JP2003525944A - 新規アリールフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)の新規ＦＢＰアーゼ阻害剤は、糖尿病および、血中グルコース増加に関連する他の症状の処置に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願 この出願は２０００年３月８日提出の米国仮出願第６０／１８７，７５０号（
引用によりその全開示内容が包含される）に関する優先権を主張する。

【０００２】発明の属する分野 本発明は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤である、ホス
ホナート基を有する化合物を含有する新規アリールに関する。本発明はまた、糖
尿病および、糖新生の阻害、血中グルコースレベルのコントロール（制御）、グ
リコーゲン保存の減少、またはインシュリンレベル（濃度）の減少が有効である
他の疾患の処置における、これらの化合物の製造および使用に関する。

【０００３】発明の背景および序論 以下の本発明の背景に関する記載は、本発明の理解を助けるために記載するも
のであり、本発明の先行技術であると認めるものでも、またはそれを記載するも
のでもない。引用した刊行物はすべて、引用によりその全内容が本明細書中に包
含される。

【０００４】 真性糖尿病（もしくは糖尿病）は、今日の世界中において最も広範に見られる
疾患のひとつである。糖尿病の患者は、Ｉ型あるいはインスリン依存性糖尿病お
よびＩＩ型あるいはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ：non-insulin depe
ndent diabetes mellitus）と呼ばれる２つのクラスに分けられている。ＮＩＤ
ＤＭは、糖尿病全体のほぼ９０％を占め、アメリカ合衆国だけで１２００〜１４
００万人の成人（人口の６．６％）が罹っていると見積もられている。ＮＩＤＤ
Ｍは、断食時の高血糖および血漿グルコースレベルが食後に極端に増加すること
を特徴とする。ＮＩＤＤＭは、網膜症、腎症および神経障害などの微小管疾患な
らびに冠動脈心臓疾患などの大管疾患といったような種々の長期型合併症をとも
なう。動物モデルを用いた多数の研究から、長期型高血糖と合併症との因果相関
関係が実証されている。Diabetes Control and Complications Trial（ＤＣＣＴ
）および Stockholm Prospective Study から得られた結果は、厳しい糖コント
ロールをともなうインスリン依存性糖尿病では、これらの合併症の発症および進
行の危険性が実質的に低いことを示すことによって、ヒトにおけるこの相関関係
を初めて実証している。厳しいコントロールが、ＮＩＤＤＭの患者において有益
であることが予測される。

【０００５】 ＮＩＤＤＭ患者を処置するのに用いる現在の治療法は、生活習慣による危険因
子をコントロールすることおよび薬物投与の両方を必要とする。圧倒的な数のＮ
ＩＤＤＭ患者が過剰体重あるいは肥満であり（６７％）、体重減少によってイン
スリン分泌、インスリン感受性が改善されて正常血糖を導くことができるので、
ＮＩＤＤＭに対する最前線の治療法は、厳しくコントロールされた食事処方およ
び運動である。コンプライアンスおよびレスポンスが低いことから、血糖値の正
常化はこれらの患者の３０％以下にしか起こらない。食事療法のみではコントロ
ールされない高血糖の患者は、次いで経口の血糖降下剤またはインスリンによっ
て処置される。現在のところ、ＮＩＤＤＭに利用しうるクラスの経口血糖降下剤
は、スルホニルウレアのみである。スルホニルウレアによる処置では、患者の７
０％しか血糖値が低下せず、１０年間の治療後の結果では患者の４０％しか血糖
値が低下しない。食事療法やスルホニルウレアの投与に反応がない患者は、次い
で、適当な血糖コントロールを得るために毎日インスリンを注射することによっ
て処置される。

【０００６】 スルホニルウレアはＮＩＤＤＭ患者の主たる治療法であるけれども、４つの因
子がその完全な成功を制限する。第１に、前述したように、ＮＩＤＤＭ集団の大
部分がスルホニルウレア療法に対して十分な応答がない（第１の欠点）かまたは
耐性ができる（第２の欠点）。進行したＮＩＤＤＭ患者は重篤なインスリン分泌
障害を起こしているので、このことは、それらの患者において特に言えることで
ある。第２に、スルホニルウレア療法では、重篤な低血糖状態になる危険性の増
加をともなう。第３に、慢性高インスリン血症と心臓血管疾患の増加との相関関
係には異論があり、証拠不十分とみなされてはいるが、それでもなお関連がある
。最後に、スルホニルウレアは体重増加と結びついており、末梢血管インスリン
感受性がより悪くなり、その結果疾患の進行を促進してしまうことになる。

【０００７】 U.K. Diabetes Prospective Study から得られた結果から、スルホニルウレア
、メトホルミンまたはこれらの組み合わせの最大限の治療を受けている患者は、
実験期間の６年間にわたって正常な断食糖血を維持できないことが示された。U.
K. Diabetes Prospective Study 16, Diabetes, 44:1249-158 (1995)。これらの
結果は、別の治療法の大きな必要性をさらに示すものである。

【０００８】 ピルビン酸塩からの糖新生および他の３−カーボン前駆体は、１１の酵素を必
要とする高度に調節された生体合成経路である。７つの酵素が可逆反応を触媒し
、これらは糖新生および解糖の両方に共通である。ピルビン酸カルボキシラーゼ
、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、フルクトース−１，６−ビス
ホスファターゼおよびグルコース−６−ホスファターゼと呼ばれる４つの酵素は
糖新生に特有の反応を触媒する。経路を介する全流量は、これらの酵素（解糖方
向において対応する段階を触媒したもの）の特異的活性および基質利用能によっ
てコントロールされる。食事療法の因子（グルコース、脂肪）およびホルモン（
インスリン、グルカゴン、グルココルチコイド、エピネフリン）は、遺伝子発現
および翻訳後機構を通じて糖新生および解糖経路において酵素活性を整合的に調
節する。

【０００９】 糖新生に特異的な４つの酵素のうち、有効性と安全性を考慮するとフルクトー
ス−１，６−ビスホスファターゼ（以後ＦＢＰアーゼと称する）が、糖新生阻害
剤として最も適した標的である。いくつかの実験から、代謝流量が解糖の方向に
進行するか、あるいは糖新生の方向に進行するかを決定する主要なコントロール
ポイント（代謝スイッチ）として、天然ではＦＢＰアーゼ／ＰＦＫサイクルが使
用されていることが示されている。Claus, et al., Mechanisms of Insulin Act
ion, Belfrage, P. editor, pp.305-321, Elsevier Science 1992, Regen, et a
l., Ｊ. Theor. Biol., 111:635-658 (1984); Pilkis, et al., Annu. Rev. Bio
chem., 57:755-783 (1988)。ＦＢＰアーゼは、細胞内のフルクトース−２，６−
ビスホスファターゼによって阻害される。フルクトース−２，６−ビスホスファ
ターゼは、ＦＢＰアーゼの基質部位に結合する。ＡＭＰは該酵素のアロステリッ
ク部位に結合する。

【００１０】 ＦＢＰアーゼの合成阻害剤も報告されている。McNielは、フルクトース−２，
６−ビスホスファターゼの類縁体がＦＢＰアーゼの基質部位に結合することによ
ってＦＢＰアーゼを阻害することを報告している。J. Am. Chem. Soc., 106:785
1-7853 (198４); 米国特許第４，９６８，７９０号（１９８４）。しかし、これ
らの化合物は、相対的に弱く、肝細胞におけるグルコース生産を阻害しないが、
おそらく細胞貫通力が乏しいためと考えられる。

【００１１】 Gruber は、いくつかのヌクレオシドが、ＦＢＰアーゼの阻害を介してすべて
の動物の血糖値を低下することができるということを報告している。これらの化
合物は、最初に対応するモノホスフェートに対するリン酸化を経ることによって
その活性を発揮する。ＥＰ０４２７７９９Ｂ１。

【００１２】 Gruber らの米国特許第５，６５８，８８９号には、ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部
位の阻害を利用して糖尿病を処置することが記載されている。ＷＯ９８／３９３
４４、ＷＯ９８／３９３４３、ＷＯ９８／３９３４２およびＷＯ００／１４０９
５は糖尿病を処置するためのＦＢＰアーゼの特定の阻害剤を記載している。

【００１３】発明の要旨 本発明は、強力なＦＢＰアーゼ阻害剤である、ホスホナートまたはホスホルア
ミデート基を含有する新規アリール化合物に関する。別の側面において、本発明
は、このタイプの化合物の製造ならびにこれらの化合物のインビトロおよびイン
ビボでのＦＢＰアーゼ阻害活性に関する。本発明のさらに別の側面は、糖新生の
阻害に応答する疾患および血糖値の低下に応答する疾患の処置または予防方法と
してのこれらＦＢＰアーゼ阻害剤（インヒビター）の臨床上の使用に関する。

【００１４】 本発明化合物はまた、過剰グリコーゲン貯蔵疾患、およびアテローム性動脈硬
化症、虚血性心筋傷害を含む心血管疾患などの疾患、並びに高インスリン血症お
よび高血糖により悪化する高コレステロール血症、高脂血症などの代謝障害のよ
うな疾患の、処置または予防に有用である。

【００１５】 本発明はまた、下記式Ｉで特定される新規化合物および該化合物の使用方法を
包含する。また式Ｉで示される化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含され
る。

【化２１】 式Ｉ

【００１６】 これらの化合物は、不斉中心をもち得るため、本発明は、これらの化合物のラ
セミ混合物ばかりでなく、個々の立体異性体にも関する。また本発明は、式Ｉで
示される化合物の製薬的に許容されるおよび／または有用な塩（酸付加塩を含む
）を包含する。本発明はまた、式Ｉで示される化合物のプロドラッグを包含する
。

【００１７】発明の詳細な記述 定義 本発明を説明するにあたり、本明細書で用いる語句は、他に特記されない限り
、下記のとおりである。

【００１８】 式Ｉにおいて本明細書で用いるＬ基の命名は、リンと結合した基から出発し、
アリール環と結合する基で終わる。例えば、Ｌが−アルキルカルボニルアミノ−
である場合、以下の構造を意図する： Ｐ(Ｏ)(ＹＲ^１)_２−ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(芳香環) 。

【００１９】 Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６基およびＲ^５芳香環の他の置換基に関し
て、その用語が芳香環と結合した基で終わるように記述する。一般に、置換基は
、結合点に存在している基でその用語が終わるように命名される。例えば、Ｊ^２ がアルキルアリールである場合、意図される構造はその環内のアルキル−アリー
ル−Ｇ^２である。

【００２０】 用語“アリール”とは、少なくとも１つの環が共役ｐｉ電子系を有する、５〜
１４の環原子を有する芳香族基を意味し、これには炭素環アリール、ヘテロ環ア
リール、およびビアリール基が含まれ、それらはすべて場合により置換されてい
てもよい。適当なアリール基には、フェニルおよびフラン-２，５−ジイルが含
まれる。

【００２１】 炭素環式アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環
式アリール基は、モノ環式炭素環アリール基および必要に応じて置換されたナフ
チル基などの多環式または縮合化合物を包含する。

【００２２】 ヘテロ環式アリールまたはヘテロアリール基は、芳香環の環原子として１〜４
個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ
原子として、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。適当なヘテロアリ
ール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピ
ロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなど
が挙げられ、これらは置換されていてもよい。

【００２３】 “ビアリール”は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基な
どの１つ以上の芳香環を含む基を意味する。そのような基は場合により置換され
ていてもよい。適当なビアリール基にはナフチルおよびビフェニルが含まれる。

【００２４】 “脂環式”とは、脂肪族化合物と環式化合物の特性をあわせ持つ化合物を意味
する。これらの環式化合物には、芳香族シクロアルキルおよび架橋シクロアルキ
ル化合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。環式化合物は、ヘテロ
環化合物を包含する。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適
当な脂環式基である。これらの基は、場合により置換されていてもよい。

【００２５】 “場合により置換された”または“置換された”とは、低級アルキル、低級ア
リール、低級アルアルキル、低級脂環式基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アリールオキシ、過ハロアルコキシ、アルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルアルコキシ、アジド、ア
ミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキ
ル、カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、アシルオ
キシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキル
アミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アルアルキルアミノ、
ホスホノ、スルホニル、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミド
アリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボ
キシ−、アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、
低級過ハロアルキルおよびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択さ
れる１〜４個の置換基で置換された基を包含する。これらの任意的な置換基は場
合より置換されていることはない。“置換されたアリール”および“置換された
ヘテロアリール”は１〜３の置換基で置換されたアリールおよびヘテロアリール
基を意味する。一側面では、適当な置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級過ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される
。Ｒ^５基について記載するとき、“置換された”には、環形成は含まれない。

【００２６】 “アルアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル基を意味する。適当な
アルアルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、これは置換されて
いてもよい。用語“−アルアルキル−”は、２価の基“−アリール−アルキレン
−”を意味する。したがって“アルアルキル”は、“アルアルキレン”と同義で
ある。“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレ
ン基を意味する。

【００２７】 用語“−アルキルアリール−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基である−alk−
アリール−基を意味する。したがって“−アルキルアリール−”は“−アルキレ
ンアリール−”と同義である。“低級−アルキルアリール−”は、アルキレンが
低級アルキレンであるそのような基を意味する。

【００２８】 有機の基または化合物それぞれに関する“低級”とは、炭素原子数が１０個ま
で、または６個まで、または１〜４個であるものを意味する。このような基は直
鎖、分枝鎖または環式であってよい。

【００２９】 用語“アリールアミノ”（ａ）および“アルアルキルアミノ”（ｂ）とはそれ
ぞれ、−ＮＲＲ’基であって、（ａ）Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキ
ル、アルアルキルまたはアリールである、ならびに（ｂ）Ｒがアルアルキルであ
り、Ｒ’が水素またはアルアルキル、アリール、アルキルである基を意味する。

【００３０】 用語“アシル”は、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味す
る。

【００３１】 “カルボキシエステル”とは、Ｒがアルキル、アリール、アルアルキルおよび
脂環式基（これらは置換されていてもよい）である−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味しする
。

【００３２】 用語“カルボキシル”は、−C（O）OHを意味する。

【００３３】 用語“オキソ”は、アルキル基における＝Oを意味する。

【００３４】 用語“アミノ”は、RおよびR’が、水素、アルキル、アリール、アルアルキル
および脂環式基（Hを除き置換されていてもよい）から独立に選択され、Rおよび
Ｒ^１が環系を形成することもある−NRR’を意味する。

【００３５】 用語“カルボニルアミノ”および“−カルボニルアミノ−”は、それぞれRが
独立に水素またはアルキルである、RCONR−および−CONR−を意味する。

【００３６】 用語“ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉである
。

【００３７】 用語“−オキシアルキルアミノ−”とは、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、
Ｒが水素またはアルキルである−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ−を意味する。したがって“
−オキシアルキルアミノ−”は“−オキシアルキレンアミノ−”と同義である。

【００３８】 用語“−アルキルアミノアルキルカルボキシ−”とは、“ａｌｋ”がアルキレ
ン基であり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ(
Ｏ)−Ｏ−を意味する。

【００３９】 用語“−アルキルアミノカルボニル−”とは、“ａｌｋ”がアルキレン基であ
り、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
したがって、“−アルキルアミノカルボニル−”は“−アルキレンアモノカルボ
ニル−”と同義である。

【００４０】 用語“−オキシアルキル−”とは、ａｌｋがアルキレン基である−Ｏ−ａｌｋ
−を意味する。

【００４１】 用語“−アルキルカルボキシアルキル−”とは、各ａｌｋが独立してアルキレ
ン基である−ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。したがって、“−アル
キルカルボキシアルキル−”は“−アルキレンカルボキシアルキレン−”と同義
である。

【００４２】 用語“アルキル”とは、直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。
アルキル基は置換されていてもよい。適当なアルキル基には、メチル、イソプロ
ピル、およびシクロプロピルが含まれる。

【００４３】 用語“環式アルキル”または“シクロアルキル”とは、３〜６原子または３〜
１０原子の環式基であるアルキル基を意味する。適当な環状基には、ノルボルニ
ルおよびシクロプロピルが含まれる。このような基は置換されていてもよい。

【００４４】 用語“ヘテロ環（式）”および“ヘテロ環式アルキル”とは、少なくとも１個
のヘテロ原子を含んでいる、３〜６個の原子、または３〜１０個の原子を含む環
式基を意味する。一側面では、これらの基は１〜３ヘテロ原子を含有する。適当
なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロ環式基は、環の
窒素原子を介してまたは炭素原子を介して結合していてもよい。適当なヘテロ環
式基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが含
まれる。このような基は置換されていてもよい。

【００４５】 用語“ホスホノ”は、Rが−H、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂
環式基からなる群から選択される−PO_３R_２を意味する。

【００４６】 用語“スルホニル（sulphonyl）”または“スルホニル（sulfonyl）”は、Rが
、H、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂環式基である、−S(O_２)O R
を意味する。

【００４７】 用語“アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和
基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルケニル基は場合により
置換されていてもよい。適当なアルケニル基にはアリルが含まれる。“１−アル
ケニル”は、二重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルケニル基を意
味する。１−アルケニル基が別の基と結合しているとき、例えばそれが環式ホス
ホネートまたはホスホルアミデートと結合した置換基Wである場合、その置換基
は１番目の炭素の位置で結合している。

【００４８】 用語“アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和
基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルキニル基は場合により
置換されていてもよい。適当なアルキニル基にはエチニルが含まれる。“１−ア
ルキニル”は、三重結合が１番目と２番目の炭素の間であるアルキニル基を意味
する。１−アルキニル基が別の基と結合するとき、例えばそれが環式ホスホネー
トまたはホスホルアミデートに結合した置換基Wである場合、それは１番目の炭
素の位置で結合している。

【００４９】 用語“アルキレン”とは、二価の直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意
味する。

【００５０】 用語“−シクロアルキレン−COOR^３”は、O、N、およびSから選択される０〜
１ヘテロ原子を有する、環内に４〜６個の原子を含んでいる２価の環式アルキル
基またはヘテロ環式基を意味する。この環式アルキルまたはヘテロ環式基は−CO
OR^３で置換されている。

【００５１】 用語“アシルオキシ”とは、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルアルキルまたは脂環式基であるエステル基：−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒを意
味する。

【００５２】 用語“アミノアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、RがH、アル
キル、アリール、アルアルキル、および脂環式から選択される、基：NR_２−ａｌ
ｋ−を意味する。

【００５３】 用語“アルキルアミノアルキル−”は、各“ａｌｋ”が独立して選ばれたアル
キレンであり、Ｒが水素または低級アルキルである、基：アルキル−ＮＲ−ａｌ
ｋ−を意味する。したがって、“アルキルアミノアルキル−”は“アルキルアミ
ノアルキレン−”と同義である。“低級アルキルアミノアルキル−”とは、各ア
ルキレンが低級アルキレンである基を意味する。

【００５４】 用語“アリールアミノアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、R
が水素、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂環式基から選択される、
基：アリール−NR−ａｌｋ−を意味する。したがって“アリールアミノアルキル
−”は“アリールアミノアルキレン−”と同義である。“低級アリールアミノア
ルキル−”において、アルキレン基は低級アルキレンである。

【００５５】 “アルキルアミノアリール−”は、“アリール”が２価の基であり、Rが水素
、アルキル、アルアルキル、および脂環式基である、基：アルキル−ＮＲ−アリ
ール−を意味する。“低級アルキルアミノアリール−”において、アルキル基は
低級アルキルである。

【００５６】 用語“アルキルオキシアリール−”は、アルキルオキシ基で置換されたアリー
ル基を意味する。“低級アルキルオキシアリール−”において、アルキル基は低
級アルキルである。

【００５７】 用語“アリールオキシアルキル−”は、アリールオキシ基で置換されたアルキ
ル基を意味する。したがって“アリールオキシアルキル−”は“アリールオキシ
アルキレン−”と同義である。

【００５８】 “アルアルキルオキシアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基である基：
アリール−ａｌｋ−O−ａｌｋ−を意味する。したがって“アルアルキルオキシ
アルキル−”は“アルアルキルオキシアルキレン−”と同義である。“低級アル
アルキルオキシアルキル−”は、アルキレン基が低級アルキレンであるこのよう
な基を意味する。

【００５９】 用語“−アルコキシ−”または“−アルキルオキシ−”は、“ａｌｋ”がアル
キレン基である基：−ａｌｋ−O−を意味する。したがって“−アルコキシ−”
および“−アルキルオキシ−”は“−アルキレンオキシ−”と同義である。用語
“アルコキシ−”は、基：アルキル−O−を意味する。

【００６０】 用語“−アルコキシアルキル−”または“−アルキルオキシアルキル−”は、
各“ａｌｋ”が独立に選択されたアルキレン基である、基：−ａｌｋ−O−ａｌ
ｋ−を意味する。したがって“−アルコキシアルキル−”および“−アルキルオ
キシアルキル−”は“−アルキレンオキシアルキレン−”と同義である。“低級
−アルコキシアルキル−”において、各アルキレンは低級アルキレンである。

【００６１】 用語“アルキルチオ−”および“−アルキルチオ−”は、基：アルキル−S−
、および−ａｌｋ−S−をそれぞれ意味し、ここに“ａｌｋ”はアルキレン基で
ある。したがって“−アルキルチオ−”とは“−アルキレンチオ−”と同義であ
る。

【００６２】 用語“−アルキルチオアルキル−”は、各“ａｌｋ”が独立して選択されるア
ルキレン基である、基：−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ−を意味する。したがって“−ア
ルキルチオアルキル−”は“−アルキレンチオアルキレン−”と同義である。“
低級−アルキルチオアルキル−”において、各アルキレンは低級アルキレンであ
る。

【００６３】 用語“アルコキシカルボニルオキシ−”は、アルキル−O−C(O)−O−を意味す
る。

【００６４】 用語“アリールオキシカルボニルオキシ−”は、アリール−O−C(O)−O−を意
味する。

【００６５】 用語“アルキルチオカルボニルオキシ−”は、アルキル−S−C(O)−O−を意味
する。

【００６６】 用語“−アルコキシカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレンであり
、R^１に−H、アルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルが含まれる、
−ａｌｋ−O−C(O)−NR^１−を意味する。したがって“−アルコキシカルボニル
アミノ−”は“−アルキレンオキシカルボニルアミノ−”と同義である。

【００６７】 “−アルキルアミノカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレンであり
、R^１が独立して、H、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂環式基から
選択される、基：−ａｌｋ−NR^１−C(O)−NR^１−を意味する。したがって“−ア
ルキルアミノカルボニルアミノ−”は“−アルキレンアミノカルボニルアミノ−
”と同義である。

【００６８】 用語“アミド”または“カルボキサミド"”は、RおよびR^１に水素、アルキル
、アリール、アルアルキル、および脂環式基が含まれる、NR_２−C(O)−およびRC
(O)−NR^１−を意味する。この用語には、尿素（ウレア）、−NR−C(O)−NR−が
含まれない。

【００６９】 用語“カルボキサミドアルキルアリール”および“カルボキサミドアリール”
は、“ａｒ”がアリールであり、“ａｌｋ”がアルキレンであり、R^１およびRに
水素、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂環式基が含まれる、ａｒ−
ａｌｋ−NR^１−C(O)−、およびａｒ−NR^１−C(O)−をそれぞれ意味する。したが
って“カルボキサミドアルキルアリール”は“カルボキサミドアルキレンアリー
ル”と同義である。

【００７０】 用語“−アルキルカルボキサミド−”または“−アルキルカルボニルアミノ−
”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、RがHまたは低級アルキルである、基：
−ａｌｋ−C(O)N(R)−を意味する。したがって“−アルキルカルボキサミド−”
および“−アルキルカルボニルアミノ−”は“−アルキレンカルボキサミド−”
および“−アルキレンカルボニルアミノ−”とそれぞれ同義である。

【００７１】 用語“−アルキルアミノカルボニル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり
、Rが水素または低級アルキルである、基：−ａｌｋ−NR−C(O)−を意味する。
したがって“−アルキルアミノカルボニル−”は“−アルキレンアミノカルボニ
ル−”と同義である。

【００７２】 用語“アミノカルボキサミドアルキル−”は、Rがアルキル基または水素であ
り、“ａｌｋ”がアルキレン基である、基：NR_２−C(O)−N(R)−ａｌｋ−を意味
する。したがって“アミノカルボキサミドアルキル−”は“アミノカルボキサミ
ドアルキレン−”と同義である。“低級アミノカルボキサミドアルキル−”は、
“ａｌｋ”が低級アルキレンであるそのような基を意味する。

【００７３】 用語“チオカーボネート”は、鎖状または環式基における−O−C(S)−O−を意
味する。

【００７４】 用語“ヒドロキシアルキル”は、１つの−OHで置換されたアルキル基を意味す
る。

【００７５】 用語“ハロアルキル”は、I、Cl、Br、Fの群から選択される１つのハロで置換
されたアルキル基を意味する。

【００７６】 用語“シアノ”は、−C≡Nを意味する。

【００７７】 用語“ニトロ”は、−NO_２を意味する。

【００７８】 用語“アシルアルキル”は、“ａｌｋ”がアルキレンである、アルキル−C(O)
−ａｌｋ−を意味する。したがって“アシルアルキル”は“アシルアルキレン”
と同義である。

【００７９】 用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル
基をを意味する。

【００８０】 用語“過ハロ”は、脂肪族またはアリール基のすべてのC−H結合がC−ハロ結
合に置き換わっている基を意味する。適当な過ハロアルキル基には、−CF_３およ
び−CFCl_２が含まれる。

【００８１】 用語“グアニジド”は、各R基が独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、および脂環式基から選択され、−H以外は置換されていてもよ
い、−NR−C(NR)−NR_２ならびに−N＝C(NR_２)_２の両方を意味する。

【００８２】 用語“アミジノ”は、各R基が独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、および脂環式基から選択され、−H以外は置換されていてもよい
、−C(NR)−NR_２を意味する。

【００８３】 用語“製薬的に許容される塩”とは、式Ｉで示される化合物の塩および、本発
明化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプ
ロドラッグを意味する。適当な酸には、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびマレイン酸が含まれる
。

【００８４】 本明細書で用いる用語“プロドラッグ”とは、生体系に投与された時に、自然
発生的な化学反応（群）、酵素により触媒される化学反応（群）、または両者を
含む工程において“薬物（ドラッグ）”物質（生物学的に活性な化合物）を生じ
る任意の化合物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、Ｆ
ＢＰアーゼインヒビターに関連する官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ
−、Ｒ_２Ｎ−と結合する基を用いて形成される。これらの基に関するプロドラッ
グは当分野に周知であり、経口アベイラビリティーまたは、製剤化、デリバリー
、または薬物の活性に対して有利な他の性質を高めるのに用いられる。標準的な
プロドラッグには、その基がアルキル、アリール、アルアルキル、アシルオキシ
アルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステルなら
びに、結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
リン酸基または硫酸基であるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが
含まれるがこれらに限られない。ホスホン酸の標準的なプロドラッグもまた包含
され、式Ｉ中、Ｒ^１で表される。謎以下に例示したグループは網羅したものでは
なく、当業者であれば、他にも既知の種々のプロドラッグを製造することができ
る。式Ｉで示される化合物のこのようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる
。プロドラッグは、何らかの化学的変換を受けて、生物学的に活性である化合物
を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラッグは薬物その
ものに比べて生物学的活性が低いが、改良された経口バイオアベイラビリティー
、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に供する。

