JP2003527361A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）で示される新規化合物、および、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される病態の治療において有用なその組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規スルホンアミド置換ジフェニル尿素化合物、医薬組成物、それ
らの製造方法、ならびにＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２
、およびＥＮＡ−７８媒介疾患の治療おけるそれらの使用に関する。

【０００２】 （発明の背景） インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化タンパク質−
１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因
子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使
われている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサ
ブセットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１
βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮
細胞を含むほとんどの有核細胞により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰのような走
化性因子に曝露された場合に好中球自体により産生される。M. Baggiolini et a
l., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989)；J. Schroder et al., J. Immunol. 13
9, 3474 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990)；Strieter et al., Sci
ence 243, 1467 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989)；Cassatell
a et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992)。

【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もまたケモカインファミリー
に属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインもまた様々な名称で呼ばれて
きた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと称される
（黒色腫増殖刺激活性）。Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (19
86) および Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992) を参照のこと。ＣＸＣ
モチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、全
て、ＩＬ−８Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）に結合する。

【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８
は、インビトロで多くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対して化学誘
引性を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球
および好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常な個体由来およびアト
ピー性個体由来の両方の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯ−
αおよびＩＬ−８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バース
トを誘発しうる。ＩＬ−８はまた、新たにタンパク質を合成することなく、好中
球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明
らかにされた。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加を引き起こす
かもしれない。多くの既知の疾患が、大量の好中球浸潤により特徴付けられる。
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積およ
び活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチ
を含む広範囲に及ぶ急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた。Baggioli
ni et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992)；Miller et al., Crit. Rev. Immunol.
12, 17 (1992)；Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991)；Sei
tz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991)；Miller et al., Am. Rev. Resp
ir. Dis. 146, 427 (1992)；Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)。加えて
、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有す
るもの）はまた、アンギオスタシス（angiostasis）とも関連付けられてきた。S
trieter et al., Science 258, 1798 (1992)。

【０００５】 インビトロで、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２
は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合ファミリーの受容体と結合してそれを活性
化することにより、特に、ＩＬ−８受容体、最も顕著には、ＩＬ−８β受容体（
ＣＸＣＲ２）と結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および
呼吸バーストを誘発する。Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991)
；および Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)。この受容体ファミリーの
メンバーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた
。総説については、R. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40,
pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993 を参照のこと。したがって、ＩＬ
−８受容体は新規抗炎症剤の創薬のための有望な標的である。

【０００６】 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）が特徴付けられている：
ＩＬ−８ＲαはＩＬ−８のみと高親和性をもって結合し、ＩＬ−８ＲβはＩＬ−
８に対して、ならびにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して
高親和性を有する。Holmes et al., 上掲；Murphy et al., Science 253, 1280
(1991)；Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992)；LaRosa et al., J.
Biol. Chem. 267, 25402 (1992)；および Gayle et al., J. Biol. Chem. 268,
7283 (1993) を参照のこと。

【０００７】 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性に関与する）に付随する症
状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。

【０００８】 （発明の概要） 本発明は、ケモカインがＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合するものであるケモ
カイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカイン
はＩＬ−８である。

【０００９】 本発明は、また、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動物
におけるかかる阻害方法であって、かかる哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示され
る化合物を投与することを含む方法に関する。

【００１０】 本発明は、また、式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示され
る化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する
。

【００１１】 本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：

【化２】 ［式中、 Ｒ_ｂは、独立して、水素、ＮＲ_６Ｒ_７、ＯＨ、ＯＲ_ａ、Ｃ_１−５アルキル、ア
リール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４アルケニル、シクロアル
キル、シクロアルキルＣ_１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{１ −４} アルキル、ヘテロアリールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテ
ロサイクリックＣ_１−４アルキル、およびヘテロサイクリックＣ_２−４アルケニ
ル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は、全て、ハロゲン、ニ
トロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−
Ｃ_１−４アルキル置換アミン、ＯＲ_ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ(Ｏ)ＯＲ_ａ、ＯＣ
(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、ヒドロキシ、ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｒ_ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ
_６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ａ、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_６Ｒ_７、およびＮＨＳ(Ｏ)_２ Ｒ_ａによって独立して１〜３回置換されていてもよい）；または２つのＲ_ｂ置換
基が結合して、置換されていてもよく、かつ、炭素に加えて、不飽和化されてい
てもよいＮＲ_ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２からなる群から選択される１〜３
個の基を独立して含有していてもよい３〜１０員環を形成し； Ｒ_ａは、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲ_ａ、またはヘ
テロサイクリックＣ_１−４アルキル基であり（ここで、これらの基は、全て、置
換されていてもよい）； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｍ'は、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｎは、１〜５の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルキル、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ_４、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ) _ｔ Ｒ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ _１−４ アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ _１−４ アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサ
イクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｎ
Ｒ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(
Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１
、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、
(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、お
よび(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５からなる群から選択されるか；または２
つのＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯまたは５〜６員飽和もしくは不飽和
環を形成していてもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロサイクリック基は置換されていてもよい）； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５はそれらが結合
している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的ヘテロ原子
を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ア
リール、アルキルアリール、およびアルキルＣ_１−４ヘテロアルキルからなる群
から選択されるか；またはＲ_６およびＲ_７はそれらが結合している窒素と一緒に
なって、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していて
もよく、かつ、置換されていてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_９は、Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されてい
てもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキ
ル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘ
テロサイクリックＣ_１−４アルキルからなる群から選択され； Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいＣ_１−４アルキニル、置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置
換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、
ＯＲ_ａ、ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、ＮＲ_１１Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ａ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７ 、ＮＲ_１１Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｒ_ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ
)ＯＲ_ａ、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_６Ｒ_７、またはＮＲ_１１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ａからなる群から選
択され； Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、ヘテロサイクリック、
および芳香族複素環からなる群から選択される（ここで、これらの基は、全て、
置換されていてもよい）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１２】 （発明の詳細な記載） 式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβ受容体
と結合する他のケモカインの阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的
治療に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置に関するケ
モカイン媒介疾患は、本明細書において治療法のセクションに列挙するような病
態を包含する。

