JP2003525239A - タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するためのかつ癌の治療で有用なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびタキサン化合物の組み合わせ剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、癌の治療で有用である、腫瘍細胞の増殖を阻害するためのファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤およびタキサン化合物の組み合わせ剤に関する。

【０００２】 癌遺伝子は、細胞増殖および有糸***誘発の促進に導くシグナル伝達経路のタ
ンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転
換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞に
より示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付け
られる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は、しばしばヒ
トの癌と関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟
体動物、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳
動物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３種の主要メンバー（「アイソフォーム」
）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これ
らのｒａｓ癌遺伝子は、一般的にｐ２１^ras として知られる高度に関連したタン
パク質をコードしている。一旦原形質膜に結合すると、ｐ２１^ras の突然変異体
もしくは発癌性の形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のための
シグナルを発生する。この形質転換能力を得るために、ｐ２１^ras オンコプロテ
インの前駆体はカルボキシル−末端テトラペプチド内に位置するシステイン残基
の酵素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒
する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ ^ras の膜結合を防止しそしてｒａｓ−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従
って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に寄与して
いる腫瘍に対する抗癌剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般
に認められている。

【０００３】 突然変異された発癌性の形態のｒａｓは、多くのヒトの癌、最も顕著には結腸
および膵癌の５０％以上でしばしば見いだされる(Kohl et al., Science, vol 2
60, 1834ないし1837, 1993)ため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこ
れらの型の癌に対し著しく有用であり得ることが示唆されている。さらなる検討
の後に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、インビトロでの抗増殖効果
、ならびにｒａｓ遺伝子突然変異を伴うおよび伴わない多様なヒト腫瘍細胞系中
でのインビボでの抗腫瘍効果を立証することが可能であることが見いだされてい
る。

【０００４】 ＷＯ−９７／２１７０１号には、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリ−５−イル）メチル
−２−キノリノン誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物にインビボで代謝される式
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の製造、処方および製薬学的特性が記載され
ている。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、

【０００５】

【化９】

【０００６】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体で表され
、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキ
ル、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹ の基であり （式中、Ａｌｋ¹ はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 アル
キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アル
キルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6ア
ルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、
Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6ア
ルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（
Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノであるか、または 隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6
アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキルまたは式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニル、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカル
ボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6
アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ^{1 3} もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ²
Ｃ_1-6アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、
Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【０００７】 ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式（ＩＶ）の化合物にインビボで代謝される
式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の製造、処方および製薬学的特性に関する。式
（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、

【０００８】

【化１０】

【０００９】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体で表され
、式中 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_{1 -6} アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アル
キル、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 アル
キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アル
キルアミノである）； Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アル
キルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキ
ル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケ
ニルであり；または 隣接する位置にある場合、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ
）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはＡｒ² オキシであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_{1- 6} アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【００１０】 ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）

【００１１】

【化１１】

【００１２】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性に関し
、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価基であり；ここで場合によって１個の水素原子はＣ_1-4アルキルもしくは
Ａｒ¹ により置換されてもよく； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキ
ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ² 、Ａｒ² −
Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6アルキルオキシであり；または
隣接する位置にある場合、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）ア
ミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にある場
合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁵ は式

【００１３】

【化１２】

【００１４】 の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ
（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルであ
る）； Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、
ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカル
ボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−も
しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａｒ⁵ −Ｃ_1-6アル
キルオキシＣ_1-6アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａ
ｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル
、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ⁷ もしくはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸ −Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_{1- 6} アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、
ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキル
アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル、Ａｒ⁹ もしくはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ¹⁰ −Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6アルキルである）；
そして Ａｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選ばれる。

【００１５】 ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）

【００１６】

【化１３】

【００１７】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性に関し
、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキ
ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ _1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ
ノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6ア
ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボ
ニル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ ¹ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−
Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1-6アル
キルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル
キルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（
Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ¹ Ｃ_1-6アルキルである）； Ｒ⁶ は式

【００１８】

【化１４】

【００１９】 の基であり、 （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチ
オ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルであ
る）； Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ² ＣＨ₂もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂であり
； Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり；または
Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−５） の二価基を形成し； Ａｒ¹ はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹ はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはト
リフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で置
換されたピリジニルである。

