JP2003528150A - Lactams as inhibitors of Aβ protein production - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する新規なラクタム、それらの医薬組成物およびそれらの使用方法に関する。これらの新規化合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には、Ａβ−ペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用をする。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などのβ−アミロイド産生に関連する神経障害の治療に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to novel lactams having the formula (I), their pharmaceutical compositions and their use. These novel compounds act to inhibit the processing of amyloid precursor protein, and more specifically, to inhibit the production of Aβ-peptide, thereby preventing the formation of neuronal deposition of amyloid protein. More specifically, the present invention relates to the treatment of neuropathy associated with β-amyloid production, such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、薬剤および生物学的（ｂｉｏ−ａｆｆｅｃｔｉｎｇ）特性を有する
新規ラクタム類、それらの医薬組成物および使用方法に関する。これらの新規化
合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には
、Ａβ−ペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈
着の形成を防止する作用をする。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病
およびダウン症候群などのβ−アミロイド産生に関連する神経障害の治療に関す
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel lactams having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and methods of use. These novel compounds act by inhibiting the processing of the amyloid precursor protein, and more specifically by inhibiting the production of Aβ-peptide, thereby preventing the formation of neural deposits of the amyloid protein. More specifically, the invention relates to the treatment of neurological disorders associated with β-amyloid production such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.

【０００２】 （発明の背景） アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、時間的および場所的位置の把握、認知、
推理、判断および情動安定性の進行的喪失を臨床的な特徴とする変性脳障害であ
る。ＡＤは、ヒトにおける進行性痴呆の一般的な原因であり、米国においては主
な死因の１つである。ＡＤは、世界中のあらゆる人種および民族グループに見ら
れ、現在および未来の主要な健康上の問題である。ＡＤを効果的に予防するか、
臨床症状および基礎病態生理を逆転させる治療は今のところない（総説について
は、Ｄｅｎｎｉｓ Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈ
ｅ ａｍｙｌｏｉｄ（ｂｅｔａ）−ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎ
ｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａ
ｓｅ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、１９９４、１０、３７３〜４０
３）。BACKGROUND OF THE INVENTION Alzheimer's disease (AD) is associated with memory, temporal and spatial localization, cognition,
It is a degenerative brain disorder with clinical features of progressive loss of reasoning, judgment, and emotional stability. AD is a common cause of progressive dementia in humans and one of the leading causes of death in the United States. AD is present in all racial and ethnic groups around the world and is a major current and future health problem. Whether to effectively prevent AD,
There is currently no cure that reverses clinical symptoms and underlying pathophysiology (for a review, see Dennis J. Selkoe; Cell Biology of th).
e amyloid (beta) -protein precursor an
d the mechanism of Alzheimer's desire
Se, Annu Rev Cell Biol, 1994, 10, 373-40.
3).

【０００３】 発病者の解剖または神経外科的標本に由来する脳組織の組織病理学的検査によ
り、このような患者の大脳皮質にアミロイド斑および神経原線維錯綜が出現する
ことが明らかとなった。同様の変化は、トリソミー２１（ダウン症候群）、およ
びオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血の患者で観察された。神経
原線維変化は、異常なタンパク質フィラメントの非膜結合束であり、生化学的お
よび免疫化学的検討により、これらの主要タンパク質サブユニットは、リン酸化
形に変化したタウタンパク質であるという結論が導かれた（Ｓｅｌｋｏｅ、１９
９４年に概説されている）。Histopathological examination of brain tissue derived from the anatomy of the affected person or from neurosurgical specimens revealed the appearance of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of such patients. Similar changes were observed in patients with trisomy 21 (Down's syndrome), and hereditary cerebral hemorrhage with Dutch amyloidosis. Neurofibrillary tangles are non-membrane bound bundles of abnormal protein filaments, and biochemical and immunochemical studies conclude that these major protein subunits are tau proteins that have been altered to their phosphorylated form. Burned (Selkoe, 19
Outlined in 1994).

【０００４】 生化学的および免疫学的検討から、アミロイド斑の主要なタンパク質成分は、
約３９から４３個のアミノ酸の約４．２キロダルトン（ｋＤ）のタンパク質であ
ることが明らかとなった。このタンパク質はＡβ，β−アミロイドペプチド、と
きにはβ／Ａ４と呼ばれたが、本明細書中ではＡβと呼ぶ。アミロイド斑におけ
るその沈着の他に、Ａβは、髄膜および実質性細動脈、小動脈、毛細血管、とき
には小静脈の壁にも見いだされる。Ａβは１９８４年に初めて精製され、一部の
アミノ酸が報告された（ＧｌｅｎｎｅｒおよびＷｏｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２０、８８５〜８９０）。初めの２８個
のアミノ酸に関する単離および配列データは、米国特許第４，６６６，８２９号
に記載されている。From biochemical and immunological studies, the major protein components of amyloid plaques are:
It was revealed to be a protein of about 4.2 kilodaltons (kD) of about 39 to 43 amino acids. This protein was called Aβ, β-amyloid peptide, sometimes β / A4, but is referred to herein as Aβ. In addition to its deposit in amyloid plaques, Aβ is also found in the walls of meninges and parenchymal arterioles, arterioles, capillaries, and sometimes venules. Aβ was first purified in 1984 and some amino acids were reported (Glenner and Wong, Biochem. Bi.
ophys. Res. Commun. 120, 885-890). Isolation and sequence data for the first 28 amino acids can be found in US Pat. No. 4,666,829.

【０００５】 この１０年間に蓄積された説得力のある証拠から、Ａβは、βアミロイド前駆
体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる、１型内在性膜タンパク質に由来する内部ポ
リペプチドであることが明らかとなった。βＡＰＰは通常、様々な動物およびヒ
トに由来する多くの細胞によりｉｎ ｖｉｖｏおよび培養細胞中で産生される。
Ａβは、総称してセクレターゼと呼ばれ、今のところ不明である酵素（プロテア
ーゼ）系によるβＡＰＰの切断によって得られる。Convincing evidence accumulated over the last decade has revealed that Aβ is an internal polypeptide derived from a type 1 integral membrane protein called β-amyloid precursor protein (APP). It was βAPP is usually produced by many cells from various animals and humans in vivo and in cultured cells.
Aβ is generically called secretase, and is obtained by cleavage of βAPP by an enzyme (protease) system which is not known so far.

【０００６】 少なくとも４種類のタンパク質分解活性の存在が推定されている。それらには
、ＡβのＮ末端を生成するβセクレターゼ、Ａβ中の１６／１７ペプチド結合の
周囲で切断するαセクレターゼ、３８、３９、４０、４２、および４３位で終了
するＣ末端Ａβ断片を生成したり、後で切断されて前記ポリペプチドとなるＣ末
端延長前駆体を生成するγセクレターゼが含まれる。The presence of at least four types of proteolytic activity has been postulated. They produce a β-secretase that produces the N-terminus of Aβ, an α-secretase that cleaves around the 16/17 peptide bond in Aβ, and a C-terminal Aβ fragment that terminates at positions 38, 39, 40, 42, and 43. Or a γ-secretase that is cleaved later to produce a C-terminal extension precursor to the polypeptide.

【０００７】 一連の証拠は、ＡＤの病因にはＡβの異常な蓄積が重要な役割を果たしている
ことを示唆している。第一に、Ａβはアミロイド斑に見いだされた主要なタンパ
ク質である。第二に、Ａβは神経毒であり、ＡＤ患者で観察された神経細胞死の
原因として関係している。第三に、βＡＰＰ７７０アイソフォーム中の７１７位
におけるミスセンスＤＮＡ変異は、発病者に見いだすことができるが、遺伝的に
決定された（家族性）型のＡＤを有するいくつかの家族の非発病者には見いだす
ことができない。さらに、家族型のＡＤでは、他の数例のβＡＰＰ変異が報告さ
れている。第四に、同様の神経病理学的変化は、変異型のヒトβＡＰＰを過剰発
現するトランスジェニック動物で観察されている。第五に、ダウン症候群の患者
は、βＡＰＰの遺伝子量が増加し、早期発症型のＡＤを発症する。総合すれば、
これらの観察は、Ａβ沈着がＡＤの原因として関係していることを示唆している
。A body of evidence suggests that the abnormal accumulation of Aβ plays an important role in the pathogenesis of AD. First, Aβ is the major protein found in amyloid plaques. Second, Aβ is a neurotoxin and has been implicated as the cause of the neuronal cell death observed in AD patients. Third, a missense DNA mutation at position 717 in the βAPP770 isoform can be found in the illness, but in some families of non-afflicted individuals with a genetically determined (familial) form of AD. Can't find. Furthermore, in familial AD, several other βAPP mutations have been reported. Fourth, similar neuropathological changes have been observed in transgenic animals overexpressing mutant forms of human βAPP. Fifth, Down syndrome patients have an increased amount of βAPP gene and develop early-onset AD. Taken together,
These observations suggest that Aβ deposition is implicated as the cause of AD.

【０００８】 Ａβの産生を阻害すると、アミロイド斑の形成をコントロールし、神経毒を減
少させ、一般的に、Ａβ産生に関連する病理を仲介することによって神経変性が
予防および軽減されるということが仮定されている。したがって、治療法の一方
法は、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβの形成を阻害する薬物に基づくことになるであろう
。Inhibition of Aβ production may prevent and reduce neurodegeneration by controlling amyloid plaque formation, reducing neurotoxins, and generally mediating pathologies associated with Aβ production. Is assumed. Therefore, one method of treatment would be based on drugs that inhibit the formation of Aβ in vivo.

【０００９】 βアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解性プロセシングに関与する酵
素を介するＡβの形成が治療法の標的となるであろう。直接的であっても間接的
であっても、βまたはγセクレターゼ活性を阻害する化合物はＡβの産生をコン
トロールできる。有利には、γセクレターゼを特異的に標的とする化合物はＡβ
の産生をコントロールできる。それにより、βまたはγセクレターゼの阻害はＡ
βの産生を低下させ、それによってＡβタンパク質が関係する神経障害を軽減ま
たは予防できる。[0009] The formation of Aβ via enzymes involved in the proteolytic processing of β-amyloid precursor protein would be a therapeutic target. Compounds that inhibit β or γ secretase activity, whether direct or indirect, can control Aβ production. Advantageously, the compound that specifically targets γ-secretase is Aβ
Production can be controlled. Thereby, the inhibition of β or γ secretase is A
The production of β can be reduced, thereby reducing or preventing neuropathies associated with Aβ protein.

【００１０】 アルツハイマー病およびダウン症候群などのβ−アミロイド産生に関連する神
経障害の治療における関心から明らかなとおり、Ａβタンパク質産生を阻害する
種々の化合物が研究されてきた。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／２８２６８
は、β−アミロイドペプチド放出の阻害剤として、アルツハイマー病の治療に有
用性を有する下記一般式の化合物を記載している。As evidenced by interest in treating neurological disorders associated with β-amyloid production, such as Alzheimer's disease and Down's syndrome, various compounds that inhibit Aβ protein production have been investigated. For example, PCT publication number WO98 / 28268
Describes compounds of the following general formula having utility in the treatment of Alzheimer's disease as inhibitors of β-amyloid peptide release.

【００１１】[0011]

【化７】 [Chemical 7]

【００１２】 本発明化合物のいくつかは、上記刊行物の一般的な記載内に含まれるように思わ
れるが、具体的に開示、示唆、または特許請求されていない。Some of the compounds of the present invention appear to be included within the general description of the above publications, but are not specifically disclosed, suggested, or claimed.

【００１３】 したがって、アルツハイマー病またはダウン症候群を治療するための追加のＡ
βタンパク質産生阻害剤を開発することが望ましい。本発明は、Ａβタンパク質
産生の阻害に強化された活性を有する化合物を開示している。Therefore, an additional A for treating Alzheimer's disease or Down's syndrome
It would be desirable to develop beta protein production inhibitors. The present invention discloses compounds with enhanced activity in inhibiting Aβ protein production.

【００１４】 （発明の概要） 本発明の一目的は、Ａβタンパク質の産生の阻害剤として有用である新規化合
物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供することで
ある。SUMMARY OF THE INVENTION One object of the present invention is to provide a novel compound or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof that is useful as an inhibitor of Aβ protein production.

【００１５】 本発明の別の目的は、薬学的に許容可能な担体および治療上有効な量の少なく
とも１種類の本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロ
ドラッグ体を含む医薬組成物を提供することである。Another object of the invention is a medicament comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. It is to provide a composition.

【００１６】 本発明の別の目的は、変性性神経障害を治療する方法であって、このような治
療を必要とする宿主に、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明化合物または
薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグ体を投与することを含む方
法を提供することである。Another object of the present invention is a method of treating degenerative neuropathy, wherein a host in need of such treatment is treated with a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention or a pharmaceutical agent. To administer an acceptable salt thereof or a prodrug thereof.

【００１７】 これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明の中で明らかになるが、式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグ体（式
中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、Ｙ、およびＺは以下に定義する）が、Ａβタンパク質
産生の有効な阻害剤であるという発明者等の発見によって達成された。These and other objects will become apparent in the detailed description below, where the formula (
The compound of I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof (wherein R ¹ , R ² , R ³ , n, Y, and Z are defined below) is effective for producing Aβ protein. It was achieved by the inventors' discovery that it is an effective inhibitor.

【００１８】[0018]

【化８】 [Chemical 8]

【００１９】 （好ましい実施形態の詳細な説明） ［１］第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、または薬学
的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。Detailed Description of Preferred Embodiments [1] In a first embodiment, the present invention provides a novel compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. To do.