【００１３】 適当には、Ｒ_ｂは、独立して、水素、ＮＲ_６Ｒ_７、ＯＨ、ＯＲ_ａ、Ｃ_１−４ア
ルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_２−４ア
ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、または
ヘテロサイクリックＣ_２−４アルケニル基であり、これらの基は、全て、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、モノまた
はジ−Ｃ_１−４アルキル置換アミン、シクロアルキル、シクロアルキルＣ_１−５ アルキル、ＯＲ_ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ(Ｏ)ＯＲ_ａ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、ア
リールオキシ、アリールＣ_１−４オキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｎ
Ｒ_９Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｒ_ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ
_ａ、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａにより独立して１〜３回置換されて
いてもよい。別法として、２つのＲ_ｂ置換基が結合して、置換されていてもよく
、かつ、炭素に加えて、独立して、１〜３個の置換されていてもよいＮＲ_９、Ｏ
、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２基を含有していてもよい３〜１０員環を形成すること
ができる。

【００１４】 適当には、Ｒ_ａは、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテ
ロサイクリックＣ_１−４アルキル基であり、これらの基は、全て、置換されてい
てもよい。

【００１５】 適当には、Ｒ_１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ _１−１０ アルキル、例えば、ＣＦ_３、Ｃ_１−１０アルキル、例えば、メチル、エ
チル、イソプロピル、もしくはｎ−プロピル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{１−１ ０} アルコキシ、例えば、メトキシ、もしくはエトキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アル
コキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４ （ここで、ｔは、０、１または２である）、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４ア
ルキル、例えば、メタノールもしくはエタノール、アリール、例えば、フェニル
もしくはナフチル、アリールＣ_１−４アルキル、例えば、ベンジル、アリールオ
キシ、例えば、フェノキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、例えば、ベンジ
ルオキシ；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４ アルキルオキシ；アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０ア
ルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ _５ 、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５ 、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)_３Ｈ、Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ
_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニ
ルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_{１ １} 、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(Ｃ
Ｒ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(
ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択
される。アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、全て、
本明細書において以下に定義するとおり置換されていてもよい。

【００１６】 本明細書で用いる場合、「アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリ
ック含有基」なる用語は、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケ
ニル環のように、環と、アルキル環または含まれる場合にはアルケニル環との両
方を表す。「基」および「環」なる用語は、全体を通して互換性をもって用いら
れる。

【００１７】 適当には、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ _１−４ アルキルであるか、または、Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒
素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的ヘテロ原子を含んでい
てもよい５〜７員環を形成する。

【００１８】 適当には、Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。 適当には、Ｒ_９は、水素またはＣ_１−４アルキルである。 適当には、ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数である。 適当には、Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり、例えば、ＣＨ _２ Ｃ(Ｏ)_２ＨまたはＣＨ_２Ｃ(Ｏ)_２ＣＨ_３である。

【００１９】 適当には、Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリ
ック、またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである。

【００２０】 適当には、Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。

【００２１】 適当には、Ｒ_ａは、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリ
ックＣ_１−４アルキルであり、ここで、これらの基は、全て、置換されていても
よい。

【００２２】 適当には、Ｒ_１３およびＲ_１４は、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されて
いてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ_ａ、
ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_１１Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ａ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_１１Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ 、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_６Ｒ_７、またはＮＲ_１１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ａである
。

【００２３】 Ｒ_２０は、適当には、Ｃ_１−４アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリック
Ｃ_１−４アルキルであり、ここで、これらの基は、全て、置換されていてもよい
。

【００２４】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、詳細に定義しない限
り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたは
エトキシ、Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｃ_１−１０アルキル（ここで、ｍ'は、０、１または２であ
る）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミ
ノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ_４Ｒ_５基、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ(Ｏ)
ＮＲ_８Ｒ_１１、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_８Ｒ_１１、ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_９、Ｃ_{１− １０} アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−
ブチル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ_３、置換されていてもよい
アリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、
例えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよいヘテロサイクリック
、置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘ
テロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルのような基を意味
し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック基
は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ；
Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｃ_１−１０アルキル；アミノ、一および二置換アルキルアミノ、例え
ば、ＮＲ_４Ｒ_５基；Ｃ_１−１０アルキル、またはハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、
例えば、ＣＦ_３によって１〜２回置換されていてもよい。

【００２５】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基
性塩が挙げられる。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は
、また、医薬上許容される陽イオンを用いて形成され得る。適当な医薬上許容さ
れる陽イオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモ
ニウムおよび４級アンモニウム陽イオンが挙げられる。

【００２６】 本明細書で用いる場合、以下の用語は、以下のとおり意味する：

【００２７】 ・「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードを意味する。

【００２８】 ・「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」は、共に、鎖長を他に限定しな
い限り、炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００２９】 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、環状基、好ましくは、
炭素原子３〜８個の環状基を意味するために用いられ、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００３０】 ・「アルケニル」なる用語は、全ての場合、鎖長を他に限定しない限り、炭素
原子２〜１０個の直鎖または分枝鎖を意味するために用いられ、エテニル、１−
プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２
−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００３１】 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。

【００３２】 ・「ヘテロアリール」（それ自体で、または「ヘテロアリールオキシ」もしく
は「ヘテロアリールアルキル」のようないずれもの組合せにおいて）は、１個ま
たはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以
上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を意味し、例えば、ピロール、ピ
ラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリ
ジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール
、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００３３】 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体で、または「ヘテロサイクリックアルキ
ル」のようないずれもの組合せにおいて）は、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ
、またはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有す
る飽和または部分不飽和４〜１０員環系を意味し、例えば、ピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、または
イミダゾリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらにまた
、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。

【００３４】 ・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサ
イクリックアルキル」なる用語は、本明細書において、他に指示しない限り、本
明細書で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合
した、上記で定義したＣ_１−１０アルキルを意味するために用いられる。

【００３５】 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を意味し、「チ
オ」なる用語は、該スルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸
化されたＳ(Ｏ)_２基を意味する。

【００３６】 ・「２つのＲ_１基が一緒になって５または６員の飽和または不飽和環を形成す
る」なる表現は、本明細書において、芳香環系、例えば、ナフタレンの形成を意
味するように用いられるか、または、Ｃ_６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセ
ン、もしくはＣ_５シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテンのような６員部
分飽和もしくは不飽和環を結合しているフェニル基の形成を意味するように用い
られる。

【００３７】 式（Ｉ）で示される例示的化合物としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−アリル−Ｎ'−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル)尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
イソプロピル尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
エチル尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
プロピル尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(
エトキシカルボニル)メチル尿素； ６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(３−フェネチル−ウレイド)−ベンゼンス
ルホンアミド； ３−(３−sec−ブチル−ウレイド)−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホンアミド； ６−クロロ−３−[３−(１−エチル−プロピル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ
−ベンゼンスルホンアミド； ６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[３−(１−メチル−ブチル)−ウレイド]−
ベンゼンスルホンアミド； (２Ｓ,３Ｓ)−２−[３−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルファモイル
−フェニル)−ウレイド]−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル； (Ｓ)-２−[３−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルファモイル−フェニ
ル)−ウレイド]−３−メチル−ペンタン酸。