【００８５】 本明細書で用いる用語“プロドラッグエステル”とは、ホスホン酸またはホス
ホルアミド酸（phosphoramic acid）を意味し、これには以下に示すグループお
よびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない：

【００８６】 ［１］文献（Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)）に十分
に記載されており、下記式Ａ

【化２２】 式Ａ ［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素、アルキル、アリール、アルキル
アリールおよび脂環式基である（ＷＯ９０／０８１５５；ＷＯ９０／１０６３６
を参照）］ で示されるアシルオキシアルキルエステル。

【００８７】 ［２］脂環式環が下記式Ｂで示されるように形成される他のアシルオキシアル
キルエステルが可能である。これらのエステルは、脱エステル化から始まり、一
連の終結反応へと続く、仮定の連続反応を介して細胞内にリン含有ヌクレオチド
を生産することが明らかにされている（例えば、Freed et al., Biochem. Pharm
. 38: 3193-3198 (1989)）。

【化２３】 式Ｂ ［式中、Ｒは−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、
シクロアルキルまたは脂環式基である］。

【００８８】 ［３］Ｒがアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アル
キルアミノおよびアリールアミノであり；Ｒ’およびＲ”が独立して、水素、ア
ルキル、アリール、アルキルアリールおよび脂環式基である式Ａで示されるアル
キルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られる他のクラスのこのよ
うなダブルエステルが、β−ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Tatsuo
Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; 再考として Ferres,
H., Drugs of Today, 1983, 19, 499 を参照）。さらに最近の文献（Cathy, M.
S., et al. AAPS Western Regional Meeting のアブストラクト、１９９７年４
月）には、（９−[(Ｒ)−２−ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（ＰＭＰＡ
）のこのようなアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが
、イヌにおいて３０％まで生体適用可能であることが示されている。

【００８９】 ［４］アリールエステルもまたホスホナートプロドラッグとして使用されてい
る（Erion，DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska e
t al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995 など）。動物およびヒトで行われた実験
において、フェニルならびにモノおよびポリ置換フェニルプロエステルは、親ホ
スホン酸を生産した（式Ｃの化合物）。Ｙがホスフェートに対してオルトである
カルボン酸エステルであるという他のアプローチも記載されている。Khamnei an
d Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996)。

【化２４】 式Ｃ ［式中、Ｙは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシ
ルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボキシ、ヒドロキシ、シアノおよ
び脂環式基である］。

【００９０】 ［５］ベンジルエステルもまた親ホスホン酸を生産することが報告されている
。４−アシルオキシまたは４−アルキルオキシ基をもつベンジル類縁体［Ｘ＝Ｈ
、ＯＲまたはＯ(ＣＯ)ＲまたはＯ(ＣＯ)ＯＲである式Ｄの化合物］は、オキシダ
ーゼ、エステラーゼといったような酵素の作用を介してより容易に４−ヒドロキ
シ化合物を生じさせる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchell et al., J
. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. ＷＯ９１／１９７
２１に記載されている。

【化２５】 式Ｄ ［式中、ＸおよびＹは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール
、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、過ハロアルキル、
ハロまたはアルキルオキシカルボニルであり；ならびにＲ’およびＲ”は独立し
て、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および脂環式基
である］。

【００９１】 ［６］チオ含有ホスホネートプロエステルがＦＢＰアーゼ阻害剤を肝細胞へデ
リバリーする際に有用であることが記載されている。これらのプロエステルは式
Ｅに示すように保護されたチオエチル部分を含有する。ホスホナートの１つまた
はそれ以上の酸素をエステル化することができる。脱エステル化を生じる機構（
メカニズム）は遊離のチオレートの生産を必要とするので、種々のチオール保護
基が可能である。たとえば、ジスルフィドはレダクターゼ媒介プロセスによって
還元される（Puech et al., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)）。チオエス
テルもまた、エステラーゼ媒介加水分解後に遊離のチオレートを生産する。Benz
aria, et al., J. Med. Chem., 39:4958 (1996)。環式類縁体もまた可能であり
、単離ラット肝細胞においてホスホネートを遊離化することがことが示された。
下記に示す環式ジスルフィドはこれまでに記載されたことがなく、新規である。

【化２６】 式Ｅ ［式中、Ｚはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル
、アリールオキシカルボニル、またはアリールチオである］。

【００９２】 適当なプロドラッグの他の例には、Biller and Magnin（米国特許第5,157,027
号）；Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995))；Starrett et a
l. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994))；Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180
(1987)；Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)
)；およびＥＰＯ特許出願0632048A1によって例証されているプロエステルのクラ
スが含まれる。記載されている構造クラスのいくつかは場合により置換されてお
り、オメガ位置で結合した縮合ラクトン（式E−1およびE−2）および、メチレン
を介してリン酸の酸素原子に結合した、置換されていてもよい２−オキソ−１，
３−ジオキソレン（式E−３）などが挙げられる：

【化２７】 ３−フタリジル ２−オキソテトラ ２−オキソ−４，５− Ｅ−１ ヒドロフラン−５− ジデヒドロ−１，３− イル ジオキソランメチル Ｅ−２ Ｅ−３ ［式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは脂環式基であり； Ｙは−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、ア
シルオキシ、ハロゲン、アミノ、脂環式基、およびアルコキシカルボニルである
］。

【００９３】 式E−3で示されるプロドラッグは“環式部分がカーボネ−トまたはチオカーボ
ネートを含んでいる場合により置換された脂環式基”の一例である。

【００９４】 ［７］プロピルホスホナートプロエステルもまたＦＢＰアーゼ阻害剤を肝細胞
内へデリバリーするのに用いることができる。これらのプロエステルは式Ｆに示
すように、ヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体をプロピル基の第３位に含
む。ＲおよびＸ基は式Ｆに示すように環系を形成することができる。ホスホナー
トの１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。

【化２８】 式Ｆ ［式中、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｘは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであ
り；および、 Ｙはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ア
ルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである］。

【００９５】 ［８］式ＧおよびＨで示されるホスホルアミデート誘導体はホスフェートプロ
ドラッグとして研究されている（例えば McGuigan et al., J. Med. Chem., 199
9, 42: 393 および該文献中に引用されている文献）。

【化２９】 式Ｇ 式Ｈ

【００９６】 環式ホスホルアミデートもまた、非環式ホスホルアミデートと比べて安定性が
高いと推測されるので、ホスホネートプロドラッグとして研究されている（例え
ば Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857）。

【００９７】 式Ｉで示される別のタイプのヌクレオチドプロドラッグは、S−アシル−2−チ
オエチルエステルとホスホルアミデートの組合せとして報告された（Egron et a
l., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981）。

【化３０】 式Ｉ

【００９８】 置換されたエチル、例えば、McGuigan, et al. Bioorg Med. Chem. Lett., 3:
1207-1210 (1993) に開示されているようなビス(トリクロロエチル)エステルお
よび、Meier, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:99-104 (1997) によっ
て報告されているフェニルおよびベンジルが結合したヌクレオチドエステルなど
の文献報告に基づいた他のプロドラッグが可能である。

【００９９】 以下の構造

【化３１】 は、R^６＝R^６、V＝Wで、VとWがいずれも上を向いているか、またはいずれも下を
向いているかのどちらかである場合、リン−酸素間二重結合を通る対称面を有す
る。各−NR^６が−O−に置き換わっている構造についても同じである。Ｖがリン
−酸素二重結合に対してトランスである立体化学が考えられる。

【０１００】 用語“環式１’，３’−プロパンエステル”、“環式１，３−プロパンエステ
ル”、“環式１’，３’−プロパニルエステル”、および“環式１，３−プロパ
ニルエステル”は、次式：

【化３２】 を意味する。

【０１０１】 “Ｖ^２とＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５
〜７の環原子を含有する環式基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含
有し、リンに結合した両Ｙ基から３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
オキシで置換されている）”には、以下のものが含まれる：

【化３３】 。

【０１０２】 上（左）に示した構造は、５員環式基を形成するさらなる３炭素原子を有する
。このような環式基は、酸化される列挙された置換を有していなければならない
。

【０１０３】 “ＶとＺはいっしょにになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶと隣接し
たＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）”に
は、以下のものが含まれる：

【化３４】 。

【０１０４】 “ＶとＷはいっしょになって、さらなる３炭素原子を介して連結され、６炭素
原子を含有する、置換されていてもよい環式基を形成する（これはヒドロキシ、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、
およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される、リンと結合
したＹから３原子である該さらなる炭素原子の１つと結合した１個の置換基で置
換されている）”には、次式：

【化３５】 が含まれる。

【０１０５】 上の構造は、１Ｙから３炭素原子であるアシルオキシ置換基、および新たな６
員環上に任意の置換基、−ＣＨ_３を有する。以下の位置のそれぞれにおいて少な
くとも１水素を有さなければならない：Ｚと結合した炭素；“３”と表示した炭
素に対してα位にある両炭素；および上記“OC(O)CH_３”と結合した炭素。

【０１０６】 “WとW’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基
を形成する（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにVはアリー
ル、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールで
なければならない）”には、次式：

【化３６】 が含まれる。

【０１０７】 上の構造は、V＝アリールであり、WおよびW’に関してスピロ縮合したシクロ
プロピル基であり、Ｚ＝Ｈであるものを有する。

【０１０８】 用語“環式ホスホナート”または“環式ホスホルアミデート”は、

【化３７】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって、

【化３８】 であり、ここにYは独立して−O−または−NR^６−である］ を意味する。Ｚ’に結合した炭素はC−H結合を有していなければならない。

【０１０９】 用語“高める（増強する）”は、特定の性質を増大または改善することを意味
する。

【０１１０】 用語“高められた経口バイオアベイラビリティー”は、親薬物またはプロドラ
ッグ（本発明のものではない）の用量の胃腸管からの吸収の少なくとも５０％の
増加を意味する。これが少なくとも１００％である場合もある。経口バイオアベ
イラビリティーの測定値は、通常、プロドラッグ、薬物、または薬物代謝物の、
全身投与後の測定値と比較した経口投与後の、血中、組織または尿中の測定値を
意味する。

【０１１１】 用語“親薬物（親ドラッグ）”は、同じ生物学的に活性な化合物をもたらす化
合物を意味する。親薬物形態は、P(O)(OH)_２−Ｌ−Ｒ^５およびエステルなどの標
準的なプロドラッグである。

【０１１２】 用語“薬物代謝物”は、親薬物からインビボまたはインビトロで生じる任意の
化合物を意味し、生物学的に活性な薬物を含み得る。

【０１１３】 用語“生物学的に活性な薬物または試薬”は、生物学的効果をもたらす化学物
質を意味する。すなわち、活性な薬物または試薬には、P(O)(OH)_２−Ｌ−Ｒ^５と
して生物学的に活性な化合物が含まれる。

【０１１４】 用語“治療的有効量”は、疾患または症状の処置において、いずれかの有益な
効果を有する量を意味する。

【０１１５】式Ｉの化合物 適当なアルキル基には、１〜約２０炭素原子を有する基が含まれる。適当なア
リール基には、１〜約２０炭素原子を有する基が含まれる。適当なアルアルキル
基には、２〜約２１炭素原子を有する基が含まれる。適当なアシルオキシ基には
、１〜約２０炭素原子を有する基が含まれる。適当なアルキレン基には、１〜約
２０炭素原子を有する基が含まれる。適当な脂環式基には、３〜約２０炭素原子
を有する基が含まれる。適当なヘテロアリール基には、１〜約２０炭素原子およ
び、窒素、酸素、リン、および硫黄から独立して選択される１〜４ヘテロ原子を
有する基が含まれる。適当なヘテロ脂環式基には、２〜約２０炭素原子および、
窒素、酸素、リン、および硫黄から独立して選択される１〜５ヘテロ原子を有す
る基が含まれる。

【０１１６】 この方法の請求項においては、式（Ｉ）で示される以下の化合物およびその製
薬的に許容されるプロドラッグおよび塩が典型的である：

【化３９】 （Ｉ） ［式中、Ｒ^５は以下からなる群から選択され：

【化４０】 ここに： Ｇ^２はＣ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； Ｇ^３およびＧ^４は独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； ここにａ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＯ、またはＳであってよく；
ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり；ｃ
）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、Ｇ^３ 、およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく； Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、こ
こにＸ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち２つのみがＮであってよく； Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、
−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、過ハロアルキル、ハロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、−ＯＲ ^１１ 、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４ _２ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、および−
ＮＲ^１８ＣＯＲ^２からなる群から独立して選択され； Ｌは以下からなる群から選択され： ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定すると
２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル、−チエニル、−ピリジル、−オ
キサゾリル、−イミダゾリル、−フェニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、お
よび−アルキニル（これらはすべて場合により置換されていてもよい）からなる
群から選択され；ならびに、 ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する、最少の原子数によって測定す
ると３〜４原子を有する連結基であり、−アルキルカルボニルアミノ−、−アル
キルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、−アルコキシ−、アルキ
ルチオ−、−アルキルカルボニルオキシ−、−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、−アルキル
−Ｓ(Ｏ)_２−、および−アルコキシアルキル−（これらはすべて置換されていて
もよい）からなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−、および−ＮＲ^６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここに環式部分はカルボ
ナートまたはチオカルボナートを含有する）、置換されていてもよいアリールア
ルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^３、−Ｃ(
Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(
Ｏ)ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ
−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、 一方のＹが−ＮＲ^６であり、それと結合しているＲ^１が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ −Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４である場合、他の−ＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７、お
よびＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいは、いずれかのＹが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場
合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり
、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１はいっしょになって以下であり
：

【化４１】 ここに、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
−アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択され； あるいは、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結
され、環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶ
に隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合してい
る）；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、
置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない
）；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択され；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
らない）；あるいは、 ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
ＯＨ、−ＳＲ^２、−CH_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択され；あ
るいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ
、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニ
ルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
−アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ
^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない）であり；ならびに、 Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
択され； 各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキル、−アルキレンアリール、およびアリール
からなる群から選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４はいっしょになって、２〜６
原子を介して連結され（これは場合により、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選
択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アリール、アルアルキル
、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択
されるか、あるいはＲ^１２といっしょになって、１〜４炭素原子を介して連結さ
れて環式基を形成し； Ｒ^７は低級Ｒ^３であり； 各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、および脂環式基からなる
群から選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^９はいっしょになって、環式アルキ
ル基を形成し； Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２からなる群から選
択され；ならびに、 各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級
アルアルキル（これらはすべて置換されていることもある）からなる群から選択
されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３はいっしょになって、２〜６原子の鎖を
介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される
１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し； 各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ(Ｒ^１７)_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^{１ ７} 、および−ＮＲ^２ＯＲ^２０からなる群から選択され； Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルアルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる
群から選択されるか、あるいはＲ^１６といっしょになって、２〜６原子を介して
連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
ロ原子を含む）； Ｒ^１６は−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級
アリール、低級アルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５とい
っしょになって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およ
びＳからなる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； 各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキル
からなる群から選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７はいっしょに
なって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳから
なる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^１８は−Ｈおよび低級Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され； Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３、および−Ｃ(Ｏ)−(低級Ｒ^３)からなる群から選択さ
れ； ｎは整数１〜３であり； ただし： １）Ｘ^３、Ｘ^４、またはＸ^５がＮである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は存
在せず； ２）Ｇ^２、Ｇ^３、またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^２、Ｊ^３、または
Ｊ^４は存在せず； ３）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^３またはＪ^４はハロゲンまたは、ヘ
テロ原子を介してＧ^３またはＧ^４と直接結合した基ではなく； ４）両Ｙ基が−ＮＲ^６−であり、かつＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホスホ
ルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−(ＣＲ^１２Ｒ^１
３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり； ５）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ(Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４ である場合にのみ、低級アルキルから選択され得る］。

【０１１７】 この方法の請求項において、適当なＬ基には、以下が含まれる： ｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって測定すると２
〜４原子を有する連結基（これは−フラニル−、−チエニル−、−ピリジル−、
−オキサゾリル−、−イミダゾリル−、−ピリミジニル−、−ピラジニル−、お
よび−アルキニル−（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選
択される）；および、 ｉｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって測定すると
３〜４原子を有する連結基（これは−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキル
アミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、−アルコキシ−、−アルキル
チオ−、−アルキルカルボニルオキシ−、−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、−アルキル−
Ｓ(Ｏ)_２−、および−アルコキシアルキル−（これらはすべて置換されていても
よい）からなる群から選択される）。

【０１１８】 この方法の請求項および化合物の請求項における本発明の一側面は、以下の化
合物およびその製薬的に許容されるプロドラッグおよび塩である：

【化４２】 （Ｉ） ［式中、Ｒ^５は以下からなる群から選択され：

【化４３】 ここに： Ｇ^２はＣ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； ここに、ａ）Ｇ^２、Ｇ^３、およびＧ^４の多くて１つがＯ、またはＳであってよ
く；ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり
；ｃ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、
Ｇ^３、およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく； Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、こ
こにＸ^３、Ｘ^４およびＸ^５の２つのみがＮであってよく； Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は独立して、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯ
ＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^３、−ＳＯ_２ Ｒ^３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、過ハロアルキル
、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^{１ １} 、−ＯＲ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ
(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２ 、および−ＮＲ^１８ＣＯＲ^２からなる群から選択され； Ｌは以下からなる群から選択され： ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
と２〜４原子を有する連結基（これは−フラニル−、−チエニル−、−ピリジル
−、−オキサゾリル−、−イミダゾリル−、−フェニル−、−ピリミジニル−、
ピラジニル−、および−アルキニル−（これらはすべて置換されていてもよい）
からなる群から選択される）； ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定す
ると３〜４原子を有する連結基（これは−アルキルカルボニルアミノ−、−アル
キルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、−アルコキシ−、および
−アルコキシアルキル−（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群か
ら選択される）； Ｙは独立して、−Ｏ−、および−ＮＲ^６−からなる群から選択され； Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は独立して、−Ｈ、アルキル、
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここにその
環式部分はカルボナートまたはチオカルボナートを含有する）、置換されていて
もよいアリールアルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ(
Ｏ)−Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、
−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−
Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ
からなる群から選択され、 一方のＹが−ＮＲ^６−であり、それと結合したＲ^１が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−
Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４である場合、他方のＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７、およ
びＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいはいずれかのＹが独立して、−Ｏ−および−ＮＲ^６−から選択される場
合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり
、環式基を形成しているか、あるいはＲ^１およびＲ^１はいっしょになって以下で
あり：

【化４４】 式中 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
−アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択されるか；あるいは、 ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接
したＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）か
；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール
、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならな
い）か；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択されるか；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
らない）； ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２、およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂
環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−
アルケニル、および１−アルキニルの群から選択され、 Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択される
か；あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合している、ヒド
ロキシ、アシルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオ
キシカルボニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
−アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２，Ｚ ^２ 、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに、 Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
択され； 各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキル、−アルキレンアリール、およびアリール
からなる群から選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^４はいっしょになって、２
〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から
選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アリール、アルアルキル
、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択
されるか、あるいはＲ^１２といっしょになって、１〜４炭素原子を介して連結さ
れ、環式基を形成し； Ｒ^７は低級Ｒ^３であり； 各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、および脂環式基からなる
群から選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^９はいっしょになって環式アルキル
基を形成し； Ｒ^１１はアルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２、および−ＯＲ^２からなる群から選
択され；ならびに、 各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ア
ルアルキル（これらはすべて場合により置換されていてもよい）からなる群から
選択され、あるいはＲ^１２およびＲ^１３はいっしょになって、２〜６原子の鎖を
介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される
１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し； 各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ(Ｒ^１７)_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^{１ ７} 、および−ＮＲ^２ＯＲ^２０からなる群から選択され； Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルアルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる
群から選択されるか、あるいはＲ^１６といっしょになって、２〜６原子を介して
連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
ロ原子を含む）； Ｒ^１６は−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級
アリール、低級アルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５とい
っしょになって２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、および
Ｓからなる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； 各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキル
からなる群から選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７はいっしょに
なって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳから
なる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^１８は−Ｈおよび低級Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され； Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３、および−Ｃ(Ｏ)−(低級Ｒ^３)からなる群から選択さ
れ； ｎは整数１〜３であり； ただし： １）Ｘ^３、Ｘ^４、またはＸ^５がＮである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は存
在せず； ２）Ｌが置換フラニルである場合、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、およびＪ^５の少なくと
も１つは−Ｈまたは不存在ではなく； ３）Ｌが置換フラニルでない場合、式Ｉ(ａ)のＪ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、およびＪ^５ または式Ｉ(ｂ)のＪ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６の少なくとも２つは−Ｈ
または不存在ではなく； ４）Ｇ^２、Ｇ^３、またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^２、Ｊ^３、または
Ｊ^４は存在せず； ５）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^３またはＪ^４はハロゲンまたはヘテ
ロ原子を介して直接Ｇ^３またはＧ^４と結合した基ではなく； ６）両Ｙ基が−ＮＲ^６−であり、ならびにＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホ
スホルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−(ＣＲ^１２
Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり； ７）Ｌが−アルキルカルボニルアミノ−または−アルキルアミノカルボニル−
である場合、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５はすべてがＣであるわけではなく； ８）Ｌが−アルコキシアルキル−であり、ならびにＸ^３、Ｘ^４、およびＸ^５が
すべてＣである場合、Ｊ^３およびＪ^５はいずれもアシル化アミンで置換されてい
ることはなく； ９）Ｒ^５が置換フェニルである場合、Ｊ^３、Ｊ^４およびＪ^５はプリニル、プリ
ニルアルキレン、デアザ−プリニル、またはデアザプリニルアルキレンではなく
； １０）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ(Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^{１ ４} である場合にのみ低級アルキルであり得； １１）Ｒ^５が置換フェニルであり、ならびにＬが１，２−エチニルである場合
、Ｊ^３またはＪ^５はヘテロ環式基ではなく； １２）Ｌが１，２−エチニルである場合、Ｘ^３またはＸ^５はＮではあり得ない
］。

【０１１９】 本発明の一側面では、式Ｉａで示される化合物が考えられる。

【０１２０】 本発明の一側面では、式Ｉｂで示される化合物が考えられる。

【０１２１】 本発明の一側面では、Ｌが−アルコキシアルキル−であり、Ｒ^５が置換チエニ
ル、置換フラニル、または置換フェニルである場合、Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は
ハロまたはアルケニルではないことをさらに条件とする式Ｉの化合物が考えられ
る。

【０１２２】 別の側面は、Ｌが−アルコキシアルキル−である場合、Ｒ^５は置換チエニル、
置換フラニル、または置換フェニルでないことをさらに条件とする式Ｉの化合物
である。

【０１２３】 さらに別の側面は、Ｌが−アルコキシカルボニル−であり、ならびにＸ^３、Ｘ ^４ およびＸ^５がすべてＣである場合、Ｊ^２およびＪ^６はいずれも窒素原子を介し
て結合している基ではない。

【０１２４】 別の側面は、Ｌが−アルコキシアルキル−または−アルコキシカルボニル−で
ある場合、Ｒ^５は置換フェニルではないことをさらに条件とする式Ｉの化合物で
ある。

【０１２５】 本発明の一側面は、該プロドラッグが以下の式ＶＩの化合物である式Ｉの化合
物である：

【化４５】 ＶＩ （式中、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリ
ールからなる群から選択される）。別の側面は、Ｖがフェニルおよび置換フェニ
ルからなる群から選択される該化合物である。さらに別の側面は、Ｖが３，５−
ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、
２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、および４−ピリジルからなる群から
選択される該化合物である。

【０１２６】 本発明の一側面は、該プロドラッグが以下の式ＶＩＩで示される化合物である
式Ｉの化合物である：

【化４６】 ＶＩＩ （式中、Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)
Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(
Ｓ)ＯＲ^３、および−ＣＨ_２アリールからなる群から選択される）。別の側面は
、Ｚ^２が−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、および−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２ Ｒ^３からなる群から選択される該化合物である。さらに別の側面は、Ｒ^２が−Ｈ
である該化合物である。

【０１２７】 本発明の別の側面は、プロドラッグが以下の式ＶＩＩＩで示される化合物であ
る式Ｉの化合物である：

【化４７】 ＶＩＩＩ （式中、Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)Ｓ
Ｒ^３からなる群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり；ならびに、 Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３からなる群から選択さ
れる）。

【０１２８】 本発明の別の側面は、Ｗ’およびＺが−Ｈであり、ＷおよびＶは両者が同一の
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、な
らびに両Ｙ基が同一の−ＮＲ^６−であり、ホスホナートまたはホスホルアミデー
トプロドラッグ部分：

【化４８】 がリン−酸素二重結合を通じる対称面を有する化合物である。

【０１２９】 本発明の一側面は、Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１が独立して
、−Ｈ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここ
にその環式部分はカルボナートまたはチオカルボナートを含む）、置換されてい
てもよいアリールアルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、
および−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から選択され； Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−と結合しているＲ^１は独立して、−Ｈ
、および−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいはいずれかのＹが独立して、−Ｏ−および−ＮＲ^６−から選択される場
合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって、以下である：

【化４９】 式中、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
−アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択されるか；あるいは、 ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接
するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）か
；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール
、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならな
い）か；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択されるか；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
式基を形成し、これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
らず； ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２、およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂
環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−
アルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択される
か；あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
し、リンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合しているヒドロキシ、ア
シルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオ
キシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
−アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ ^２ 、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに、 ｂ）両Ｙ基がともに−ＮＲ^６−であるわけではなく； Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
択され； Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルからなる群から選択される 式Ｉの化合物である。

【０１３０】 本発明の別の側面は、両Ｙ基が−Ｏ−である場合、Ｒ^１が独立して、置換され
ていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)
Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｈからなる群から選択されるか；
あるいは、 Ｙが−ＮＲ^６である場合、該−ＮＲ^６−基と結合したＲ^１が、−Ｃ(Ｒ^４)_２−
Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３からなる群から選択され；ある
いは、他方のＹ基が−Ｏ−である場合、該−Ｏ−と結合したＲ^１は、置換されて
いることがあるアリール、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、および−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ
(Ｏ)ＯＲ^３からなる群から選択される該化合物である。このような群には、両Ｙ
基が−Ｏ−であり、Ｒ^１がＨである化合物が含まれる。

【０１３１】 本発明の別の側面は、少なくとも一方のＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１は
いっしょになって以下である化合物である：

