物２または３の反応は、本発明の好適なポリマーの１つ、化合物４を生じ
させる。Reaction of compounds 2 or 3 gives one of the preferred polymers of the invention, compound 4 .

【０１０８】 反応の最終生成物４への工程のための条件は、第１のものとは異なり、そして
カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカ
ルボジミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミド）
、混成無水物試薬（例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１−１，
２−ジヒドロキノリン、２−イソブトキシ−１−イソブトキシカルボニル−２，
２−ジヒドロキノリン、イソブチルクロロホルメート）、ホスホニウム塩（例え
ば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（カストロ(Castro's)試薬）、ブロモ−
トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリア
ゾール−１−イル−トリス−オキシ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート）、ウロニウム塩（例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロボレート）およびカーボネート（例えば、１，１
’−カルボニル−ジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート
）のような縮合またはカップリング試薬タイプの化合物の使用を含む。The conditions for the step to the final product 4 of the reaction are different from the first one, and are carbodiimides (eg dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3. -Ethylcarbodiimide)
, A mixed anhydride reagent (for example, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1-1,
2-dihydroquinoline, 2-isobutoxy-1-isobutoxycarbonyl-2,
2-dihydroquinoline, isobutyl chloroformate), phosphonium salts (eg benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (Castro's reagent), bromo-
Tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-tris-oxy-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, uronium salts (for example, 2- (1H-benzotriazole-1)
-Yl) -1,2,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) and Carbonate (eg 1,1
The use of condensation or coupling reagent type compounds such as'-carbonyl-diimidazole, N, N'-disuccinimidyl carbonate).

【０１０９】 この反応についての特に好ましい溶媒および条件は、分子２がアセトニトリル
中で（ＤＩＰＣおよびヒドロキシスクシンイミドと）反応してマクロモノマー３ を与えることを可能とすることである。次いで、マクロモノマー３を単離し、次
いで、カーボネート（Ｎａ₂ＣＯ₃）水溶液（ｐＨ９）中で、２４時間、周囲温度
で反応させて、４のようなポリマーを得る。A particularly preferred solvent and conditions for this reaction is to allow molecule 2 to react (with DIPC and hydroxysuccinimide) in acetonitrile to give macromonomer 3 . Macromonomer 3 is then isolated and then reacted in aqueous carbonate (Na ₂ CO ₃ ) solution (pH 9) for 24 hours at ambient temperature to give a polymer such as 4 .

【０１１０】 本発明の別の特に好ましい実施形態は、式７を有する水溶性ポリアミドの生成
であり、そして以下に要約される一般反応スキームによって作製される：Another particularly preferred embodiment of the present invention is the production of water soluble polyamides having formula 7 , and made by the general reaction schemes summarized below:

【０１１１】[0111]

【化３２】 [Chemical 32]

【０１１２】 ここで、ＰＥＧは、５００Ｄａ〜１００ｋＤａの範囲内の分子量を有するポリエ
チレングリコール基またはその誘導体であり、そしてｖは１〜１００００の範囲
内の整数である。化合物４でのように、好ましいポリマーは、２工程そして必要
に応じて３工程プロセスによって調製され得る。第１工程において、１当量のｃ
ｉｓ−アコニット酸無水物１を、アミン基およびカルボン酸基を含む化合物（８ ）［ここで、Ｒ³³は、Ｒ¹⁹〜Ｒ²⁴について定義される化合物と同一の群から選択
される］と反応させる。Here, PEG is a polyethylene glycol group or a derivative thereof having a molecular weight in the range of 500 Da to 100 kDa, and v is an integer in the range of 1 to 10000. As with compound 4 , the preferred polymers can be prepared by a two-step and optionally a three-step process. In the first step, 1 equivalent of c
Reaction of is-aconitic anhydride 1 with a compound ( 8 ) containing an amine group and a carboxylic acid group, wherein R ³³ is selected from the same group as the compounds defined for R ^{19 to} R ^24. Let

【０１１３】 好適な溶媒としてはまた、非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルが挙
げられる。マクロモノマー（２）を、２当量の保護基（Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド、示される）と反応させて、活性モノマーを生成し得る。保護が示される
ように行われると、化合物６が生成される。次いで、この化合物（６）または化
合物５を、さらに、上記に定義される化合物Ｒ¹³ＬＮＨＲ²⁸と反応させ得る。示
される略図において、Ｒ¹³ＬＮＨＲ²⁸は、単に、アミン−二官能化ＰＥＧ分子で
ある。Ｒ¹³ＬＮＨＲ²⁸としての使用が思い描かれる他の化合物は、上記に示され
る通りである。Suitable solvents also include aprotic solvents, preferably acetonitrile. Macromonomer ( 2 ) can be reacted with 2 equivalents of protecting groups (N-hydroxysuccinimide, shown) to produce the active monomer. When protection is done as indicated, compound 6 is produced. This compound ( 6 ) or compound 5 can then be further reacted with the compound R ¹³ NLHR ²⁸ as defined above. In the schematic shown, R ¹³ NLHR ²⁸ is simply an amine-difunctionalized PEG molecule. Other compounds envisioned for use as R ¹³ NLHR ^{28 are} as set forth above.

【０１１４】 本発明の別の実施形態は、式１１を有する水溶性ポリアミドの生成であり、そ
して以下に要約される一般反応スキームによって作製される：Another embodiment of the present invention is the production of water soluble polyamides having formula 11 , and made by the general reaction schemes summarized below:

【０１１５】[0115]

【化３３】 [Chemical 33]

【０１１６】 ここで、ｎは１〜１００００の整数である。Ｘはハロゲン、好ましくは臭素であ
り、そしてＰＥＧはポリエチレングリコールである。ジメチル無水物を、好適な
ハロゲン化剤と反応させて、ハロゲン化ジメチル無水物を生成する。ジアミノ−
ＰＥＧをハロゲン化無水物と反応させて、ポリマーを生成する。Here, n is an integer of 1 to 10000. X is halogen, preferably bromine, and PEG is polyethylene glycol. The dimethyl anhydride is reacted with a suitable halogenating agent to produce a halogenated dimethyl anhydride. Diamino-
PEG is reacted with a halogenated anhydride to produce a polymer.

【０１１７】 この方法に好適な溶媒としてはまた、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロ
メタンが挙げられる。遊離のカルボキシレート（Ｃ−４）が存在するので、双性
イオン構造１２との平衡が存在する。Suitable solvents for this method also include aprotic solvents, preferably dichloromethane. Since there is free carboxylate (C-4), there is equilibrium with the zwitterionic structure 12 .

【０１１８】 この反応の詳細な例を、以下に示す。[0118]   A detailed example of this reaction is shown below.

【０１１９】[0119]

【化３４】 [Chemical 34]

【０１２０】 Ｎ−ブロモスクシンイミドが、臭素化剤として使用される。遊離のカルボキシ
レート（Ｃ−４）が存在するので、双性イオン構造１２との平衡が存在する。N-Bromosuccinimide is used as the brominating agent. Since there is free carboxylate (C-4), there is equilibrium with the zwitterionic structure 12 .

【０１２１】 実施例 以下の実施例で例示されている化合物は、参照番号と共に言及されている点に
留意されたい。上述の詳細な説明における、より広く定義された化合物に関して
も、同じ参照番号が使用されている。以下の実施例で用いられる、より特異的な
定義は、上述の説明における、より広い定義を制限するものではない。[0121] compounds illustrated in following examples, it should be noted that mentioned with reference numbers. The same reference numbers are used for the more broadly defined compounds in the above detailed description. The more specific definitions used in the following examples do not limit the broader definitions given above.

