JP2003525845A - ***機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 - Google Patents
***機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与Info
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Abstract
Description
し;より詳細には、本発明は、***機能不全を処置するためのホスホジエステラ
ーゼインヒビターの局所投与に関する。
とが一貫して不可能なことである。近年では、約1000万人の米国人男性がイ
ンポテンスであると見積もられている(R.Shabsighら、「Evalu
ation of Erectile Impotence」、Urology
32:83−90(1988);W.L.Furlow、「Prevalen
ce of Impotence in the United States
」、Med.Aspects Hum.Sex.19:13−6(1985))
。インポテンスは、年齢依存障害であることが認識されており、40歳で1.9
%、そして65歳で25%の発症率を伴う(A.C.Kinseyら、「Age
and Sexual Outlet」、Sexual Behavior
in the Human Male;A.C.Kinseyら編、Phila
delphia、PA:W.B.Saunders、218−262(1948
))。1985年には、米国において、インポテンスは、数十万を超える内科医
への外来患者の理由となっている(National Center for
Health Statistics、National Hospital
Discharge Survey、1985、Bethesda、MD,De
partment of Health and Human Service
s、1989 DHHS刊行物第87−1751号)。この問題の性質および原
因に依存して、処置としては、性心理治療、ホルモン治療、血管拡張剤(例えば
、ニトログリセリンおよびαアドレナリン作用性ブロック剤(「αブロッカー」
)の投与、他の薬学的因子の投与、血管手術、陰茎人工器官の移植、真空狭窄デ
バイス、および陰茎または陰茎狭窄リングを支持して陰茎を通る血流を変更する
、陰茎副子のような外部の補助が挙げられる。
、および精神性が含まれる。血管性インポテンスは、陰茎へまたはそこからの血
流の変化によって生じるが、最も頻度の高いインポテンスの基本的な原因である
と考えられる。血管性インポテンスについての共通する危険因子には、高血圧、
糖尿病、喫煙、骨盤外傷などが含まれる。神経性インポテンスは、脊髄損傷、多
発性硬化症、糖尿病またはアルコール症によって生じる末梢神経障害、および前
立腺手術後の陰茎への自律神経供給の断絶と関連している。***機能不全はまた
、内分泌機能における障害と関連しており、これは、テストステロンの低循環レ
ベル、およびプロラクチンのレベル上昇をもたらす。
内分泌制御または陰茎平滑筋の局所的神経血管制御を阻害するものであり得る。
Kraneら、New England Journal of Medici
ne 321:1648(1989)。陰茎***は、(1)海綿体の腔への血流
を調節する動脈の拡張、(2)血液での陰茎の膨張を容易にする小柱平滑筋の弛
緩、および(3)小柱壁を拡張して静脈流出を減少することによる細静脈の圧縮
を必要とする。
因子)、および非アドレナリン作用性、非コリン作用性(拡張因子)神経支配に
よって、ならびに内皮誘導血管作用性物質(例えば、血管作用性腸ポリペプチド
(VIP)、プロスタノイド、エンドセリンおよび一酸化窒素)によって局所的
に制御される。高度な交感神経緊張(ノルアドレナリン作用性)は、***機能不
全に関連しており、そして幾人かの患者において、この障害は、ノルアドレナリ
ン作用性レセプターアンタゴニストを用いて首尾よく処置され得る。例えば、K
raneら、前出を参照のこと。
、ドパミンの脳レベルを上昇させるか、または脳のドパミンレセプターを刺激す
る薬理学的薬剤は、動物における性的活動を増加させる(例えば、Gessaお
よびTagliamonte、Life Sciences 14:425(1
974);Da Pradaら、Brain Research 57:383
(1973)を参照のこと)。
強する。L−ドパは、パーキンソン病の処置において使用されてきており、そし
て幾人かの患者において催淫剤として作用することが公知である(Gessaお
よびTagliamonte、前出;Hyppaら、Acta Neurolo
gic Scand.46:223(補遺43、1970))。特定のドパミン
アゴニストが***機能に対するその作用について研究されている。アポモルヒネ
、(n−プロピル)ノルアポモルヒネ、ブロモクリプチン、アマンタジン(am
antidine)、フェンフルラミン、L−ドパおよび種々の他の中枢性ドパ
ミン作用性レセプターの薬理学的活性化因子が、雄性ラットにおいて陰茎***の
エピソードを増加させることが見い出されている(Benassi−Benel
liら、Arch.int.Pharmacodyn.242:241(197
9);Poggioliら、Riv.di Farm.&Terap.9:21
3(1978);Falaschiら、Apomorphine and Ot
her Dopaminomimetics、1:117−121(Gessa
およびGorsini編、Raven Press,N.Y.))。さらに、米
国特許第4,521,421号(Foreman)は、哺乳動物における性的機
能不全を処置するためのキノリン化合物の経口または静脈内投与に関する。
の処置において、その末梢性の副作用のために、使用が限定されることが認めら
れている。これらの副作用は、悪寒および嘔吐、***性低血圧、不整脈、頻拍、
不快気分、精神病、幻覚症状、嗜眠状態、および運動障害を含む(例えば、Ma
rtindale、The Extra Pharmacopoeia、第31
版、1151〜1168頁を参照のこと)。
ってきた。例えば、ごく最近導入された経口薬物治療であるViagra(登録
商標)を用いると、顕著な副作用に遭遇するのみならず、他の全身投与医薬との
相互作用が多大な危険を引き起こし、そして実際に多数の致死例が報告されてい
る。
性な薬物の全身投与に伴って遭遇する上記の問題を回避する手段を提供する。詳
細には、本発明は、選択された活性薬剤を局所的に投与することによって***機
能不全を有効に処置するための方法および処方物に関し、ここで、その活性薬剤
は、ホスホジエステラーゼのインヒビタ−である。
一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)の代謝に関与
する細胞内酵素のクラスである(例えば、Doherty、「Oral、Tra
nsdermal、and Transurethral Therapies
for Erectile Dysfunction」、Male Infe
rtility and Dysfunction、Hellstrom編、第
34節(New York、New York:Springer−Verla
g Hellstrom、1997)を参照のこと)。多数のホスホジエステラ
ーゼインヒビターが、種々の治療用途について、既に文献に記載されており、こ
れには、閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、アンギナ、鬱血性心不全および抑
鬱が含まれる(例えば、GoodmanおよびGilman、The Phar
macological Basis of Therapeutic 第9版
、第34節を参照のこと)。ホスホジエステラーゼインビビターの経口および非
経口投与はまた、上記に記載したように、***機能不全の処置について示唆され
ている(Doherty、前出;PCT公開第WO96/16644号および同
第WO94/28902号もまた参照のこと)。ホスホジエステラーゼは、アミ
ノ酸またはDNA配列に基づいて、7つの主要なファミリーであるI型〜VII
型に分類されている。このファミリーのメンバーは、その組織、細胞および細胞
成分の分布において、ならびにcAMP経路およびcGMP経路に対するそれら