【００２０】 ＷＯ−００／３９０８２号は、式（ＩＸ）

【００２１】

【化１５】

【００２２】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物もしくはそれらの製
薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性
に関し、式中、 ＝Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−は式 ＝Ｎ−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷− （ｘ−１）、 ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶− （ｘ−２）、 ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、 ＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、 ＝Ｎ−ＣＲ⁶＝Ｎ− （ｘ−５）、 ＝ＣＲ⁶−ＣＲ⁷＝ＣＲ⁸− （ｘ−６）、 ＝ＣＲ⁶−Ｎ＝ＣＲ⁷− （ｘ−７）、 ＝ＣＲ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは ＝ＣＲ⁶−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ _1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）； ＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式 ＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、 ＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、 ＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、もしくは ＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_{1- 4} アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカ
ルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、アリールである）； ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり； ｔは０、１、２もしくは３であり； それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルオキ
シＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキ
ルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、
アリールオキシまたはアリールＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、
Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6アルキルであり；あるいは フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹もしくはＲ²置換基は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を独立して形成してもよく； Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6ア
ルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1-6アルキルオキシ
Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル； または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリール、ア
リールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ_1-6アル
キルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
ボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合によってアリール
もしくはＣ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそ
れ以上の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニルまたは式−Ａｌ
ｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル、アリールもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールもしくはアリ
ールＣ_1-6アルキルである）； Ｒ⁴ は式

【００２３】

【化１６】

【００２４】 の基であり、 （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル
チオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボ
ニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキル
であり； Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
リール、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アル
キルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルに限定され； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_{1 -6} アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニ
ルである）； Ｒ⁵ はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは
それ以上の置換基で置換されたフェニルである。

【００２５】 タキサン化合物はタキサン環系を有する化合物の一分類であり、そしてある種
のセイヨウイチイ（イチイ属(Taxus)）の木からの抽出物に関係するかもしくは
それ由来である。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖に対する活性を有することが
見いだされており、そしてこの分類のある種の化合物は多様な癌の治療に診療室
で使用されている。従って、例えば、パクリタキセルはセイヨウイチイの木Taxu
s brevifoliaの樹皮から単離されたジテルペンであり、そしてセイヨウイチイの
針状葉および小枝から得られる前駆体、１０−アセチルバクチンからの部分合成
、もしくは全合成(Holton et al, J. Am. Chem. Soc. 116; 1597-1601 (1994)お
よびNicholau et al, Nature 367:630 (1994)を参照されたい)により製造するこ
とができる。パクリタキセルは新形成活性を示しており、そしてより最近、その
抗腫瘍活性が微小管重合の促進によることが確立された(Kumar N.J., Biol. Che
m. 256: 1035-1041 (1981); Rowinsky et al, J. Natl. Cancer Inst. 82: 1247
-1259 (1990); およびSchiff et al, Nature 277:655-667 (1979))。パクリタキ
セルは、現在臨床試験で数種のヒト腫瘍中で有効性を示している(McGuire et al
, Ann. Int. Med. 111: 273-279 (1989); Holmes et al, J. Natl. Cancer Inst
. 83: 1797-1805 (1991); Kohn et al J. Natl. Cancer Inst. 86: 18-24 (1994
); およびKohn et al, American Society for Clinical Oncology, 12(1993))。
パクリタキセルは例えば卵巣癌およびまた乳癌の治療に使用されている。診療室
で使用されている別のタキサン化合物はドセタキセルであり、これは進行乳癌の
治療で特定の有効性を有することが示された。ドセタキセルはパクリタキセルよ
り賦形剤系中でより良好な溶解性を示し、従ってそれを取り扱いかつ製薬学的組
成物中で使用することができる容易さを増大させる。

【００２６】 従って、腫瘍増殖に対するタキサン化合物の阻害効力を増大させること、およ
び患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を低下させるためのより低投薬量の
タキサン化合物の使用のための手段を提供することの必要性が存在する。

【００２７】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびタキサン化合物の組み合わせ剤
に関するある種の研究が、アメリカ癌研究協会(American Association for Canc
er Research)の第90回年次大会（１９９９年４月１０〜１４日、Philadelphia,
USA）で報告された。ヒト腫瘍細胞中でのインビトロ実験で、付加的な抗腫瘍効
果が、パクリタキセルおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（＋）−６
−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ンの組み合わせ剤でみられた。インビトロのマウス結腸癌（ＬｏＶｏ）モデルに
おいて、付加的な抗腫瘍効果が、パクリタキセルおよび上記のファルネシルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤でもみられた。しかしながら、これらの結
果は、診療室におけるこうした組み合わせ剤の有望な治療効果を必ずしも予言し
ない。