【化５０】 （式中、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
−アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択されるか；あるいは、 ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接
したＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）か
；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール
、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならな
い）か；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択されるか；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
らない）； ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択される
か；あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
し、リンと結合しているＹから３原子である炭素原子と結合しているヒドロキシ
、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニ
ルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
−アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし； ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ ^２ 、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに、 ｂ）両Ｙ基がともに−ＮＲ^６−であるわけではなく； Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
択され； Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルからなる群から選択される）。

【０１３２】 本発明の別の側面は、一方のＹが−Ｏ−であり、ならびにＲ^１が置換されてい
てもよいアリールであり；ならびに、他方のＹが−ＮＲ^６−であり、ここに該−
ＮＲ^６−と結合しているＲ^１は、−Ｃ(Ｒ^４)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｃ(Ｒ^２) _２ Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３からなる群から選択される化合物である。別の側面は、−Ｏ−と
結合しているＲ^１がフェニル、および、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_３からなる群から選択される１〜
２置換基で置換されているフェニルからなる群から選択され；ならびに−ＮＲ^６ −と結合しているＲ^１が−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３であり；各Ｒ^２が独立して、
−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｈからなる群から選択される該化合物であ
る。このような群には、該置換フェニルの置換基が４−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、２−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_３からなる群から選択さ
れる化合物が含まれる。

【０１３３】 本発明の別の側面は、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６が独立して、−Ｈ
、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキルアリール、低級アルキニル、低級過ハ
ロアルキル、低級ハロアルキル、低級アリール、低級アルキレン−ＯＨ、−ＯＲ ^１１ 、−ＣＲ^２ _２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、
−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＮＲ^１８ＣＯＲ^２、−ＣＲ^２ _２Ｃ
Ｎからなる群から選択され； Ｌが以下からなる群から選択され： ｉ）２，５−フラニル、２，５−チエニル、１，３−フェニル、２，６−ピリ
ジル、２，５−オキサゾリル、５，２−オキサゾリル、２，４−オキサゾリル、
４，２−オキサゾリル、２，４−イミダゾリル、２，６−ピリミジニル、２，６
−ピラジニル； ｉｉ）１，２−エチニル；および ｉｉｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
と３原子を有する連結基（これはアルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミ
ノカルボニル−、アルコキシカルボニル−、および−アルコキシアルキル−から
なる群から選択される）； 両Ｙ基が−Ｏ−である場合、Ｒ^１は独立して、置換されていてもよいアリール
、置換されていてもよいベンジル、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｈからなる群から選択されるか；あるいは、 一方のＹが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合しているＲ^１は置換されているこ
とがあるアリールであり；ならびに、他方のＹは−ＮＲ^６−であり、−ＮＲ^６−
と結合しているＲ^１は−Ｃ(Ｒ^４)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ^３からなる群から選択されるか；あるいは、 Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−である場合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって
以下であり：

【化５１】 式中、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
−アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択されるか；あるいは、 ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接
するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）か
；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール
、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならな
い）か；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択されるか；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
らない）； ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択される
か；あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
し、リンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合しているヒドロキシ、ア
シルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオ
キシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
−アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし、 ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ ^２ 、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに、 ｂ）両Ｙ基はともに−ＮＲ^６−であるわけではなく； Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
択され； Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物で
ある。

【０１３４】 別の側面は、Ｒ^５は置換フェニルであり； Ｌはフラン−２，５−ジイルであり；Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は
独立して、−ＯＲ^３、−ＳＯ_２ＮＨＲ^７、−ＣＮ、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ^４ _２、−
(ＣＨ_２)_２アリール、−(ＣＨ_２)ＮＨアリールおよび−ＮＯ_２からなる群から選
択され；少なくとも一方のＹ基は−Ｏ−であるものおよび製薬的に許容されるそ
の塩およびプロドラッグである。

【０１３５】 本発明の別の側面は、Ｙが−Ｏ−であり、次いで−Ｏ−と結合したＲ^１が独立
して、−Ｈ、置換されていてもよい置換フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)−ｔＢｕ、
−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)ＯＥｔ、および−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)ＯｉＰｒからなる群から選択
され； Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−と結合したＲ^１は独立して、−Ｃ(Ｒ
^２)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｒ^４)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３からなる群から選択されるか；
あるいは、 Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、ならびに少なくとも一方のＹが−Ｏ−で
ある場合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって、以下であり；

【化５２】 式中、 Ｖは置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいへテロアリ
ールからなる群から選択され；ならびにＺ、Ｗ’、およびＷはＨであり；ならび
に、 Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルからなる群から選択される。

【０１３６】 本発明の一側面は、両Ｙ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１が−Ｈである化合物である。
別の側面は、両Ｙ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)ＯＥｔである、請
求項６１に記載の化合物である。さらに別の側面は、両Ｙ基が−Ｏ−であり、Ｒ ^１ およびＲ^１がいっしょになって、以下であり：

【化５３】 ならびに、Ｖは１〜３ハロゲンで置換されたフェニルである化合物である。この
ような群には、Ｖが３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェ
ニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、および３−ブロモフェニルか
らなる群から選択される化合物がある。

【０１３７】 本発明の一側面は、ｎが１であり、Ｒ^１２およびＲ^１３と結合した炭素がＳ立
体化学を有する化合物である。

【０１３８】 本発明の別の側面は、Ｒ^１５がＨではない化合物である。

【０１３９】 本発明のさらに別の側面は、−ＮＲ^１５Ｒ^１６が環式アミンである、式Ｉの化
合物である。このような群には、−ＮＲ^１５Ｒ^１６がモルホリニルおよびピロリ
ジニルからなる群から選択される化合物がある。本発明の別の側面は、Ｒ^１６基
が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４を含む。さらに別の側面は、以下の式
で示される化合物である：

【化５４】 。

【０１４０】 このような群には、ｎが１である化合物がある。本発明の一側面では、Ｒ^１２ およびＲ^１３が同一ではない場合、Ｒ^１４−Ｃ(Ｏ)−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＨ_２は
天然に存在するアミノ酸のエステルまたはチオエステルであり；ならびにＲ^１４ が−ＯＲ^１７および−ＳＲ^１７からなる群から選択される化合物が考えられる。

【０１４１】 本発明の一側面は、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が置換されて
いてもよいフェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−
Ｃ(Ｒ^２)_２−ＣＯＯＲ^３である化合物である。Ｒ^１が−ＣＨＲ^３ＣＯＯＲ^３であ
る場合、対応する−ＮＲ^６−^＊ＣＨＲ^３ＣＯＯＲ^３は一般にＬ立体化学を有する
。

【０１４２】 一般に、式Ｉの置換基：Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’、Ｖ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”Ｚ’Ｄ’
、Ｄ”、およびＷ^３は、それらが１またはそれ以上の以下の性質を示すように選
択される： （１）酸化反応を高める（この反応は速度決定過程である可能性が高く、したが
って薬物排除プロセスと競合するにちがいないため）； （２）水性溶液中かつ他の非ｐ４５０酵素の存在下における安定性を高める； （３）細胞浸透性を高める（例えば置換基が電荷を帯びていないか、あるいは高
分子量でない（これらの両性質は経口バイオアベイラビリティーならびに細胞浸
透を制限し得るため））； （４）１またはそれ以上の以下の性質を有する開環生成物を生じることによって
最初の酸化後のβ−排除反応を促進する： ａ）再環化できないようにする； ｂ）制限された共有結合による水和を受ける； ｃ）プロトン放出を補助することによりβ−排除を促進する； ｄ）安定な付加生成物を形成する（例えばチオールから最初のヒドロキシル化
生成物への）付加反応または開環後に生じるカルボニルに対する求核付加を妨害
する；ならびに ｅ）反応中間体（例えば開環ケトン）の代謝を制限する； （５）１またはそれ以上の以下の性質を有する、無毒で、非突然変異誘発性の副
産物を生じさせる。両性質は、Ｍｉｃｈａｅｌ付加、反応を制限する置換基、例
えば以下を用いることによって最小化することができる： ａ）二重結合の分極を減少させる電子供与性のＺ基； ｂ）β−炭素への求核付加を立体的に遮断するＷ基； ｃ）再互変異性（エノール−＞ケト）または加水分解（例えばエナミン）のい
ずれかを介して脱離反応後の二重結合を排除するＺ基； ｄ）α，β−不飽和ケトンに付加して環を形成する基を含有するＶ基； ｅ）二重結合へのＭｉｃｈａｅｌ付加を介して安定な環を形成するＺ基； ｆ）１またはそれ以上の以下の性質により副産物の解毒を高める基： （ｉ）肝臓へ限局（confine）する；および、 （ｉｉ）解毒反応（例えばケトン還元）を受けやすくする； ならびに、 （６）薬理学的に活性な生成物を生成することができる。

【０１４３】 本発明の一側面では、式ＶＩのＶ基はアリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、および置換へテロアリールである。このようなアリールおよび置換アリール
基には、フェニルおよび、１〜３ハロゲンで置換されたフェニルが含まれる。こ
のような基には、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニ
ル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、および３−ブロモフェニルがあ
る。本発明の別の側面では、Ｙは−O−である。本発明のさらに別の側面では、
Ｖはモノ環式へテロアリールおよび、少なくとも１窒素原子を含有するモノ環式
置換へテロアリールからなる群から選択される。このような基、例えばヘテロア
リールおよび置換へテロアリールには、それぞれ４−ピリジルおよび３−ブロモ
ピリジルがある。

【０１４４】 本発明のさらに別の側面では、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜
５原子を介して連結され、環式基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を
含有し、該環式基は、リンと結合したＹに対するベータ位およびガンマ位におい
てアリール基と縮合している）。このような化合物では、該アリール基が置換さ
れていてもよいモノ環式アリール基であってよく、Ｚと、アリール基のガンマ位
の間の連結が、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、OＣＨ_２またはＣＨ_２Ｏからなる群
から選択されることが考えられる。

【０１４５】 別の側面では、ＶおよびＷはいっしょになって、さらなる３炭素原子を介して
連結され、６炭素原子を含有する、置換されていてもよい環式基を形成する（こ
れはリンと結合したＹから３原子である該さらなる炭素原子の１つと結合してい
る、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカ
ルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択さ
れる１個の置換基で置換されている）。このような化合物では、ＶおよびＷはい
っしょになって、−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−、ＣＨ_２ＣＨ(ＯＣＯＲ^３)−
ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ(ＯＣＯ_２Ｒ^３)−ＣＨ_２−からなる群から選択さ
れる環式基を形成することができることが考えられる。

【０１４６】 別の側面では、Ｖ基は１−アルケンである。ｐ４５０酵素による酸化はベンジ
ル性およびアリル性の炭素において生じることが知られている。

【０１４７】 本発明のさらに別の側面では、式ＶＩのプロドラッグは以下である：

【化５５】 ＶＩ ［式中 Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリール、
１−アルケニル、および１−アルキニルからなる群から選択される］。別の側面
では、式ＶＩのＶ基はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へ
テロアリールである。このようなアリールおよび置換アリール基には、フェニル
および置換フェニルが含まれる。このようなヘテロアリール基には、モノ環式置
換ヘテロアリール基および非置換へテロアリール基が含まれる。このようなヘテ
ロアリールには、４−ピリジルおよび３−ブロモピリジルが含まれる。本発明の
別の側面では、Ｙは−Ｏ−である。

【０１４８】 一側面では、式Ｉの化合物は、−Ｈ、アルキル、脂環式基、ヒドロキシ、アル
コキシ、

【化５６】 または−ＮＨＣＯＲである基：Ｚを有する。このような基には、副産物、ビニル
アリールケトンがＭｉｃｈａｅｌ付加を受ける傾向をＺが減少させる化合物があ
る。このようなＺ基は、ビニル基に電子を供与する基であり、これはα，β−不
飽和カルボニル化合物がＭｉｃｈａｅｌ付加を受ける傾向を減少させるための既
知のストラテジーである。例えば、アクリルアミド上の同様の位置にあるメチル
基は突然変異誘発活性を生じさせないが、非置換ビニル類縁体は高度に突然変異
誘発性である。他の基、例えばＺ＝ＯＲ、ＮＨＡｃなどは類似の機能を供し得る
。他の基、概してＺ＝ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣＯ_２Ｒ、およびＮＨ_２のよう
な特に二重結合の除去を生じさせる基（これは脱離反応後の再互変異性をすみや
かに受ける）はまた、Ｍｉｃｈａｅｌ付加を妨害し得る。特定のＷおよびＷ’基
はまた、この基がβ−炭素に対する付加反応を妨害するか、あるいは生成物を不
安定にするため、この役割において有利である。別の適当なＺ基は、脱離反応後
にα，β−不飽和二重結合に付加することができる求核基、すなわち(ＣＨ_２)_ｐ −ＳＨまたは(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＨ（ここにｐは２または３である）を含有する。さ
らに別の適当な基は、脱離反応後にα，β−不飽和二重結合に付加することがで
きるＶと結合した基である：

【化５７】 。

【０１４９】 本発明の別の側面は、以下の式ＶＩＩで示されるプロドラッグである：

【化５８】 ＶＩＩ ［式中、 Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、および−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)
ＯＲ^３からなる群から選択される］。このような群では、Ｚ^２は、−ＣＨＲ^２Ｏ
Ｈ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、および−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選
択され得る。本発明の一側面では、Ｙは−Ｏ−である。

【０１５０】 本発明の一側面は、以下の式ＶＩＩＩのプロドラッグである：

【化５９】 ＶＩＩＩ ［式中、 Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３か
らなる群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり；ならびに、 Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３である］。
本発明の一側面では、Ｙは−Ｏ−である。

【０１５１】 一態様では、Ｗ’およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶは両者同一のアリール、
置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールであり、ホスホナー
トプロドラッグ部分：

【化６０】 は対称面を有する。本発明の一側面では、Ｙは−Ｏ−である。

【０１５２】 一側面では、経口バイオアベイラビリティーは少なくとも５％である。別の側
面では、経口バイオアベイラビリティーは少なくとも１０％である。

【０１５３】 ｐ４５０酸化は、リンまたは、芳香族基を有する炭素のいずれかにおける立体
化学に対して感受性である。本発明のプロドラッグは、リンまわりの二異性体型
を有する。本発明の一側面は、酸化および脱離反応の両者を可能にする立体化学
である。このような群には、Ｖがリン−酸素二重結合に対してトランスである化
合物がある。

【０１５４】 式ＶＩＩＩの化合物は、酸化反応を受けることができ、脱離反応を介して対応
するＰ(Ｏ)(Ｏ⁻)_２−Ｌ−Ｒ^５、Ｐ(Ｏ)(ＮＨＲ^６)_２−Ｒ^５またはＰ(Ｏ)(Ｏ⁻)
(ＮＨＲ^６)−Ｌ−Ｒ^５に分解される不安定な中間体を生じるＺ’基を利用し得る
ことが考えられる。このような群では、Ｚ’基はＯＨである。基：Ｄ”は水素、
アルキルおよび−ＯＲ^２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３であり得る。

【０１５５】 本発明の前記側面に関して、本発明者らは上に記載されるマーカッシュ群およ
び、以下の表Ａ〜Ｑに記載される任意の意義に関するサブマーカッシュ群の組み
合わせを考慮する。

【０１５６】 表Ａ 意義Ｒ^１についてのサブマーカッシュ群の表

【表１】

【表２】

【表３】

【０１５７】 表Ｂ 意義Ｒ^４についてのサブマーカッシュ群の表

【表４】

【０１５８】 表Ｃ 意義Ｒ^１２についてのサブマーカッシュ群の表

【表５】

【０１５９】 表Ｄ 意義Ｒ^１３についてのサブマーカッシュ群の表

【表６】

【０１６０】 表Ｅ 意義Ｒ^１５についてのサブマーカッシュ群の表

【表７】

【０１６１】 表Ｆ 意義Ｒ^１６についてのサブマーカッシュ群の表

【表８】

【０１６２】 表Ｇ Ｌ意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表９】

【０１６３】 表Ｈ Ｖ意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表１０】

【表１１】

【０１６４】 表Ｉ 意義Ｖ^２についてのサブマーカッシュ群の表

【表１２】

【表１３】

【０１６５】 表Ｊ Ｗ意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表１４】

【表１５】

【０１６６】 表Ｋ Ｗ’意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表１６】

【０１６７】 表Ｌ Ｗ^２意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表１７】

【０１６８】 表Ｍ Ｙ意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表１８】

【０１６９】 表Ｎ Ｚ意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表１９】

【０１７０】 表Ｏ Ｚ’意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表２０】

【０１７１】 表Ｐ Ｚ^２意義についてのサブマーカッシュ群の表

【表２１】

【０１７２】 表Ｑ 意義についてのマーカッシュ群の表

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【０１７３】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【０１７４】

【表２８】

【表２９】

【０１７５】 以下の化合物例において、以下のプロドラッグが考慮される： アシルオキシアルキルエステル; アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル; アリールエステル; ベンジルおよび置換ベンジルエステル; ジスルフィド含有エステル; 置換 (1,3-ジオキソレン-2-オン)メチルエステル; 置換 3-フタリジルエステル; 環式-[5-ヒドロキシシクロヘキサン-1,3-ジイル) ジエステルおよびヒドロキシ
保護型; 環式-[2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジイル] ジエステルおよびヒドロキシ
保護型; 環式-(1-アリールプロパン-1,3-ジイル); モノアリールエステル N-置換モノホスホルアミデート; ビスオメガ置換ラクトンエステル; および上記エステルの可能な組み合わせから
得られるすべての混合されたエステル。

【０１７６】 また、以下が考慮される: ビス−ピバロイルオキシメチルエステル; ビス−イソブチリルオキシメチルエステル; 環式-[1-(3-クロロフェニル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(3,5-ジクロロフェニル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[2-アセトキシメチルプロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[2-メチルオキシカルボニルオキシメチルプロパン-1,3-ジイル]ジエステル
; 環式-[1-フェニルプロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(2-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル)]ジエステル; 環式-[1-(3-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(4-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[5-ヒドロキシシクロヘキサン-1,3-ジイル]ジエステルおよびヒドロキシ保
護型; ビス−ベンゾイルチオメチルエステル; ビス−ベンゾイルチオエチルエステル; ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル; ビス−ｐ−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル; ビス-6-クロロニコチノイルオキシメチルエステル; ビス-5-ブロモニコチノイルオキシメチルエステル; ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル; ビス-2-フロイルオキシメチルエステル; ビス-3-フロイルオキシメチルエステル; ジフェニルエステル; ビス-(4-メトキシフェニル)エステル; ビス-(2-メトキシフェニル)エステル; ビス-(2-エトキシフェニル)エステル; モノ-(2-エトキシフェニル)エステル; ビス-(4-アセトアミドフェニル)エステル; ビス-(4-アセトキシフェニル)エステル; ビス-(4-ヒドロキシフェニル)エステル; ビス-(2-アセトキシフェニル)エステル; ビス-(3-アセトキシフェニル)エステル; ビス-(4-モルホリノフェニル)エステル; ビス-[4-(1-トリアゾーロフェニル)エステル; ビス-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)エステル; ビス-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エステル; ビス-(3-クロロ-4-メトキシ)ベンジルエステル; ビス-(3-ブロモ-4-メトキシ)ベンジルエステル; ビス-(3-シアノ-4-メトキシ)ベンジルエステル; ビス-(3-クロロ-4-アセトキシ)ベンジルエステル; ビス-(3-ブロモ-4-アセトキシ)ベンジルエステル; ビス-(3-シアノ-4-アセトキシ)ベンジルエステル; ビス-(4-クロロ)ベンジルエステル; ビス-(4-アセトキシ)ベンジルエステル; ビス-(3,5-ジメトキシ-4-アセトキシ)ベンジルエステル;

【０１７７】 ビス-(3-メチル-4-アセトキシ)ベンジルエステル; ビス-(ベンジル)エステル; ビス-(3-メトキシ-4-アセトキシ)ベンジルエステル; ビス-(6'-ヒドロキシ-3',4'-ジチア)ヘキシルエステル; ビス-(6'-アセトキシ-3',4'-ジチア)ヘキシルエステル; (3,4-ジチアヘキサン-1,6-ジイル)エステル; ビス-(5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オン-4-イル)メチルエステル; ビス-(5-エチル-1,3-ジオキソレン-2-オン-4-イル)メチルエステル; ビス-(5-tert-ブチル-1,3-ジオキソレン-2-オン-4-イル)メチルエステル; ビス-3-(5,6,7-トリメトキシ)フタリジルエステル; ビス-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(エチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(メチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(イソプロピルチオカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(フェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ベンジルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(フェニルチオカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｐ-メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｍ-メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｏ-メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｏ-メチルフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｐ-クロロフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(1,4-ビフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-[(2-フタリミドエチル)オキシカルボニルオキシメチル]エステル; ビス-(N-フェニル-N-メチルカルバモイルオキシメチル)エステル; ビス-(2,2,2-トリクロロエチル)エステル; ビス-(2-ブロモエチル)エステル; ビス-(2-ヨードエチル)エステル; ビス-(2-アジドエチル)エステル; ビス-(2-アセトキシエチル)エステル; ビス-(2-アミノエチル)エステル; ビス-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)エステル; ビス-(2-アミノエチル)エステル; ビス-(メトキシカルボニルメチル)エステル; ビス-(2-アミノエチル)エステル; ビス-[N,N-ジ(2-ヒドロキシエチル)]カルバモイルメチルエステル; ビス-(2-アミノエチル)エステル; ビス-(2-メチル-5-チアゾーロメチル)エステル; ビス-(ビス-2-ヒドロキシエチルカルバモイルメチル)エステル.

【０１７８】 O-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホ
ルアミデート(-P(O)(O-フェニル-3,4-メチレンジオキシ)(-N(H)CH(Me)CO₂Et) O-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチ
ル]ホスホルアミデート(-P(O)(O-フェニル-3,4-メチレンジオキシ)(-NH-C(CH₃)₂ -CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh
)(N(H)-CH(Me)CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-メトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh
)(N(H)-CH(Me)CO₂Me) O-(3-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート
(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et) O-(2-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート
(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et) O-(4-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート
(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et) O-(4-アセトアミドフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミ
デート (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO₂Et) O-(2-エトキシカルボニルフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホ
ルアミデート (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH(Me)CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルアミデート (
-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-メトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルアミデート (
-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me) O-(3-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルア
ミデート (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(2-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルア
ミデート (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(4-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルア
ミデート (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(4-アセトアミドフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホス
ホルアミデート (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(2-エトキシカルボニルフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチ
ル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-フェニル-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh)(
NH-CH₂CO₂Et) O-フェニル-[N-(メトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh)(
NH-CH₂CO₂Me) O-(3-クロロフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-
P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et) O-(2-クロロフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-
P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et) O-(4-クロロフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-
P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et) O-(4-アセトアミドフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデ
ート (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et) O-(2-エトキシカルボニルフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホル
アミデート (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH₂CO₂Et)

【０１７９】 さらに以下が考慮される: ビス-ピバロイルオキシメチルエステル; ビス-イソブチリルオキシメチルエステル; 環式-[1-(3-クロロフェニル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-3,5-ジクロロフェニル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-(2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジイル)エステル; 環式-(2-アセトキシメチルプロパン-1,3-ジイル)エステル; 環式-(2-メチルオキシカルボニルオキシメチルプロパン-1,3-ジイル)エステル;
環式-(2-シクロヘキシルカルボニルオキシメチルプロパン-1,3-ジイル)エステル
; 環式-[フェニルプロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(2-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル)]ジエステル; 環式-[1-(3-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[1-(4-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル]ジエステル; 環式-[5-ヒドロキシシクロヘキサン-1,3-ジイル]ジエステルおよびヒドロキシ保
護型; ビス-ベンゾイルチオメチルエステル; ビス-ベンゾイルチオエチルエステル; ビス-ベンゾイルオキシメチルエステル; ビス-p-フルオロベンゾイルオキシメチルエステル; ビス-6-クロロニコチノイルオキシメチルエステル; ビス-5-ブロモニコチノイルオキシメチルエステル; ビス-チオフェンカルボニルオキシメチルエステル; ビス-2-フロイルオキシメチルエステル; ビス-3-フロイルオキシメチルエステル; ジフェニルエステル; ビス-(2-メチルフェニル)エステル; ビス-(2-メトキシフェニル)エステル; ビス-(2-エトキシフェニル)エステル; ビス-(4-メトキシフェニル)エステル; ビス-(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)エステル; ビス-(4-アセトキシベンゾイル)エステル; ビス-(3,5-ジメトキシ-4-アセトキシベンジル)エステル; ビス-(3-メチル-4-アセトキシベンジル)エステル; ビス-(3-メトキシ-4-アセトキシベンジル)エステル; ビス-(3-クロロ-4-アセトキシベンジル)エステル; ビス-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(エチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(メチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(イソプロピルチオカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(フェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ベンジルオキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(フェニルチオカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｐ-メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｍ-メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｏ-メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｏ-メチルフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(ｐ-クロロフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-(1,4-ビフェノキシカルボニルオキシメチル)エステル; ビス-[(2-フタリミドエチル)オキシカルボニルオキシメチル]エステル; ビス-(6-ヒドロキシ-3,4-ジチア)ヘキシルエステル; 環式-(3,4-ジチアヘキサン-1,6-ジイル)エステル; ビス-(2-ブロモエチル)エステル; ビス-(2-アミノエチル)エステル; ビス-(2-N,N-ジアミノエチル)エステル;

【０１８０】 O-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホ
ルアミデート(-P(O)(O-フェニル-3,4-メチレンジオキシ)(-N(H)CH(Me)CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh
)(NH-*CH(Me)CO₂Et) O-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチ
ル]ホスホルアミデート(-P(O)(O-フェニル-3,4-メチレンジオキシ)(-NH-C(CH₃)₂ -CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-メトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh
)(NH-*CH(Me)CO₂Me) O-(3-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート
(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et) O-(2-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート
(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et) O-(4-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミデート
(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et) O-(4-アセトアミドフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホルアミ
デート (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO₂Et) O-(2-エトキシカルボニルフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル)エチル]ホスホ
ルアミデート (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-*CH(Me)CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルアミデート (
-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-フェニル-[N-(1-メトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルアミデート (
-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me) O-(3-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルア
ミデート (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(2-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルア
ミデート (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(4-クロロフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホスホルア
ミデート (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(4-アセトアミドフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチル]ホス
ホルアミデート (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)₂CO₂Et) O-(2-エトキシカルボニルフェニル)-[N-(1-エトキシカルボニル-1-メチル)エチ
ル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et)。 上記プロドラッグ中、炭素上のアスタリスク (*) はＬ配置を示す。