【００３８】 製造法 式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかを以下のスキームに例示する合成法を
用いることによって得ることができる。これらのスキームにおいて提供される合
成法は、本明細書に概要を記載した反応との適合性を達成するように適当に保護
される任意の置換基を用いて反応させられる種々の異なるＲ、Ｒ_ｂ、およびＲ_{２ ０} 基を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造するのに適用可能である。これら
の場合において、次なる脱保護により、一般的に開示されている性質を有する化
合物が得られる。尿素核が一旦確立されると、これらの式で示されるさらなる化
合物は、当該技術分野においてよく知られている官能基相互変換の標準的な技法
を適用することにより調製することができる。

【００３９】

【化３】 ａ）ｉ）ＮＣＳ、ＡｃＯＨ、Ｈ_２Ｏ；ｉｉ）ＮＲ'Ｒ''Ｈ、ｐｙｒ；ｂ）Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４、ＨＮＯ_３；ｃ）ＮａＯＡｃ、１８−クラウン−６；ｄ）Ｈ_２ＳＯ_４、Ｍｅ
ＯＨ；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２；ｆ）ＲＣＮＯ、ＤＭＦ

【００４０】 スキーム１において上記にて詳しく記載される方法を用いて市販の２,６−ジ
クロロチオフェノールから所望の４−クロロＮ−(３−スルホンアミド−２−ヒ
ドロキシフェニル)−Ｎ''−アルキル尿素を合成することができる。該チオール
を、水、酢酸もしくはアルコール、またはそれらの組合せようなプロトン性溶媒
の存在下、ＮＣＳ、ＮＢＳ、Ｃｌ_２またはＢｒ_２のようなハロゲン化剤を用いて
対応するスルホニルハライドに酸化することができる。この反応混合物に酢酸ナ
トリウムまたは酢酸カリウムのような緩衝化剤が含まれる場合には収率が増加さ
れ、該反応は、室温またはそれ以下で行われる。次いで、該対応スルホニルハラ
イドを、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下でアミンと縮合させて類似のスルホンアミド（２−スキーム
１）を形成することができる。該ジクロロスルホンアミド（２−スキーム１）を
、硫酸中の硝酸のような強いニトロ化条件を用いてニトロ化して芳香族ニトロ化
合物（３−スキーム１）を形成することができる。ニトロ基に対してオルト位に
ある塩素を、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテルの存在下で酢酸ナト
リウムのような酢酸塩を用いて選択的に加水分解してアセテート（４−スキーム
１）を形成することができる。該アセテート基を、触媒量の酸を含有するメタノ
ールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中の酸性条件下で加水分解してフ
ェノール（５−スキーム１）を形成することができる。該ニトロを、水素および
パラジウム−炭素、メタノール中塩化スズ、酢酸またはチオール中亜鉛のような
当該技術分野においてよく知られている条件によって還元して対応するアニリン
（５−スキーム１）を形成することができる。次いで、該アニリンを、市販のイ
ソシアナートまたはチオイソシアナートとカップリングさせて所望の尿素または
チオ尿素を形成することができる。別法として、該アミンを、塩基（例えば、炭
酸カリウム）の存在下でトリホスゲンと縮合させることによって、または、塩基
（例えば、トリエチルアミン）の存在下でカルボン酸をジフェニルホスホリルア
ジドと反応させることによって、所望のイソシアナートを調製することができる
。

【００４１】

【化４】 ａ）ＮａＨ、Ｒ'Ｘ；ｂ）ＮａＨ、Ｒ''Ｘ

【００４２】 スルホンアミド（１−スキーム２）（３−スキーム１）が官能性化されていな
い場合（Ｒ'＝Ｒ''＝Ｈ）、必要に応じて、それをアルキル化によって官能性化
することができる。該スルホンアミドを水素化ナトリウムのような塩基を用いて
脱プロトンし、次いで、臭化ベンジルまたはヨウ化メチルのようなハロゲン化ア
ルキルを用いてアルキル化して２−スキーム２を形成する。次いで、該スルホン
アミドに、水素化ナトリウムおよび別のハロゲン化アルキルを用いて２回目のア
ルキル化を施して３−スキーム２を形成することができる。次いで、この化合物
を、スキーム１において記載した方法を用いて所望の尿素に転換することができ
る。

【００４３】

【化５】 ａ）ｉ）ＮＣＳ、ＡｃＯＨ、Ｈ_２Ｏ；ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｈ_２ＳＯ _４ 、ＨＮＯ_３；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＰＣｌ_５、ＰＯＣｌ_３；ｅ）ＮＨ
Ｒ'Ｒ''、Ｅｔ_３Ｎ

【００４４】 スキーム３において、５−スキーム３（３−スキーム１）への別経路を上記に
概略記載する。市販の２,６−ジクロロチオールを、アルコール、酢酸または水
のようなプロトン性溶媒の存在下にてＮＣＳ、ＮＢＳ、塩素または臭素のような
ハロゲン化剤を用いてスルホニルハライドに酸化することができる。該スルホニ
ルハライドを、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような金属水酸化物を
用いることによって加水分解して対応するスルホン酸塩を形成することができる
。次いで、該スルホン酸塩を、硫酸のような強酸溶媒中の硝酸のようなニトロ化
条件下でニトロ化してニトロフェニルスルホン酸（３−スキーム３）を形成する
ことができる。該スルホン酸（３−スキーム３）を、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基を用いる金属塩の形成を含む三段
法を用いてスルホンアミド（５−スキーム３）に転換して４−スキーム３を形成
することができる。次いで、該スルホン酸塩を、溶媒としてＰＯＣｌ_３と一緒に
ＰＣｌ_５を用いてスルホニルクロリドに転換する。次いで、該スルホニルクロリ
ドを、−７８℃〜６０℃の範囲の温度でトリエチルアミン中にて所望のアミンＨ
ＮＲ'Ｒ''を用いて対応するスルホンアミドに転換して対応するスルホンアミド
（５−スキーム３）（３−スキーム１）を形成することができる。該スルホンア
ミド（５−スキーム３）は、スキーム１に含まれる方法によってさらに説明する
ことができる。この方法は、２,６−クロロチオールに限定されず、２,６−ジフ
ルオロチオール、２,６−ジブロモチオールおよび２,６−ジヨードチオールにも
適用することができる。これらの化合物におけるハロゲンは、アルキルチオラー
ト、アルコキシド、アミンおよびシアニドのような求核試薬を用いて求核置換反
応によって対応するシアノ、アミノ、チオール、またはアルコキシ化合物に転換
することができる。該ハロゲンは、また、当該技術分野においてよく知られてい
るパラジウムカップリング反応およびカルボニル化反応によってさらに官能性化
して、式（Ｉ）によって必要とされる対応するアミド、カルボニル、アルケニル
、アルキル、フェニルおよびヘテロサイクリック置換生成物を形成することがで
きる。