【００２８】 組み合わせ剤の個々の成分により示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細
胞増殖に対する有利な阻害効果を有する、上記で記載された型のタキサン化合物
およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療用組み合わせ剤を提供する
ことが、本発明の一目的である。

【００２９】 従って、本発明により、われわれは、タキサン化合物、および上記の式（Ｉ）
、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ
Ｉ）もしくは（ＩＸ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、とりわけ式（
Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物：

【００３０】

【化１７】

【００３１】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体の組み合
わせ剤を提供し、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_{1 -6} アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アル
キル、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹ の基であり、 （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 アル
キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アル
キルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6ア
ルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、
Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6ア
ルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（
Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノであるか、または 隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6
アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−
Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニル、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカル
ボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6
アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ²
Ｃ_1-6アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、
Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【００３２】 上記に記載された組み合わせ剤は、以下で本発明の組み合わせ剤と称する。こ
れらの組み合わせ剤は相乗効果を提供することができ、それにより、それらはそ
の組み合わせ剤の個々の成分の効果より期待されるとみられるものより大きい有
利な治療効果を立証する。

【００３３】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴ もしくはＲ⁵ もイミダゾ
ール環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。この場合に、窒素上の水素は
Ｒ⁴ もしくはＲ⁵ により置換されそして窒素に結合された場合のＲ⁴ およびＲ⁵
の意味は、水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルに限定される。

【００３４】 好ましくは、置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５もしくは７位に位置し、そして
置換基Ｒ¹⁹は、Ｒ¹⁸が７位にある場合に８位に位置する。

【００３５】 重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００３６】 別の重要な化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を示す式（Ｉ）の
これらの化合物である。

【００３７】 重要な化合物の別の群は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
Ｃ_1-6アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、もしくは式−Ａｌ
ｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンであり、そしてＲ⁹ が
Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕で
ある式（Ｉ）の化合物である。

【００３８】 重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ³ が水素もしくはハロであり；そしてＲ²
がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメ
トキシもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物である
。

【００３９】 重要な化合物のさらに別の一群は、Ｒ² およびＲ³ が隣接する位置にありそし
て一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価基を形成す
る式（Ｉ）の化合物である。

【００４０】 重要な化合物のなお別の一群は、Ｒ⁵ が水素でありそしてＲ⁴ が水素もしくは
Ｃ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。

【００４１】 重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ⁷ が水素であり；そしてＲ⁶ がＣ_1-6アル
キルもしくはハロ、好ましくはクロロ、とりわけ４−クロロである（Ｉ）の化合
物である。

【００４２】 化合物の特定の一群は、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル
Ｃ_1-6アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水素
もしくはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニル、もしく
は式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6アルキルである
）である〕である式（Ｉ）の化合物である。

【００４３】 好ましい化合物は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6
アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、もしくは式−Ａｌｋ¹ −
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_1-6ア
ルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕であり；Ｒ ² がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロ
メトキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシもしくはＡｒ¹ であり；Ｒ³ が水素
であり；Ｒ⁴ がイミダゾールの３位にある窒素に結合したメチルであり；Ｒ⁵ が
水素であり；Ｒ⁶ がクロロであり；Ｒ⁷ が水素であり；Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ
、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} の基〔式中、Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボ
ニル、もしくは式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中、Ｒ¹³がＣ_1-6アルキルである
）である〕であり；Ｒ¹⁷が水素でありそしてＲ¹⁸が水素である化合物である。

【００４４】 最も好ましい化合物は、 ４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン； ６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン； ６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物； ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、 ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩；
および （＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン（ＷＯ−９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物７５）；
もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物がとりわけ好
ましい。

【００４５】 本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の１項もしくはそれ以上が適用
された式（ＩＸ）の化合物が含まれる： ・＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）
もしくは（ｘ−９）〔式中、それぞれのＲ⁶ が独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、
Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはアリールでありそしてＲ⁷ が
水素である〕の三価基であり； ・＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）
〔式中、それぞれのＲ⁹ が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキル
もしくはＣ_1-4アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり； ・ｒが０、１もしくは２であり； ・ｓが０もしくは１であり； ・ｔが０であり； ・Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-6アルキルであるか、もしくはフェニル環上で互いにオルト
位にある２個のＲ¹ 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価基を独立して形成
してもよく； ・Ｒ² がハロであり； ・Ｒ³ がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり〔式中、 Ｒ¹⁰が水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³の基であり、 Ｒ¹¹が水素である； ・Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6
アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
カルボニルであり； ＡｌｋがＣ_1-6アルカンジイルでありそしてＲ¹³が水素である〕； ・Ｒ⁴ が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり〔式中、 Ｒ¹⁶が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノであり
； Ｒ¹⁷が水素もしくはＣ_1-6アルキルである〕； ・アリールがフェニルである。