【０１２２】 実施例１ マクロモノマー２の作製 50ml三ツ口丸底フラスコに、コンデンサー、温度計及び滴下漏斗を取り付けた
。フラスコは水氷浴を用いて冷却し、PEG_NH2500ジェファミン（Jeffamine）（1.
6g,3.2mmol,1eq.）とアセトニトリル（5.0ml）をフラスコに添加した。滴下漏斗
にシスアコニット酸無水物(2.0 g, 12.8 mmol, 4.0 eq.)とアセトニトリル(10ml
)を添加した。窒素雰囲気下、シスアコニット酸無水物溶液を、ジェファミン溶
液に、30分かけてゆっくりと添加すると、溶液は、薄い黄色になった。反応は発
熱性であって、脱炭酸が生じ得る危険性は、無水物溶液の添加の間、反応混合物
の温度を0〜3℃の範囲に確保することによって最小限に抑えた。氷水浴を取り除
き、反応混合物を室温で１時間攪拌させた。次にジエチルエーテル（30ml）を溶
液に添加し、反応混合物を分液漏斗に注いだ。更にエーテルを添加して、マクロ
モノマー２を、分液漏斗の底に沈降するオイルとして分離し、単離した。過剰な
溶液は、まず、粗製のマクロモノマー２から窒素流下で蒸発させ、次いで40℃真
空下でオイルを乾燥させた。 Example 1 Preparation of Macromonomer 2 A 50 ml three necked round bottom flask was equipped with a condenser, thermometer and dropping funnel. The flask was cooled using a water ice bath and PEG _NH2 500 Jeffamine (1.
6 g, 3.2 mmol, 1 eq.) And acetonitrile (5.0 ml) were added to the flask. Add cis-aconitic anhydride (2.0 g, 12.8 mmol, 4.0 eq.) And acetonitrile (10 ml) to the addition funnel.
) Was added. Under a nitrogen atmosphere, the cisaconitic anhydride solution was added slowly to the Jeffamine solution over 30 minutes, whereupon the solution became pale yellow. The reaction was exothermic and the risk that decarboxylation could occur was minimized by ensuring the temperature of the reaction mixture in the range 0-3 ° C. during the addition of the anhydrous solution. The ice water bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour. Then diethyl ether (30 ml) was added to the solution and the reaction mixture was poured into a separatory funnel. Further ether was added to separate and isolate Macromonomer 2 as an oil that settled to the bottom of a separatory funnel. The excess solution was first evaporated from the crude Macromonomer 2 under a stream of nitrogen and then the oil was dried under vacuum at 40 ° C.

【０１２３】 ポリアミド４の作製 マクロモノマー２(0.73 g, 0.913 mmol)とＮ−ヒドロキシスクシンイミド(0.2
1 g, 1.826 mmol)のメタノール(15.0ml)溶液に、０℃で（氷水浴で冷却）、ジイ
ソプロピルカルボジイミド(0.38g, 1.826 mmol)をゆっくりと添加した。氷浴を
取り除き、赤色の反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に
ジエチルエーテルを添加して、分液漏斗を用いて回収される活性化ビス-NHSエス
テルをオイルとして取り出し、窒素流と真空下（40℃）で乾燥させた。次いで、
一定量のビス-NHSジエステル３(0.25g, 0.213 mmol)を、室温でＮａＣＯ₃(30.0
mg, 0.283 mmol)水溶液（10.0ml）におけるジェファミン(0. 11 g, 0.22mmol)と
反応させた。反応はpH9.0に維持しながら（ＮａＣＯ₃を使用しながら）2時間続
けた。THF（5.0ml）を反応混合物に添加し、その溶液を分液漏斗に移して、ポリ
アミド４をオイルとして分離して単離し、窒素流及び真空下（40℃）で乾燥した
。ポリアミド４の収率は約４０％で、再び水に溶解させて更に精製し、オイルと
して分離するため、THFを添加した(Mw= 18,000 Da, PD=1.4 -1.6)。Preparation of Polyamide 4 Macromonomer 2 (0.73 g, 0.913 mmol) and N-hydroxysuccinimide (0.2
Diisopropylcarbodiimide (0.38 g, 1.826 mmol) was slowly added to a solution of 1 g, 1.826 mmol) in methanol (15.0 ml) at 0 ° C. (cooling with an ice water bath). The ice bath was removed and the red reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether was then added to the reaction mixture and the recovered activated bis-NHS ester was removed as an oil using a separatory funnel and dried under a stream of nitrogen and vacuum (40 ° C.). Then
A certain amount of bis-NHS diester 3 (0.25 g, 0.213 mmol) was added at room temperature to NaCO ₃ (30.0
mg, 0.283 mmol) was reacted with Jeffamine (0.11 g, 0.22 mmol) in an aqueous solution (10.0 ml). The reaction was continued for 2 hours maintaining pH 9.0 (using NaCO ₃ ). THF (5.0 ml) was added to the reaction mixture, the solution was transferred to a separatory funnel and the polyamide 4 was isolated and isolated as an oil and dried under a stream of nitrogen and vacuum (40 ° C.). The yield of polyamide 4 was about 40%, and THF was added to dissolve it in water again for further purification and separate it as an oil (Mw = 18,000 Da, PD = 1.4-1.6).

【０１２４】 実施例２ マクノモノマー２の作製 PEG_NH23400(5,00g, 1.47 mmol, 1 eq.)を100ｍｌ丸底フラスコ中アセトニトリ
ル（35ml）に溶解し、アルゴン雰囲気中に置き、氷浴で、冷やした。２倍量のシ
スアコニット酸無水物(0.92g, 5.88 mmol, 4eq)を、アルゴン雰囲気下、アセト
ニトリル（5ml）に溶解した。シスアコニット酸無水物溶液を、PEG_NH23400の冷
溶液に１時間かけてゆっくり添加し、添加は反応混合物の色が変わらない程度に
十分ゆっくりであった。反応は一晩冷蔵庫内で攪拌したままにしておいた。マク
ノモノマーは、約３倍量の冷やしたジエチルエーテル（120ml）で溶液から沈殿
させた。沈殿物は、ガラスフィルター（porosity3）を用いて真空で濾過し、更
に、30分間、真空下、ディセクター（dissector）中で乾燥させた。マクロモノ
マー２は、単離収率88.1％で得た。マクロモノマー２についてのIRと¹HNMRのデ
ータは、次のとおりである。Example 2 Preparation of Macmonomer 2 PEG _NH2 3400 (5,00 g, 1.47 mmol, 1 eq.) Was dissolved in acetonitrile (35 ml) in a 100 ml round bottom flask, placed in an argon atmosphere and cooled in an ice bath. It was Two volumes of cisaconitic anhydride (0.92 g, 5.88 mmol, 4 eq) were dissolved in acetonitrile (5 ml) under an argon atmosphere. The cisaconitic anhydride solution was added slowly to the cold solution of PEG _NH2 3400 over 1 hour, the addition being slow enough so that the color of the reaction mixture did not change. The reaction was left stirring overnight in the refrigerator. The macmonomer was precipitated from the solution with about 3 volumes of chilled diethyl ether (120 ml). The precipitate was vacuum filtered using a glass filter (porosity3) and further dried for 30 minutes under vacuum in a dissector. Macromonomer 2 was obtained with an isolated yield of 88.1%. The IR and ¹ H NMR data for Macromonomer 2 are as follows.

【０１２５】 FTIR (ATR): 1715 cm^-1(s;COOH), 1636 cm^-1 (s; CO-NH), 1544 cm^-1 (s;C=C)
. ¹HNMR (CD₃OD): d = 3.2 (q;-CH₂-PEG-NH-C=O), 3.45 (s;-CH₂), 3.65 (large
s;H-PEG), 6.5 (s;ビニルH)。FTIR (ATR): 1715 cm ^-1 (s; COOH), 1636 cm ^-1 (s; CO-NH), 1544 cm ^-1 (s; C = C)
_{^{. 1 HNMR (CD 3 OD)}} : d = 3.2 (q; -CH 2 -PEG-NH-C = O), 3.45 (s; -CH 2), 3.65 (large
s; H-PEG), 6.5 (s; vinyl H).

【０１２６】 活性化マクロモノマー３の作製 マクロモノマー２(2.00g, 0.54 mmol, 1 eq)は、100ml丸底フラスコ中で、ア
セトニトリル（25ml）に溶解し、アルゴン雰囲気中に置き、氷浴で冷やした。２
倍過剰量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド(NHS) (0.25g, 2.16 mmol, 4 eq.)を
アセトニトリル(2ml)に溶解し、冷やしたマクロモノマー溶液に添加した。ジイ
ソプロピルカルボジイミド(DIPC) (0.14g, 1.08 mmol, 2 eq)もまたアセトニト
リル(2ml)に溶解し、ゆっくりと反応溶液中に添加した。反応物は、冷蔵庫で、
一晩攪拌した。翌日、反応中に形成したジイソプロピルウレアＤＩＰＣ沈殿物を
溶かすためにより多くのアセトニトリル（25ml）を添加した。活性化マクロモノ
マー３は、氷浴で前もって冷やした５倍量のジエチルエーテル（250ml）で溶液
から沈殿させた。沈殿物はガラスフィルター（porosity3）を用いて真空で濾過
し、更に、30分間、真空下、ディセクター（dissector）で乾燥させた。活性化
マクロモノマー３は単離収率78.5％で得られた。活性化マクロモノマー３のIRと¹ HNMRのデータは次のとおりである。Preparation of Activated Macromonomer 3 Macromonomer 2 (2.00 g, 0.54 mmol, 1 eq) was dissolved in acetonitrile (25 ml) in a 100 ml round bottom flask, placed in an argon atmosphere and cooled in an ice bath. It was Two
A fold excess of N-hydroxysuccinimide (NHS) (0.25 g, 2.16 mmol, 4 eq.) Was dissolved in acetonitrile (2 ml) and added to the cooled macromonomer solution. Diisopropylcarbodiimide (DIPC) (0.14 g, 1.08 mmol, 2 eq) was also dissolved in acetonitrile (2 ml) and added slowly to the reaction solution. The reaction product is in the refrigerator,
Stir overnight. The next day, more acetonitrile (25 ml) was added to dissolve the diisopropylurea DIPC precipitate that formed during the reaction. Activated Macromonomer 3 was precipitated from solution with 5 volumes of diethyl ether (250 ml) pre-chilled in an ice bath. The precipitate was vacuum filtered using a glass filter (porosity3) and further dried for 30 minutes under vacuum in a dissector. Activated macromonomer 3 was obtained in an isolated yield of 78.5%. The IR and ¹ H NMR data of the activated macromonomer 3 are as follows.

