JP2003519144A - アザインドール - Google Patents

アザインドール

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり; R2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-Z1R8、-C(=O)-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4および１種以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルであり; R3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C(=O)-OR5または-C(=O)-NY3Yであり; そしてX1はN、CH、C-ハロ、C-CN、C-R7、C-NY 3Y4、C-OH、C-Z2R7、C-C(=O)-OR5、C-C(=O)-NY3Y4、C-N(R8)-C(=O)-R7、C-SO2-NY3Y4、C-N(R8)-SO2-R7、C-アルケニル、C-アルキニルまたはC-NO2である]の生理学的に活性な化合物およびそれらのプロドラッグ、このような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物およびそれらのプロドラッグを含有する組成物、並びに式(Ｉ)の範囲内の新規化合物に関する。このような化合物および組成物は有用な薬学的性質、特にプロテインキナーゼを阻害する能力を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は置換されたアザインドール、それらの製造、これらの化合物を含有す
る医薬組成物、並びにプロテインキナーゼの阻害により和らげることができる疾
患状態の治療におけるそれらの薬学的使用に関する。
【０００２】 プロテインキナーゼは細胞外の媒介物質および環境の変化に反応して細胞の活
性化、成長および分化をコントロールするシグナリングに関与する。一般に、こ
れらのキナーゼは幾つかのグループ、すなわち優先的にセリンおよび／またはト
レオニン残基をリン酸化するものや優先的にチロシン残基をリン酸化するものに
分かれる［S. K. HanksおよびT. HunterのFASEB. J., 9, 第576〜596頁(1995年)
]。セリン／トレオニンキナーゼには例えばプロテインキナーゼＣアイソフォー
ム［A. C. NewtonのJ. Biol. Chem., 270, 第28495〜28498頁(1995年)]、および
CdC2群のようなサイクリン依存性キナーゼ群[J. Pinesの「生化学技術の傾向」、1
8、第195〜197頁(1995年)]がある。チロシンキナーゼには表皮成長因子受容体の
ような膜貫通成長因子受容体［S. Iwashitaおよび M. Kobayashiの「細胞シグナ
リング」、4、第123〜132頁(1992年)]、並びにp56tck、p59fYn、ZAP-70およびcsk
キナーゼのような細胞ゾル非受容体キナーゼ[C. ChanらのAnn. Rev. Immunol.,
12, 第555〜592頁(1994年)]がある。
【０００３】 不適当な高いプロテインキナーゼ活性は異常な細胞機能が原因である多くの疾
患に関与している。これは例えば酵素の突然異変、過剰発現または不適当な活性
化に関係があるキナーゼの適当な制御機構の機能不全により；あるいはキナーゼ
の上流または下流シグナルの伝達にも関与するサイトカインまたは成長因子の生
産過剰または不足により直接的または間接的に起こりうる。これらの場合のすべ
てにおいて、キナーゼの作用の選択的な阻害は有益な効果を示すことが予想され
る。
【０００４】 Sykは種々の造血細胞で発現する72-kDaの細胞質プロテインチロシンキナーゼ
であり、抗原受容体を細胞応答と結びつける幾つかのカスケード反応において重
要な要素である。すなわち、Sykは肥満細胞における高い親和性のIgE受容体Fcε
R1のシグナリングやＴおよびＢリンパ球における受容体抗原のシグナリングで重
要な役割をはたす。肥満細胞、ＴおよびＢ細胞に存在するシグナル伝達の経路は
共通の特徴を有する。受容体のリガンド結合ドメインは内在のチロシンキナーゼ
活性が欠けている。しかしながら、これらは免疫受容体チロシンベースの活性化
モチーフ（ITAMs; immunoreceptor tyrosine based activation motifs）を含む
伝達サブユニットと相互作用する［M. Rethの「ネーチャー」、338、第383〜384頁
(1989年)]。これらのモチーフはFcεR1のβおよびγサブユニット、Ｔ細胞受容
体(TCR)のξサブユニット、並びにＢ細胞受容体(BCR)のIgGαおよびIgGβサブユ
ニットに存在する［N. S. van OersおよびA. Weissの「免疫学セミナー」、7、第2
27〜236頁(1995年)]。抗原の結合およびマルチメリゼーション(multimerization
)において、ITAM残基はSrcファミリーのプロテインチロシンキナーゼによりリン
酸化される。Sykは２つのタンデムSrcホモロジー２（SH2)ドメインおよびＣ末端
触媒ドメインを持つチロシンキナーゼ群に属する。これらのSH2ドメインは高い
親和性でITAMと結合し、このSH2が関与するSykと活性化受容体の会合はSykキナ
ーゼ活性を刺激し、Sykを形質膜にとどめる。
【０００５】 Syk欠損マウスで肥満細胞の脱顆粒が阻害されることはこのことが肥満細胞安
定剤の開発の重要なターゲットであることを示唆している［P. S. Costelloの「
ガン遺伝子」、13、第2595〜2605頁(1996年)]。同様の研究はBCRおよびTCRシグナ
リングにおけるSykの決定的な役割を明らかにしている［A. M. Chengの「ネーチ
ャー」、378、第303〜306頁(1995年)およびD. H. Chuらの「免疫学レビュー」、1
65、第167〜180頁(1998年)]。またSykはIL-5およびGM-CSFに反応する好酸球寿命
延長に関与することがわかっている［S. YousefiらのJ. Exp. Med., 183, 第140
7〜1414頁(1996年)]。Sykが肥満細胞、BCRおよびＴ細胞のシグナリングで重要な
役割を担うにも関わらず、Sykが下流エフェクターを伝達する機構については殆
ど知られていない。２つのアダプタータンパク質のBLNK（Ｂ細胞リンカータンパ
ク質、SLP-65)およびSLP-76はそれぞれＢ細胞および肥満細胞におけるSykの基質
であることがわかっており、Sykが下流エフェクターと調和することが前提とさ
れている［M. Ishiaiらの「免疫」、10、第117〜125頁(1999年)およびL. R. Hendr
icks-TaylorらのJ. Biol. Chem., 272, 第1363〜1367頁(1997年)]。さらに、Syk
はCD 40シグナリング経路で重要な役割を担うことがわかっており、それはＢ細
胞増殖で重要な役割をはたす［M. FarisらのJ. Exp. Med., 179, 第1923〜1931
頁(1994年)]。 Sykはさらに低い親和性のIgG受容体（Fcガンマ-RIIA)により刺激された、また
はコラーゲンにより刺激された血小板の活性化に関与す［F. YanagaらのBiochem
. J., 311(パート2), 第471〜478頁(1995年)]。
【０００６】 焦点接着キナーゼ（FAK）はインテグリンが媒介するシグナル伝達経路に関与
する非受容体チロシンキナーゼである。FAKは焦点接触領域でインテグリンと一
緒に局在し、FAK活性化およびそのチロシンリン酸化は多くの細胞タイプでそれ
らの細胞外リガンドと結合するインテグリンに依存することがわかっている。幾
つかの研究結果はFAK阻害剤がガン治療で有用であるという説を支持している。
例えば、FAK欠損細胞は走化性シグナルに反応する移動が不十分であり、FAKのＣ
−末端ドメインの過剰発現は走化性移動と同様に細胞の伸展をブロックする(Sie
gらのJ. Cell Science, 112, 2677〜2691(1999年); Richardson A. およびParso
ns T. の「細胞」、97、221〜231(1997年)); さらに、FAKアンチセンスオリゴヌク
レオチドで処理した腫瘍細胞はそれらの付着性を失い、アポトーシスに至った（
Xuらの「異なる細胞成長」、4、413〜418(1996年))。FAKは前立腺、胸部、甲状腺
、結腸および肺ガンで過剰発現することが報告されている。FAKの発現度は直接
腫瘍と関係があり、最も積極的な表現型を示している。
【０００７】 血管形成、または前に存在する血管から生じさせる新しい血管の形成は胚の発
達および器官形成において非常に重要である。リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜
症および腫瘍形成中において異常に増大した血管新生が観察される（FolkmanのN
at. Med., 1, 27〜31(1995年))。血管形成は内皮細胞の活性化、移動、増殖およ
び残存を含む複雑な多段階プロセスである。過去２０年間における腫瘍血管形成
分野の広い研究によりキナーゼ、プロテアーゼおよびインテグリンを含む幾つか
の治療ターゲットが確認され、多くの新しい抗血管形成剤、例えばKDR阻害剤が
見出され、その幾つかは現在臨床評価中である(Jekunenらの「ガン治療レビュー」
、23、263〜286(1997年))。血管形成阻害剤は悪性腫瘍の発現または再生におい
て現場で、補助的、さらには予防的な処置で使用される。
【０００８】 酵母およびショウジョウバエで染色体の分離およびほ紡鍾体の構成に関与する
幾つかのタンパク質が確認されている。これらのタンパク質の破壊は染色体の誤
分離（missegregation)および単極のまたは破壊した紡鍾体をもたらす。これら
のキナーゼの中にはそれぞれサッカロミセス・セレビシエ（S. cerevisiae)およ
びショウジョウバエ由来のIpl1およびオーロラキナーゼがあり、それらは中心体