【００４６】 化合物の特定の一群は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、
（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式
（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０もしくは１
であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、Ｃ_(1-4) アルキルであるか
もしくは式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ² がハロもしくはＣ_1-4アルキルで
あり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式
（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素、Ｃ_1-4アルキルもしく
はフェニルであり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素もしくはＣ_1-4アルキルであ
り、Ｒ¹⁰が水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ¹³であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹² が水素もしくはＣ_1-6アルキルカルボニルでありそしてＲ¹³が水素である、式（
ＩＸ）の化合物よりなる。

【００４７】 好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−１）もしくは（ｘ−４）の
三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０もしくは１
であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そして
最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ² がハロ、好ましくは４−クロロもしくは
４−フルオロであり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基で
あり、Ｒ⁴ が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素であり、
Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹¹が水素でありそ
してＲ¹²が水素である、式（ＩＸ）の化合物である。

【００４８】 他の好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もし
くは（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もし
くは（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ が
ハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるか、もしくは
Ｒ¹ がＣ_1-4アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくは
クロロ、そして最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）もしくは
（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4アルキル
であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素もし
くはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物である。

【００４９】 式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、 ７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−５
−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタ
ノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタン
アミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕キノリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メ
タノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕
キナゾリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メ
タンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ〕
キノリン−７−メタンアミン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン；それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体である。

【００５０】 ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタンアミン、とりわけ（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる酸
付加塩がとりわけ好ましい。

【００５１】 上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを定義する。Ｃ_1-6アルキルは、炭素原子１から６個までを有す
る直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを定義する。Ｃ_1-8アルキルは、Ｃ_1-6アルキルで定
義された直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子７もしくは８個を
含有するそれらの高級同族体、例えばヘプチルもしくはオクチルを包含する。Ｃ _1-12 アルキルは、再度、Ｃ_1-8アルキルおよび炭素原子９ないし１２個を含有す
るそれらの高級同族体、例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを包含す
る。Ｃ_1-16アルキルは、再度、Ｃ_1-12アルキルおよび炭素原子１３ないし１６個
を含有するそれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ_2-6アルケニルは、１個の二重結合を含有
しかつ炭素原子２から６個までを有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えば
エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
３−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ_1-6アルカンジイルは、炭素原子
１から６個までを有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチ
レン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル
、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性
体を定義する。用語「Ｃ（＝Ｏ）」はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスル
ホキシドそして「Ｓ（Ｏ）₂」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、ア
ミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成さ
れた共有アミド結合を介して結合される天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例
は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロ
リン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、
チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン
、アルギニン、ヒスチジンである。

【００５２】 本明細書中に上記の製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）
、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ
Ｉ）もしくは（ＩＸ）の化合物が形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩
基付加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
もしくは（ＩＸ）の化合物は、適切な酸で該塩基の形態を処理してそれらの製薬
学的に許容できる酸付加塩に転化できる。適切な酸は、例えば無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸
、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸
、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−ア
ミノサリチル酸、パモン酸などの酸を含んでなる。

【００５３】 酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物は、適する有機も
しくは無機塩基で該酸の形態を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ
およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン
などとの塩を含んでなる。

【００５４】 酸もしくは塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物
が形成できる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。このような形態の例は、
例えば水和物、アルコール和物などである。

【００５５】 本明細書中で以上に使用されたところの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合
物の立体異性体という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の原子か
ら構成されているが、しかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ
）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物が有しても
よい交換不可能である異なる三次構造を有する全部の可能な化合物を定義する。
別途に挙げられもしくは指示されない限り、化合物の化学的呼称は、該化合物が
有するであろう全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化
合物の基本分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含
有してもよい。純粋の形態もしくは相互との混合状態の両方である式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
もしくは（ＩＸ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される
と意図される。

【００５６】 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物の一部は、それらの互変異性体で存在
してもよい。このような形態は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本
発明の範囲内に含まれると意図される。

【００５７】 本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ
）の化合物」は、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および全部の立体
異性体も含むと意図される。