の関連において変動する。例えば、海綿体は以下を含む:III型ホスホジエス
テラーゼ(これは、cAMP特異的cGMP阻害性である);IV型ホスホジエ
ステラーゼ(高親和性で高度に特異的なcAMP特異的形態);ならびにV型ホ
スホジエステラーゼ(cGMP特異的形態の1つ)。
には、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタミド、
エノキシモン、ペロキシモン、ベスナリノン、ロリプラム、RO20−1724
、ザプリナスト、ジピリダモール、ペントキシフィリン、クエン酸シルデナフィ
ル(Viagra(登録商標))、ドキサゾシン、パパベリン、プラゾシン、テ
ラゾシン、トリマゾシン、およびヒドララジンが含まれる。PCT公開第WO9
4/28902号は、一連のピラゾール[4,3−d]ピリミジン−7−オンc
GMPホスホジエステラーゼインヒビターを開示する。PCT公開第WO96/
16644号はまた、種々のcGMPホスホジエステラーゼインヒビターを開示
し、これには、グリセオール酸(griseolic acid)誘導体、2−
フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合および縮合したピリミ
ジン類;ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニ
ルピリミジノン誘導体、イミダゾキノサキリノン誘導体類またはそのアザアナロ
グ;フェニルピリドン誘導体などが含まれる。
起機能不全の処置に関する範囲で、興味深い。
給する動脈を拡張するために陰茎の海綿体に血管拡張薬物を注入し、それにより
***を誘発することを記載する。
茎***を阻害するためおよび尿失禁を処置するために、局所薬物投与または経尿
道薬物投与により、海綿体への薬物の直接投与による一酸化窒素(NO)シンタ
ーゼインヒビターの投与を記載する。
r Diseases(1984年2月)、79〜87頁、Brindley、
Brit.J.Psychiat.143:332−337(1983)および
Stiefら、Urology、XXXI:483−485(1988)はそれ
ぞれ、パパベリン(平滑筋弛緩剤)、フェノキシベンザミンまたはフェントール
アミン(αレセプターブロッカー)およびフェノトールアミン−パパベリン混合
物を海綿内に注入して***機能不全を処置することを記載する。
7号(Vossら)、ならびに米国特許第5,242,391号、同第5,47
4,535号、同第5,686,093号、および同第5,773,020号(
すべて、Placeら)は、雄性尿道へ血管作用性薬剤を送達することによる勃
起機能不全の処置に関する。
を処置することに関する。この薬剤は、好ましくは(ただし、必ずしも必要では
ないが)、V型ホスホジエステラーゼインヒビターである。驚くべきことに、本
発明者らによって、本明細書において、本明細書において開示したこれらのホス
ホジエステラーゼインヒビターの局所投与が***機能不全、特に血管性インポテ
ンスの処置において非常に有効であることが今回見い出された。ホスホジエステ
ラーゼインヒビターの局所投与および特に経尿道薬物投与は、一般に、低薬物投
薬の使用を可能にし、投与の他の態様にともなって遭遇する多くの副作用を回避
し、そして個体が摂取し得る他の全身投与される医薬との相互作用を回避する。
従って、ホスホジエステラーゼインヒビター、特にV型ホスホジエステラーゼイ
ンヒビターを局所投与して***機能不全を処置することは、インポテンスおよび
他の***障害の処置において重要な進歩を示す。
必要とする個体へ、選択したホスホジエステラーゼインヒビターの有効量を局所
投与することによって***機能不全を処置するための新規な方法を提供すること
によって検討することである。
与されるそのような方法を提供することである。
注入を介して投与されるそのような方法を提供することである。
されるそのような方法を提供することである。
投与されるそのような方法を提供することである。
ることである。
インヒビターの自己投与のために個体によって使用され得るキットを提供するこ
とである。
に示され、そして部分的には以下を精査することによって当業者に明らかになる
か、または本発明の実施によって学習され得る。
やすい個体を処置するための方法が提供され、この方法は、ホスホジエステラー
ゼインヒビターを含む薬学的処方物をその個体に局所投与する工程を包含する。
その薬学的処方物の投与は、その薬剤が***機能不全の処置に有効であるような
所定の投薬レジメの状況において実施される。この方法は、血管性インポテンス
の処置において特に有用であるが、他の型の***機能不全もまた、本発明の処方
物を用いて処置され得る。薬物送達は、好ましくは、経尿道的に行われ得るが、
その薬物はまた、海綿体内注入を介するか、または局所投与もしくは経皮投与を
用いて投与され得る。
行するための薬学的処方物が提供される。この薬学的処方物は、有効量のホスホ
ジエステラーゼインヒビター、キャリアもしくはビヒクル(好ましくは、選択し
た投与態様に適切である)、および必要に応じて透過増強剤を含む。この処方物
は、1つ以上のさらなる活性薬剤(例えば、ドパミン作用性薬物、平滑筋弛緩剤
、血管作用性薬物、および添加剤(例えば、賦形剤、界面活性剤、保存剤(例え
ば、抗酸化剤)、安定剤、キレート剤、酵素インヒビター、抗菌剤など)を、薬
物処方物調製および送達の分野の当業者によって理解されるように含み得る。
助するためのキットが提供される。一般的に、このキットは、以下の成分を備え
る:投与されるべきホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物;こ
の薬学的処方物の送達を行うためのデバイス;保存の間および使用前にその薬学
的処方物を収容する容器;ならびに***機能不全を処置するに有効な様式で薬物
投与を実施するための指示書。
特定の薬物または薬物送達系に限定されないことが理解される。本明細書におい
て使用される用語は、特定の実施態様を記載するための目的のみのためであり、
そして限定を意図しないこともまた、理解される。
an」および「the」は、その文脈が明白にそうでないことを言及しない限り
、その複数形を包含することに留意しなければならない。従って、例えば、「a
phosphodiesterase inhibitor」との言及は、2
つ以上のそのような化合物の混合物を含み、「a permeation en
hancer」との言及は、2つ以上のenhancer(増強剤)の混合物を
包含し、そして以下同様である。
す定義に従って使用される。
が意図され、これには、血管性、神経性、内分泌性および精神性のインポテンス
(ここで使用される「インポテンス」は、その最も広義で用いられて、***渉の
ために充分強固な***を達成または支持することに対して周期的または一貫して
不能であることを示す;米国特許第5,242,391号(Placeら)上記
で引用を参照のこと);ペーロニー症候群;プリアピズム;早漏;および、その
原因または起源とは関係なく、ヒト性応答(すなわち、欲求、興奮およびオルガ
ズム)の3つの相の少なくとも1つを阻害する、任意のほかの状態、疾患または
障害(Kaplan、Disorders of Sexual Desire
(New York、New York:Brunner Mazel Boo
k Inc.、1979))が含まれる。
、症状の重篤度および/または頻度の低減、症状および/または根本原因の除去
、症状の発生および/またはその根本原因の予防、ならびに損傷の改善または治
癒をいう。従って、本発明の***機能不全を「処置」する方法は、本明細書にお
いて使用される場合、素因のある個体における症状の予防および臨床症状を有す
る個体における症状の処置の両方を包含する。
る場合、任意の1つ以上のホスホジエステラーゼの活性を阻害し得るかまたは選
択的に低減し得る因子を意味することが意図される。
剤」とは、本明細書において交換可能に用いられて、所望の効果を誘導する化学
物質または化合物をいう。本明細書において好ましい実施態様では、これらの用
語は、局所的、好ましくは経尿道的に送達され得るホスホジエステラーゼインヒ
ビターをいう。また所望の効果を誘導すると特に言及されたこれらの化合物また
は化合物クラスの誘導体およびアナログも包含される。
よび「尿道(の、性)」は、交換可能に用いられて、薬物が尿道の壁と接触し、