の分離および染色体の分離に必要である。最近、酵母Ipl1のヒト同族体の１つに
ついて異なる研究所がクーロンを作製し、その特性決定を行った。オーロラ２、
STK 15またはBTAKと呼ばれるこのキナーゼはセリン／トレオニンキナーゼファミ
リーに属する。Bischoffらはオーロラ２が腫瘍原性であり、ヒト結腸直腸ガンで
増幅されることを示した(EMBO J, 17, 3052〜3065(1998年))。胸部ガンのような
上皮性腫瘍と関係があるガンでもまた実証された。
【０００９】 今般、本発明者らは有用な薬学的性質、特にプロテインキナーゼを阻害する能
力、さらに詳しくはSykキナーゼを選択的に阻害する能力を有する新規な置換ア
ザインドール群を見出した。
【００１０】 したがって、一見地において、本発明は一般式（Ｉ）
【化６】 ［式中、R1はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、ア
ルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝
Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ6）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−
ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6）−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)
−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2および−Ｚ2Ｒ4から選択される１個以上
の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；
【００１１】 Ｒ2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘ
テロシクロアルキル、−Ｚ1Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−ＣＯ2Ｒ8、−ＮＹ3
Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)
−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4およ
び１種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低
級アルケニルまたは低級アルキルであり； Ｒ3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、−Ｃ(
＝Ｏ)−ＯＲ5または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙであり; Ｒ4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨＯ (あるいはその５−、６−または７
−員の環状アセタール誘導体)、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−
ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(
Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4、−ＯＲ7および１個またはそ
れ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基に
より置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり
;
【００１２】 Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リールまたはヘテロアリールアルキルであり; Ｒ6は水素または低級アルキルであり; Ｒ7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり; Ｒ8は水素または低級アルキルであり; Ｘ1はＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｒ7、Ｃ−ＮＹ3Ｙ4、Ｃ−ＯＨ、Ｃ
−Ｚ2Ｒ7、Ｃ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、Ｃ−Ｃ(＝Ｏ）−ＮＹ3Ｙ4、Ｃ−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(
＝Ｏ)−Ｒ7、Ｃ−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4、Ｃ−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ7、Ｃ−アルケニル
、Ｃ−アルキニルまたはＣ−ＮＯ2であり;
【００１３】 Ｙ1およびＹ2は独立して水素、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、
ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＹ3Ｙ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(
Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ 7 、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ7から選択される１個以上の基によ
り置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはア
ルキルであり; または−ＮＹ1Ｙ2基は環状アミンを形成し; Ｙ3およびＹ4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり
; または−ＮＹ3Ｙ4基は環状アミンを形成し; Ｚ1はＯまたはＳであり; Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)nであり; ｎは０、１または２の整数である]の化合物、それらの相当するＮ−オキシド
、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物の薬学的に許
容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのＮ−オキシド、プロド
ラッグおよび酸生物学的等価体を1種以上の薬学的に許容しうる担体または賦形
剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
【００１４】 別の見地において、本発明は化合物2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2
-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、2-(4-クロロ-フェニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン、5-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチル-2-フェニ
ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-ピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸、2-(4-メトキシ-
フェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-メチル-フェニル)-3-メ
チル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル)-安息香酸イソプロピルエステル、2-フェニル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン、5-ブロモ-2-フェニル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、6-クロロ-
2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、6-クロロ-4-メチル-2-フェニル-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル
-カルボキシアルデヒド、2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-アセト
ニトリル、2-フェニル-3-プロパ-1-エニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチ
ル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-カルボキシアルデヒド、ジメ
チル-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)-アミン、2,2′-ジ
フェニル-1H,1′H-[3,3′]ビ[ピロロ[2,3-b]ピリジニル]、2-(2-フェニル-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトアミド、3-アリル-2-フェニル-1H-ピロロ[
2,3-b]ピリジン、(2-フェニル-1H・ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトニト
リル、2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド、3-モルホリ
ン-4-イルメチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、N-[2-(2-フェニル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド、6-フェニル-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(