【００２０】[0020]

【化９】 [Chemical 9]

【００２１】 ［式中、 Ｒ¹は、０〜３個のＲ^1aで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、または ０〜３個のＲ^1bで置換された５から１０員複素環であり、 Ｒ^1aは、出現するごとに、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＲ¹⁴、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、
ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、および ０〜３個のＲ^1bで置換された５から１０員複素環から独立して選択され、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ チオアルコキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され、 Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、またはシクロブチルエチ
ルであり、 Ｒ³は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、およびＣＦ₃から独立して選
択され、 ｎは、０、１、２、または３であり、 Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ¹⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ^19b−、−ＮＲ^19bＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^19bＳ（＝Ｏ）₂−、−Ｓ（＝Ｏ） ₂ ＮＲ^19b−、−ＮＲ^19bＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^19b−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、 ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、 ０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環、または ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₅〜Ｃ₁₀員複素環であり、 Ｒ¹²は、０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、または ０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環であり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆チオアル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、
Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、およびＣＦ₃から独立して選択
され、 Ｒ¹⁴は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、またはＣ₂〜Ｃ₆アルコ
キシアルキルであり、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチル、−
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル）から独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチ
ル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル）から独立して選択され、 Ｒ¹⁹は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル
、フェネチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−
（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から独立して選択され、 Ｒ^19bは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ベン
ジル、またはフェネチルである。］[0021] [In the formula,   R¹Is 0 to 3 R^1aC replaced by₁~ C₆Alkyl,   0 to 3 R^1bC replaced by₆~ C_TenAryl,   0 to 3 R^1bC replaced by₃~ C₆Cycloalkyl, or   0 to 3 R^1bA 5 to 10 membered heterocycle substituted with   R^1aH, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, = 0,
CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶,   0 to 3 R^1bC replaced by₃~ C_TenCarbocycle,   0 to 3 R^1bC replaced by₆~ C_TenAryl, and   0 to 3 R^1bIndependently selected from a 5 to 10 membered heterocycle substituted with   R^1bH, OH, C₁~ C_FourAlkyl, C₁~ C_FourAlkoxy
, Cl, F, Br, I, CN, N₃, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, Phenoxy, C₁~ C_Four Thioalkoxy and CF₃Independently selected from   R^FiveIs C₁~ C_FourAlkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclo
Propylethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, or cyclobutylethyl
Is   R³H, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C_FourAlkoxy
, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, And CF₃Independently selected from
Selected,   n is 0, 1, 2, or 3;   Y is a bond, -C (= O)-, -O-, -S-, -N (R¹⁹)-, -C (= O
) NR^19b-, -NR^19bC (= O)-, -NR^19bS (= O)₂-, -S (= O) ₂ NR^19b-, -NR^19bS (= O)-, -S (= O) NR^19b-, -C (= O) O
-Or -OC (= O)-,   Z is 0 to 2 R¹²C replaced by₁~ C₃Alkyl,   0-4 R^12bC replaced by₆~ C_TenAryl,   0 to 2 R¹²C replaced by₃~ C_TenCarbocycle, or   0-4 R^12bC replaced by_Five~ C_TenMember heterocycle,   R¹²Is 0 to 4 R^12bC replaced by₆~ C_TenAryl, or   0 to 2 R¹²C replaced by₃~ C_TenIs a carbocycle,   R^12bH, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Thioal
Kill, C₁~ C_FourAlkoxy, C₁~ C_FourHaloalkoxy, C₁~ C_FourHaloalkyl,
Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, And CF₃Independently selected from
Is   R¹⁴Is H, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl or C₂~ C₆Arco
Xyalkyl,   R¹⁵H, C₁~ C₆Alkyl, benzyl, phenethyl,-
C (= O)-(C₁~ C₆Alkyl), and -S (= O)₂-(C₁~ C₆Archi
Independently selected from   R¹⁶H, OH, C₁~ C₆Alkyl, benzyl, phenethyl
, -C (= O)-(C₁~ C₆Alkyl), and -S (= O)₂-(C₁~ C₆
Independently selected from alkyl),   R¹⁹H, OH, C₁~ C₆Alkyl, phenyl, benzyl
, Phenethyl, -C (= O)-(C₁~ C₆Alkyl), and -S (= O)₂−
(C₁~ C₆Independently selected from alkyl),   R^19bIs H, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₈Cycloalkyl, phenyl, benzene
Jill or phenethyl. ]

【００２２】 ［２］より好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学
的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。[2] In a more preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

【００２３】[0023]

【化１０】 [Chemical 10]

【００２４】 ［式中、 Ｒ¹は、０〜１個のＲ^1aで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ０〜２個のＲ^1bで置換されたフェニル、 ０〜２個のＲ^1bで置換されたナフチル、または ０〜２個のＲ^1bで置換されたピリジルであり、 Ｒ^1aは、出現するごとに、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＲ¹⁴、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環、および ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリールから独立して選択され、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、Ｎ₃、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェノキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され
、 Ｒ⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シ
クロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり、 Ｒ³は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、およびＣＦ₃から独立して選択され、 ｎは、０、１、または２であり、 Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−
ＯＣ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、または ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリールであり、 Ｒ¹²は、０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、または ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆炭素環であり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、およびＣＦ₃か
ら独立して選択され、 Ｒ¹⁴は、Ｈ、フェニル、ベンジル、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、およびフェネチ
ルから独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、およびフェネチ
ルから独立して選択される。］[Wherein R ¹ is C ₁ -C ₆ alkyl substituted with 0 to ¹ R ^1a , C ₃ -C ₆ cycloalkyl substituted with 0 to 1 R ^1b , 0 phenyl substituted with two R ^1b, a 0-2-naphthyl substituted with R ^1b or pyridyl substituted with 0-2 R ^1b,, each R ^1a is appearing, H ^{_{, CF 3, oR 14, Cl}} , F, Br, I, 0~3 pieces C ₃ substituted by R ^1b in -C ₁₀ carbocycle, and 0-3 C ₆ substituted with R ^1b of -C Independently selected from ₁₀ aryl, R ^1b is H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO _{2 at} each occurrence.
, N ₃ , SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , phenoxy, and CF ₃ , wherein R ⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, or cyclobutylmethyl. , R ³ is H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO _{2 as} they appear.
, And CF ₃ independently from selected, n is 0, 1 or 2, Y is a bond, -C (= O) -, - O -, - S -, - C (= O) O-, or-
OC (= O) - and is, Z is located with 0-2 C ₁ substituted by R ¹² in -C ₃ alkyl C ₆ -C ₁₀ aryl or substituted with 0-4 R ^12b, , R ¹² is a 0-4 C ₆ -C ₁₀ aryl substituted with R ^12b or 0-4 C ₃ -C ₆ carbocycle substituted with R ^12b,, R ^12b is the emergence Independently, independently of H, OH, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , and CF _3. R ¹⁴ is H, phenyl, benzyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, and R ¹⁵ is independently selected at each occurrence from H, C ₁ -C ₄ alkyl, benzyl, and phenethyl. is, R ¹⁶ is at each occurrence, H, C ₁ -C ₄ alkyl, are independently selected benzyl, and phenethyl . ]

【００２５】 ［３］さらに好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬
学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。[3] In a further preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

【００２６】[0026]

【化１１】 [Chemical 11]

【００２７】 ［式中、 Ｒ¹は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナフチル、ピリジル
、 １個のＲ^1aで置換されたメチル、 １個のＲ^1aで置換されたエチル、 １〜３個のＲ^1bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^1aは、出現するごとに、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＲ¹⁴、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、および ０〜３個のＲ^1bで置換されたフェニルから独立して選択され、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、Ｎ₃、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェノキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され
、 Ｒ⁵は、メチルであり、 Ｒ³は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、およびＣＦ₃から独立して選択され、 ｎは、０または１であり、 Ｙは、結合または−Ｏ−であり、 Ｚは、０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、または ０〜３個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ¹²は、０〜３個のＲ^12bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ０〜３個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＳＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₂ハロアルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₂ハロアルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、
およびＣＦ₃から独立して選択され、 Ｒ¹⁴は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルであり、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル
、およびフェネチルから独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル
、およびフェネチルから独立して選択される。］[Wherein R ¹ is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, naphthyl, pyridyl, methyl substituted with ¹ R ^1a , 1 R ^1a is substituted with ethyl, 1 to 3 R ^1b is substituted with phenyl, and R ^1a is H, CF ₃ , OR ¹⁴ , Cl, F, Br, I, 0 3 C is substituted with R ^1b ₃ -C ₆ cycloalkyl, and is selected 0-3 independently phenyl substituted with R ^1b, each R ^1b is appearing, H, OH, Methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂
, N ₃ , SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , phenoxy, and CF ₃ , independently, R ⁵ is methyl, and R ³ is H, OH, methyl, ethyl, methoxy at each occurrence. , Ethoxy,
Cl, F, Br, I, CN, are independently selected from NO _2, and CF _3, n is 0 or 1, Y is a bond or -O-, Z is 0-2 a of C ₁ -C ₃ alkyl substituted with R ¹² phenyl substituted or with 0-3 R ^12b,, R ¹² is 0-3 C ₃ substituted with R ^12b of -C ₆ Cycloalkyl, phenyl substituted with 0 to 3 R ^12b , wherein R ^12b is, as it appears, H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl,
Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, SCH _3, C ₁ ~C ₂ haloalkyl, C ₁ -C ₂ haloalkoxy, Cl, F, Br, I , CN, NO 2, NR 15 R 16,
And CF ₃ independently, R ¹⁴ is H, methyl, ethyl, phenyl, or benzyl, and R ¹⁵ is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, and phenethyl in each occurrence. R ¹⁶ is independently selected at each occurrence from H, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, and phenethyl. ]

【００２８】 ［４］別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許
容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。[4] In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (Ia), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

【００２９】[0029]

【化１２】 [Chemical 12]

【００３０】 ［式中、 Ｒ¹は、 １個のＲ^1aで置換されたメチル、 １個のＲ^1aで置換されたエチル、 １〜３個のＲ^1bで置換されたフェニル、 メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナフチル、またはピリジルで
あり、 Ｒ^1aは、０〜３個のＲ^1bで置換されたフェニル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロプロピル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロブチル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロペンチル、または ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロヘキシルであり、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、Ｎ₃、ＳＣＨ₃、フェノキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され、 Ｚは、Ｒ¹²で置換されたメチル、または ０〜２個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ¹²は、０〜２個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＣＦ₃、および
ＣＦ₃から独立して選択され、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、メチル、およびエチルから独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、メチル、およびエチルから独立して選択される
。］[0030] [wherein, R ¹ is methyl substituted with one R ^1a, one ethyl substituted with R ^1a, phenyl substituted with 1-3 R ^1b, methyl, ethyl, Propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl,
Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, naphthyl, or pyridyl, R ^1a is phenyl substituted with 0-3 R ^1b , cyclopropyl substituted with 0-1 R ^1b , 0-1 R cyclobutyl substituted with ^1b, a 0-1-cyclopentyl substituted with R ^1b or cyclohexyl substituted with 0-1 R ^1b,, R ^1b is, at each occurrence, H, OH, methyl , Ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂
, N ₃ , SCH ₃ , phenoxy, and CF ₃ independently, Z is methyl substituted with R ¹² , or phenyl substituted with 0 to 2 R ^12b , and R ¹² is is phenyl substituted with 0-2 R ^12b, R ^12b are at each occurrence, H, OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, Cl, F, Br, I , CN, NO 2, SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , OCF ₃ , and CF _{3 are} independently selected, R ¹⁵ is independently selected from each of H, methyl, and ethyl, and R ¹⁶ is independently selected from each occurrence. , H, methyl, and ethyl are independently selected. ]

【００３１】 ［５］さらに好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、または
薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。[5] In a further preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

【００３２】[0032]

【化１３】 [Chemical 13]