そしてそこを通過するような、尿道への薬物の送達をいう。本明細書において他
に注記するように、本発明の方法は、好ましくは、尿道内へ少なくとも3cm、
および好ましくは尿道内へ少なくとも7cmの薬物の送達を含む。
様をいい、そして陰茎の海綿体組織の一方または両方への注入を含む。
us)」)および経粘膜投与の両方、すなわち、皮膚または粘膜組織を介して、
そして血流への薬物の通過による送達を包含することを意図する。用語「体表面
」は、ときに、本明細書において使用されて、皮膚または粘膜組織のいずれかを
いう。「経皮」送達はまた、陰嚢組織を横切る通過による薬物の送達もまた包含
することが意図される。
理学的に活性な薬剤の、皮膚または粘膜への送達を意味する。
された薬理学的に活性な薬剤に対して尿道壁の透過性が増加し、すなわち、その
結果薬物が尿道壁を通って透過する速度が増加することに関連する。
所的な薬物投与に適したキャリア物質をいう。本明細書において有用であるキャ
リアおよびビヒクルは、当該分野で公知の任意のそのような物質を含み、この物
質は、非毒性であり、そして有害な様式でその組成物の他の成分と相互作用しな
い。
効果、すなわち、***機能不全の処置を提供するに充分なその薬物または薬剤の
量を意味する。
、***機能不全になりやすい個体に局所投与される。
効である任意に薬剤であり得る。適切なホスホジエステラーゼインヒビターは、
III型ホスホジエステラーゼ(cAMP特異的cGMP阻害性の形態)、IV
型ホスホジエステラーゼ(高親和性高特異性cAMP形態)およびV型ホスホジ
エステラーゼ(cGMP特異的な形態)のインヒビターを包含するが、これらに
限定されない。本発明に関して使用され得るさらなるインヒビターは、V型イン
ヒビター以外のcGMP特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである。
(例えば、ミルリノンおよびアムリノン)、イミダゾロン(例えば、ピロキシモ
ンおよびエノキシモン)、ジヒドロピリダジノン(例えば、イマゾダン、5−メ
チルイマゾダン、インドリダンおよびICI118233)、キノリノロン化合
物(例えば、シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノン)、ならびに
他の分子(例えば、ベモラダン、アネルグレリド、シグアゾダン、トレキンシン
、ピモベンダン、SKF−94120、SKF−95654、リキサジノンおよ
びイソマゾール)を包含するがそれらに限定されない。
、ロリプラムおよびロリプラム誘導体(例えば、RO20−1724)、ニトラ
カゾンおよびニトラカゾン誘導体(例えば、CP−77059およびRS−25
344−00)、キサンチン誘導体(例えば、デンブフィリンおよびICI63
197)、ならびに他の化合物(例えば、EMD54622、LAS−3102
5およびエタゾレート)を包含するがそれらに限定されない。
5、ジピリダモール、およびシルデナフィルを含むがそれらに限定されない。他
のV型のホスホジエステラーゼインヒビターは、PCT公開第WO94/289
02およびWO96/16644に開示されている。
ノンである。このインヒビター化合物の例は、5−(2−エトキシ−5−モルホ
リノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−
7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−モルホリノア
セチル−2−n−プロポキシフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2
−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)−フェニル]−
1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−7−オン、5−[2−アリルオキシ−5−(4−メチル−1−
ピペラジニルスルホニル)−フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2
−エトキシ−5−[4−(2−プロピル)−1−ピペラジニルスルホニル]−フ
ェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ
−[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−[4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルスルホニル]フェニル]−1−メチル
−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミ
ジン−7−オン、5−[5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニ
ルスルホニル]−2−n−プロポキシフェニル]−1−メチル−3−n−プロピ
ル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)フェニ
ル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4
,3−d]ピリミジン−7−オン、および5−[2−エトキシ−5−(1−メチ
ル−2−イミダゾリル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンを含む。
ターは、グリセオール酸誘導体、2−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリド
ン誘導体、融合および縮合ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合
物、キナゾリン化合物、フェニルピリミジノン誘導体、イミダゾキノキサリノン
誘導体、またはそれらのアザ(aza)アナログ、フェニルピリドン誘導体など
を含む。WO96/16644に開示されるホスホジエステラーゼインヒビター
の特定の例は、1,3−ジメチル−5−ベンジルピラゾロ[4,3−d]ピリミ
ジン−7−オン、2−(2−プロポキシフェニル)−6−プリノン、6−(2−
プロポキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−2−オキシピリジン−3−カルボキ
シアミド、2−(2−プロポキシフェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミド−
4(3H)−オン、7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン、6−ヒドロキシ
−2−(2−プロポキシフェニル)ピリミジン−4−カルボキシアミド、1−エ
チル−3−メチルイミダゾ[1,5a]キノキサリン−4(5H)−オン、4−
フェニルメチルアミノ−6−クロロ−2−(1−イミダゾロイル)キナゾリン、
5−エチル−8−[3−(N−シクロヘキシル−N−メチルカルバモイル)−プ
ロピルオキシ−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−ピリド[3,2−e]−ピロロ
[1,2−a]ピラジン、5’−メチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[
シクロペンタン−1,7’(8’H)−(3’H)−イミダゾ[2,1−b]プ
リン]4’(5’H)−オン、1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオ
キシベンジル)−アミノキナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(6R,9S)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル−5−メチル
−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]
−イミダゾ[2,1−b]−プリン−4−オン、1−t−ブチル−3−フェニル
メチル−6−(4−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミド−4−オン、