4-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(2-クロロ-フェニル)-5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジン、3-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、2-メ
チル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンおよび7-メチル-6-フェニル-5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジンを除く上記で定義された式(I)の化合物に関する。
【００１５】 本明細書において、「本発明の化合物」および同等の表現は前記の一般式（Ｉ
）の化合物を包含することを意味し、情況が許せば、その表現にはプロドラッグ
、薬学的に許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中
間体に関しても、それが特許請求されていようとなかろうと情況が許せばそれら
の塩および溶媒和物を包含する。明らかにするために、情況が許す特定の実例を
本明細書中で表示する場合もあるが、これらの実例は単なる例示であり、情況が
許す他の実例を除外することを意図していない。
【００１６】 上記で使用されたように、本明細書全体を通して、次の用語は特に断りがなけ
れば次の意味を有する； 「患者」にはヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。 「酸生物学的等価体（acid bioisostere)」はカルボキシ基に対して幅広い同
様の生物学的性質を生じさせる化学的および物理的類似点を有する基を意味する
（Lipinskiの「薬学設計における生物学的等価体」、医化学年報、21、第283頁(19
86年）；Yunの「新薬物設計における生物学的等価体の応用」、Hwahak Sekye, 3
3、第576〜579頁（1993年)；Zhaoの「薬物設計における主要化合物の生物学的等
価体置換および開発」、Huaxue Tongbao，第34〜38頁(1995年)；Grahamの「薬物
設計に応用される理論研究：生物学的等価体の最初の電子分布」、Theochem、34
3、第105〜109頁(1995年))。適当な酸生物学的等価体の例は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯ
Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ
、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリー
ルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メト
キシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５
−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール、例え
ば３−ヒドロキシイソキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル
である。
【００１７】 「アシル」はＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここで、アルキル基は下記
で定義される通りである）を意味する。 「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基（ここで、アシルは上記で定義された通
りである）である。 「アルケニル」は炭素一炭素二重結合を含有し、炭素鎖に約２〜約１５個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいア
ルケニル基は炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に
２〜約６個の炭素原子（例えば２〜４個の炭素原子）を有する。本明細書全体を
通して使用される「分枝状」はメチル、エチルまたはプロピルのような１個以上
の低級アルキル基が直鎖状炭素鎖、ここでは直鎖状アルケニル鎖に結合している
ことを意味する。「低級アルケニル」は約２〜約４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状炭素鎖を意味する。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、ｎ
−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンンテニル、
ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルである。
【００１８】 「アルケニルオキシ」はアルケニル−Ｏ−基（ここで、アルケニルは上記で定
義された通りである）である。アルケニルオキシ基の例にはアリルオキシがある
。 「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は下記で定義される
通りである）を意味する。アルコキシ基の例はジフルオロメトキシ、メトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシおよびヘプトキシである。
【００１９】 「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アルキル基は
下記で定義される通りである）を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメト
キシ−およびエトキシカルボニルである。 「アルキル」は特に断りがなければ、炭素鎖に約１〜約１５個の炭素原子を有
し、場合により１個以上のハロゲン原子により置換される直鎖または分枝鎖の脂
肪族炭化水素基を意味する。特にアルキル基は１〜約６個の炭素原子を有する。
基として、あるいは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニルまたは低級アルキルスルホニル基の一部としての「低級アルキル」は特に断
りがなければ、炭素鎖に１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の脂肪
族炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルである。１個またはそ
れ以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基の例にはトリフルオロメチル
がある。
【００２０】 「アルキレン」は直鎖状または分枝状アルキル基（ここで、アルキル基は上記
で定義された通りである）から誘導される二価の脂肪族基を意味する。アルキレ
ン基の例はメチレン、エチレンおよびトリメチレンである。 「アルキレンジオキシ」は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（ここで、アルキレンは
上記で定義された通りである）を意味する。アルキレンジオキシ基の例はメチレ
ンジオキシおよびエチレンジオキシである。
【００２１】 「アルキルスルフィニル」はアルキル−ＳＯ−基（ここで、アルキル基は前記
の通りである）を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がＣ 1-4 アルキルであるものである。 「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ2−基（ここで、アルキル基は前記
の通りである）を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基がＣ1- 4 アルキルであるものである。 「アルキルスルホニルカルバモイル」はアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−
基（ここで、アルキル基は前記の通りである）を意味する。好ましいアルキルス
ルホニルカルバモイル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２２】 「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル基は前記の通りであ
る）を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピル
チオおよびヘプチルチオである。 「アルキニル」は炭素一炭素三重結合を含有し、炭素鎖に約２〜約１５個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアル
キニル基は炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に２
〜約６個の炭素原子（例えば２〜４個の炭素原子）を有する。アルキニル基の例
はエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタ−２−
イニルおよびｎ−ペンチニルである。
【００２３】 「アロイル」はアリール−ＣＯ−基（ここで、アリール基は下記で定義される
通りである）を意味する。アロイル基の例はベンゾイル、１−および２−ナフト
イルである。 「アロイルアミノ」はアロイル−ＮＨ−基（ここで、アロイルは上記で定義さ
れた通りである）である。
【００２４】 基または基の一部としての「アリール」は（ｉ）約６〜約１４個の炭素原子の
場合により置換される単環式または多環式芳香族炭素環部分、例えばフェニルま
たはナフチル；あるいは（ii）アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアル
ケニル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の場合により置換され
る多環式芳香族炭素環部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはイ
ンダニル環を意味する。特に断りがなければ、アリール基は１個またはそれ以上
の同一または異なるアリール基置換基で置換され、その「アリール基置換基」は
例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレン
ジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイ
ル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオ
キシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカル
ボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキ
シ（または酸生物学的等価体）、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ3Ｙ4、−ＣＯＮＹ3Ｙ4 、−ＳＯ2ＮＹ3Ｙ4、ＮＹ3−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ3ＳＯ2アルキル、あるい
は場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、または−ＮＹ3Ｙ4で置換
されるアルキルである。
【００２５】 「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基（ここで、アリールおよびア
ルキル部分は前記の通りである）を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ 1-4 アルキル部分を含有する。アリールアルキル基の例はベンジル、２−フェネ
チルおよびナフタレンメチルである。 「アリールアルキルオキシ」はアリールアルキル−Ｏ−基（ここで、アリール
アルキル基は前記の通りである）を意味する。アリールアルキルオキシ基の例は
ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシである。 「アリールアルキルオキシカルボニル」はアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（
ここで、アリールアルキル基は前記の通りである）を意味する。アリールアルキ
ルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
【００２６】 「アリールアルキルチオ」はアリールアルキル−Ｓ−基（ここで、アリールア
ルキル基は前記の通りである）を意味する。アリールアルキルチオ基の例はベン
ジルチオである。 「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は前記の通りで
ある）を意味する。アリールオキシ基の例はそれぞれ場合により置換されるフェ
ノキシおよびナフトキシである。 「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここで、アリ
ール基は前記の通りである）を意味する。アリールオキシカルボニル基の例はフ
ェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。
【００２７】 「アリールスルフィニル」はアリール−ＳＯ−基（ここで、アリール基は前記
の通りである）を意味する。 「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ2−基（ここで、アリール基は前記
の通りである）を意味する。 「アリールスルホニルカルバモイル」はアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ）−
基（ここで、アリール基は前記の通りである）を意味する。 「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基（ここで、アリール基は前記の通りであ
る）を意味する。アリールチオ基の例はフェニルチオおよびナフチルチオである
。
【００２８】 「アザヘテロアリール」は約５〜約１０個の環構成員からなり、環構成員のう
ち１個は窒素であり、他の環構成員は炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され
る芳香族炭素環部分を意味する。アザヘテロアリール基の例はベンンズイミダゾ
リル、イミダゾリル、インダゾリニル、インドリル、イソキノリニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニルおよびテトラヒドロイン
ドリジニルである。
【００２９】 「環状アミン」は環炭素原子のうち１個が窒素により置換され、（ｉ）さらに
Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ7（ここで、Ｙ7は水素、アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＳＯ2Ｒ7である）か
ら選択されるヘテロ原子含有基を含有し；また（ii）別のアリール（例えばフェ
ニル）、ヘテロアリール（例えばピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシク
ロアルキル環と縮合して二環式または三環式環系を形成する３〜８員の単環式シ
クロアルキル環系を意味する。環状アミンの例はピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、ピペラジン、インドリン、ピルインドリン、テトラヒドロキノリンなど
である。
【００３０】 「シクロアルケニル」は少なくとも１個の炭素一炭素二重結合を含有し、約３
〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単
環式シクロアルケニル環の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシク
ロヘプテニルである。 「シクロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子からなり、場合によりオキソ
により置換される単環式または二環式飽和環系を意味する。単環式シクロアルキ
ル環の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルのようなＣ3-8シクロアルキル環である。 「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基（ここで、シク
ロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りである）を意味する。単環式シクロ
アルキルアルキル基の例はシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルである。
【００３１】 「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味
する。好ましくはフルオロおよびクロロである。 「ヘテロアロイル」はヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここで、ヘテロアリー
ル基は下記で定義される通りである）を意味する。ヘテロアロイル基の例はピリ
ジルカルボニルである。 「ヘテロアロイルアミノ」はヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここで、ヘテロアロ
イル部分は上記で定義された通りである）を意味する。
【００３２】 基または基の一部としての「ヘテロアリール」は（ｉ）約５〜約１０個の環構
成員からなり、１個またはそれ以上の環構成員が炭素以外の原子、例えば窒素、
酸素または硫黄である場合により置換される単環式または多環式芳香族有機部分
（このような基の例は特に断りがなければ、場合により上記で定義されたような
１個以上のアリール基置換基により置換されるベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル
、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニリル、ピリダ
ジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノ
リニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル
基である）；（ii）ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニ
ル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の場合により置換される多
環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例は特に断りがなければ、場合により上
記で定義されたような１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換される
ピルインダニル基である）を意味する。場合により存在する置換基には特に断り
がなければ、上記で定義されたような１個またはそれ以上のアリール基置換基が
含まれる。
【００３３】 「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル−基（ここで、ヘテ
ロアリールおよびアルキル部分は前記の通りである）を意味する。好ましいヘテ
ロアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含有する。ヘテロアリールアルキ