【００５８】 本発明の組み合わせ剤中で使用されるタキサン化合物は、好ましくは上記で称
されるパクリタキセルもしくはドセタキセルである。パクリタキセルは例えば商
品名タキソール(Taxol)でBristol Myers Squibbから商業的に入手可能であり、
また、ドセタキセルは、商品名タキソテア(Taxotere)でRhone-Poulenc Rorerか
ら商業的に入手可能である。両方の化合物およびその他のタキセン化合物は、例
えばＥＰ ２５３７３８号、ＥＰ ２５３７３９号およびＷＯ ９２／０９５８
９号に記載されるような慣習的様式で、もしくはそれに類似の方法により製造し
てよい。

【００５９】 本発明は、例えば腫瘍細胞の増殖を阻害するための医学的治療での使用のため
の本発明の組み合わせ剤にも関する。

【００６０】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造のための本
発明の組み合わせ剤の使用にも関する。

【００６１】 本発明は、本発明の組み合わせ剤の有効量をヒト被験体に投与することを含ん
でなる、被験体中での腫瘍細胞の増殖の阻害方法にも関する。

【００６２】 本発明はさらに、本発明の組み合わせ剤の有効量を投与することにより形質転
換細胞を包含する細胞の異常増殖の阻害方法を提供する。細胞の異常増殖は、正
常な調節機構に依存しない細胞増殖（例えば接触阻害の喪失）を指す。これは：
（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺
伝子の発癌性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細
胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こっているその他の増殖性疾患の良性および
悪性の細胞の異常増殖を包含する。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は、腫瘍細胞増殖に
対する直接の影響によるのみならずしかし間接的にすなわち腫瘍に誘導される新
脈管形成も助長することによりインビボでの腫瘍の増殖に寄与することが文献で
示唆されている(Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995)。従
って、薬理学的標的を定める突然変異体ｒａｓ癌遺伝子は、おそらく腫瘍に誘導
される新脈管形成を阻害することにより部分的にインビボでの充実性腫瘍増殖を
抑制できる。

【００６３】 本発明は、被験体、例えばこうした治療が必要な哺乳動物（およびより具体的
にはヒト）に本発明の組み合わせ剤の有効量を投与することによる腫瘍増殖の阻
害方法も提供する。とりわけ、本発明は本発明の組み合わせ剤の有効量の投与に
よる活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖の阻害方法を提供する。
阻害できる腫瘍の例は、限定されるものでないが、肺癌（例えば腺癌、および非
小細胞肺癌を包む）、膵癌(pancreatic cancer)（例えば膵癌(pancreatic carci
noma)、例えば外分泌膵癌）、大腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌およ
び結腸腺腫）、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リ
ンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭ
Ｌ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例え
ば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の
良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、膀
胱癌ならびに上皮癌を挙げることができる。

【００６４】 本発明は、遺伝子中の発癌性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に
活性化されている（すなわちｒａｓ遺伝子それ自身は発癌性の形態への突然変異
により活性化されない）、良性および悪性の両方の増殖性疾患の阻害方法も提供
し、該阻害はこうした治療が必要な被験体への本発明の組み合わせ剤の有効量の
投与により達成される。例えば、良性の増殖性障害、神経線維腫症、またはチロ
シンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりｒａｓが活性化されて
いる腫瘍は、本発明の組み合わせ剤により阻害してもよい。

【００６５】 タキサン化合物およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、同時に（例
えば別にもしくは単一の組成物中で）またはいずれかの順序で連続して投与して
もよい。後者の場合、２種の化合物は、有利なもしくは相乗的な効果が達成され
ることを確実にするために十分な期間内ならびに量および様式で投与されること
ができる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のために好ましい投与の方法および順
序、ならびにそれぞれの投薬量およびレジメンは、投与されている特定のタキサ
ン化合物およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、それらの投与経路、治
療されている特定の腫瘍および治療されている特定の宿主に依存することができ
る。投与の最適の方法および順序、ならびに投薬量およびレジメンは、慣習的方
法を用いそして本明細書中に記載の情報を参考として当業者により容易に決定で
きる。

【００６６】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、０．０００１ｍｇ／ｋｇから１０
０ｍｇ／ｋｇ（体重）まで、およびとりわけ０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ
／ｋｇ（体重）までの有効量で有利に投与される。より具体的には、成体患者に
ついて、投薬量は便宜的に５０ないし５００ｍｇ１日２回の範囲、有利には１０
０ないし４００ｍｇ１日２回、およびとりわけ３００ｍｇ１日２回である。

