JP2003525236A - Combination of a farnesyl protein transferase inhibitor with vinca alkaloids - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するためのかつ癌の治療で有用なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびビンカアルカロイドの組み合わせ剤に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to a combination of a farnesyltransferase inhibitor and a vinca alkaloid useful for inhibiting tumor cell growth and for treating cancer.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための、および癌の治療で有用な、ファ
ルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗腫瘍ビンカアルカロイドの組み合わ
せ剤に関する。[0001] The present invention relates to a combination of farnesyl transferase inhibitors and anti-tumor vinca alkaloids for inhibiting the growth of tumor cells and useful in the treatment of cancer.

【０００２】 癌遺伝子は、細胞増殖および有糸***誘発の促進に導くシグナル伝達経路のタ
ンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転
換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞に
より示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付け
られる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は、しばしばヒ
トの癌と関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟
体動物、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳
動物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３種の主要メンバー（「アイソフォーム」
）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これ
らのｒａｓ癌遺伝子は、一般的にｐ２１^ras として知られる高度に関連したタン
パク質をコードしている。一旦原形質膜に結合すると、ｐ２１^ras の突然変異体
もしくは発癌性の形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のための
シグナルを発生する。この形質転換能力を得るために、ｐ２１^ras オンコプロテ
インの前駆体はカルボキシル−末端テトラペプチド内に位置するシステイン残基
の酵素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒
する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ ^ras の膜結合を防止しそしてｒａｓ−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従
って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に寄与して
いる腫瘍に対する抗癌剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般
に認められている。[0002]   Oncogenes are signaling pathway targets that lead to the promotion of cell proliferation and mitogenesis.
Often codes for protein components. Oncogene expression in cultured cells
Leading to the ability of cells to grow in soft agar and to the untransformed cells.
Characterized by proliferation of cells as dense foci lacking more shown contact inhibition
To be Mutation and / or overexpression of certain oncogenes is often
Is associated with cancer. Specific groups of oncogenes include mammals, birds, insects,
Known as ras identified in somatic animals, plants, fungi and yeast. Feeding
The family of animal ras oncogenes consists of three major members (“isoforms”).
), Ie, H-ras, K-ras and N-ras oncogenes. this
The ras oncogene is generally p21.^ras A highly related tan known as
It encodes quality. Once bound to the plasma membrane, p21^ras Mutant of
Alternatively, the oncogenic morphology is associated with transformation and uncontrolled growth of malignant cells.
Emits a signal. To obtain this transformation ability, p21^ras Oncoprote
In precursor is a cysteine residue located within the carboxyl-terminal tetrapeptide
Must undergo enzymatic catalyzed farnesylation. Therefore, this modification is catalyzed
The inhibitor of farnesyl protein transferase, which is ^ras  Of the ras-transformed tumors. Servant
Therefore, farnesyl transferase inhibitors are ras that contributes to transformation.
It is generally known in the art that it may be significantly useful as an anticancer agent for tumors
Is recognized by.

【０００３】 突然変異された発癌性の形態のｒａｓは、多くのヒトの癌、最も顕著には結腸
および膵癌の５０％以上でしばしば見いだされる(Kohl et al., Science, vol 2
60, 1834ないし1837, 1993)ため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこ
れらの型の癌に対し著しく有用であり得ることが示唆されている。さらなる検討
の後に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、インビトロでの抗増殖効果
、ならびにｒａｓ遺伝子突然変異を伴うおよび伴わない多様なヒト腫瘍細胞系中
でのインビボでの抗腫瘍効果を立証することが可能であることが見いだされてい
る。Mutated carcinogenic forms of ras are often found in more than 50% of many human cancers, most notably colon and pancreatic cancer (Kohl et al., Science, vol 2
60, 1834 to 1837, 1993), suggesting that farnesyl transferase inhibitors may be significantly useful against these types of cancer. After further study, farnesyl transferase inhibitors could demonstrate anti-proliferative effects in vitro and in vivo in a variety of human tumor cell lines with and without ras gene mutations. It has been found to be.

【０００４】 ＷＯ−９７／２１７０１号には、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリ−５−イル）メチル
−２−キノリノン誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物にインビボで代謝される式
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の製造、処方および製薬学的特性が記載され
ている。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、WO-97 / 21701 describes farnesyl protein transferase-inhibiting (imidazoli-5-yl) methyl-2-quinolinone derivatives of formula (I), (II) and (III), and of formula (I) The preparation, formulation and pharmaceutical properties of intermediates of formula (II) and (III) that are metabolized in vivo to the compounds have been described. The compounds of formula (I), (II) and (III) are

【０００５】[0005]

【化９】 [Chemical 9]

【０００６】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体で表され
、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ_{1- 6} アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6
アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中、Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または 隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキルまたは式
−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。[0006] Represented by their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and stereoisomers
, In the formula, Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Alkyl, quinolinyl C_{1- 6}  Alkyl, pyridyl C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Al
Killoxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 
Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, Or formula-Alk¹ -C (= O) -R⁹ , -Alk¹ -S (O) -R⁹ Or
-Alk¹ -S (O)₂ -R⁹ Is the basis of (In the formula, Alk¹ Is C_1-6 Is an alkane diyl, R⁹ Is hydroxy, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, amino, C_1-8 A
Rukiruamino or C_1-6 C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 A
Rukiruamino); R² , R³ And R¹⁶Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano,
C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C _1-6  Alkyloxy C_1-6 Alkyloxy, amino C_1-6 Alkyloxy, mono
-Or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ , Ar² 
C_1-6 Alkyl, Ar² Oxy, Ar² C_1-6 Alkyloxy, hydroxycal
Bonil, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy
, C_2-6 Alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; or R in adjacent positions² And R³ Are expressions together -O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O-CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May form a divalent group of R^Four And R^Five Are each independently hydrogen, halo, Ar¹ , C_1-6 Alkyl, hydr
Roxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl
Oxy, C_1-6 Alkylthio, amino, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Al
Kill S (O)₂ C_1-6 Alkyl; R⁶ And R⁷ Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy, Ar² Oxy, trihalomethyl, C_1-6 Alkylthio, di (
C_1-6 Alkyl) amino, or R in adjacent positions⁶ And R⁷ Are expressions together -O-CH₂ -O- (c-1), or -CH = CH-CH = CH- (c-2) May form a divalent group of R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, cyano, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 A
Rukiru, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, carboxy C_1-6 A
Ruquil, hydroxy C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, mono- or di
(C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, imidazolyl, halo C_1-6 Alkyl
, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aminocarbonyl C_1-6 Alkyl,
Or formula -OR^Ten                (B-1), -SR^Ten                (B-2), -NR¹¹R¹²            (B-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ , A
r² C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl or formula
-Alk² -OR¹³Or-Alk² -NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-16Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, natural amino acid, Ar¹ Carboni
Le, Ar² C_1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy,
Aminocarbonyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, a
Mino, C_1-6 Alkylamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, or formula-A
lk² -OR¹³Or-Alk² -NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk² Is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ Or Ar ²  C_1-6 Alkyl); R¹⁷Is hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl
, Ar¹ And R¹⁸Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; R¹⁹Is hydrogen or C_1-6 Alkyl; Ar¹ Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo; and Ar² Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo.

【０００７】 ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式（ＩＶ）の化合物にインビボで代謝される
式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の製造、処方および製薬学的特性に関する。式
（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、WO-97 / 16443 describes the production of farnesyl protein transferase inhibitory compounds of formula (IV) and intermediates of formulas (V) and (VI) which are metabolized in vivo to compounds of formula (IV), Relating to formulation and pharmaceutical properties. The compounds of formulas (IV), (V) and (VI) are

【０００８】[0008]

【化１０】 [Chemical 10]

【０００９】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体で表され
、式中 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）； Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_{2- 6} アルケニルであり；または 隣接する位置にある場合、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであ
り； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシもしくはＡｒ² オキシであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。[0009] Represented by their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and stereoisomers
, In the formula Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Alkyl, quinolinyl C _1-6  Alkyl, pyridyl C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_{1- 6}  Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, Or formula-Alk¹ -C (= O) -R⁹ , -Alk¹ -S (O) -R⁹ Or
-Alk¹ -S (O)₂ -R⁹ Is the basis of (Alk in the formula¹ Is C_1-6 Is an alkane diyl, R⁹ Is hydroxy, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, amino, C_1-8 A
Rukiruamino or C_1-6 C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 A
Rukiruamino); R² And R³ Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano, C_1-6 
Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyloxy, amino C_1-6 Alkyloxy, mono-if
Kuhaji (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ , Ar² C_1-6 
Alkyl, Ar² Oxy, Ar² C_1-6 Alkyloxy, hydroxycarbonyl
, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_{2- 6}  Alkenyl; or R in adjacent positions² And R³ Are expressions together -O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O-CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May form a divalent group of R^Four And R^Five Are each independently hydrogen, Ar¹ , C_1-6 Alkyl, C_1-6 Al
Killoxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkylthio, Ami
No, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ C_1-6 In alkyl
R; R⁶ And R⁷ Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy or Ar² Is oxy; R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, cyano, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 A
Rukiru, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, hydroxycarboni
Le C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, mono-
Or J (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, halo C_1-6 Alkyl, C _1-6  Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aminocarbonyl C_1-6 Alkyl, Ar¹ 
, Ar² C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Al
Is a kill; R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; R¹¹Is hydrogen or C_1-6 Alkyl; Ar¹ Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo; Ar² Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo.

【００１０】 ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）[0010]   WO-98 / 40383 has the formula (VII)

【００１１】[0011]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１２】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性に関し
、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価基であり；ここで場合によって１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルもしくは
Ａｒ¹ により置換されてもよく； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁵ は式With respect to the preparation, formulation and pharmaceutical properties of the farnesyl protein transferase inhibitor compounds, their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers, wherein the dotted line represents any bond; X is is oxygen or sulfur; -A- has the formula -CH = CH- (a-1) , -CH 2 -CH 2 - (a-2), -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (a-3) _{, -CH 2 -O- (a-4} ), -CH 2 -CH 2 -O- (a-5), -CH 2 -S- (a-6), -CH 2 -CH 2 -S- ( a-7), -CH = N- (a-8), -N = N- (a-9), or -CO-NH- (a-10) divalent group; Hydrogen atoms may be substituted by C _1-4 alkyl or Ar ¹ ; R ¹ and R ² are each independently Hydrogen, hydroxy, halo, cyano, C _1-6
Alkyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy C _1-6 alkyloxy, C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyloxy, C _1-6 alkyloxycarbonyl, Amino C _1-6 alkyloxy, mono- or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyloxy, Ar ² ,
Ar ² -C _1-6 alkyl, Ar ² -oxy, Ar ² -C _1-6 alkyloxy; or when in adjacent positions, R ¹ and R ² together are of the formula —O—CH ₂ -O- (b-1), -O -CH 2 -CH 2 -O- (b-2), -O-CH = CH- (b-3), -O-CH 2 -CH 2 - (b _{-4), -O-CH 2 -CH} 2 -CH 2 - (b-5), or -CH = CH-CH = CH- ( b-6) of the may form a bivalent radical; R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, halo, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, Ar ³ - oxy, C _1-6 alkylthio, di (C _1-6 alkyl) amino, trihalomethyl a trihalomethoxy or when in adjacent positions, R ³ and R ⁴ together formula _{-O-CH 2 -O- (c-} 1),, - _{-CH 2 -CH 2 -O- (c-} 2), or -CH = CH-CH = CH- ( c-3) of the may form a bivalent radical; R ⁵ has the formula

【００１３】[0013]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１４】 の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキル
であり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスル
ホニルである）； Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ もしくはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ もしくはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）
；そして Ａｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選ばれる。[0014] (Wherein R is¹³Is hydrogen, halo, Ar^Four , C_1-6 Alkyl, hydroxy
C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy
, C_1-6 Alkylthio, amino, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Al
Kill S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ C_1-6 Alkyl
And R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl or di (C_1-4 Alkyl) aminosul
Honil); R⁶ Is hydrogen, hydroxy, halo, C_1-6 Alkyl, cyano, halo C_1-6 Alkyl
, Hydroxy C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl,
C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Alkyl, a
Minocarbonyl C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkylcarbonyl-C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl oxycarbo
Nyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, Ar^Five , A
r^Five -C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl; or formula -OR⁷               (E-1), -SR⁷               (E-2), -NR⁸ R⁹           (E-3) (Wherein R is⁷ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl,
Ar⁶ , Ar⁶ -C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Al
Kill or formula-Alk-OR^TenOr-Alk-NR¹¹R¹²Is the basis of; R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar⁷ Or Ar⁷ -C_1-6 Alkyl;
R⁹ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar⁸ , Ar⁸ -C_1-6 Al
Kill, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, Ar⁸ -Carbonyl, Ar⁸ 
-C_1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 Alkylio
Kishi C_1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy, Aminoca
Lubonyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, amino, C _1-6  Alkylamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, Or formula-Alk-OR^TenOr-Alk-NR¹¹R¹²Is the basis of; Where Alk is C_1-6 Alkane diyl; R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar⁹ Or Ar⁹ -C_1-6 Alkyl; R¹¹Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar^TenOr Ar ^Ten -C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹¹Or Ar¹¹-C_1-6 Is alkyl)
; And Ar¹ Or Ar¹¹Are each independently phenyl; or halo, C_1-6 Alkyl
, C_1-6 From phenyl substituted with alkyloxy or trifluoromethyl
To be elected.

