JP2003519200A - 腸管腔の視覚化のための診断剤の製造における造影剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 腸管腔の形態的／構造的又は病的な損傷、変性及び／又は変化の視覚化に、あるいは胆汁輸送速度論の研究に有用な、静脈内投与用の造影剤の製造のための、肝胆道により排出される造影剤の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、腸管腔、そして特に結腸の、生理的条件下での非侵襲的視覚化に適
した診断用化合物を製造するための、特定の造影剤の使用に関する。

【０００２】 結腸の診断上有用な画像を取得することの重要性は、結腸に影響を及ぼす疾患
の重要性から推理することができる。例えば、結腸の癌は、男性集団の間で最も
頻発する悪性疾患の１つである。

【０００３】 現在まで、胃腸、特に結腸のイメージングに最も頻度高く使用されている診断
法は、適切に懸濁液に配合された硫酸バリウムの経口又は反口側の投与後に実施
されるＸ線撮影法である。しかしこの手法の主要な欠点は、腸における造影剤の
不均等分布により引き起こされる、診断上の有用性の常習的に低いレベルである
。これは、種々の理由、例えば、糞便、憩室などの存在により発生しうる。更に
は、製品の摂取が、しばしば患者にとって大きな不快感を引き起こす。

【０００４】 磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）の結腸撮影は、結腸疾患の正確な評価を可能にする
、最近導入された方法であるが、ここで診断画像は、好ましくは関係する領域の
横断面の三次元イメージングによって取得される。しかしこの診断法は、外来の
造影剤の経口又は直腸内投与を必要とし、そしてしばしば脈管系を視覚化するた
めに適切なＭＲＩ造影剤の同時静脈内投与を必要とする。

【０００５】 造影剤の経口又は反口側の投与は、患者の充分な事前準備を通常必要とする。
この準備は、診断検査を受けるべき腸管をできる限り完全に空にすること、及び
適切な弛緩性作用物質の更なる投与によりこれを膨張させることを伴う。腸又は
結腸の画像は、この方法では明らかに生理的条件下で得ることができない。この
場合にも、患者は相当な不快感を味わう。

【０００６】 別の最近導入された方法は、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）の結腸撮影であ
る；しかしこの方法もまた、適切な造影剤の経口又は直腸内投与、及び患者の充
分な準備を必要とする。

【０００７】 根本的に、記載された方法のそれぞれは、多少は侵襲的であり、特に患者にと
って不快感を伴う。更には、これらはいずれも生理的条件下で検査を行うことが
できず、そしてそのことは、胃腸管、特に結腸の機能、又はその変化を評価する
ために有効に利用できないことを意味する。最後に、検査される管では造影剤の
不均等分布が起こりうるため、偽陽性が得られることがある。

【０００８】 シェーリング（Schering）のEP 405,704 B1、EP 485,045 B1及び対応する米国
特許は、腎及び肝胆道系の両方の視覚化を可能にする、新しい線状又は環状ポリ
アミノポリカルボン酸誘導体を包含する。静脈内投与後、このような作用物質は
更に、胃、肝臓、十二指腸及び膵臓の間の鑑別を可能にすると言われている。US
5,871,709及びEP 485,045 B1に開示及び特許請求されている環状造影化合物は
、それにもかかわらず経腸及び腸管外投与に特に適しており、そして特に肝臓の
イメージングの改善を可能にすると言われている。

【０００９】 US 6,039,931は、線状錯化合物をラットに静脈内投与して、胃、膀胱及び腸係
蹄のコントラストの上昇、更には肝臓の著しい増強を可能にしている例を含む。

【００１０】 US 4,999,445、WO 93/15093及びUS 5,382,421は、新しいデスフェリオキサミ
ンＢ誘導体、及びＭＲＩ造影剤としてこれらを使用する方法に関する。静脈内投
与すると、これらの誘導体は、肝胆道系及び消化管、特に小腸に関する診断情報
を提供すると言われている。