【０１８１】 O-フェニル-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh)(
NH-CH₂CO₂Et) O-フェニル-[N-(メトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-P(O)(OPh)(
NH-CH₂CO₂Me) O-(3-クロロフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-
P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et) O-(2-クロロフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-
P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et) O-(4-クロロフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデート (-
P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et) O-(4-アセトアミドフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホルアミデ
ート (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et) O-(2-エトキシカルボニルフェニル)-[N-(エトキシカルボニル)メチル]ホスホル
アミデート (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH₂CO₂Et)。

【０１８２】 式Ｉの化合物の例には、以下の表１および２に挙げる化合物の製薬的に許容さ
れる塩およびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない：

【０１８３】 表１

【表３０】

【０１８４】

【表３１】

【０１８５】

【表３２】

【０１８６】

【表３３】

【０１８７】

【表３４】

【０１８８】

【表３５】

【０１８９】

【表３６】

【０１９０】

【表３７】

【０１９１】 表２

【表３８】

【０１９２】

【表３９】

【０１９３】

【表４０】

【０１９４】 式Ｉの化合物の合成 本発明に含まれる化合物の合成には、典型的に以下の反応式に示されるような
以下の一般的工程のいくつかまたはすべてが含まれる：（ａ）ホスホナート断片
（１ａまたは１ｂ）のアリールまたはヘテロアリール環断片（それぞれ２ａまた
は２ｂ）とのカップリング；（ｂ）必要であればカップリングされた分子の修飾
；（ｃ）ホスホナートジエステル（３）のホスホン酸（４）への脱保護、ならび
に（ｄ）ホスホナートプロドラッグの製造。

【化６１】

【０１９５】 （ａ）ホスホナート断片（１）のアリール部分（２）とのカップリング 可能であれば、本発明において開示される化合物は、ホスホナート成分のアリ
ールまたはヘテロアリール環断片とのカップリングを含む輻合性（convergent）
合成経路にて製造するのが有益である。 遷移金属によって触媒されるカップリング反応、例えば Stille and Suzuki
反応は、式Ｉの化合物の合成に特に適している（Farina et al, Organic Reacti
ons, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Cou
pling Reactions; Wiley VCH, 1998, pp 49-97）。化合物１（式中、Ｂは好まし
くはＢｕ_３Ｓｎである）と化合物２（式中、Ａは例えばヨード、ブロモ、または
トリフルオロメチルスルホナートである）を、パラジウムによって触媒される条
件下でカップリング反応させ、Ｌが例えば２，５−フラニルである式３の化合物
を得る。化合物１（式中、Ｂは好ましくはヨード基である）と化合物２（式中、
Ａ＝Ｂ(ＯＨ)_２またはＢｕ_３Ｓｎ）を同一のタイプのカップリング反応に付し、
Ｌが例えば２，５−フラニルである式３の化合物を得ることができる。

【０１９６】 置換アリールおよびヘテロアリール化合物である反応物２は、市販されている
か、あるいは既知の方法論を用いて容易に合成される。カップリング物質１も周
知の化学を用いて合成される。例えば、Ｌが２，５−フラニルである場合、カッ
プリング物質１は、フランから出発し、有機リチウム技術を用いて製造される。
既知の方法（例えばｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡ，Gschwend Org. React. 1979, 2
6: 1）を用いてフランをリチオ化（lithiation）し、次いでリン酸化剤（例えば
ＣｌＰＯ_３Ｒ_２）を添加して、２−ジアルキルホスホノ−フラン（例えば２−ジ
エチルホスホノフラン）を得る。２，５−二置換フラン構築ブロック（building
blocks）の合成は、２−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−ジエチルホス
ホノフラン）を、適当な塩基（例えばＬＤＡ）でリチオ化し、次いで製造された
アニオンを求電子試薬（例えばトリブチルスズクロライド、トリイソプロピルボ
レートまたはヨウ素）でトラップし、５−官能化−２−ジアルキルホスホノフラ
ン（例えばそれぞれ５−トリブチルスタンニル−２−ジエチルホスホノフラン、
２−ジエチルホスホノフラン−５−ボロン酸または５−ヨード−２−ジエチルホ
スホノフラン）を製造することによって完了できる。

【０１９７】 フラン誘導体の上記合成方法は、直接、あるいはいくらか修飾を施して、種々
の他の有用な中間体、例えばアリールホスホナートエステル（例えばチエニルホ
スホナートエステル、フェニルホスホナートエステルまたはピリジルホスホナー
トエステル）の合成に適用できる。

【０１９８】 既知のアミド結合形成反応を用いて、ホスホナートジエステル構築ブロック１
をアリールまたはヘテロアリール環中間体２とカップリングさせ、式Ｉの化合物
（式中、Ｌはアルキルアミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノ基であ
る）を生じさせることができる。例えば、アリールカルボン酸を好ましくはジエ
チルアミノメチルホスホナートとカップリングさせ、式Ｉの化合物（式中、中間
体２から包含される環断片はアリールであり、Ｌ断片は−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)−で
ある）を得ることができる。同様に、本方法においてジエチルアルキルアミノア
ルキルホスホナートを置換し、−Ｒ'Ｃ(Ｒ")Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)−によって表されるＬ
断片を有する化合物を得ることができる。別法では、例えば、アリールアミンを
好ましくはジエチルホスホノ酢酸とカップリングさせ、中間体２から包含される
環断片がアリールであり、Ｌ断片が−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である式Ｉの化合物を
得ることができる。−Ｒ'Ｃ(Ｒ")Ｃ(Ｏ)ＮＲ−であるＬ断片を有する化合物はこ
の方法を拡大することによって製造することができる。

【０１９９】 既知のエステル結合形成反応を用いて、Ｌがアルキルカルボキシまたはアルコ
キシカルボニル（例えば−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)−）である
式Ｉの化合物を製造できる。例えば、化合物２断片がヒドロキシ置換アリール（
例えばフェノール誘導体）である場合、これは、ジエチルホスホノアセチルクロ
ライドを、妨害アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で用いてアシル化し、
Ｌが−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)Ｏ−である化合物を製造できる。さらに、アリール−アシル
ハライド（例えば、アリール−アシルクロライド）を、ジアルキル(ヒドロキシ
アルキル)ホスホナート（例えばジエチル(ヒドロキシ)メチルホスホナート）と
カップリングさせ、Ｌが−アルコキシカルボニル−（例えば−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)−
）である化合物を得ることができる。

【０２００】 既知のエーテル結合形成反応を用いて、Ｌがアルキレン−Ｏまたはアルキレン
−Ｏ−アルキレン基である式Ｉの化合物を製造できる。例えば、フェノールのナ
トリウム塩はジエチル(ヨードメチル)ホスホナートまたは好ましくはジエチルホ
スホノメチルトリフラートを用いてアルキル化し、Ｌが−アルキレン−Ｏである
式Ｉの化合物を製造することができる。同様に、アリールメチルアルコールのナ
トリウム塩を、ジエチル(ヨードメチル)ホスホナートまたは、好ましくはジエチ
ルホスホノメチルトリフラートを用いてアルキル化し、Ｌが−アルキレン−Ｏ−
アルキレン−である式Ｉの化合物を製造することができる。別法では、ジエチル
ヒドロキシメチルホスホナートを水素化ナトリウムで処理し、この生じたナトリ
ウム塩をハロアルキルアリール化合物と反応させ、Ｌが−アルキレン−Ｏ−アル
キレン−である式Ｉの化合物を製造できる。

【０２０１】 Ｌがアルキル基である式Ｉの化合物に関して、ホスホナート基は、他の一般的
ホスホナート形成方法、例えば Michaelis-Arbuzov 反応（Bhattacharya et al.
, Chem. Rev., 1981, 81: 415）、Michaelis-Becker 反応（Blackburn et al.,
J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55）、および求電子試薬（例えばアルデヒド
、ケトン、アシルハライド、イミン、および他のカルボニル誘導体）へのリンの
付加反応を用いて導入できる。

【０２０２】 可能であり、時に有益である場合、式３の化合物は、アリール化合物（２ｂ）
から、ホスホナート部分、例えばジアルキルホスホノ基（例えばジエチルホスホ
ノ基）の導入により製造できる。例えば、Ｌが１，２−エチニルである式Ｉの化
合物は、末端アリールアルキンのリチオ化、次いでアニオンをリン酸化剤（例え
ばＣｌＰＯ_３Ｒ_２）と反応させ、アリールアルキニルホスホナートを得ることに
よって製造できる。必要とされるアリールアルキンは慣用的化学を用いて容易に
製造することができる。例えば、アリールアルキンは、Sonogashira 反応（Sono
gashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 19
91, vol. 3, pp 521-549）を用いるアリールハライド（例えばヨーダイド、ブロ
ミド）またはトリフラートおよびトリメチルシリルアセチレンの反応、次いでト
リメチルシリル基の脱保護により末端アリールアルキンを得ることから誘導でき
る。

【０２０３】（ｂ）カップリングされた分子の修飾 カップリングされた分子３は種々の様式で修飾できる。アリールハライド（Ｊ ^２ −Ｊ^６ それぞれ任意に例えばＢｒ、ＩまたはＯ−トリフラート）は有用な中
間体であり、しばしば容易に、遷移金属が補助するカップリング反応、例えば S
tille、Suzuki、Heck、Sonogashira および他の反応（Farina et al, Organic R
eactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808
; Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, p
p 49-97; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: S
an Diego, 1985; Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon
Press: New York, 1991, vol. 3, pp 521-549, Buchwald J. Am. Chem. Soc.
1999, 121, 4369-4378; Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3224-3225;
Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805）により、他の置換基、例えばアリ
ール、オレフィン、アルキル、アルキニル、アリールアミン、およびアリールオ
キシ基に変換され得る。

【０２０４】 式Ｉの化合物（式中、Ｊ^２−Ｊ^６はそれぞれ場合によりカルボキサミド基であ
る）は対応するアルキルカルボン酸エステルから、種々のアミンを用いるアミノ
分解により作成でき、あるいは標準的なアミド結合形成反応条件（例えばＤＩＣ
／ＨＯＢｔ媒介性アミド結合形成）下、カルボン酸をアミンと反応させることに
よって作成できる。

【０２０５】 Ｊ^２−Ｊ^６がそれぞれ場合によりカルボン酸エステル基である式Ｉの化合物は
、対応するカルボン酸から標準的エステル化反応（例えばＤＩＥＡ／ＤＭＦ／ア
ルキルヨーダイドまたはＥＤＣＩ、ＤＭＡＰおよびアルコール）によって、ある
いは対応するアリールハライド／トリフラートから遷移金属が触媒するカルボニ
ル化反応によって作成できる。

【０２０６】 Ｊ^２−Ｊ^６がそれぞれ場合によりアルキルアミノアルキルまたはアリールアミ
ノアルキル基である式Ｉの化合物は、その対応するアルデヒドから、標準的な還
元的アミノ化反応（例えばアリールまたはアルキルアミン、ＴＭＯＦ、ＡｃＯＨ
、ＤＭＳＯ、ＮａＢＨ_４）によって製造できる。

【０２０７】（ｃ）ホスホナートまたはホスホルアミデートエステルの脱保護 式４の化合物は、既知のホスフェートおよびホスホナートエステル開裂条件を
用いて、ホスホナートから製造することができる。シリルハライドは一般に、種
々のホスホナートエステルを開裂するのに用いられる。必要であれば、酸スカベ
ンジャー（例えば１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、２，６−
ルチジンなど）を酸不安定化合物の合成に用いることができる。このようなシリ
ルハライドは、好ましくは、ブロモトリメチルシラン（McKenna, et al, Tetrah
edron Lett., 1977, 155）、クロロトリメチルシラン（Rabinowitz, J. Org. Ch
em., 1963, 28: 2975）およびヨードトリメチルシラン（Blackburn, et al, J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870）を含む。別法では、ホスホナートエ
ステルは強酸性条件（例えば HBr, HCl: Moffatt, et al, U.S. Patent 3,524,8
46, 1970）下で開裂できる。アリールおよびベンジルホスホナートエステルは加
水分解条件（Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al, J. Med
. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al, Nature, 1953, 171, 76）下で開
裂できる。

【０２０８】（ｄ）ホスホナートまたはホスホルアミデートプロドラッグの製造 プロドラッグ置換は、合成の種々の段階で導入できる。いくつかのプロドラッ
グは不安定であるため、最も頻繁には、プロドラッグは式４のホスホン酸から作
成される。有益には、プロドラッグはより早い段階で導入できるが、ただし、こ
れは以後の工程の反応条件に耐えることができることを条件とする。

【０２０９】 ビスホスホルアミデート、式Ｉの化合物（式中、両Ｙは窒素であり、Ｒ^１はア
ミノ酸由来の同一の基である）は、式４の化合物から、塩基（例えばＮ−メチル
イミダゾール、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在または不存在下に
おける適当な活性化ホスホナート（例えばジクロロホスホナート）のアミノ酸エ
ステル（例えばアラニンエチルエステル）とのカップリングによって製造できる
。別法では、ビス−ホスホルアミデートは、ＷＯ９５／０７９２０または Mukai
yama, T. et al, J Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528 に記載されるような、ピ
リジン中のトリフェニルホスフィンおよび２，２’−ジピリジルジスルフィドの
存在下における、式４の化合物とアミノ酸エステル（例えばグリシンエチルエス
テル）との反応によって製造できる。

【０２１０】 混合ビス−ホスホルアミデート、式Ｉの化合物（式中、両Ｙは窒素であり、Ｒ ^１ は種々の基であり、一方のＲ^１はアミノ酸由来であり、他方のＲ^１はアミノ酸
または他の基（例えばアルキル、アリール、アリールアルキルアミン）由来であ
る）は、適当な活性化ホスホナート（例えばジクロロホスホナート）に対して、
種々のアミン（例えばグリシンエチルエステルおよびアラニンエチルエステル）
を連続して添加することを除き、上記方法によって製造できる。適当な精製技術
、例えばカラムクロマトグラフィー、ＭＰＬＣまたは結晶化法を用いて、混合さ
れたビス−ホスホルアミデートは他の生成物（例えば両Ｙが窒素であり、Ｒ^１が
同一の基である式Ｉの化合物）から分離されなければならないかもしれないこと
が予想される。別法では、混合されたビス−ホスホルアミデートは以下の様式に
て製造できる：上記クロリデート法によって適当なホスホナートモノエステル（
例えばフェニルエステルまたはベンジルエステル）をアミン（例えばアラニンエ
チルエステルまたはモルホリン）とカップリングさせ、次いでホスホルアミデー
ト結合が安定である条件（適当な水素化条件）下、ホスホナートエステル（例え
ばフェニルエステルまたはベンジルエステル）を除去し、得られたモノ−ホスホ
ルアミデートを第二のアミン（例えばグリシンエチルエステル）とカップリング
させ、上記クロリデート法によって混合されたビス−ホスホルアミデートを得る
。ホスホン酸のモノエステルは慣用的な方法（例えばホスホナートジエステルの
加水分解またはＥＰ４８１２１４に記載の手法）を用いて製造できる。

【０２１１】 モノホスホルアミデートモノエステル、式Ｉの化合物（式中、一方のＹはＯで
あり、他方のＹはＮである）はまた、上記連続付加法を用いて製造できる。例え
ば、式４の化合物から製造されたジクロリデートは、好ましくは適当な塩基（例
えば Hunig's 塩基、トリエチルアミン）の存在下、０．７〜１当量のアルコー
ル（例えばフェノール、ベンジルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノ
ール）で処理することができる。上記反応が完了した後、２〜１０当量のアミン
（例えばアラニンエチルエステル）を反応物に加え、一方のＹがＯであり、他方
のＹがＮである式Ｉの化合物を得る。別法では、ホスホナートジエステル（例え
ばジフェニルホスホナート）を選択的加水分解（例えば水酸化リチウムを用いて
）して、ホスホナートモノエステル（例えばホスホナートモノフェニルエステル
）を得ることができ、混合されたビス−ホスホルアミデートの製造に関して上記
のクロリデート法によってこのホスホナートモノエステルをアミン（例えばアラ
ニンエチルエステル）とカップリングさせることができる。

【０２１２】 式４の化合物は、求核置換反応条件下、求電子試薬（例えばアルキルハライド
、アルキルスルホナートなど）を用いてアルキル化でき、ホスホナートエステル
を得ることができる。例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１はアシルオキシアルキ
ル基である）は、適当な塩基（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホ
リンカルボキサミジン、Hunig's 塩基など）（Starrett, et al, J. Med. Chem.
, 1994, 1857）の存在下、式４の化合物を適当なアシルオキシアルキルハライド
（例えば Cl, Br, I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4): 1
43; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62）で直接アルキル化することによって合成
できる。これらのアシルオキシアルキルハライドのカルボキシラート成分はアセ
テート、プロピオナート、２−メチルプロピオナート、ピバレート、ベンゾエー
ト、および他のカルボキシラートであり得るがこれらに限定されない。適当であ
れば、アシルオキシアルキルホスホナートエステルの形成後のさらなる修飾、例
えばニトロ基の還元が考えられる。例えば、式５の化合物（式中、Ｊ^２−Ｊ^６は
それぞれ任意的にニトロ基である）は、適当な還元条件下、式５の化合物（式中
、Ｊ^２−Ｊ^６はそれぞれ任意的にアミノ基である）に変換できる（Dickson, et
al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989,
30: 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118）。式Ｉの化合物
（式中、Ｒ^１は環式カルボナート、ラクトンまたはフタリジル基である）は、適
当な塩基（例えば NaH またはジイソプロピルエチルアミン, Biller et al., US
5,157,027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett
et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987
, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 185
3; EPO 0632048A1）の存在下、式４の化合物を適当な求電子試薬（例えばハライ
ド）で直接アルキル化することによって合成できる。また他の方法を、式４の化
合物をアルキル化するのに用いることができる（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド ジアルキル アセタールをアルキル化剤として用いる：Alexander, P., e
t al Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853）。

【０２１３】 別法として、これらのホスホナートプロドラッグはまた、対応するジクロロホ
スホナートをアルコールと反応させることによって合成できる（Alexander et a
l, Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853）。例えば、適当な塩基（
例えばピリジン、トリエチルアミン、など）の存在下、ジクロロホスホナートを
置換フェノール、アリールアルキルアルコールと反応させることによって、Ｒ^１ がアリール基（Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowsk
a et al., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. Che
m., 1994, 37: 498）またはアリールアルキル基（Mitchell et al., J. Chem. S
oc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345）であり、Ｙが酸素である式Ｉの化合物
を得る。ジスルフィド含有プロドラッグ（Puech et al., Antiviral Res., 1993
, 22: 155）はまた、標準的条件下でジクロロホスホナートおよび２−ヒドロキ
シエチルジスルフィドから製造できる。適用可能であれば、これらの方法は、他
のタイプのプロドラッグ、例えばＲ^１が３−フタリジル、２−オキソ−４，５−
ジデヒドロ−１，３−ジオキソランメチル、または２−オキソテトラヒドロフラ
ン−５−イル基である式Ｉの化合物の合成に拡大できる。

【０２１４】 式４の化合物のジクロロホスホナートまたはモノクロロホスホナート誘導体を
、対応するホスホン酸から塩素化剤（例えばチオニルクロライド: Starrett et
al., J. Med. Chem., 1994, 1857, オキサリルクロライド: Stowell et al., Te
trahedron Lett., 1990, 31: 3261, および５塩化リン: Quast et al., Synthes
is, 1974, 490）を用いて製造できる。別法として、ジクロロホスホナートはそ
の対応するジシリルホスホナートエステル（Bhongle et al., Synth. Commun.,
1987, 17: 1071）またはジアルキルホスホナートエステル（Still et al., Tetr
ahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993
, 130: 485）から製造できる。

【０２１５】 さらに、実行可能である場合、これらのプロドラッグのいくつかは Mitsunobu
反応（Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52:
6331）、および他のカップリング反応（例えばカルボジイミドを用いて: Alexa
nder et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara et al
., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Le
tt., 1988, 29: 1189, およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウム塩を用いて: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34:
6743）を用いて製造できる。Ｒ^１が以後の反応工程と混合しても化学反応を生
じない場合、合成の早い段階で有益に導入できる場合もある。例えば、Ｒ^１がア
リール基である式Ｉの化合物は２−フラニル置換へテロ環を金属化し（例えばＬ
ＤＡを用いて）、次いでこのアニオンをジアリールクロロホスホナートでトラッ
プすることによって製造できる。

【０２１６】 式Ｉの化合物は、化学的に混合されたエステル、例えば、Meier, et al. Bioo
rg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99 に報告されているフェニルおよびベンジル
混合プロドラッグを含む混合されたホスホナートエステル（例えばフェニルおよ
びベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル）で
あり得ることが考えられる。

【０２１７】 置換環式プロピルホスホナートまたはホスホルアミデートエステルは、対応す
るジクロロホスホナートを置換プロパンジオール、１，３−ヒドロキシプロピル
アミン、または１，３−プロパンジアミンと反応させることによって合成できる
。置換１，３−プロパンジオールの製造に有用な方法のいくつかは、例えば、以
下に議論するものである。

【０２１８】 １，３−プロパンジオール、１，３−ヒドロキシプロピルアミンおよび１，３−
プロパンジアミンの合成 種々の合成方法を用いて、多数のタイプの１，３−プロパンジオール：（ｉ）
１−置換、（ｉｉ）２−置換、（ｉｉｉ）１，２−または１，３−環式 １，３
−プロパンジオール、（ｉｖ）１，３−ヒドロキシプロピルアミンおよび１，３
−プロパンジアミンを製造できる。式Ｉの化合物のプロドラッグ部分の置換基（
例えば１，３−プロパンジオール部分の置換基）は、これらのジオール、ヒドロ
キシアミン、およびジアミンの合成中、またはこれらの化合物を式４の化合物に
カップリングさせた後に導入または修飾できる。

【０２１９】（ｉ）１−置換１，３−プロパンジオール 本発明の化合物の合成に有用な１，３−プロパンジオールは、種々の合成方法
を用いて製造できる。例えば、アリールグリニャールを１−ヒドロキシ−プロパ
ン−３−アルに添加すると、１−アリール置換１，３−プロパンジオールが得ら
れる（経路ａ）。この方法は、種々のアリールハライドを１−アリール置換−１
，３−プロパンジオールに変換するのに適している（Coppi et. al., J. Org. C
hem., 1988, 53, 911）。アリールハライドの１−置換 １，３−プロパンジオー
ルへの変換はまた、Heck 反応（例えば１，３−ジオキシ−４−エンとのカップ
リング）、次いで還元およびその後の加水分解反応を用いて達成できる（Sakamo
to et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845）。種々の芳香族アルデヒド
はまた、アルケニルグリニャール付加反応、次いでハイドロボレーション反応を
用いて１−置換−１，３−プロパンジオールに変換できる（経路ｂ）。ｔ−ブチ
ルアセテート金属エノラートの芳香族アルデヒドへの付加、次いでエステルの還
元（経路ｅ）はまた、１，３−プロパンジオールの合成に有用である（Turner.,
J. Org. Chem., 1990, 55 4744）。別の方法では、既知の方法（例えばシャー
プレスエポキシド化および他の非対称エポキシド化反応）を用いるシンナミルア
ルコール誘導体のエポキシド化、次いで還元反応（例えばＲｅｄ−Ａｌを用いる
）により、種々の１，３−プロパンジオールを得る（経路ｃ）。別法では、ヒド
ロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボラン還元を用いて、エナンチオマ
ーとして純粋な１，３−プロパンジオールを得ることができる（Ramachandran e
t. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761）。１−ヘテロアリール置換基（例
えばピリジル、キノリニル、またはイソキノリニル）を有するプロパン−３−オ
ールを酸素化し、Ｎ−オキシド形成反応、次いで無水酢酸条件中での転位反応に
より１−置換 １，３−プロパンジオールを得ることができる（経路ｄ）（Yamam
oto et. al., Tetrahedron , 1981, 37, 1871）。

【化６２】

【０２２０】（ｉｉ）２−置換 １，３−プロパンジオール： 式Ｉの化合物の合成に有用な種々の２−置換 １，３−プロパンジオールは、
２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオールから既知の化学を用いて製
造できる（Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York,
1989）。例えば、既知の条件下でトリアルコキシカルボニルメタンを還元すると
、完全還元を介してトリオールが得られ（経路ａ）、あるいはエステル基の１つ
の選択的加水分解、次いで残りの他２つのエステル基の還元を介してビス(ヒド
ロキシメチル)酢酸を得る。ニトロトリオールはまた還元的脱離によりトリオー
ルを与えることが既知である（経路ｂ）（Latour et. al., Synthesis, 1987, 8
, 742）。さらに２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオールは、アシ
ルクロライドまたはクロロギ酸アルキル（例えばアセチルクロライドまたはクロ
ロギ酸メチル）を用いて既知の化学（Greene et al., Protective groups in or
ganic synthesis ; Wiley, New York, 1990）によりモノアシル化誘導体（例え
ばアセチル、メトキシカルボニル）に変換できる（経路ｄ）。他の官能基の操作
、例えば、２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオール中の１つのヒド
ロキシメチル基のアルデヒドへの酸化、次いでアリールグリニャールを用いる付
加反応を用いて、１，３−プロパンジオールを製造できる（経路ｃ）。中間体ア
ルデヒドはまた、還元的アミノ化反応によってアルキルアミンに変換できる（経
路ｅ）。

【化６３】

【０２２１】（ｉｉｉ）環化１，３−プロパンジオール： ＶおよびＺまたはＶおよびＷが４炭素によって連結されて環を形成している式
Ｉの化合物は、１，３−シクロヘキサンジオールから製造できる。例えば、シス
，シス−１，３，５−シクロへキサントリオールは、２−置換 １，３−プロパ
ンジオールに関して記載されるように修飾できる。これらの修飾は環式ホスホナ
ート１，３−プロパンジオールエステルの形成前または後に行うことができるこ
とが考えられる。種々の１，３−シクロヘキサンジオールはまた、Diels-Alder
反応（例えばジエンとしてのピロンを用いて：Posner et. al., Tetrahedron Le
tt., 1991, 32, 5295）を用いて製造できる。１，３−シクロヘキサンジオール
誘導体はまた、他のシクロ付加反応方法論によって製造される。例えば、酸化ニ
トリルをオレフィンへシクロ付加し、次いで得られたシクロ付加物を２−ケトエ
タノール誘導体に変換すると、これは既知の化学（Curran, et. al., J. Am. Ch
em. Soc., 1985, 107, 6023）を用いて１，３−シクロヘキサンジオールに変換
できる。別法では、１，３−シクロヘキサンジオールへの前駆体はキナ酸から作
成できる（Rao, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547）。