【０１２７】 FTIR (ATR): 1739 cm^-1 (s;CO-O-N), 1716 cm^-1 (s;COOH), 1667 cm^-1 (s; CO-
N- CO), 1638 cm^-1 (s; CO-NH), 1544 cm^-1 (s;C=C)¹ HNMR (CD₃OD): d = 2.68 (s;H-NHS), 3.2 (q;-CH₂ ^PEG-NH-C=O), 3.45 (s;- CH₂ ) 3.65 (large s;H-PEG), 6.5 (s;ビニルH)。FTIR (ATR): 1739 cm ^-1 (s; CO-ON), 1716 cm ^-1 (s; COOH), 1667 cm ^-1 (s; CO-
N- CO), 1638 cm ^-1 (s; CO-NH), 1544 cm ^-1 (s; C = C) ¹ HNMR (CD ₃ OD): d = 2.68 (s; H-NHS), 3.2 (q ^{_{; -CH 2 PEG -NH-C =}} O), 3.45 (s; - CH 2) 3.65 (large s; H-PEG), 6.5 (s; vinyl H).

【０１２８】 水溶液中での活性化マクロモノマー３とPEG_NH23400との重合 PEG_NH23400（0.7g,0.20mmol）は、pH9で、炭酸ナトリウム溶液（17ml）に溶解
させた。得られた溶液は、50ml丸底フラスコで秤取されたマクロモノマー３(0.8
0g, 0.20 mmol)に添加し、氷浴中に置いた。最終的な反応混合物のpHはユニバー
サル紙でチェックし、必要に応じて炭酸ナトリウムを用いてpH9になるようにゆ
っくりと調節した。重合は冷蔵庫で行わせた。アリコートを定期的に取り除き、
重合の変換を観察するために、SECで分析した。25時間後、ポリマーは、テトラ
ヒドロフラン（THF）−ジエチルエーテル(2:3, 250 ml).の冷却した攪拌溶液中
で沈殿させた。次いで、沈殿物を、真空下、グラスフィルター（porosity3）を
使用しながら濾過し、更に、30分間、真空下、ディセクター（dissector）で乾
燥させた。Mw_SEC＞60,000Ｄａ（リン酸緩衝液移動相：PEG標準）：大きい多分散
。大きい多分散は、未分画又は粗製ポリマー混合物において、製造された所望の
60kDa材料に加えて、反応していないプレポリマーや、ダイマー、トリマー及び
オリゴマーが存在していることを示している。得られるポリアミド４のIRと¹HNM
Rのデータは次のとおりである。 Polymerization of Activated Macromonomer 3 with PEG _NH2 3400 in Aqueous Solution PEG _NH2 3400 (0.7 g, 0.20 mmol) at pH 9 was dissolved in sodium carbonate solution (17 ml). The resulting solution was macromonomer 3 (0.8%) weighed in a 50 ml round bottom flask.
0 g, 0.20 mmol) and placed in an ice bath. The pH of the final reaction mixture was checked with universal paper and slowly adjusted to pH 9 with sodium carbonate if necessary. Polymerization was performed in the refrigerator. Remove aliquots regularly,
It was analyzed by SEC to observe the conversion of the polymerization. After 25 hours, the polymer was precipitated in a cooled, stirred solution of tetrahydrofuran (THF) -diethyl ether (2: 3, 250 ml). The precipitate was then filtered under vacuum using a glass filter (porosity3) and further dried for 30 minutes under vacuum in a dissector. Mw _SEC > 60,000 Da (phosphate buffer mobile phase: PEG standard): large polydispersity. The large polydispersity is the desired fraction produced in the unfractionated or crude polymer mixture.
In addition to the 60 kDa material, it shows the presence of unreacted prepolymer, dimers, trimers and oligomers. IR and ¹ HNM of polyamide 4 obtained
The R data is as follows.

【０１２９】 FTIR (ATR): 1701 cm^-1 (s;COOH), 1647 cm^-1 (s; CO-NH), 1540 cm^-1 (s;C=C
) ¹HNMR (CD₃OD): d=3.2 (q;-CH₂-PEG-NH-C=O), 3.45 (s;-CH₂),3.65 (large s;
H-PEG), 6.5 (s;ビニルH)。FTIR (ATR): 1701 cm ^-1 (s; COOH), 1647 cm ^-1 (s; CO-NH), 1540 cm ^-1 (s; C = C
) ¹ HNMR (CD ₃ OD): d = 3.2 (q; -CH ₂ -PEG-NH-C = O), 3.45 (s; -CH ₂ ), 3.65 (large s;
H-PEG), 6.5 (s; vinyl H).

【０１３０】 ポリマー４は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドによって活性化せずに、カップ
リング剤のみを用いて、有機溶媒中のマクロモノマー２から直接製造することも
行われた。Polymer 4 was also prepared directly from Macromonomer 2 in an organic solvent using only the coupling agent, without activation with N-hydroxysuccinimide.

【０１３１】 有機相におけるマクロモノマー２とPEG_NH23400の重合 マクロモノマー２(2.00g, 0.54 mmol, 1 eq.)は100ｍｌ丸底フラスコにおいて
、アセトニトリル(25ml)に溶解され、アルゴン雰囲気下に置き、氷浴で冷却を続
けた。PEG_NH23400 (1.83g, 0.54 mmol, 1 eq.)は、アセトニトリル(25ml)に溶解
し、冷やしたマクロモノマー溶液に添加した。DIPC (0.17 ml, 1.08 mmol, 2 eq
.)をゆっくりと添加し、重合が冷蔵庫で生じるようにした。アリコートを定期的
に分離し、重合の変換を観察するために、SECによって分析した。ポリマーは、
氷浴で、前もって冷やした6倍量のエーテル（300ml）を用いて、212時間後沈殿
させる。沈殿物は、真空下グラスフィルター（porosity3）で濾過し、更に引き
続いて真空下で、30分間、ディセクター（dissector）で乾燥させた。Mw・・・7^, 000＜50^,000Da。 Polymerization of Macromonomer 2 and PEG _NH2 3400 in Organic Phase Macromonomer 2 (2.00 g, 0.54 mmol, 1 eq.) Was dissolved in acetonitrile (25 ml) in a 100 ml round bottom flask and placed under an argon atmosphere, Cooling was continued with an ice bath. PEG _NH2 3400 (1.83 g, 0.54 mmol, 1 eq.) Was dissolved in acetonitrile (25 ml) and added to the cooled macromonomer solution. DIPC (0.17 ml, 1.08 mmol, 2 eq
.) Was added slowly to allow polymerization to occur in the refrigerator. Aliquots were periodically separated and analyzed by SEC to observe the conversion of polymerization. The polymer is
Precipitate after 212 hours in an ice bath with 6 pre-chilled volumes of ether (300 ml). The precipitate was filtered under vacuum through a glass filter (porosity3) and subsequently dried under vacuum for 30 minutes in a dissector. ^{Mw ··· 7, 000 <50,} 000Da.

【０１３２】 分解性研究 NHS活性化を経て得たポリアミド４に関して、5.5及び7.4で、インビトロ制御
の分解性研究を行った。分解性研究は37℃で7日間に亘って行った。更に、pH2で
も用いたが、ポリアミドの急速な分解のため、42時間のみであった。これらの3
つのpH条件は、ポリアミド４が酸性pH値で、高められた分解速度を示すことを実
証するために行った。特にpH7.4及び5.5は、それぞれ、血液循環中と細胞リソソ
ームにおける生理学的条件をシミュレートするために、選定した。ｐＨ２での実
験は、胃腸管での生理学的状態をシミュレートするために、選定した。 Degradability Studies In vitro controlled degradation studies were performed at 5.5 and 7.4 on Polyamide 4 obtained via NHS activation. Degradation studies were conducted at 37 ° C for 7 days. In addition, it was used at pH 2 but only 42 hours due to the rapid decomposition of the polyamide. These three
Two pH conditions were run to demonstrate that Polyamide 4 exhibits an enhanced degradation rate at acidic pH values. In particular, pH 7.4 and 5.5 were chosen to simulate physiological conditions in blood circulation and in cell lysosomes, respectively. Experiments at pH 2 were chosen to simulate physiological conditions in the gastrointestinal tract.