【００１５】 ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）[0015]   WO-98 / 49157 has the formula (VIII)

【００１６】[0016]

【化１３】 [Chemical 13]

【００１７】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性に関し
、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ¹Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁶ は式[0017] Farnesyl protein transferase inhibitory compounds, their pharmaceutical
To the production, formulation and pharmaceutical properties of acid-acceptable acid addition salts and stereoisomers
, In the formula, Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ And R² Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano, C_1-6 
Alkyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_2-6 Alkenyl, C_1-6 Al
Kiroxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 A
Lucyloxy, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, amino C_1-6 Alkyloxy
, Mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ ,
Ar¹ C_1-6 Alkyl, Ar¹ Oxy or Ar¹ C_1-6 Is alkyloxy
; R³ And R^Four Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy, Ar¹ Oxy, C_1-6 Alkylthio, di (C_1-6 Alkyl)
Amino, trihalomethyl or trihalomethoxy; R^Five Is hydrogen, halo, C_1-6 Alkyl, cyano, halo C_1-6 Alkyl, hydroxy
C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, C_1-6 Archi
Loxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Alkyl, aminocarboni
Le C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, C_1-6 A
Lukyrcarbonyl-C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, mono-
Or J (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, Ar¹ , Ar¹ C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyl; or formula -OR^Ten              (A-1), -SR^Ten              (A-2), -NR¹¹R¹²          (A-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ , A
r¹ C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, or
Formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar¹ C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar¹ , Ar¹ C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, Ar¹ Carbonyl, Ar¹ C_{1- 6}  Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 Alkyloxy C _1-6  Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy, aminocarboni
Le, J (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, amino, C_1-6 A
Rukiruamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, Or formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar¹ Or Ar¹ C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar¹ C_1-6 Alkyl; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ Or Ar  ¹C_1-6 Alkyl); R⁶ Is an expression

【００１８】[0018]

【化１４】 [Chemical 14]

【００１９】 の基であり、 （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）； Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＡｒ² ＣＨ₂ もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であ
り； Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；また
はＲ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５） の二価基を形成し； Ａｒ¹ はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹ はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである。Wherein R ¹⁶ is hydrogen, halo, Ar ¹ , C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl, C _{1- 6} alkyloxy, C _1-6 alkylthio, amino, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkylthio C _1-C6 alkyl, C _1-6 alkyl S (O) C _1-6 alkyl or C _1-6 Alkyl S
(O) ₂ C _1-6 alkyl; R ¹⁷ is hydrogen, C _1-6 alkyl or di (C _1-4 alkyl) aminosulfonyl); R ⁷ is when the dotted line does not represent a bond. is hydrogen or C _1-6 alkyl; R ⁸ is hydrogen, C _1-6 alkyl or Ar ² CH ₂ or Het ¹ CH _2; R ⁹ is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy Or R ⁸ and R ⁹ together are of the formula —CH═CH— (c-1), —CH ₂ —CH ₂ — (c-2), —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ - (c-3), -CH 2 -O- (c-4), or -CH ₂ -CH ₂ -O- to form a bivalent radical of (c-5); Ar ¹ is phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy or selected independently from trifluoromethyl one or two Is phenyl substituted with substituent; Ar ² is phenyl; or halo, C _1-6 alkyl, one or two substituents each independently selected from C _1-6 alkyloxy or trifluoromethyl Het ¹ is pyridinyl; substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy or trifluoromethyl. Is pyridinyl.

【００２０】 ＷＯ−００／３９０８２号は、式（ＩＸ）[0020]   WO-00 / 39082 has the formula (IX)

【００２１】[0021]

【化１５】 [Chemical 15]

【００２２】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物もしくはそれらの製
薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性
に関し、式中、 ＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、 ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、 ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、 ＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、 ＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、 ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、 ＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）； ＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式 ＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、 ＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、 ＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、もしくは ＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）； ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり； ｔは０、１、２もしくは３であり； それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；あるいは フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ もしくはＲ² 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を独立して形成してもよく； Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_{1- 6} アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキル； または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミ
ノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロ
Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合に
よってアリールもしくはＣ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた
１個もしくはそれ以上の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカ
ルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニ
ルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールもしくは
アリールＣ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁴ は式[0022] Farnesyl protein transferase inhibitory compounds or their preparation
Preparation, formulation and pharmaceutical properties of pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers
Regarding, in the formula, = X¹ -X² -X³ − Is an expression = N-CR⁶ = CR⁷ -(X-1), = N-N = CR⁶ -(X-2), = N-NH-C (= O)-(x-3), = N-N = N- (x-4), = N-CR⁶ = N- (x-5), = CR⁶ -CR⁷ = CR⁸ -(X-6), = CR⁶ -N = CR⁷ -(X-7), = CR⁶ -NH-C (= O)-(x-8), or = CR⁶ -N = N- (x-9) Is a trivalent group of (In the formula, each R⁶ , R⁷ And R⁸ Independently hydrogen, C_1-4 Alkyl, hi
Droxy, C_1-4 Alkyloxy, aryloxy, C_1-4 Alkyl oxycal
Bonyl, hydroxy C_1-4 Alkyl, C_1-4 Alkyloxy C_1-4 Alkyl, mo
No or Di (C_1-4 Alkyl) amino C_1-4 Alkyl, cyano, amino, thi
Oh, C_1-4 Alkylthio, arylthio or aryl); > Y¹ -Y² − Is an expression > CH-CHR⁹ -(Y-1), > C = N- (y-2), > CH-NR⁹ -(Y-3), or > C = CR⁹ -(Y-4) Is a trivalent group of (In the formula, each R⁹ Are independently hydrogen, halo, halocarbonyl, aminocarbo
Nyl, hydroxy C_1-4 Alkyl, cyano, carboxyl, C_1-4 Alkyl, C _1-4  Alkyloxy, C_1-4 Alkyloxy C_1-4 Alkyl, C_1-4 Alkylio
Xycarbonyl, mono- or di (C_1-4 Alkyl) amino, mono-or
The (C_1-4 Alkyl) amino C_1-4 Alkyl and aryl); r and s are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5; t is 0, 1, 2 or 3; Each R¹ And R² Are independently hydroxy, halo, cyano, C_1-6 Archi
L, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_2-6 Alkenyl, C_1-6 Alkylio
Xy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkylthio, C_1-6 Alkyl
Oxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, amino C_1-6 
Alkyloxy, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino, mono-or
The (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, aryl, aryl C_1-6 
Alkyl, aryloxy or aryl C_1-6 Alkyloxy, hydroxyca
Lubonyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, amino C_1-6 
Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) aminocarbonyl, mono-if
Kuhaji (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl; or Two Rs adjacent to each other on the phenyl ring¹ Or R² Substituents taken together in formula
-O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O = CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May independently form a divalent group of R³ Is hydrogen, halo, C_1-6 Alkyl, cyano, halo C_1-6 Alkyl, hydroxy
C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, C_1-6 Archi
Loxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Alkyl, aminocarboni
Le C_1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl Carboni
Le C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, aryl, aryl C_{1- 6}  Alkyloxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino
C_1-6 Alkyl; Or expression -OR^Ten                      (B-1), -SR^Ten                      (B-2), -NR¹¹R¹²                    (B-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, aryl,
Aryl C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl,
Or formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, aryl or aryl C_1-6 Is alkyl
; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, aryl, hydroxy, amino, C_1-6 Archi
Roxy, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, aryl C_1-6 Alkyl
, C_1-6 Alkylcarbonylamino, mono- or di (C_1-6 Alkyl)
No, C_1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonyl, arylcarbonyl, halo
C_1-6 Alkyl carbonyl, aryl C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Archi
Luoxycarbonyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkylcarbonyl, mono-
Or J (C_1-6 Alkyl) aminocarbonyl (where the alkyl moiety is
Therefore aryl or C_1-3 Independently selected from alkyloxycarbonyl
Optionally substituted by one or more substituents), aminocarbonyl
Lubonyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl Carboni
Or formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Ruquil, aryl or aryl C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, aryl or aryl C_1-6 Is alkyl
; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, aryl or
Aryl C_1-6 Alkyl); R^Four Is an expression

【００２３】[0023]

【化１６】 [Chemical 16]

【００２４】 の基であり、 （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
リール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_{1- 6} アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスル
ホニルである）； Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれた１個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。[0024] Is the basis of (In the formula, R¹⁶Is hydrogen, halo, aryl, C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Al
Kill, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 A
Rukiruthio, amino, mono- or di (C_1-4 Alkyl) amino, hydroxy
Carbonyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Al
Kill, C_1-6 Alkyl S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ 
C_1-6 Alkyl; R¹⁶Is one of the nitrogen atoms in the imidazole ring of formula (c-1) or (c-2)
May be bonded, in which case R when bonded to nitrogen¹⁶Means hydrogen, a
Reel, C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C _1-6  Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkyl S (O) C_{1- 6}  Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ C_1-6 Limited to alkyl; R¹⁷Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aryl
C_1-6 Alkyl, trifluoromethyl or di (C_1-4 Alkyl) aminosul
Honil); R^Five Is C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; Aryl is phenyl, naphthalenyl or halo, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Archi
1 or 2 independently selected from luoxy or trifluoromethyl
Is phenyl substituted with further substituents.

【００２５】 抗腫瘍ビンカアルカロイドはツルニチニチソウ（Ｖｉｎｃａ ｒｏｓｅａ）の
抽出物に関係するかもしくはそれ由来である。これらの化合物のなかでも、ビン
ブラスチンおよびビンクリスチンは白血病、リンパ腫および精巣癌の治療に重要
な臨床薬であり、また、ビノレルビンは肺癌および乳癌に対する活性を有する。
しかしながら、これらの化合物はそれぞれ毒物学的影響を欠点としてもち、例え
ばビンブラスチンは、薬物投与後７ないし１０日内に最下点に達してその後７日
以内に回復が後に続く白血球減少を引き起こす一方、ビンクリスチンは若干の神
経学的毒性、例えば四肢のしびれおよび震え、深部腱反射の喪失ならびに遠位四
肢筋肉組織の衰弱を示す。ビノレルビンは顆粒球減少症の形態のしかしささやか
な血小板減少症および他のビンカアルカロイドより少ない神経毒性を伴う若干の
毒性を有する。The anti-tumor vinca alkaloids are related to or derived from extracts of Periwinkle (Vinca rosea). Among these compounds, vinblastine and vincristine are important clinical agents for the treatment of leukemia, lymphoma and testicular cancer, and vinorelbine has activity against lung and breast cancer.
However, each of these compounds suffers from toxicological effects, for example vinblastine causes leukopenia while reaching a nadir within 7 to 10 days after drug administration and followed by recovery within 7 days. Shows some neurological toxicity such as numbness and shivering of the extremities, loss of deep tendon reflexes and weakness of the muscle tissue of the distal extremities. Vinorelbine has some toxicity in the form of granulocytopenia but with modest thrombocytopenia and less neurotoxicity than other vinca alkaloids.