【００４５】 合成例 単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を引用
して本発明を記載する。温度は、全て、摂氏で示され、溶媒は、全て、入手可能
な最高純度のものであり、反応は、全て、他に指示しない限り、アルゴン雰囲気
下で無水条件下にて行われる。

【００４６】 実施例において、温度は、全て、摂氏（℃）で示される。質量スペクトルは、
他に指示しない限り、高速原子衝撃を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計にて行なっ
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａ
Ｍ ２５０またはＡｍ ４００分光計を用いて、２５０ＭＨｚで記録した。示され
る多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線を
表し、ｂｒは幅広いシグナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を表し、当量は主たる
反応体に対する試薬のモル当量の割合を表す。

【００４７】 ２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミドの一般的な
合成法 ａ）２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド 酢酸、水およびジクロロメタン（３／１／４、ｖ／ｖ／ｖ）の混合液２００ミ
リリットル（以下、ｍＬと記す）中に、２,６−ジクロロベンゼンチオール（１
０.０グラム（以下、ｇと記す）、５５.８ミリモル（以下、ｍｍｏｌと記す））
、Ｎ−クロロスクシンイミド（３７.２８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）および酢酸カリ
ウム（２.２９ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で撹拌
し、次いで、室温に一夜加温した。次いで、該混合物をジクロロメタン２００ｍ
Ｌで希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ ７.５７（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，１Ｈ）。

【００４８】 ｂ）２,６−ジクロロベンゼンスルホンアミド ０℃で４時間、２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１０.５０ｇ、
４２.７７ｍｍｏｌ）のピリジン１００ｍＬ中溶液に無水アンモニアガスを通気
させながら同時に該溶液をピリジン１００ｍＬ中に滴下した。該混合物を６Ｎ
ＨＣｌ水溶液でｐＨ＞１に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、
合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物を得た（
８.６９ｇ、９０％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５.０、２２７.１（Ｍ⁻）。

【００４９】 ｃ）２,６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド ２,６−ジクロロベンゼンスルホンアミド（７.８ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）の０
℃の濃硫酸３０ｍＬ中溶液に硝酸（１.７４ｍＬ、４１.４ｍｍｏｌ）を滴下した
。該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水２００ｍＬを添加して沈殿物を得
た。得られた混合物を濾過した。白色固体を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ
て所望の生成物を得た（７.１７ｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）
：δ ８.２５（ｓ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）。

【００５０】 ｄ）２−アセトキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンアミド ２,６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２.０４ｇ、７.５ｍ
ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.２１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン
−６（５.９５ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド５０ｍＬ中溶液を
４５℃に７日間加熱した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０／４９／１、ｖ／ｖ／ｖ）で
溶離して所望の生成物を得た（１.６７ｇ、７６％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２
９３.１、２９５.１（Ｍ⁻）。

【００５１】 ｅ）２−ヒドロキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンアミド ２−アセトキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンアミド（１.７２
ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（２ｍＬ）および発煙硫酸（
０.５ｍＬ）のメタノール中溶液を２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。
残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、濃縮して所望の生成物を得た（１.０ｇ、６８％）。ＥＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）２５１.１、２５３.２（Ｍ⁻）。

【００５２】 ｆ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミド ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンアミド（１.１ｇ
、４.３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添
加した。該混合物を水素でフラッシュし、次いで、室温で４時間、バルーン圧下
、水素雰囲気下にて撹拌した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタ
ノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて所望の生成物を得た（９１％）。ＥＩ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）２２１.１、２２３.１（Ｍ⁻）。

【００５３】 実施例１ アニリンとイソシアナートとの標準的な縮合法 Ｎ−アリル−Ｎ'−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル)尿素の製造 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ
、０.１８ｍｍｏｌ）およびアリルイソシアナート（１９μｌ、０.２２ｍｍｏｌ
）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。該
混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して粗製物を得た。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（７０／３０、ｖ／ｖ）で溶離
することにより精製して所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２７％）。ＥＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）３０４.１、３０６.４（Ｍ⁻）。

【００５４】 実施例２ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
イソプロピル尿素の製造 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍ
ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアナート（８０μＬ、０.８１
ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌
した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して粗製物を得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０、ｖ／ｖ
）で溶離することにより精製し、次いで、アセトンおよびヘキサンから再結晶し
て所望の生成物を得た（１１１ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８.
０（Ｍ^＋）。

【００５５】 実施例３ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
エチル尿素の製造 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍ
ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナート（６４μＬ、０.８１ｍｍｏ
ｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。
該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して粗製物を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶
離することにより精製し、次いで、アセトンおよびヘキサンから再結晶して所望
の生成物を得た（８８ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４.０（Ｍ^＋
）。

【００５６】 実施例４ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
プロピル尿素の製造 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍ
ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびプロピルイソシアナート（７６μＬ、０.８１ｍｍ
ｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した
。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して粗製物を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０、ｖ／ｖ）で
溶離することにより精製し、次いで、アセトンおよびヘキサンから再結晶して所
望の生成物を得た（９２ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８.２（Ｍ
^＋）。

【００５７】 実施例５ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(
エトキシカルボニル)メチル尿素の製造 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１７０ｍ
ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナトアセテート（１０３μＬ、０.
９２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.５ｍＬ中溶液を室温で２０時
間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して粗製物を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（６０／４０、
ｖ／ｖ）で溶離することにより精製し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ分離に
付して所望の生成物を得た（２０ｍｇ、７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２.
０（Ｍ^＋）。

【００５８】 実施例６ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
フェネチル尿素 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１２０ｍ
ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびフェネチルイソシアナート（８２μＬ、０.５９ｍ
ｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.０ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（５
０／５０、ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して所望の生成物を得た（１０９
ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９.８（Ｍ^＋）。