【００３３】 ［式中、 Ｒ¹は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−バレリル、ｎ−
ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−シクロブチル、−ＣＨ₂−シクロヘキシル
、−ＣＨ₂−シクロペンチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−
シクロブチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＣＨ₂シクロペンチル、フ
ェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、２−
ブロモフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、２−ニトロフェニルメ
チル、２−メチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、２−フェノキ
シフェニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−ヒドロキシフ
ェニルメチル、３−ニトロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、３−
クロロフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、３−チオメトキシフェニル
メチル、３−メチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、
３−メトキシフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ブロモフェニル
メチル、４−ニトロフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、４−ヒドロキ
シフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、４−エトキシフェニルメチル
、４−ブトキシフェニルメチル、４−ｉｓｏ−プロピルフェニルメチル、４−ト
リフルオロメチルフェニルメチル、４−アジドフェニルメチル、４−シアノフェ
ニルメチル、４−エチルフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、４−ヨ
ードフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフ
ェニル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル
、２，５−ジメトキシフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，
４−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジメトキシフェニルメチル、３，５−
ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジ−（
トリフルオロメチル）フェニルメチル、３，５−ジメトキシフェニルメチル、２
，４−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、２，５
−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル
メチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−フルオロ
−４−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−クロロ−６−フルオロフェニ
ルメチル、２−フルオロ−６−クロロフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニ
ルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−（トリ
フルオロメチル）−４−クロロ−フェニルメチル、３−クロロ−４−シアノ−フ
ェニルメチル、３−クロロ−４−ヨード−フェニルメチル、３，４，５−トリク
ロロフェニルメチル、３，４，５−トリフルオロフェニルメチル、３，４，５−
トリメトキシフェニルメチル、３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニ
ルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメチル、２，４，６−トリメチル
フェニルメチル、２，４，６−トリ−（トリフルオロメチル）フェニルメチル、
２，３，５−トリフルオロフェニルメチル、２，４，５−トリフルオロフェニル
メチル、２−フェニルエチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（４−
メトキシフェニル）エチル、（１−フェニル）エチル、１−（ｐ−クロロフェニ
ル）エチル、（１−トリフルオロメチル）フェニルエチル、（４−メトキシフェ
ニル）エチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリド−２−イル、ピリド−３−
イル、またはピリド−４−イルであり、 Ｚは、フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、
２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，３−ジＦ
−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、２，５−ジＦ−フェニル、２，６−ジＦ
−フェニル、３，４−ジＦ−フェニル、３，５−ジＦ−フェニル、２，３−ジＣ
ｌ−フェニル、２，４−ジＣｌ−フェニル、２，５−ジＣｌ−フェニル、２，６
−ジＣｌ−フェニル、３，４−ジＣｌ−フェニル、３，５−ジＣｌ−フェニル、
３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ
−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェ
ニル、２−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｍ
ｅＳ−フェニル、３−ＭｅＳ−フェニル、４−ＭｅＳ−フェニル、２−ＣＦ₃Ｏ
−フェニル、３−ＣＦ₃Ｏ−フェニル、または４−ＣＦ₃Ｏ−フェニルである。］[Wherein, R ¹ is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-valeryl, n-
Hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl,
-CH ₂ - cyclopropyl, -CH ₂ - cyclobutyl, -CH ₂ - cyclohexyl, -CH ₂ - cyclopentyl, -CH ₂ CH ₂ - cyclopropyl, -CH ₂ CH ₂ -
Cyclobutyl, -CH ₂ CH ₂ cyclohexyl, -CH ₂ CH ₂ cyclopentyl, phenylmethyl, 2-chlorophenyl methyl, 2-fluorophenyl, 2-
Bromophenylmethyl, 2-hydroxyphenylmethyl, 2-nitrophenylmethyl, 2-methylphenylmethyl, 2-methoxyphenylmethyl, 2-phenoxyphenylmethyl, 2-trifluoromethylphenylmethyl, 3-hydroxyphenylmethyl, 3- Nitrophenylmethyl, 3-fluorophenylmethyl, 3-
Chlorophenylmethyl, 3-bromophenylmethyl, 3-thiomethoxyphenylmethyl, 3-methylphenylmethyl, 3-trifluoromethylphenylmethyl,
3-methoxyphenylmethyl, 4-chlorophenylmethyl, 4-bromophenylmethyl, 4-nitrophenylmethyl, 4-methylphenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl, 4-ethoxyphenylmethyl, 4-butoxy Phenylmethyl, 4-iso-propylphenylmethyl, 4-trifluoromethylphenylmethyl, 4-azidophenylmethyl, 4-cyanophenylmethyl, 4-ethylphenylmethyl, 4-fluorophenylmethyl, 4-iodophenylmethyl, 2 , 3-dichlorophenylmethyl, 2,5-difluorophenyl, 2,3-difluorophenylmethyl, 2,4-dichlorophenylmethyl, 2,5-dimethoxyphenylmethyl, 3,4-dichlorophenylmethyl, 3,
4-difluorophenylmethyl, 3,4-dimethoxyphenylmethyl, 3,5-
Difluorophenylmethyl, 3,5-dichlorophenylmethyl, 3,5-di- (
Trifluoromethyl) phenylmethyl, 3,5-dimethoxyphenylmethyl, 2
, 4-difluorophenylmethyl, 2,6-difluorophenylmethyl, 2,5
-Difluorophenylmethyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethyl, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenylmethyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenylmethyl, 2-chloro-6-fluorophenyl Methyl, 2-fluoro-6-chlorophenylmethyl, 2,5-dimethylphenylmethyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethyl, 3- (trifluoromethyl) -4-chloro-phenylmethyl, 3-chloro- 4-Cyano-phenylmethyl, 3-chloro-4-iodo-phenylmethyl, 3,4,5-trichlorophenylmethyl, 3,4,5-trifluorophenylmethyl, 3,4,5-
Trimethoxyphenylmethyl, 3,4,5-tri (trifluoromethyl) phenylmethyl, 2,4,6-trifluorophenylmethyl, 2,4,6-trimethylphenylmethyl, 2,4,6-tri- ( Trifluoromethyl) phenylmethyl,
2,3,5-trifluorophenylmethyl, 2,4,5-trifluorophenylmethyl, 2-phenylethyl, 2- (4-nitrophenyl) ethyl, 2- (4-
Methoxyphenyl) ethyl, (1-phenyl) ethyl, 1- (p-chlorophenyl) ethyl, (1-trifluoromethyl) phenylethyl, (4-methoxyphenyl) ethyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, pyrido-2. -Yl, pyrido-3-
Or Z is phenyl, 2-F-phenyl, 3-F-phenyl, 4-F-phenyl,
2-Cl-phenyl, 3-Cl-phenyl, 4-Cl-phenyl, 2,3-diF
-Phenyl, 2,4-diF-phenyl, 2,5-diF-phenyl, 2,6-diF
-Phenyl, 3,4-diF-phenyl, 3,5-diF-phenyl, 2,3-diC
1-phenyl, 2,4-diCl-phenyl, 2,5-diCl-phenyl, 2,6
-DiCl-phenyl, 3,4-diCl-phenyl, 3,5-diCl-phenyl,
3-F-4-Cl-phenyl, 3-F-5-Cl-phenyl, 3-Cl-4-F
-Phenyl, 2-MeO-phenyl, 3-MeO-phenyl, 4-MeO-phenyl, 2-Me-phenyl, 3-Me-phenyl, 4-Me-phenyl, 2-M
eS- phenyl, 3-MeS- phenyl, 4-MeS- phenyl, 2-CF ₃ O
- phenyl, 3-CF ₃ O-phenyl or 4-CF ₃ O-phenyl. ]

【００３４】 ［６］別のさらに好ましい実施形態では、本発明は、下記式（Ｉ）である化合
物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。[6] In another further preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (I): embedded image or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

【００３５】[0035]

【化１４】 [Chemical 14]

【００３６】 ［７］第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容
可能な担体を含む医薬組成物を提供する。[7] In a second embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.

【００３７】 ［８］第３の実施形態では、本発明は、β−アミロイド産生に関連する神経障
害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効な
量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。[8] In a third embodiment, the invention provides a method of treating a neurological disorder associated with β-amyloid production, which comprises a therapeutically effective amount for a host in need of such treatment. There is provided a method comprising administering a compound of formula (I)

【００３８】 ［９］第５の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼ活性を阻害する方法
であって、このような阻害を必要とする宿主に、治療上有効な量の式（Ｉ）のγ
−セクレターゼ活性を阻害する化合物を投与することを含む方法を提供する。[9] In a fifth embodiment, the invention provides a method of inhibiting γ-secretase activity, which comprises a therapeutically effective amount of formula (I) for a host in need of such inhibition. Γ
-Providing a method comprising administering a compound that inhibits secretase activity.

【００３９】 （定義） 本明細書では、用語「Ａβ」は、当技術分野でＡβ，βアミロイドペプチド、
ときにはβ／Ａ４と呼ばれるタンパク質を意味する。Ａβは、アミロイド斑、髄
膜および実質性細動脈、小動脈、毛細血管、ときには小静脈の壁にも見いだされ
た約３９から４３個のアミノ酸からなる約４．２キロダルトン（ｋＤ）のタンパ
ク質である。初めの２８個のアミノ酸に関する単離および配列データは、米国特
許第４，６６６，８２９号に記載されている。４３個のアミノ酸配列は以下の通
りである。Definitions As used herein, the term “Aβ” is defined in the art as Aβ, β amyloid peptide,
It sometimes means a protein called β / A4. Aβ is a protein of about 4.2 kilodaltons (kD) consisting of about 39 to 43 amino acids found in the walls of amyloid plaques, meninges and parenchymal arterioles, arterioles, capillaries, and sometimes venules. Is. Isolation and sequence data for the first 28 amino acids can be found in US Pat. No. 4,666,829. The 43 amino acid sequence is as follows.

【００４０】 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr[0040] 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe twenty one Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr

【００４１】 本明細書では、用語「ＡＰＰ」は、当技術分野でβアミロイド前駆体タンパク
質として知られるタンパク質を指す。このタンパク質はＡβの前駆体であり、本
明細書で使用する「セクレターゼ」酵素の活性により処理されて、Ａβとなる。
当技術分野で知られている異なるセクレターゼ酵素は、ＡβのＮ末端を生成する
βセクレターゼ、Ａβ中の１６／１７ペプチド結合の周囲で切断するαセクレタ
ーゼ、ならびに３８、３９、４０、４２、および４３位で終了するＣ末端Ａβ断
片を生成するか、後で切断されて上記ポリペプチドとなるＣ末端伸長前駆体を生
成する「γセクレターゼ」と呼ばれてきた。As used herein, the term “APP” refers to the protein known in the art as β-amyloid precursor protein. This protein is a precursor to Aβ and is processed by the activity of the “secretase” enzyme used herein to Aβ.
Different secretase enzymes known in the art include β-secretase, which produces the N-terminus of Aβ, α-secretase, which cleaves around the 16/17 peptide bond in Aβ, and 38, 39, 40, 42, and 43. It has been termed "γ-secretase" which either produces a C-terminal Aβ fragment that terminates at position or is later cleaved to produce a C-terminal extension precursor that results in the polypeptide.

【００４２】 本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有してもよい。不斉に置換された原子
を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができ
る。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによる光学活性体
の調製方法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合な
どの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し、本発明ではこのよ
うな安定な異性体すべてが企図されている。本発明の化合物のシスおよびトラン
ス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または個々の異性体として単離するこ
とができる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構
造上すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異
性体が意図されている。The compounds described herein may have asymmetric centers. The compounds of the present invention containing asymmetrically substituted atoms can be isolated as optically active or racemic forms. Methods for preparing optically active forms such as by resolution of racemates or synthesis from optically active starting materials are well known in the art. Many geometric isomers such as olefins, C = N double bonds, etc. are also present in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated by the present invention. The cis and trans geometric isomers of the compounds of the present invention have been described and can be isolated as a mixture of isomers or individual isomers. All chiral, diastereomeric, racemic, and all geometric isomers of a structure are intended, unless the specific stereochemistry or isomer is specifically indicated.

【００４３】 本明細書では、用語「置換された」は、指定された原子上の任意の１個または
複数の水素が、指示された基から選択されて置き換えられることを意味するが、
ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化
合物を与えるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２
個の水素原子が置き換わる。As used herein, the term “substituted” means that any one or more hydrogens on the designated atom is replaced with a selected from the indicated radicals.
However, the normal valence of the designated atom must not be exceeded, and its substitution should provide a stable compound. When the substituent is keto (ie, = 0), 2 on the atom
Hydrogen atoms are replaced.

【００４４】 化合物の任意の構成要素または式において、任意の変数（例えば、Ｒ¹²）が１
回より多く現れる場合には、それぞれの出現時における変数の定義は、他のすべ
ての出現時における定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜
２個のＲ¹²で置換されていると示されていれば、前記の基は場合によって２個ま
でのＲ¹²基で置換されていてもよく、Ｒ¹²は、それぞれの出現時に、Ｒ¹²の定義
から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのよ
うな組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。In any constituent or formula of a compound, any variable (eg, R ¹² ) is 1
If it occurs more than once, the definition of the variable at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, when a group is 0
If shown to be substituted with two R ^12, wherein the group may be substituted by R ¹² groups of up to two optionally, R ¹² are each at occurrence of R ¹² Selected independently from the definition. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.

【００４５】 置換基との結合が、環内の２個の原子を連結する結合と交差して示されたとき
には、このような置換基は環上の任意の原子と結合できる。置換基が、与えられ
た式の化合物の残部とその置換基が結合する原子が示されずに列挙されていると
きには、その置換基中の任意の原子を介して結合できる。置換基および／または
変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom on the ring. When a substituent is listed without the atom to which the substituent is attached to the rest of the compound of the formula given, it can be attached via any atom in the substituent. Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.

【００４６】 本明細書では、「アルキル」または「アルキレン」は、特定の炭素原子数を有
する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図し
ている。例えば、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の
炭素原子を有するアルキル基を示す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、およびヘキシルが含まれるが、それだけには限らない。別段の指
示がない限り、好ましい「アルキル」基は「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」である。さらに
、別段の指示がない限り、「プロピル」はｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを指
し、「ブチル」はｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチル
を指す。As used herein, “alkyl” or “alkylene” is meant to include both branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. For example, "C ₁ -C ₆ alkyl" refers to an alkyl group having 1,2,3,4,5, or 6, carbon atoms. Examples of alkyl include methyl, ethyl, n-
Includes, but is not limited to, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl. Unless otherwise indicated, preferred "alkyl" group is a "C ₁ -C ₄ alkyl". Further, unless otherwise indicated, "propyl" refers to n-propyl or i-propyl and "butyl" refers to n-butyl, i-butyl, sec-butyl, or t-butyl.

【００４７】 本明細書では、「アルケニル」または「アルケニレン」には、直鎖または分枝
鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在するこ
とができる１個または複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれることを意図してい
る。「Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル」の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル
、２−ペンテニル、３−ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれるが、それだけに
は限らない。As used herein, “alkenyl” or “alkenylene” includes one hydrocarbon chain, either in a straight or branched structure, and one that can be present at any stable site along the chain. Or, it is intended to include multiple unsaturated carbon-carbon bonds. Examples of "C ₂ -C ₆ alkenyl" include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl , Hexenyl, and the like, but are not limited thereto.

【００４８】 本明細書では、「アルキニル」または「アルキニレン」には、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなど
のような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任
意の安定部位に存在することができる１個または複数の炭素−炭素三重結合が含
まれることを意図している。As used herein, “alkynyl” or “alkynylene” includes ethynyl, 1-
Be present in a hydrocarbon chain, either straight or branched, such as propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, etc., and at any stable site along the chain. It is intended to include one or more carbon-carbon triple bonds capable of

【００４９】 「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合している
、指示された炭素原子数を有する上記で定義したアルキル基を表す。アルコキシ
の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含
まれるが、それだけには限らない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、イオウ架
橋を介して結合している、指示された炭素原子数を有する上記で定義したアルキ
ル基を表す。“Alkoxy” or “alkyloxy” represents an alkyl group as defined above with the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, and s-pentoxy. Preferred alkoxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy. Similarly, "alkylthio" or "thioalkoxy" represents an alkyl group as defined above with the indicated number of carbon atoms attached through a sulfur bridge.

【００５０】 本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
およびヨードを指す。別段の指示がない限り、好ましいハロはフルオロおよびク
ロロである。「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、
酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さく、負に荷電した化学種を表すのに用いられ
る。As used herein, “halo” or “halogen” means fluoro, chloro, bromo,
And iodine. Preferred halos are fluoro and chloro unless otherwise indicated. "Counterion" means chloride ion, bromide ion, hydroxide ion,
Used to represent small, negatively charged species such as acetate and sulfate.

【００５１】 「ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、１個または複数のハロゲン
で置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれること
を意図している（例えば、ｖ＝１から３、ｗ＝１から（２ｖ＋１）である−Ｃ_v
Ｆ_w）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペン
タフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２
，２−ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピ
ルが含まれるが、それだけには限らない。「ハロアルコキシ」は、例えばトリフ
ルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ
などの、酸素架橋を介して結合している、指示された炭素原子数を有する上記で
定義したハロアルキル基を意味することを意図している。「ハロチオアルコキシ
」は、イオウ架橋を介して結合している、指示された炭素原子数を有する上記で
定義したハロアルキル基を意味することを意図している。“Haloalkyl” is intended to include both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms and substituted with one or more halogens. (For example, v = 1 to 3 and w = 1 to (2v + 1)) −C _v
F _w ). Examples of haloalkyl are trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2
, 2-difluoroethyl, heptafluoropropyl, and heptachloropropyl. “Haloalkoxy” means a haloalkyl as defined above having the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge, such as trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and the like. It is intended to mean a group. “Halothioalkoxy” is intended to mean a haloalkyl group as defined above with the indicated number of carbon atoms attached through a sulfur bridge.