【０１３３】 ポリアミド４とその分解物は水溶液に溶解性であるので、各時点で、ＧＰＣピ
ーク強度を直接比較することが、分解の程度をモニターするのに使用された。ｐ
Ｈ5.5及び2.0でのポリアミド４の分解プロフィールは、最初の2−4時間の間に急
速段階を示した（図１）。続いてよりゆっくりとした分解段階が６日間にわたっ
て観察された（図２）。この２番目の段階の速度は、pH2.0ではより早く、pH2.0
ではたった41時間観測された。というのは、高分子量GPCピークの強度減少は、
溶液中に依然留まる低い分子量の材料のＧＰＣトレースと明確に識別することが
できなかったからである。分解性研究を通して、低い分子量において、GPC強度
における付随的増加があった。Since polyamide 4 and its degradation products are soluble in aqueous solution, a direct comparison of GPC peak intensities at each time point was used to monitor the extent of degradation. p
The degradation profile of polyamide 4 at H5.5 and 2.0 showed a rapid step during the first 2-4 hours (Figure 1). A slower degradation step was subsequently observed over 6 days (Figure 2). The speed of this second step is faster at pH 2.0,
Then it was observed for only 41 hours. Because the decrease in intensity of the high molecular weight GPC peak is
This was because it could not be clearly distinguished from the GPC trace of the low molecular weight material that still remained in solution. There was a concomitant increase in GPC strength at low molecular weight throughout the degradation study.

【０１３４】 インビトロの分析において、示されたポリアミド４は、赤血球細胞を溶解せず
（図３）、また細胞毒性もなかった（図４）。In the in vitro analysis, the indicated polyamide 4 did not lyse red blood cells (FIG. 3) and was not cytotoxic (FIG. 4).

【０１３５】 生物適合性アッセイに使用した手段は次のとおりである。[0135]   The procedure used for the biocompatibility assay is as follows.

【０１３６】 細胞生存度アッセイ。粘着細胞を、分離された、無菌の、平底96ウェルの組織
培養処理されたプレートに密度5×10⁴細胞／ウェル(B16 F10 細胞 １×10⁴ 細胞
/ウェル)で播種した。培養物は、次いで、標準条件で24時間インキュベートされ
た。24時間のインキュベート期間が終了する前に、アッセイされるポリマーを新
鮮な培養培地に溶解させた。これは、設定したインキュベーション期間後で、細
胞を覆っている現存の培地を置き換えるために使用し、濃度は0-5mg/mlが使用さ
れた。次いで、培養物を標準条件で67時間インキュベートした。この間、3-［4,
5-ジメチルチアゾール-2-イル］-2-5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT
）250mgを、PBSの50mlに溶解し、フィルター滅菌した。67時間のインキュベーシ
ョン後、20μｌのMTTストックが各ウェルに添加され、培地におけるＭＴＴの833
μg/mlの最終濃度を与えた。次いで、再び標準条件を用いて、再に、5時間イン
キュベートした。5時間の更なるインキュベーション期間後、培養培地を取り除
き、100μlの光学グレードDMSOを各ウェルに添加した。培養物はDMSO中に１時間
置かれ、プレートはマイクロタイタープレートリーダー（microtitre plate rea
der）を用いて550nmで読みとった。結果は図４に、ポリマー濃度に対する生存度
（viability）（％）（±標準偏差（S.D.）)で示される。Cell viability assay. Adherent cells were plated at a density of 5 × 10 ⁴ cells / well (B16 F10 cells 1 × 10 ⁴ cells) in an isolated, sterile, flat bottom 96-well tissue culture treated plate.
/ Well). The culture was then incubated at standard conditions for 24 hours. The polymer to be assayed was dissolved in fresh culture medium before the end of the 24-hour incubation period. This was used to replace the existing medium overlying the cells after a set incubation period, concentrations of 0-5 mg / ml were used. The culture was then incubated at standard conditions for 67 hours. During this period, 3- [4,
5-Dimethylthiazol-2-yl] -2-5-diphenyltetrazolium bromide (MTT
) 250 mg was dissolved in 50 ml PBS and filter sterilized. After 67 hours of incubation, 20 μl of MTT stock was added to each well and 833 of MTT in medium.
A final concentration of μg / ml was given. Then, again using standard conditions, it was again incubated for 5 hours. After a further incubation period of 5 hours, the culture medium was removed and 100 μl of optical grade DMSO was added to each well. Cultures were placed in DMSO for 1 hour and plates were microtitre plate rea.
der) and read at 550 nm. The results are shown in FIG. 4 as viability (%) (± standard deviation (SD)) with respect to the polymer concentration.

【０１３７】 赤血球（RBC）溶解。新鮮な血液を、雄のウイスター（Wister）ラット(〜250g
体重)から、二酸化炭素窒息の後、心臓穿刺し、ヘパリン／リチウム血液管で回
収することによって得た。赤血球は、10分間4℃で1530'g遠心分離(Heraeus Inst
ruments, Varifuge 3.0RS)することによって分離した。上澄み液はペレットの上
部3-5mmの範囲で廃棄した。赤血球は、pH7.4のリン酸緩衝溶液(PBS)で再懸濁を
行い、前回のように懸濁液を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。この洗浄工程を
繰り返した。次いで、PBSにおける2％w/vのRBC懸濁液が調製された。PBSにおけ
る種々の濃度のポリマーが96-ウェルプレートに添加され、次いで、RBC懸濁液が
添加された。ネガティブコントロールは、溶血を起こさないデキストランであっ
た。ポジティブコントロールはRBC膜溶解を引き起こすポリエチレンイミン（PEI
）であった。試験されたポリマー濃度は、0.75、1.25、2.5、3.75及び5mg/mlで
あった。各ウェルの最終的な体積は、１％w/vのRBC懸濁液を含んで200mlであっ
た。４つのウェルを各濃度に対して用いた。更に、４つのウェルに、ネガティブ
コントロールとして、ポリマーの代わりにPBSをロードした。分離したプレート
の８つのウェルに100％のヘモグロビン放出を可能とするために、１％v/vトリト
ン−Ｘ100溶液とRBC懸濁液をロードした。プレートは加湿した環境中で37℃でイ
ンキュベートし、一方のセットのプレートは、１時間行い、もう一方のセットは
24時間であった。インキュベーション期間後、プレートを遠心分離にかけ(1500
' g, 10 min, 4 ℃)、上澄み液は、清潔なプレートのウェルの上に移した。各ウ
ェルの溶液のＵＶ吸光度(Titertek Multiskan Plus)は、トリトン−Ｘ100に対応
したRBC溶解の程度を評価するために550nmで測定した。結果は図３に示した。Red blood cell (RBC) lysis. Fresh blood was added to male Wistar rats (~ 250g
Body weight) was obtained by carbon dioxide asphyxiation followed by cardiac puncture and collection with heparin / lithium blood tubes. Erythrocytes were centrifuged at 1530'g for 10 minutes at 4 ° C
ruments, Varifuge 3.0RS). The supernatant was discarded in the area 3-5 mm above the pellet. Erythrocytes were resuspended in phosphate buffered saline (PBS) at pH 7.4, the suspension was centrifuged as before and the supernatant was discarded. This washing process was repeated. A 2% w / v RBC suspension in PBS was then prepared. Various concentrations of polymer in PBS were added to 96-well plates, followed by RBC suspension. The negative control was dextran that did not cause hemolysis. The positive control is polyethyleneimine (PEI) which causes RBC membrane lysis.
)Met. The polymer concentrations tested were 0.75, 1.25, 2.5, 3.75 and 5 mg / ml. The final volume of each well was 200 ml with 1% w / v RBC suspension. Four wells were used for each concentration. In addition, four wells were loaded with PBS instead of polymer as a negative control. Eight wells of the separated plate were loaded with 1% v / v Triton-X100 solution and RBC suspension to allow 100% hemoglobin release. The plates were incubated at 37 ° C in a humidified environment, one set of plates was run for 1 hour, the other set was
It was 24 hours. After the incubation period, the plates are centrifuged (1500
'g, 10 min, 4 ° C), the supernatant was transferred to the wells of a clean plate. The UV absorbance (Titertek Multiskan Plus) of the solution in each well was measured at 550 nm to assess the extent of RBC lysis corresponding to Triton-X100. The results are shown in Fig. 3.