【００６７】 タキサン化合物は、体表面積１平方メートルあたり５０ないし４００ｍｇ（ｍ
ｇ／ｍ²）、例えば７５ないし２５０ｍｇ／ｍ²の投薬量、とりわけパクリタキセ
ルについて治療のクールあたり約１７５ないし２５０ｍｇ／ｍ²、およびドセタ
キセルについて約７５ないし１５０ｍｇ／ｍ²の投薬量で有利に投与される。こ
れらの投薬量は例えば治療のクールあたり１回、２回もしくはそれ以上投与して
よく、これは例えば７、１４、２１もしくは２８日ごとに反復してよい。

【００６８】 上記に指示された範囲のタキセン化合物の投薬量を伴い、ファルネシルトラン
スフェラーゼ阻害剤を７、１４、２１もしくは２８日間、１００もしくは２００
ｍｇ１日２回の投薬量で投与することがとりわけ好ましい。

【００６９】 それらの有用な薬理学的特性を参考にして、本発明の組み合わせ剤の成分、す
なわちタキサン化合物およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、投与目
的上多様な製薬学的形態に処方してよい。成分は、個別の製薬学的組成物中で別
個に、もしくは両方の成分を含有する一体の製薬学的組成物中で処方してよい。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で既知の方
法により、およびとりわけ本明細書中で挙げられかつ引用することによって組み
込まれる公開特許明細に記載される方法に従って製造しかつ製薬学的組成物に処
方することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について、
適する例はＷＯ−９７／２１７０１号に見いだすことができる。式（ＩＶ）、（
Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はＷＯ ９７／１６４４３号に記載される方法を使
用して、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物はＷＯ ９８／４０３８３号
およびＷＯ ９８／４９１５７号に記載される方法に従って、また、式（ＩＸ）
の化合物はＷＯ ００／３９０８２号に記載される方法に従ってそれぞれ製造か
つ処方できる。

【００７０】 本発明は、従って、１種もしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒にタキサン化
合物および式（Ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含んで成る製薬
学的組成物にも関する。本発明の使用のための製薬学的組成物を製造するために
、有効成分として塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合物の有効量を製薬学
的に許容できる担体と緊密な混合状態に合わせ、この担体は投与のために望まし
い製剤の形態に依存して広範な形態を取ってもよい。これらの製薬学的組成物は
、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口注入による
投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口投薬形態の組成物を製造する場
合に、あらゆる通常の製薬学的媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤および溶液の場合には例えば水、グリコール、油類、アルコー
ル類など、もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例
えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。
それらの投与での容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬
単位形態であり、この場合に固体製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組
成物のためには、担体は、例えば溶解性を補助するために他の成分を含んでもよ
いけれども、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができる。例えば
、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖
溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造してもよい。注入可能な懸濁剤
もまた製造することができ、この場合は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用い
てよい。経皮投与に適する組成物において、担体は場合によっては浸透促進剤お
よび／もしくは適切な湿潤剤を、場合によっては少ない比率でいずれかの性質の
適する添加物と組み合わせて含んでなり、これらの添加物は皮膚に対して有意の
有害な効果を引き起こさない。該添加物は、皮膚に対する投与を容易にでき、か
つ／もしくは所望の組成物を製造するために役立ってもよい。これらの組成物は
、多様な方法、例えば経皮貼付剤、スポット−オン、軟剤（ointment）として投
与してもよい。

【００７１】 投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単
位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書中の明細および請求の範
囲中に使用される投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に分離された
単位を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的担体と連携して所望の治療効果
を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含有する。このよう
な投薬単位形態の例は、錠剤（割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する）
、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小さ
じ一杯量、大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。