【００５２】 「シクロアルキル」には、特定の炭素原子数を有する飽和環基が含まれること
を意図している。例えば、「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル」は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを意味する。“Cycloalkyl” is intended to include saturated ring groups, having the specified number of carbon atoms. For example, "C ₃ -C ₆ cycloalkyl" refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and the like.

【００５３】 本明細書では、「炭素環」は、任意の安定な３から７員単環式もしくは二環式
または７から１３員二環式もしくは三環式であって、飽和、部分的に不飽和また
は芳香族性であってもよいいかなる環も意味することを意図している。このよう
な炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシ
クロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン
（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナ
フチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン
）が含まれるが、それだけには限らない。好ましい「炭素環」は、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。As used herein, “carbocycle” is any stable 3 to 7 membered monocyclic or bicyclic or 7 to 13 membered bicyclic or tricyclic, saturated, partially It is intended to mean any ring that may be unsaturated or aromatic. Examples of such carbocycles are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4]. .0] bicyclodecane (decalin), [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, or tetrahydronaphthyl (tetralin), but are not limited thereto. Preferred "carbocycles" are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

【００５４】 本明細書では、用語「複素環」または「複素環式環」は、安定な５から７員単
環式もしくは二環式、または７から１４員二環式複素環式環を意味することを意
図し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原
子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、ま
たは４個のヘテロ原子からなり、上記で定義した任意の複素環式環がベンゼン環
と縮合している任意の二環式基が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は場合
によって酸化されていてもよい。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原
子でその懸垂基と結合していてもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書
に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定ならば、炭素または窒素原子上で
置換されていてもよい。具体的に知られているならば、複素環内の窒素は場合に
よって四級化されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数が１を超え
る場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環内
のＳおよびＯ原子の合計数は１未満が好ましい。As used herein, the term “heterocycle” or “heterocyclic ring” means a stable 5 to 7 membered monocyclic or bicyclic, or 7 to 14 membered bicyclic heterocyclic ring. Intended to be, they are saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic), carbon atoms and 1, 2, 3 independently selected from the group consisting of N, O and S , Or 4 heteroatoms, including any bicyclic group in which any heterocyclic ring defined above is fused to a benzene ring. The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized. The heterocyclic ring may be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure. The heterocyclic rings described herein may be substituted on a carbon or nitrogen atom provided the resulting compound is stable. If specifically known, the nitrogen within the heterocycle may optionally be quaternized. If the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, then these heteroatoms are preferably not adjacent to one another. The total number of S and O atoms in the heterocycle is preferably less than 1.

【００５５】 複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，
５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル
、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジ
ニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル
、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノ
リニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］
テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インド
リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリ
ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イ
ソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル
、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア
ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキ
サゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジ
ニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピ
ペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、
プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル
、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール
、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル
、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリ
ジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、
テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チ
アジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１
，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチ
アゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジ
ニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト
リアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、それだけ
には限らない。好ましい５から１０員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、ト
リアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、キノリニル、およびイソ
キノリニルが含まれるが、それだけには限らない。好ましい５から６員複素環に
はピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル
、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルが含まれるが、それだけには限らない
。より好ましい５から６員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル
、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル
、イミダゾリル、およびテトラゾリルが含まれるが、それだけには限らない。例
えば、上記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。Examples of heterocycles are 1H-indazole, 2-pyrrolidonyl, 2H, 6H-1,
5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-carbazole, 4H-quinolidinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzo Thiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolonyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, b-carbolinyl, chromanyl, chromenyl , Cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b]
Tetrahydrofuran, furanyl, flazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, isofazolyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl. Quinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenalsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathii Le, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl,
Purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridoxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolidinyl, quinoxalinyl, quinuclinyl, quinuclinyl. Carborinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl,
Tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1
, 3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl , 1,3,4-triazolyl, xanthenyl, but not limited thereto. Preferred 5- to 10-membered heterocycles are pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, 1H-indazolyl, oxazolidinyl, Included, but not limited to, isoxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, quinolinyl, and isoquinolinyl. Preferred 5 to 6 membered heterocycles include, but are not limited to, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl. More preferred 5- to 6-membered heterocycles include, but are not limited to, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, and tetrazolyl. Also included are fused ring and spiro compounds containing, for example, the above heterocycles.

【００５６】 本明細書では、用語「アリール」、「Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール」または芳香族残基
は、特定の炭素原子数を含む芳香族部分、例えばフェニル、ピリジニルまたはナ
フチルを意味することを意図している。好ましい「アリール」はフェニルである
。別段の指示がない限り、「アリール」は非置換であるか、Ｈ、メチル、エチル
、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、ヒ
ドロキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃
、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｎ（ＣＨ₃）Ｈ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、
ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ＣＨ₃、またはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルから選択された０から３個
の基で置換されていてもよい。As used herein, the term “aryl”, “C ₆ -C ₁₀ aryl” or aromatic residue means an aromatic moiety containing the specified number of carbon atoms, for example phenyl, pyridinyl or naphthyl. Is intended. A preferred "aryl" is phenyl. Unless otherwise indicated, "aryl" is unsubstituted, H, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amino, hydroxy, Cl, F, Br, I , CF 3, SCH ₃ , S (O) CH ₃ , SO ₂ CH _{3
, -N (CH 3) 2,} N (CH 3) H, CN, NO 2, OCF 3, C (= O) CH 3,
It may be substituted with 0 to 3 groups selected from CO ₂ H, CO ₂ CH ₃ , or C ₁ -C ₄ haloalkyl.

【００５７】 本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有していてもよい。式（Ｉ）の化合物
の一方の鏡像体は、逆の鏡像体よりも優れた生物活性を示してもよい。例えば、
式（Ｉ′）のラクタム環の炭素３は、ＳまたはＲ立体配置のいずれで存在しても
よい。したがって、例えば、式（Ｉ′−３Ｒ）および（Ｉ′−３Ｓ）中の炭素３
でのＲまたはＳ立体配置のいずれも本発明の一部と見なされる。このような立体
配置の例には、The compounds described herein may have asymmetric centers. One enantiomer of the compound of formula (I) may exhibit superior bioactivity than the opposite enantiomer. For example,
Carbon 3 of the lactam ring of formula (I ') may be present in either the S or R configuration. Thus, for example, carbon 3 in formulas (I′-3R) and (I′-3S)
Both the R or S configurations at are considered part of this invention. Examples of such configurations are:

【００５８】[0058]

【化１５】 [Chemical 15]

【００５９】 および[0059] and

【００６０】[0060]

【化１６】 [Chemical 16]

【００６１】 が含まれるが、それだけには限らない。ラクタム環の炭素３での（Ｓ）−立体配
置が好ましい。Include, but are not limited to. The (S) -configuration at carbon 3 of the lactam ring is preferred.

【００６２】 必要ならば、当技術分野で知られている方法により、ラセミ材料の分割を行う
ことができる。さらに、Ｒ⁵が結合する炭素原子は、逆の鏡像体より優れた生物
活性を示してもよい。例えば、Ｒ⁵がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである場合、炭素の立体
配置はＲまたはＳと記載することができる。すべての立体配置が本発明の一部と
見なされるが、Ｒ⁵をもつ炭素のＳ立体配置がより好ましい。If desired, resolution of racemic material can be accomplished by methods known in the art. In addition, the carbon atom to which R ⁵ is attached may exhibit better biological activity than the opposite enantiomer. For example, when R ⁵ is C ₁ -C ₄ alkyl, the carbon configuration can be described as R or S. All configurations are considered part of this invention, but the S configuration of the carbon bearing R ⁵ is more preferred.

【００６３】 本明細書では、語句「薬学的に許容可能な」は、適切な医学的判断の範囲内で
、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症も
なく、妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適し
ている化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” is valid within the scope of sound medical judgment and without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications. Used at a different benefit / risk ratio to refer to compounds, materials, compositions and / or dosage forms suitable for use in contact with human and animal tissues.

【００６４】 本明細書では、「薬学的に許容可能な塩」は、その酸または塩基塩を製造する
ことにより親化合物を修飾した、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能
な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸など
の酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、それだけには限らない
。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成され
た親化合物の従来型の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、
このような従来型の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、
リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、
イセチオン酸などの有機酸から調製された塩などが含まれる。As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” refers to a derivative of a disclosed compound in which the parent compound has been modified by preparing its acid or base salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkaline or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids. . Pharmaceutically acceptable salts include, for example, conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound formed from non-toxic inorganic or organic acids. For example,
Such conventional non-toxic salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid,
Salts derived from inorganic acids such as phosphoric acid and nitric acid; acetic acid, propionic acid, succinic acid,
Glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid , Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid,
Included are salts prepared from organic acids such as isethionic acid.

【００６５】 本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から
、従来型の化学的方法により合成することができる。このような塩は一般に、遊
離の酸または塩基形のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、
水もしくは有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調製する
ことができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、
１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐ
Ａ、１９８５、ｐ．１４１８に見いだされ、その開示を参照により本明細書に組
み込む。The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Such salts generally include free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable base or acid,
It can be prepared by reacting in water or an organic solvent, or a mixture of both. Generally, non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. A list of suitable salts is
Remington's Pharmaceutical Sciences,
17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, P
A, 1985, p. 1418, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

【００６６】 「プロドラッグ」には、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに
、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）による活性な親薬物を放出する共有結合した任意の
担体が含まれることを意図している。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾
が通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏのどちらかで切断されて親化合物になるよう
に、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッ
グには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基と結合した式
（Ｉ）の化合物が含まれ、プロドラッグまたは式（Ｉ）の化合物が哺乳類対象に
投与されたときに切断され、それぞれ、遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、ま
たは遊離のスルフヒドリル基を生成する。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化
合物中のアルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、ならびにアミン官能基
のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体が含まれるが、それだ
けには限らない。“Prodrug” includes any covalently bonded carrier that releases the active parent drug according to formula (I) in vivo when the prodrug is administered to a mammalian subject. Is intended. Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying functional groups present in the compound such that the modification is cleaved to the parent compound either by normal manipulation or in vivo. Prodrugs include compounds of formula (I) having a hydroxy, amino, or sulfhydryl group attached to any group, which are cleaved when the prodrug or compound of formula (I) is administered to a mammalian subject, Produces free hydroxyl, free amino, or free sulfhydryl groups, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetic acid, formic acid and benzoic acid derivatives of alcohols in compounds of formula (I) and acetamide, formamide and benzamide derivatives of amine functional groups.

【００６７】 「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され
、また有効な治療剤への処方に耐えられる程十分に頑丈な化合物を示すことを意
味する。“Stable compound” and “stable structure” are meant to indicate a compound that is isolated from the reaction mixture in a useful purity and is sufficiently robust to withstand formulation into an efficacious therapeutic agent.

【００６８】 （合成） 本発明の化合物は、有機合成の技術分野に関わる当業者によく知られたいくつ
かの方法により調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法
に、合成有機化学の技術分野で知られている合成法、または当業者に理解される
ようなその変形形態を合わせて用いることにより合成することができる。好まし
い方法には、以下に記載した方法が含まれるが、それだけには限らない。本明細
書に引用した参考文献はすべて、その全体を参照により本明細書に組み込む。Synthesis The compounds of the present invention can be prepared by a number of methods familiar to those skilled in the art of organic synthesis. The compounds of the present invention can be synthesized by using the methods described below in combination with synthetic methods known in the art of synthetic organic chemistry, or variations thereof as understood by those of skill in the art. . Preferred methods include, but are not limited to, those described below. All references cited herein are hereby incorporated by reference in their entireties.

【００６９】 本発明の新規化合物は、本項に記載する反応および技法を用いて調製すること
ができる。これらの反応は、用いる試薬および材料に適した溶媒中で行い、変換
を行うのに適している。後述する合成法の説明の中で、溶媒の選択、反応雰囲気
、反応温度、実験および後処理手順の時間を含む提示された反応条件はすべて、
その反応に標準的な条件を選択していることを当業者は容易に理解するであろう
。有機合成の技術分野に関わる当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が
提示された試薬および反応に適合していなければならないことを理解するであろ
う。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者に明らかとな
るであろうし、その場合には代替法を使用しなければならない。The novel compounds of this invention can be prepared using the reactions and techniques described in this section. These reactions are carried out in a solvent suitable for the reagents and materials used and are suitable for carrying out the conversion. In the description of the synthetic methods below, all presented reaction conditions including solvent selection, reaction atmosphere, reaction temperature, time of experiment and work-up procedure are
One of ordinary skill in the art will readily appreciate that standard conditions have been selected for the reaction. Those skilled in the art of organic synthesis will understand that the functional groups present in various parts of the molecule must be compatible with the reagents and reactions presented. Such restrictions on the substituents compatible with the reaction conditions will be apparent to those skilled in the art, in which case alternative methods must be used.