【０２２２】（ｉｖ）キラル置換 １，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成
： エナンチオマーとして純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−ア
ミンは、３−クロロプロピオフェノンのＣＢＳエナンチオ選択的触媒反応、次い
でハロ基の置換により、必要な第二級または第一級アミンを作成することによっ
て合成される（Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207）。キラル
３−アリール−３−アミノ プロパン−１−オールタイプのプロドラッグ部分は
、キラル的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデヒドの置換ニトロンの１，
３−二極性付加、次いで得られたイソオキサゾリジンの還元によって得ることが
できる（Koizumi, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005）。置換イソオキサ
ゾリジンを形成する１，３−二極性付加におけるキラル誘導はまた、キラルホス
フィンパラジウム複合体によって達成され、δ−アミノアルコールのエナンチオ
選択的形成を生じる（Hori, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017）。別法
として、光学的に純粋な１−アリール置換アミノアルコールは対応するキラルエ
ポキシアルコールを所望のアミンで選択的に開環することによって得られる（Ca
nas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931）。

【０２２３】 １，３−二置換アミノアルコールのジアステレオ選択的合成に関していくつか
の方法が既知である。例えば、(Ｅ)−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトアミドを
次亜塩素酸で処理すると、トランス−ジヒドロオキサジンが得られ、これは容易
に、高度にジアステレオ選択的に erythro−β−クロロ−α−ヒドロキシ−δ−
フェニルプロパンアミンに加水分解される（Commercon et al., Tetrahedron Le
tt., 1990, 31, 3871）。１，３−アミノアルコールのジアスレテオ選択的形成
はまた、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元的アミノ化によって達成さ
れる（Haddad et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981）。別のアプロー
チでは、３−アミノケトンは、選択的水素化物還元により、高度に立体選択的に
１，３−二置換アミノアルコールに変換される（Barluenga et al., J. Org. Ch
em., 1992, 57, 1219）。

【０２２４】 上記すべての方法はまた、対応するＶ−Ｚ、Ｖ−Ｗ、またはＶ^２−Ｚ^２環化キ
ラルアミノアルコールの製造に適用できる。さらに、このような光学的に純粋な
アミノアルコールはまた、このセクション中上記の手法によって光学的に純粋な
ジアミンを得るためのソースである。

【０２２５】製剤化 １日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好
ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量の総投与量の本
発明の化合物を経口投与する。徐放性製剤を使用して、活性成分の放出速度を制
御するのが好ましい。用量を、都合良くいくつかに分割して投与することができ
る。他の方法を用いる場合（例えば静脈内投与)、影響を受ける組織に対して、
０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／時間、好ましくは０．１から１ｍｇ／ｋｇ／時間
の範囲の速度で化合物を投与する。これらの化合物を下記のように静脈内投与す
る場合は、このような速度を容易に維持できる。

【０２２６】 本発明の目的のため、経口、非経口、吸入スプレー、局所または経直腸を含む
種々の方法で、製薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製
剤として、本化合物を投与することができる。本明細書中で用いる用語「非経口
」には、種々の注入技術での、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が含まれ
る。本明細書中で用いる動脈内注射および静脈内注射にはカテーテルを通した投
与が含まれる。経口投与は一般に好ましい。

【０２２７】 活性成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適当ないずれかの形態にす
ることできる。例えば、経口使用のために用いる場合、錠剤、口内錠、トローチ
剤、水性懸濁剤または油状懸濁剤、分散粉末剤または顆粒剤、乳化（エマルジョ
ン）剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調
製することができる。医薬組成物を製造するための当分野に既知のいずれかの方
法にしたがい、経口使用のための組成物を調製することができ、快い調製物を提
供するため、甘味料、香料、着色料、および保存料を含む１またはそれ以上の物
質を該組成物に含ませることができる。許容されるのは、錠剤の製造に適当な無
毒の製薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤である。これ
らの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシス
ターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンま
たはアカシアのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよい
し、あるいは胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる
持続した活性を提供するためにマイクロカプセル化することを含む既知の技術で
コーティングしてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリ
ン酸グリセリンのような時間遅延物質を単独で、あるいはワックスとともに用い
ることができる。

【０２２８】 また、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えばリン酸
カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤、あるいは活
性成分が水または油状媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリー
ブオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤とすることもできる。

【０２２９】 本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤との混合物中に活性
物質を含む。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびア
カシアガム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例
えばレシチン)、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン
酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生
成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドの、脂
肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合産物（例え
ばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。また、水性懸濁
剤には、１またはそれ以上の保存剤、例えばエチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエー
トまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１またはそれ以上の着色
料、１またはそれ以上の香料および１またはそれ以上の甘味料、例えばスクロー
スまたはサッカリンを含ませることもできる。

【０２３０】 活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油のような植
物性油状物中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによっ
て油状懸濁剤を製剤化することができる。経口懸濁剤には、増量剤、例えば蜜蝋
、固型パラフィンまたはセチルアルコールを含ませることができる。上記記載の
ような甘味料、および香料を加えて、快い経口調製物を提供することができる。
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることによって、これらの組成物を保存
することができる。

【０２３１】 水を加えて、水性懸濁剤を調製するのに適当な本発明の飛散性粉末製剤および
顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはそれ以上の保存剤との
混合物中に活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例
は、上記物質である。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料および着色料
を存在させることもできる。

【０２３２】 また、本発明の医薬組成物をｏ／ｗ型乳化剤（oil-in-water emulsion）の剤
型にすることもできる。油状相は植物性油、例えばオリーブオイルまたは落花生
油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。
適当な乳化剤には、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカン
トガム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキ
シトールから誘導されたエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸
ソルビタン、ならびにこれらの部分的エステルのエチレンオキシドとの縮合産物
、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。また、乳化
剤には甘味料および香料を含ませることもできる。

【０２３３】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトー
ルまたはスクロースとともに製剤化することができる。また、このような製剤に
は、粘滑剤、保存剤、香料または着色料を含ませることもできる。

【０２３４】 本発明の医薬組成物は滅菌注射可能調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁剤
または油状懸濁剤とすることができる。上述した適当な分散剤または湿潤剤およ
び懸濁化剤を用い、既知の技術にしたがって、この懸濁剤を製剤化することがで
きる。また、注射可能な滅菌調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤また
は溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶
液とし、あるいは凍結乾燥粉末として調製することができる。用いることができ
る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および塩化ナトリウ
ム等張溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として都合良
く用いることができる。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセ
リドを含む、刺激性が低い任意の固定油を用いることができる。さらに、注射可
能な物質の調製には、脂肪酸、例えばオレイン酸を同様に用いることができる。

【０２３５】 単一投与剤型を生産するために担体物質と混合されていてもよい活性成分の量
は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの
経口投与を意図した徐放性製剤には、総組成物の約５から約９５％まで変動し得
る適当かつ都合のよい量の担体物質と混合した約１から１０００ｍｇの活性物質
を含ませることができる。投与量を容易に測り得る医薬組成物を製造することが
できる。例えば、約３０ｍＬ／時の割合で適当な容量を注入することができるよ
うに、静脈内注入用の水溶液には、溶液１ｍＬ当たり約３から３３０μｇの活性
成分を含ませるべきである。

【０２３６】 上記のように、経口投与用に適当な本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決め
られた量の活性成分を含む個別の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤
として；粉末剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸
濁剤として；あるいはｏ／ｗ型液状乳化剤またはｗ／ｏ型液状乳化剤（water-in
-oil liquid emulsion）として存在し得る。また、活性成分は巨丸剤、舐剤また
はペースト剤として投与することもできる。

【０２３７】 任意的に１つまたはそれ以上の付属成分とともに圧縮または成形して、錠剤を
製造することができる。任意的に結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例え
ばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセル
ロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例えば
粉末または顆粒の活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって、圧縮錠を
製造することができる。不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合
物を、適当な装置中で成形することによって、成形錠を製造することができる。
任意的に、錠剤をコーティングし、あるいは錠剤に刻み目をつけることができ、
ならびに例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて、
活性成分をゆっくりと、あるいは制御して放出するように製剤化し、所望の放出
プロファイルを提供することができる。任意的に、腸溶性コーティングした錠剤
を提供し、胃以外の腸の部分で放出させることができる。式Ｉの化合物が酸加水
分解を受けやすい場合に、このことは特に有益である。

【０２３８】 口腔における局所投与に適当な製剤には、香料基剤（flavored base)、通常、
スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；
不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはスクロースおよびアカシ
ア中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗
浄剤が含まれる。

【０２３９】 直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリチラートを含む適当な基
剤を有する坐剤として存在し得る。

【０２４０】 膣投与用の適当な製剤は、活性成分に加えて、適当であることが当分野に既知
である担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫
剤またはスプレー剤として存在し得る。

【０２４１】 非経口投与用に適当な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を目
的の患者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性の等張滅
菌注射用溶液剤；ならびに懸濁化剤および増量剤を含んでいてもよい水性および
非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は一回投与または複数投与用密封容器、例
えばアンプルおよびバイアル中に入れてもよく、使用直前、注射用に滅菌液状担
体、例えば水を加えることのみを必要とする凍結乾燥条件下に保存することもで
きる。前記種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から注射用溶液および注射用懸
濁液を製造することができる。

【０２４２】 適当な単位投与製剤は、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害化合物
の１日の投与量またはユニット、１日のサブ投与量（sub-dose)、またはその適
当なフラクションを含有する製剤である。

【０２４３】 しかし、当業者にはよく理解されているように、いかなる特定の患者に対する
具体的な投与量も、用いる具体的な化合物の活性；処置される個体の年齢、体重
、全般的な健康状態、性別および食事；投与期間および経路；***の頻度；以前
投与されていた他の薬物；ならびに治療される具体的な疾患の重篤度を含む種々
の要因に依存することが理解されよう。

【０２４４】有用性 ＦＢＰアーゼ阻害剤を用いて、真性糖尿病を処置し、血糖値を下げ、ならびに
糖新生を阻害することができる。

【０２４５】 また、過剰なグリコーゲン保存疾患を処置するのに、ＦＢＰアーゼ阻害剤を用
いることができる。肝臓の過剰なグリコーゲン保存は、いくつかのグリコーゲン
保存疾患の患者に認められる。間接的経路がグリコーゲン合成に大きく寄与して
いる（Shulman, G.I. Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)) ため、間接的経路（
糖新生フラックス、gluconeogenesis flux）を阻害すればグリコーゲンの過剰生
産を減らすことができる。

【０２４６】 また、インシュリン量の増加に関連する疾患の処置または予防に、ＦＢＰアー
ゼ阻害剤を用いることができる。インシュリン量の増加は心臓血管合併症および
アテローム性動脈硬化症の危険性の増加と関連する（Folsom, et al., Stroke,
25:66-73 (1994); Howard, G. et al., Circulation 93: 1809-1817 (1996))。
ＦＢＰアーゼ阻害剤は、肝臓のグルコース摂取を高めることによって食後のグル
コース量を減少させることが予測される。この効果は、糖尿病でない（または前
糖尿病、すなわち肝臓グルコース放出（hepatic glucose output、本明細書中以
後「ＨＧＯ」）または空腹時グルコース量の増加を伴わない）個体において行わ
れていると仮定される。肝臓のグルコース摂取の増加は、インシュリン分泌を減
少させ、それにより、インシュリン量の増加から生じる疾患または合併症の危険
性を減少させる。

【０２４７】 本発明の１つの側面は、環式ホスホナートまたはホスホルアミデートの効率的
な変換を生じさせる新規アリールホスホナートまたはホスホルアミデートのプロ
ドラッグの使用に関する。環式１，３−プロパニルエステルを含有する化合物は
、肝臓および、これらの特異的酵素を含有する他の組織に大量に見られるｐ４５
０酵素によって酸化される。

【０２４８】 本発明の別の側面では、本発明の環式ホスホナートまたはホスホルアミデート
は、この親薬物を分解する酵素の作用を妨害できるため、これらのプロドラッグ
を用いて薬力学的半減期を延長させることができる。

【０２４９】 本発明の別の側面では、種々の新規プロドラッグは種々の割合でゆっくり酸化
されるため、これらのプロドラッグを用いて親薬物の持続されたデリバリーを達
成できる。

【０２５０】 本発明の新規環式１，３−プロパニルエステルを用いて、本発明の環式１，３
−プロパニルエステルを酸化し、遊離のホスホナートまたはホスホルアミデート
を生じさせる豊富なｐ４５０イソ酵素を含有する肝臓への特定の薬物の分配を増
加させることができる。

【０２５１】 本発明の別の側面では、環式ホスホナートまたはホスホルアミデートプロドラ
ッグは薬物の経口アベイラビリティーを増加させることできる。

【０２５２】 これらの側面は以下により詳細に記載されている。

【０２５３】 肝臓特異性の証拠はまた、実施例ＧおよびＨに記載されるプロドラッグの経口
および静脈内の両方の投与後にインビボにおいて示すことができる。

【０２５４】環式１，３−プロパニルエステルのプロドラッグ開裂機構 環式１，３−プロパニルエステルプロドラッグは、ラットおよびヒト由来の肝
臓ミクロソームの存在下で、新たに単離されたラット肝細胞およびシトクローム
Ｐ４５０阻害剤によって迅速に開裂される。イソ酵素シトクロームＣＹＰ３Ａ４
は薬物形成のケトコナゾール阻害に基づく酸化を担うと考えられる。シトクロー
ムＰ４５０ファミリー１および／または２の阻害剤がプロドラッグの開裂を阻害
することは明らかでない。さらに、これら特定のプロドラッグはＣＹＰ３Ａ４に
よって開裂されるが、このクラスの他のプロドラッグは他のＰ４５０の基質であ
り得る。

【化６４】

【０２５５】 本発明の環式１，３−プロパニルエステルは上記機構に限定されないが、概し
て、各エステルはミクロソームによる酸化を受けやすい基または原子（例えばア
ルコール、ベンジル性メチンプロトン）を含有し、これは次いで、ホスホナート
またはホスホルアミデート二酸のβ−脱離により水性溶液中で親化合物に分解す
る中間体を生じる。

【０２５６】 クラス（１）プロドラッグは、隣接（結合）した酸性プロトンを有するＺ’＝
ヒドロキシルまたはヒドロキシル当価物を有するため、容易にＰ４５０酸化を受
ける。Ｄ’は水素であり、これは最終的に脱離してフェノールを生じることを可
能にする。

【０２５７】 クラス（２）は概して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテ
ロアリール、１−アルケニル、および１−アルキニルからなる群から選択される
Ｖを有する。このクラスのプロドラッグはベンジル性メチンプロトン（Ｖが結合
している炭素上のプロトン）において容易にＰ４５０酸化を受ける。１−アルケ
ニルおよび１−アルキニルの場合、アリル性プロトンは同様に機能する。この酸
化機構を受けるために、Ｖに結合した水素が存在しなければならない。このクラ
スのプロドラッグにおいてＺ、Ｗ、およびＷ’は酸化部位にはないため、広い範
囲の置換基が可能である。一側面では、Ｚは、このクラスのプロドラッグの酸化
の副産物であるアリールビニルケトンの突然変異誘発性または毒性を減少させる
ことができる電子供与基であり得る。したがって、この側面では、Ｚは−ＯＲ^２ 、−ＳＲ^２、または−ＮＲ^２ _２である。

【０２５８】 このクラスのプロドラッグでは、ＶおよびＷは互いにシスあるいはトランスで
あってよい。クラス（２）機構は概して、ＶおよびＺがいっしょになって、さら
なる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成している（これは場合により１
ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接したＹに対するベータ位およびガン
マ位においてアリール基と縮合している）環式１，３−プロパニルエステルに関
する酸化機構を記載している。

【０２５９】 クラス（３）は、Ｚ^２が−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ ^２ ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−Ｃ
ＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(
アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ ＣＲ^２)ＯＨ、および
−ＣＨ_２ＮＨアリールからなる群から選択される化合物を含む。

【０２６０】 クラス（３）プロドラッグは、Ｚ^２が、隣接（結合）した酸性プロトンを有す
るヒドロキシルまたはヒドロキシル当価物（例えば−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−
ＣＨＲ^２Ｎ_３）を含有しているため、容易にＰ４５０酸化を受ける。Ｚ^２基はま
た、ベンジル性メチンプロトンまたは当価物（例えば、−ＣＨ_２アリール、−Ｃ
Ｈ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ）を有するため、容易にＰ４５０酸化を受けることがで
きる。Ｚ^２が−ＳＲ^２である場合、これはスルホキシドまたはスルホンに酸化さ
れてベータ−脱離工程を高めると考えられる。Ｚ^２が−ＣＨ_２ＮＨアリールであ
る場合、窒素に隣接する炭素は酸化されてヘミアミナールを生じ、これは、クラ
ス（３）に関して上に示されるようにアルデヒド（−Ｃ(Ｏ)Ｈ）に加水分解され
る。Ｖ^２、Ｗ^２、およびＷ”はこのクラスのプロドラッグ中の酸化部位にはない
ため、広い範囲のＶ^２、Ｗ^２、およびＷ”置換基が可能である。

【０２６１】 上記クラス（３）機構は概して、Ｖ^２およびＺ^２がいっしょになって、さらな
る３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成している
（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合した両Ｙ基から
３原子である炭素と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
オキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）環式１，３
−プロパニルエステルに関する酸化機構を記載する。このクラスのプロドラッグ
はＰ４５０酸化を受け、上記クラス（３）の機構と類似の機構によって酸化され
る。広い範囲のＷ’およびＷ基が適当である。

【０２６２】 開裂の機構は以下の機構によって進めることができる。これらの機構に関する
さらなる証拠は、開裂の副産物の分析によって示される。Ｙが−Ｏ−である場合
について記載されるクラス（１）のプロドラッグはフェノールを生じ、一方、Ｙ
が−Ｏ−である場合について記載されるクラス（２）のプロドラッグはフェニル
ビニルケトンを生じる。

【０２６３】 Ｙが酸素ではなく窒素含有部分である環式ホスホルアミデートは、同様の機構
で中間体ホスホルアミデートが中間体ホスホナートまたはホスホルアミデートを
生じ得るため、プロドラッグとして機能し得る。このホスホルアミデート（−Ｐ
(Ｏ)(ＮＨ_２)Ｏ⁻）は次いでホスホナート（−ＰＯ_３ ^２−）に変換される。

【０２６４】実施例 実施例の化合物の特徴付けに関するＨＰＬＣ条件 ＨＰＬＣは２８０または２５０ｎｍにセットされた UV 検出器を有する YMC O
DS-Aq, Aq-303-5, 50 x 4.6 mm ID, S-5μm, 120A カラムを用いて行った。 ＨＰＬＣ溶出計画：流速２．５ｍＬ／分

【表４１】 ^ａバッファー＝９５：５：０．１ 水：メタノール：酢酸

【０２６５】実施例１ ５−(３，５−ジニトロフェニル)−２−フランホスホン酸（化合物番号１．０１ ）の製造 工程Ａ ジエチルエーテル１ｍＬ中のフラン（１mmole）の溶液を、−７８℃
で０．５時間、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ
）（１mmole）およびｎＢｕＬｉ（１．１mmole）で処理した。得られた溶液を、
−６０℃のジエチルエーテル１ｍＬ中のジエチルクロロホスフェート（１．３３
mmole）の溶液にカニューレで加え、この反応混合物を室温にあたため、さらに
１６時間攪拌した。７５℃／０．２ｍｍで抽出および蒸留し、ジエチル−２−フ
ランホスホナートを透明な油状物として得た。

【０２６６】 工程Ｂ ＴＨＦ２ｍＬ中のジエチル２−フランホスホナート（１mmol）の溶液
を−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ５ｍＬ中のリチウムジイソプロピルアミ
ド（ＬＤＡ）（１mmol）の溶液に２０分かけて加えた。得られた混合物を−７８
℃で２０分間攪拌し、−７８℃のＴＨＦ１ｍＬ中のトリブチルスズクロライド（
１mmole）の溶液に２０分かけて加えた。この混合物を次いで−７８℃で１５分
間、ならびに２５℃で１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、
ジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホナートを無色の油状物と
して得た。

【０２６７】 工程Ｃ ジオキサン６ｍＬ中のジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フラ
ンホスホナート（１mmol）、１−ヨード−２，４−ジニトロベンゼン（１mmole
）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．０５mmol
）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒の蒸発およびクロマトグラフィー
により、ジエチル５−(３，５−ジニトロフェニル)−２−フランホスホナートを
固形泡沫として得た。

【０２６８】 工程Ｄ ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中のジエチル５−(３，５−ジニトロフェニル)
−２−フランホスホナート（１mmol）およびＴＭＳＢｒ（６mmol）の混合物を室
温で１６時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を８５／１５ ＣＨ_３ＣＮ／水
中に溶解し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、標題化
合物（番号１．０１）を淡黄色固形物として収集した：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．３
０分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３１３。実施例１
に記載の工程ＣおよびＤを用いて、以下の試薬をジエチル５−トリブチルスタン
ニル−２−フランホスホナートとカップリングさせ、各実施例化合物（カッコ内
に記載）に変換した：２−ブロモ−４，６−ジニトロアニリン（１．０２に関し
て）；クロロ−２−ヨードアニソール（１．０３に関して）；２，５−ジクロロ
−１−ヨードベンゼン（１．０４に関して）；Ｎ１−メチル−２−ヨード−４−
(トリフルオロメチル)ベンゼン−１−スルホンアミド（１．０５に関して）；Ｎ
１−メチル−４−クロロ−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１．０６
に関して）；Ｎ１−メチル−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１．０
７に関して）；Ｎ１−プロピル−４−クロロ−２−ヨードベンゼン−１−スルホ
ンアミド（１．０８に関して）；２−ヨードフェニル（１．０９に関して）；５
−ヨード−ｍ−キシレン（１．１０に関して）；１−ブロモ−３−ヨードベンゼ
ン（１．１１に関して）；４−ヨードアニリン（１．１２に関して）；２，５−
ジメトキシ−４−ヨードクロロベンゼン（１．１３に関して）；Ｎ１−(４−ク
ロロベンジル)−２−ヨードベンズアミド（１．１４に関して）；Ｎ１−(４−ク
ロロフェネチル)−２−ヨードベンズアミド（１．１５に関して）；Ｎ１−ベン
ジル−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１．１６に関して）；２−ヨ
ードベンゼンスルホンアミド（１．１７に関して）；１−ヨード−２，３，４，
５，６−ペンタメチルベンゼン（１．１８に関して）；３−ヨードフタル酸（１
．１９に関して、ヨードエタンおよびジイソプロピルアミンが工程Ｃに含まれる
）；４−ヨード−２−メチルアセトアニリド（１．２０に関して）；３，５−ジ
クロロ−２−ヨードトルエン（１．２１に関して）；メチル５−ヒドロキシ−２
−ヨードベンゾエート（１．２２に関して）；２−ヨード−５−メチルベンズア
ミド（１．２３に関して）；５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸（１．２４に
関して、ヨードエタンおよびジイソプロピルアミンが工程Ｃに含まれる）；１−
ヨード−４−ニトロベンゼン（１．２５に関して）；Ｎ１−(２，４−ジフルオ
ロフェニル)−２−ヨードベンズアミド（１．２６に関して）；３，５−ジクロ
ロ−１−ヨードベンゼン（１．２７）；３−ヨードフェノール（１．２８に関し
て）；３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１．２９に関して）；３−ブロモ−４
，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．３０に関して）；１−ヨード−２−ニ
トロベンゼン（１．３１に関して）；２−ヨードビフェニル（１．３２に関して
）；２−ヨード安息香酸（１．３３に関して、ヨードエタンおよびジイソプロピ
ルアミンが工程Ｃに含まれる）；１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．３４に
関して）；３’−ブロモプロピオフェノン（１．３５に関して）；３−ブロモ−
４−メトキシベンゾニトリル（１．３６に関して）；１−エチル−２−ヨードベ
ンゼン（１．３７に関して）；２−ブロモ−３−ニトロトルエン（１．３８に関
して）；４−ヨードアセトアニリド（１．３９に関して）；２，３，４，５−テ
トラメチルヨードベンゼン（１．４０に関して）；３−ブロモビフェニル（１．
４１に関して）；４−クロロ−２−ヨードベンゼンスルホンアミド（１．４２）
；Ｎ１−(４−ヨードフェニル)−２−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル
アセトアミド（１．４３に関して）；３，４−ジメチルヨードベンゼン（１．４
４に関して）；２，４−ジニトロヨードベンゼン（１．４５に関して）；３−ヨ
ードベンジルアミン（１．４６に関して）；２−フルオロ−４−ヨードアニリン
（１．４７に関して）；３−ヨードベンジルアルコール（１．４８に関して）；
２−ブロモ−１−ヨードベンゼン（１．４９に関して）；２−ブロモフェネチル
アルコール（１．５０に関して）；４−ヨードベンズアミド（１．５１に関して
）；４−ブロモベンゾニトリル（１．５２に関して）；３−ブロモベンゾニトリ
ル（１．５３に関して）；２−ブロモベンゾニトリル（１．５４に関して）；４
−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．５５に関して）；２−ヨードイソプロピル
ベンゼン（１．５６に関して）；６−アミノ−２−クロロ−３−ブロモピリジン
（６−アミノ−２−クロロベンゼン（１mmol）を、酢酸（４ｍＬ）中臭素（１mm
ol）と反応させ（室温で２時間）、次いで蒸発およびクロマトグラフィーにより
６−アミノ−２−クロロ−３−ブロモピリジンを得て誘導）（１．５７に関して
）；３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１．５８に関して）；２−ブロモ−４
−クロロアニリン（１．５９に関して）；１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオ
ロアニリン（１．６０に関して）；２−ブロモ−４−シアノアニソール（１．６
１に関して）；２−ブロモ−４−ニトロトルエン（１．６２に関して）；３−ニ
トロ−５−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１．６３に関して）；２−ヨード−
４−カルボメトキシアニリン（１．６４に関して）；２−ブロモ−４−ニトロア
ニソール（１．６５に関して）；２−クロロ−１−ヨード−５−トリフルオロメ
チルベンゼン（１．６６に関して）および１−ブロモ−２，５−ビス−(トリフ
ルオロメチル)ベンゼン（１．６７に関して）。

【０２６９】実施例２ ５−(４−フルオロフェニル)−２−フランホスホン酸（化合物番号２．０１）の 製造 工程Ａ ＴＨＦ２ｍＬ中のジエチル２−フランホスホナート（実施例１工程Ａ
に記載のように製造）（１mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ
２ｍＬ中のリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（ＬＩＣＡ）（１mmol）
の溶液に２０分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、−
７８℃のＴＨＦ１ｍＬ中のヨウ素（１mmole）の溶液に２０分かけて加えた。こ
の混合物を次いで−７８℃で２０分間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィー
により、ジエチル５−ヨード−２−フランホスホナートを黄色油状物として得た
。

【０２７０】 工程Ｂ ＤＭＦ６ｍＬ中のジエチル５−ヨード−２−フランホスホナート（１
mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（２mmol）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＥＡ）（４mmol）およびビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）（０．０５mmol）の混合物を７５℃で１６時間加熱した。抽出およびクロマ
トグラフィーによりジエチル５−(４−フルオロフェニル)−２−フランホスホナ
ートを油状物として得た。