【００２６】 従って、腫瘍増殖に対する抗腫瘍ビンカアルカロイドの阻害効力を増大させる
こと、およびまた患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を低下させるための
より低投薬量の抗腫瘍ビンカアルカロイドの使用のための手段を提供することの
必要性が存在する。Thus, for increasing the inhibitory potency of anti-tumor vinca alkaloids on tumor growth and also for the use of lower dosages of anti-tumor vinca alkaloids to reduce the potential for adverse toxic side effects to the patient. There is a need to provide the means of

【００２７】 組み合わせ剤の個々の成分により示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細
胞増殖に対する有利な阻害効果を有する、上記で記載された型の抗腫瘍ビンカア
ルカロイドおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療用組み合わせ剤
を提供することが、本発明の一目的である。For the treatment of anti-tumor vinca alkaloid and farnesyl transferase inhibitors of the type described above, which have a beneficial inhibitory effect on tumor cell growth compared to the respective effects exhibited by the individual components of the combination. It is an object of the invention to provide a combination.

【００２８】 従って、本発明により、われわれは、抗腫瘍ビンカアルカロイド、および上記
の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、と
りわけ式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物：Therefore, in accordance with the present invention, we have identified anti-tumor vinca alkaloids and the above formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII).
, A farnesyl transferase inhibitor of (VIII) or (IX), especially a compound of formula (I), (II) or (III):

【００２９】[0029]

【化１７】 [Chemical 17]

【００３０】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体の組み合
わせ剤を提供し、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり、 （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または 隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。[0030] Combinations of their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and stereoisomers
Providing an agent, in the formula, Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Alkyl, quinolinyl C _1-6  Alkyl, pyridyl C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_{1- 6}  Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, Or formula-Alk¹ -C (= O) -R⁹ , -Alk¹ -S (O) -R⁹ Or
-Alk¹ -S (O)₂ -R⁹ Is the basis of (Alk in the formula¹ Is C_1-6 Is an alkane diyl, R⁹ Is hydroxy, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, amino, C_1-8 A
Rukiruamino or C_1-6 C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 A
Rukiruamino); R² , R³ And R¹⁶Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano,
C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C _1-6  Alkyloxy C_1-6 Alkyloxy, amino C_1-6 Alkyloxy, mono
-Or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ , Ar² 
C_1-6 Alkyl, Ar² Oxy, Ar² C_1-6 Alkyloxy, hydroxycal
Bonil, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy
, C_2-6 Alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; or R in adjacent positions² And R³ Are expressions together -O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O-CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May form a divalent group of R^Four And R^Five Are each independently hydrogen, halo, Ar¹ , C_1-6 Alkyl, hydr
Roxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl
Oxy, C_1-6 Alkylthio, amino, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Al
Kill S (O)₂ C_1-6 Alkyl; R⁶ And R⁷ Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy, Ar² Oxy, trihalomethyl, C_1-6 Alkylthio, di (
C_1-6 Alkyl) amino, or R in adjacent positions⁶ And R⁷ Are expressions together -O-CH₂ -O- (c-1), or -CH = CH-CH = CH- (c-2) May form a divalent group of R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, cyano, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 A
Rukiru, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, carboxy C_1-6 A
Ruquil, hydroxy C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, mono- or di
(C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, imidazolyl, halo C_1-6 Alkyl
, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aminocarbonyl C_1-6 Alkyl,
Or formula -OR^Ten                (B-1), -SR^Ten                (B-2), -NR¹¹R¹²            (B-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ , A
r² C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, or
Formula-Alk² -OR¹³Or-Alk² -NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-16Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, natural amino acid, Ar¹ Carboni
Le, Ar² C_1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy,
Aminocarbonyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, a
Mino, C_1-6 Alkylamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, Or formula-Alk² -OR¹³Or-Alk² -NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk² Is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ Or Ar ²  C_1-6 Alkyl); R¹⁷Is hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl
, Ar¹ And R¹⁸Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; R¹⁹Is hydrogen or C_1-6 Alkyl; Ar¹ Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo; and Ar² Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo.

【００３１】 上記に記載された組み合わせ剤は、以下で本発明の組み合わせ剤と称する。こ
れらの組み合わせ剤は相乗効果を提供することができ、それにより、それらはそ
の組み合わせ剤の個々の成分の効果より期待されるとみられるものより大きい有
利な治療効果を立証する。The combinations described above are hereinafter referred to as the combinations of the invention. These combinations may provide a synergistic effect whereby they demonstrate a beneficial therapeutic effect greater than might be expected from the effect of the individual components of the combination.

【００３２】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴ もしくはＲ⁵ もイミダゾ
ール環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。その場合に、窒素上の水素は
Ｒ⁴ もしくはＲ⁵ により置換されそして窒素に結合された場合のＲ⁴ およびＲ⁵
の意味は、水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6
アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定
される。In formulas (I), (II) and (III), R ⁴ or R ⁵ may also be bound to one of the nitrogen atoms in the imidazole ring. In that case the hydrogen on the nitrogen is replaced by R ⁴ or R ⁵ and R ⁴ and R ⁵ when bound to the nitrogen
Means hydrogen, Ar ¹ , C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6
Limited to alkyloxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _1-6 alkyl S (O) C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl S (O) ₂ C _1-6 alkyl .

【００３３】 好ましくは、置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５もしくは７位に位置し、そして
置換基Ｒ¹⁹は、Ｒ¹⁸が７位にある場合に８位に位置する。Preferably the substituent R ¹⁸ is located in the 5 or 7 position of the quinolinone moiety and the substituent R ¹⁹ is located in the 8 position when R ¹⁸ is in the 7 position.

【００３４】 重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。[0034]   Important compounds are those compounds of formula (I) in which X is oxygen.

【００３５】 別の重要な化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を示す式（Ｉ）の
これらの化合物である。Another important compound is those compounds of formula (I) in which the dotted line indicates a bond so as to form a double bond.

【００３６】 重要な化合物の別の群は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、もしくは式−
Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンであり、そしてＲ ⁹ がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである
〕である式（Ｉ）の化合物である。[0036]   Another group of important compounds is R¹ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl oki
C_1-6 Alkyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, or formula-
Alk¹ -C (= O) -R⁹ Group [in the formula, Alk¹ Is methylene, and R ⁹  Is C_1-6 C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 Is alkylamino
] A compound of formula (I)

【００３７】 重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ³ が水素もしくはハロであり；そしてＲ²
がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリハロ
メトキシもしくはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物であ
る。Yet another group of important compounds is R ³ is hydrogen or halo; and R ²
Is a compound of formula (I) wherein is halo, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyloxy, trihalomethoxy or hydroxy C _1-6 alkyloxy.

【００３８】 重要な化合物のさらに別の一群は、Ｒ² およびＲ³ が隣接する位置にありそし
て一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価基を形成す
る式（Ｉ）の化合物である。Yet another group of compounds of interest are divalent compounds of formula (a-1), (a-2) or (a-3) wherein R ² and R ³ are in adjacent positions and taken together. A compound of formula (I) which forms a group.

【００３９】 重要な化合物のなお別の一群は、Ｒ⁵ が水素でありそしてＲ⁴ が水素もしくは
Ｃ_1-6 アルキルである式（Ｉ）の化合物である。Yet another group of compounds of interest are those compounds of formula (I) in which R ⁵ is hydrogen and R ⁴ is hydrogen or C _1-6 alkyl.

【００４０】 重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ⁷ が水素であり；そしてＲ⁶ がＣ_1-6 アル
キルもしくはハロ、好ましくはクロロ、とりわけ４−クロロである（Ｉ）の化合
物である。Yet another group of compounds of interest are those compounds of (I) in which R ⁷ is hydrogen; and R ⁶ is C _1-6 alkyl or halo, preferably chloro, especially 4-chloro.

【００４１】 化合物の特定の一群は、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水
素もしくはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、
もしくは式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6 アルキル
である）である〕である式（Ｉ）の化合物である。A particular group of compounds is that R ⁸ is hydrogen, hydroxy, haloC _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, cyano C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl C _1-6 alkyl. , Imidazolyl, or a group of the formula --NR ¹¹ R ¹² wherein R ¹¹ is hydrogen or C _1-12 alkyl and R ¹² is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxy, C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkylcarbonyl,
Or a compound of formula (I) which is a group of formula —Alk ² —OR ¹³ where R ¹³ is hydrogen or C _1-6 alkyl.

【００４２】 好ましい化合物は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_{1- 6} アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、もしくは式−Ａｌｋ ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_{1- 6} アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕であり
；Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ト
リハロメトキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシもしくはＡｒ¹ であり；Ｒ³
が水素であり；Ｒ⁴ がイミダゾールの３位にある窒素に結合したメチルであり；
Ｒ⁵ が水素であり；Ｒ⁶ がクロロであり；Ｒ⁷ が水素であり；Ｒ⁸ が水素、ヒド
ロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式
−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹² が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6
アルキルカルボニル、もしくは式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中、Ｒ¹³がＣ_1-6
アルキルである）である〕であり；Ｒ¹⁷が水素でありそしてＲ¹⁸が水素である化
合物である。[0042]   Preferred compounds are R¹ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_{1- 6}  Alkyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, or formula-Alk ¹  -C (= O) -R⁹ Group [in the formula, Alk¹ Is methylene and R⁹ Is C_{1- 6}  C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 Is alkylamino]
; R² Is Haro, C_1-6 Alkyl, C_2-6 Alkenyl, C_1-6 Alkyloxy,
Rihalomethoxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy or Ar¹ And R³ 
Is hydrogen; R^Four Is methyl bonded to the nitrogen at the 3-position of imidazole;
R^Five Is hydrogen; R⁶ Is chloro; R⁷ Is hydrogen; R⁸ Hydrogen and hydr
Roxy, halo C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, imidazolyl, or formula
-NR¹¹R¹²Of the group [wherein R¹¹Is hydrogen or C_1-12Alkyl and R¹² Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 
Alkylcarbonyl, or formula-Alk² -OR¹³Group (in the formula, R¹³Is C_1-6 
Is alkyl)]; and R¹⁷Is hydrogen and R¹⁸Is hydrogen
It is a combination.

【００４３】 最も好ましい化合物は、 ４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン； ６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン； ６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物； ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、 ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩；
および （＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン（ＷＯ−９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物７５）；
もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物がとりわけ好
ましい。The most preferred compound is 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (1-
Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, 6- [amino (4-chlorophenyl) -1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -4- ( 3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone; 6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (1-methyl-1H-imidazole-5
-Yl) methyl] -4- (3-ethoxyphenyl) -1-methyl-2 (1H)-
Quinolinone; 6-[(4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-ethoxyphenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone monohydrochloride monohydrate 6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-ethoxyphenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, 6- Amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-4- (3-propylphenyl) -2 (1H) -quinolinone; stereoisomers thereof or pharmaceuticals Acceptable acid or base addition salt;
And (+)-6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H)
-Quinolinone (compound 75 in Table 1 of the experimental part of WO-97 / 21701);
Alternatively, it is a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The latter compound is especially preferred.