【００７０】 式（Ｉ）の様々な化合物は、スキーム１に記載する方法によって調製すること
ができる。保護したα−アミノ−ε−カプロラクタム１のα−アミン２は、ＤＭ
ＳＯのような適当な溶媒中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いる、Ｔｈｅｏ
ｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの本「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」で考察されているＮ−Ｂｏｃのような
アミノ保護基に関して文献中でよく知られている方法により調製することができ
る。化合物２のラクタム窒素は、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡなどの共溶媒を含む、
または含まないＴＨＦのような溶媒中で、ＬＤＡ、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドまたは水素化ナトリウムなどの塩基によりアニオンを発生させ、こ
れを、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートのような脱離基（ＬＧ）
を含む様々な基と反応させることによりアルキル化して、化合物３を得ることが
できる。α−ブロモアミド、ケトンおよび酸などのアルキル化剤は、ジアゾ化に
よるアミノ酸のハロゲン化を含むいくつかの文献方法によって調製することがで
きるか、市販されている。ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリルおよびハロゲ
ン化ベンジルなどの他の適当なアルキル化剤は、ハロゲン化物のフリーラジカル
付加またはアルコールの活性化、および当業者に知られている他の化学反応など
で様々な前駆体から生成することができる。これらのタイプの反応の考察につい
ては、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．、Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、パートＡ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐ
ｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９９０、３０４〜３０５、３４２〜３４７、および
６９５〜６９８頁を参照されたい。Various compounds of formula (I) can be prepared by the methods described in Scheme 1. The α-amine 2 of the protected α-amino-ε-caprolactam 1 is DM
Using di-t-butyl dicarbonate in a suitable solvent such as SO, Theo
dora W. Greene's book "Protective Groups in
It can be prepared by methods well known in the literature for amino protecting groups such as N-Boc discussed in "Organic Synthesis". The lactam nitrogen of compound 2 comprises a cosolvent such as DMPU or HMPA,
The anion is generated by a base such as LDA, lithium bis (trimethylsilyl) amide or sodium hydride in a solvent such as THF, which is free or containing a leaving group (such as bromide, iodide, mesylate or tosylate) ( LG)
Compound 3 can be obtained by alkylation by reacting with various groups including. Alkylating agents such as α-bromo amides, ketones and acids can be prepared by several literature methods involving halogenation of amino acids by diazotization or are commercially available. Other suitable alkylating agents, such as alkyl halides, allyl halides and benzyl halides, are suitable for a variety of such as free radical addition of halides or activation of alcohols, and other chemical reactions known to those skilled in the art. It can be produced from a precursor. For a discussion of these types of reactions, see Carey, F. et al. A. And Sunberg, R .; J. , Advanc
ed Organic Chemistry, Part A, New York: P
See lenum Press, 1990, 304-305, 342-347, and pages 695-698.

【００７１】[0071]

【化１７】 [Chemical 17]

【００７２】 化合物３のＮ−Ｂｏｃ保護基を塩化メチレン中のＴＦＡなどの文献から知られ
ている多くの方法で除去して、アミン４を得ることができる。アミン４は、ＤＭ
Ｆ中のＴＢＴＵをＮＭＭなどの塩基と反応させるようなアミド結合を形成するた
めの文献に記載された方法によって適当に置換されたカルボン酸５または酸塩化
物と結合させると、式（Ｉ）の複雑な化合物を得ることができる。The N-Boc protecting group of compound 3 can be removed by a number of methods known from the literature such as TFA in methylene chloride to give amine 4. Amine 4 is DM
The coupling of TBTU in F with an appropriately substituted carboxylic acid 5 or acid chloride by methods described in the literature for forming amide bonds such as reacting with a base such as NMM provides compounds of formula (I) Complex compounds can be obtained.

【００７３】 適当なカルボン酸５は、スキーム２に示した化学反応から入手できる。したが
って、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂｏｗｍａｎ条件を含む標準の条件下でのアミノ酸エ
ステル５ｂの結合によりアミド５ａが生成する。カルボン酸５は、標準の塩基性
条件下でエステル５ａを鹸化することにより入手できる。あるいは、アミド５ａ
は、アミノ酸エステル５ｂおよびカルボン酸を使用し、上記のまたは当業者に知
られた標準のカップリング剤のいずれかを用いて形成することができる。Suitable carboxylic acids 5 are available from the chemistry shown in Scheme 2. Thus, ligation of amino acid ester 5b under standard conditions, including Schotten-Bowman conditions, yields amide 5a. Carboxylic acid 5 can be obtained by saponifying ester 5a under standard basic conditions. Alternatively, amide 5a
Can be formed using the amino acid ester 5b and a carboxylic acid with any of the above or standard coupling agents known to those skilled in the art.

【００７４】[0074]

【化１８】 [Chemical 18]

【００７５】 ラクタムの合成方法およびラクタムのアルキル化方法は、当該技術分野で知ら
れており、参照によりその全体を本明細書に組み込むＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／
２８２６８（１９９８年７月２日公開）およびＰＣＴ公開番号ＷＯ００／０７９
９５（２０００年２月１７日公開）を含む多くの参考文献に開示されている。Methods for synthesizing lactams and alkylating lactams are known in the art, and PCT Publication No. WO98 / is incorporated herein by reference in its entirety.
28268 (published July 2, 1998) and PCT publication number WO00 / 079
95 (published February 17, 2000) and is disclosed in a number of references.

【００７６】 （実験） 実施例で使用する化学略語は、以下のとおり定義する。「ＤＭＰＵ」は１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、「ＴＢ
ＴＵ」はテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ
，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム、「ＨＡＴＵ」はヘキサフルオロリ
ン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチルウロニウム、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸、「ＮＭＭ」はｎ−メチル
モルホリン、「ＢＯＰ」はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオ
キシトリス−（ジメチルアミノホスホニウムである。「ＨＰＬＣ」は、本明細書
では高速液体クロマトグラフィの略語として使用する。(Experiment) The chemical abbreviations used in the examples are defined as follows. "DMPU" is 1,3
-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidone, "TB
TU "is tetrafluoroborate O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N
, N, N ', N'-tetramethyluronium, "HATU" is hexafluorophosphate O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium Ni, "TFA" is trifluoroacetic acid, "NMM" is n-methylmorpholine, "BOP" is benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylaminophosphonium hexafluorophosphate. "HPLC" is the present. Used in the specification as an abbreviation for high performance liquid chromatography.

【００７７】 本発明の化合物は、当業者に一般に知られた条件を使用してＨＰＬＣにより一
般に精製される。逆相ＨＰＬＣは、ＶｙｄａｃＣ−１８カラムを使用し、緩衝液
Ａ中１０％から１００％の緩衝液Ｂの勾配溶離（緩衝液Ａ：トリフルオロ酢酸０
．１％を含む水、緩衝液Ｂ：水１０％、トリフルオロ酢酸０．１％を含むアセト
ニトリル９０％）で実施することができる。必要ならば、別段の指示がない限り
、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させることができる。しかし、別段の指示がな
い限り、以下の条件が一般に適用できる。The compounds of this invention are generally purified by HPLC using conditions generally known to those of ordinary skill in the art. Reversed phase HPLC used a Vydac C-18 column and gradient elution of 10% to 100% buffer B in buffer A (buffer A: trifluoroacetic acid 0).
． 1% water, buffer B: water 10%, acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid 90%). If necessary, the organic layer can be dried over sodium sulphate unless otherwise indicated. However, the following conditions are generally applicable, unless otherwise indicated.

【００７８】 実施例１ （（２Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチルアミノ］
−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−アゼパン
−３−イル］−プロピオンアミド）Example 1 ((2S) -2- [2- (3,5-difluorophenyl) -acetylamino]
-N-[(3S) -2-oxo-1- (3-phenoxy-benzyl) -azepan-3-yl] -propionamide)

【００７９】[0079]

【化１９】 [Chemical 19]

【００８０】 ステップ１ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ−ボネート（１０．２ｇ、４６．７
ミリモル）をＬ−（−）−α−アミノ−ε−カプロラクタム１（５．０ｇ、３９
．０ミリモル）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。室
温で５時間後、反応物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチルとの間に分配した。合わ
せた有機抽出液を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮した。残渣を１：１ｖ／ｖエーテル−ヘキサン中
で再結晶させると、２つのクロップで所望のカプロラクタム２（スキーム１）が
白色の固形物（６．２６ｇ、７０％）として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ） ⁺ ＝１２９。[0080]   Step 1a: Di-tert-butyl dicarbonate (10.2 g, 46.7).
Mmol) to L-(−)-α-amino-ε-caprolactam 1 (5.0 g, 39
． (0 mmol) in dimethylsulfoxide (30 mL) was added in small portions. Room
After 5 hours at warm, the reaction was partitioned between water (100 mL) and ethyl acetate. Together
The combined organic extracts were washed successively with 1M HCl (50 mL), brine and dried.
Let (MgSO 4_Four), And concentrated in vacuo. Residue in 1: 1 v / v ether-hexane
Recrystallized in 2 crops to give the desired caprolactam 2 (Scheme 1)
Obtained as a white solid (6.26 g, 70%). MS (M + H-BOC) ⁺ = 129.

【００８１】 ステップ１ｂ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液をカプロ
ラクタム２（０．３ｇ、１．３１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶
液に−７８℃で滴下した。３０分後、臭化ｍ−フェノキシベンジル（０．４３ｇ
、１．６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を混合物に滴下した
。反応を周囲温度にさせ、１６時間攪拌し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配
した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン５：９５、次いで、酢酸エチル：ヘキサン
１５：８５）で精製すると、所望のカプロラクタム３（スキーム１、Ｒ³はＨで
あり、Ｙ−Ｚはフェノキシである）（３６０ｍｇ、６７％）が透明な油状物とし
て得られた。ＭＳ（Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕ）⁺＝３３７。Step 1b: A 1 M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide was added dropwise to a solution of caprolactam 2 (0.3 g, 1.31 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) at −78 ° C. After 30 minutes, m-phenoxybenzyl bromide (0.43 g
, 1.63 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was added dropwise to the mixture. The reaction was brought to ambient temperature, stirred for 16 hours, then partitioned between water and ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water (20 mL), washed sequentially with brine (20 mL), dried (MgSO _4), and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane 5:95 then ethyl acetate: hexane 15:85) to give the desired caprolactam 3 (Scheme 1, R ³ is H and YZ is phenoxy). A) (360 mg, 67%) was obtained as a clear oil. MS (M-Ot-Bu) ⁺ = 337.

【００８２】 臭化ｍ−フェノキシベンジル。トリフェニルホスフィン（３．４０ｇ、１３．
０ミリモル）および四臭化炭素（４．２０ｇ、１３．０ミリモル）をｍ−フェノ
キシベンジルアルコール（１．５ｍＬ、８．６ミリモル）の溶液に連続的に加え
た。室温で４時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン、次いで酢
酸エチル：ヘキサン５：９５）で精製すると、所望の臭化物（１．３ｇ、５７％
）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ（Ｍ−Ｂｒ）⁺＝１８３。M-phenoxybenzyl bromide. Triphenylphosphine (3.40 g, 13.
0 mmol) and carbon tetrabromide (4.20 g, 13.0 mmol) were added sequentially to a solution of m-phenoxybenzyl alcohol (1.5 mL, 8.6 mmol). After 4 hours at room temperature, the mixture was concentrated and purified on a silica gel column (hexane then ethyl acetate: hexane 5:95) to give the desired bromide (1.3 g, 57%).
) Was obtained as a yellow oil. MS (M-Br) ⁺ = 183.

【００８３】 ステップ１ｃ：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を３のジクロロメタン（１５ｍＬ
）溶液に加えた。室温で３時間後、溶液を真空濃縮した。残留するトリフルオロ
酢酸を残渣からトルエン（５０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）との
アゼオトロープで除去すると、所望のカプロラクタム４（３９０ｍｇ、９９％）
が透明な油状物として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１１。Step 1c: Add trifluoroacetic acid (5 mL) to 3 dichloromethane (15 mL)
) Added to the solution. After 3 hours at room temperature, the solution was concentrated in vacuo. The residual trifluoroacetic acid was removed from the residue by azeotrope with toluene (50 mL) then dichloromethane (30 mL) to give the desired caprolactam 4 (390 mg, 99%).
Was obtained as a clear oil. MS (M + H) ⁺ = 311.

【００８４】 ステップ１ｄ：（２Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−アセ
チルアミノ］−プロピオン酸（７４ｍｇ、０．３０ミリモル、Ｒ⁵がＣＨ₃であり
、Ｒ¹がＣＨ₂−３，５−ジフルオロフェニルであるスキーム２に記載の化学反応
に従って調製）をＤＭＦ１．５ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０
ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１１０μＬ、０．９ミリモル）で処理
した。５分後、ＤＭＦ溶液をピペットで１１５ｍｇ（０．３７ミリモル）のカプ
ロラクタム４を含むフラスコに移した。反応溶液を１６時間室温で攪拌した後、
溶液を各１０ｍＬの酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層を分離さ
せ、１ＮのＨＣｌ５ｍＬ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１×５ｍＬ）、およ
びブライン（１×５ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで有機層を乾燥させ、濃縮
し、残渣を４：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィで精製する
と、実施例１の標題化合物が白色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋
Ｈ）⁺＝５３６。Step 1d: (2S) -2- [2- (3,5-Difluorophenyl) -acetylamino] -propionic acid (74 mg, 0.30 mmol, R ⁵ is CH ₃ and R ¹ is CH prepared) according to the chemical reactions described in scheme 2 is a _{2-3,5-difluorophenyl} dissolved in DMF1.5mL, HATU (116mg, 0.30
Mmol) and N-methylmorpholine (110 μL, 0.9 mmol). After 5 minutes, the DMF solution was pipetted into a flask containing 115 mg (0.37 mmol) caprolactam 4. After stirring the reaction solution for 16 hours at room temperature,
The solution was diluted with 10 mL each of ethyl acetate and 1N HCl. The organic layer was separated and washed successively with 5 mL 1N HCl (2 ×), saturated NaHCO ₃ solution (1 × 5 mL), and brine (1 × 5 mL). The organic layer was then dried, concentrated and the residue was purified by chromatography eluting with 4: 1 ethyl acetate / hexane to give the title compound of Example 1 as a white powder. MS (ESI) (M +
H) ⁺ = 536.

【００８５】 （有用性） Ａβ産生は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病理に関係があると考えられてきた
。本発明の化合物は、Ａβ産生を阻害することによる、ＡＤの予防および治療に
有用性を有している。治療の方法は、βアミロイド前駆体タンパク質のタンパク
質分解プロセシングに関与する酵素を介するＡβ産生の形成を標的としている。
βまたはγセクレターゼ活性を阻害する化合物は、直接的あるいは間接的にＡβ
の産生をコントロールする。このようなβまたはγセクレターゼの阻害は、Ａβ
産生を減少させ、アルツハイマー病などのＡβタンパク質が関係する神経障害を
減少または予防することが期待される。Utility Aβ production has been thought to be associated with the pathology of Alzheimer's disease (AD). The compounds of the present invention have utility in the prevention and treatment of AD by inhibiting Aβ production. The method of treatment targets the formation of Aβ production via enzymes involved in the proteolytic processing of β-amyloid precursor protein.
Compounds that inhibit β or γ secretase activity are directly or indirectly Aβ
Control the production of. Inhibition of such β or γ secretase results in Aβ
It is expected to reduce production and reduce or prevent Aβ protein-related neuropathy such as Alzheimer's disease.