【０２７１】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄをこの物質に適用し、標題化合物（番号２．０１）を
白色固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．０９分；陰性イオンエレクトロス
プレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２４１。 ２，４−ジクロロフェニルボロン酸の置換を本方法に導入し、化合物番号２．
０２を得た。３−アミノ−５−カルボメトキシフェニルボロン酸の置換をこの方
法に導入し、化合物番号２．０３を得た。

【０２７２】実施例３ ５−(４−ブロモ−３−アミノフェニル)−２−フランホスホン酸（化合物番号３ ．０１）の製造 工程Ａ 実施例２工程Ｂに記載のように、３−アミノフェニルボロン酸塩酸塩
をジエチル５−ヨード−２−フランホスホナートと反応させ、ジエチル５−(３
−アミノフェニル)−２−フランホスホナートを油状物として得た。

【０２７３】 工程Ｂ ＣＣｌ_４３０ｍＬ中のジエチル５−(３−アミノフェニル)−２−フラ
ンホスホナート（１mmol）、ＮＢＳ（０．９mmol）およびＡＩＢＮ（０．１mmol
）の混合物を室温で２時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジ
エチル５−(４−ブロモ−３−アミノフェニル)−２−フランホスホナートを油状
物として得た。

【０２７４】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄをこの物質に適用し、標題化合物（番号３．０１）を
白色固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．７２分；陰性イオンエレクトロス
プレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３１６／３１８。

【０２７５】実施例４ ５−(３−フルフリルアミノメチル)フェニル)−２−フランホスホン酸（化合物
番号４．０１）の製造 工程Ａ 実施例２工程Ｂに記載のように、３−ホルミルフェニルボロン酸をジ
エチル５−ヨード−２−フランホスホナートと反応させ、ジエチル５−(３−ホ
ルミルフェニル)−２−フランホスホナートを油状物として得た。

【０２７６】 工程Ｂ ＤＭＳＯ１０ｍＬ中のジエチル５−(３−ホルミルフェニル)−２−フ
ランホスホナート（１mmol）、フルフリルアミン（４mmol）、トリメチルオルト
ホルメート（５mmol）、酢酸（２mmol）の混合物を室温で５時間攪拌し、次いで
ＮａＢＨ_４（６mmol）を加え、攪拌をさらに１６時間継続した。溶媒を蒸発させ
、ジエチル５−(３−(フルフリルアミノメチル)フェニル)−２−フランホスホナ
ートを含有する粗製の生成混合物を次の工程で直接用いた。

【０２７７】 工程Ｃ ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中の工程Ｂ由来の生成混合物およびＴＭＳＢｒ
（６mmol）を室温で１６時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を８５／１５
ＣＨ_３ＣＮ／水に溶解し、次いで溶媒を蒸発させた。この混合物を、ジイソプロ
ピルエチルアミン（２mmol）とともにメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ（登録商
標）１Ｘ８−４００ホルメート樹脂と１時間混合し、次いで混合物をろ過した。
この樹脂を９：１ ＤＭＳＯ／水、メタノール、アセトニトリルおよび８５：１
５ アセトニトリル／水でそれぞれ１５分スラリー化した。次いで樹脂を９０：
１０ ＴＦＡ／水と１時間混合し、次いでろ過した。このろ液を蒸発させ、標題
化合物（番号４．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．１０分；陰
性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３３２。

【０２７８】 同様の様式により、アルデヒド：３−ホルミルフェニルボロン酸、２−メトキ
シ−５−ホルミルフェニルボロン酸、２−ホルミルチオフェン−３−ボロン酸、
２−ホルミルフラン−５−ボロン酸、２−ホルミルフェニルボロン酸および２−
ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸を用い、カッコ内に示す各アミンによ
り以下の化合物を製造した：４．０２、４．０３および４．０４（フルフリルア
ミン）；４．０５、４．０６および４．０７（フェネチルアミン）；４．０８、
４．０９、４．１０および４．１１（１−アミノ−２−プロパノール）；４．１
２および４．１３（ｎ−プロピルアミン）；４．１４、４．１５および４．１６
（シクロプロピルアミン）；４．１７、４．１８、４．１９および４．２０（３
−アミノ−１，２−プロパンジオール）；４．２１および４．２２（ベンジルア
ミン）；４．２３および４．２４（１−アミノ−３−プロパノール）；４．２５
（ｎ−ペンチルアミン）；４．２６、４．２７および４．２８（フェニルプロピ
ルアミン）；４．２９および４．３０（ｎ−ヘキシルアミン）；４．３１および
４．３２（フェニルブチルアミン）；４．３３、４．３４および４．３５（３−
メトキシプロピルアミン）；４．３６、４．３７および４．３８（イソブチルア
ミン）；４．３９、４．４０および４．４１（(＋／−)−２−アミノ−１−ブタ
ノール）；４．４２（Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン）；４．４３および４
．４４（２−(２−アミノエトキシ)エタノール）および４．４５（３，３−ジメ
チルブチルアミン）；４．４６および４．４７（アニリン）；４．４８（４−ア
ミノフェノール）；４．４９（ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン、還元的ア
ミノ化後、９０／１０ ＴＦＡ／水を用いてＢＯＣ基を除去する）、４．５０（
アセチル−１，４−フェニレンジアミン）、４．５１（ＢＯＣ−１，４−フェニ
レンジアミン、還元的アミノ化後、単離された生成物を無水酢酸で処理し、次い
で９０／１０ ＴＦＡ／水を用いてＢＯＣ基を除去する）、４．５２（エトキシ
エチルアミン）、４．５３（５−アミノベンゾトリアゾール）、４．５４および
４．５５（３，４−メチレンジオキシアニリン）および４．５６（３，４，５−
トリメトキシアニリン）。

【０２７９】実施例５ ５−(Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)チオフェン−２−カルボキサ
ミド−３−イル)フランホスホン酸（化合物番号５．０１）の製造 工程Ａ ジクロロエタン１ｍＬ中の３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（
１mmol）およびＳＯＣｌ_２（３mmol）の溶液を８０℃で２０時間加熱し、次いで
溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（
３mmol）および２−(トリメチルシリル)エタノール（１．３mmol）と室温で１２
時間混合した。抽出による単離により、２−(トリメチルシリル)エチル３−ブロ
モ−２−チオフェンカルボキラートを油状物として得た。

【０２８０】 工程Ｂ ジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホナート（１mm
ol）および２−(トリメチルシリル)エチル３−ブロモ−２−チオフェンカルボキ
シラート（１．２mmol）の混合物を実施例１工程Ｃに記載のようにカップリング
させ、ジエチル５−(２−(カルボ(２−トリメチルシリルエトキシ))−３−チエ
ニル)−２−フランホスホナートを油状物として得た。

【０２８１】 工程Ｃ ＴＨＦ６ｍＬ中のジエチル５−(２−(カルボ(２−トリメチルシリル
エトキシ))−３−チエニル)−２−フランホスホナート（１mmol）およびテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（１．５mmol）の溶液を室温で１６時間攪拌し
た。抽出によって単離し、ジエチル５−(２−カルボキシ−３−チエニル)−２−
フランホスホナートを油状物として得た。

【０２８２】 工程Ｄ ＤＭＦ８ｍＬ中のジエチル５−(２−カルボキシ−３−チエニル)−２
−フランホスホナート（１mmol）、２−(２−ヒドロキシエチル)アニリン（１．
５mmol）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣ）（１．５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
ＨＯＢｔ）（１．５mmol）の混合物を室温で１６時間攪拌した。抽出およびクロ
マトグラフィーにより、ジエチル５−(Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエチル)フェニ
ル)チオフェン−２−カルボキサミド−３−イル)フランホスホナートを油状物と
して得た。

【０２８３】 工程Ｅ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いてジエチル５−(
Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)チオフェン−２−カルボキサミド−
３−イル)フランホスホナートを脱エステル化し、標題化合物（番号５．０１）
を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝５．１７分；陰性イオンエレクトロスプ
レー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３９２。

【０２８４】 同様に、カルボン酸：２−ヨード安息香酸、３−ヨード安息香酸、４−ヨード
安息香酸、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸、５−ブロモ−２−フロ酸、
３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸、５−ブロモチオフェン−２−カルボン
酸および５−ブロモニコチン酸を用い、カッコ内に記載される各アミンを用いて
以下の化合物を製造した：５．０２（Ｎ−メチルフルフリルアミン）；５．０３
、５．０４、５．０５（２−(２−ヒドロキシエチル)アニリン）；５．０６およ
び５．０７（３−ヒドロキシメチルアニリン）；５．０８（８−アミノキノリン
）；５．０９および５．１０（３−アミノキノリン）；５．１１（３−アミノベ
ンズアミド）；５．１２、５．１３（４−アミノフェノール）；５．１４および
５．１５（３，４−メチレンジオキシアニリン）；５．１６（４−アミノベンズ
アミド）；５．１７（シクロプロピルアミン）；５．１８（ｔ−ブチルアミン）
；５．１９、５．２０（３，３−ジメチルブチルアミン）；５．２１（ｎ−ペン
チルアミン）；５．２２および５．２３（ｎ−ヘキシルアミン）；５．２４（ベ
ンジルアミン）；５．２５、５．２６（フェネチルアミン）；５．２７および５
．２８（フェンプロピルアミン）；５．２９および５．３０（フェンブチルアミ
ン）；５．３１および５．３２（エタノールアミン）；５．３３（２−(２−ア
ミノエトキシ)エタノール）；５．３４（３−エトキシプロピルアミン）；５．
３５、５．３６および５．３７（エチレンジアミンモノ−ｂｏｃアミド）；５．
３８、５．３９（４−(２−アミノエチル)モルホリン）；５．４０、５．４１お
よび５．４２（ピペロニルアミン）；５．４３、５．４４、５．４５、５．４６
、５．４７および５．４８（テトラヒドロフルフリルアミン）；５．４９および
５．５０（シクロヘキシルアミン）；５．５１（２−アミノアセトアミド）；５
．５２（６−メチル−２−ピコリルメチルアミン）および５．５３（モルホリン
）。

【０２８５】実施例６ １−(３−ブロモフェニルカルバモイル)−３−カルボエトキシ−６−(２−ホス
ホノフラン−５−イル)ベンゼン（化合物番号６．０１）の製造 工程Ａ ３−カルボキシ−５−ニトロフェニルボロン酸（１mmol）、ジエチル
５−ヨード−２−フランホスホナート（１．５mmol）およびテトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５mmol）の混合物を１，４−ジオキサ
ン１．５ｍＬおよびＤＭＦ０．２５ｍＬに溶解した。Ｎ_２をこの溶液に５分間バ
ブルした後、１Ｍ水性Ｋ_３ＰＯ_４１．５ｍＬを加えた。Ｎ_２を５分間バブルした
後、この混合物を８５℃で１４時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水
で希釈した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を水で抽出した。水層をまとめ、ｐＨを
ｐＨ２に下げ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１−ニトロ
−３−カルボキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼンを得
た。

【０２８６】 工程Ｂ １−ニトロ−３−カルボキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−
５−イル)ベンゼン（１mmol）、トリメチルシリルエタノール（１mmol）、ＥＤ
ＣＩ（１．１mmol）およびＤＭＡＰ（０．１mmol）の混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍ
Ｌ中、室温で１６時間攪拌した。抽出によって単離し、１−ニトロ−３−カルボ
トリメチルシリルエトキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベン
ゼンを得た。

【０２８７】 工程Ｃ ＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよびＭｅＯＨ５ｍＬ中の１−ニトロ−３−カル
ボトリメチルシリルエトキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベ
ンゼン（１mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、
室温で６時間攪拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製し、１−アミノ−３−カルボトリメチルシリルエト
キシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼンを得た。

【０２８８】 工程Ｄ ＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬ中の１−アミノ−３−カルボトリメチルシリル
エトキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼン（１mmol）、
３−ブロモベンゾイルクロライド（４mmol）およびトリエチルアミン（４．５mm
ol）の混合物を室温で４時間攪拌した。次いで水５ｍＬを加え、３０分攪拌した
後、混合物を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＤＯＷＥＸ １Ｘ８−４
００カルボナート樹脂５ｇを用いてスラリー化した。この混合物をろ過し、溶媒
を蒸発させ、１−(３−ブロモフェニルカルバモイル)−３−カルボトリメチルシ
リルエトキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼンを得た。

【０２８９】 工程Ｅ １−(３−ブロモフェニルカルバモイル)−３−カルボトリメチルシリ
ルエトキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼン（１mmol）
およびＴＨＦ中の１Ｍ Ｂｕ_４ＮＦ溶液（４．５ｍＬ）の混合物を、ＴＨＦ１０
ｍＬ中、室温で６時間攪拌した。この混合物に、ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−４０
０遊離酸５ｇおよびＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−４００ナトリウム塩５ｇを加えた
。この混合物を１４時間スラリー化した後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、
１−(３−ブロモフェニルカルバモイル)−３−カルボキシ−５−(ジエチル２−
ホスホノフラン−５−イル)ベンゼンを得た。

【０２９０】 工程Ｆ ＣＨ_２Ｃｌ_２７０ｍＬ中の１−(３−ブロモフェニルカルバモイル)−
３−カルボキシ−５−(ジエチル２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼン（１mm
ol）、ＥＤＣＩ（２mmol）ＤＭＡＰ（０．１mmol）およびエタノール（１．５mm
ol）の混合物を室温で１４時間攪拌した。蒸発させた後、混合物をＭｅＯＨに再
溶解し、ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−４００遊離酸５ｇおよびＤＯＷＥＸ １Ｘ８−
４００ビカルボナート樹脂５ｇを用いて４時間スラリー化し、次いでろ過した。
ろ液を蒸発させ、１−(３−ブロモフェニルカルバモイル)−３−カルボエトキシ
−５−(ジエチル ２−ホスホノフラン−５−イル)ベンゼンを得た。

【０２９１】 工程Ｇ 実施例１工程Ｄをこの物質に適用し、標題化合物（番号６．０１）を
白色固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝６．５８分；陰性イオンエレクトロス
プレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：４９２／４９４。

【０２９２】 同様に、以下の化合物を製造した：６．０２、６．０３，６．０４および６．
０５。

【０２９３】実施例７ ２−メチル−４−イソブチル−５−[２−(５−ホスホノ)フラニル]オキサゾール （化合物番号７．０１）の製造 工程Ａ エタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−[(４−メチル−１−オキ
ソ)ペンチル]フラン（１mmole）および臭化銅（３．５mmole）の溶液を２時間還
流した。反応混合物を室温に冷却し、次いでろ過した。蒸発およびクロマトグラ
フィーにより５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル−１−オキ
ソ)ペンチル]フランを得た。

【０２９４】 工程Ｂ 酢酸中の５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル−１
−オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）の溶液を、１００℃で４時間、酢酸ナト
リウム（２mmole）および酢酸アンモニウム（２mmole）で処理した。蒸発および
クロマトグラフィーにより、２−メチル−４−イソブチル−５−[２−(５−ジエ
チルホスホノ)フラニル]オキサゾールを油状物として得た。

【０２９５】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いて化合物２−メチ
ル−４−イソブチル−５−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]オキサゾール
を脱エステル化し、標題化合物（番号７．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ
Ｒ_ｔ＝５．０４分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２８
４。

【０２９６】実施例８ Ｎ−(ホスホノメチル)−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（化合物８．０ １）の製造 実施例５工程Ｄに記載の様式と同様に５−ブロモフロ酸をジエチルアミノメチ
ルホスホナートと反応させた。実施例１工程Ｄに記載のように生成物をＴＭＳＢ
ｒで処理し、標題化合物（番号８．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ
＝３．７２分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２８２／
２８４。 この方法を以下の試薬とともに用いて各化合物（カッコ内）を製造した：３−
ブロモ安息香酸（８．０２に関して）；３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（８
．０３に関して）；３，５−ジブロモ安息香酸（８．０４に関して）；５−ブロ
モ−２−クロロ安息香酸（８．０５に関して）；３，５−ジクロロ−２−ヒドロ
キシ安息香酸（８．０６に関して）；４−ブロモ安息香酸（８．０７に関して）
；４−トルイル酸（８．０８に関して）；４−ブロモ−２−メチル安息香酸（８
．０９に関して）；４−ヨード安息香酸（８．１０に関して）；３−フロ酸（８
．１１に関して）；５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（８．１２に関して
）、３−ヨード安息香酸（８．１３に関して）および３，５−ジニトロ安息香酸
（８．１４に関して）。

【０２９７】実施例９ Ｎ−(ジエチルホスホノメチル)−２−アミノ−３−クロロベンズアミド（化合物 番号９．０１）の製造 工程Ａ ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１
mmol）およびアミノメチレンジエチルホスホナート（１．１mmol）の溶液にジイ
ソプロピルエチルアミン（５mmol）次いでｐｙＢＯＰ（１．５mmol）を加えた。
反応物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。この混合物をクロマトグラフィーによ
って精製し、Ｎ−(ジエチルホスホノメチル)−２−ニトロ−３−クロロベンズア
ミドを固形物として得た。

【０２９８】 工程Ｂ メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−(ジエチルホスホノメチル)−２−ニ
トロ−３−クロロベンズアミド（１mmol）の溶液に、ナトリウムジチオナイト３
mmol）を加え、混合物を１時間攪拌し、濃縮した。この混合物を抽出し、クロマ
トグラフィーに付し、Ｎ−(ジエチルホスホノメチル)−２−アミノ−３−クロロ
ベンズアミドを得た。

【０２９９】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いて化合物Ｎ−(ジ
エチルホスホノメチル)−２−アミノ−３−クロロベンズアミドを脱エステル化
し、標題化合物（番号９．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．４
８分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２６３。

【０３００】実施例１０ Ｎ−(４−ブロモフェニル)ホスホノメチルカルボキサミド（化合物１０．０１） の製造 実施例５工程Ｄに記載の様式と同様に４−ブロモアニリンをジエチルホスホノ
酢酸と反応させた。実施例１工程Ｄに記載のように、生成物をＴＭＳＢｒで処理
し、標題化合物（番号１０．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．
９１分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２９２／２９４
。 この方法を以下の試薬とともに用いて、各化合物（カッコ内）を製造した：２
−ヒドロキシ−５−ニトロアニリン（１０．０２に関して）；２−ヒドロキシア
ニリン（１０．０３に関して）；３，５−ジクロロアニリン（１０．０４に関し
て）；３，５−ジメチルアニリン（１０．０５に関して）；３−クロロ−４−メ
チルアニリン（１０．０６に関して）；３−クロロアニリン（１０．０７に関し
て）；３−ヨードアニリン（１０．０８に関して）；４，５−ジクロロ−１，２
−フェニレンジアミン（１０．０９に関して）；４−クロロアニリン（１０．１
０に関して）；４−フルオロアニリン（１０．１１に関して）および４−ヨード
アニリン（１０．１２に関して）。

【０３０１】実施例１１ ホスホノメチル４−クロロ−２−メトキシベンゾエート（化合物番号１１．０１ ）の製造 工程Ａ ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ中の４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１mmol
）、オキサリルクロライド（１mmol）およびＤＭＦ（０．０５mmol）の混合物を
室温で６時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ、トリ
エチルアミン（２mmol）およびジエチル(ヒドロキシメチル)ホスホナート（０．
３３mmol）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水およびＣＨ_２ Ｃｌ_２で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルホスホノメチル４−クロロ
−２−メトキシベンゾエートを油状物として得た。

【０３０２】 工程Ｂ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いてこの化合物を脱
エステル化し、標題化合物（番号１１．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ
Ｒ_ｔ＝５．２１分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２７
９。

【０３０３】 以下の化合物を、カッコ内に示す各カルボン酸から同様に製造した：１１．０
２（５−ブロモ−２−フロ酸）；１１．０３（３−トルイル酸）；１１．０４（
４−フルオロ安息香酸）；１１．０５（５−クロロ−２−メトキシ安息香酸）；
１１．０６（２−ビフェニルカルボン酸）；１１．０７（３−ブロモ−５−カル
ボキシピリジン）および１１．０８（２，６−ジクロロニコチン酸）。

【０３０４】実施例１２ ホスホノメチル３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（化合物番号１２．０１ ）の製造 工程Ａ ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中のジエチル(ヒドロキシメチル)ホスホナート（
１．２mmol）、２−アニソイルクロライド（１mmol）およびピリジン（２mmol）
の混合物を室温で４時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジエ
チルホスホノメチル２−メトキシベンゾエートを油状物として得た。

【０３０５】 工程Ｂ ＣＨＣｌ_３１０ｍＬ中のジエチルホスホノメチル２−メトキシベンゾ
エート（１mmol）および臭素（１００mmol）の混合物を室温で１６時間攪拌した
。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジエチルホスホノメチル３−ブロモ−
２−メトキシベンゾエートを油状物として得た。

【０３０６】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いてこの化合物を脱
エステル化し、標題化合物（番号１２．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝４．９３分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３２
３／３２５。

【０３０７】実施例１３ ４−ブロモ−３−メトキシフェニルメトキシメチルホスホン酸（化合物番号１３ ．０１）の製造 工程Ａ ＤＭＦ５ｍＬ中の３−メトキシベンジルアルコール（１mmol）および
水素化ナトリウム（１．５mmol）の混合物を室温で１時間攪拌した後、カニュー
レを介してＤＭＦ５ｍＬ中のジエチルホスホノメチルトリフラート（１mmol）の
溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。抽出およびクロマトグ
ラフィーによって、ジエチル３−メトキシフェニルメトキシメチルホスホナート
を油状物として得た。

【０３０８】 工程Ｂ 実施例１０工程２に記載されるようにジエチル３−メトキシフェニル
メトキシメチルホスホナートおよび臭素を反応させ、ジエチル４−ブロモ−３−
メトキシフェニルメトキシメチルホスホナートを油状物として得た。

【０３０９】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いてこの化合物を脱
エステル化し、標題化合物（番号１８７）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ
＝５．２４分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３０９／
３１１。

【０３１０】 ３，５−ジニトロベンジルアルコールから同様に化合物１３．０２を製造した
。

【０３１１】実施例１４ ２，４−ジクロロ−５−(ホスホノメトキシメチル)チアゾール（化合物番号１４ ．０１）の製造 工程Ａ ０℃のジクロロメタン中の２，４−ジクロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)チアゾール（J. Chem. Soc. Perkin I 1992, 973）（１mmol）の溶液にジク
ロロメタン（１．１mmol）中の１Ｍ三臭化リンを加え、この混合物を室温で１時
間攪拌した。生成物２，４−ジクロロ−５−(ブロモメチル)チアゾールを抽出し
、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【０３１２】 工程Ｂ ０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチルヒドロキシメチルホスホナー
ト（１．２mmol）の溶液に６０％水素化ナトリウム（１．１mmol）を加え、１５
分間攪拌した後、２，４−ジクロロ−５−(ブロモメチル)チアゾール（１mmol）
を加えた。この混合物を室温にあたため、３時間攪拌した。この反応物を抽出し
、クロマトグラフィーに付し、２，４−ジクロロ−５−(ジエチルホスホノメト
キシメチル)チアゾールを得た。

【０３１３】 工程Ｃ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いて２，４−ジクロ
ロ−５−(ジエチルホスホノメトキシメチル)チアゾールを脱エステル化し、標題
化合物（番号１４．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．３６分；
陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２７６／２７８。

【０３１４】実施例１５ ２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ホスホノメトキシベンゼン（化合物番 号１５．０１）の製造 工程Ａ ＤＭＦ中の２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１mmole
）の溶液を、室温で６時間、水素化ナトリウム（１．２mmole）およびトリフル
オロメタンスルホン酸２−ジエチルホスホノメチルエステル（１．２mmole）で
処理した。蒸発およびクロマトグラフィーにより、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−
ブチル−１−ジエチルホスホノメトキシベンゼンを油状物として得た。

【０３１５】 工程Ｂ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いて化合物２−アミ
ノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホノメトキシベンゼンを脱エステル化
し、標題化合物（番号１５．０１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．
４５分；陰性イオンエレクトロスプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２５８。

【０３１６】実施例１６ １−ホスホノ−２−フェニルアセチレン（化合物番号１６．０１）の製造 工程Ａ ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヨードベンゼン（１mmole）の溶液をトリメチ
ルシリルアセチレン（２mmole）、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２（０．０３５mmole）
、ＣｕＩ（０．０８mmole）およびトリエチルアミン（４mmole）で処理し、得ら
れた反応混合物を窒素下、室温で５時間攪拌した。蒸発させ、次いでクロマトグ
ラフィーに付し、１−トリメチルシリル−２−フェニルアセチレンを固形物とし
て得た。

【０３１７】 工程Ｂ 無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−トリメチルシリル−２−フェニルア
セチレンの溶液を、０℃で１時間、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１
．５mmole）の溶液で処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、フェニ
ルアセチレンを得た。

【０３１８】 工程Ｃ 無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェニルアセチレン（１mmole）の溶液
を、−７８℃にて、ＴＭＥＤＡ（１．２mmole）、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．２m
mole）で処理した。３０分後、反応物をジエチルクロロホスフェートで処理し、
得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム
でクエンチした。抽出およびクロマトグラフィーにより、１−ジエチルホスホノ
−２−フェニルアセチレンを油状物として得た。

【０３１９】 工程Ｄ 実施例１工程Ｄに記載のように、ＴＭＳＢｒを用いて１−ジエチルホ
スホノ−２−フェニルアセチレンを脱エステル化し、標題化合物（番号１６．０
１）を固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝３．７５分；陰性イオンエレクトロ
スプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：１８１。

【０３２０】実施例１７ ビス−ホスホロアミドプロドラッグの一般的製造手順 工程Ａ ジクロリデート形成。ジクロロエタン５ｍＬ中のホスホン酸１mmol
の懸濁液に、ピリジン０．１mmol（またはＤＭＦ０．１mmol）、次いでチオニル
クロライド６mmol を加え、これを２．５時間加熱還流した。溶媒および過剰の
チオニルクロライドを減圧下で除去し、乾燥して、ジクロリデートを得た。

【０３２１】 工程Ｂ カップリング反応。方法１： 乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗製のジクロリデートの溶液に０℃のア
ミノ酸エステル８mmol を加えた。得られた混合物を室温にして１６時間攪拌し
た。反応混合物を抽出処理およびクロマトグラフィーに付し、標的ビスホスホル
アミドを得た。

【０３２２】方法２： 乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗製のジクロリデートに、０℃にて、ア
ミノ酸エステル４mmol およびＮ−メチルイミダゾール４mmol を加えた。得られ
た混合物を室温にし、１６時間攪拌した。得られた混合物を抽出処理およびクロ
マトグラフィーに付し、標的ビスホスホルアミドを得た。