【００５９】 実施例７ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−s
ec−ブチル尿素 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍ
ｇ、０.９０ｍｍｏｌ）およびsec−ブチルイソシアナート（１０２μＬ、０.９
０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.５ｍＬ中溶液を室温で２０時間
撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン
（４０／６０、ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して所望の生成物を得た（１
５６ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ ３２２.２（Ｍ^＋）。

【００６０】 実施例８ カルボン酸とアニリンとのカップリングによる標準的な尿素合成法 ６−クロロ−３−[３−(１−エチルプロピル)−ウレイド]−２−ヒドロキシベ
ンゼンスルホンアミドの合成 ２−エチル酪酸（０.１２５ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中
溶液にＤＰＰＡ（０.２５ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.２５ｍＬ、
１.８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を７０℃で加熱した。１８時間後、３−アミ
ノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１.０ｍｍｏｌ）を
添加し、次いで、反応を７０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を水でクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧濃縮した。粗製残留物をＨＰＬＣにより精製して６−クロロ−３−[３−(１−
エチルプロピル)−ウレイド]−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド５１ｍｇ
（１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６（Ｍ^＋）。

【００６１】 実施例９ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
２−メチルペンタニル尿素の合成 Ａｒ下、アジドトリメチルシラン（１.１５ｇ、９.９８ｍｍｏｌ）と無水クロ
ム酸（９９８ｍｇ、９.９８ｍｍｏｌ）との混合物を、均一溶液になるまで、室
温で撹拌した。２−メチルペンタナール（５００ｍｇ、４.９９ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン５ｍＬ中溶液を添加した。該混合物をさらに５時間撹拌し、次いで
、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して粗製物質を得た。ＦＴ−ＩＲ ２１３
５.８０ｃｍ^−１、２１１０.９ｃｍ^−１。

【００６２】 Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
２−メチルペンタニル尿素 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１７５ｍ
ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）および粗製２−アジドカルボニルペンタンのＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰ
ＬＣに付してアセトニトリル／水（１０分間にわたって、１０／９０（ｖ／ｖ）
〜９０／１０（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して所望の生成物を得た（
５ｍｇ、２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６.２（Ｍ^＋）。

【００６３】 実施例１０ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(
イソロイシン−メチルエステル)尿素 ３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４００ｍ
ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）および(２ｓ,３ｓ)−２−イソシアナト−３−メチル吉草
酸メチルエステル（３３８ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１.５ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン／ＡｃＯＨ（６０／４０／１、ｖ／ｖ／
ｖ）で溶離することにより精製し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ分離に付し
て所望の生成物を得た（２０ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４.２
（Ｍ^＋）。

【００６４】 実施例１１ Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
イソロイシン尿素 Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(
イソロイシン−メチルエステル)尿素（８０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および水酸
化リチウム（４０ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を１８時間加熱
還流した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣに付してアセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）／
水（０.１％ＴＦＡ）（１０分間にわたって、１０／９０（ｖ／ｖ）〜９０／１
０（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して所望の生成物を得た（４２ｍｇ、
５５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０.０（Ｍ^＋）。

【００６５】 治療法 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の
哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定されないが、単球およ
び／またはマクロファージ、またはＩＬ−８αまたはβ受容体（Ｉ型またはＩＩ
型受容体とも称する）と結合する他のケモカインなどによる過剰または未調整の
ＩＬ−８サイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防的
または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。

【００６６】 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するも
のであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化
合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に
、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８である。

【００６７】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害して、生理学的機
能を正常なレベルまたは場合によっては正常下レベルに生物学的にダウンレギュ
レートして病態を改善するのに十分な量で投与される。例えば、本発明に関する
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異
常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉ
ｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各々を産生す
る細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、Ｇ
ＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。

【００６８】 式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、WO 96/25157およびWO 97/29743（出典
明示により本明細書の記載とする）に開示されている化合物よりも長いｔ_１／２ および改良された経口生物学的利用能を有することが証明されている。

【００６９】 過度または未調整のＩＬ−８産生が疾患の憎悪および／または発生に関与して
いる多くの病態がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎
、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症
候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、多
発性硬化症、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック
症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主性移植片反応
、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管形成、アテ
ローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎および望ましくない造血性幹細胞放出、
ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスによって引き起
こされる疾患、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外
傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性
脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶性関
節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔
炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、ざ瘡、胃および十二指腸潰瘍、セリアッ
ク病、食道炎、舌炎、気道閉塞、気道反応性亢進、閉塞性細気管支炎器質化肺炎
、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸
困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素
症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、サルコイドーシス、
小気道疾患、呼吸−還流不適合、ぜん鳴、感冒および狼瘡が挙げられる。

【００７０】 これらの疾患は、主に、大量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管成長
により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の指向性増殖
を引き起こすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮ
Ａ−７８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦお
よびＩＬ−６）とは異なり、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ
−２またはＥＮＡ−７８は、好中球走化性、エラスターゼ放出を包含するがこれ
に限定されない酵素放出、ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進す
る独特の性質を有する。ＩＬ−８ ＩまたはＩＩ型受容体により作用するα−ケ
モカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７
８は、内皮細胞の指向性増殖の促進により腫瘍の新生血管形成を促進しうる。し
たがって、ＩＬ−８誘発走化性または活性化の阻害は好中球浸潤の直接的減少を
もたらす。

【００７１】 最近の証拠は、また、ＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割を示してい
る。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) および Koup et al., Nat
ure 381, pp. 667 (1996)。

【００７２】 最近の証拠は、また、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害剤
の使用を示している。第一の文献、Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998,
101: 353-363 は、骨髄移植を介して、幹細胞（および、したがって、単球／マ
クロファージ）上のＩＬ−８受容体の不在がＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてア
テローム性硬化性斑の発生を減少させることを証明している。さらなる支持文献
には以下のものがある：Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc
. Biol. 1996, 16: 1007-1012；Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Bi
ol, 1997, 17: 317-323；Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127: 263-271.
；Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271: 8837-8842；Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240: 81-84；Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142: 1
423-1431.；Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.；および Terke
ltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14: 47-53。

【００７３】 本発明は、また、式（Ｉ）で示されるケモカイン受容体アンタゴニスト化合物
による、ＣＮＳ損傷の急性発症における治療手段、およびＣＮＳ損傷に罹患し易
いと考えられる個体における予防手段を提供する。

【００７４】 本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術によるような開放性もしくは穿通性
頭部外傷、または頭部への損傷によるような非開放性頭部外傷の両方を包含する
。また、特に、脳領域の虚血性発作もまたこの定義に含まれる。