ル基の例はピリジルメチルである。 「ヘテロアリールアルキルオキシ」はヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（ここ
で、ヘテロアリールアルキル基は前記の通りである）を意味する。ヘテロアリー
ルアルキルオキシ基の例は場合により置換されるピリジルメトキシである。 「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基（ここで、ヘテロアリー
ル基は前記の通りである）を意味する。ヘテロアリールオキシ基の例は場合によ
り置換されるピリジルオキシである。
【００３４】 「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」はヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ
−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここで、ヘテロアリール基は前記の通りである）意味する。 「ヘテロシクロアルキル」は（ｉ）Ｏ、ＳおよびＮＹ7から選択される１個以
上のヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基を含有し、場合によりオキソによ
り置換される約３〜７個の環構成員のシクロアルキル基；（ii）それぞれ場合に
より１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されるアリール（または
ヘテロアリール）環およびヘテロシクロアルキル基が互いに縮合して環構造を形
成する部分的に飽和の多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例はクロマニル
、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピルインドリニル基である）を
意味する。 「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基（
ここで、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りである）を意味
する。
【００３５】 「プロドラッグ」は生体内で代謝作用（例えば加水分解）により式（Ｉ）の化
合物（そのＮ−オキシドを含む）に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒド
ロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは生体内で加水分解により親分
子に変換可能である。別法として、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の
エステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは例えばアセテー
ト、シノレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリ
チレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン
−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチゼート、イセチオネート、ジ−Ｐ
−トルオイルタルトレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート、Ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートお
よびキネートである。
【００３６】 カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは例えば F. J. L
einweberのDrug Metab. Res., 18, 第379頁（1987年）に記載されているもので
ある。 −Ｌ′−Ｙ部分にカルボキシ基およびヒドロキシ基の両方を含有する式（Ｉ）
の化合物の適当なエステルにはこのカルボキシおよびヒドロキシ基から水が失わ
れて生成したラクトンがある。このようなラクトンの例はカプロラクトンおよび
ブチロラクトンである。
【００３７】 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の特に有用なクラスのエステルはBu
ndgaardらの J. Med. Chem., 32, 第2503〜2507頁（1989年）に記載のものから
選択される酸部分から生成し、置換（アミノメチル）−ベンゾエート、例えば２
つのアルキル基が一緒に結合し、そして／または酸素原子もしくは場合により置
換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断されるジアルキルアミ
ノ−メチルベンゾエート、さらに詳しくは（モルホリノ−メチル）ベンゾエート
、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート、および（４−ア
ルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−または４−（４−アル
キルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを含む。
【００３８】 本発明の化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価体を含有す
る場合、塩基付加塩が生成し、これは使用するのにより好都合な形態であり、実
際、この塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を
製造するために使用することができる塩基は好ましくは遊離酸と化合させると薬
学的に許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において患者に対して
非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がカチオンに帰する副作用によ
り損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内でアルカリおよびアル
カリ土類金属から誘導されるものを含む薬学的に許容しうる塩には次の塩基；水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニ
ア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニ
チン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジ
エタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミンメタン、水酸化テトラメチ
ルアンモニウムなどから誘導されるものがある。
【００３９】 幾つかの本発明の化合物は塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。 酸付加塩は使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は
本質的に遊離塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を製造するために使用する
ことができる酸は好ましくは遊離塩基と化合させると薬学的に許容しうる塩、す
なわちそのアニオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基
に固有の有益な阻害効果がアニオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成
するものである。この塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、すべ
ての酸付加塩は特定の塩そのものが単に中間体生成物として必要な場合でも、例
えば塩が精製や確認のためにだけ生成する場合、またはイオン交換法により薬学
的に許容しうる塩を製造するための中間体として使用される場合に遊離塩基源と
して有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には鉱酸および有機酸
から誘導されるものがあり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コ
ハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフト
エ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酒塩、メタ
ン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。
【００４０】 本発明の化合物の塩は活性化合物として有用なだけでなく、例えば塩と親化合
物、副生成物および／または出発物質の溶解度の違いを利用して当業者に知られ
ている方法により本化合物を精製するのに有用である。
【００４１】 上記式（Ｉ）に関して、好ましい特定の基は次の通りである： Ｒ1は特に場合により置換されるヘテロアリール、とりわけ場合により置換さ
れるアザヘテロアリールである。場合により置換されるアザヘテロアリールの例
はインドリル、フラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソ
キノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、テトラヒドロイン
ドリジニルおよびインダゾリニルである。場合により存在する置換基にはアルキ
レンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシ（または
酸生物等価体）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキル、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2および−Ｏ