1−シクロペンチル−3−メチル−6−(4−ピリジル−4,5−ジヒドロ−1
H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミド−4−オン、2−ブチル−1−(2−クロ
ロベンジル)6−エトキシ−カルボニルベンズイミダゾール、および2−(4−
カルボキシピペリジノ)−4−(3,4−メチレンジオキシベンジル)アミノ−
6−ニトロキナゾリン、ならびに2−フェニル−8−エトキシシクロヘプトイミ
ダゾールを含む。
は:IC−351(ICOS);4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−
6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1
−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミオノ]−6−
クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンーカルボン酸一ナトリウム塩;(
+)−シス−5,6a,7,9,9,9aーヘキサヒドロ−2−[4−(トリフ
ルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4,5]イミダ
ゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン;シス−2−ヘキシ
ル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペ
ント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−
(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4
−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニ
ル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5−(5−モルホ
リノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キ
ナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;Pharmapro
jects第4516号(Glaxo Wellcome);Pharmapr
ojects第5051号(Bayer);Pharmaprojects第5
064号(協和発酵;WO96/26940を参照のこと);Pharmapr
ojects第5069号(Schering Plough);GF−196
960(Glaxo Wellcome);およびSch−51866を含む。
、テオフィリン、IBMX、ペントキシフィリンおよびパパベリンのような非特
異的なホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにヒドララジンのような直接
の血管拡張剤を含む。
体が薬理学的に適切、すなわち、本発明の方法において有効である限り、塩、エ
ステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与され得る。活性薬剤の
塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび誘導体は、合成有機化学の当業者に
公知の標準的な方法を用いて調製され得、そして例えば、J.March、Ad
vanced Organic Chemistry:Reactions M
echanisms and Structure、第4版(New York
:Wiley−Interscience、1992)に記載される。例えば、
酸付加塩は、従来の方法論を用いて遊離塩基から調製され、そして適切な酸との
反応を含む。一般的にその薬物の塩基形態を、メタノールまたはエタノールのよ
うな極性有機溶媒中に溶解し、そしてそこに酸を添加する。得られた塩は、沈澱
するか、またはあまり極性ではない溶媒の添加によって溶液から析出させ得るか
のいずれかである。酸付加塩を調製するために適切な酸は、有機酸(例えば、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サ
リチル酸など)、ならびに無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など)の両方を含む。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって遊離塩基へ
と再変換され得る。本明細書において特に好ましい活性薬剤の酸付加塩は、ハラ
イド塩(例えば、塩酸または臭化水素酸を用いて調製され得るようなもの)であ
る。逆に、ホスホジエステラーゼインヒビター分子上に存在し得る酸部分の塩基
性塩の調製物は、薬学的に受容可能な塩(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなど)を用
いて類似の様式で調製される。本明細書において特に好ましい塩基性塩は、アル
カリ金属塩(例えば、ナトリウム塩)および銅塩である。エステルの調製は、薬
物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基および/またはカルボキシル基の官
能化が含まれる。このエステルは、代表的に、遊離アルコール基のアシル置換誘
導体、すなわち、式RCOOH(ここで、Rは、アルキルであり、そして好まし
くは、低級アルキルである)のカルボン酸から誘導体化された部分である。エス
テルは、所望であれば、従来の水素化分解または加水分解手順を用いて遊離酸へ
と再変換され得る。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に公知であるかま
たは適切な文献において記載される技術を用いて調製され得る。例えば、アミド
は、エステルから、適切なアミン反応剤を用いて調製され得るか、それらはアン
モニアとの反応による無水物または酸塩化物もしくは低級アルキルアミンから調
製され得る。プロドラッグは、代表的に、個体の代謝系によって改変されるまで
治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって調製される。
に適切な薬学的処方物で投与する。
は液体投薬形態の形態(例えば、坐剤、粉末、液体、懸濁物、クリーム、軟膏、
ローションなど、好ましくは、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態で
)であり得る。この組成物は、ホスホジエステラーゼインヒビターの有効量を、
薬学的に受容可能なキャリアと共に含み、さらに他の薬学的薬剤、アジュバント
、希釈剤、緩衝剤などを含み得る。
ンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナ
トリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムな
どを含む。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される
ような活性化合物、および必要に応じて賦形剤(例えば、水、生理食塩水、デキ
ストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど)中に薬学的アジュバントを
溶解、分散などすることによって調製されて、それによって溶液または懸濁液を
形成し得る。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物
質(例えば、湿潤剤または乳化剤)、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム
、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン
酸トリエタノールアミン)などを含み得る。このような投薬形態を調製する実際
の方法は、公知であるか、当業者には明らかである(例えば、Remingto
n’s Pharmaceutical Sciences(上記で参照される
)を参照のこと)。
は、活性薬剤を含む尿道投薬形態、および1つ以上の選択されたキャリアまたは
