JP2003519194A5 - - Google Patents

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】 水素結合部位を含む化学構造を有する生物活性化合物と、
チロシン誘導ジフェノールモノマーユニットからなり、水素結合部位を含み、生体適合性加水分解ポリアリレートである第１のポリマーと、
前記第１のポリマーより疎水性が低い生体適合性の第２のポリマーとを含み、
前記生物活性化合物と前記第１のポリマーは前記水素結合部位で互いに結合可能であり、
前記第２のポリマーは加水分解して前記活性化合物の放出を促進する酸性分解産物を形成し、
前記第２のポリマーはポリ（グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−乳酸）ＰＧＬＡ、ポリカプロラクトンおよびポリ（ヒドロキシアルカン酸）から選択される、製剤。
【請求項２】 前記生物活性化合物は薬剤として活性がある、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】 前記医薬剤として活性な化合物はペプチドである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】 前記ペプチドはＰＡＩペプチドである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】 前記ＰＡＩペプチドはインテグリリン（商標）である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】 前記第１ポリマーはポリ（アルキレンオキシド）とランダムブロック共重合される、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】 前記第１のポリマーはポリ（ＤＴＨアジペート）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】 前記第２のポリマーはＰＧＬＡである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】 前記第２のポリマーはＰＧＬＡであり前記活性化合物は薬剤として活性なペプチドである、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】 活性化合物を必要とする患者にパルス送達される、請求項１に記載の製剤。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
前記混合物における第１の第１のポリマーは、遅延分解性で比較的疎水性の生体適合性ポリマーである。生理活性化合物との水素結合相互作用形成を促進するため、第１のポリマーとして高官能性ポリマー系を選択することも必要である。最も広い実施形態においては、遅延分解性の疎水性生体適合性ポリマーは、化学構造の一部として水素結合部位を有するようないかなるポリマーであっても良い。最も好ましい実施形態では、その遅延分解性かつ疎水性のポリマーは、米国特許第５，２１６，１１５号およびＷＯ第９９／５２９６２号（これらのいずれの開示内容も、引用により本明細書に組み込まれる）に開示のチロシン誘導ポリアリレートに関するライブラリーから選択される。このライブラリーのものはいずれも、同じ高官能性構造基本形を共有するが、小さい構造的変化によって互いに区別される。主要基本形の官能基が、相互作用のための部位を提供する。その部位は、それの芳香環とペプチドの芳香環とのｐｉスタッキングまたはα−アミノカルボキシレート領域のペプチドにおける相当する基との水素結合である。構成員間の小さい構造的変化によって、これらの相互作用を微細に調整して、特定のタンパク質またはペプチドに適合させることができる。

米国特許第５，５８７，５０７号のチロシン誘導ジフェノール化合物およびＷＯ第９８／３６０１３号のチロシン誘導ジヒドロキシモノマー類から誘導することができるポリマーも好ましい（これらいずれの文献の開示内容も、引用により本明細書に組み込まれる）。上記で引用のポリアリレート類以外の例として、米国特許第５，０９９，０６０号のポリカーボネート類、米国特許第４，９８０，４４９号のポリイミノカーボネート類、米国特許第５，９１２，２２５号のポリホスファゼン類およびポリホスホネート類、米国特許第５，２４２，９９７号のポリウレタン類などのポリウレタン類、米国特許第５，６５８，９９５号のランダムポリ（アルキレンオキサイド）ブロックコポリマー類、ならびに上記のチロシン誘導ジフェノール化合物、チロシン誘導ジヒドロキシ化合物および同様のペプチド類から誘導することができる広範囲の他のポリマー類などがある。上記の特許公開はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。特に、チロシン誘導ジヒドロキシ化合物の相当するポリマーは、チロシン誘導ジフェノール化合物のポリマーを開示する上記のいずれかの特許のいずれかの方法によって製造することができる。

ポリ（ＤＴＨアジペート）を用いたインテグリリンの製剤
５、１０、１５、２０および３０重量％の装填量のペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）からなるフィルムを製造した。最も高い装填量を含むフィルムであっても、透明かつ可撓性であった。それとは対照的に、同じペプチド装填量を含むＤ，Ｌ−ＰＬＡまたはポリ（Ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）のいずれかからなるフィルムは不透明で脆かった。ペプチド／ポリアリレートフィルムの透明さは、ペプチドおよびポリ（ＤＴＨアジペー
ト）の場合の相分離が十分に低下して、分離したポリマー領域とペプチド領域が非常に小さいために光の散乱が起こらないことを示していた。それは、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡおよびペプチドまたはＰＣＬおよびペプチドの混合物と比較して、ペプチドおよびチロシン誘導ポリマーの適合性が高くなっていることを示すものであった。

ペプチドとチロシン誘導ポリアリレートの相互作用は、各繰り返しユニットのアミド結合が同じユニット内の垂下エステルに近接するポリマーの独特の構造から生じる。この領域全体は１つの官能基、α−アミドカルボキシル基と考えられ、ペプチド上の様々な官能基の水素結合用のポケットとして機能することができる。

他のチロシン誘導ポリマー類を用いたペプチド−ポリマー相互作用
ペプチドの拡散のためにいくつかの他のポリマーのスクリーニングを行った。これらのスクリーニング実験において使用したペプチドの装填量はポリ（ＤＴＨアジペート）と共に使用する場合よりも低かったが、妨げる相互作用が無ければ容易に水に溶けるペプチドの放出を期待するには十分であった。

他のポリマー構造、ポリ（ＤＴＥ_０．９５−ｃｏ−ＰＥＧ_{（１０００）０．０５}カーボネート）をポリ（ＤＴＨアジペート）の代わりとした。このポリマーはデアミノチロシルチロシンエチルエステル（ＤＴＥ）とポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのランダムコポリマー（図１５）であり、基本のデアミノチロシルチロシンアルキルエステル繰り返しユニットをポリ（ＤＴＨアジペート）と共有するが、バックボーンには炭酸結合を含むがエステルは含まず、二酸成分を含まない。二酸成分が無いこと、チロシン誘導繰り返しユニットが類似性することによりさらに、ペプチドがこのポリマーから拡散できない場合、これらの相互作用において関係するのはチロシン誘導成分であって二酸ではないことが確認された。１０重量％のペプチドを含む膜を調製した。

これらのポリマーからのペプチドの放出はまた最小であった（図１６）。これらのサンプルの水の取り込みについても測定した。インキュベーションの期間中、膜サンプルは１０重量％の水を吸収した。また、これはＰＬＡ、ＰＣＬおよびポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルが吸収した水の量と同じである。これらの膜中のペプチド装填量は低いが、水の
取り込み量はこれらの他のポリマー系のサンプルと同じくらい多いことは驚きに値しない。というのは、ＰＥＧはこれのサンプルの親水性を増大させるからである。これらのデータからＤＴＲユニットを含むポリマー類からのペプチドの放出が最小であるのは、チロシン誘導の繰り返しユニットがポリマーからペプチドが拡散しない原因となる構造であることによることが証明される。

ポリ（ＤＴＥカーボネート）もまた１５重量％のペプチドを用いて調合した。このポリマー構造は炭酸結合を有するデアミノチロシルチロシンエチルエステルのみを含みＰＥＧを含まない。これらの膜もまたチロシン誘導ポリアリレート類と同じ挙動を示した（図１７）。これらの膜の水取り込みもまた測定すると、インキュベーション期間中に６重量％であることがわかった。

【図１】 チロシン誘導ポリアリレートの化学構造の図であり、図中において矢印はポ
リマーにおいて変化させる部位を指す。