【００１１】 特許請求されているデスフェリオキサミンＢ誘導体は、胆汁中に濃縮して、注
射後約２分以内に通常小腸に出現する。

【００１２】 上記引用特許は特に、特許請求されているデスフェリオキサミンＢ誘導体が、
静脈内投与後迅速に小腸のＭＲＩイメージングが望まれるときに、首尾よく使用
できる唯一の錯化合物であることを教示している。従来の肝胆道系の作用物質（
Ｆｅ−ＥＨＰＧ及びＦｅ−ＨＢＥＤなど）は、実際、注射後約２０分以前には胆
汁中の出現を示さず、更には静脈内投与されるとき、望まれる小腸の管腔の増強
が得られることは、ごく稀であると言われている。

【００１３】 今や予期しないことに、肝胆道排出が最少レベルであるＭＲＩ造影剤さえ、静
脈内投与されると、腸、そして特に結腸において記録されるＭＲＩシグナルの強
度にかなりの上昇が得られることを発見した。

【００１４】 この驚くべき結果は、他のいかなる造影剤の同時投与の必要もなく、かつ特に
患者の大した準備もなしに得られる。このことは、腸管腔、そして特に結腸の非
常に明確で充分なコントラストの画像を、本質的に生理的条件下で、事実上非侵
襲的に入手できることを意味している。

【００１５】 この結果は、これらの作用物質が、例えば、肝胆道イメージングにおいて通常
使用される低用量で投与されるときでさえ、腔内コントラストの強力で持続する
上昇を提供するという事実を考慮すると、更に驚くべきことである。

【００１６】 よって本発明は、部分的又は限定的百分率であってもよいが、少なくとも注射
される用量の０．５％以上が、肝胆道により排出される造影剤の、腸管を視覚化
するために設計された診断用組成物の製造のための用途に関する。好ましい実施
態様において、得られる視覚化は、腸管腔、そして更に好ましくは結腸の視覚化
である。

【００１７】 本発明の用途に好ましい化合物は、例えば、（特に）肝胆道系のイメージング
に適切な、常磁性キレートを含む。これらの中で特に好ましいのは、Ｇｄ−ＢＯ
ＰＴＡ及びＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ並びにこれらの生理的に適合性の塩、例えば
、前者に関してメグルミン塩（マルチハンス（MultiHance）（商標））及び後者
に関してナトリウム塩（エオビスト（Eovist）（商標））として通常知られてい
る化合物である。

【００１８】 詳細には、メグルミン塩の形態のＧｄ−ＢＯＰＴＡは、既に肝臓イメージング
用に販売されているＭＲＩ造影剤であり、そしてこれは、腎及び胆管系の両方に
より排出されるが、後者はヒトでは非常に低い割合、即ちおよそ２〜４％しか占
めない。この造影剤は、水に可溶性であり、そして患者には通常静脈内投与され
る。磁気共鳴映像法により行われる血管造影検査における、これの使用に関する
予備試験結果も報告されている。最後に、胃腸管の磁気共鳴映像法のための同じ
作用物質を含む診断用薬剤組成物が報告されている（特許出願WO 93/10821及びW
O 98/28258）が、ここで該処方は、好ましくは患者の準備後に、経口又は反口側
経路により伝統的に投与されている。

【００１９】 実験セクションに後述されるように、今や全く予期しないことに、その限定的
胆汁排出にもかかわらず、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡは、静脈内投与後、腔内コントラス
トに、そして特に結腸において記録されるコントラストに実質的な上昇を起こし
て、極めて均質、明確かつ完全に、その形態を描出することが発見された。

【００２０】 投与される処方の濃度は、肝臓イメージングのために普通使用されるのと同じ
である；しかし濃度は、検査すべき胃腸管の部分により調節することができる。
一般にこのような処方は、０．００１〜１．０mmol/mL、好ましくは０．０１〜
０．５mmol/mL、更に好ましくは０．０１〜０．２５mmol/mLの範囲の造影剤の濃
度を有する。