【００４４】 本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の１項もしくはそれ以上が適用
された式（ＩＸ）の化合物が含まれる： ・＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）
もしくは（ｘ−９）〔式中、それぞれのＲ⁶ が独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、
Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはアリールでありそしてＲ⁷ が
水素である〕の三価基であり； ・＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）
〔式中、それぞれのＲ⁹ が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル
もしくはＣ_1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり； ・ｒが０、１もしくは２であり； ・ｓが０もしくは１であり； ・ｔが０であり； ・Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-6 アルキルであるか、もしくはフェニル環上で互いにオルト
位にある２個のＲ¹ 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価基を独立して形成
してもよく； ・Ｒ² がハロであり； ・Ｒ³ がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり〔式中、 Ｒ¹⁰が水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³の基であり、 Ｒ¹¹が水素である； Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6
アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキ
ルカルボニルであり； ＡｌｋがＣ_1-6 アルカンジイルでありそしてＲ¹³が水素である〕； ・Ｒ⁴ が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり〔式中、 Ｒ¹⁶が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノであり
； Ｒ¹⁷が水素もしくはＣ_1-6 アルキルである〕； ・アリールがフェニルである。[0044] Further preferred embodiments of the present invention, item 1 or more of the following restrictions include compounds of the applied formula ^{(IX): · = X 1} -X 2 -X 3 is represented by the formula (x -1), (x-2), (x-3), (x-4)
Or (x-9) [wherein each R ⁶ is independently hydrogen, C _1-4 alkyl,
C _1-4 alkyloxycarbonyl, amino or aryl and R ⁷ is hydrogen];> Y ¹ -Y ² -is the formula (y-1), (y-2), (Y-3) or (y-4)
[Wherein each R ⁹ is independently hydrogen, halo, carboxyl, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkyloxycarbonyl]; and r is 0, 1 or 2. Yes; s is 0 or 1; t is 0; R ¹ is halo, C _1-6 alkyl, or two R ¹ substituents that are ortho to each other on the phenyl ring. May together form a divalent group of formula (a-1); R ² is halo; R ³ is halo or formula (b-1) or (b-3) [Wherein R ¹⁰ is hydrogen or a group of the formula —Alk-OR ¹³ and R ¹¹ is hydrogen; R ¹² is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylcarbonyl, Hydroxy, C _1-6
Alkyloxy or mono- or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkylcarbonyl; Alk is C _1-6 alkanediyl and R ¹³ is hydrogen]; R ⁴ is of the formula (c -1) or (c-2), wherein R ¹⁶ is hydrogen, halo or mono- or di (C _1-4 alkyl) amino; R ¹⁷ is hydrogen or C _1-6 alkyl. There is;]-Aryl is phenyl.

【００４５】 化合物の特定の一群は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、
（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式
（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０もしくは１
であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、Ｃ_(1-4) アルキルであるか
もしくは式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ² がハロもしくはＣ_1-4 アルキルで
あり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式
（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素、Ｃ_1-4 アルキルもしく
はフェニルであり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素もしくはＣ_1-4 アルキルであ
り、Ｒ¹⁰が水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ¹³であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹² が水素もしくはＣ_1-6 アルキルカルボニルでありそしてＲ¹³が水素である、式（
ＩＸ）の化合物よりなる。A particular group of compounds is the compounds of formula (x-1), (x-2), where = X ¹ -X ² -X ³
(X-3), (x-4) or (x-9) is a trivalent group, and> Y ¹ -Y ² is represented by the formula (y-2), (y-3) or (y-4). It is a trivalent group and r is 0 or 1.
And s is 1, t is 0, R ¹ is halo, C _(1-4) alkyl or forms a divalent group of formula (a-1) and R ² is halo or C _1-4 alkyl, R ³ is hydrogen or a group of formula (b-1) or (b-3), R ⁴ is a group of formula (c-1) or (c-2), R ⁶ is hydrogen, C _1-4 alkyl or phenyl, R ⁷ is hydrogen, R ⁹ is hydrogen or C _1-4 alkyl, R ¹⁰ is hydrogen or —Alk-OR ¹³ , and R ¹¹ Is hydrogen and R ¹² is hydrogen or C _1-6 alkylcarbonyl and R ¹³ is hydrogen, the formula (
IX).

【００４６】 好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−１）もしくは（ｘ−４）の
三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０もしくは１
であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そして
最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ² がハロ、好ましくは４−クロロもしくは
４−フルオロであり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基で
あり、Ｒ⁴ が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素であり、
Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹¹が水素でありそ
してＲ¹²が水素である、式（ＩＸ）の化合物である。Preferred compounds are those where = X ¹ -X ² -X ³ is a trivalent group of formula (x-1) or (x-4) and> Y ¹ -Y ² is of formula (y-4). It is a trivalent group and r is 0 or 1.
And s is 1, t is 0, R ¹ is halo, preferably chloro, and most preferably 3-chloro, and R ² is halo, preferably 4-chloro or 4-fluoro. , R ³ is hydrogen or a group of formula (b-1) or (b-3), R ⁴ is a group of formula (c-1) or (c-2), R ⁶ is hydrogen,
A compound of formula (IX) wherein R ⁷ is hydrogen, R ⁹ is hydrogen, R ¹⁰ is hydrogen, R ¹¹ is hydrogen and R ¹² is hydrogen.

【００４７】 他の好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もし
くは（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もし
くは（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ が
ハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるか、もしくは
Ｒ¹ がＣ_1-4 アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくは
クロロ、そして最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）もしくは
（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキル
であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素もし
くはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物である。Other preferred compounds are> Y ¹ -Y ² where = X ¹ -X ² -X ³ is a trivalent group of formula (x-2), (x-3) or (x-4). Is a trivalent group of formula (y-2), (y-3) or (y-4), r and s are 1, t is 0, R ¹ is halo, preferably chloro, and Most preferably 3-chloro, or R ¹ is C _1-4 alkyl, preferably 3-methyl, R ² is halo, preferably chloro, and most preferably 4-chloro, and R ³ is Is a group of formula (b-1) or (b-3), R ⁴ is a group of formula (c-2), R ⁶ is C _1-4 alkyl, R ⁹ is hydrogen, R A compound of formula (IX) wherein ¹⁰ and R ¹¹ are hydrogen and R ¹² is hydrogen or hydroxy.

【００４８】 式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、 ７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−５
−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタ
ノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタン
アミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕キノリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メ
タノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕
キナゾリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メ
タンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ〕
キノリン−７−メタンアミン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン；それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体である。The most preferred compound of formula (IX) is 7-[(4-fluorophenyl) (1H-imidazol-1-yl) methyl] -5.
-Phenylimidazo [1,2-a] quinoline; α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -5-phenylimidazo [1,2-a] quinoline-7 -Methanol; 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -imidazo [1,2-a] quinoline-7-methanol; 5 5- (3-chlorophenyl)-(3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) imidazo [1,2-a] quinolin-7-methanamine; ) -Α- (4-Chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a] quinolin-7-methanamine; 5- (3-chlorophenyl) -α- 4-chlorophenyl) -1-methyl -α-
(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl) -1,2,4-triazolo [4,4
3- (a) quinoline-7-methanol; 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a] quinoline -7-methanamine; 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol; 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a]
Quinazoline-7-methanol; 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -N-hydroxy-
α- (1-Methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrahydro [1,5-a]
Quinoline-7-methanamine; α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -5- (3-methylphenyl) tetrazolo [1,5-a] quinoline-7- Methanamine; pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers thereof.

【００４９】 ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタンアミン、とりわけ（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる酸
付加塩がとりわけ好ましい。5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-
Methanamine, especially the (-) enantiomer, and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are especially preferred.

【００５０】 上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを定義する。Ｃ_1-6 アルキルは、炭素原子１から６個までを有す
る直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを定義する。Ｃ_1-8 アルキルは、Ｃ_1-6 アルキルで
定義された直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子７もしくは８個
を含有するそれらの高級同族体、例えばヘプチルもしくはオクチルを包含する。
Ｃ_1-12アルキルは、再度、Ｃ_1-8 アルキルおよび炭素原子９ないし１２個を含有
するそれらの高級同族体、例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを包含
する。Ｃ_1-16アルキルは、再度、Ｃ_1-12アルキルおよび炭素原子１３ないし１６
個を含有するそれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ_2-6 アルケニルは、１個の二重結合を含
有しかつ炭素原子２から６個までを有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例え
ばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル
、３−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ_1-6 アルカンジイルは、炭素原
子１から６個までを有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメ
チレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイ
ル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異
性体を定義する。用語「Ｃ（＝Ｏ）」はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はス
ルホキシドそして「Ｓ（Ｏ）₂ 」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、
アミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成
された共有アミド結合を介して結合される天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の
例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プ
ロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン
、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジンである。Halo, as used above and below, defines fluoro, chloro, bromo and iodo. C _1-6 alkyl defines straight and branched chain saturated hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like. C _1-8 alkyl includes straight chain and branched saturated hydrocarbon groups defined by C _1-6 alkyl and their higher homologs containing 7 or 8 carbon atoms, such as heptyl or octyl. .
C _1-12 alkyl again includes C _1-8 alkyl and their higher homologues containing 9 to 12 carbon atoms, such as nonyl, decyl, undecyl, dodecyl. C _1-16 alkyl is again C _1-12 alkyl and carbon atoms 13 to 16
And their higher homologues, including tridecyl, tetradecyl, pentadecyl and hexadecyl. C _2-6 alkenyl is a straight-chain and branched hydrocarbon radical containing one double bond and having 2 to 6 carbon atoms, such as ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2- Define pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like. C _1-6 alkanediyl is a divalent straight-chain and branched saturated hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, for example methylene, 1,2-ethanediyl, 1,3-propanediyl, 1, 4-butanediyl, 1,5-pentanediyl, 1,6-hexanediyl and their branched isomers are defined. The term "C (= O)" refers to a carbonyl group, "S (O)" refers to sulfoxide and "S (O) ₂ " refers to sulfone. The term "natural amino acid"
Refers to a naturally occurring amino acid linked via a covalent amide bond formed by the loss of a water molecule between the carboxyl group of an amino acid and the rest of the amino groups of the molecule. Examples of natural amino acids are glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, methionine, proline, phenylalanine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine, histidine.

【００５１】 本明細書中に上記の製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）
、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ
Ｉ）もしくは（ＩＸ）の化合物が形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩
基付加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
もしくは（ＩＸ）の化合物は、適切な酸で該塩基の形態を処理してそれらの製薬
学的に許容できる酸付加塩に転化できる。適切な酸は、例えば無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸
、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸
、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−ア
ミノサリチル酸、パモン酸などの酸を含んでなる。As used herein, the pharmaceutically acceptable acid or base addition salts are of formula (I)
, (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VII
It is meant that the compounds of I) or (IX) comprise the form of therapeutically active non-toxic acid and non-toxic base addition salts which can be formed. Formula (I) having basic properties, (
II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII)
Alternatively, the compounds of (IX) can be converted to their pharmaceutically acceptable acid addition salts by treating the base form with a suitable acid. Suitable acids are, for example, inorganic acids, such as hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or organic acids, such as acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid. , Oxalic acid, malonic acid, succinic acid (ie butanedioic acid), maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid , Salicylic acid, p-aminosalicylic acid, pamoic acid and the like.

【００５２】 酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物は、適する有機も
しくは無機塩基で該酸の形態を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ
およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン
などとの塩を含んでなる。Formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (having acidic properties
The compounds of VI), (VII), (VIII) or (IX) may be converted into their pharmaceutically acceptable base addition salts by treating the acid form with a suitable organic or inorganic base. Suitable base salt forms are, for example, ammonium salts, alkali and alkaline earth metal salts, for example lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium salts, salts with organic bases, for example benzathine, N-methyl-D.
-Comprising glucamine, hydrabamine salts, as well as salts with amino acids such as arginine, lysine and the like.