【００７２】 組み合わせ剤のそれぞれの成分の所要の用量を、治療のクールの間中適切な間
隔で２、３、４もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるこ
とができる。該下位用量は、例えばそれぞれの場合に単位投与剤形あたりに独立
に０．０１ないし５００ｍｇ、例えば０．１ないし２００ｍｇ、およびとりわけ
１ないし１００ｍｇのそれぞれの有効成分を含有する単位投与剤形として処方し
てよい。 腫瘍増殖の阻害についての組み合わせ剤の実験的試験 本発明の組み合わせ剤を、文献に記載された慣習的アッセイ、例えばLiu M et
al, Cancer Research, Vol.58, No.21, 1 November 1998、4947-4956頁により
記載されたＨＴＢ１７７肺癌、およびMoasser M et al, Proc. Natl. Acad. Sci
.USA, Vol.95,1369-1374頁、February 1998により記載された抗***アッセイを
使用して腫瘍増殖の阻害におけるそれらの有効性について試験してよい。組み合
わせ剤の抗腫瘍効果および本発明の組み合わせ剤の可能な相乗効果を決定するた
めのその他のインビトロおよびインビボモデルは、ＷＯ ９８／５４９６６号お
よびＷＯ ９８／３２１１４号に記載される。診療室における併用療法について
の有効性および可能な相乗効果を決定するための臨床モデルは、一般に、Cancer
: Principles and Practice of Oncology, Fifth Edition, edited by Vincent
T DeVita, Jr., Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg, Lippincott-Raven, Ph
iladelphia, 1997, とりわけChapter 17、342-346頁に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホラク，イバン・デイビツド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067ヤ ードリー・バーガンデイプレイス636 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BA02 BC38 GA07 MA02 MA04 NA05 NA14 ZB21 ZB26