【０１３８】 実施例３ ポリアミド７の合成 アミノ酸アコニチル誘導体5はシスアコニット酸無水物１とグリシン８との反
応から合成された。グリシン８(1.299 g, 17.32 mmol)と30mLの無水アセトニト
リルをマグネチック攪拌棒と圧力均衡滴下漏斗を備えた100ml丸底フラスコに添
加した。10mlの無水アセトニトリル中のシスアコニット酸無水物１(4.322 g, 27
.71 mmol)を、滴下漏斗を用いて添加し、不均質の反応混合物は室温で48時間攪
拌した。生成物５は真空下ガラスフィルター（porosity4）を用いて濾過し、冷
却したアセトニトリルでリンスし、真空下、デシケーター（dessicator）で乾燥
し、単離収率91％を与える重量であった。生成物５は、水、メタノール及びエタ
ノールに可溶であることが見出された。生成物５のIRと¹HNMRのデータは次の通
りである。 FTIR (ATR): 1713, 1696 cm^-1 (s;COOH), 1634 cm^-1 (s; CO-NH), 1521 cm^-1 (s
;C=C)¹ HNMR(D₂O): d = 3.25 (s;CH₂), 3.87 (s;CH₂), 5.82 (s; ビニルH) 燃焼分析: 計算値 C: 41.57; H: 3.92; N:6.06. 実測値 C:41.34; H: 4.04; N:5
.87。Example 3 Synthesis of Polyamide 7 The amino acid aconityl derivative 5 was synthesized from the reaction of cisaconitic anhydride 1 with glycine 8 . Glycine 8 (1.299 g, 17.32 mmol) and 30 mL anhydrous acetonitrile were added to a 100 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and pressure balancing dropping funnel. Cis-aconitic anhydride 1 in 10 ml anhydrous acetonitrile (4.322 g, 27
(.71 mmol) was added using a dropping funnel and the heterogeneous reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Product 5 was filtered under vacuum using a glass filter (porosity4), rinsed with cold acetonitrile and dried under vacuum in a dessicator to give an isolated yield of 91%. Product 5 was found to be soluble in water, methanol and ethanol. The IR and ¹ H NMR data of product 5 are as follows. FTIR (ATR): 1713, 1696 cm ^-1 (s; COOH), 1634 cm ^-1 (s; CO-NH), 1521 cm ^-1 (s
; C = C) ¹ HNMR (D ₂ O): d = 3.25 (s; CH ₂ ), 3.87 (s; CH ₂ ), 5.82 (s; vinyl H) Combustion analysis: Calculated C: 41.57; H: 3.92 ; N: 6.06. Actual value C: 41.34; H: 4.04; N: 5
.87.

【０１３９】 ビス活性エステルモノマー６を生ずるためのモノマー５の活性化 アミノ酸アコニチル誘導体５(0.1 g, 0.433 mmol, 1 eq)とアセトニトリル（5
.0ml）を、マグネチック攪拌棒と圧力均衡滴下漏斗を備えた50mL丸底フラスコの
中に置いた。溶液は、乾燥氷浴を用いて、冷却した。マグネチック攪拌棒を備え
た別の50ml丸底フラスコに無水アセトニトリル(10ml)中のペンタクロロフェノー
ル(0.69 g, 2.598 mmol, 6 eq.)を添加した。この溶液もまた氷浴で冷却した。D
IPC(0.109 g, 0.866 mmol, 2 eq)のアセトニトリル (5.0ml) 溶液はペンタクロ
ロフェノール溶液に添加し、混合物は０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を
、滴下漏斗を用いて５のアセトニトリル溶液に添加し、1時間ドライアイスの温
度で反応を行わせ、冷蔵庫（−20℃）の中に置き、一晩反応させた。フラスコの
中の残渣はガラスフィルター（porosity4）を用いて濾過し、無水アセトニトリ
ルを用いて数回リンスした。黄色の非晶質固体を真空下１時間デシケーターで乾
燥させた。活性化モノマー６は単離収率62%で得られた。活性化モノマー6のIRと¹ HNMRデータは次の通りである。 Activated Amino Acid Aconityl Derivative 5 of Monomer 5 to Produce Bis-Active Ester Monomer 6 (0.1 g, 0.433 mmol, 1 eq) and acetonitrile (5
0.0 ml) was placed in a 50 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and a pressure balancing dropping funnel. The solution was cooled using a dry ice bath. To another 50 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added pentachlorophenol (0.69 g, 2.598 mmol, 6 eq.) In anhydrous acetonitrile (10 ml). This solution was also cooled in an ice bath. D
A solution of IPC (0.109 g, 0.866 mmol, 2 eq) in acetonitrile (5.0 ml) was added to the pentachlorophenol solution, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. This reaction mixture was added to an acetonitrile solution of 5 using a dropping funnel, the reaction was carried out at a temperature of dry ice for 1 hour, and the reaction mixture was placed in a refrigerator (-20 ° C) and reacted overnight. The residue in the flask was filtered using a glass filter (porosity4) and rinsed several times with anhydrous acetonitrile. The yellow amorphous solid was dried in a dessicator under vacuum for 1 hour. Activated monomer 6 was obtained with an isolated yield of 62%. IR and ¹ H NMR data of activated monomer 6 are as follows.

【０１４０】 FTIR (ATR): 1710,1696 cm^-1 (s;COOH), 1677 cm^-1 (COOAr) 1632 cm^-1 (s; C
O-NH), 1520 cm^-1 (s;C=C)。FTIR (ATR): 1710,1696 cm ^-1 (s; COOH), 1677 cm ^-1 (COOAr) 1632 cm ^-1 (s; C
O-NH), 1520 cm- ¹ (s; C = C).

【０１４１】 活性化モノマー６の重合 活性モノマー６( 0.2 g, 0.275 mmol, 1 eq)とジクロロメタン（10ml）をマグ
ネチック攪拌棒を備えた50mLの丸底フラスコに添加した。反応混合物を氷浴で冷
却し、無水ジクロロメタン（10ml）中のPEG_NH23400( 0.934 g, 0.275 mmol, 1 e
q)溶液をゆっくりと攪拌した反応混合物に添加した。反応の進行を追従するため
にアリコートを定期的に除去した。ポリアミド７は、反応体積の５〜６倍のジエ
チルエーテルで沈殿させ、エチルアセテートで数回リンスした。真空下、ガラス
フィルター（porosity３）で濾過し、真空下、デシケーターで乾燥した。 Polymerization of Activated Monomer 6 Active Monomer 6 (0.2 g, 0.275 mmol, 1 eq) and dichloromethane (10 ml) were added to a 50 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. The reaction mixture was cooled in an ice bath and PEG _NH2 3400 (0.934 g, 0.275 mmol, 1 e) in anhydrous dichloromethane (10 ml).
q) The solution was added slowly to the stirred reaction mixture. Aliquots were removed periodically to follow the reaction progress. Polyamide 7 was precipitated with 5-6 times the reaction volume of diethyl ether and rinsed with ethyl acetate several times. It was filtered with a glass filter (porosity 3) under vacuum and dried under a desiccator under vacuum.

【０１４２】 ポリアミド７はまた、アミノ酸アコニチル誘導体５の直接重合によっても得ら
れた。Polyamide 7 was also obtained by direct polymerization of the amino acid aconityl derivative 5 .

【０１４３】 モノマー５(0.5 g, 2.165 mmol, 1 eq)、PEG_NH23400及びアセトニトリル（30m
l）を50ml丸底フラスコに添加した。アセトニトリル(10ml)中のDIPC(0.545 g, 4
.33 mmol, 2 eq)の溶液をゆっくりと添加し、反応物を4℃の温度で一晩反応させ
た。アリコートをGPCによる重合の進行を追跡するために毎時間除去した。ポリ
アミド７は5倍量のジエチルエーテルを用いて24時間後沈殿させた。沈殿物は真
空下ガラスフィルター（porosity３）で濾過し、真空下デシケーターで乾燥する
前に、エチルアセテートでリンスした。Monomer 5 (0.5 g, 2.165 mmol, 1 eq), PEG _NH2 3400 and acetonitrile (30 m
l) was added to a 50 ml round bottom flask. DIPC (0.545 g, 4 in acetonitrile (10 ml))
A solution of .33 mmol, 2 eq) was added slowly and the reaction was allowed to react overnight at a temperature of 4 ° C. Aliquots were removed every hour to follow the progress of polymerization by GPC. Polyamide 7 was precipitated after 24 hours with 5 volumes of diethyl ether. The precipitate was filtered under vacuum through a glass filter (porosity 3) and rinsed with ethyl acetate before being dried under vacuum in a desiccator.