【００８６】 Ａβ産生の阻害剤を細胞スクリーニングする方法、Ａβ産生のｉｎ ｖｉｖｏ
抑制を試験する方法、およびセクレターゼ活性を検出するためのアッセイは当該
技術分野で知られており、参照により本明細書に全て組み込むＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９９、４２、３８８９〜３８９８、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／２２４
９３、ＥＰＯ公開番号０６５２００９、米国特許第５７０３１２９号および米国
特許第５５９３８４６号を含む多くの刊行物に開示されている。Method for Cellular Screening for Inhibitors of Aβ Production, In Vivo Aβ Production
Methods for testing inhibition, and assays for detecting secretase activity are known in the art and are described in J. et al. Med. Ch
em. 1999, 42, 3889-3898, PCT Publication No. WO98 / 224
93, EPO Publication No. 0652009, US Pat. No. 5,703,129 and US Pat. No. 5,593,846.

【００８７】 本発明の化合物は、脳血管障害などの、Ａβ産生が関与する障害の予防および
治療に有用性を有している。The compounds of the present invention have utility in the prevention and treatment of disorders involving Aβ production, such as cerebrovascular disorders.

【００８８】 式（Ｉ）の化合物は、γ−セクレターゼ阻害活性を有することが期待される。
本発明化合物のγ−セクレターゼ阻害活性は、このような活性用のアッセイを用
い、例えば、後述のアッセイを用いて明らかにする。Ａβ免疫沈降アッセイによ
って判定すると、本発明の化合物はγ−セクレターゼの活性を阻害することが分
かった。The compounds of formula (I) are expected to have γ-secretase inhibitory activity.
The γ-secretase inhibitory activity of the compound of the present invention is clarified by using an assay for such activity, for example, the assay described below. The compounds of the invention were found to inhibit the activity of γ-secretase as determined by an Aβ immunoprecipitation assay.

【００８９】 本発明によって提供された化合物はまた、Ａβ産生を阻害する潜在的な薬剤の
能力を判定する際の標準品および試薬としても有用であるに違いない。これらは
、本発明の化合物を含む市販のキットで提供されるであろう。The compounds provided by the present invention must also be useful as standards and reagents in determining the ability of potential agents to inhibit Aβ production. These will be provided in a commercial kit containing the compounds of the invention.

【００９０】 本明細書では、「μｇ」はマイクログラムを表し、「ｍｇ」はミリグラムを表
し、「ｇ」はグラムを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「ｍＬ」はミ
リリットルを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｎＭ」はナノモルを表し、「μ
Ｍ」はマイクロモルを表し、「ｍＭ」はミリモルを表し、「Ｍ」はモルを表し、
「ｎｍ」はナノメートルを表し、「ＳＤＳ」はドデシル硫酸ナトリウムを表し、
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表し、「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン
四酢酸を意味する。As used herein, “μg” refers to micrograms, “mg” refers to milligrams, “g” refers to grams, “μL” refers to microliters, “mL” refers to milliliters, “L” represents liters, “nM” represents nanomoles, and “μ
"M" stands for micromolar, "mM" stands for millimol, "M" stands for mol,
"Nm" represents nanometers, "SDS" represents sodium dodecyl sulfate,
"DMSO" represents dimethyl sulfoxide and "EDTA" means ethylenediaminetetraacetic acid.

【００９１】 化合物は、Ａβ産生の阻害に関して約１００μＭ未満のＩＣ₅₀またはＫ_i値を
有する場合に活性であると見なす。好ましくは、ＩＣ₅₀またはＫ_i値は約１０μ
Ｍ未満であり、より好ましくは、ＩＣ₅₀またはＫ_i値は約０．１μＭ未満である
。本発明は、１００μＭ未満のＩＣ₅₀またはＫ_i値でＡβタンパク質産生を阻害
することが示された。A compound is considered active if it has an IC ₅₀ or K _i value of less than about 100 μM for inhibition of Aβ production. Preferably, the IC ₅₀ or K _i value is about 10μ.
Less than M, more preferably, the IC ₅₀ or K _i value is less than about 0.1 μM. The present invention has been shown to inhibit Aβ protein production with IC ₅₀ or K _i values of less than 100 μM.

【００９２】βアミロイド前駆体タンパク質蓄積アッセイ Ａβタンパク質の蓄積を評価するための新規なアッセイを開発し、潜在的なセ
クレターゼ阻害剤を検出した。このアッセイは、免疫ブロット法および免疫沈降
による外因性ＡＰＰの発現を特徴とする、Ｎ９細胞系を用いる。 Β-Amyloid Precursor Protein Accumulation Assay A new assay was developed to assess the accumulation of Aβ protein to detect potential secretase inhibitors. This assay uses the N9 cell line, which is characterized by expression of exogenous APP by immunoblotting and immunoprecipitation.

【００９３】 コンディションドメディウムにおけるＡβの蓄積に対する試験化合物の作用は
、免疫沈降によって試験した。手短に言えば、６ウエルプレート中でＮ９細胞を
コンフルエントになるまで成長させ、１×ハンクス緩衝塩溶液で２回洗浄する。
メチオニン／システイン欠乏培地中で３０分間、細胞を飢餓させ、続いてＳ３５
Ｔｒａｎｓｌａｂｅｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５０ｕＣｉを含有する新たな欠乏
培地で置換する。ＤＭＳＯに溶かした試験化合物（最終濃度１％）を放射性標識
体の添加とともに加えた。組織培養インキュベーター中、３７℃で４時間、細胞
をインキュベートする。The effect of test compounds on the accumulation of Aβ in conditioned medium was tested by immunoprecipitation. Briefly, N9 cells are grown to confluence in 6-well plates and washed twice with 1 × Hank's buffered saline.
Starve cells for 30 minutes in methionine / cysteine deficient medium, followed by S35
Replace with fresh depleted medium containing Translabel (Amersham) 150 uCi. The test compound dissolved in DMSO (final concentration 1%) was added with the addition of radiolabel. Incubate the cells at 37 ° C. for 4 hours in a tissue culture incubator.

【００９４】 インキュベーション時間が終わったら、コンディションドメディウムを集め、
正常マウス血清５μｌおよびプロテインＡセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
５０ｕｌを添加することによって予め透明化し、４℃で３０分間くるくると（ｅ
ｎｄ−ｏｖｅｒ−ｅｎｄ）回転させて混合し、続いて微量遠心管中で短時間遠心
分離を行う。次いで、上清を集め、モノクローナル抗体（Ａβ中の内部ペプチド
配列を対象とするクローン１１０１．１）５ｕｇおよびプロテインＡセファロー
ス５０μｌが入った新たな管に移す。４℃で一夜インキュベーション後、高塩濃
度洗浄用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５
ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０）で３回、低塩濃度洗浄
用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ
ＥＤＴＡ、０．５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０）で３回、および１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ、ｐＨ７．５で３回、サンプルを洗浄する。最終洗浄後のペレットをＳＤ
Ｓサンプル緩衝液（Ｌａｅｍｍｌｉ、１９７０）に再懸濁し、３分間煮沸する。
次いで、上清を１０〜２０％Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳゲル上、または
１６．５％Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳゲル上で分画する。ゲルを乾燥し
、Ｘ線フィルムに曝露するかリン光イメージング（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉ
ｎｇ）によって分析する。得られるイメージをＡβポリペプチドの有無について
分析する。試験化合物の存在下のＡβの定常状態レベルを、ＤＭＳＯ（１％）だ
けで処理したウエルと比較する。典型的な試験化合物はコンディションドメディ
ウムにおけるＡβ蓄積を妨害し、したがって１００μＭ未満のＩＣ₅₀で活性と考
えられる。At the end of the incubation period, collect the conditioned medium,
5 μl of normal mouse serum and protein A sepharose (Pharmacia)
Preliminarily clarified by adding 50 ul and swirling for 30 minutes at 4 ° C (e
nd-over-end) rotate to mix, followed by brief centrifugation in a microcentrifuge tube. The supernatant is then collected and transferred to a new tube containing 5 ug of monoclonal antibody (clone 1101.1 directed to the internal peptide sequence in Aβ) and 50 μl of Protein A Sepharose. After overnight incubation at 4 ° C., a high salt washing buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5
mM EDTA, 0.5% Nonidet P-40) three times, low salt washing buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM)
EDTA, 0.5% Nonidet P-40) 3 times, and 10 mM T
Wash the sample 3 times with ris, pH 7.5. SD of pellet after final washing
Resuspend in S sample buffer (Laemmli, 1970) and boil for 3 minutes.
The supernatant is then fractionated on a 10-20% Tris / Tricine SDS gel or a 16.5% Tris / Tricine SDS gel. The gel is dried and exposed to X-ray film or phosphorescence imaging (phosphorimage).
ng). The images obtained are analyzed for the presence or absence of Aβ polypeptide. Steady-state levels of Aβ in the presence of test compound are compared to wells treated with DMSO (1%) alone. Typical test compounds interfere with Aβ accumulation in conditioned medium and are therefore considered active with an IC ₅₀ of less than 100 μM.

【００９５】Ｃ末端βアミロイド前駆体タンパク質蓄積アッセイ Ｃ末端断片の蓄積に対する試験化合物の効果は、細胞溶解物からのＡＰＰおよ
びその断片の免疫沈降によって判定する。試験化合物の存在下または非存在下で
、上記のようにＮ９細胞を代謝的に標識する。インキュベーション時間が終わっ
たら、コンディションドメディウムを集め、ＲＩＰＡ緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００、１％デオキシコール酸塩、０．１％ＳＤＳ、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、０．１２５％ＮａＮ₃を含有するｐＨ８．０の１０ｍＭ Ｔｒｉｓ）で細胞
を溶解する。再び、正常ウサギ血清５ｕｌ／プロテインＡセファロース５０ｕｌ
と、続いてＢＣ−１抗血清（１５μｌ；）およびプロテインＡセファロース５０
μｌの添加により４℃で１６時間溶解物を予め透明化する。免疫沈降物を上記の
ように洗浄し、ＳＤＳサンプル緩衝液中で煮沸することによって結合したタンパ
ク質を溶出し、Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分画する
。Ｘ線フィルムまたはリン光イメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）に
曝露した後、得られるイメージをＣ末端ＡＰＰ断片の有無について分析する。Ｃ
末端ＡＰＰ断片の定常状態レベルを、ＤＭＳＯ（１％）だけで処理したウエルと
比較する。典型的な試験化合物は細胞溶解物におけるＣ末端断片蓄積を刺激し、
したがって１００μＭ未満のＩＣ₅₀で活性と考えられる。 C-Terminal β Amyloid Precursor Protein Accumulation Assay The effect of test compounds on the accumulation of C-terminal fragments is determined by immunoprecipitation of APP and its fragments from cell lysates. N9 cells are metabolically labeled as described above in the presence or absence of test compound. At the end of the incubation period, collect the conditioned medium and use RIPA buffer (1% Triton
X-100, 1% deoxycholate, 0.1% SDS, 150 mM NaC
1, lyse the cells with 10 mM Tris, pH 8.0 containing 0.125% NaN ₃ . Again, normal rabbit serum 5ul / Protein A Sepharose 50ul
Followed by BC-1 antiserum (15 μl;) and protein A sepharose 50
The lysate is precleared for 16 hours at 4 ° C. by addition of μl. Immunoprecipitates are washed as above, bound proteins are eluted by boiling in SDS sample buffer and fractionated by Tris / Tricine SDS-PAGE. After exposure to X-ray film or a phosphorimager, the images obtained are analyzed for the presence of C-terminal APP fragments. C
Steady state levels of terminal APP fragments are compared to wells treated with DMSO (1%) alone. Typical test compounds stimulate C-terminal fragment accumulation in cell lysates,
Therefore, it is considered active with an IC ₅₀ of less than 100 μM.

【００９６】Ａβ免疫沈降アッセイ この免疫沈降アッセイは、γ−セクレターゼ（すなわち、直接切断によるＡβ
のＣ末端終端の生成あるいはその後さらにタンパク質分解されるＣ末端延長化学
種の生成に必要なタンパク質分解活性）に特異的である。既に報告されているγ
セクレターゼ阻害剤（ＭＤＬ２８１７０）の存在下で１時間、Ｎ９細胞をパルス
標識し、続いて洗浄して放射性標識体およびＭＤＬ２８１７０を除去する。培地
を置換し、試験化合物を添加する。経時的に細胞を追跡し、コンディションドメ
ディウムからＡβを単離し、細胞溶解物からＣ末端断片を単離する（上記を参照
のこと）。Ｃ末端断片の安定化が観察されたか否か、および蓄積したこれらの前
駆体からＡβが生成するか否かで試験化合物を特徴付ける。典型的な試験化合物
は、蓄積したＣ末端断片からのＡβの生成を防止し、１００μＭ未満のＩＣ₅₀で
活性と考えられる。 Aβ Immunoprecipitation Assay This immunoprecipitation assay uses γ-secretase (ie, Aβ by direct cleavage).
Of the C-terminal end of C. or the proteolytic activity required for the generation of C-terminal extended species which is then further proteolytically). Already reported γ
N9 cells are pulse-labeled in the presence of a secretase inhibitor (MDL28170) for 1 hour, followed by washing to remove radiolabel and MDL28170. The medium is replaced and the test compound is added. Cells are followed over time to isolate Aβ from conditioned medium and C-terminal fragments from cell lysates (see above). Test compounds are characterized by whether stabilization of the C-terminal fragment was observed and whether Aβ is generated from these accumulated precursors. Typical test compounds prevent the production of Aβ from accumulated C-terminal fragments and are considered active with an IC ₅₀ of less than 100 μM.

【００９７】用量および製剤 本発明化合物は、このような投与に関して当該技術分野で知られている薬学的
に許容可能な任意の剤形を用いて経口投与することができる。活性成分は、乾燥
散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤などの固体剤形、またはシロップ剤もしく
は水性懸濁剤などの液体剤形で提供することができる。活性成分は単独で投与で
きるが、薬剤担体と共に投与するのが一般的である。薬剤剤形に関する有益な学
術書は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇである。 Dosages and Formulations The compounds of the present invention can be administered orally using any pharmaceutically acceptable dosage form known in the art for such administration. The active ingredient may be presented in solid dosage forms such as dry powder, granules, tablets or capsules, or in liquid dosage forms such as syrups or aqueous suspensions. The active ingredient can be administered alone, but generally it will be administered with a pharmaceutical carrier. Useful scholarly books on drug dosage forms are Remington's Pharmaceutical Sciences.
ces and Mack Publishing.