【００７５】 虚血性発作は、通常、血管の塞栓、血栓、または局所性アテローム性閉鎖の結
果として、特定の脳領域への不十分な血液供給により引き起こされる焦点的神経
障害であると定義できる。この領域における炎症性サイトカインの役割が明らか
になってきており、本発明は、これらの損傷の有効な治療手段を提供する。これ
らのような急性損傷について利用可能な治療法は比較的少ない。

【００７６】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球接着分子発現を包含する炎症誘発作用を有するサイ
トカインである。白血球は虚血性脳病変へ浸潤し、故に、ＴＮＦのレベルを阻害
するかまたは減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用である。Liu et a
l., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994) を参照のこと（出典明示に
よりその内容を本明細書の記載とする）。

【００７７】 非開放性頭部損傷のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合薬剤での処置は、Shoham
i et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No
. 2, pp. 99-107 (1992) において検討されている（出典明示により本明細書の
記載とする）。浮腫形成を減少させる処置は、これらの治療される動物における
機能的結果を改善することが判明した。

【００７８】 式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、好中球走化性および活性化の減少によ
り証明されるような、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するＩＬ−８がこれらの
受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）で示される化
合物がＩＬ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載する
インビトロ受容体結合検定における式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づいて
いる。式（Ｉ）で示される化合物はＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害物質であること
が明らかにされた。

【００７９】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病態」なる用語は、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その
物を産生することにより、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ
ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ
などの別のモノカインを放出させることにより役割を果たす全ての病態を意味す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ
−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態で
あると考えられる。

【００８０】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病態」なる用語は
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えば、限定されないがＩ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８などが
役割を果たす全ての病態を意味する。これは、ＩＬ−８が、ＩＬ−８その物を産
生することにより、またはＩＬ-８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６または
ＴＮＦなどの別のモノカインを放出させることにより役割を果たす病態を包含す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ
−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態で
あると考えられる。

【００８１】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子
である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、どの細胞が産生す
るかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが挙げられるが、これらに限
定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファー
ジおよび／または単球により産生および分泌されるものをいう。しかしながら、
ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞
、骨髄ストローマ細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの
他の細胞もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球によ
り産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（
ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ
−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（Ｔ
ＮＦ−β）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

【００８２】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイト
カイン」なる用語と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応
答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する
。ケモカインは主に細胞膜貫通を介して分泌され、特定の白血球、好中球、単球
、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性お
よび活性化を引き起こす。ケモカインの例としては、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、Ｇ
ＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α
、 ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２および３が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。

【００８３】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用い
るためには、通常、これを標準的製薬プラクティスにしたがって医薬組成物に処
方する。したがって、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化
合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する
。

【００８４】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、好都合には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路のいずれか、例え
ば、経口、局所、非経口または吸入によって投与される。式（Ｉ）で示される化
合物は、それを慣用的な方法に従って標準的医薬担体と組み合わせることにより
調製される慣用的な投与剤形で投与される。式（Ｉ）で示される化合物は、また
、公知の第二の治療上活性な化合物と組合せて慣用的な投与形態で投与できる。
これらの方法は、成分を、所望の調製物に適するように、混合し、造粒し、次い
で、圧縮または溶解させることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の
形態および特性は、組合せる有効成分の量、投与経路および他のよく知られてい
る要因に依存すると考えられる。担体は、他の処方成分と適合し、レシピエント
に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【００８５】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体
の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または
希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの
当該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。

【００８６】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は、広
範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる
場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、
例えば、アンプル剤、または非水性液体懸濁剤の形態にされる。

【００８７】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与により投与
される。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮へまたは口腔内への外用、お
よびかかる化合物の耳、目および鼻への滴下注入を包含し、化合物が著しく血流
に入らないようにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内お
よび筋肉内投与を意味する。

【００８８】 局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤ま
たはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効
成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ｗ／ｗないし１０％ｗ／ｗ、例
えば、１重量％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、それを処方物の１
０％ｗ／ｗほども含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましく
は、０.１％ないし１％ｗ／ｗ含む。

【００８９】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼
ローション剤は、所望により殺菌剤を含んでもよい無菌水溶液を含み、滴剤の調
製法と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローション剤または
リニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、
冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは
落花生油などの油を含んでもよい。

【００９０】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分を含
む半固体処方物である。これらは、有効成分を微粉末または粉末形態で、単独ま
たは水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、
グリース状または非グリース状基剤と混練することにより調製される。基剤は、
炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、
金属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ
油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくは
オレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールまた
はマクロゲルとともに含んでもよい。処方物は、いずれの適当な界面活性剤、例
えば、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエ
ステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例え
ば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカ（si
licaceous silicas）、および他の成分、例えば、ラノリンを配合してもよい。

【００９１】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは、界面活性剤を配合することにより調製される。次
いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次いで、これを
密封し、オートクレーブ処理または９８〜１００℃に半時間維持することにより
滅菌する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移す。滴剤に
配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀
（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシ
ジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロー
ル、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

【００９２】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態
の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与剤形は慣用技術により
調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻内または
経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール処方物または定量型吸入器など
のかかる投与に適した投与形態は、慣用技術により調製される。

【００９３】 式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に記載したあらゆる使用法に関し
て、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約
８０ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋｇあたり約０.００１ない
し約８０ｍｇである。１日の局所投与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５
０ｍｇであり、１日に１ないし４回、好ましくは、２または３回投与する。１日
の吸入量は、好ましくは、１日に約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇで
ある。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および
個々の投与間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部
位、ならびに治療する個々の患者により決定されること、およびこのような最適
値は慣用技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最
適な治療単位、すなわち、特定の日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療単位決
定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう
。

【００９４】 単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の生物学的実施
例を引用して本発明を記載する。