【０３２３】実施例１８ 混合ビス−ホスホロアミデートプロドラッグの一般的手法 乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗製のジクロリデート（１mmol 、実施例１５工
程Ａに記載のように製造）の溶液に、アミン（１mmol）、次いで４−ジメチルア
ミノピリジン（３mmol）を０℃にて加えた。得られた混合物を室温にあたため、
１時間攪拌した。この反応物を０℃に冷却した後、アミノ酸エステル（２mmol
）を加え、次いで室温で１６時間置いた。この反応混合物を抽出処理に付し、混
合ビス−ホスホロアミデートプロドラッグをカラムクロマトグラフィーによって
精製した。

【０３２４】 生物学的実施例 実施例Ａ：ヒト肝ＦＢＰアーゼの阻害 ヒト肝ＦＢＰアーゼをコードしているプラスミドで形質転換されたE.coli BL2
1株はニューヨーク州立大学（Stony Brook)のM.R.El-Maghrabi博士から得た。典
型的には、報告されているようにして、組換えE.coli培養１０Ｌからこの酵素を
精製した（M.Gidh-Jainら、1994,The Journal of Biological Chemistry 269,27
732-27738頁）。共役酵素としてグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ
およびホスホグルコースイソメラーゼを用い、生成物（フルクトース６−ホスフ
ェート）の生成と、ＮＡＤＰ^＋およびフェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）を
介するジメチルチアゾールジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元
を共役させる反応において、酵素活性を分光光度法で測定した。５０ｍＭトリス
−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ_２、０．２ｍＭ ＮＡＤＰ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＭＴＴ、０．６
ｍＭ ＰＭＳ、１単位／ｍｌホスホグルコースイソメラーゼ、２単位／ｍｌグル
コース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、および０．１５０ｍＭ基質（フルク
トース１，６−ビスホスフェート）からなる反応混合物（２００μｌ）を９６ウ
ェルマイクロタイタープレートにて調製した。阻害剤の濃度を０．０１μＭ〜１
０μＭに変化させた。０．００２単位の純粋なｈｌＦＢＰアーゼを加えて反応を
開始し、Molecular Devices Plate Reader（３７℃）にて５９０ｎｍで７分間モ
ニターした。 下記表は、製造した幾つかの化合物のＩＣ_５０値を示す。ＡＭＰのＩＣ_５０は
１μＭである。

【０３２５】

【表４２】

【０３２６】 ラット肝ＦＢＰアーゼの阻害 ラット肝ＦＢＰアーゼをコードするプラスミドで形質転換されたE.coli BL21
株をニューヨーク州立大学（Stony Brook)のM.R.El-Maghrabi博士から入手する
。報告されているように（El-Maghrabi,M.R.、およびPilkis,S.J.(1991) Bioche
m, Biophys,Res.Commun.176:137-144)、組換えＦＢＰアーゼを精製する。この酵
素アッセイはヒトＦＢＰアーゼについて上述したアッセイと同一である。ＡＭＰ
のＩＣ_５０は２０μＭである。

【０３２７】 実施例Ｂ：ＡＭＰ部位結合 化合物がｈｌＦＢＰアーゼのアロステリックＡＭＰ結合部位に結合するか否か
を決定するために、一定の濃度範囲の試験化合物の存在下にその酵素を放射性標
識ＡＭＰとともにインキュベーションする。反応混合物は２５ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ_２中に０−１００
０ｍＭの試験化合物および２５ｍＭ ^３Ｈ−ＡＭＰ（５４ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を
含むものである。均質なＦＢＰアーゼ１．４５ｍｇ（±１ｎｍｏｌ）を最後に加
える。１分間インキュベーション後、遠心限外ろ過装置（「Ultrafree-MC」、Mi
llipore）を製造業者の指示書に従って用い、ＦＢＰアーゼと結合したＡＭＰを
非結合ＡＭＰから分離する。該装置の上部コンパートメント（酵素と標識を含む
残留物）および下部コンパートメント（非結合標識を含むろ液）の部分標本（１
００μｌ）の放射活性をBeckman液体シンチレーションカウンターを用いて定量
する。酵素と結合したＡＭＰの量を、ろ液のカウント（非結合標識）を残留物の
総カウントと比較することにより算定する。

【０３２８】 実施例Ｃ：ＡＭＰ部位／酵素選択性 化合物のＦＢＰアーゼに対する選択性を測定するために、５つのキーＡＭＰ結
合酵素に対するＦＢＰアーゼ阻害剤の効果を下記のアッセイを用いて測定する。 アデノシンキナーゼ： ヒトアデノシンキナーゼは、Spychalaら（Spychala,J
., Datta, N.S.,Takabayashi,K.,Datta,M.,Fox,I.H.,Gribbin,T.,およびMitchel
l, B.S. (1996) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,1232-1237)の記載に従ってE.coli
発現系から精製する。活性はYamadaら（Yamada,Y.,Goto,H., Ogasawara,N.(1988
) Biochim. Biophys.Acta 660,36-43）の記載に実質的に従って測定した（幾つ
か若干変更した）。アッセイ混合物には、５０ｍＭトリス−マレエート緩衝液（
ｐＨ７．０）、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＡＴＰ １ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．０μ
Ｍ [Ｕ−^１４Ｃ］アデノシン（４００−６００ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、および２つ
（duplicate）の種々の濃度の阻害剤が含まれる。^１４Ｃ−ＡＭＰを、陰イオン
交換紙（Whatman)に吸収させることにより非反応^１４Ｃ−アデノシンから分離し
、シンチレーションカウンターで定量した。

【０３２９】 アデノシンモノホスフェート・デアミナーゼ： ブタ心臓ＡＭＰＤＡは、Ｓｍ
ｉｌｅｙら（Smiley,K.L.,Jr, Berry.A.J.、およびSuelter,C.H.(1967) J.Biol.
Chem. 242,2502-2506)の記載に実質的に従い、ホスホセルロース工程を介して
精製する。ＡＭＰＤＡ活性の阻害は、阻害剤、〜０．００５Ｕ ＡＭＰＤＡ、０
．１％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＡＴＰ、２５０ｍＭ ＫＣｌおよび５０ｍ
Ｍ ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）を含む０．１ｍｌアッセイ混合物中にて３７℃で測
定する。基質ＡＭＰの濃度は０．１２５から１０．０ｍＭまで変化させる。酵素
を加えていない他は完全な反応混合物に酵素を加えて触媒作用を開始し、５分後
にＨＰＬＣシステムに注入することにより該触媒作用を終了させる。５分間に形
成されたＩＭＰの量から活性を測定する。イソクラティック緩衝液系（１２．５
ｍＭリン酸カリウム、３０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ３．５）を用い、Beckman Ultrasi
l-SAX陰イオン交換カラム（４．６ｍｍ ｘ ２５ｃｍ）を用いるＨＰＬＣにより
ＡＭＰからＩＭＰを分離し、分光光度法により２５４ｎｍにおける吸光度を測定
する。

【０３３０】 ホスホフルクトキナーゼ： 酵素（ラット肝）はSigmaから購入する。フルク
トース１，６−ビスホスフェートの形成を、アルドラーゼ、トリオースホスフェ
ートイソメラーゼおよびα−グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼの作用を介
するＮＡＤＨの酸化と共役させる反応において３０℃にて活性を測定する。反応
混合物（２００μｌ）は９６ウェルマイクロタイタープレート中にて調製し、Mo
lecular Devices Microplate Readerを用い、３４０ｎＭで計測した。混合物は
、２００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｇＣｌ _２ 、０．２ｍＭ ＮＡＤＨ、０．２ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭフルクトース６−ホ
スフェート、１単位アルドラーゼ／ｍｌ、３単位／ｍｌトリオースホスフェート
イソメラーゼおよび４単位／ｍｌ α−グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ
を含んでいる。試験化合物濃度は１−５００μＭの範囲であった。０．００２５
単位のホスホフルクトキナーゼを加えて反応を開始し、１５分間モニターする。

【０３３１】 グリコーゲンホスホリラーゼ： 酵素（ウサギ筋肉）はSigmaから購入する。
グルコース１−ホスフェートの形成を、ホスホグルコムターゼおよびグルコース
６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを介するＮＡＤＰの還元と共役させる反応に
おいて３７℃で活性を測定する。アッセイは９６ウェルマイクロタイタープレー
トで行い、Molecular Devices Microplate Readerで３４０ｎｍにて計測する。
反応混合物は２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１
５０ｍＭ酢酸カリウム、５ｍＭリン酸カリウム、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ
ＢＳＡ、０．１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍｌホスホグルコムターゼ、１単位／
ｍｌグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０．５％グリコーゲンを含
んでいる。試験化合物濃度は１−５００μＭの範囲である。酵素１７μｇを加え
て反応を開始し、２０分間モニターする。

【０３３２】 アデニレートキナーゼ： 酵素（ウサギ筋肉）はSigmaから購入する。１００
ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、４．４５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ
、１００ｍＭ ＫＣｌ、２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＡＭＰ、および２ｍＭ Ａ
ＴＰを含む反応混合物（１００μｌ）において３７℃で活性を測定する。酵素４
．４ｎｇを加えて反応を開始し、５分後に過塩素酸１７μｌを加えて反応を終了
する。沈殿したタンパク質を遠心して除去し、上清を、３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨ
ＣＯ_３ ３３μｌを加えて中和する。中和した溶液を遠心およびろ過して不純物
を除去し、YMC ODS AQカラム（２５ｘ４．６ｃｍ）を用いるＨＰＬＣによりＡＤ
Ｐ含量（酵素活性）を分析する。０．１Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ６）、８ｍＭ硫
酸水素テトラブチルアンモニウムから７５％アセトニトリルの勾配を流す。吸光
度を２５４ｎＭでモニターする。

【０３３３】 実施例Ｄ：ラット肝細胞における糖新生の阻害 肝細胞は、Groen（Groen,A.K.,Sips,H.J.,Vervoom,R.C.,Tager,J.M.,1982, Eu
r.J.Biochem.122,87-93）によって一部変更されたBerryおよびFriend（Berry, M
.N.,Friend,D.S.,1969,J.Cell.Biol.43,506-520)の方法に従って一夜絶食させた
Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）から調製する。肝細胞（７５ｍｇ湿
重量／ｍｌ）を、１０ｍＭラクテート、１ｍＭピルベート、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳ
Ａ、および濃度１−５００μＭの試験化合物を含むＫｒｅｂｓ−ビカルボナート
緩衝液１ｍｌ中でインキュベートする。インキュベーションは、９５％酸素、５
％二酸化炭素雰囲気下、激しく振盪している水浴（３７℃）中に沈めた密閉５０
−ｍｌ Falconチューブ中で行う。１時間後、部分標本（０．２５ｍｌ）を取り
出し、エッペンドルフチューブに移し、遠心する。次に、上清５０μｌのグルコ
ース含量を、Sigmaグルコースオキシダーゼキットを製造業者の指示書に従って
用いてアッセイする。

【０３３４】 実施例Ｅ：ラット肝細胞におけるグルコース産生阻害とフルクトース１，６−ビ スホスフェートの蓄積 単離ラット肝細胞は実施例Ｄに記載のごとく調製し、記載したのと同じ条件下
でインキュベーションする。細胞懸濁液の部分標本（２５０μｌ）を取り出し、
それを油層（０．８ｍｌシリコーン／鉱物油、４／１）を通して１０％過塩素酸
層（１００μｌ）にスピンさせることにより反応を止める。油層を除去後、酸性
細胞抽出物層を１／３容量の３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ_３を加えて中和する。
完全に混合し遠心した後、上清中のグルコース含有量を実施例Ｄに記載のごとく
分析し、フルクトース１，６−ビスホスフェートについても分析を行う。フルク
トース１，６−ビスホスフェートは、酵素によるグリセロール３−ホスフェート
への変換とＮＡＤＨの酸化を共役させることにより分光光度法でアッセイする（
３４０ｎｍでモニターする）。反応混合物（１ｍｌ）は、２００ｍＭトリス−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．４）、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２単位／ｍｌグリセロール３−ホ
スフェートデヒドロゲナーゼ、２単位／ｍｌトリオースホスフェートイソメラー
ゼ、および５０−１００μｌ 細胞抽出物を含んでいる。３７℃にて３０分間プ
レインキュベーションした後、１単位／ｍｌのアルドラーゼを加え、安定な値が
得られるまで吸光度の変化を測定する。この反応では、細胞抽出物中に存在する
フルクトース１，６−ビスホスフェート１ｍｏｌあたりＮＡＤＨ ２ｍｏｌが酸
化される。 フルクトース１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰアーゼの基質）の用量依存性
の蓄積によって達成されるグルコース産生の用量依存性の阻害は、糖新生経路に
おける標的酵素であるＦＢＰアーゼが阻害されていることの指標である。

【０３３５】 実施例Ｆ：絶食ラットへの静脈投与後における血糖値の低下 Sprague Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで生理
食塩水または約６０ｍｇ／ｋｇまでのＦＢＰアーゼ阻害剤のいずれかを静脈注射
する。阻害剤は水に溶解し、その溶液をＮａＯＨにより中性に調節する。注射直
前および注射１時間後に覚醒ラットの尾静脈から血液試料を得る。 HemoCue Inc
.グルコース分析器を製造業者の指示書に従って使用し、血糖値を測定する。

【０３３６】 実施例Ｇ：ラットにおける薬物レベルと肝臓への蓄積量の分析 Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで生理
食塩水（ｎ＝３）または約６０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物のいずれかを静脈内投
与する。化合物を水に溶解し、ＮａＯＨにて得られた溶液を中性に調節する。注
射１時間後にラットをハロタンで麻酔し、肝生検（約１ｇ）および後大動脈から
の血液試料（２ｍｌ）を採取する。ヘパリンをフラッシュしたシリンジとニード
ルを血液採取に用いる。肝試料は氷冷１０％過塩素酸（３ｍｌ）中で速やかにホ
モジナイズし、遠心し、上清を１／３容量の３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ_３で中
和する。遠心し、ろ過した後、ＨＰＬＣにより中和抽出物５０μｌ中の化合物含
量を分析する。ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱカラム（２５０ｘ４．６ｃｍ）を用い、１０
ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）から７５％アセトニトリルの勾配溶媒にて
溶出する。吸光度を３１０−３２５ｎｍでモニターする。遠心により血液サン試
料から血漿を調製し、メタノールを６０％（ｖ／ｖ）まで加えて抽出を行う。メ
タノール抽出液を遠心およびろ過して不純物を除き、次いで上記のごとくＨＰＬ
Ｃにより分析する。

【０３３７】 実施例Ｈ：絶食ラットに対する経口投与後のグルコース低下 １８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２５０−３００ｇ）に対し、化合
物を経口胃管栄養法により投与する。ホスホン酸化合物を脱イオン水を用いて調
製し、水酸化ナトリウムで溶液を中性に調整する。プロドラッグをポリエチレン
グリコール（ｍｗ４００）に溶解する。投与直前と投与後１時間間隔で血糖値を
Hemocueグルコース分析器（Hemocue Inc, Mission Viejo, California）によっ
て測定する。

【０３３８】 実施例Ｉ：ホスホン酸化合物およびそのプロドラッグの経口バイオアベイラビリ ティの評価 ホスホン酸化合物を水に溶解し、水酸化ナトリウムでその溶液を中性に調整す
る。プロドラッグは１０％エタノール／９０％ポリエチレングリコール（ｍｗ４
００）に溶解する。１８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２２０−２５０
ｇ）に対し、１０−６０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で化合物を経口胃管栄養法に
より投与する。次に、ラットを代謝ケージに入れ、尿を２４時間回収する。尿中
に***されたホスホン酸化合物の量を実施例Ｇにて記載しているようにしてＨＰ
ＬＣ分析により測定する。別の実験として、化合物の静脈投与（尾静脈）後に尿
回収量を測定する（プロドラッグの場合は、適当な親ホスホン酸化合物を静脈投
与する）。経口バイオアベイラビリティのパーセンテージは、経口投与の２４時
間後に尿中において回収される化合物量を、静脈内投与して２４時間後に尿中に
おいて回収される化合物量と比較することにより算定する。

【０３３９】 実施例Ｊ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおける血糖値の低下（経口） Genetics Models Inc.（Indiannapolis， Indiana）から８週令のＺｕｃｋｅ
ｒ糖尿病肥満ラットを購入し、推奨されているPurina5008食餌を与える。１２週
令の時点で、摂食時の血糖値が５００から７００ｍｇ／ｄｌである１６匹のラッ
トを選別し、それを統計的に等価な平均血糖値を与える２群に分ける（ｎ＝８）
。１つ目のラット群には、約３００ｍｇ／ｋｇまでの用量の本発明化合物を経口
胃管栄養法によって午後１時に投与した。この処置の薬物溶液は脱イオン水中に
て調製し、５Ｎ ＮａＯＨを滴加して中性に調整する。２つ目のラット群（ｎ＝
８）には生理食塩水を平行して経口投与する。各ラットにおいて、薬物または生
理食塩水の投与直前と投与６時間後に血糖値を測定する。これらの測定にはHemo
cue血中グルコース分析器（Hemocue Inc, Mission Viejo, California）を製造
元の教示に従って用いる。

【０３４０】 実施例Ｋ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおける血糖値の低下（静脈内） １２週令のＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（Genetics Models Inc., Indianna
polis， Indiana）をPurina5008食餌を与えて飼育し、尾動脈および尾静脈カテ
ーテルを試験日の午前８時に取りつける。その日はその後食事を与えない。午後
１２時から開始し、生理食塩水または約６０ｍｇ／ｋｇ／時までの本発明化合物
のいずれかを尾静脈カテーテルによって６時間注入する。注入開始時とその後１
時間間隔で尾動脈カテーテルから血液試料を採取する。試料中のグルコースをHe
mocue分析器（Hemocue Inc, Mission Viejo, California）により製造元の指示
書に従って測定する。

【０３４１】 実施例Ｌ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおけるＦＢＰアーゼ阻害剤による糖 新生阻害 実施例Ｋにて説明しているようにＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（ｎ＝３／群
）に約６０ｍｇ／ｋｇ／時までの本発明化合物または生理食塩水を６時間注入し
た後、^１４Ｃ−ビカルボナート（４０μＣｉ／１００ｇ体重）のボーラスを尾静
脈カテーテルから投与する。２０分後、血液試料（０．６ｍｌ）を尾動脈から採
取する。血液（０．５ｍｌ）を脱イオン水６ｍｌで希釈し、１ｍｌ硫酸亜鉛（０
．３Ｎ）および１ｍｌ水酸化バリウム（０．３Ｎ）を加えてタンパク質を沈降さ
せる。この混合物を遠心（２０分、１０００ｘｇ）し、得られた上清５ｍｌを混
合ベッドイオン交換樹脂（１パートＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８、１００−２００メッシ
ュ、水素型、および２パーツＡＧ１−Ｘ８、１００−２００メッシュ、アセテー
ト型）と混合し、^１４Ｃ−ビカルボナートを^１４Ｃ−グルコースと分離する。ス
ラリーを室温で４時間振盪し、次いで静置する。次に、上清（０．５ｍｌ）の部
分標本をシンチレーションカクテル５ｍｌ中でカウントする。薬物処理ラットに
おける糖新生の阻害パーセンテージは、薬物処理ラット由来の試料における^１４ Ｃ−グルコースの平均ｃｐｍを生理食塩水注入ラットのそれで割算することで計
算する。 ^１４Ｃ−グルコース産生の阻害は、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（実施例Ｋ
）におけるグルコース低下活性が糖新生阻害に由来する証拠を提供する。

【０３４２】 実施例Ｍ：ストレプトゾトシン処理ラットにおける血糖値の低下 雄性Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）に５５ｍｇ／ｋｇのストレプ
トゾトシン（Sigma Chemical Co.)を腹腔内注射して糖尿病を誘発させる。６日
後、実施例Ｆに記載のようにして血糖値を測定する。摂食時血糖値（午前８時）
が３５０−６００ｍｇ／ｄｌの動物を選び、２群に分ける。１群には化合物（約
３００ｍｇ／ｋｇまで）を経口投与し、他の群には等量の生理食塩水を投与する
。動物から餌を回収する。薬物／生理食塩水投与の２および４時間後に、血糖値
を再び測定する。

【０３４３】 実施例Ｎ：ラットにおけるプロドラッグの経口吸収測定 本発明のプロドラッグを正常な食事したラットに腹腔内注射および経口胃管栄
養法（ｎ＝３ラット／化合物／投与経路）により３０ｍｇ／ｋｇで投与する。次
いで、ラットを代謝ケージに入れ、尿を２４時間回収する。尿中の親化合物を実
施例Ｇに記載しているようにして逆相ＨＰＬＣにより定量する。経口投与後に尿
中に***される親化合物量を、腹腔内投与後の量と比較することにより、経口吸
収％を各プロドラッグについて計算する。

【０３４４】 実施例Ｏ：ＺＤＦラットにおける長期経口効力 本発明のプロドラッグの、長期のグルコース低下効果を測定するために、この
薬物をＺＤＦラットに３週間経口投与する。 方法：ＺＤＦラット（１０週令）を、粉末 Purina5008 ラット餌（ｎ＝１０）
または１％の薬物を補った同粉末餌（ｎ＝８）のいずれかを与えて飼育する。血
糖値測定は、実施例Ｆに記載のように、開始時およびその後１週間間隔でトータ
ル３週間行う。統計分析は Student's 試験を用いて行う。

【０３４５】 実施例Ｐ：活性化に関与するＰ４５０イソ酵素の同定 ３つの主要なＰ４５０イソ酵素の特異的阻害剤：ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ
４）、フラフィリン（furafylline、ＣＹＰ１Ａ２）、およびスルファフェナゾ
ール（sulfaphenazole、ＣＹＰ２Ｃ９）の不存在および存在下での、ヒトミクロ
ソーム触媒性の親化合物への変換に関して、プロドラッグを評価する。 方法：反応物（０．５ｍＬ＠３７℃）は０．２Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４、１３ｍＭ グ
ルコース−６−ホスフェート、２．２ｍＭ ＮＡＤＰ^＋、１単位のグルコース−
６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０−２．５ｍｇ／ｍＬヒトミクロソームタ
ンパク質（In Vitro Technologies, In.）、２５０μ プロドラッグ、および０
−１００μＭ Ｐ４５０イソ酵素阻害剤を含む。メタノールを６０％濃度まで加
えて反応を停止させ、ろ過（０．２μＭ フィルター）し、凍結乾燥する。試料
をＨＰＬＣ緩衝液（１０ｍＭ ホスフェート（ｐＨ５．５）、２．５ｍＭ オクチ
ル−トリエチルアンモニウム）に再懸濁し、ＹＭＣ Ｃ８ ＨＰＬＣカラム（２５
０×４．６ｍｍ）にロードし、８０％までのメタノール勾配で溶出させる。親薬
物の形成は、親薬物標準品との同じ溶出によって確認する。

【０３４６】 結果：ヒト肝ミクロソームにおいてプロドラッグは親化合物に容易に変換され
る。ケトコナゾールは用量依存性の様式で親薬物の形成を阻害するだろう。他の
阻害剤、フサフィリン（fusafylline）およびスルファフェナゾールは有意な阻
害を示さないだろう。この結果は、ＣＹＰ３Ａ４は、ヒト肝臓におけるプロドラ
ッグの活性化を担う主要なＰ４５０イソ型であることを示す。