【００５３】 酸もしくは塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物
が形成できる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。このような形態の例は、
例えば水和物、アルコール和物などである。The term acid or base addition salt refers to the compounds of formula (I), (II), (III), (I
V), (V), (VI), (VII), (VIII) or (IX) can also form hydrates and solvent addition forms. An example of such a form is
For example, hydrates, alcohol solvates and the like.

【００５４】 本明細書中で以上に使用されたところの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合
物の立体異性体という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の原子か
ら構成されているが、しかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ
）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物が有しても
よい交換不可能である異なる三次構造を有する全部の可能な化合物を定義する。
別途に挙げられもしくは指示されない限り、化合物の化学的呼称は、該化合物が
有するであろう全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化
合物の基本分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含
有してもよい。純粋の形態もしくは相互との混合状態の両方である式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
もしくは（ＩＸ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される
と意図される。As used herein above, formulas (I), (II), (III), (
The term stereoisomer of a compound of IV), (V), (VI), (VII), (VIII) or (IX) consists of the same atoms connected by the same chain of bonds. , But formulas (I), (II), (III), (IV), (V
), (VI), (VII), (VIII) or (IX) define all possible compounds with different non-exchangeable tertiary structures that the compound may have.
Unless otherwise mentioned or indicated, the chemical designation of a compound includes the mixture of all possible stereoisomers that the compound may have. The mixture may contain all diastereomers and / or enantiomers of the basic molecular structure of the compound. Formula (I), both in pure form and mixed with each other, (
II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII)
Alternatively, all stereoisomers of the compound of (IX) are intended to be included within the scope of the present invention.

【００５５】 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物の一部は、それらの互変異性体で存在
してもよい。このような形態は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本
発明の範囲内に含まれると意図される。Formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII)
, (VIII) or some of the compounds of (IX) may exist in their tautomeric form. Such forms, although not explicitly indicated in the above formula, are intended to be included within the scope of the present invention.

【００５６】 本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ
）の化合物」は、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および全部の立体
異性体も含むと意図される。Whenever used hereafter, the terms “formula (I), (II), (II
I), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) or (IX)
The compound of “)” is also intended to include pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and all stereoisomers.

【００５７】 本発明での使用のための好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドは、上記で称され
るビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。ビンブラスチン
は例えば商品名ベルバン(Velban)でEli Lilly and Coから注射のための硫酸塩と
して商業的に入手可能であり、そして、例えば独国特許明細２１２４０２３号に
記載されるように、もしくはそれに類似の方法により製造してよい。ビンクリス
チンは例えば商品名オンコビン(Oncovin)でEli Lilly and Coから注射のための
硫酸塩として商業的に入手可能であり、そして、例えば上記の独国特許明細２１
２４０２３号に記載されるように、もしくはそれに類似の方法により製造してよ
い。ビノレルビンは例えば商品名ナベルビン(Navelbine)でGlaxo Wellcomeから
注射のための酒石酸塩として商業的に入手可能であり、そして例えば米国特許明
細４３０７１００号に記載されるように、もしくはそれに類似の方法により製造
してよい。その他の抗腫瘍ビンカアルカロイドは例えばビノブラスチン、ビンク
リスチンおよびビノレルビンについて上記に記載されたものに類似の方法により
慣習的様式で製造してよい。Preferred anti-tumor vinca alkaloids for use in the present invention include vinblastine, vincristine and vinorelbine, referred to above. Vinblastine is commercially available, for example, from Eli Lilly and Co as the sulfate for injection under the tradename Velban, and is described, for example, in DE 21204023 or similar thereto. It may be produced by a method. Vincristine is commercially available, for example, under the tradename Oncovin from Eli Lilly and Co as a sulphate for injection, and is for example the above mentioned German patent specification 21.
It may be prepared as described in 24023 or by a method similar thereto. Vinorelbine is commercially available, for example, under the tradename Navelbine from Glaxo Wellcome as the tartrate salt for injection, and is prepared, for example, as described in US Pat. No. 4,307,100, or by a method analogous thereto. You may Other anti-tumor vinca alkaloids may be prepared in a conventional manner, for example by methods similar to those described above for vinoblastine, vincristine and vinorelbine.

【００５８】 本発明は、例えば腫瘍細胞の増殖を阻害するための医学的治療での使用のため
の本発明の組み合わせ剤にも関する。The present invention also relates to the combinations of the invention for use in medical therapy, eg for inhibiting the growth of tumor cells.

【００５９】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造のための本
発明の組み合わせ剤の使用にも関する。The present invention also relates to the use of the combination according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting the growth of tumor cells.

【００６０】 本発明は、本発明の組み合わせ剤の有効量をヒト被験体に投与することを含ん
でなる、被験体中での腫瘍細胞の増殖の阻害方法にも関する。The present invention also relates to a method of inhibiting the growth of tumor cells in a subject, comprising administering to a human subject an effective amount of a combination of the invention.

【００６１】 本発明はさらに、本発明の組み合わせ剤の有効量を投与することにより形質転
換細胞を包含する細胞の異常増殖の阻害方法を提供する。細胞の異常増殖は、正
常な調節機構に依存しない細胞増殖（例えば接触阻害の喪失）を指す。これは：
（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺
伝子の発癌性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細
胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こっているその他の増殖性疾患の良性および
悪性の細胞の異常増殖を包含する。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は、腫瘍細胞増殖に
対する直接の影響によるのみならずしかし間接的にすなわち腫瘍に誘導される新
脈管形成も助長することによりインビボでの腫瘍の増殖に寄与することが文献で
示唆されている(Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995)。従
って、薬理学的標的を定める突然変異体ｒａｓ癌遺伝子は、おそらく腫瘍に誘導
される新脈管形成を阻害することにより部分的にインビボでの充実性腫瘍増殖を
抑制できる。The present invention further provides a method for inhibiting abnormal growth of cells, including transformed cells, by administering an effective amount of the combination agent of the present invention. Cell overgrowth refers to cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (eg loss of contact inhibition). this is:
(1) Tumor cells expressing an activated ras oncogene (tumor); (2) Tumor cells in which the ras protein is activated as a result of oncogenic mutation of another gene; (3) Abnormal ras It includes the abnormal proliferation of benign and malignant cells of other proliferative disorders in which activation occurs. Furthermore, the ras oncogene contributes to tumor growth in vivo by not only direct effects on tumor cell growth but also indirectly, ie by promoting tumor-induced angiogenesis. It has been suggested (Rak. J. et al, Cancer Research, 55 , 4575-4580, 1995). Thus, a pharmacologically targeted mutant ras oncogene could partially suppress solid tumor growth in vivo by inhibiting tumor-induced angiogenesis.

【００６２】 本発明は、被験体(subject)、例えばこうした治療が必要な哺乳動物（および
より具体的にはヒト）に本発明の組み合わせ剤の有効量を投与することによる腫
瘍増殖の阻害方法も提供する。とりわけ、本発明は本発明の組み合わせ剤の有効
量の投与による活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖の阻害方法を
提供する。阻害できる腫瘍の例は、限定されるものでないが、肺癌（例えば腺癌
、および非小細胞肺癌を包む）、膵癌(pancreatic cancer)（例えば膵癌(pancre
atic carcinoma)、例えば外分泌膵癌）、大腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結
腸腺癌および結腸腺腫）、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病
、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の
腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠
腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、
卵巣癌、膀胱癌ならびに上皮癌を挙げることができる。The present invention also provides a method of inhibiting tumor growth by administering to a subject, eg, a mammal (and more specifically a human) in need of such treatment, an effective amount of a combination of the present invention. provide. In particular, the invention provides a method of inhibiting the growth of a tumor expressing an activated ras oncogene by administration of an effective amount of a combination of the invention. Examples of tumors that can be inhibited include, but are not limited to, lung cancer (eg, including adenocarcinoma, and non-small cell lung cancer), pancreatic cancer (eg, pancreatic cancer).
atic carcinoma), eg exocrine pancreatic cancer), colon cancer (eg colorectal cancer, eg colon adenocarcinoma and colon adenoma), hematopoietic tumors of the lymphoid lineage (eg acute lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma), myeloid Leukemia (eg acute myeloid leukemia (AML)), thyroid follicular cancer, myelodysplastic syndrome (MDS), tumors of mesenchymal origin (eg fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma), melanoma, teratocarcinoma, neuroblastoma , Glioma, benign tumors of the skin (eg keratoacanthoma), breast cancer (eg advanced breast cancer), renal cancer,
Mention may be made of ovarian cancer, bladder cancer and epithelial cancer.

【００６３】 本発明は、遺伝子中の発癌性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に
活性化されている（すなわちｒａｓ遺伝子それ自身は発癌性の形態への突然変異
により活性化されない）、良性および悪性の両方の増殖性疾患の阻害方法も提供
し、該阻害はこうした治療が必要な被験体への本発明の組み合わせ剤の有効量の
投与により達成される。例えば、良性の増殖性障害、神経線維腫症、またはチロ
シンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりｒａｓが活性化されて
いる腫瘍は、本発明の組み合わせ剤により阻害してもよい。The present invention contemplates that the ras protein is aberrantly activated as a result of oncogenic mutations in the gene (ie the ras gene itself is not activated by mutation to the oncogenic form), benign and Also provided are methods of inhibiting both malignant proliferative disorders, which inhibition is achieved by administration of an effective amount of a combination of the invention to a subject in need of such treatment. For example, tumors in which ras is activated by benign proliferative disorders, neurofibromatosis, or mutations or overexpression of the tyrosine kinase oncogene may be inhibited by the combinations of the invention.

【００６４】 抗腫瘍ビンカアルカロイドおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、
同時に（例えば別にもしくは単一の組成物中で）またはいずれかの順序で連続し
て投与してもよい。後者の場合、２種の化合物は、有利なもしくは相乗的な効果
が達成されることを確実にするために十分な期間内ならびに量および様式で投与
されることができる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のために好ましい投与の方
法および順序、ならびにそれぞれの投薬量およびレジメンは、投与されている特
定の抗腫瘍ビンカアルカロイドおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
それらの投与経路、治療されている特定の腫瘍および治療されている特定の宿主
に依存することができることが認識されるであろう。投与の最適の方法および順
序、ならびに投薬量およびレジメンは、慣習的方法を用いそして本明細書中に記
載の情報を参考として当業者により容易に決定できる。The anti-tumor vinca alkaloids and farnesyl transferase inhibitors are
It may be administered simultaneously (eg separately or in a single composition) or sequentially in either order. In the latter case, the two compounds may be administered within a period and in an amount and manner sufficient to ensure that a beneficial or synergistic effect is achieved. The preferred method and sequence of administration for each component of the combination, as well as the respective dosage and regimen, are specific antitumor vinca alkaloid and farnesyl transferase inhibitors being administered,
It will be appreciated that they may depend on their route of administration, the particular tumor being treated and the particular host being treated. Optimal methods and sequences of administration, as well as dosages and regimens, can be readily determined by one of ordinary skill in the art using conventional methods and with reference to the information provided herein.

【００６５】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、０．０００１ｍｇ／ｋｇから１０
０ｍｇ／ｋｇ（体重）まで、およびとりわけ０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ
／ｋｇ（体重）までの有効量で有利に投与される。より具体的には、成体患者に
ついて、投薬量は便宜的に５０ないし５００ｍｇ１日２回の範囲、有利には１０
０ないし４００ｍｇ１日２回、およびとりわけ３００ｍｇ１日２回である。Farnesyl transferase inhibitors are from 0.0001 mg / kg to 10
Up to 0 mg / kg (body weight), and especially from 0.001 mg / kg to 10 mg
Advantageously, an effective amount up to / kg (body weight) is administered. More specifically, for adult patients, the dosage is conveniently in the range 50 to 500 mg twice daily, preferably 10
0 to 400 mg twice daily, and especially 300 mg twice daily.