【００２１】 少なくとも部分的に胆汁排出性である造影剤のこの新しい用途は、大きな利点
を提示する。

【００２２】 第一は、患者に不快で時に痛みを伴う準備を受けさせることなく、生理的条件
下での胃腸管腔の表示が可能であることである。

【００２３】 本発明の造影剤の新しい用途により得られる腔内コントラストの強度及び鮮明
度、並びにこのようなコントラストの顕著な均質性はまた、腸の真の内部形態的
状況を表示することを可能にして、様々な種類の病状発現があるときでさえも、
構造的性質のいかなる病変、変性及び／又は変化をも明確に描出できる。

【００２４】 限定としてではなく一例として列挙される、このような障害は、炎症性疾患、
過敏性大腸症候群、腹膜炎、便秘、ポリープ症、憩室炎、穿孔、癌性形状、結腸
直腸癌、長期抗生物質治療のような薬理学的処置又は化学療法による炎症などで
あろう。

【００２５】 最後に、胃腸管の形態の手術後モニターも可能である。

【００２６】 診断手順が生理的条件下で行われるとき、本発明の造影剤の用途の更に重要な
側面は、腸管の機能的性状のマッピングが可能であることであり、このため、放
射線専門医は、病的状態のこれらの任意の機能的変化及び／又は異常、あるいは
例えば薬理学的処置、化学療法又は手術によって誘導される機能的変化を立証で
きる。

【００２７】 生理的条件下でのイメージングの実施が可能であることの更に別の帰結は、胆
汁排出障害を調査するため、及び胆汁輸送速度論を研究するための、本発明の作
用物質の予想される有利な用途である。

【００２８】 肝胆道イメージングのために現在使用されている診断用量で、平均して高い腔
内シグナル強度が得られるという事実は、例えば、本発明の作用物質が、該作用
物質の単回投与後の、肝臓、胆管、胆嚢及び腸管腔の連続及び複合視覚化のため
に使用できることを意味する。胆嚢と腸管腔の合同視覚化のための本発明の作用
物質の用途は、特に有利であり、そして胆嚢と結腸の合同視覚化のためのこれら
の用途は、更に有利である。

【００２９】 最後に、少なくとも部分的に胆汁排出される造影剤のこの新しい用途によって
、このような均質性及び強度の腔内シグナルが上昇し、そのため生理的条件下で
の管腔の仮想三次元視覚化が可能になる；該新しい用途、及び上述のその他全部
は、全体として本発明の異なる側面を構成する。

【００３０】 ＭＲＩ診断法は、第一に本発明の造影剤のこの新しい用途にとって特に好まし
い。しかし、シンチグラフィー及びＸ線撮影法のような他の診断法は、少なくと
も限定的に肝胆道排出する適切な造影剤の静脈内投与と組合せるならば、便利に
利用できよう。

【００３１】 画像を取得するための全ての可能な手順の中で、三次元血管造影シーケンスの
使用は好ましいが、決して強制的ではなく、かつ限定として指定されるものでは
ない。

【００３２】 応答時間は、腸通過速度、及び更には食餌の型に応じて、患者ごとに変化する
：結腸における腔内コントラストの強い上昇は、一般に投与後２４時間以内に観
測される。平均してシグナルの強度は、造影剤の注射後１０〜７０時間の間、そ
して好ましくは１５〜５０時間の間にピークを迎える。しかしある患者では、強
いシグナルは、投与後１００時間という長期にわたり観察されており、同時に部
分的なシグナル強度は、投与後８日間まで観察できる。

【００３３】 実験の実施例 マルチハンス（商標）（Ｇｄ−ＢＯＰＴＡメグルミン塩）の静脈内注射後の健
常志願者における三次元血管造影法を用いる結腸の管腔部分のＭＲＩ画像の取得
の方法の記述。