【００９５】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ
ンビトロ検定により測定した：

【００９６】 受容体結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌである[^１２５Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換体）を
イリノイ州アーリントン・ハイツのアマシャム・コーポレイション（Amersham C
orp.）から入手する。ＧＲＯ−αをエヌイーエヌ−ニュー・イングランド・ニュ
ークリア（NEN-New England Nuclear）から入手する。他の薬品はすべて分析用
である。すでに開示されているようにして（Holmes et al., Science, 1991, 25
3, 1278）、高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、個別に、チ
ャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させた。すでに開示されているプロ
トコル（Haour et al., J. Biol. Chem., 249, pp 2195−2205 (1974)）に従っ
て、チャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ただし、ホモジナイゼ
ーション緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０.５ｍＭ
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホ
ニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。膜タ
ンパク質濃度を、ピアス・カンパニー（Pierce Co.）のミクロ検定キットを用い
て、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定する。すべての検定は、９６−
ウェルマイクロプレート様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、
０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ Ｎａおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２
０ｍＭ ビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８
.０）中^１２５Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または^１２５Ｉ ＧＲＯ−αおよび０
.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有す
る。加えて、あらかじめＤＭＳＯに溶解させて最終濃度を０.０１ｎＭ〜１００
ｕＭにした目的の薬物または化合物を添加する。検定を、^１２５Ｉ−ＩＬ−８の
添加により開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ ９６−ウェルハーベスタ
ーを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡでブロックしたガラス繊維
フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ ＣＨＡＰＳ（
Ｈ７.４）で３回洗浄する。次いで、フィルターを乾燥させ、Ｂｅｔａｐｌａｔ
ｅ液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型
受容体は、また、本明細書において非許容受容体とも称され、組換えＩＬ−８Ｒ
βまたはＩＩ型受容体は許容受容体と称される。

【００９７】 式（Ｉ）で示される代表的化合物である実施例１〜１０６の化合物は、＜３０
ｕＭのＩＣ_５０レベルでこの検定において正の阻害活性を示した。

【００９８】 走化性検定 これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（その開示内容は、全体として出典明示により
本明細書の一部とする）に記載されているようにして好中球走化性検定で測定す
る。好中球をCurrent Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1
（その開示内容は、全体として出典明示により本明細書の一部とする）に開示さ
れているようにしてヒト血液から単離する。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α
、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００ｎＭの濃度で４８
マルチウェルチャンバー（メリーランド州キャビン・ジョンのニューロ・プロー
ブ（Neuro Probe））の下部チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５ｕＭポ
リカーボネートフィルターで隔てられている。本発明の化合物を試験する場合、
細胞を上部チャンバーに添加する直前に、該化合物を細胞と混合する（０.００
１−１０００ｎＭ）。インキュベーションは、約４５〜９０分間、約３７℃で、
５％ＣＯ_２を有する加湿インキュベータ中で行う。インキュベーション期間の最
後に、ポリカーボネート膜を取り出し、最上部を洗浄し、次いで、該膜を、Ｄｉ
ｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色プロトコル（アメリカ合衆国イリノイ州マックゴー・パー
クのバクスター・プロダクツ（Baxter Products））を用いて染色する。ケモカ
インに対して走化性を示した細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する。一般に
、各サンプルについて４つのフィールドを計数し、これらの数を平均して、移動
した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物を少なく
とも４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を添加せず
、これらの細胞は細胞の最大走化性応答を示す。負の対照（刺激しない）が望ま
しい場合には、ケモカインを下部チャンバーに添加しない。正の対照と負の対照
との差異は、細胞の走化性活性を表す。

【００９９】 エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい
て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Un
it 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（
ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ ４.５６、ＮａＨＣＯ_３ ２５、ＫＨ_２ＰＯ_４ １.０３
、グルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ
０.８８×１０⁶細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れ
る。このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ
）、５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の容量のシトカラシンＢおよび５０ｕｌの容量
のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を５分間加温（３７℃、５％ ＣＯ
_２、９５％ ＲＨ）した後、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加した。該反応を４５分間進行さ
せた後、９６ウェルプレートを遠心分離し（８００×ｇ、５分）、上清１００ｕ
ｌを取り出した。この上清を第２の９６ウェルプレートに添加し、次いで、リン
酸緩衝生理食塩水に溶解した人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、カリフォルニア州ラ・ジョラのノヴァ・ビオケ
ム（Nova Biochem））を最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、
プレートを蛍光９６ウェルプレートリーダー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ２３５０、
マサチューセッツ州ベッドフォードのミリポア（Millipore））に入れ、データ
をNakajima et al., J. Biol Chem 254 4027 (1979) の方法に従って３分間隔で
集めた。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算した。

【０１００】 ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定 この検定は、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ
）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるため
に行う。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナ
トリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左側頭頭頂皮質上に集中する
中度の重篤度（２.４ ａｔｍ）の側液衝撃脳傷害（ｎ＝１８）、または「擬似」
処置（麻酔、および傷害を伴わない手術、ｎ＝１８）を与えた。傷害の１時間後
、６時間後および２４時間後に動物を断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷
害）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質の対応する領域（ＲＣ）、傷害頭頂皮質と
隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（Ｌ
Ｈ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザン
ブロットハイブリダイゼーション処理し、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡと比較して定
量化する（マクロファージ＝１００％）。傷害の１時間後、損傷した半球におい
て、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の著しい増加がＬＨ（正対照の１０４±１７％、
擬似処置と比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５）およ
びＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）にて見られる。傷害の６時間後、ＴＮＦ−
α ｍＲＮＡ発現の増加がまたＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±
３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）にて見られ、２４
時間後まで続く。対側性半球において、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現は、傷害の
１時間後には、ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲ
Ａ（２２±８％）において増加し、６時間後にはＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（
７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）において増加するが、２４
時間後には増加しない。擬似処置（傷害を伴わない手術）またはナイーブ動物に
おいては、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現の一貫した変化は、いずれの時点でもい
ずれの半球における６つの脳領域のいずれにおいても見られない。これらの結果
は、側矢状液衝撃脳傷害後、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的発現が、損傷してな
い半球のものを含めて特定の脳領域において変えられることを示す。ＴＮＦ−α
は、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、活性化星状細胞からの他のサイトカイ
ンの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は
、ＣＮＳ外傷に対する急性応答および再生性応答の両方において重要な役割を果
たす。

【０１０１】 ＩＬ−１β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル この検定は、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の特定
の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現
を特徴付ける。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタ
ールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左側頭頭頂皮質上に集
中する中度の重篤度（２.４ ａｔｍ）の側液衝撃脳傷害（ｎ＝１８）、または「
擬似」処置（麻酔、および傷害を伴わない手術、ｎ＝１８）を与えた。傷害の１
時間後、６時間後および２４時間後に動物を屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）
頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質の対応する領域（ＲＣ）、傷害頭頂皮質と隣接
する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）
および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロ
ットハイブリダイゼーション処理し、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡの量を、同一
ゲル上に負荷したＩＬ−１β正マクロファージＲＮＡの相対的な放射能の％とし
て表す。脳傷害の１時間後、損傷した半球において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発
現の著しくかつ有意な増加がＬＣ（正対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、擬似処
置動物と比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５）およ
びＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）にて見られ、傷害の６時間後まで、
ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、
ｐ＜０.０５）にて上昇し続ける。擬似処置またはナイーブ動物においては、Ｉ
Ｌ−１β ｍＲＮＡの発現は、個々の脳領域のいずれにおいても見られない。こ
れらの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が特定の脳領域に
おいて局部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけ
るこれらの局部的変化は、外傷後において役割を果たす。