【００６６】 抗腫瘍ビンカアルカロイドは、体表面積１平方メートルあたり２ないし３０ｍ
ｇ（ｍｇ／ｍ²）の投薬量、とりわけビンブラスチンについて治療のクールあた
り約３ないし１２ｍｇ／ｍ²の投薬量、ビンクリスチンについて約１ないし２ｍ
ｇ／ｍ²の投薬量、およびビノレルビンについて約１０ないし３０ｍｇ／ｍ²の投
薬量で有利に投与される。これらの投薬量は例えば治療のクールあたり１回、２
回もしくはそれ以上投与してよく、これは例えば７、１４、２１もしくは２８日
ごとに反復してよい。Antitumor vinca alkaloids are 2 to 30 m / m 2 of body surface area
g (mg / m ² ) dosage, especially about 3 to 12 mg / m ² per course of treatment for vinblastine, about 1 to 2 m for vincristine
Advantageously, a dosage of g / m ^{2 and} a dosage of about 10 to 30 mg / m ² of vinorelbine are administered. These dosages may be, for example, once per course of treatment, 2
It may be administered once or more times, and may be repeated, for example, every 7, 14, 21 or 28 days.

【００６７】 上記に指示された範囲の抗腫瘍ビンカアルカロイドの投薬量を伴い、ファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤を７、１４、２１もしくは２８日間、１００もし
くは２００ｍｇ１日２回の投薬量で投与することがとりわけ好ましい。It is especially preferred to administer the farnesyl transferase inhibitor at a dose of 100 or 200 mg twice a day for 7, 14, 21 or 28 days, with the doses of anti-tumor vinca alkaloids in the ranges indicated above. .

【００６８】 それらの有用な薬理学的特性を参考にして、本発明の組み合わせ剤の成分、す
なわち抗腫瘍ビンカアルカロイドおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
は、投与目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。成分は、個別の製薬学的組
成物中で別個に、もしくは両方の成分を含有する一体の製薬学的組成物中で処方
してよい。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野
で既知の方法により、およびとりわけ本明細書中で挙げられかつ引用することに
よって組み込まれる公開特許明細に記載される方法に従って製造しかつ製薬学的
組成物に処方することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物
について、適する例はＷＯ−９７／２１７０１号に見いだすことができる。式（
ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はＷＯ ９７／１６４４３号に記載され
る方法を使用して、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物はＷＯ ９８／４
０３８３号およびＷＯ ９８／４９１５７号に記載される方法に従って、また、
式（ＩＸ）の化合物はＷＯ ００／３９０８２号に記載される方法に従ってそれ
ぞれ製造かつ処方できる。With reference to their useful pharmacological properties, the components of the combination of the invention, ie the antitumor vinca alkaloids and the farnesyl transferase inhibitors, may be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes. . The components may be formulated separately in separate pharmaceutical compositions, or in a unitary pharmaceutical composition containing both components. Farnesyl protein transferase inhibitors are prepared by methods known in the art and in particular according to the methods described in the published patent specifications incorporated herein by reference and incorporated into pharmaceutical compositions. Can be prescribed. Suitable examples of compounds of formulas (I), (II) and (III) can be found in WO-97 / 21701. formula(
Compounds of IV), (V) and (VI) are prepared using the method described in WO 97/16443, compounds of formulas (VII) and (VIII) are disclosed in WO 98/4.
According to the method described in WO 03/49157 and also
The compounds of formula (IX) can each be prepared and formulated according to the methods described in WO 00/39082.

【００６９】 本発明は、従って、１種もしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に抗腫瘍ビン
カアルカロイドおよび式（Ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含ん
で成る製薬学的組成物にも関する。本発明の使用のための製薬学的組成物を製造
するために、有効成分として塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合物の有効
量を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態に合わせ、この担体は投与のた
めに望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を取ってもよい。これらの製薬学
的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口
注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口投薬形態の組成物を
製造する場合に、あらゆる通常の製薬学的媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤
、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の場合には水、グリコール、油類、アル
コール類など、もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体
、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよ
い。それらの投与での容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の
投薬単位形態であり、この場合に固体製薬学的担体が明らかに用いられる。非経
口組成物のためには、担体は、例えば溶解性を補助するために他の成分を含んで
もよいけれども、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができる。例
えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブド
ウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造してもよい。注入可能な懸
濁剤もまた製造することができ、この場合は、適切な液体担体、懸濁化剤などを
用いてよい。経皮投与に適する組成物において、担体は場合によっては浸透促進
剤および／もしくは適切な湿潤剤を、場合によっては少ない比率でいずれかの性
質の適する添加物と組み合わせて含んでなり、これらの添加物は皮膚に対して有
意の有害な効果を引き起こさない。該添加物は、皮膚に対する投与を容易にでき
、かつ／もしくは所望の組成物を製造するために役立ってもよい。これらの組成
物は、多様な方法、例えば経皮貼付剤、スポット−オン、軟剤(ointment)として
投与してもよい。The present invention therefore also relates to a pharmaceutical composition comprising an antitumor vinca alkaloid and a farnesyl transferase inhibitor of formula (I) together with one or more pharmaceutical carriers. To prepare a pharmaceutical composition for use in accordance with the present invention, an effective amount of a specific compound in the form of a base or acid addition salt as an active ingredient is combined with a pharmaceutically acceptable carrier in intimate admixture. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage form, preferably for oral, rectal, transdermal, or parenteral injection. For example, in preparing compositions in oral dosage form, any conventional pharmaceutical vehicle, such as oral solutions, such as suspensions, syrups, elixirs and in the case of solutions water, glycols, oils, alcohols. Or in the case of powders, pills, capsules and tablets, solid carriers such as starch, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like may be used. Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously used. For parenteral compositions, the carrier will usually comprise sterile water, although at least in large part it may contain other ingredients, for example to aid solubility. Injectable solutions, for example, may be prepared in which the carrier comprises saline solution, glucose solution or a mixture of saline and glucose solution. Injectable suspensions may also be prepared in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and the like may be employed. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier optionally comprises a penetration enhancer and / or a suitable wetting agent, optionally in small proportions in combination with a suitable additive of any nature. The object does not cause any significant detrimental effects on the skin. The additive may facilitate administration to the skin and / or may serve to produce a desired composition. These compositions may be administered in various ways, eg as transdermal patches, spot-ons, ointments.

【００７０】 投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単
位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書中の明細および請求の範
囲中に使用される投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に分離された
単位を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的担体と連携して所望の治療効果
を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含有する。このよう
な投薬単位形態の例は、錠剤（割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する）
、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小さ
じ一杯量、大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。It is especially advantageous to formulate the aforementioned pharmaceutical compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. Dosage unit form as used in the specification and claims herein refers to physically discrete units suitable as unit dosages, each unit in association with the required pharmaceutical carrier. It contains a predetermined amount of the active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect. Examples of such dosage unit forms are tablets, including scored or coated tablets
, Capsules, pills, powder sachets, cachets, injectable solutions or suspensions, teaspoons, tablespoons, and the like, and their composites separated.

【００７１】 組み合わせ剤のそれぞれの成分の所要の用量を、治療のクールの間中適切な間
隔で２、３、４もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるこ
とができる。該下位用量は、例えばそれぞれの場合に単位投与剤形あたりに独立
に０．０１ないし５００ｍｇ、例えば０．１ないし２００ｍｇ、およびとりわけ
１ないし１００ｍｇのそれぞれの有効成分を含有する単位投与剤形として処方し
てよい。 腫瘍増殖の阻害についての組み合わせ剤の実験的試験 本発明の組み合わせ剤を、文献に記載された慣習的アッセイ、例えばLiu M et
al, Cancer Research, Vol.58, No.21, 1 November 1998、4947-4956頁により
記載されたＨＴＢ１７７肺癌、およびMoasser M et al, Proc. Natl. Acad. Sci
.USA, Vol.95, 1369-1374頁、February 1998により記載された抗***アッセイを
使用して腫瘍増殖の阻害におけるそれらの有効性について試験してよい。組み合
わせ剤の抗腫瘍効果および本発明の組み合わせ剤の可能な相乗効果を決定するた
めのその他のインビトロおよびインビボモデルは、ＷＯ ９８／５４９６６号お
よびＷＯ ９８／３２１１４号に記載される。診療室における併用療法について
の有効性および可能な相乗効果を決定するための臨床モデルは、一般に、Cancer
: Principles and Practice of Oncology, Fifth Edition, edited by Vincent
T DeVita, Jr., Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg, Lippincott-Raven, Ph
iladelphia, 1997, とりわけChapter 17、342-346頁に記載されている。It may be appropriate to administer the required dose of each component of the combination as sub doses of 2, 3, 4 or more at appropriate intervals throughout the course of treatment. The sub-dose is, for example, formulated as a unit dosage form, which in each case independently contains 0.01 to 500 mg, for example 0.1 to 200 mg, and especially 1 to 100 mg of each active ingredient per unit dosage form. You can do it. Experimental Testing of Combinations for Inhibition of Tumor Growth The combinations of the invention are tested using conventional assays described in the literature, eg Liu M et.
al., Cancer Research, Vol.58, No. 21, 1 November 1998, 4949-4956, HTB177 lung cancer, and Moasser M et al, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, Vol. 95, pp. 1369-1374, February 1998, may be tested for their effectiveness in inhibiting tumor growth using the anti-mitotic assay. Other in vitro and in vivo models for determining the antitumor effect of combinations and the possible synergistic effects of the combinations of the invention are described in WO 98/54966 and WO 98/32114. Clinical models to determine efficacy and possible synergies for combination therapy in the clinic are generally Cancer
: Principles and Practice of Oncology, Fifth Edition, edited by Vincent
T DeVita, Jr., Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg, Lippincott-Raven, Ph
iladelphia, 1997, inter alia Chapter 17, pages 342-346.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ボーデン，クリストフアー・ジエイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08551 リンゴース・リンベイルロード115 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 MA02 MA52 MA55 NA05 ZB261 ZC201 4C086 AA01 AA02 BC29 BC46 CB05 MA02 MA52 MA55 NA05 ZB26 ZC20 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF , BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G M, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ , UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, B Z, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK , DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, J P, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR , LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, R O, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ , TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Borden, Christopher Theei             United States New Jersey State 08551             Lingus Linvale Road 115 F-term (reference) 4C084 AA19 AA20 MA02 MA52 MA55                       NA05 ZB261 ZC201                 4C086 AA01 AA02 BC29 BC46 CB05                       MA02 MA52 MA55 NA05 ZB26                       ZC20