賦形剤(例えば、水、シリコーン、蝋、石油ゼリー、ポリエチレングリコール(
「PEG」)、プロピレングリコール(「PG」)、リポソーム、糖類(例えば
、マンニトールおよびラクトース)、および/または種々の他の物質(ここで、
ポリエチレングリコールおよびその誘導体が特に好ましい)を含む。
薬形態中に経尿道透過増強剤を組み込むことが望ましくあり得る。適切な経尿道
透過増強剤の例は、ジメチルスルホキシド(「DMSO」)、ジメチルホルムア
ミド(「DMF」)、N,N−ジメチルアセトアミド(「DMA」)、デシルメ
チルスルホキシド(「C10MSO」)ポリエチレングリコールモノラウレート(
「PEGML」)、グリセロールモノラウレート、レシチン、1−置換アザシク
ロヘプタン−2−オン類、特に、1−n−ドデシルシクロアザシクロヘプタンー
2−オン(Nelson Research & Development C
o.、Irvineから商標Azone(登録商標)で入手可能である)、SE
PA(登録商標)(Macrochem、Co.、Lexington、MAか
ら入手可能である)、アルコール(例えば、エタノール)、上記に記載の界面活
性剤(例えば、Tergitol(登録商標)、Nonoxynol−9(登録
商標)およびTWEEN(登録商標)80、ならびに低級アルカノール(例えば
、エタノール)を含む。
な1つ以上の酵素インヒビターを含み得る。このような酵素阻害化合物は、適切
な文献を参照して、そして/または慣用実験法を用いて、当業者によって決定さ
れ得る。さらに、必要に応じた化合物として、賦形剤、保存剤(例えば、抗酸化
剤)、キレート剤、可溶化剤(例えば、界面活性剤)なども、薬物処方物調製お
よび送達の当業者によって理解されるように包含される。
同第5,474,535号、同第5,686,093号、および同第5,773
,020号に説明される通り)は、種々の尿道投薬形態を用いる多数の異なる方
法で行われ得る。例えば、薬物は、可撓性チューブ、圧搾ビン、ポンプまたはエ
アロゾルスプレーから尿道に導入され得る。薬物はまた、コーティング、ペレッ
トまたは坐剤に含まれ得、これらは、尿道に吸収されるか、融解されるか、また
は生体腐食(bioerode)される。特定の実施態様において、薬物は、陰
茎挿入物の外部表面上のコーティングに含まれる。経尿道的に薬物を投与するた
めの好ましい薬物送達デバイスは、図1に示される。必須ではないが、薬物は、
尿道内に少なくとも約3cm送達されることが好ましく、そして好ましくは、尿
道内に少なくとも約7cm送達される。一般的に、尿道内への少なくとも約3c
m〜約8cmの送達は、本方法に関連して有効な結果を提供する。
い尿道投薬形態であり、当業者に認識されるように、そして適切な文献および薬
学のテキストに記載されるように、従来の技術(例えば、圧縮成形、加熱成形な
ど)を用いて都合良く処方され得る。例えば、Remington:The S
cience and Practice of Pharmacy,第19版
(Easton,PA:Mack Publishing Co.,1995)
を参照のこと。これは、尿道坐剤の形態で薬学的組成物を調製する代表的な方法
を開示する。PEGまたはPEG誘導体は、好ましくは、約200〜2500の
範囲、より好ましくは、約1000〜2000の範囲の分子量Mwを有する。適
切なポリエチレングリコール誘導体は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
(例えば、ポリエチレングリコールモノステアリン酸エステル)、ポリエチレン
グリコールソルビタンエステル(例えば、ポリソルベート)などを含む。尿道坐
剤が、PEGまたは他の経尿道ビヒクル中の活性薬剤の溶解度を増加するに有効
な1つ以上の可溶化剤を含むこともまた、好ましい。
であり得る。非イオン性界面活性薬剤としては、以下が挙げられる:長鎖脂肪酸
、すなわち、構造式CH3(CH2)mCOOHを有する酸であって、ここでmは
8〜16の範囲の整数である;脂肪アルコール、すなわち、構造式CH3(CH2 )mC(H)OHを有するアルコールであって、例えば、ラウリルアルコール、
セチルアルコールおよびステアリルアルコール;グリセリルエステル、例えば天
然に存在するモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド;ならびに脂
肪アルコールまたは他のアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、ソルビタン、スクロース、およびコレステロール)のエステル
。水溶性非イオン性界面活性薬剤の誘導体の例としては、以下が挙げられる:ソ
ルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標)の商品名で販売されて
いるもの)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、TWEE
N(登録商標)の商品名で販売されているもの)、ポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル(例えば、Myrj(登録商標)の商品名で販売されているもの)、ポリ
オキシエチレンステロイドエステル、ポリオキシプロピレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンステロイ
ドエステル、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、Brij(登録商標)の商
品名で販売されているもの)、ポリグリコールエーテル(例えば、Tergit
ol(登録商標)の商品名で販売されているもの)など。本明細書中で可溶化剤
として使用するための好ましい非イオン性界面活性薬剤は、以下である:ポリグ
リコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタントリオレアート、ソルビタン
モノパルミテート、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン4−ラウリルエー
テル、プロピレングリコール、およびそれらの混合物。本明細書中で可溶化剤と
して使用され得る陰イオン性界面活性薬剤としては、以下が挙げられる:長鎖ア
ルキルスルホネート、カルボキシレート、およびスルフェート、ならびにアルキ
ルアリールスルホネートなど。好ましい陰イオン性界面活性薬剤は、以下である
:ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム(例えば、ビ
ス−(2−エチルエキシル)−スルホコハク酸ナトリウム)、7−エチル−2−
メチル−4−ドデシル硫酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナト
リウム。活性薬剤を可溶化するために使用され得る陽イオン性界面活性薬剤は、
一般的に以下である:長鎖アミン塩または四級アンモニウム塩(例えば、デシル
トリメチル−アンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド
、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアン
モニウムクロリド)など。両性界面活性薬剤は、必ずしもそうではないが、一般
的に、陰イオンとしてカルボン酸基またはリン酸基、および陽イオンとしてアミ
ノ部分または四級アンモニウム部分を含む化合物である。これらは、例えば、種
々のポリペプチド、タンパク質、アルキルベタイン、および天然のリン脂質(例
えば、レシチンおよびケファリン)を含む。他の適切な可溶化剤(例えば、グリ
セリン)もまた、当業者によって理解されるように、使用され得る。可溶化剤は
、約0.01重量%〜40重量%の範囲、より好ましくは約5.0重量%〜40
重量%の範囲、および最も好ましくは約10.0重量%〜40重量%の範囲で存
在する。
の制御された放出または持続性放出を提供する。このような場合、投薬形態は、
代表的に、生体適合性の生分解性物質(代表的には、生分解性ポリマー)を含む
。このようなポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリ
レート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチンおよびデンプ
ンが挙げられる。例えば、PCT公開第WO96/40054号に説明されるよ
うに、これらおよび他のポリマーは、制御されかつ持続性の薬物放出を可能にし
、次に必要な投薬頻度を最小化する生分解性微粒子を提供するために使用され得
る。
さかつ約5mm未満(好ましくは約2mm未満)の幅のオーダーである坐剤を含
む。坐剤の重量は、代表的には、約1mg〜100mgの範囲、好ましくは、約
1mg〜50mgの範囲である。しかし、当業者には、坐剤のサイズは、薬物の
効力、処方物の性質、および他の要因に依存して変化し得、そして変化すること
が理解される。
このデバイスは、容易に握ることが可能なセグメント12を備える経尿道挿入機
11を備え、セグメント12は、2つの指によって保持するために適合された逆
向きの対称な凹表面13および14を備える。薬物は、シャフト15内の尿道坐
剤(示さず)内に含まれ、シャフト15は、尿道内にフィットするようなサイズ
である。縦型プランジャー(この先端は、16で見られる)は、シャフト15内
に含まれる縦型ボアに滑らせて挿入することが可能である。薬物を尿道内に押し
出すために、シャフト15は尿道内に挿入され、そしてプランジャーの先端16
は、セグメント12内に押される。次いで、挿入機11は除去される。使用の前
に、かつ保存の間に、このデバイスは、細長いキャップ17で栓をされ、このキ
ャップ17は、シャフト15の近位端でフランジ18を覆ってぴったりフィット
する。キャップ17は、一連の平行隆線19を伴って提供され、キャップを握る
ことおよび挿入機11からの除去を容易にする。
ましいデバイスを示すが、再度、広範な種々のデバイス構成および尿道投薬形態
が使用され得ることが強調されるべきである。薬物を経尿道的に送達するのに適
した他のデバイスの例は、PCT公開第WO91/16021号ならびにPla
ceらに対する米国特許第5,242,391号、同第5,474,535号、
同第5,686,093号、および同第5,773,020号に記載および例示
されるデバイスである。
性を排除し得るか、または非滅菌条件下で製造されて、次いで、任意の適切な技
術(例えば、放射線滅菌)によって続いて滅菌され得るかのいずれかである。こ
のデバイスは、代表的なプラスチック成形および当該分野で公知のコーティング
プロセスによって製造され得、これには押出成形、加熱成形、浸漬コーティング
などが含まれる。
ス(phonophoresis)のような、「能動的な」送達機構を包含し得
る。このようにして薬物を送達するためのデバイスおよび方法は、当該分野で周
知である。イオン注入により補助される薬物送達は、例えば、上記で引用したP
CT公開第WO96/40054に記載される。簡単に述べると、活性薬剤は、
外部電極から尿道プローブ内に含まれるかまたは尿道プローブに添付される二次
電極までを通過した電流によって、尿道壁を通り抜ける。
性薬剤は、海綿内注射によって投与され得るか、または軟膏、ゲルなどの中で局
所的に投与され得るか、もしくは従来の経皮薬物送達系を用いて経皮的に(経陰
嚢的に(transscrotally)を含む)投与され得る。
る。本明細書中で有用な皮下シリンジの例(これは、両方の体への同時注射に使
用され得る)は、Latorreに対する米国特許第4,127,118号に記
載される。注射は、各背静脈の側面への針の配置およびそれを体に深く挿入する
ことによって、陰茎背でなされる。
は、水性または油性の媒体中の溶液または懸濁物に取り込まれる。この溶液また
は懸濁物は、当該分野で公知の技術に従って、適切なキャリア、分散剤、湿潤剤
、希釈剤、懸濁剤などを用いて処方され得る。使用され得る受容可能なビヒクル
および溶媒の中でも、水、等張性生理食塩水、植物油、脂肪エステル、およびポ
リオールである。
、従来の経皮薬物送達系(すなわち、経皮「パッチ」)を用いて送達され得、こ
こでこの薬剤は、代表的には、皮膚に添付される薬物送達デバイスとして作用す
る積層構造内に含まれる。このような構造において、薬物組成物は、代表的には
、上部裏打ち層の下に敷かれる層(すなわち、「リザーバ」)に含まれる。積層
デバイスは、単一のリザーバを含み得るか、または複数のリザーバを含み得る。
1つの実施態様において、このリザーバは、薬学的に受容可能な接触接着性物質
のポリマー性マトリックスを含み、この物質は、薬物送達の間に皮膚に系を添付
するように作用する。適切な皮膚接触接着性物質の例としては、ポリエチレン、
ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙
げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触
接着剤は、別々かつ個別の層として存在し、この接着剤はリザーバの下に、この
リザーバは、この場合、上記のポリマー性マトリックスであり得るか、または液
体もしくはヒドロゲルリザーバであり得るか、またはいくつかの他の形態を採り
得るかのいずれかである。これらの積層体における裏打ち層(これは、デバイス
の上部上面として作用する)は、積層構造の一次構造エレメントとして機能し、
そしてその可撓性の大部分をデバイスに与える。裏打ち層について選択された物
質は、実質的に、存在する活性薬剤および任意の他の物質に不浸透性であるべき
である。
る。軟膏は、半固形調製物であり、これは代表的には、ワセリンまたは他のワセ
リン誘導体に基づく。選択された活性薬剤を含有するクリームは、当該分野で公
知のように、粘性の液体または半固形のエマルジョン(水中油型または油中水型
のいずれか)である。クリーム基剤は水洗可能であり、そして油相、乳化剤およ
び水相を含む。油相(時には、「内部」相とも呼ばれる)は、一般的に、ワセリ
ンおよび脂肪アルコール(例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコー
ル)から構成される;水相は、必ずしもそうではないが、通常、容量で油相を超
え、そして一般的には、湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的に
は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性薬剤である。当
業者に理解されるように、使用されるべき特定の軟膏またはクリーム基剤は、至
適薬物送達を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルに関してと同様
に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、かつ非感作性であるべきである。
ーゼインヒビター)とともに送達され得る。血管作用剤(特に、血管拡張薬)は
、好ましいさらなる薬剤である。適切な血管作用剤としては、以下が挙げられる
がこれらに限定されない:ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝
酸エリトリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン(mo
lsidomine)、リンシドミンクロルヒドレート(linsidomin
e chlorhydrate)(「SIN−1」)、S−ニトロソ−N−アセ
チル−d,1−ペニシラミン(「SNAP」)、S−ニトロソ−N−システイン
、S−ニトロソ−N−グルタチオン(「SNO−GLU」)およびジアゼニウム
ジオレート(diazenium diolate)(「NONOate」)の
ようなニトレートおよび同様の化合物;フェノキシベンザミン、ジベナミン、ド
キサゾシン(doxazosin)、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン
、プラゾシン、トリマゾシン(trimazosin)、アルフゾシン(alf
uzosin)、タムスロシン(tamsulosin)およびインドラミンの
ような長時間作用型および短時間作用型αブロッカー;エルゴタミンおよびエル
ゴタミンアナログ(例えば、アセテルガミン(acetergamine)、ブ
ラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(bromerg
uride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロールゴトリ
ル(delorgotrile)、ジスレルギン(disulergine)、
マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン(etisul
ergine)、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン(mesulerg
ine)、メテルゴリン、メテルゴタミン(metergotamine)、ニ
セルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド(propisergide)、プロ
テルグリド(proterguride)およびテルグリド(tergurid
e)のような麦角アルカロイド;ジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジ
ルのような抗高血圧薬;ニモジピン(nimodepine)、ピナシジル(p
inacidil)、シクランデレートおよびイソクスプリンのような血管拡張
薬;クロルプロマジン;ハロペリドール;ヨヒンビン;Rec15/2739;
トラゾドン;PEG0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロ
キシ−PGA1、19-ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19
−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3、PGF3αのよ
うな天然に存在するプロスタグランジン;カルボプロストトロメタミン、ジノプ
ロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト(lipoprost)、
ゲメプロスト、メテノプロスト(metenoprost)、スルプロストン(
sulprostone)およびチアプロスト(tiaprost)を含む天然
のプロスタグランジンの半合成または合成誘導体;ならびに血管作用性腸管ペプ
チド。プラゾシン、プロスタグランジンE0、プロスタグランジンE1およびプロ
スタグランジンE2は、活性薬剤とともに同時投与される特に好ましい血管作用
剤である。
選択される特定の薬物、処置される被験体の年齢および全身の状態、被験体の状
態の重篤度、および処方医の判断に依存する。一般的に、局所投与される場合、
毎日の投薬は、投与の全身態様に関連して通常与えられる投薬量未満であり、代
表的には、薬物は、毎日1〜4回投与されるか、またはいくつかの活性薬剤とと
もに、***の直前に投与される。あるいは、最初の大負荷用量は、薬剤の有効な
レベルを達成するために使用され得、そして続いて、より少ない用量が、それら
のレベルを維持するために使用され得る。局所投与される場合の活性薬剤の代表
的な毎日の用量は、一般的に、約0.1〜500mgの範囲である。薬物の半減
期および選択された投与経路を介しての利用可能性に依存して、投薬レジメは、
***の開始の満足な制御を達成するために、調節され得る。薬物の局所投与によ
って、全身性(例えば、経口)薬物投与の副作用、薬物相互作用および疾患の検
討は、精神療法薬物治療と関連する徴候である場合、回避される。
患者用キットを包含する。このキットは、投与される薬学的処方物、この処方物
を投与するためのデバイス(例えば、図1に示すような経尿道薬物送達デバイス
)、保存の間および使用前に薬物およびデバイスを格納するための容器(好まし
くは、封印されている)、および効果的な様式で薬物投与を実施するための説明
書を含む。この処方物は、単位投薬形態の薬物から構成され得る。このキットは
、同じ薬剤の異なる投薬量の複数の処方物を含み得る。このキットはまた、異な
る活性薬剤の複数の処方物も含み得る。説明書は、書面および図面形態であり得
るか、またはオーディオテープ、ビデオテープなどを含む記録媒体であり得る。
ターを含む薬学的処方物は、PCT公開第WO97/47260号(表題「Ve
nous Flow Control Element for Mainta
ining Penile Erection」)に記載されるような、静脈流
制御デバイスと組み合わせて投与される。好ましいデバイスは、陰茎に適用され
る場合に、静脈流制御の容易な調節を提供するように、一体型締付け手段(in
tegral fastening mean)を有する長さのある可撓性チュ
ーブから形成される。このデバイスは、***の前および間に陰茎の基部に適用さ
れ、その結果、動脈流入を実質的に妨害しないか、または***過程の間に収縮し
過ぎずに、陰茎内の血液の保持を効果的に増強する。VFCデバイスの使用はま
た、活性薬剤が陰茎内に保持される点で、局所薬物療法の有効性の増強を可能に
し、このことは海綿体への移動を可能にする。これは、平滑筋応答および一貫し
た***応答を生じる。この実施態様において、キットは、デバイスを使用するた
めの説明書とともに、上記の構成要素に加えて、静脈流制御デバイスを含む。
ならびに続く実施例は、本発明の範囲を例示するが限定しないことが意図される
ことが理解されるべきである。本発明の範囲内他の局面、利点および改変は、本
発明が属する分野の当業者に明らかである。
ステラーゼインヒビター)を含む経尿道薬学的処方物を、0.2〜1.5gのザ
プリナストを適切な量のポリエチレングリコール(代表的には、1〜5g、分子
量(Mw)約2000)と混合し、そして混合物を薬物−ポリマー溶融物を生成
するに十分なちょうどの高さの温度まで加熱することによって調製する。次いで
、この混合物を、坐剤を提供するに適切な鋳型に流し入れ得、そして放冷し得る
。このように提供される坐剤は、経尿道投与に適切な単位投薬形態である。この
手順を、種々のホスホジエステラーゼインヒビター、PEG、およびさらなる成
分(例えば、増強剤など)とともに使用し得る。
ーを含む尿道坐剤も調製し得る。
ニルアセテートロッドを、球状の先の丸い先端を備える約10cm長の軸を有す
る挿入物に成形する。50−50重量ブレンドのPEG 1450およびPEG
4000ならびにコーティング中での所望の濃度を達成するに十分なザプリナ
ストを含む浸漬浴を調製し、そして70℃まで加熱する。この挿入物を、そのヘ
ッドによって吊り下げ、浸漬浴に浸漬し、そして取り出す。経尿道投与に適切な
陰茎挿入物を、このように提供する。
でコートされた陰茎挿入物をその上調製し得る。
る。
のホスホジエステラーゼインヒビター(例えば、ザプリナスト)の単位用量を経
尿道的に与える。このインヒビターを投与する前および投与した約3時間後、血
液サンプルを採取し、そして、例えば、Leeら、J.Chromatogra
phy 421:237−244(1987)に記載されるような蛍光測定検出
とともに高速液体クロマトグラフィーを用いて、血漿ホスホジエステラーゼ活性
についてアッセイする。この手順を、必要なように調整した投薬量を用いて、2
4時間間隔で繰り返す。
る。ここでこの機能不全は、例えば、血管不全に関連する。投薬を、実施例3の
方法論を用いて調整し得る。全ての例において、個体は、ポジティブに応答する
と予期されるが、***の強度および持続時間における変動は、用量、処方および
環境に依存して観察され得る。一般に、薬物投与後約20分と90分との間で、
***が達成され得ると予期される。
麻酔した雄ネコにおいて***を誘導する能力について評価した。成体雄ネコ(3
.5〜5.0kg)を、ケタミンを用いて最初に落ち着かせ、次いで麻酔し、そ
して左外頸静脈に挿入されたポリエチレンカテーテルを通して投与したペントバ
ルビタールの補充用量を用いて維持した。恥骨領域の暴露後、25ゲージの針を
、海綿内圧の測定のために左海綿体においた。ビヒクルおよび種々の用量のザプ
リナスト(5、10、50、100および200μg)を、30ゲージの針を用
いて右海綿体に直接注射することによって投与した。全ての注射を、200μl
の総容量を用いて行った。実験の最後に、各動物に、1.65mgのパパベリン
、25μgのフェントラミン、および0.5μgのプロスタグランジンE1を含
むコントロール薬物溶液を与えて、各被験体における最大応答を確立した。ザプ
リナストは、海綿内圧および陰茎長において、用量に関連した増加を引き起こし
た。100μgの用量で最大効果が観察された。この用量で、海綿内圧(70.