【０１４４】 実施例４ ポリ（アミドアミン）１１の調製 窒素雰囲気下、250ml丸底フラスコにおけるジアミノPEG_3,400(2g, 5.96.10-4
mol)とジクロロメタン（20ml）の溶液に、（ブロモメチル）メチル無水物10(Gar
man, A.; Kalindjian, S. FEBS Lett. 1987, 223, 361. Deshpande, A.; Natu,
A.; Argade, N. J. Org. Chem. 1998, 63, 9557.)（0.15g，6.10-4mol）のジク
ロロメタン溶液（1ml）を、10分間にわたりゆっくりと添加し、10分後、トリエ
チレナミン(64 mg, 6.3.10-4mol)を添加した。１日後、最終産物をエーテル(150
ml)の添加によって沈殿させ、濾過によって粉体として分離し、真空下、乾燥し
た。分子量は10⁶g/mol以上であって、多分散性は1.5−1.8（水性GPC、PEG標準）
の範囲であった。ポリマー11は、ポリ（アミドアミン）である。遊離のカルボキ
シレート（C-4）があるため、双性イオン構造１２で平衡が生ずる。 Example 4 Preparation of poly (amidoamine) 11 Diamino PEG _3,400 (2g, 5.96.10-4 ) in a 250 ml round bottom flask under nitrogen atmosphere.
mol) and dichloromethane (20 ml) in a solution of (bromomethyl) methyl anhydride 10 (Gar
man, A .; Kalindjian, S. FEBS Lett. 1987, 223, 361. Deshpande, A .; Natu,
A .; Argade, NJ Org. Chem. 1998, 63, 9557.) (0.15 g, 6.10-4 mol) in dichloromethane (1 ml) was added slowly over 10 minutes, and after 10 minutes, triethylenamine (64 mg, 6.3.10-4 mol) was added. One day later, the final product was ether (150
ml) and precipitated as a powder by filtration and dried under vacuum. Molecular weight is over 10 ⁶ g / mol, polydispersity is 1.5-1.8 (aqueous GPC, PEG standard)
Was in the range. Polymer 11 is poly (amidoamine). Due to the free carboxylate (C-4), equilibrium occurs in the zwitterionic structure 12.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

図における参照は、特に、上記の実施例に例示される特定の化合物に関連する
。References in the figures particularly relate to the particular compounds illustrated in the above examples.

【図１】 図１は、実施例に記載されるような、３７℃、リン酸緩衝液中、ｐＨ７．４、
５．５および２での、本発明の好ましいポリアミド４の分解研究を示す。FIG. 1 shows 37 ° C. in phosphate buffer, pH 7.4, as described in the Examples.
5 shows a degradation study of the preferred polyamide 4 of the invention at 5.5 and 2.

【図２】 図２は、６日間にわたるポリアミド４についての連続分解プロフィールを示す
。FIG. 2 shows a continuous degradation profile for Polyamide 4 over 6 days.

【図３】 図３は、２４時間インキュベートした赤血球溶解アッセイを示す；○はポリア
ミド４を示し；△はポジティブコントロール、ポリ（エチレンイミン）を示し；
□はネガティブコントロール、デキストランを示す。ポリ（エチレンイミン）の
濃度の増加に伴って観察される溶解の減少は、このポリマーコントロールでのヘ
モグロビンの部分沈降に起因する。FIG. 3 shows erythrocyte lysis assay incubated for 24 hours; ◯ indicates polyamide 4 ; Δ indicates positive control, poly (ethyleneimine);
□ indicates a negative control, dextran. The decrease in dissolution observed with increasing concentrations of poly (ethyleneimine) is due to partial precipitation of hemoglobin in this polymer control.

【図４】 図４は、Ｂ１６Ｆ１０細胞生存度（細胞毒性）アッセイを示す；○はポリマー ４ を示し；△はポジティブコントロール、ポリリシンを示し；□はネガティブコ
ントロール、デキストランを示す。[Figure 4]   Figure 4 shows B16F10 cell viability (cytotoxicity) assay; ◯ indicates polymer. Four Indicates a positive control, polylysine indicates; □ indicates a negative clone.
Control and dextran are shown.

【図５】 図５は、ｐＨ７．４、６．５、５．５および２．０でのポリ（アミドアミン） １１ についてのインビトロ分解プロフィールを示す。この分解プロフィールを得
るために使用される手順は、ポリアミド４についての分解プロフィールを得るた
めに使用したものと同一であった。[Figure 5]   FIG. 5 shows poly (amidoamine) at pH 7.4, 6.5, 5.5 and 2.0. 11 3 shows an in vitro degradation profile for. Got this decomposition profile
The procedure used for the polyamideFourTo get the decomposition profile for
It was identical to the one used for

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｇ 69/48 Ｃ０８Ｇ 69/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ブロッシーニ スティーブン ジェームズ イギリス ダブリュシー１エヌ １エーエ ックス ロンドン ブルンズウィック ス クエアー 29／39 ユニヴァーシティ オ ブ ロンドン スクール オブ ファーマ シー (72)発明者 クロシャード マリー−クロード デュボ ア イギリス ダブリュシー１エヌ １エーエ ックス ロンドン ブルンズウィック ス クエアー 29／39 ユニヴァーシティ オ ブ ロンドン スクール オブ ファーマ シー Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC27 EE59A FF68 4C086 AA01 AA02 BA02 EA10 MA01 NA10 NA13 ZB26 4J001 DA02 DA04 DB02 DB05 DC01 DC03 DC04 DC05 DC07 DC08 DD07 DD13 DD18 DD20 EB74 EB75 EB76 EC83 EC84 EC85 EC86 EC87 EE21C FA01 FB03 FB05 FC03 FC05 GA13 GB01 GE01 JA20 JB01 JB50 JC08 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) C08G 69/48 C08G 69/48 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD) , RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, D E, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Brossini Steven James England W1N1A.X. ／ 39 University of London School of Pharmacy (72) Inventor Closhard Marie-Claude DuBois England W1N1AEX London Runswick Square 29/39 University of London School of Pharmacy F-term (reference) 4C076 AA95 CC27 EE59A FF68 4C086 AA01 AA02 BA02 EA10 MA01 NA10 NA13 ZB26 4J001 DA02 DA04 DB02 DB05 DC01 DC03 DC04 DC05 DC07 DC08 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD07 DD20 EB74 EB75 EB76 EC83 EC84 EC85 EC86 EC87 EE21C FA01 FB03 FB05 FC03 FC05 GA13 GB01 GE01 JA20 JB01 JB50 JC08