Claims (14)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 抗腫瘍ビンカアルカロイド、ならびに、下記の式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物： 【化１】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、
点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または 隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 【化２】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、
点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）； Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_{2- 6} アルケニルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであ
り； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシもしくはＡｒ² オキシであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 【化３】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価基であり、ここで場合によっては１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルもしく
はＡｒ¹ により置換されてもよく； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合に、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁵ は式 【化４】 の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキル
であり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）； Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり （式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ⁶ 、Ａ
ｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、また
は式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ もしくはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ もしくはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）
；そして Ａｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより
選ばれる〕 【化５】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素もしくは硫黄であり； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ¹Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁶ は式 【化６】 の基であり （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）； Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＡｒ² ＣＨ₂ もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であ
り； Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；また
は Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５） の二価基を形成し； Ａｒ¹ はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹ はピリジニル；それぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである〕 ならびに 【化７】 もしくはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、 ＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、 ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、 ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、 ＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、 ＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、 ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、 ＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）； ＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式 ＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、 ＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、 ＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、もしくは ＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４） の三価基であり； （式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）； ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり； ｔは０、１、２もしくは３であり； それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；あるいは フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ もしくはＲ² 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を独立して形成してもよく； Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_{1- 6} アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキル； または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−も
しくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合によ
ってアリールもしくはＣ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１
個もしくはそれ以上の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカル
ボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル
または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールもしくはア
リールＣ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁴ は式 【化８】 の基であり、 （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
リール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_{1- 6} アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスル
ホニルである）； Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり； アリールはフェニル、ナフタレニル、またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれた１個もし
くはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕 より選択されるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、の組み合わせ剤。1. An antitumor vinca alkaloid, and the following formulas (I) and (
II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII)
And compounds of (IX): [Chemical 1] Pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and stereoisomers thereof (wherein
Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Alkyl, quinolinyl C _1-6  Alkyl, pyridyl C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_{1- 6}  Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, Or formula-Alk¹ -C (= O) -R⁹ , -Alk¹ -S (O) -R⁹ Or
-Alk¹ -S (O)₂ -R⁹ Is the basis of (Alk in the formula¹ Is C_1-6 Is an alkane diyl, R⁹ Is hydroxy, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, amino, C_1-8 A
Rukiruamino or C_1-6 C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 A
Rukiruamino); R² , R³ And R¹⁶Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano,
C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C _1-6  Alkyloxy C_1-6 Alkyloxy, amino C_1-6 Alkyloxy, mono
-Or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ , Ar² 
C_1-6 Alkyl, Ar² Oxy, Ar² C_1-6 Alkyloxy, hydroxycal
Bonil, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy
, C_2-6 Alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; or R in adjacent positions² And R³ Are expressions together -O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O-CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May form a divalent group of R^Four And R^Five Are each independently hydrogen, halo, Ar¹ , C_1-6 Alkyl, hydr
Roxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl
Oxy, C_1-6 Alkylthio, amino, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Al
Kill S (O)₂ C_1-6 Alkyl; R⁶ And R⁷ Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy, Ar² Oxy, trihalomethyl, C_1-6 Alkylthio, di (
C_1-6 Alkyl) amino, or R in adjacent positions⁶ And R⁷ Are expressions together -O-CH₂ -O- (c-1), or -CH = CH-CH = CH- (c-2) May form a divalent group of R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, cyano, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 A
Rukiru, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, carboxy C_1-6 A
Ruquil, hydroxy C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, mono- or di
(C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, imidazolyl, halo C_1-6 Alkyl
, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aminocarbonyl C_1-6 Alkyl,
Or formula -OR^Ten                (B-1), -SR^Ten                (B-2), -NR¹¹R¹²            (B-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ , A
r² C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, or
Formula-Alk² -OR¹³Or-Alk² -NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-16Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, natural amino acid, Ar¹ Carboni
Le, Ar² C_1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy,
Aminocarbonyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, a
Mino, C_1-6 Alkylamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, or formula-A
lk² -OR¹³Or-Alk² -NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk² Is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar² C_1-6 Alkyl; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ Or Ar ²  C_1-6 Alkyl); R¹⁷Is hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl
, Ar¹ And R¹⁸Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; R¹⁹Is hydrogen or C_1-6 Alkyl; Ar¹ Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo; and Ar² Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo] [Chemical 2] Pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and stereoisomers thereof (wherein
Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ Is hydrogen, C_1-12Alkyl, Ar¹ , Ar² C_1-6 Alkyl, quinolinyl C _1-6  Alkyl, pyridyl C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_{1- 6}  Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, Or formula-Alk¹ -C (= O) -R⁹ , -Alk¹ -S (O) -R⁹ Or
-Alk¹ -S (O)₂ -R⁹ Is the basis of (Alk in the formula¹ Is C_1-6 Is an alkane diyl, R⁹ Is hydroxy, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, amino, C_1-8 A
Rukiruamino or C_1-6 C substituted with alkyloxycarbonyl_1-8 A
Rukiruamino); R² And R³ Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano, C_1-6 
Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyloxy, amino C_1-6 Alkyloxy, mono-if
Kuhaji (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ , Ar² C_1-6 
Alkyl, Ar² Oxy, Ar² C_1-6 Alkyloxy, hydroxycarbonyl
, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_{2- 6}  Alkenyl; or R in adjacent positions² And R³ Are expressions together -O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O-CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May form a divalent group of R^Four And R^Five Are each independently hydrogen, Ar¹ , C_1-6 Alkyl, C_1-6 Al
Killoxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkylthio, Ami
No, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ C_1-6 In alkyl
R; R⁶ And R⁷ Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy or Ar² Is oxy; R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, cyano, hydroxycarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 A
Rukiru, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, hydroxycarboni
Le C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, mono-
Or J (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, halo C_1-6 Alkyl, C _1-6  Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aminocarbonyl C_1-6 Alkyl, Ar¹ 
, Ar² C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Al
Is a kill; R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; R¹¹Is hydrogen or C_1-6 Alkyl; Ar¹ Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo; Ar² Is phenyl or C_1-6 Alkyl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Phenyl substituted with oxy or halo] [Chemical 3] The pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers thereof (wherein Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; -A- is the formula -CH = CH- (a-1), -CH₂ -CH₂ -(A-2), -CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-3), -CH₂ -O- (a-4), -CH₂ -CH₂ -O- (a-5), -CH₂ -S- (a-6), -CH₂ -CH₂ -S- (a-7), -CH = N- (a-8), -N = N- (a-9), or -CO-NH- (a-10) Is a divalent group of, where one hydrogen atom may be C_1-4 Alkyl
Is Ar¹ May be replaced by R¹ And R² Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano, C_1-6 
Alkyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_2-6 Alkenyl, C_1-6 Al
Kiroxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 A
Lucyloxy, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, amino C_1-6 Alkyloxy
, Mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar² ,
Ar² -C_1-6 Alkyl, Ar² -Oxy, Ar² -C_1-6 Alkyloxy
R; or R in adjacent positions¹ And R² Are expressions together -O-CH₂ -O- (b-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (b-2), -O-CH = CH- (b-3), -O-CH₂ -CH₂ -(B-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(B-5), or -CH = CH-CH = CH- (b-6) May form a divalent group of R³ And R^Four Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy, Ar³ -Oxy, C_1-6 Alkylthio, di (C_1-6 Alkyl
) Amino, trihalomethyl, trihalomethoxy, or at adjacent positions.
R³ And R^Four Are expressions together -O-CH₂ -O- (c-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (c-2), or -CH = CH-CH = CH- (c-3) May form a divalent group of R^Five Is an expression [Chemical 4] (Wherein R is¹³Is hydrogen, halo, Ar^Four , C_1-6 Alkyl, hydroxy
C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy
, C_1-6 Alkylthio, amino, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Al
Kill S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ C_1-6 Alkyl
And R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl or di (C_1-4 Alkyl) aminosulfonyl
is there); R⁶ Is hydrogen, hydroxy, halo, C_1-6 Alkyl, cyano, halo C_1-6 Alkyl
, Hydroxy C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl,
C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Alkyl, a
Minocarbonyl C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkylcarbonyl-C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl oxycarbo
Nyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, Ar^Five , A
r^Five -C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl; or formula -OR⁷               (E-1), -SR⁷               (E-2), -NR⁸ R⁹           (E-3) Is the basis of (In the formula, R⁷ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar⁶ , A
r⁶ -C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl again
Is the formula -Alk-OR^TenOr-Alk-NR¹¹R¹²Is the basis of; R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar⁷ Or Ar⁷ -C_1-6 Alkyl;
R⁹ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar⁸ , Ar⁸ -C_1-6 Al
Kill, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, Ar⁸ -Carbonyl, Ar⁸ 
-C_1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 Alkylio
Kishi C_1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy, Aminoca
Lubonyl, di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, amino, C _1-6  Alkylamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, Or formula-Alk-OR^TenOr-Alk-NR¹¹R¹²Is the basis of; Where Alk is C_1-6 Alkane diyl; R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar⁹ Or Ar⁹ -C_1-6 Alkyl; R¹¹Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar^TenOr Ar ^Ten -C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹¹Or Ar¹¹-C_1-6 Is alkyl)
; And Ar¹ Or Ar¹¹Are each independently phenyl; or halo, C_1-6 Alkyl
, C_1-6 From phenyl substituted with alkyloxy or trifluoromethyl
To be elected〕 [Chemical 5] The pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers thereof (wherein Dotted lines represent arbitrary bonds; X is oxygen or sulfur; R¹ And R² Are each independently hydrogen, hydroxy, halo, cyano, C_1-6 
Alkyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_2-6 Alkenyl, C_1-6 Al
Kiroxy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 A
Lucyloxy, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, amino C_1-6 Alkyloxy
, Mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, Ar¹ ,
Ar¹ C_1-6 Alkyl, Ar¹ Oxy or Ar¹ C_1-6 Is alkyloxy
; R³ And R^Four Are each independently hydrogen, halo, cyano, C_1-6 Alkyl, C_{1- 6}  Alkyloxy, Ar¹ Oxy, C_1-6 Alkylthio, di (C_1-6 Alkyl)
Amino, trihalomethyl or trihalomethoxy; R^Five Is hydrogen, halo, C_1-6 Alkyl, cyano, halo C_1-6 Alkyl, hydroxy
C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, C_1-6 Archi
Loxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Alkyl, aminocarboni
Le C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, C_1-6 A
Lukyrcarbonyl-C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, mono-