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 タキサン化合物、ならびに下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ
   ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ
   ）の化合物： 【化１】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、
   点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6
   アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキ
   ル、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａ
   ｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり （式中Ａｌｋ¹はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アルキ
   ルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキル
   アミノである）； Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしく
   はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキ
   ル、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニ
   ル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ²およびＲ³は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキ
   シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、
   Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
   ボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシ、Ａｒ²オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6
   アルキル）アミノであるか、または 隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル
   、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6
   アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−Ａ
   ｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹カルボニル、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニ
   ル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アル
   キルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もし
   くは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ²はＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
   キル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ _1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、
   Ａｒ¹であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ²はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 【化２】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、
   点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6
   アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキ
   ル、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａ
   ｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり （式中Ａｌｋ¹はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アルキ
   ルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキル
   アミノである）； Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6ア
   ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ
   （Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、
   Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニルで
   あり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ²およびＲ³は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒ
   ドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）
   Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
   アルキルオキシもしくはＡｒ²オキシであり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_{1- 6} アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくは
   ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ²はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 【化３】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価基であり、ここで場合によっては１個の水素原子はＣ_1-4アルキルもしく
   はＡｒ¹により置換されてもよく； Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6ア
   ルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル
   オキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−
   もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ²、Ａｒ²−Ｃ_{1- 6} アルキル、Ａｒ²−オキシ、Ａｒ²−Ｃ_1-6アルキルオキシであり；または隣接す
   る位置にある場合に、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシ、Ａｒ³−オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ
   ノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にある場合
   に、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁵は式 【化４】 の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ
   （Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6アルキルであり；
   Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルであ
   る）； Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、
   ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカル
   ボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−も
   しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａｒ⁵ −Ｃ_1-6アル
   キルオキシＣ_1-6アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり （式中、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ⁶、Ａｒ⁶
   −Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−
   Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ⁷もしくはＡｒ⁷−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ
   ルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸、Ａｒ⁸−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ⁸−カルボニル、Ａｒ⁸−Ｃ_1-6アル
   キルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル
   キルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（
   Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
   キル、Ａｒ⁹もしくはＡｒ⁹−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ¹⁰ −Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6アルキルである）；
   そして Ａｒ¹ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル、
   Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより選
   ばれる〕 【化５】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6ア
   ルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル
   オキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−
   もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6
   アルキル、Ａｒ¹オキシまたはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシ、Ａｒ¹オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ
   、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_{1 -6} アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
   シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6ア
   ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボ
   ニル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6ア
   ルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ¹ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−Ａ
   ｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹カルボニル、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル
   カルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル
   カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
   キル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ _1-6 アルキルである）； Ｒ⁶は式 【化６】 の基であり （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル
   、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチ
   オ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルであ
   る）； Ｒ⁷は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ²ＣＨ₂もしくはＨｅｔ¹ＣＨ₂であり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり；または
   Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−５） の二価基を形成し； Ａｒ¹はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
   置換されたフェニルであり； Ａｒ²はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
   置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹はピリジニル；それぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で置
   換されたピリジニルである〕 ならびに 【化７】 もしくはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、 ＝Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³−は式 ＝Ｎ−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷− （ｘ−１）、 ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶− （ｘ−２）、 ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、 ＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、 ＝Ｎ−ＣＲ⁶＝Ｎ− （ｘ−５）、 ＝ＣＲ⁶−ＣＲ⁷＝ＣＲ⁸− （ｘ−６）、 ＝ＣＲ⁶−Ｎ＝ＣＲ⁷− （ｘ−７）、 ＝ＣＲ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは ＝ＣＲ⁶−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロ
   キシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル
   、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、モノ−もし
   くはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ_1-4
   アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）； ＞Ｙ¹−Ｙ²−は式 ＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹− （ｙ−１）、 ＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、 ＞ＣＨ−ＮＲ⁹− （ｙ−３）、もしくは ＞Ｃ＝ＣＲ⁹− （ｙ−４） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁹は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
   ニル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_{1- 4} アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカ
   ルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、アリールである）； ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり； ｔは０、１、２もしくは３であり； それぞれのＲ¹およびＲ²は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル
   、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル
   オキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ア
   リールオキシまたはアリールＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6ア
   ルキル）アミノＣ_1-6アルキルであり；あるいは フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ もしくはＲ²置換基は一緒になって式
   −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を独立して形成してもよく； Ｒ³は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_{1 -6} アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
   シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1-6アルキルオキシ
   Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル； または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリール、ア
   リールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または
   式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；
   Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ_1-6アル
   キルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
   ボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合によってアリール
   もしくはＣ_1-3アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそ
   れ以上の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニルまたは式−Ａｌ
   ｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アル
   キル、アリールもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；
   Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールもしくはアリ
   ールＣ_1-6アルキルである）； Ｒ⁴は式 【化８】 の基であり、 （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル
   チオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボ
   ニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6アルキ
   ルであり； Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
   結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
   リール、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アル
   キルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6アルキルに限定され； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_{1 -6} アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニ
   ルである）； Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； アリールはフェニル、ナフタレニル、またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6アル
   キル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれた１個もし
   くはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕 より選択されるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤。
2. 【請求項２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｘが
   酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の組
   み合わせ剤。
3. 【請求項３】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ¹
   が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルまたはモノ−もし
   くはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルであり、および、Ｒ³ が水素であ
   りそしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシである式（Ｉ）の
   化合物である、請求項１もしくは請求項２記載の組み合わせ剤。
4. 【請求項４】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ⁸
   が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、
   または式ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルでありそして
   Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシもしくは式Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基であり、ここ
   でＲ¹³は水素もしくはＣ_1-6アルキルである）である式（Ｉ）の化合物である、
   先行する請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。
5. 【請求項５】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が ４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
   メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−
   キノリノン、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
   ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
   ン； ６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
   −イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
   キノリノン； ６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
   チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
   一塩酸塩一水和物； ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
   ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
   リノン、および ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
   ）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
   ノン；それらの立体異性体またはそれらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基
   付加塩 より選ばれる、請求項１記載の組み合わせ剤。
6. 【請求項６】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（＋）−６−〔
   アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
   チル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
   もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み合わせ
   剤。
7. 【請求項７】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝Ｘ ¹ −Ｘ²−Ｘ³が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価基であり、
   ＞Ｙ¹−Ｙ²が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価基であり、ｒ
   およびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹がハロ、好ましくはクロロ、そして最
   も好ましくは３−クロロであるかもしくはＲ¹がＣ_1-4アルキル、好ましくは３−
   メチルであり、Ｒ²がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロ
   ロであり、Ｒ³が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴が式（ｃ−２
   ）の基であり、Ｒ⁶がＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁹が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹
   が水素でありそしてＲ¹²が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物で
   ある、請求項１記載の組み合わせ剤。
8. 【請求項８】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５−
   （３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１
   Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタン
   アミンもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み
   合わせ剤。
9. 【請求項９】 タキサン化合物がパクリタキセルもしくはドセタキセルであ
   る、先行する請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。
10. 【請求項１０】 １種もしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒になった、タ
    キサン化合物、ならびに（請求項１で定義されるところの）式（Ｉ）、（ＩＩ）
    、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および
    （ＩＸ）の化合物より選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含んで
    成る製薬学的組成物の形態の、先行する請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。
11. 【請求項１１】 医学的治療での使用のための先行する請求項のいずれか記
    載の組み合わせ剤。
12. 【請求項１２】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための、請求項１１記載の組み
    合わせ剤。
13. 【請求項１３】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造に
    おける、請求項１ないし１２のいずれか記載の組み合わせ剤の使用。
14. 【請求項１４】 請求項１ないし１２のいずれか記載の組み合わせ剤の有効
    量を被験体に投与することを含んで成る、ヒト被験体中の腫瘍細胞の増殖の阻害
    方法。