Claims (28)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 以下の構造（Ｉ）を有する少なくとも１つの単位を含むポリ
マー骨格を含むポリマー： 【化１】 ここで、Ｒ〜Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈ア
ラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択される基、あるいは、
炭素鎖内でまたはそれに付加されて、１以上のヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ_{1 2} アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキ
ルからなる群のいずれかを含み；ＲとＲ²、またはＲとＲ⁴、またはＲとＲ¹、ま
たはＲ²とＲ³が、結合されて、その結果、それらが結合される炭素原子（単数ま
たは複数）と共に、それらが一緒になって、飽和、部分的に不飽和または不飽和
の環系をそれぞれ形成し得、リンカー単位、例えば、ペプチド結合または構造（
Ｉ）を有する単位を組み込み得るペンダント基を有し得；Ａは、 【化２】 からなる群から選択されるプロトン供与部分を含み； Ｂは、加水分解反応活性基を含み、そして 【化３】 からなる群から選択され、ここで、各Ｒ⁵は、個々に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、
Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる
群から選択され；ここで、基ＡおよびＢは、結合Ｃ_a−Ｃ_bについてｃｉｓ−配置
にあり；ｍは０〜１００の整数であり、ｎ、ｐおよびｑは、各々、０または１の
整数であり；Ｑは、 【化４】 からなる群から選択される１以上の構造を含み、ここで、Ｒ⁶〜Ｒ¹¹は、個々に
、上記で基Ｒについて定義されるのと同一の群から選択され、そしてｒは１〜５
０００の整数であり；そしてここで、該ポリマー骨格の他の成分が、分解可能な
ポリマー性、オリゴマー性もしくはモノマー性単位、またはペプチド単位、構造
（Ｉ）を有する他の基であり得る。1. A polymer comprising a polymer backbone containing at least one unit having the following structure (I): Here, R to R ⁴ are groups selected from the group consisting of H, C _{1 to} C ₁₂ alkyl, C _{6 to} C ₁₈ aryl, C _{7 to} C ₁₈ aralkyl, and C _{6 to} C ₁₈ cycloalkyl, or
Or is added thereto in a carbon chain, comprising one or more C ₁ -C _{1 2} alkyl substituted with a heteroatom, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl Including any of the groups; R and R ² , or R and R ⁴ , or R and R ¹ , or R ² and R ³ are linked such that they are bound to the carbon atom (s). ), They may together form a saturated, partially unsaturated or unsaturated ring system, respectively, with linker units such as peptide bonds or structures (
It may have a pendant group which may incorporate a unit having I); A proton-donating moiety selected from the group consisting of; B containing a hydrolytically active group, and Is selected from the group consisting of: wherein each R ⁵ is individually H, C ₁ -C ₁₂ alkyl,
C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, selected from the group consisting of C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl; wherein groups A and B are in cis- configuration for binding C _a -C _b; m is an integer from 0 to 100, n, p and q are each an integer of 0 or 1; and Q is Comprising one or more structures selected from the group consisting of: wherein R ⁶ -R ¹¹ are individually selected from the same group as defined above for the group R, and r is 1-5.
An integer of 000; and here the other component of the polymer backbone may be a degradable polymeric, oligomeric or monomeric unit, or a peptide unit, another group having structure (I). 【請求項２】 Ｃ_a−Ｃ_bが二重結合であり、そしてｐおよびｑが各々０であ
る、請求項１に記載のポリマー。2. The polymer according to claim 1, wherein C _a -C _b is a double bond and p and q are each 0. 【請求項３】 Ｒ、Ｒ²およびＲ³が、水素、メチル、エチルまたはプロピル
からなる群から選択され、好ましくは水素である、請求項１または２に記載のポ
リマー。3. Polymer according to claim 1 or 2, wherein R, R ² and R ³ are selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl or propyl, preferably hydrogen. 【請求項４】 Ａがカルボン酸基である、前記請求項のいずれかに記載のポ
リマー。4. The polymer according to any of the preceding claims, wherein A is a carboxylic acid group. 【請求項５】 Ｂがアミド結合を含む、前記請求項のいずれかに記載のポリ
マー。5. The polymer according to any of the preceding claims, wherein B comprises an amide bond. 【請求項６】 Ｑがカルボニル官能基を含む、前記請求項のいずれかに記載
のポリマー。6. The polymer according to any of the preceding claims, wherein Q comprises a carbonyl functional group. 【請求項７】 前記ポリマー骨格が、さらに、アクリルポリマー、アルキレ
ンポリマー、ウレタンポリマー、アミドポリマー（ポリペプチドを含む）、ポリ
サッカリドおよびエステルポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、
前記請求項のいずれかに記載のポリマー。7. The polymer backbone further comprises a polymer selected from the group consisting of acrylic polymers, alkylene polymers, urethane polymers, amide polymers (including polypeptides), polysaccharides and ester polymers.
A polymer according to any of the preceding claims. 【請求項８】 前記ポリマー骨格が、誘導体化ポリエチレングリコールおよ
びヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのコポリマーからなる群から選択
されるポリマー、最も好ましくはアミン誘導体化ポリエチレングリコールまたは
ヒドロキシプロピルメタクリルアミド−メタクリル酸コポリマーあるいはそのア
ミドまたはエステル誘導体を含む、前記請求項のいずれかに記載のポリマー。8. A polymer wherein said polymer backbone is selected from the group consisting of derivatized polyethylene glycol and hydroxyalkyl (meth) acrylamide copolymers, most preferably amine derivatized polyethylene glycol or hydroxypropyl methacrylamide-methacrylic acid copolymers or A polymer according to any of the preceding claims comprising its amide or ester derivative. 【請求項９】 前記ポリマー骨格が、以下の構造（II）を含む、前記請求項
のいずれかに記載のポリマー： 【化５】 ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ⁴、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、前記請求項のいずかに
定義される通りであり；Ｌは、アクリルポリマー、アルキレンポリマー、ウレタ
ンポリマー、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリサッカリドおよびポリ
エステルからなる群から選択されるポリマーを含む、ポリマー性、オリゴマー性
もしくはコポリマー性架橋基であり；ａは、１〜１０００００の整数であり、ｂ
およびｃは０〜１０００００の整数であり、そしてｓは０〜１００の整数であり
；Ｄは、 【化６】 からなる群から個々に選択される１以上の構造を含み、ここで、Ｒ¹⁴およびＲ^{14 '} は、Ｒについて定義されるのと同一の群から個々に選択される基を含むか、ま
たは、 【化７】 からなる群から選択される構造を含み得、ここで、ｎは、０〜１００の整数であ
り、Ｒ¹⁵は、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルからなる群から選択され、Ｒ¹⁶〜Ｒ¹⁸ は、個々に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリー
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₅〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択される
か、あるいは、炭素鎖内でまたはそれらに付加されて、１以上のヘテロ原子で置
換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜
Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキル、リンカー単位、例えば、ペプチド
結合または構造（Ｉ）を有する単位を含むペンダント基あるいは脱離基からなる
群から選択され；Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆
〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₅〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群か
ら選択されるか、あるいは、炭素鎖内でまたはそれに付加されて、１以上のヘテ
ロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリ
ール、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈シクロアルキルからなる群から選択され
、Ｒ¹³は、必要に応じて、リンカー単位、例えば、ペプチド結合または構造（Ｉ
）を有する単位を組み込む。9. The polymer according to any of the preceding claims, wherein the polymer backbone comprises the following structure (II): Where A, B, Q, R to R ⁴ , m, n, p and q are as defined in any of the preceding claims; L is an acrylic polymer, an alkylene polymer, a urethane polymer, A polymeric, oligomeric or copolymeric crosslinking group comprising a polymer selected from the group consisting of polyethylene glycols, polyamides, polysaccharides and polyesters; a is an integer from 1 to 100,000, b
And c is an integer from 0 to 100,000 and s is an integer from 0 to 100; D is Comprising one or more structures individually selected from the group consisting of: wherein R ¹⁴ and R ^{14 '} include a group individually selected from the same group as defined for R, or [Chemical 7] May include a structure selected from the group consisting of: wherein n is an integer from 0 to 100, R ¹⁵ is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, R ¹⁶ -R ^18. Are individually selected from the group consisting of H, C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₁ -C ₁₂ alkenyl, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ -C ₁₈ aralkyl, C ₅ -C ₁₈ cycloalkyl. or, or it is added to them in the carbon chain, one or more C ₁ -C ₁₂ alkyl substituted with a heteroatom, C ₁ -C ₁₂ alkenyl, C ₆ -C ₁₈ aryl, C ₇ ~
Selected from the group consisting of C ₁₈ aralkyl, C ₆ -C ₁₈ cycloalkyl, a linker unit, such as a pendant group or a leaving group containing a peptide bond or a unit having structure (I); R ¹³ is H, C ₁ To C ₁₂ alkyl, C _{1 to} C ₁₂ alkenyl, C ₆
To C ₁₈ aryl, C _{7 to} C ₁₈ aralkyl, C _{5 to} C ₁₈ cycloalkyl, or C substituted within the carbon chain or attached thereto by one or more heteroatoms. _{1 to} C ₁₂ alkyl, C _{1 to} C ₁₂ alkenyl, C _{6 to} C ₁₈ aryl, C _{7 to} C ₁₈ aralkyl, C _{6 to} C ₁₈ cycloalkyl, R ¹³ is optionally selected. Linker units, such as peptide bonds or structures (I
). 【請求項１０】 Ｌが、アミン誘導体化ポリエチレングリコール、最も好ま
しくは、以下からなる群から選択される構造を含む、請求項９に記載のポリマー
： 【化８】 ここで、ＰＥＧはポリエチレングリコールであり、Ｒ¹⁹〜Ｒ²⁴は、必要に応じて