Or J (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl, Ar¹ , Ar¹ C_1-6 A
Luquiloxy C_1-6 Alkyl; or formula -OR^Ten              (A-1), -SR^Ten              (A-2), -NR¹¹R¹²          (A-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ , A
r¹ C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, or
Formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar¹ C_1-6 Alkyl; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl oki
Sicarbonyl, C_1-6 Alkylaminocarbonyl, Ar¹ , Ar¹ C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, Ar¹ Carbonyl, Ar¹ C_{1- 6}  Alkylcarbonyl, aminocarbonylcarbonyl, C_1-6 Alkyloxy C _1-6  Alkylcarbonyl, hydroxy, C_1-6 Alkyloxy, aminocarboni
Le, J (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkylcarbonyl, amino, C_1-6 A
Rukiruamino, C_1-6 Alkylcarbonylamino, Or formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Rukiru, Ar¹ Or Ar¹ C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, Ar¹ Or Ar¹ C_1-6 Alkyl; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, Ar¹ Or Ar  ¹C_1-6 Alkyl); R⁶ Is an expression [Chemical 6] Is the basis of (In the formula, R¹⁶Is hydrogen, halo, Ar¹ , C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Al
Kirthio, Amino, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkylthio C_{1- 6}  Alkyl, C_1-6 Alkyl S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S
(O)₂ C_1-6 Alkyl; R¹⁷Is hydrogen, C_1-6 Alkyl or di (C_1-4 Alkyl) aminosulfonyl
is there); R⁷ Is hydrogen or C if the dotted line does not represent a bond_1-6 Alkyl; R⁸ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl or Ar² CH₂ Or Het¹ CH₂ And
R; R⁹ Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; and
Is R⁸ And R⁹ Are expressions together -CH = CH- (c-1), -CH₂ -CH₂ -(C-2), -CH₂ -CH₂ -CH₂ -(C-3), -CH₂ -O- (c-4), or -CH₂ -CH₂ -O- (c-5) To form a divalent group of Ar¹ Is phenyl; or each independently halo, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Al
1 or 2 substituents selected from killoxy or trifluoromethyl
Phenyl substituted with Ar² Is phenyl; or each independently halo, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Al
1 or 2 substituents selected from killoxy or trifluoromethyl
Phenyl substituted with; and Het¹ Is pyridinyl; each independently halo, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Archi
With 1 or 2 substituents selected from luoxy or trifluoromethyl
It is a substituted pyridinyl] And [Chemical 7] Or their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers [wherein = X¹ -X² -X³ − Is an expression = N-CR⁶ = CR⁷ -(X-1), = N-N = CR⁶ -(X-2), = N-NH-C (= O)-(x-3), = N-N = N- (x-4), = N-CR⁶ = N- (x-5), = CR⁶ -CR⁷ = CR⁸ -(X-6), = CR⁶ -N = CR⁷ -(X-7), = CR⁶ -NH-C (= O)-(x-8), or = CR⁶ -N = N- (x-9) Is a trivalent group of (In the formula, each R⁶ , R⁷ And R⁸ Independently hydrogen, C_1-4 Alkyl, hi
Droxy, C_1-4 Alkyloxy, aryloxy, C_1-4 Alkyl oxycal
Bonyl, hydroxy C_1-4 Alkyl, C_1-4 Alkyloxy C_1-4 Alkyl, mo
No or Di (C_1-4 Alkyl) amino C_1-4 Alkyl, cyano, amino, thi
Oh, C_1-4 Alkylthio, arylthio or aryl); > Y¹ -Y² − Is an expression > CH-CHR⁹ -(Y-1), > C = N- (y-2), > CH-NR⁹ -(Y-3), or > C = CR⁹ -(Y-4) Is a trivalent group of (In the formula, each R⁹ Are independently hydrogen, halo, halocarbonyl, aminocarbo
Nyl, hydroxy C_1-4 Alkyl, cyano, carboxyl, C_1-4 Alkyl, C _1-4  Alkyloxy, C_1-4 Alkyloxy C_1-4 Alkyl, C_1-4 Alkylio
Xycarbonyl, mono- or di (C_1-4 Alkyl) amino, mono-or
The (C_1-4 Alkyl) amino C_1-4 Alkyl and aryl); r and s are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5; t is 0, 1, 2 or 3; Each R¹ And R² Are independently hydroxy, halo, cyano, C_1-6 Archi
L, trihalomethyl, trihalomethoxy, C_2-6 Alkenyl, C_1-6 Alkylio
Xy, hydroxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkylthio, C_1-6 Alkyl
Oxy C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, amino C_1-6 
Alkyloxy, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino, mono-or
The (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyloxy, aryl, aryl C_1-6 
Alkyl, aryloxy or aryl C_1-6 Alkyloxy, hydroxyca
Lubonyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, amino C_1-6 
Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) aminocarbonyl, mono-if
Kuhaji (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl; or Two Rs adjacent to each other on the phenyl ring¹ Or R² Substituents taken together in formula
-O-CH₂ -O- (a-1), -O-CH₂ -CH₂ -O- (a-2), -O = CH = CH- (a-3), -O-CH₂ -CH₂ -(A-4), -O-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(A-5), or -CH = CH-CH = CH- (a-6) May independently form a divalent group of R³ Is hydrogen, halo, C_1-6 Alkyl, cyano, halo C_1-6 Alkyl, hydroxy
C_1-6 Alkyl, cyano C_1-6 Alkyl, amino C_1-6 Alkyl, C_1-6 Archi
Loxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Alkyl, aminocarboni
Le C_1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C_1-6 Archi
Le, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl Carboni
Le C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, aryl, aryl C_{1- 6}  Alkyloxy C_1-6 Alkyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino
C_1-6 Alkyl; Or expression -OR^Ten                      (B-1), -SR^Ten                      (B-2), -NR¹¹R¹²                    (B-3) Is the basis of (In the formula, R^TenIs hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, aryl,
Aryl C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl C_1-6 Alkyl,
Or formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; R¹¹Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, aryl or aryl C_1-6 Is alkyl
; R¹²Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, aryl, hydroxy, amino, C_1-6 Alkyl
Oxy, C_1-6 Alkyl carbonyl C_1-6 Alkyl, aryl C_1-6 Alkyl,
C_1-6 Alkylcarbonylamino, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino
, C_1-6 Alkyl carbonyl, amino carbonyl, aryl carbonyl, halo C _1-6  Alkyl carbonyl, aryl C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkyl
Oxycarbonyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkylcarbonyl, mono-
Shiji (C_1-6 Alkyl) aminocarbonyl (where the alkyl moiety is optionally
Aryl or C_1-3 1 independently selected from alkyloxycarbonyl
May be substituted with one or more substituents), aminocarbonylcarb
Bonyl, mono- or di (C_1-6 Alkyl) amino C_1-6 Alkyl carbonyl
Or formula-Alk-OR¹³Or-Alk-NR¹⁴R¹⁵Is the basis of; Where Alk is C_1-6 Alkane diyl; R¹³Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyl carbonyl, hydroxy C_1-6 A
Ruquil, aryl or aryl C_1-6 Alkyl; R¹⁴Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, aryl or aryl C_1-6 Is alkyl
; R¹⁵Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, aryl or a
Reel C_1-6 Alkyl); R^Four Is an expression [Chemical 8] Is the basis of (In the formula, R¹⁶Is hydrogen, halo, aryl, C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Al
Kill, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy, C_1-6 A
Rukiruthio, amino, mono- or di (C_1-4 Alkyl) amino, hydroxy
Carbonyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkylthio C_1-6 Al
Kill, C_1-6 Alkyl S (O) C_1-6 Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ 
C_1-6 Alkyl; R¹⁶Is one of the nitrogen atoms in the imidazole ring of formula (c-1) or (c-2)
May be bonded, in which case R when bonded to nitrogen¹⁶Means hydrogen, a
Reel, C_1-6 Alkyl, hydroxy C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C _1-6  Alkyl, C_1-6 Alkyloxycarbonyl, C_1-6 Alkyl S (O) C_{1- 6}  Alkyl or C_1-6 Alkyl S (O)₂ C_1-6 Limited to alkyl; R¹⁷Is hydrogen, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy C_1-6 Alkyl, aryl
C_1-6 Alkyl, trifluoromethyl or di (C_1-4 Alkyl) aminosul
Honil); R^Five Is C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkyloxy or halo; Aryl is phenyl, naphthalenyl, or each independently halo, C_1-6 Al
Kill, C_1-6 1 if selected from alkyloxy or trifluoromethyl
Is phenyl substituted with more substituents] A farnesyl transferase inhibitor selected from the following: 【請求項２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｘが
酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の組
み合わせ剤。2. The combination according to claim 1, wherein the farnesyl protein transferase inhibitor is a compound of formula (I) in which X is oxygen and the dotted line represents a bond. 【請求項３】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ¹
が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルまたはモノ−も
しくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、および、Ｒ³ が水素
でありそしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（
Ｉ）の化合物である、請求項１もしくは請求項２記載の組み合わせ剤。3. A farnesyl protein transferase inhibitor is R ¹
Is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkyl or mono- or di (C _1-6 alkyl) amino C _1-6 alkyl, and R ³ is hydrogen and A formula (wherein R ² is halo, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyloxy, trihalomethoxy or hydroxy C _1-6 alkyloxy)
The combination according to claim 1 or 2, which is the compound of I). 【請求項４】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ⁸
が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリ
ル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルであり
そしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシもしくは式Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基で
あり、ここでＲ¹³は水素もしくはＣ_1-6 アルキルである）である式（Ｉ）の化合
物である、先行する請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。4. The farnesyl protein transferase inhibitor is R ⁸
Is hydrogen, hydroxy, halo C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, cyano C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl C _1-6 alkyl, imidazolyl, or a group of the formula —NR ¹¹ R ¹² Wherein R ¹¹ is hydrogen or C _1-12 alkyl and R ¹² is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, C _1-6 alkyloxy C _1-6 alkylcarbonyl, hydroxy or formula a group of the Alk ² -OR ^13, wherein R ¹³ is a compound of formula (I) is hydrogen or C _1-6 alkyl), combination according any one of the preceding claims. 【請求項５】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が ４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン； ６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン； ６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物； ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、および ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体またはそれらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基
付加塩 より選ばれる、請求項１記載の組み合わせ剤。5. A farnesyl transferase inhibitor is 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (1-
Methyl-1H-imidazol-5-yl) -methyl] -1-methyl-2 (1H)-
Quinolinone, 6- [amino (4-chlorophenyl) -1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone; 6-[(4- Chlorophenyl) hydroxy (1-methyl-1H-imidazole-5
-Yl) methyl] -4- (3-ethoxyphenyl) -1-methyl-2 (1H)-
Quinolinone; 6-[(4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-ethoxyphenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone monohydrochloride monohydrate 6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-ethoxyphenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone; -Amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-4- (3-propylphenyl) -2 (1H) -quinolinone; stereoisomers thereof or them The combination according to claim 1, which is selected from the pharmaceutically acceptable acid or base addition salts of. 【請求項６】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（＋）−６−〔
アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み合わせ
剤。6. A farnesyl transferase inhibitor is (+)-6- [
Amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone;
Alternatively, the combination according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項７】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝Ｘ ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価基であり
、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価基であり
、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そし
て最も好ましくは３−クロロであるかもしくはＲ¹ がＣ_1-4 アルキル、好ましく
は３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４
−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式
（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰ およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ）
の化合物である、請求項１記載の組み合わせ剤。7. The farnesyl protein transferase inhibitor is = X ¹  -X² -X³ Is a trivalent group of formula (x-2), (x-3) or (x-4)
,> Y¹ -Y² Is a trivalent group of formula (y-2), (y-3) or (y-4)
, R and s are 1 and t is 0, R¹ Is halo, preferably chloro,
Most preferably 3-chloro or R¹ Is C_1-4 Alkyl, preferably
Is 3-methyl, R² Is halo, preferably chloro, and most preferably 4
-Chloro, R³ Is a group of formula (b-1) or (b-3), and R^Four Is the expression
A group of (c-2), R⁶ Is C_1-4 Alkyl and R⁹ Is hydrogen and R^Ten And R¹¹Is hydrogen and R¹²Formula (IX) wherein is hydrogen or hydroxy
The combination according to claim 1, which is a compound of 1. 【請求項８】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５−
（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタン
アミンもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み
合わせ剤。8. A farnesyl protein transferase inhibitor comprises 5-
(3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (1-methyl-1
The combination according to claim 1, which is H-imidazol-5-yl) tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項９】 抗腫瘍ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリスチ
ンもしくはビノレルビンである、先行する請求項のいずれか記載の組み合わせ剤
。9. A combination according to any of the preceding claims, wherein the anti-tumor vinca alkaloid is vinblastine, vincristine or vinorelbine. 【請求項１０】 １種もしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒になった、抗
腫瘍ビンカアルカロイド、ならびに（請求項１で定義されるところの）式（Ｉ）
、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物より選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害
剤を含んで成る製薬学的組成物の形態の、先行する請求項のいずれか記載の組み
合わせ剤。10. An anti-tumor vinca alkaloid, together with one or more pharmaceutical carriers, as well as formula (I) (as defined in claim 1).
, (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VII
A combination according to any of the preceding claims in the form of a pharmaceutical composition comprising a farnesyl transferase inhibitor selected from compounds I) and (IX). 【請求項１１】 医学的治療での使用のための先行する請求項のいずれか記
載の組み合わせ剤。11. A combination according to any of the preceding claims for use in medical treatment. 【請求項１２】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための、請求項１１記載の組み
合わせ剤。12. The combination according to claim 11, for inhibiting the growth of tumor cells. 【請求項１３】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造に
おける、請求項１ないし１２のいずれか記載の組み合わせ剤の使用。13. Use of a combination according to any of claims 1 to 12 in the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting the growth of tumor cells. 【請求項１４】 請求項１ないし１２のいずれか記載の組み合わせ剤の有効
量を被験体に投与することを含んで成る、ヒト被験体中の腫瘍細胞の増殖の阻害
方法。14. A method of inhibiting the growth of tumor cells in a human subject, comprising administering to the subject an effective amount of the combination of any of claims 1-12.