【０３４７】 本特許の性質にしたがって、種々の態様およびプロセッシング条件の記載を開
示してきたが、本発明の範囲がそれに限定されることはなく、それによって限定
されることもない。本発明の修飾および変更は、本発明の範囲および意図から逸
脱することなく、当業者には明らかであろう。したがって本発明の範囲は、請求
の範囲によって規定されるべきものであり、例示的に記載された特定の例によっ
て規定されるべきものではないことが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/655 Ｃ０７Ｆ 9/655 9/6553 9/6553 9/6558 9/6558 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クン・ダン アメリカ合衆国92129カリフォルニア州サ ンディエゴ、ローン・ロード7825番 (72)発明者 ケイ・ラジャ・レディ アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、フェダーマン・レイン4146番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA37 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA56 MA57 MA60 NA14 NA15 ZC20 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式(Ｉ)で示される化合物ならびに製薬的に許容される
   そのプロドラッグおよび塩： 【化１】 （Ｉ） ［式中、Ｒ^５は以下からなる群から選択され： 【化２】 ここに： Ｇ^２はＣ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； ここに、ａ）Ｇ^２、Ｇ^３、およびＧ^４の多くて１つがＯ、またはＳであってよ
   く；ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり
   ；ｃ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、
   Ｇ^３、およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく； Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、こ
   こにＸ^３、Ｘ^４およびＸ^５の２つのみがＮであってよく； Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は独立して、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯ
   ＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^３、−ＳＯ_２ Ｒ^３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンアリール、過ハロアルキ
   ル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ ^１１ 、−ＯＲ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−
   Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２ 、および−ＮＲ^１８ＣＯＲ^２からなる群から選択され； Ｌは以下からなる群から選択され： ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
   と２〜４原子を有する連結基（これは−フラニル−、−チエニル−、−ピリジル
   −、−オキサゾリル−、−イミダゾリル−、−フェニル−、−ピリミジニル−、
   ピラジニル−、および−アルキニル−（これらはすべて置換されていてもよい）
   からなる群から選択される）； ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定す
   ると３〜４原子を有する連結基（これは−アルキレンカルボニルアミノ−、−ア
   ルキレンアミノカルボニル−、−アルキレンオキシカルボニル−、−アルキレン
   オキシ−、および−アルキレンオキシアルキレン−（これらはすべて置換されて
   いてもよい）からなる群から選択される）； Ｙは独立して、−Ｏ−、および−ＮＲ^６−からなる群から選択され； Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は独立して、−Ｈ、アルキル、
   、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここにその
   環式部分はカルボナートまたはチオカルボナートを含有する）、置換されていて
   もよいアリールアルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ(
   Ｏ)−Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、
   −Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−アルキレン−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−アルキレン−
   Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシ、および−アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキレン
   ヒドロキシからなる群から選択され、 一方のＹが−ＮＲ^６−であり、それと結合したＲ^１が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−
   Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４である場合、他方のＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７、およ
   びＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいはいずれかのＹが独立して、−Ｏ−および−ＮＲ^６−から選択される場
   合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレン−で
   あり、環式基を形成しているか、あるいはＲ^１およびＲ^１はいっしょになって以
   下であり： 【化３】 式中 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
   −アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
   ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
   ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
   ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択されるか；あるいは、 ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
   基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接
   するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）か
   ；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
   基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール
   、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならな
   い）か；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
   ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
   び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択されるか；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
   式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
   ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
   らない）； ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２、およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂
   環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−
   アルケニル、および１−アルキニルの群から選択され、 Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
   −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
   ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択される
   か；あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
   ５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
   し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合しているヒドロ
   キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカル
   ボニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
   択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
   換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
   −アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２，Ｚ ^２ 、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに、 Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
   択され； 各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリール、およびアリー
   ルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^４はいっしょになって、
   ２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群か
   ら選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アリール、アルアルキル
   、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択
   されるか、あるいはＲ^１２といっしょになって、１〜４炭素原子を介して連結さ
   れ、環式基を形成し； Ｒ^７は低級Ｒ^３であり； 各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、および脂環式基からなる
   群から選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^９はいっしょになって環式アルキル
   基を形成し； Ｒ^１１はアルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２、および−ＯＲ^２からなる群から選
   択され；ならびに、 各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ア
   ルアルキル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択され、
   あるいはＲ^１２およびＲ^１３はいっしょになって、２〜６原子の鎖を介して連結
   され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテロ原
   子を含む）、環式基を形成し； 各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ(Ｒ^１７)_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^{１ ７} 、および−ＮＲ^２ＯＲ^２０からなる群から選択され； Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルアルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる
   群から選択されるか、あるいはＲ^１６といっしょになって、２〜６原子を介して
   連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
   ロ原子を含む）； Ｒ^１６は−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級
   アリール、低級アルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５とい
   っしょになって２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、および
   Ｓからなる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； 各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキル
   からなる群から選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７はいっしょに
   なって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳから
   なる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^１８は−Ｈおよび低級Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され； Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３、および−Ｃ(Ｏ)−(低級Ｒ^３)からなる群から選択さ
   れ； ｎは整数１〜３であり； ただし： １）Ｘ^３、Ｘ^４、またはＸ^５がＮである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は存
   在せず； ２）Ｌが置換フラニルである場合、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、およびＪ^５の少なくと
   も１つは−Ｈまたは不存在ではなく； ３）Ｌが置換フラニルでない場合、式Ｉ(ａ)のＪ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、およびＪ^５ または式Ｉ(ｂ)のＪ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６の少なくとも２つは−Ｈ
   または不存在ではなく； ４）Ｇ^２、Ｇ^３、またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^２、Ｊ^３、または
   Ｊ^４は存在せず； ５）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^３またはＪ^４はハロゲンまたはヘテ
   ロ原子を介して直接Ｇ^３またはＧ^４と結合した基ではなく； ６）両Ｙ基が−ＮＲ^６−であり、ならびにＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホ
   スホルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−(ＣＲ^１２
   Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり； ７）Ｌが−アルキレンカルボニルアミノ−または−アルキレンアミノカルボニ
   ル−である場合、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５はすべてがＣであるわけではなく； ８）Ｌが−アルケンオキシアルキレン−であり、ならびにＸ^３、Ｘ^４、および
   Ｘ^５がすべてＣである場合、Ｊ^３およびＪ^５はいずれもアシル化アミンで置換さ
   れていることはなく； ９）Ｒ^５が置換フェニルである場合、Ｊ^３、Ｊ^４およびＪ^５はプリニル、プリ
   ニルアルキレン、デアザ−プリニル、またはデアザプリニルアルキレンではなく
   ； １０）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ(Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^{１ ４} である場合にのみ低級アルキルであり得； １１）Ｒ^５が置換フェニルであり、ならびにＬが１，２−エチニルである場合
   、Ｊ^３またはＪ^５はヘテロ環式基ではなく； １２）Ｌが１，２−エチニルである場合、Ｘ^３またはＸ^５はＮではあり得ない
   ］。
2. 【請求項２】 Ｒ^５が置換フェニル、置換ピロリル、置換オキサゾリル、置
   換チアゾリル、置換イソチアゾリル、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、
   置換ピリジニル、置換チエニル、置換フラニル、置換ピリミジニル、および置換
   ピリダジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 さらに、Ｌが−アルキレンオキシアルキレン−であり、Ｒ^５ が置換チエニル、置換フラニル、または置換フェニルである場合、Ｊ^３、Ｊ^４、
   またはＪ^５がハロまたはアルケニルではない、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 さらに、Ｌが−アルキレンオキシアルキレン−である場合、
   Ｒ^５が置換チエニル、置換フラニル、または置換フェニルではない、請求項１に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 さらに、Ｌが−アルキレンオキシカルボニル−であり、Ｘ^３ 、Ｘ^４、およびＸ^５がすべてＣである場合、Ｊ^２およびＪ^６はいずれも窒素原子
   を介して結合されている基ではない、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 さらに、Ｌが−アルキレンオキシアルキレン−または−アル
   キレンオキシカルボニル−である場合、Ｒ^５が置換フェニルではない、請求項１
   に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^５が以下の式Ｉ(ａ)の化合物である、請求項１に記載の化
   合物： 【化４】 。
8. 【請求項８】 Ｒ^５が以下の式Ｉ(ｂ)の化合物である、請求項１に記載の化
   合物： 【化５】 。
9. 【請求項９】 Ｌが以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合
   物： ｉ）２，５−フラニル、２，５−チエニル、２，６−ピリジル、２，５−オキ
   サゾリル、５，２−オキサゾリル、２，４−オキサゾリル、４，２−オキサゾリ
   ル、２，４−イミダゾリル、２，６−ピリミジニル、２，６−ピラジニル、１，
   ３−フェニル； ｉｉ）１，２−エチニル；および ｉｉｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
   と３原子を有する連結基（これはアルキレンカルボニルアミノ−、−アルキレン
   アミノカルボニル−、アルキレンオキシカルボニル−、および−アルキレンオキ
   シアルキレン−からなる群から選択される）。
10. 【請求項１０】 Ｌが以下からなる群から選択される、請求項９に記載の化
    合物： ｉ）２，５−フラニル、２，５−チエニル、２，６−ピリジル、２，５−オキ
    サゾリル、５，２−オキサゾリル、２，４−オキサゾリル、４，２−オキサゾリ
    ル、２，４−イミダゾリル、２，６−ピリミジニル、２，６−ピラジニル、１，
    ３−フェニル；および ｉｉ）１，２−エチニル。
11. 【請求項１１】 Ｌが以下からなる群から選択される、請求項９に記載の化
    合物： ｉ）２，５−フラニル、２，６−ピリジル、２，５−オキサゾリル、２，４−
    イミダゾリル、１，３−フェニル； ｉｉ）１，２−エチニル；および ｉｉｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
    と３原子を有する連結基（これはメチレンカルボニルアミノ−、−メチレンアミ
    ノカルボニル−、メチレンオキシカルボニル−、および−メチレンオキシメチレ
    ン−からなる群から選択される）。
12. 【請求項１２】 Ｌが２，５−フラニル、メチレンオキシカルボニル、メチ
    レンオキシメチレン、およびメチレンアミノカルボニルからなる群から選択され
    る、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｌが２，５−フラニルである、請求項１２に記載の化合物
    。
14. 【請求項１４】 Ｘ^４およびＸ^５がＣである、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６が独立して、−Ｈ、
    −ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級過ハロアルキル、低級ハロアル
    キル、低級アリール、低級アルキルアリール、低級アルキレン−ＯＨ、−ＯＲ^{１ １} 、−ＣＲ^２ _２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−
    Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＮＲ^１８ＣＯＲ^２、および−ＣＲ^２ _２ ＣＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６が独立して、−Ｈ、
    −ＮＯ_２、低級アルキル、低級アルキルアリール、低級アルコキシ、低級過ハロ
    アルキル、ハロ、−ＣＨ_２ＮＨＲ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨＲ^４、
    −ＯＨ、−ＮＨ_２、および−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^２からなる群から選択される、請求項
    １２に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 両Ｙ基が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 両Ｙ基が−ＮＲ^６−である、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 一方のＹが−ＮＲ^６−であり、一方のＹが−Ｏ−である、
    請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 各ＹＲ^１が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^１およびＲ^１がいっしょになって、 【化６】 ［式中、Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)Ｓ
    Ｒ^３の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
    択され；ならびに、 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
    −アルキニルからなる群から選択される］ である、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ^１およびＲ^１がいっしょになって以下の基である、請求
    項１に記載の化合物： 【化７】 ［式中、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    １−アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
    ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
    ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択され； あるいは、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結
    され、環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶ
    と隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合してい
    る）；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない
    ）；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択され；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
    式基を形成する（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはア
    リール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければ
    ならない）］。
23. 【請求項２３】 Ｒ^１およびＲ^１がいっしょになって以下の基である、請求
    項１に記載の化合物： 【化８】 ［式中、Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂
    環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−
    アルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
    −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
    ＯＨ、−ＳＲ^２、−CH_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択され；あ
    るいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
    ５〜７環原子を含有する環式基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含
    有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキ
    シ、アシルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシ
    カルボニルオキシで置換されている）］。
24. 【請求項２４】 両Ｙ基が−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１が置換
    されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 両Ｙ基が−Ｏ−である場合、Ｒ^１が置換されていてもよい
    アルアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 両Ｙ基が−Ｏ−であり、少なくとも１つのＲ^１が−Ｃ(Ｒ
    ^２）_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、および−Ｃ(Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^３からなる群から選
    択される、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 少なくとも一方のＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１はい
    っしょになって以下の基であり： 【化９】 ここに、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
    −アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
    ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
    ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択され； あるいは、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結
    され、環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶ
    に隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合してい
    る）；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない
    ）；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択され；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
    式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
    らない）；あるいは、 ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
    式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
    ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
    −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
    ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択され；
    あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
    ５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
    し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ
    、アシルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカ
    ルボニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
    択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
    −アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ
    ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに、 ｂ）両Ｙ基はともに−ＮＲ^６−であるわけではなく； Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
    択され； Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物。
28. 【請求項２８】 一方のＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいア
    リールであり；他方のＹが−ＮＲ^６−であり、ここに該−ＮＲ^６−と結合してい
    るＲ^１は−Ｃ(Ｒ^４)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３からなる
    群から選択される、請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６が独立して、−Ｈ、
    −ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキレンアリール、低級アルキニル、低級過ハ
    ロアルキル、低級ハロアルキル、低級アリール、低級アルキレン−ＯＨ、−ＯＲ ^１１ 、−ＣＲ^２ _２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、
    −Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、−ＮＲ^１８ＣＯＲ^２、−ＣＲ^２ _２Ｃ
    Ｎからなる群から選択され； Ｌが以下からなる群から選択され： ｉ）２，５−フラニル、２，５−チエニル、１，３−フェニル、２，６−ピリ
    ジル、２，５−オキサゾリル、５，２−オキサゾリル、２，４−オキサゾリル、
    ４，２−オキサゾリル、２，４−イミダゾリル、２，６−ピリミジニル、２，６
    −ピラジニル； ｉｉ）１，２−エチニル；および ｉｉｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
    と３原子を有する連結基（これはアルキレンカルボニルアミノ−、−アルキレン
    アミノカルボニル−、アルキレンオキシカルボニル−、および−アルキレンオキ
    シアルキレン−からなる群から選択される）； 両Ｙ基が−Ｏ−である場合、Ｒ^１は独立して、置換されていてもよいアリール
    、置換されていてもよいベンジル、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｏ
    Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｈからなる群から選択されるか；あるいは、 一方のＹが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合しているＲ^１は置換されていても
    よいアリールであり；ならびに、他方のＹは−ＮＲ^６−であり、−ＮＲ^６−と結
    合しているＲ^１は−Ｃ(Ｒ^４)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、および−Ｃ(Ｒ^２)_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３ からなる群から選択されるか；あるいは、 Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−である場合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって
    以下であり： 【化１０】 式中、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
    −アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
    ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
    ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択されるか；あるいは、 ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接
    するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）か
    ；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成する（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール
    、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならな
    い）か；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択されるか；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
    式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
    らない）； ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
    式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
    ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
    −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
    ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択される
    か；あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
    ５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
    し、リンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合しているヒドロキシ、ア
    シルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボ
    ニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
    択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
    −アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし、 ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ ^２ 、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；ならびに脂環式基、ならび
    に、 ｂ）両Ｙ基はともに−ＮＲ^６−であるわけではなく； Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
    択され； Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ^５が置換フェニルであり； Ｌがフラン−２，５−ジイルであり；Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６が
    独立して、−ＯＲ^３、−ＳＯ_２ＮＨＲ^７、−ＣＮ、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ^４ _２、−
    (ＣＨ_２)_２アリール、−(ＣＨ_２)ＮＨアリール、および−ＮＯ_２からなる群から
    選択され；少なくとも一方のＹが−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 一方のＹが−ＮＲ^６であり、それと結合したＲ^１が−(Ｃ
    Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^１５Ｒ^１６、
    −ＯＲ^７、およびＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群か
    ら選択される、請求項１に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 他方のＹＲ^１が−ＯＲ^７である、請求項３１に記載の化合
    物。
33. 【請求項３３】 式： 【化１１】 で示される、請求項１に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ依存性疾患ま
    たは症状を患っている動物に、以下の式Ｉで示される化合物または製薬的に許容
    されるそのプロドラッグもしくは塩の医薬的有効量を投与することを含む、フル
    クトース−１，６−ビスホスファターゼ依存性疾患または症状の処置方法： 【化１２】 （Ｉ） ［式中、Ｒ^５は以下からなる群から選択され： 【化１３】 ここに： Ｇ^２はＣ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； ここにａ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＯ、またはＳであってよく；
    ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり；ｃ
    ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、Ｇ^３ 、およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく； Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、こ
    こにＸ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち２つのみがＮであってよく； Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、
    −ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルキレンアリール、過ハロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、−Ｏ
    Ｒ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ ^４ _２ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、および
    −ＮＲ^１８ＣＯＲ^２からなる群から独立して選択され； Ｌは以下からなる群から選択され： ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定すると
    ２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル、−チエニル、−ピリジル、−オ
    キサゾリル、−イミダゾリル、−フェニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、お
    よび−アルキニル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択
    され；ならびに、 ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
    と３〜４原子を有する連結基であり、−アルキレンカルボニルアミノ−、−アル
    キレンアミノカルボニル−、−アルキレンオキシカルボニル−、−アルキレンオ
    キシ−、アルキレンチオ−、−アルキレンカルボニルオキシ−、−アルキレン−
    Ｓ(Ｏ)−、−アルキレン−Ｓ(Ｏ)_２−、および−アルキレンオキシアルキレン−
    （これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−、および−ＮＲ^６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、置換されて
    いてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここに環式部分はカルボ
    ナートまたはチオカルボナートを含有する）、置換されていてもよいアリールア
    ルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^３、−Ｃ(
    Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(
    Ｏ)ＳＲ^３、−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシ、および−アルキレ
    ン−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシからなる群から独立して選択され、 一方のＹが−ＮＲ^６−であり、それと結合しているＲ^１が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３) _ｎ −Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４である場合、他の−ＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７、
    およびＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいは、いずれかのＹが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場
    合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレン−で
    あり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１はいっしょになって以下で
    あり： 【化１４】 ここに、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
    −アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
    ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
    ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択され； あるいは、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結
    され、環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶ
    と隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合してい
    る）；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない
    ）；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択され；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
    式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
    らない）；あるいは、 ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
    式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
    ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
    −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
    ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択され；
    あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
    ５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
    し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ
    、アシルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカ
    ルボニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
    択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
    −アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ
    ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではないであり；ならびに、 Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
    択され； 各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリール、およびアリー
    ルからなる群から選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４はいっしょになって、２〜
    ６原子を介して連結され（これは場合により、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から
    選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アリール、アルアルキル
    、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択
    されるか、あるいはＲ^１２といっしょになって、１〜４炭素原子を介して連結さ
    れて環式基を形成し； Ｒ^７は低級Ｒ^３であり； 各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、および脂環式基からなる
    群から選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^９はいっしょになって環式アルキル
    基を形成し； Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２からなる群から選
    択され；ならびに、 各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ア
    ルアルキル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択される
    か、あるいはＲ^１２およびＲ^１３はいっしょになって、２〜６原子の鎖を介して
    連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
    ロ原子を含む）、環式基を形成し； 各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ(Ｒ^１７)_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^{１ ７} 、および−ＮＲ^２ＯＲ^２０からなる群から選択され； Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルアルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる
    群から選択されるか、あるいはＲ^１６といっしょになって、２〜６原子を介して
    連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
    ロ原子を含む）； Ｒ^１６は−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級
    アリール、低級アルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５とい
    っしょになって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およ
    びＳからなる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； 各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキル
    からなる群から選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７はいっしょに
    なって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳから
    なる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^１８は−Ｈおよび低級Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され； Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３、および−Ｃ(Ｏ)−(低級Ｒ^３)からなる群から選択さ
    れ； ｎは整数１〜３であり； ただし： １）Ｘ^３、Ｘ^４、またはＸ^５がＮである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は存
    在せず； ２）Ｇ^２、Ｇ^３、またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^２、Ｊ^３、または
    Ｊ^４は存在せず； ３）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^３またはＪ^４はハロゲンまたは、ヘ
    テロ原子を介してＧ^３またはＧ^４と直接結合した基ではなく； ４）両Ｙ基が−ＮＲ^６−であり、かつＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホスホ
    ルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−(ＣＲ^１２Ｒ^{１
    ３})_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり； ５）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ(Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４ である場合にのみ、低級アルキルから選択され得る］。
35. 【請求項３５】 糖尿病の処置方法であって、それを必要としている患者に
    以下の式Ｉで示されるＦＢＰアーゼ阻害剤または製薬的に許容されるそのプロド
    ラッグもしくは塩の医薬的有効量を投与することによる方法： 【化１５】 （Ｉ） ［式中、Ｒ^５は以下からなる群から選択され： 【化１６】 ここに： Ｇ^２はＣ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； ここにａ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＯ、またはＳであってよく；
    ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり；ｃ
    ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、Ｇ^３ 、およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく； Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、こ
    こにＸ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち２つのみがＮであってよく； Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、
    −ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルキレンアリール、過ハロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、−Ｏ
    Ｒ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ ^４ _２ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、および
    −ＮＲ^１８ＣＯＲ^２からなる群から独立して選択され； Ｌは以下からなる群から選択され： ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定すると
    ２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル、−チエニル、−ピリジル、−オ
    キサゾリル、−イミダゾリル、−フェニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、お
    よび−アルキニル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択
    され；ならびに、 ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
    と３〜４原子を有する連結基であり、−アルキレンカルボニルアミノ−、−アル
    キレンアミノカルボニル−、−アルキレンオキシカルボニル−、−アルキレンオ
    キシ−、アルキレンチオ−、−アルキレンカルボニルオキシ−、−アルキレン−
    Ｓ(Ｏ)−、−アルキレン−Ｓ(Ｏ)_２−、および−アルキレンオキシアルキレン−
    （これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−、および−ＮＲ^６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、置換されて
    いてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここに環式部分はカルボ
    ナートまたはチオカルボナートを含有する）、置換されていてもよいアリールア
    ルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^３、−Ｃ(
    Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(
    Ｏ)ＳＲ^３、−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシ、および−アルキレ
    ン−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシからなる群から独立して選択され、 一方のＹが−ＮＲ^６−であり、それと結合しているＲ^１が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３) _ｎ −Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４である場合、他の−ＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７、
    およびＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいは、いずれかのＹが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場
    合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレン−で
    あり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１はいっしょになって以下で
    あり： 【化１７】 ここに、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
    −アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
    ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
    ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択され； あるいは、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結
    され、環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶ
    と隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合してい
    る）；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない
    ）；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択され；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
    式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
    らない）；あるいは、 ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
    式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
    ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
    −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
    ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択され；
    あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
    ５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
    し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ
    、アシルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカ
    ルボニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
    択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
    −アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ
    ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではないであり；ならびに、 Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
    択され； 各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリール、およびアリー
    ルからなる群から選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４はいっしょになって、２〜
    ６原子を介して連結され（これは場合により、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から
    選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アリール、アルアルキル
    、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択
    されるか、あるいはＲ^１２といっしょになって、１〜４炭素原子を介して連結さ
    れて環式基を形成し； Ｒ^７は低級Ｒ^３であり； 各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、および脂環式基からなる
    群から選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^９はいっしょになって環式アルキル
    基を形成し； Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２からなる群から選
    択され；ならびに、 各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ア
    ルアルキル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択される
    か、あるいはＲ^１２およびＲ^１３はいっしょになって、２〜６原子の鎖を介して
    連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
    ロ原子を含む）、環式基を形成し； 各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ(Ｒ^１７)_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^{１ ７} 、および−ＮＲ^２ＯＲ^２０からなる群から選択され； Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルアルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる
    群から選択されるか、あるいはＲ^１６といっしょになって、２〜６原子を介して
    連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
    ロ原子を含む）； Ｒ^１６は−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級
    アリール、低級アルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５とい
    っしょになって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およ
    びＳからなる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； 各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキル
    からなる群から選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７はいっしょに
    なって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳから
    なる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^１８は−Ｈおよび低級Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され； Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３、および−Ｃ(Ｏ)−(低級Ｒ^３)からなる群から選択さ
    れ； ｎは整数１〜３であり； ただし： １）Ｘ^３、Ｘ^４、またはＸ^５がＮである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は存
    在せず； ２）Ｇ^２、Ｇ^３、またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^２、Ｊ^３、または
    Ｊ^４は存在せず； ３）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^３またはＪ^４はハロゲンまたは、ヘ
    テロ原子を介してＧ^３またはＧ^４と直接結合した基ではなく； ４）両Ｙ基が−ＮＲ^６−であり、かつＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホスホ
    ルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−(ＣＲ^１２Ｒ^{１
    ３})_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり； ５）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ(Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４ である場合にのみ、低級アルキルから選択され得る］。
36. 【請求項３６】 グリコーゲン保存疾患の処置方法であって、それを必要と
    している患者に、以下の式Ｉで示されるＦＢＰアーゼ阻害剤または製薬的に許容
    されるそのプロドラッグもしくは塩の医薬的有効量を投与することによる方法： 【化１８】 （Ｉ） ［式中、Ｒ^５は以下からなる群から選択され： 【化１９】 ここに： Ｇ^２はＣ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され； ここにａ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＯ、またはＳであってよく；
    ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり；ｃ
    ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、Ｇ^３ 、およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく； Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、こ
    こにＸ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち２つのみがＮであってよく； Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、およびＪ^６は−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、
    −ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルキレンアリール、過ハロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、−Ｏ
    Ｒ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ ^４ _２ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ^４ _２、および
    −ＮＲ^１８ＣＯＲ^２からなる群から独立して選択され； Ｌは以下からなる群から選択され： ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定すると
    ２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル、−チエニル、−ピリジル、−オ
    キサゾリル、−イミダゾリル、−フェニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、お
    よび−アルキニル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択
    され；ならびに、 ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって測定する
    と３〜４原子を有する連結基であり、−アルキレンカルボニルアミノ−、−アル
    キレンアミノカルボニル−、−アルキレンオキシカルボニル−、−アルキレンオ
    キシ−、アルキレンチオ−、−アルキレンカルボニルオキシ−、−アルキレン−
    Ｓ(Ｏ)−、−アルキレン−Ｓ(Ｏ)_２−、および−アルキレンオキシアルキレン−
    （これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−、および−ＮＲ^６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、置換されて
    いてもよいアリール、置換されていてもよい脂環式基（ここに環式部分はカルボ
    ナートまたはチオカルボナートを含有する）、置換されていてもよいアリールア
    ルキレン−、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^３、−Ｃ(
    Ｒ^２)_２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｒ^２)_２ＯＣ(
    Ｏ)ＳＲ^３、−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシ、および−アルキレ
    ン−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキレンヒドロキシからなる群から独立して選択され、 一方のＹが−ＮＲ^６−であり、それと結合しているＲ^１が−(ＣＲ^１２Ｒ^１３) _ｎ −Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４である場合、他の−ＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７、
    およびＮＲ^６−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４からなる群から選択され； あるいは、いずれかのＹが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場
    合、Ｒ^１およびＲ^１はいっしょになって−アルキレン−Ｓ−Ｓ−アルキレン−で
    あり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１はいっしょになって以下で
    あり： 【化２０】 ここに、 ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１
    −アルキニルおよび１−アルケニルの群から選択され； Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−
    ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３ 、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ(アリール)
    ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２ 、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１９ 、および−(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１９の群から選択され； あるいは、ＶおよびＺはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結
    され、環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶ
    と隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合してい
    る）；あるいは、 ＺおよびＷはいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式
    基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない
    ）；あるいは、 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルおよび−Ｒ^９の群から選択され；あるいは、 ＷおよびＷ’はいっしょになって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環
    式基を形成し（これは場合により０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければな
    らない）；あるいは、 ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環
    式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−ア
    ルケニル、および１−アルキニルの群から選択され； Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、
    −ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ ^３ 、−ＣＨ(アリール)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２)
    ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールの群から選択され；
    あるいは、 Ｖ^２およびＺ^２はいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、
    ５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合により１ヘテロ原子を含有
    し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ
    、アシルオキシ、アルキレンオキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカ
    ルボニルオキシで置換されている）； ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ ^３ の群から選択され； Ｄ’は−Ｈであり； Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨ、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３の群から選
    択され； 各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、脂環式基、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１
    −アルキニルからなる群から選択され； ｐは整数２または３であり； ただし： ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ
    ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではないであり；ならびに、 Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選択され； Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基、およびアルアルキルからなる群から選
    択され； 各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリール、およびアリー
    ルからなる群から選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４はいっしょになって、２〜
    ６原子を介して連結され（これは場合により、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から
    選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アリール、アルアルキル
    、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択
    されるか、あるいはＲ^１２といっしょになって、１〜４炭素原子を介して連結さ
    れて環式基を形成し； Ｒ^７は低級Ｒ^３であり； 各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルアルキル、および脂環式基からなる
    群から選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^９はいっしょになって環式アルキル
    基を形成し； Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２からなる群から選
    択され；ならびに、 各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ア
    ルアルキル（これらはすべて置換されていてもよい）からなる群から選択される
    か、あるいはＲ^１２およびＲ^１３はいっしょになって、２〜６原子の鎖を介して
    連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
    ロ原子を含む）、環式基を形成し； 各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ(Ｒ^１７)_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^{１ ７} 、および−ＮＲ^２ＯＲ^２０からなる群から選択され； Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルアルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる
    群から選択されるか、あるいはＲ^１６といっしょになって、２〜６原子を介して
    連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１ヘテ
    ロ原子を含む）； Ｒ^１６は−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級
    アリール、低級アルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５とい
    っしょになって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およ
    びＳからなる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； 各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキル
    からなる群から選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７はいっしょに
    なって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によりＯ、Ｎ、およびＳから
    なる群から選択される１ヘテロ原子を含む）； Ｒ^１８は−Ｈおよび低級Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され； Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３、および−Ｃ(Ｏ)−(低級Ｒ^３)からなる群から選択さ
    れ； ｎは整数１〜３であり； ただし： １）Ｘ^３、Ｘ^４、またはＸ^５がＮである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４、またはＪ^５は存
    在せず； ２）Ｇ^２、Ｇ^３、またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^２、Ｊ^３、または
    Ｊ^４は存在せず； ３）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^３またはＪ^４はハロゲンまたは、ヘ
    テロ原子を介してＧ^３またはＧ^４と直接結合した基ではなく； ４）両Ｙ基が−ＮＲ^６−であり、かつＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホスホ
    ルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−(ＣＲ^１２Ｒ^{１
    ３})_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４であり； ５）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ(Ｒ^１２Ｒ^１３)_ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１４ である場合にのみ、低級アルキルから選択され得る］。