【０１０２】 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。 好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細
書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含
まれる。さらに推敲することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大
限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例
は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと
考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の
範囲に定義するとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 7/00 7/00 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 9/14 9/14 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 11/08 11/08 11/14 11/14 11/16 11/16 13/12 13/12 15/06 15/06 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/08 17/08 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/22 25/22 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/14 31/14 31/20 31/20 31/22 31/22 33/06 33/06 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジン・キ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダー ソン・ロード649番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 JA14 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA42 ZA44 ZA51 ZA59 ZA60 ZA61 ZA62 ZA66 ZA67 ZA73 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB01 ZB05 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB25 AB26 AB27 AB29

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ_ｂは、独立して、水素、ＮＲ_６Ｒ_７、ＯＨ、ＯＲ_ａ、Ｃ_１−５アルキル、ア
   リール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４アルケニル、シクロアル
   キル、シクロアルキルＣ_１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{１ −４} アルキル、ヘテロアリールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテ
   ロサイクリックＣ_１−４アルキル、およびヘテロサイクリックＣ_２−４アルケニ
   ル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は、全て、ハロゲン、ニ
   トロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−
   Ｃ_１−４アルキル置換アミン、ＯＲ_ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ(Ｏ)ＯＲ_ａ、ＯＣ
   (Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、ヒドロキシ、ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｒ_ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ
   _６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ａ、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_６Ｒ_７、およびＮＨＳ(Ｏ)_２ Ｒ_ａによって独立して１〜３回置換されていてもよい）；または２つのＲ_ｂ置換
   基が結合して、置換されていてもよく、かつ、炭素に加えて、不飽和化されてい
   てもよいＮＲ_ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２からなる群から選択される１〜３
   個の基を独立して含有していてもよい３〜１０員環を形成し； Ｒ_ａは、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲ_ａ、またはヘ
   テロサイクリックＣ_１−４アルキル基であり（ここで、これらの基は、全て、置
   換されていてもよい）； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｍ'は、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｎは、１〜５の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルキル、
   ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
   ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ_４、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ) _ｔ Ｒ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ _１−４ アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ _１−４ アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
   ールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサ
   イクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｎ
   Ｒ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(
   Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１
   、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、
   (ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、お
   よび(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５からなる群から選択されるか；または２
   つのＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯまたは５〜６員飽和もしくは不飽和
   環を形成していてもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
   テロアリール、ヘテロサイクリック基は置換されていてもよい）； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
   、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
   キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
   ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５はそれらが結合
   している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的ヘテロ原子
   を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ア
   リール、アルキルアリール、およびアルキルＣ_１−４ヘテロアルキルからなる群
   から選択されるか；またはＲ_６およびＲ_７はそれらが結合している窒素と一緒に
   なって、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していて
   もよく、かつ、置換されていてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_９は、Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていても
   よいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されてい
   てもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキ
   ル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘ
   テロサイクリックＣ_１−４アルキルからなる群から選択され； Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
   キル、置換されていてもよいＣ_１−４アルキニル、置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘ
   テロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置
   換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、
   ＯＲ_ａ、ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、ＮＲ_１１Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ａ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７ 、ＮＲ_１１Ｃ(Ｏ)Ｒ_ａ、Ｓ(Ｏ)_ｍ'Ｒ_ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ
   )ＯＲ_ａ、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_６Ｒ_７、またはＮＲ_１１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ａからなる群から選
   択され； Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、ヘテロサイクリック、
   および芳香族複素環からなる群から選択される（ここで、これらの基は、全て、
   置換されていてもよい）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が電子吸引基によって４位に置換している請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１がハロゲン、シアノまたはニトロである請求項２記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１がハロゲンである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１が、独立して、フッ素、塩素、または臭素である請求項
   ４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_ｂが水素、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ(Ｏ)ＯＨもしくは
   Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ａで置換されているＣ_１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｎ−アリル−Ｎ'−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２
   −ヒドロキシフェニル)尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
   イソプロピル尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
   エチル尿素； Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
   プロピル尿素；および Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−(
   エトキシカルボニル)メチル尿素； ６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(３−フェネチル−ウレイド)−ベンゼンス
   ルホンアミド； ３−(３−sec−ブチル−ウレイド)−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼン
   スルホンアミド； ６−クロロ−３−[３−(１−エチル−プロピル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ
   −ベンゼンスルホンアミド； ６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[３−(１−メチル−ブチル)−ウレイド]−
   ベンゼンスルホンアミド； (２Ｓ,３Ｓ)−２−[３−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルファモイル
   −フェニル)−ウレイド]−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル；および (Ｓ)−２−[３−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルファモイル−フェニ
   ル)−ウレイド]−３−メチル−ペンタン酸 からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｎ−アリル−Ｎ'−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２
   −ヒドロキシフェニル)尿素；および Ｎ−(３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ'−
   イソプロピル尿素 からなる群から選択される請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 化合物がそのナトリウム塩の形態である請求項７記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 化合物がそのカリウム塩の形態である請求項７記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許
    容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物に有効量の請求項１〜１４いずれか１項記載の式
    で示される化合物を投与することを含む、哺乳動物おける、ケモカインがＩＬ−
    ８ａまたはｂ受容体に結合するケモカイン媒介疾患の治療方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物が、 乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性
    肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中
    、敗血症性ショック、多発性硬化症、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血
    症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓
    症、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、
    再狭窄、脈管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎および望ましく
    ない造血性幹細胞放出、ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎
    ウイルスによって引き起こされる疾患、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、
    掻痒症、多臓器不全、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎
    、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性
    肺炎、過敏症、結晶性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊
    死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、ざ瘡、胃および
    十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気道閉塞、気道反応性亢進、閉塞
    性細気管支炎器質化肺炎、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性
    気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸
    素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥
    大、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸−還流不適合、ぜん鳴、感冒および狼
    瘡 からなる群から選択されるケモカイン媒介疾患に罹患している請求項１２記載の
    方法。