【００９８】 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれに、徐放性製剤または持効性製
剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。同様に、静脈内（
ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形で投与することも可能
であり、これらはすべて薬剤技術分野に関わる当業者によく知られている剤形を
用いている。有効量であるが非毒性量の所望の化合物を用い、アルツハイマー病
およびダウン症候群などのβ−アミロイド産生または蓄積に関係する神経障害を
予防または治療することができる。The compounds of the present invention are tablets, capsules (each of which includes a sustained-release preparation or a sustained-release preparation), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups. , And oral dosage forms such as emulsions. Similarly, intravenous (
Bolus or infusion), intraperitoneal, subcutaneous, or intramuscular form, all using dosage forms well known to those of ordinary skill in the pharmaceutical arts. An effective but non-toxic amount of the desired compound can be used to prevent or treat neurological disorders associated with β-amyloid production or accumulation, such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.

【００９９】 本発明の化合物は、活性な薬剤とヒトまたは哺乳動物などの宿主体内の薬剤作
用部位との接触を生み出すいかなる手段によっても投与することができる。この
化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬と併用し、薬剤と併せて用いる
ことができる従来のいかなる手段によっても投与することができる。この化合物
は単独で投与できるが、一般には選ばれた投与経路および標準的な製薬の慣行に
基づいて選択された薬剤担体と共に投与される。The compounds of the present invention can be administered by any means that produces a contact between the active agent and the site of drug action in the host body, such as a human or mammal. The compounds can be administered as individual therapeutic agents or in combination with therapeutic agents by any conventional means that can be used in conjunction with the agents. The compound can be administered alone, but generally will be administered with a pharmaceutical carrier selected on the basis of the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice.

【０１００】 本発明の化合物に関する投与計画は、特定の薬剤の薬力学的特性および投与方
法および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状
の性質および重篤度；併用治療の種類；治療の回数；投与経路、患者の腎機能お
よび肝機能、および所望の効果などの知られている要因によって異なることは言
うまでもない。通常の熟練した医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗また
は抑えるために必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。Dosage regimens for the compounds of the present invention include the pharmacodynamic properties of the particular drug and the method and route of administration; recipient species, age, sex, health, medical condition, and weight; nature and severity of symptoms; It goes without saying that it depends on the known factors such as the type of combination treatment; the number of treatments; the route of administration, the renal and hepatic function of the patient, and the desired effect. A routine practitioner or veterinarian can readily determine and prescribe the effective amount of the drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.

【０１０１】 有利には、本発明の化合物を単回で１日量を投与するか、総１日量を、毎日２
、３、または４回に分割して投与してもよい。Advantageously, the compounds of the invention are administered in a single daily dose or the total daily dose is 2 times daily.
It may be administered in three or four divided doses.

【０１０２】 本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形、また
は当業者によく知られている経皮皮膚パッチウォールの剤形を用いる経皮経路で
投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、用量投与は、投与計
画を通して断続的ではなくむしろ連続的であることは言うまでもない。The compounds of the present invention may be administered by an intranasal dosage form by topical use of a suitable intranasal vehicle, or a transdermal route using a transdermal skin patchwall dosage form well known to those of ordinary skill in the art. it can. It will be appreciated that, because of the administration in the form of a transdermal delivery system, the dose administration will be continuous rather than intermittent throughout the dosing regimen.

【０１０３】 本発明の方法では、本明細書で詳細に記載した化合物は活性成分を形成し、通
常は、意図する投与剤形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤などに関して適切に選択され、従来の製薬慣行と一致した適当な薬剤希釈
剤、賦形剤、または担体（本明細書ではまとめて担体材料と呼ぶ）と混ぜて投与
する。In the method of the present invention, the compounds described in detail herein form the active ingredient and are usually suitable for the intended dosage forms, ie oral tablets, capsules, elixirs, syrups etc. It is selected and administered in admixture with a suitable drug diluent, excipient, or carrier (collectively referred to herein as carrier material) consistent with conventional pharmaceutical practice.

【０１０４】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合、活性薬物成分は、ラ
クトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビ
トールなどの経口用の非毒性である薬学的に許容可能な不活性担体と合わせるこ
とができる。液体の形で経口投与する場合、経口薬物成分は、エタノール、グリ
セロール、水などの任意の経口用の非毒性である薬学的に許容可能な不活性担体
と合わせることができる。さらに、望ましいか必要な場合には、適当な結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み入れることもできる。適当な結合
剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖
、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムな
どの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用された滑沢剤には、オレイン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デ
ンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれ
るが、それだけには限らない。For example, when orally administered in the form of tablets or capsules, the active drug component is an oral substance such as lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol and the like. Can be combined with a non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier for use. When administered orally in liquid form, the oral drug component can be combined with any orally non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water and the like. In addition, if desired or necessary, a suitable binder,
Lubricants, disintegrating agents, and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or β-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes and the like. . Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.

【０１０５】 本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多
重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソーム
は、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様
々なリン脂質から生成することができる。The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multilamellar vesicles. Liposomes can be generated from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylcholines.

【０１０６】 本発明の化合物はまた、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポ
リマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリ
ドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノー
ル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基
で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の
化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸
のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、お
よびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーといった薬物の徐放を
制御することを達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラスと結合させること
もできる。The compounds of the present invention can also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol, or polyethyleneoxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. Further, the compounds of the present invention include, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, polyepsiloncaprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacylates, and It can also be coupled with a class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release of drugs such as cross-linking hydrogels or amphiphilic block copolymers.

【０１０７】 ゼラチンカプセルは、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有すること
ができる。同様の希釈剤を用い、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプ
セル剤は共に、徐放製品として製造し、数時間にわたる薬物の連続放出を提供す
ることができる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーティングし、不快な味をマ
スクし、大気から錠剤を保護し、胃腸管内の選択的な崩壊を目的として腸溶コー
ティングすることができる。Gelatin capsules may contain the active ingredient and powder carriers such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid. Compressed tablets can be made using similar diluents. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide for continuous release of medication over a period of hours. Compressed tablets can be sugar-coated or film-coated to mask any unpleasant taste, protect the tablet from the atmosphere, and enteric-coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract.

【０１０８】 経口投与のための液体剤形は、着色剤および着香剤を含有して、患者の受容性
を増すことができる。一般的に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖（グルコ
ース）、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールなどのグリコールが、非経口液剤に適当な担体である。非経口投与
用の液剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、必要ならば緩衝物質を含
むことが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビ
ン酸などの抗酸化剤は、単独でも合わせて用いても、適当な安定化剤である。ク
エン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用することができる。さら
に、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、お
よびクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。Liquid dosage forms for oral administration can contain coloring and flavoring to increase patient acceptance. In general, water, suitable oils, saline, aqueous dextrose (glucose), and related sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable carriers for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents, and if necessary, buffer substances. Antioxidizing agents such as sodium bisulfite, sodium sulfite, or ascorbic acid, either alone or combined, are suitable stabilizing agents. Citric acid and its salts and sodium EDTA can also be used. In addition, parenteral solutions can contain preservatives such as benzalkonium chloride, methyl or propylparaben, and chlorobutanol.

【０１０９】 適当な薬剤担体は、当分野における標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。Suitable pharmaceutical carriers are Remington's, standard references in the art.
s Pharmaceutical Sciences, Mack Public
The Shining Company.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＸ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 BA23 BA32 CA59 ZA16 ZC20 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA20 FA30 FA40 GA25 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE, TR), EA (AM , AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM) , AT, AU, BR, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, HU, IN, JP, K R, LT, LU, LV, MX, PL, PT, RO, SE , SG, SI, SK, UA, VN, ZA F-term (reference) 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14                       BA23 BA32 CA59 ZA16 ZC20                 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA20                       FA30 FA40 GA25