、切断可能なリンカー単位を含むペンダント基を組み込み、そして、さらに、Ｒ
について定義されるのと同一の群から個々に選択される基を含み得るか、または
、 【化９】 からなる群から選択される構造を含み得、ここで、ｎおよびＲ¹⁶〜Ｒ¹⁸およびＲ¹⁶ 〜Ｒ¹⁸は、請求項９に定義される通りである。10. The polymer of claim 9, wherein L comprises an amine derivatized polyethylene glycol, most preferably a structure selected from the group consisting of: Where PEG is polyethylene glycol, R ^{19 to} R ²⁴ optionally incorporate a pendant group containing a cleavable linker unit, and further R
May include groups individually selected from the same group as defined for, or Comprise a structure selected from the group consisting of wherein, n and R ¹⁶ to R ¹⁸ and R ¹⁶ to R ¹⁸ are as defined in claim 9. 【請求項１１】 ｓが１〜１０の整数、好ましくは１である、請求項９また
は１０に記載のポリマー。11. The polymer according to claim 9 or 10, wherein s is an integer of 1 to 10, preferably 1. 【請求項１２】 Ｒ¹⁴〜Ｒ²⁴の少なくとも１つが、切断可能な結合、好まし
くは基（Ｉ）または１以上のペプチド結合を組み込む、請求項９、１０または１
１に記載のポリマー。12. At least one of R ^{14 to} R ²⁴ incorporates a cleavable bond, preferably group (I) or one or more peptide bonds.
The polymer according to 1. 【請求項１３】 生物活性剤、好ましくは抗癌剤、最も好ましくはドキソル
ビシン、ダウノマイシンまたはタクソール(taxol)へ結合される、前記請求項の
いずれかに記載のポリマー。13. A polymer according to any of the preceding claims which is conjugated to a bioactive agent, preferably an anti-cancer agent, most preferably doxorubicin, daunomycin or taxol. 【請求項１４】 分子量が、０．５ｋＤａ〜４００ｋＤａの範囲内にある、
前記請求項のいずれかに記載のポリマー。14. The molecular weight is in the range of 0.5 kDa to 400 kDa,
A polymer according to any of the preceding claims. 【請求項１５】 構造 【化１０】 ［ここで、ＰＥＧは、５００Ｄａ〜１００ｋＤａの範囲内の分子量を有する、ポ
リエチレングリコール基、またはその誘導体であり、そしてｕは１〜１００００
の範囲内の整数である］ を有する、前記請求項のいずれかに記載のポリマー。15. A structure: [Wherein PEG is a polyethylene glycol group, or a derivative thereof, having a molecular weight in the range of 500 Da to 100 kDa, and u is 1-10000.
Is an integer within the range.] The polymer of any of the preceding claims. 【請求項１６】 構造 【化１１】 ［ここで、ＰＥＧは、５００Ｄａ〜１００ｋＤａの範囲内の分子量を有する、ポ
リエチレングリコール基、またはその誘導体であり、そしてｕは１〜１００００
の範囲内の整数である］ を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載のポリマー。16. A structure: [Wherein PEG is a polyethylene glycol group, or a derivative thereof, having a molecular weight in the range of 500 Da to 100 kDa, and u is 1-10000.
It is an integer within the range]. The polymer according to any one of claims 1 to 14. 【請求項１７】 構造 【化１２】 ［ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ³、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは前記請求項のいずれか
に定義される通りであり；Ｒ¹³およびＬは、請求項９〜１６のいずれかに定義さ
れる通りであり；Ａ’、Ｂ’、Ｑ’、Ｒ^1'〜Ｒ^4'、ｍ’、ｎ’、ｐ’、およびｑ
’は、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ｍ、ｎ、ｐおよびｑそれぞれについて定義される
群から選択され；ＥおよびＫは、水素、活性化基または保護基からなる群から選
択され、そして、同じであっても異なっていてもよく；ｚは、１〜１００の整数
であり、ｙは０〜１０の整数であり、そしてｘは０〜１００の整数である］ を含む、プレポリマー。17. A structure: [Wherein A, B, Q, R to R ³ , m, n, p and q are as defined in any of the preceding claims; R ¹³ and L are in any of claims 9 to 16]. A ′, B ′, Q ′, R ^{1 ′ to} R ^{4 ′} , m ′, n ′, p ′, and q.
'Is selected from the group defined for A, B, Q, R ^{1 to} R ⁴ , m, n, p and q respectively; E and K are selected from the group consisting of hydrogen, an activating group or a protecting group. And z may be the same or different; z is an integer from 1 to 100, y is an integer from 0 to 10, and x is an integer from 0 to 100]. Prepolymer. 【請求項１８】 ｚが１であり、ｙが１であり、そしてｘが１である、請求
項１７に記載のプレポリマー。18. The prepolymer of claim 17, wherein z is 1, y is 1 and x is 1. 【請求項１９】 ＢおよびＢ’がカルボキシル基を含み、そしてＥおよびＫ
が、水素、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェ
ニル、ｐ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノルボ
ルニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキノリン
からなる群から選択され、好ましくは水素またはＮ−スクシンイジミルである、
請求項１７または１８に記載のプレポリマー。19. B and B ′ contain a carboxyl group and E and K
Is selected from the group consisting of hydrogen, N-succinimidyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, p-nitrophenyl, dinitrophenyl, N-phthalimido, N-norbornyl, cyanomethyl, pyridyl, trichlorotriazine, 5-chloroquinoline, preferably Is hydrogen or N-succinimidyl,
The prepolymer according to claim 17 or 18. 【請求項２０】 構造（IV） 【化１３】 ［ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ〜Ｒ⁴、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、前記請求項のいずれ
かに定義される通りであり；Ｄは、請求項９〜１６のいずれかに定義される通り
であり；ＧおよびＭは、水素、活性化基または保護基からなる群から選択され、
ｉおよびｊは、１〜１０の整数である］ を含む、プレポリマー。20. Structure (IV): [Wherein A, B, Q, R to R ⁴ , m, n, p and q are as defined in any of the preceding claims; D is in any of claims 9 to 16] As defined; G and M are selected from the group consisting of hydrogen, activating or protecting groups,
i and j are integers from 1 to 10]. 【請求項２１】 ｉが１であり、そしてｊが１である、請求項２０に記載の
プレポリマー。21. The prepolymer of claim 20, where i is 1 and j is 1. 【請求項２２】 ＢおよびＤがカルボン酸基を含み、そしてＧおよびＭが、
水素、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル
、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノルボル
ニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキノリンか
らなる群から選択され、好ましくは水素またはＮ−スクシンイジミルである、請
求項２０または２１に記載のプレポリマー。22. B and D contain carboxylic acid groups and G and M are
Hydrogen, N-succinimidyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, para-nitrophenyl, dinitrophenyl, N-phthalimide, N-norbornyl, cyanomethyl, pyridyl, trichlorotriazine, 5-chloroquinoline, preferably hydrogen. 22. The prepolymer according to claim 20 or 21, which is or N-succinidimyl. 【請求項２３】 構造（Ｖ） 【化１４】 ｛ここで、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、Ｒについて定義される群から選択され；Ｑ
”は、カルボン酸、一級もしくは二級アミンカルボニルからなる群から選択され
；ｕは、０または１の整数であり、ｖは１〜１００の整数であり、Ｒ²⁷とＲ²⁵と
が、結合されて、１以上の不飽和結合を有し得そして芳香族性であり得るＣ₃〜
Ｃ₁₂の環系の一部を形成し得る｝を有する少なくとも１つの化合物と；Ｊおよび
Ｒ¹³ＬＮＨＲ²⁸｛ここで、ＬおよびＲ¹³基は、上記に定義される通りであり、そ
してＲ²⁸は、Ｒについて定義されるのと同一の群から選択され、そして同じであ
っても異なっていてもよく、Ｊは、少なくとも１つの一級もしくは二級アミンお
よびカルボン酸基ならびに分解可能な結合を組み込むペンダント基を有する化合
物である｝からなる群から選択される少なくとも１つの化合物とを反応させるこ
とを含む、ポリマー、コポリマーまたはプレポリマーを調製するための方法。23. Structure (V): {Wherein R ²⁵ , R ²⁶ and R ²⁷ are selected from the group defined for R;
"Is selected from the group consisting of carboxylic acids, primary or secondary amine carbonyls; u is an integer of 0 or 1 and v is an integer of 1-100 and R ²⁷ and R ²⁵ are combined. C _3- , which may have one or more unsaturated bonds and may be aromatic
At least one compound having C} which may form part of a ring system of C ₁₂ ; and J and R ¹³ NLHR ²⁸ where the L and R ¹³ groups are as defined above and R ²⁸ Is selected from the same group as defined for R, and may be the same or different, and J incorporates at least one primary or secondary amine and carboxylic acid group and a degradable bond. A method for preparing a polymer, copolymer or prepolymer, comprising reacting with at least one compound selected from the group consisting of compounds having pendant groups. 【請求項２４】 ａ）前記請求項のいずれかに定義される構造（Ｉ）または
（II）を含むポリマーを、６．５未満のｐＨを有する環境へ導入する工程、 ｂ）該ポリマーを切断する工程、 を含む、ポリマーを選択的に分解する方法。24) a) introducing a polymer comprising structure (I) or (II) as defined in any of the preceding claims into an environment having a pH of less than 6.5 b) cleaving the polymer And a step of selectively decomposing the polymer. 【請求項２５】 ａ）前記請求項のいずれかに定義される構造（Ｉ）または
（II）および生物活性剤を含む複合体を、６．５未満のｐＨを有する環境へ導入
する工程、 ｃ）該生物活性剤を、酸または酵素加水分解によって、該リンカー基から切断
する工程、 ｄ）必要に応じて、該ポリマーを、酸または酵素加水分解によって、さらに切
断する工程、 を含む、生物活性剤を放出するための方法。25) a) introducing a complex comprising structure (I) or (II) as defined in any of the preceding claims and a bioactive agent into an environment having a pH of less than 6.5, c ) Cleaving the bioactive agent from the linker group by acid or enzymatic hydrolysis, d) optionally further cleaving the polymer by acid or enzymatic hydrolysis. A method for releasing an agent. 【請求項２６】 請求項１〜１６のいずれかに記載の少なくとも１つのポリ
マーおよび担体を含む、組成物。26. A composition comprising at least one polymer according to any of claims 1-16 and a carrier. 【請求項２７】 請求項１〜１６のいずれかに記載の少なくとも１つのポリ
マーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。27. A composition comprising at least one polymer according to any of claims 1-16 and a pharmaceutically acceptable excipient. 【請求項２８】 薬学的賦形剤としての請求項１〜１６のいずれか１項に記
載のポリマーの使用。28. Use of a polymer according to any one of claims 1 to 16 as a pharmaceutical excipient.