【００３４】 特に標準的ＭＲＩ検査においてＴ１緩和時間を減少させるのに特に有効な造影
剤の投与と結びつけると、広い解析領域の有利な視覚化を提供するため、三次元
血管造影法を使用した。

【００３５】 実施した試験では、この種の診断法により肝胆道系及び胃腸系におけるコント
ラストの上昇を得たが、これによって単回の見止めにおいて４０×３０×１２cm
の大きさの三次元容量の４２枚以下の画像を作り出した。

【００３６】 試験は、年齢２２〜２９歳の健常志願者６名で実施した。使用した造影剤は、
Ｇｄ−ＢＯＰＴＡメグルミン塩（マルチハンス（商標））であり、体重１kgあた
り０．１mmolの用量で静脈内投与した。以下の３Ｄアンギオ−シーケンスを用い
て、作用物質の投与の１、１２、２４、３６、４８、７０及び１０５時間後に腹
部の画像の連続記録を実施した：３Ｄ ＦＬＡＳＨ；ＴＲ ４．６ms；ＴＥ １
．８ms；α ５０℃；ｒｅｃｔ． ＦＯＶ ３９０mm（６／８）；Ｍａ：２１５
×５１２；ａｃｑ ２８ｓ；スラブ厚さ１２０mm；４２断面。志願者３名は、作
用物質の投与の１４日後に再試験した。

【００３７】 上述の３Ｄアンギオ−シーケンスに加えて、肝臓及び腹部のＴ１加重した軸画
像を記録した。

【００３８】 整相列ボディーコイルを取り付けた１．５テスラで作動するＭＲＩスキャナー
（マグネトン・ビジョン・プラス（Magneton Vision Plus）、ジーメンス・メデ
ィカル・システムズ（Siemens Medical Systems）、エルランゲン、ドイツ）に
より視覚化手順を実施した。

【００３９】 画像は、専用３Ｄ ＭＲワークステーション（ビルツオソ（Virtuoso）、ジー
メンス・メディカル・システム）で標準的ＭＩＰソフトウェアにより処理した。

【００４０】 試験した志願者には、準備も、投薬も、又は他の薬物若しくは他の造影剤の合
同投与も行わなかった。

【００４１】 腔内コントラストの強い上昇は、マルチハンス（商標）の投与後最大２４時間
以内に全ての志願者において記録された。糞便は、管腔内の均質なコントラスト
を呈したが、こうして造影剤との最適な混合を示している。この均質なシグナル
の上昇は、非常に強いため、仮想三次元内視鏡検査が可能になった。必要な画像
を得るための最適な注射後の時間間隔は、１５〜５０時間の間であることが判明
した。数人の患者では、強い腔内シグナルは、投与後１００時間ほども結腸にお
いて検出されたが、同時に部分的な上昇は８日後にもなお検出できた。

【００４２】 結腸撮影を実行する前に、造影剤の投与後の最初の数時間に、肝組織及び胆嚢
におけるシグナル強度を記録することにより肝機能を検査することができた。こ
れらの臓器において記録されるシグナル強度の上昇は、図１のグラフに図解され
ているが、これは、結腸、肝組織及び胆嚢における時間に対するシグナルの強度
を、健常志願者６名での試験において得られた結果の平均として示している。シ
グナル強度の最も速い減少は、肝組織で観測され、投与の１０時間以内にシグナ
ルは半分になった。胆嚢において記録されたシグナル強度は、もっと強くかつ持
続性であり、１５時間の半減期であった。最も大きなシグナル強度は、投与後１
５〜４０時間の間に結腸において観測された。これは、三次元ＭＲＩ結腸撮影を
記録するのに理想的な期間であると考えられる。