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、０〜３個のＲ^1aで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、または ０〜３個のＲ^1bで置換された５から１０員複素環であり、 Ｒ^1aは、出現するごとに、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＲ¹⁴、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、
ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、および ０〜３個のＲ^1bで置換された５から１０員複素環から独立して選択され、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ チオアルコキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され、 Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、またはシクロブチルエチ
ルであり、 Ｒ³は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、およびＣＦ₃から独立して選
択され、 ｎは、０、１、２、または３であり、 Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ¹⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ^19b−、−ＮＲ^19bＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^19bＳ（＝Ｏ）₂−、−Ｓ（＝Ｏ） ₂ ＮＲ^19b−、−ＮＲ^19bＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^19b−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、 ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、 ０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環、または ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₅〜Ｃ₁₀員複素環であり、 Ｒ¹²は、０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、または ０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環であり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆チオアル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、
Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、およびＣＦ₃から独立して選択
され、 Ｒ¹⁴は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、またはＣ₂〜Ｃ₆アルコ
キシアルキルであり、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチル、−
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル）から独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチ
ル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル）から独立して選択され、 Ｒ¹⁹は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル
、フェネチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−
（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）から独立して選択され、 Ｒ^19bは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ベン
ジル、またはフェネチルである。］ の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグ。1. Formula (I):     [Chemical 1] [In the formula, R¹Is 0 to 3 R^1aC replaced by₁~ C₆Alkyl, 0 to 3 R^1bC replaced by₆~ C_TenAryl, 0 to 3 R^1bC replaced by₃~ C₆Cycloalkyl, or 0 to 3 R^1bA 5 to 10 membered heterocycle substituted with   R^1aH, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, = 0,
CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, 0 to 3 R^1bC replaced by₃~ C_TenCarbocycle, 0 to 3 R^1bC replaced by₆~ C_TenAryl, and 0 to 3 R^1bIndependently selected from a 5 to 10 membered heterocycle substituted with   R^1bH, OH, C₁~ C_FourAlkyl, C₁~ C_FourAlkoxy
, Cl, F, Br, I, CN, N₃, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, Phenoxy, C₁~ C_Four Thioalkoxy and CF₃Independently selected from   R^FiveIs C₁~ C_FourAlkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclo
Propylethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, or cyclobutylethyl
Is   R³H, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C_FourAlkoxy
, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, And CF₃Independently selected from
Selected,   n is 0, 1, 2, or 3;   Y is a bond, -C (= O)-, -O-, -S-, -N (R¹⁹)-, -C (= O
) NR^19b-, -NR^19bC (= O)-, -NR^19bS (= O)₂-, -S (= O) ₂ NR^19b-, -NR^19bS (= O)-, -S (= O) NR^19b-, -C (= O) O
-Or -OC (= O)-,   Z is 0 to 2 R¹²C replaced by₁~ C₃Alkyl, 0-4 R^12bC replaced by₆~ C_TenAryl, 0 to 2 R¹²C replaced by₃~ C_TenCarbocycle, or 0-4 R^12bC replaced by_Five~ C_TenMember heterocycle,   R¹²Is 0 to 4 R^12bC replaced by₆~ C_TenAryl, or 0 to 2 R¹²C replaced by₃~ C_TenIs a carbocycle,   R^12bH, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Thioal
Kill, C₁~ C_FourAlkoxy, C₁~ C_FourHaloalkoxy, C₁~ C_FourHaloalkyl,
Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, And CF₃Independently selected from
Is   R¹⁴Is H, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl or C₂~ C₆Arco
Xyalkyl,   R¹⁵H, C₁~ C₆Alkyl, benzyl, phenethyl,-
C (= O)-(C₁~ C₆Alkyl), and -S (= O)₂-(C₁~ C₆Archi
Independently selected from   R¹⁶H, OH, C₁~ C₆Alkyl, benzyl, phenethyl
, -C (= O)-(C₁~ C₆Alkyl), and -S (= O)₂-(C₁~ C₆
Independently selected from alkyl),   R¹⁹H, OH, C₁~ C₆Alkyl, phenyl, benzyl
, Phenethyl, -C (= O)-(C₁~ C₆Alkyl), and -S (= O)₂−
(C₁~ C₆Independently selected from alkyl),   R^19bIs H, C₁~ C₆Alkyl, C₃~ C₈Cycloalkyl, phenyl, benzene
Jill or phenethyl. ] Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は、０〜１個のＲ^1aで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ０〜２個のＲ^1bで置換されたフェニル、 ０〜２個のＲ^1bで置換されたナフチル、または ０〜２個のＲ^1bで置換されたピリジルであり、 Ｒ^1aは、出現するごとに、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＲ¹⁴、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀炭素環、および ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリールから独立して選択され、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、Ｎ₃、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェノキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され
、 Ｒ⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シ
クロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり、 Ｒ³は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、およびＣＦ₃から独立して選択され、 ｎは、０、１、または２であり、 Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−
ＯＣ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、または ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリールであり、 Ｒ¹²は、０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール、または ０〜４個のＲ^12bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆炭素環であり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、およびＣＦ₃か
ら独立して選択され、 Ｒ¹⁴は、Ｈ、フェニル、ベンジル、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、およびフェネチ
ルから独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、およびフェネチ
ルから独立して選択される。］ の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロ
ドラッグ。2. Formula (I): [Wherein R ¹ is C ₁ -C ₆ alkyl substituted with 0 to ¹ R ^1a , C ₃ -C ₆ cycloalkyl substituted with 0 to 1 R ^1b , 0 to 2 phenyl substituted with R ^1b, a 0-2-naphthyl substituted with R ^1b substituted pyridyl or with 0-2 R ^1b,, each R ^1a is appearing, H, CF ₃ ^{, oR 14, Cl, F,} Br, I, from 0 to 3 C ₃ substituted by R ^1b in -C ₁₀ carbocycle, and 0-3 C ₆ substituted by R ^1b in -C ₁₀ aryl Independently selected, R ^1b is, at each occurrence, H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO _2.
, N ₃ , SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , phenoxy, and CF ₃ , wherein R ⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, or cyclobutylmethyl. , R ³ is H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO _{2 as} they appear.
, And CF ₃ independently from selected, n is 0, 1 or 2, Y is a bond, -C (= O) -, - O -, - S -, - C (= O) O-, or-
OC (= O) - and is, Z is located with 0-2 C ₁ substituted by R ¹² in -C ₃ alkyl C ₆ -C ₁₀ aryl or substituted with 0-4 R ^12b, , R ¹² is a 0-4 C ₆ -C ₁₀ aryl substituted with R ^12b or 0-4 C ₃ -C ₆ carbocycle substituted with R ^12b,, R ^12b is the emergence Independently, independently of H, OH, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , and CF _3. R ¹⁴ is H, phenyl, benzyl, or C ₁ -C ₆ alkyl, and R ¹⁵ is independently selected at each occurrence from H, C ₁ -C ₄ alkyl, benzyl, and phenethyl. R ¹⁶ is independently selected at each occurrence from H, C ₁ -C ₄ alkyl, benzyl, and phenethyl. . ] The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒ¹は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナフチル、ピ
リジル、 １個のＲ^1aで置換されたメチル、 １個のＲ^1aで置換されたエチル、 １〜３個のＲ^1bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^1aは、出現するごとに、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＲ¹⁴、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、 ０〜３個のＲ^1bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、および ０〜３個のＲ^1bで置換されたフェニルから独立して選択され、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、Ｎ₃、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェノキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され
、 Ｒ⁵は、メチルであり、 Ｒ³は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、およびＣＦ₃から独立して選択され、 ｎは、０または１であり、 Ｙは、結合または−Ｏ−であり、 Ｚは、０〜２個のＲ¹²で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、または ０〜３個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ¹²は、０〜３個のＲ^12bで置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ０〜３個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＳＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₂ハロアルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₂ハロアルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、
およびＣＦ₃から独立して選択され、 Ｒ¹⁴は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルであり、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル
、およびフェネチルから独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル
、およびフェネチルから独立して選択される。］ の請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロ
ドラッグ。3. Formula (I): [In the formula, R ¹ is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, naphthyl, pyridyl, methyl substituted with one R ^1a, at one of R ^1a Substituted ethyl, phenyl substituted with 1 to 3 R ^1b , R ^1a is H, CF ₃ , OR ¹⁴ , Cl, F, Br, I, 0-3 C ₃ -C ₆ cycloalkyl substituted with R ^1b, and is selected 0-3 independently phenyl substituted with R ^1b, R ^1b is, at each occurrence, H, OH, methyl, ethyl , Propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂
, N ₃ , SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , phenoxy, and CF ₃ , independently, R ⁵ is methyl, and R ³ is H, OH, methyl, ethyl, methoxy at each occurrence. , Ethoxy,
Cl, F, Br, I, CN, are independently selected from NO _2, and CF _3, n is 0 or 1, Y is a bond or -O-, Z is 0-2 a of C ₁ -C ₃ alkyl substituted with R ¹² phenyl substituted or with 0-3 R ^12b,, R ¹² is 0-3 C ₃ substituted with R ^12b of -C ₆ Cycloalkyl, phenyl substituted with 0 to 3 R ^12b , wherein R ^12b is, as it appears, H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl,
Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, SCH _3, C ₁ ~C ₂ haloalkyl, C ₁ -C ₂ haloalkoxy, Cl, F, Br, I , CN, NO 2, NR 15 R 16,
And CF ₃ independently, R ¹⁴ is H, methyl, ethyl, phenyl, or benzyl, and R ¹⁵ is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, and phenethyl in each occurrence. R ¹⁶ is independently selected at each occurrence from H, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, and phenethyl. ] The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 【請求項４】 式（Ｉａ）： 【化４】 ［式中、Ｒ¹は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナフチル、ピ
リジル、 １個のＲ^1aで置換されたメチル、 １個のＲ^1aで置換されたエチル、または １〜３個のＲ^1bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^1aは、０〜３個のＲ^1bで置換されたフェニル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロプロピル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロブチル、 ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロペンチル、または ０〜１個のＲ^1bで置換されたシクロヘキシルであり、 Ｒ^1bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂
、Ｎ₃、ＳＣＨ₃、フェノキシ、およびＣＦ₃から独立して選択され、 Ｚは、Ｒ¹²で置換されたメチル、または ０〜２個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ¹²は、０〜２個のＲ^12bで置換されたフェニルであり、 Ｒ^12bは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＣＨ₃、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＣＦ₃、および
ＣＦ₃から独立して選択され、 Ｒ¹⁵は、出現するごとに、Ｈ、メチル、およびエチルから独立して選択され、 Ｒ¹⁶は、出現するごとに、Ｈ、メチル、およびエチルから独立して選択される
。］ の請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロ
ドラッグ。4. Formula (Ia): [In the formula, R ¹ is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, naphthyl, pyridyl, methyl substituted with one R ^1a, at one of R ^1a substituted ethyl or phenyl substituted with 1-3 R ^1b, R ^1a is phenyl substituted with 0-3 R ^1b, cycloalkyl substituted with 0-1 R ^1b, propyl, 0-1-cyclobutyl substituted with R ^1b, 0-1 cyclopentyl substituted with R ^1b or cyclohexyl substituted with 0-1 R ^1b,, R ^1b emerges H, OH, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂
, N ₃ , SCH ₃ , phenoxy, and CF ₃ independently, Z is methyl substituted with R ¹² , or phenyl substituted with 0 to 2 R ^12b , and R ¹² is is phenyl substituted with 0-2 R ^12b, R ^12b are at each occurrence, H, OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, Cl, F, Br, I , CN, NO 2, SCH ₃ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , OCF ₃ , and CF _{3 are} independently selected, R ¹⁵ is independently selected from each of H, methyl, and ethyl, and R ¹⁶ is independently selected from each occurrence. , H, methyl, and ethyl are independently selected. ] The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 【請求項５】 式（Ｉｂ）： 【化５】 ［式中、Ｒ¹は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−バレリル
、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペン
チル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−シクロブチル、−ＣＨ₂−シクロヘ
キシル、−ＣＨ₂−シクロペンチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−シクロブチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＣＨ₂シクロペンチ
ル、フェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル
、２−ブロモフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、２−ニトロフェ
ニルメチル、２−メチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、２−フ
ェノキシフェニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−ヒドロ
キシフェニルメチル、３−ニトロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル
、３−クロロフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、３−チオメトキシフ
ェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメ
チル、３−メトキシフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ブロモフ
ェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、４−ヒ
ドロキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、４−エトキシフェニル
メチル、４−ブトキシフェニルメチル、４−ｉｓｏ−プロピルフェニルメチル、
４−トリフルオロメチルフェニルメチル、４−アジドフェニルメチル、４−シア
ノフェニルメチル、４−エチルフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、
４−ヨードフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジフル
オロフェニル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニル
メチル、２，５−ジメトキシフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル
、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジメトキシフェニルメチル、３
，５−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，５−
ジ−（トリフルオロメチル）フェニルメチル、３，５−ジメトキシフェニルメチ
ル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、
２，５−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニルメチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−フ
ルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−クロロ−６−フルオロ
フェニルメチル、２−フルオロ−６−クロロフェニルメチル、２，５−ジメチル
フェニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−
（トリフルオロメチル）−４−クロロ−フェニルメチル、３−クロロ−４−シア
ノ−フェニルメチル、３−クロロ−４−ヨード−フェニルメチル、３，４，５−
トリクロロフェニルメチル、３，４，５−トリフルオロフェニルメチル、３，４
，５−トリメトキシフェニルメチル、３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）
フェニルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメチル、２，４，６−トリ
メチルフェニルメチル、２，４，６−トリ−（トリフルオロメチル）フェニルメ
チル、２，３，５−トリフルオロフェニルメチル、２，４，５−トリフルオロフ
ェニルメチル、２−フェニルエチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−
（４−メトキシフェニル）エチル、（１−フェニル）エチル、１−（ｐ−クロロ
フェニル）エチル、（１−トリフルオロメチル）フェニルエチル、（４−メトキ
シフェニル）エチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリド−２−イル、ピリド
−３−イル、またはピリド−４−イルであり、 Ｚは、フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、
２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，３−ジＦ
−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、２，５−ジＦ−フェニル、２，６−ジＦ
−フェニル、３，４−ジＦ−フェニル、３，５−ジＦ−フェニル、２，３−ジＣ
ｌ−フェニル、２，４−ジＣｌ−フェニル、２，５−ジＣｌ−フェニル、２，６
−ジＣｌ−フェニル、３，４−ジＣｌ−フェニル、３，５−ジＣｌ−フェニル、
３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ
−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェ
ニル、２−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｍ
ｅＳ−フェニル、３−ＭｅＳ−フェニル、４−ＭｅＳ−フェニル、２−ＣＦ₃Ｏ
−フェニル、３−ＣＦ₃Ｏ−フェニル、または４−ＣＦ₃Ｏ−フェニルである。］
の請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロ
ドラッグ。5. Formula (Ib): [In the formula, R ¹ is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-
Butyl, sec- butyl, tert- butyl, n- pentyl, iso- valeryl, n- hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, -CH ₂ - cyclopropyl, -CH ₂ - cyclobutyl, -CH ₂ - cyclohexyl, -CH ₂ - cyclopentyl, -CH ₂ CH ₂ - cyclopropyl, -CH ₂ C
H ₂ - cyclobutyl, -CH ₂ CH ₂ cyclohexyl, -CH ₂ CH ₂ cyclopentyl, phenylmethyl, 2-chlorophenyl methyl, 2-fluorophenyl, 2- bromophenyl methyl, 2-hydroxy-phenylmethyl, 2-nitrophenyl methyl , 2-methylphenylmethyl, 2-methoxyphenylmethyl, 2-phenoxyphenylmethyl, 2-trifluoromethylphenylmethyl, 3-hydroxyphenylmethyl, 3-nitrophenylmethyl, 3-fluorophenylmethyl, 3-chlorophenylmethyl, 3-bromophenylmethyl, 3-thiomethoxyphenylmethyl, 3-methylphenylmethyl, 3-trifluoromethylphenylmethyl, 3-methoxyphenylmethyl, 4-chlorophenylmethyl, 4-bromophenylmethyl, 4 -Nitrophenylmethyl, 4-methylphenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl, 4-ethoxyphenylmethyl, 4-butoxyphenylmethyl, 4-iso-propylphenylmethyl,
4-trifluoromethylphenylmethyl, 4-azidophenylmethyl, 4-cyanophenylmethyl, 4-ethylphenylmethyl, 4-fluorophenylmethyl,
4-iodophenylmethyl, 2,3-dichlorophenylmethyl, 2,5-difluorophenyl, 2,3-difluorophenylmethyl, 2,4-dichlorophenylmethyl, 2,5-dimethoxyphenylmethyl, 3,4-dichlorophenylmethyl, 3,4-difluorophenylmethyl, 3,4-dimethoxyphenylmethyl, 3
, 5-difluorophenylmethyl, 3,5-dichlorophenylmethyl, 3,5-
Di- (trifluoromethyl) phenylmethyl, 3,5-dimethoxyphenylmethyl, 2,4-difluorophenylmethyl, 2,6-difluorophenylmethyl,
2,5-difluorophenylmethyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethyl, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenylmethyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenylmethyl, 2-chloro-6 -Fluorophenylmethyl, 2-fluoro-6-chlorophenylmethyl, 2,5-dimethylphenylmethyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenylmethyl, 3-
(Trifluoromethyl) -4-chloro-phenylmethyl, 3-chloro-4-cyano-phenylmethyl, 3-chloro-4-iodo-phenylmethyl, 3,4,5-
Trichlorophenylmethyl, 3,4,5-trifluorophenylmethyl, 3,4
, 5-Trimethoxyphenylmethyl, 3,4,5-tri (trifluoromethyl)
Phenylmethyl, 2,4,6-trifluorophenylmethyl, 2,4,6-trimethylphenylmethyl, 2,4,6-tri- (trifluoromethyl) phenylmethyl, 2,3,5-trifluorophenylmethyl , 2,4,5-trifluorophenylmethyl, 2-phenylethyl, 2- (4-nitrophenyl) ethyl, 2-
(4-methoxyphenyl) ethyl, (1-phenyl) ethyl, 1- (p-chlorophenyl) ethyl, (1-trifluoromethyl) phenylethyl, (4-methoxyphenyl) ethyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, Pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, or pyrid-4-yl, Z is phenyl, 2-F-phenyl, 3-F-phenyl, 4-F-phenyl,
2-Cl-phenyl, 3-Cl-phenyl, 4-Cl-phenyl, 2,3-diF
-Phenyl, 2,4-diF-phenyl, 2,5-diF-phenyl, 2,6-diF
-Phenyl, 3,4-diF-phenyl, 3,5-diF-phenyl, 2,3-diC
1-phenyl, 2,4-diCl-phenyl, 2,5-diCl-phenyl, 2,6
-DiCl-phenyl, 3,4-diCl-phenyl, 3,5-diCl-phenyl,
3-F-4-Cl-phenyl, 3-F-5-Cl-phenyl, 3-Cl-4-F
-Phenyl, 2-MeO-phenyl, 3-MeO-phenyl, 4-MeO-phenyl, 2-Me-phenyl, 3-Me-phenyl, 4-Me-phenyl, 2-M
eS- phenyl, 3-MeS- phenyl, 4-MeS- phenyl, 2-CF ₃ O
- phenyl, 3-CF ₃ O-phenyl or 4-CF ₃ O-phenyl. ]
The compound according to claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 【請求項６】 式： 【化６】 で表される請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくは
そのプロドラッグ。6. The formula: The compound of claim 5, represented by: or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 【請求項７】 請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物および
薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。7. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1, 2, 3, 4, 5, or 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項８】 β−アミロイド産生に関連する神経障害を治療する方法であ
って、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効な量の請求項１、２、３
、４、５、または６に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法
。8. A method of treating a neurological disorder associated with β-amyloid production, wherein the host is in need of such treatment in a therapeutically effective amount.
7. A method comprising administering a compound according to 4, 5, or 6. 【請求項９】 γ−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、このような
阻害を必要とする宿主に、治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、または
６に記載のγ−セクレターゼ活性を阻害する化合物を投与することを含むことを
特徴とする方法。9. A method of inhibiting γ-secretase activity, wherein the host is in need of such inhibition in a therapeutically effective amount of claim 1, 2, 3, 4, 5, or 6. Administering a compound that inhibits the γ-secretase activity of the.