5mmHg)および陰茎長(25.75mm)は、コントロール薬物溶液の注射
後に見られる応答(それぞれ、87.6mmHgおよび26.40mm)の80
.5%および97.5%であった。これらの結果は、選択性V型ホスホジエステ
ラーゼインヒビターは、局所投与される場合、雄哺乳動物において***応答にお
ける有意な増加を誘導し得ることを示唆する。尿道坐剤の投与の際には同じかま
たはより高い効果が予期される。
ならびにIII型およびIV型ホスホジエステラーゼインヒビターを用いて予期
される。
態様の展開図である。
ならびにIII型およびIV型ホスホジエステラーゼインヒビターを用いて予期
される。 本発明の実施態様は、次の通りである。 1 雄性個体における***機能不全を処置するための方法であって、該個体に、
有効量のホスホジエステラーゼインヒビターまたはそれの薬学的に受容可能な塩
、エステル、アミドもしくはプロドラッグを局所的に投与する工程であって、該
ホスホジエステラーゼインヒビターが、IV型ホスホジエステラーゼインヒビタ
ー、V型ホスホジエステラーゼインヒビターおよびそれらの組合せからなる群よ
り選択される、工程を包含する、方法。 2 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがIV型ホスホジエステラーゼイン
ヒビターである、上記1に記載の方法。 3 前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム;ニトラカゾ
ン;キサンチン類;EMD54622;LAS−31025;エタゾラート;そ
れらの塩、エステル、およびアナログ、ならびに上記のいずれかの組合せからな
る群より選択される、上記2に記載の方法。 4 前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム、ニトラカゾ
ン、デンブフィリンおよびエタゾラートからなる群より選択される、上記3に記
載の方法。 5 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがV型ホスホジエステラーゼインヒ
ビターである、上記1に記載の方法。 6 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ザプリナスト;ジピリダモ
ール;ピラゾロピリミジノン類;グリセオール酸誘導体;2−フェニルプリノン
;フェニルピリドン誘導体;ピリミジン類;ピリミドピリミジン類;プリン類;
キナゾリン類;フェニルピリミジノン類;イミダゾキノサキリノン類またはその
アザアナログ;フェニルピリドン;4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)
−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;
1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−
クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩;(
+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフ
ルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4,5]イミダ
ゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシジン(furazloc
illin);シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,
9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン
−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインド
ール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)
−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン
;1−メチル−5−(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)
−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミ
ジン−7−オン;ならびに1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
メチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン
酸一ナトリウム塩からなる群より選択される、上記5に記載の方法。 7 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターがザプリナストである、上記6
に記載の方法。 8 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターがピラゾロピリミジノンである
、上記6に記載の方法。 9 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターがシルデナフィル(silde
nafil)またはその薬学的に受容可能な塩である、上記8に記載の方法。 10 前記投与が経尿道で行われる、上記1に記載の方法。 11 前記投与が海綿体内注射を介して行われる、上記1に記載の方法。 12 前記投与が局所的で行われる、上記1に記載の方法。 13 前記個体に、約0.2〜1.5g/日の範囲内の一日用量で、ホスホジエ
ステラーゼインヒビターが与えられる、上記1に記載の方法。 14 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが24時間の期間内に1〜4回投
与される、上記1に記載の方法。 15 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが単回投薬の薬学的処方物内に含
まれる、上記1に記載の方法。 16 前記薬学的処方物が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体からなる
群より選択される薬学的に受容可能なキャリアを含有する尿道坐剤を含む、上記
10に記載の方法。 17 雄性個体における***機能不全を処置するための方法であって、該個体に
、有効量のIII型ホスホジエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを経尿道で投与する工程を包
含する、方法。
Claims (24)
- 【請求項1】 雄性個体における***機能不全を処置するための方法であっ
て、該個体に、有効量のホスホジエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に
受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを局所的に投与する工程
であって、該ホスホジエステラーゼインヒビターが、IV型ホスホジエステラー
ゼインヒビター、V型ホスホジエステラーゼインヒビターおよびそれらの組合せ
からなる群より選択される、工程、を包含する、方法。 - 【請求項2】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがIV型ホスホジエ
ステラーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラ
ム;ニトラカゾン;キサンチン類;EMD54622;LAS−31025;エ
タゾラート;それらの塩、エステル、およびアナログ、ならびに上記のいずれか
の組合せからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラ
ム、ニトラカゾン、デンブフィリンおよびエタゾラートからなる群より選択され
る、請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがV型ホスホジエス
テラーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ザプリナス
ト;ジピリダモール;ピラゾロピリミジノン類;グリセオール酸誘導体;2−フ
ェニルプリノン;フェニルピリドン誘導体;ピリミジン類;ピリミドピリミジン
類;プリン類;キナゾリン類;フェニルピリミジノン類;イミダゾキノサキリノ
ン類またはそのアザアナログ;フェニルピリドン;4−ブロモ−5−(ピリジル
メチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−3(2H)
ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)
アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸一ナ
トリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−
[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−
4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシジン(f
urazlocillin);シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,
6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,
1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−
プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジル
メチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H
)ピリダジノン;1−メチル−5−(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポ
キシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,
3−d)ピリミジン−7−オン;ならびに1−[4−(1,3−ベンゾジオキソ
ール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル」−4−ピペ
リジンカルボン酸一ナトリウム塩からなる群より選択される、請求項5に記載の
方法。 - 【請求項7】 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターがザプリナスト
である、請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターがピラゾロピリ
ミジノンである、請求項6に記載の方法。 - 【請求項9】 前記V型ホスホジエステラーゼインヒビターがシルデナフィ
ル(sildenafil)またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項8
に記載の方法。 - 【請求項10】 前記投与が経尿道で行われる、請求項1に記載の方法。
- 【請求項11】 前記投与が海綿体内注射を介して行われる、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項12】 前記投与が局所的で行われる、請求項1に記載の方法。
- 【請求項13】 前記個体に、約0.2〜1.5g/日の範囲内の一日用量
で、ホスホジエステラーゼインヒビターが与えられる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項14】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが24時間の期間
内に1〜4回投与される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項15】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが単回投薬の薬学
的処方物内に含まれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項16】 前記薬学的処方物が、ポリエチレングリコールおよびその
誘導体からなる群より選択される薬学的に受容可能なキャリアを含有する尿道坐
剤を含む、請求項10に記載の方法。 - 【請求項17】 雄性個体における***機能不全を処置するための方法であ
って、該個体に、有効量のIII型ホスホジエステラーゼインヒビターまたはそ
の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを経尿道で投
与する工程、を包含する、方法。 - 【請求項18】 個体における***機能不全を処置するための薬学的処方物
であって、尿道投薬形態のホスホジエステラーゼインヒビター、経尿道薬物投与
に適したキャリア、および必要に応じて経尿道透過増強剤を含有する、薬学的処
方物。 - 【請求項19】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、III型、I
V型、およびV型のホスホジエステラーゼインヒビターからなる群より選択され
る、請求項18に記載の薬学的処方物。 - 【請求項20】 前記尿道投薬形態が坐剤を含む、請求項19に記載の薬学
的処方物。 - 【請求項21】 前記尿道投薬形態が、ホスホジエステラーゼインヒビター
および海綿体内注入のために適したキャリアを含有する滅菌液体組成物を含む、
請求項19に記載の薬学的処方物。 - 【請求項22】 前記尿道投薬形態が、局所処方物を含む、請求項19に記
載の薬学的処方物。 - 【請求項23】 前記局所処方物が、軟膏、クリーム、ジェルまたはローシ
ョンである、請求項22に記載の薬学的処方物。 - 【請求項24】 個体における***機能不全を処置するためのキットであっ
て、以下: ホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物: 該処方物を投与するための手段; 該処方物および薬物送達手段を収容するための容器;ならびに ***機能不全を処置するに有効な投薬レジメの状況において該処方物を投与す
るための該薬物送達手段を用いるための指示書、 を備える、キット。
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