Ｒ4から選択される１個またはそれ以上の基が含まれる。より好ましくは、Ｒ1は
場合により置換されるインドリル、場合により置換されるインドリジニル、また
は場合により置換されるピロリルであり、とりわけ場合により置換されるインド
ール−３−イル、インドリジン−１−イルまたは場合により置換されるピロール
−３−イルである。
【００４２】 さらに、Ｒ1は特に場合により置換されるアリール、とりわけ場合により置換
されるフェニルである。場合により存在する置換基にはアルキレンジオキシ、ハ
ロ、Ｒ4、−ＮＹ1Ｙ2および−ＯＲ4から選択される１個またはそれ以上の基が含
まれる。さらに好ましくはＲ1は４−置換フェニル、とりわけ４−ｔ−ブチルフ
ェニルである。
【００４３】 Ｒ2は特に水素である。 さらに、Ｒ2は特にハロである。 さらに、Ｒ2は特に場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、テト
ラゾリルまたは−ＣＯＮＹ3Ｙ4により置換される低級アルキルである。 さらに、Ｒ2は特に低級アルケニルである。 Ｒ3は特に水素である。 さらに、Ｒ3は特に場合により置換されるアリール、とりわけ場合により置換
されるフェニルである。 さらに、Ｒ3は特に低級アルキル（例えばメチル）である。
【００４４】 Ｘ1は特にＮである。 さらに、Ｘ1は特にＣＨである。 さらに、Ｘ1は特にＣ−低級アルコキシ、とりわけＣ−ＯＣＨ3である。 さらに、Ｘ1は特にＣ−アリール、とりわけＣ−フェニルである。 さらに、Ｘ1は特にＣ−ハロ、とりわけＣ−Ｃｌである。 さらに、Ｘ1は特にＣ−ＣＮである。
【００４５】 本発明はここで挙げた特定の好ましい基の適当な組合せのすべてを包含するこ
とは理解されよう。 特に好ましい本発明の化合物群は式(1a)
【化７】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり；Ｒ9は水素、Ｒ4、
アルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ10はアルケニルオキシ、カル
ボキシ（または酸生物学的等価体）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリー
ル、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2、−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(
＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6）−ＳＯ2−Ｒ7または−ＮＹ1Ｙ2であり；そしてｐは０、
１または２の整数である］の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容
しうる塩、並びに式（Ia）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）およびそれらの
プロドラッグである。
【００４６】 Ｒ2が水素である式（Ia）の化合物が好ましい。 Ｒ3が水素、場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級ア
ルキル（例えばメチル）、特に水素である式（Ia）の化合物が好ましい。 Ｘ1がＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ（例えばＣ−ＯＣＨ3）、Ｃ−アリール（例え
ばＣ−フェニル）、Ｃ−ハロ（例えばＣ−Ｃl）、Ｃ−ＣＮまたはＮである式(Ia
)の化合物が好ましい。
【００４７】 Ｒ9が： (ｉ) 水素； (ii) Ｃ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］； (iii) ヒドロキシにより置換されるＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ］； (iv) −Ｎ(Ｒ6)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7により置換されるＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］； (ｖ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2により置換されるＣ1-4アルキル［例えば
【化８】 または (vi) ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル［例えば
【化９】 である式（Ｉａ）の化合物が好ましい。Ｒ9が水素または−ＣＨ3である式(Ia)の
化合物が特に好ましい。
【００４８】 Ｒ10が： (ｉ) ヒドロキシ； (ii) Ｒ4がアルキルである−ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ3］； (iii) Ｒ4が１個以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルである−ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、
【化１０】 −ＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨまたは−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ］；
【００４９】 (iv) Ｒ4が１個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルであ
る−ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣＨ3］； (ｖ) Ｒ4が１個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまた
はシクロアルキルである−ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ(ＣＨ3)Ｃ
Ｏ2Ｈまたは
【化１１】
【００５０】 (vi) Ｒ4が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2により置換されるシクロアルキルである−Ｏ
Ｒ4［例えば
【化１２】
【００５１】 (vii) −Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7［例えば−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］； (viii) −ＣＯＮＹ1Ｙ2［例えば−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨ
ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2または
【化１３】
【００５２】 (ix) カルボキシ (ｘ) カルボキシにより置換されるアルキル［例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ]; (xi) ヘテロアリール［例えば
【化１４】 またはピリジル］；
【００５３】 (xii) Ｒ4がアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4［例えば−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3］ である式(Ia)の化合物が好ましい。Ｒ10が−ＯＣＨ3、
【化１５】 である式(Ia)の化合物が特に好ましい。 ｐが１である場合、Ｒ10は好ましくはインドリル環の５位に結合する。 ｐが２である場合、Ｒ10基は好ましくはインドリル環の５および６位に結合す
る。
【００５４】 好ましい本発明の化合物群は式(Ia) ［式中、Ｒ2は水素であり；Ｒ3は水素、
場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級アルキル（例えば
メチル）、特に水素であり；Ｘ1はＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ［特にＣ−ＯＣＨ3 ］、Ｃ−アリール［特にＣ−フェニル］、Ｃ−ハロ［特にＣ−Ｃｌ］またはＣ−
ＣＮであり；Ｒ9は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］、（iii
）ヒドロキシにより置換されるＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ］、（iv）−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7により
置換されるＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］、（
ｖ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2により置換されるＣ1-4アルキル［例えば
【化１６】 または（vi）ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル［例えば
【化１７】 であり；Ｒ10は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）Ｒ4がアルキルである−ＯＲ4［例えば
−ＯＣＨ3］、（iii）Ｒ4が１個以上のヒドロキシ基により置換されるアルキル
またはシクロアルキルアルキルである−ＯＲ4 例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−
ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)
ＣＨ3、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨまたは
【化１８】