【００４３】 図２は、ガドベナートジメグルミン（gadobenate dimeglumine）０．１mmol/k
g ＢＷの注射後２４時間記録された３Ｄ ＭＲ結腸撮影を示している。イメー
ジングの前に、腸の準備は行わず、そして投薬も行わなかった。我々は、胆嚢に
おけるなお強い増強に注目することができる。均質なシグナルは、視野内におい
て結腸の全てのセグメントにおいて見ることができる。これによって非常に明確
な結腸膨起が描出される。この画像を２８ｓ以内に取得して、最大強度の投影と
して表示した。データは、３Ｄセットとして取得するため、実時間は速く過ぎ去
り、任意の方向の視覚化が可能である。

【００４４】 図３は、時間と解剖学的所在に関する診断的視覚化についての目隠ししたリー
ダーの定性評価スコア中央値を示している。

【図面の簡単な説明】

【図１】 造影剤の投与後の時間と各臓器におけるシグナル強度の関係を示す図である。

【図２】 カドベナートジメグルミン注射２４時間後に記録された３ＤＭＲ結腸撮影画像
を示す。

【図３】 リーダーの定性評価スコア−中央値を示す図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年１月７日（２００３．１．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フォン・テンク−コブリック，ヘンドリッ ク ドイツ国、48155 ミュンスター、ハウス −クレーヴェ−ヴェーク 22 (72)発明者 ラデレフ，ヤニス ドイツ国、69115 ハイデルベルク、クー アフェルステン・アンラーゲ ４ Ｆターム(参考） 4C085 HH07 JJ03 LL01 LL05 LL11 4C096 AA11 AB04 AB08 AC05 DC21 DC25 DC28 DD14 DE02 FC14

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腸管腔の視覚化に有用な診断用造影組成物の製造のための、
   投与される用量の０．５％以上の百分率で肝胆道により排出される造影剤の使用
   。
2. 【請求項２】 結腸の視覚化のための、請求項１記載の造影剤の使用。
3. 【請求項３】 該診断用造影組成物が、静脈内投与される、請求項１又は２
   記載の造影剤の使用。
4. 【請求項４】 該視覚化が、生理的条件下で得られる、請求項１又は２記載
   の造影剤の使用。
5. 【請求項５】 腸管腔の仮想三次元内視鏡的視覚化のための、請求項１又は
   ２記載の造影剤の使用。
6. 【請求項６】 腸管腔の形態の視覚化のための、請求項１又は２記載の造影
   剤の使用。
7. 【請求項７】 腸管腔の形態的／構造的又は病的な損傷、変性及び／又は変
   化の視覚化のための、請求項１又は２記載の造影剤の使用。
8. 【請求項８】 機能的異常の視覚化のための、請求項１又は２記載の造影剤
   の使用。
9. 【請求項９】 該機能的な損傷、変性、変化及び／又は異常が、炎症状態、
   腹膜炎、過敏性結腸症候群、便秘、ポリープ症、憩室炎、癌性疾患、穿孔及び／
   又は薬理学的処置により引き起こされる、請求項７又は８記載の造影剤の使用。
10. 【請求項１０】 手術後の腸管腔の視覚化のための、請求項１記載の造影剤
    の使用。
11. 【請求項１１】 該剤の単回投与による、肝臓、胆管、胆嚢及び腸管腔の複
    合及び逐次視覚化のための、請求項１又は２記載の造影剤の使用。
12. 【請求項１２】 該視覚化が、磁気共鳴映像法により得られる、請求項１〜
    １１のいずれか１項記載の造影剤の使用。
13. 【請求項１３】 該視覚化が、三次元血管造影シーケンスにより得られる、
    請求項１２記載の造影剤の使用。
14. 【請求項１４】 患者が、造影媒体の投与前に、いかなる種類の準備も前処
    理も受けない、請求項１〜１３のいずれか１項記載の造影剤の使用。
15. 【請求項１５】 該剤が、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ及び
    ／又はこれらの生理的に適合性の塩である、請求項１２又は１３記載の造影剤の
    使用。
16. 【請求項１６】 胆汁輸送速度論の研究における使用に適した診断用組成物
    の製造のための、請求項１記載の造影剤の使用。