【００５５】 （iv）Ｒ4が１個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルであ
る−ＯＲ4 例えば−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣＨ3］、（v）Ｒ4が１個またはそれ
以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである−Ｏ
Ｒ4 ［例えば−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈまたは
【化１９】 （vi）Ｒ4が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2により置換されるシクロアルキルである−Ｏ
Ｒ4［例えば
【化２０】 （vii）−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7［例えば−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］；（viii）−
ＣＯＮＹ1Ｙ2［例えば−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｏ
Ｈ)2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮ
ＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＯＮＨ2または
【化２１】
【００５６】 （ix）カルボキシ、（ｘ）カルボキシにより置換されるアルキル［例えば−ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ］、（xi）ヘテロアリール［例えば
【化２２】 またはピリジル］、（xii）Ｒ4がアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4［例えば−Ｃ(
＝Ｏ)−ＣＨ3］または（xii）テトラゾリルまたはＮ−メチルテトラゾリルであ
り；ｐが１である場合、Ｒ10基はインドリル環の５位に結合し、そしてｐが２で
ある場合、Ｒ10基はインドリル環の５および６位に結合する］の化合物および相
当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；並びにこのような化合物の
薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのＮ−オキ
シドおよびプロドラッグである。
【００５７】 さらに好ましい本発明の化合物群は式（Ia）［式中、Ｒ2は水素であり；Ｒ3は
水素または低級アルキル（例えばメチル）、特に水素であり；Ｘ1はＮであり；
Ｒ9は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］、（iii）ヒドロキシ
により置換されるＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ］、（iv）−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7により置換されるＣ1 -4 アルキル［例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］、（ｖ）−Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＹ1Ｙ2により置換されるＣ1-4アルキル［例えば
【化２３】 または（vi）ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル［例えば
【化２４】 であり；Ｒ10は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）Ｒ4がアルキルである−ＯＲ4［例えば
−ＯＣＨ3］、（iii）Ｒ4が１個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換され
るアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ2ＣＨ 2 ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2
ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨまたは
【化２５】
【００５８】 （iv）Ｒ4が１個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルであ
る−ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣＨ3］、（ｖ）Ｒ4が１個またはそ
れ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである−
ＯＲ4［例えば−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈまたは
【化２６】 （vi）Ｒ4が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2により置換されるシクロアルキルである−Ｏ
Ｒ4［例えば
【化２７】 （vii）−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7［例えば−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］；(viii）−
ＣＯＮＹ1Ｙ2［例えば−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｏ
Ｈ)2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮ
ＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＯＮＨ2または
【化２８】
【００５９】 （ix）カルボキシ、（ｘ）カルボキシにより置換されるアルキル［例えば−ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ］、（xi）ヘテロアリール［例えば
【化２９】 またはピリジル］、（xii）Ｒ4がアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4［例えば−Ｃ(
＝Ｏ)−ＣＨ3］または（xii）テトラゾリルまたはＮ−メチルテトラゾリルであ
り；ｐが１である場合、Ｒ10基はインドリル環の５位に結合し、そしてｐが２で
ある場合、Ｒ10基はインドリル環の５および６位に結合する］の化合物および相
当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ； 並びにこのような化合物
の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのＮ−オ
キシドおよびプロドラッグである。
【００６０】 他の特定の本発明の化合物群は式（Ib）
【化３０】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ1およびｐは前記で定義された通りである］の
化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ib）の
化合物の溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのプロドラッグである。
【００６１】 Ｒ2が水素である式（Ib）の化合物が好ましい。 Ｒ3が水素、場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級ア
ルキル（例えばメチル）、特に水素である式（Ib）の化合物が好ましい。 Ｘ1がＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ（例えばＣ−ＯＣＨ3）、Ｃ−アリール（例え
ばＣ−フェニル）、Ｃ−ハロ（例えばＣ−Ｃl）、Ｃ−ＣＮまたはＮである式（I
b）の化合物が好ましい。 Ｒ9が水素である式（Ib）の化合物が好ましい。 Ｒ9がＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］である式（Ib）の化合物もまた好まし
い。 ｐが０である式（Ib）の化合物が好ましい。
【００６２】 好ましい本発明の化合物群は式（Ib）［式中、Ｒ2は水素であり；Ｒ3は水素、
場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級アルキル（例えば
メチル）、特に水素であり；Ｘ1はＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ［特にＣ−ＯＣＨ3 ］、Ｃ−アリール［特にＣ−フェニル］、Ｃ−ハロ［特にＣ−Ｃｌ］またはＣ−
ＣＮであり；Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］であり；ｐは０
である］の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；
並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物
）およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグである。
【００６３】 さらに、好ましい本発明の化合物群は式（Ib）［式中、Ｒ2は水素であり；Ｒ3 は水素または低級アルキル（例えばメチル）、特に水素であり；Ｘ1はＮであり
；Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］であり；ｐは０である］の
化合物および相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ； 並びにこ
のような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）および
それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグである。
【００６４】 他の特定の本発明の化合物群は式（Ic）
【化３１】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ1およびｐは前記で定義された通りである］の
化合物およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ic
）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのプロドラッグである。
【００６５】 Ｒ2が水素である式（Ic）の化合物が好ましい。 Ｒ3が水素、場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級ア
ルキル（例えばメチル）、特に水素である式（Ic）の化合物が好ましい。 Ｘ1がＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ（例えばＣ−ＯＣＨ3）、Ｃ−アリール（例え
ばＣ−フェニル）、Ｃ−ハロ（例えばＣ−Ｃｌ）、Ｃ−ＣＮまたはＮである式（
Ic）の化合物が好ましい。 Ｒ9がＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］である式（Ic）の化合物もまた好まし
い。 ｐが１である式（Ic）の化合物が好ましい。 Ｒ10がアリール［例えばフェニル］である式（Ic）の化合物が好ましい。 Ｒ10は好ましくはピロール環の４位に結合する。
【００６６】 好ましい本発明の化合物群は式（Ic）［式中、Ｒ2は水素であり；Ｒ3は水素、
場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級アルキル（例えば
メチル）、特に水素であり；Ｘ1はＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ［特にＣ−ＯＣＨ3 ］、Ｃ−アリール［特にＣ−フェニル］、Ｃ−ハロ［特にＣ−Ｃｌ］またはＣ−
ＣＮであり；Ｒ9はＣ1-4アルキル[例えば−ＣＨ3］であり；ｐは１であり；Ｒ10 はアリール［例えばフェニル］であり、そしてＲ10はピロール環の４位に結合す
る］の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；並び
にこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）お
よびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグである。Ｒ3は水素、場合により
置換されるアリール（例えばフェニル）または低級アルキル（例えばメチル）、
特に水素であり；Ｘ1はＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ［特にＣ−ＯＣＨ3］、Ｃ−ア
リール［特にＣ−フェニル］、Ｃ−ハロ［特にＣ−Ｃｌ］またはＣ−ＣＮである
。
【００６７】 さらに、好ましい本発明の化合物群は式（Ic）［式中、Ｒ2は水素であり；Ｒ3 は水素であり；Ｘ1はＮであり；Ｒ9はＣ1-4アルキル［例えば−ＣＨ3］であり；
ｐは１であり；Ｒ10はアリール［例えばフェニル］であり、そしてＲ10はピロー
ル環の４位に結合する］の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそれらの
プロドラッグ；並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物
（例えば水和物）およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグである。
【００６８】 他の特定の本発明の化合物群は式（Id）
【化３２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｘ1およびｐは前記で定義された通りである）の化合
物およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式（Id）の
化合物の溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのプロドラッグである。
【００６９】 Ｒ2が水素、低級アルキル（例えばメチル）、−ＣＯＮＹ3Ｙ4により置換され
る低級アルキル（例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＣ
Ｈ3）、カルボキシにより置換される低級アルキル（例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ
）、テトラゾリルにより置換される低級アルキル（例えば
【化３３】 またはヒドロキシにより置換される低級アルキル［例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ］である式（Id）の化合物が好ましい。
【００７０】 Ｒ3が水素、場合により置換されるアリール（例えばフェニル）または低級ア
ルキル（例えばメチル）、特に水素である式（Id）の化合物が好ましい。 Ｘ1がＣＨ、Ｃ−低級アルコキシ（例えばＣ−ＯＣＨ3）、Ｃ−アリール（例え
ばＣ−フェニル）、Ｃ−ハロ（例えばＣ−Ｃｌ）、Ｃ−ＣＮまたはＮである式（
Id）の化合物が好ましい。 ｐが１である式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。 Ｒ10がアルキル［例えばｔ−ブチル］である式（Id）の化合物が好ましい。 Ｒ10は好ましくは４位に結合する。
【００７１】 好ましい本発明の化合物群は式（Id）［式中、Ｒ2は水素、低級アルキル（例
えばメチル）、−ＣＯＮＹ3Ｙ4により置換される低級アルキル（例えば−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3）、カルボキシにより置換さ
れる低級アルキル（例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、テトラゾリルにより置換さ
れる低級アルキル（例えば
【化３４】 またはヒドロキシにより置換される低級アルキル［例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ］であり；Ｒ3は水素、場合により置換されるアリール（例えばフェニル）ま
たは低級アルキル（例えばメチル）、特に水素であり；Ｘ1はＣＨ、Ｃ−低級ア
ルコキシ［特にＣ−ＯＣＨ3］、Ｃ−アリール［特にＣ−フェニル］、Ｃ−ハロ
［特にＣ−Ｃｌ］またはＣ−ＣＮであり；ｐは１であり；Ｒ10はアルキル［例え
ばｔ−ブチル］であり、そしてＲ10は４位に結合する］の化合物および相当する
Ｎ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；並びにこのような化合物の薬学的
に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのＮ−オキシドお
よびプロドラッグである。
【００７２】 さらに、好ましい本発明の化合物群は式（Id）［式中、Ｒ2は水素、低級アル
キル（例えばメチル）、−ＣＯＮＹ3Ｙ4により置換される低級アルキル（例えば
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3）、カルボキシにより
置換される低級アルキル（例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、テトラゾリルにより
置換される低級アルキル（例えば
【化３５】 またはヒドロキシにより置換される低級アルキル［例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ］であり；Ｒ3は水素であり；Ｘ1はＮであり；ｐは１であり；Ｒ10はアルキル
［例えばｔ−ブチル］であり、そしてＲ10は４位に結合する］の化合物および相
当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；並びにこのような化合物の
薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのＮ−オキ
シドおよびプロドラッグである。
【００７３】 特定の本発明の式（Ia）の化合物は表１に示したアザインドールフラグメント
（Ａ１〜Ａ２８）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したフラグメント（Ｂ１
〜Ｂ１９）の１つの５員環の炭素原子（*Ｃ）と結合させることにより、また表
２に示したフラグメント（Ｂ１〜Ｂ１９）の１つのフェニル環の炭素原子（Ｃ*
）を表３に示したフラグメント（Ｃ１〜Ｃ１９）の１つの酸素原子（*Ｏ）と結
合させることにより生成する化合物から選択される。
【００７４】 特定の本発明の式（Ia）の化合物はまた、表１に示したアザインドールフラグ
メント（Ａ１〜Ａ２８）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したフラグメント
（Ｂ１〜Ｂ１９）の１つの５員環の炭素原子（*Ｃ）と結合させることにより、
また表２に示したフラグメント（Ｂ１〜Ｂ１９）の１つのフェニル環の炭素原子
（Ｃ*）を表３に示したフラグメント（Ｃ２０〜Ｃ４４）の１つの炭素原子（*Ｃ
）と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【００７５】 特定の本発明の式（Ia）の化合物はまた、表１に示したアザインドールフラグ
メント（Ａ１〜Ａ２８）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したフラグメント
（Ｂ１〜Ｂ１９）の１つの５員環の炭素原子（*Ｃ）と結合させることにより、
また表２に示したフラグメント（Ｂ１〜Ｂ１９）の１つのフェニル環の炭素原子
（Ｃ*）を表３に示したフラグメント（Ｃ４５）の窒素原子（*Ｎ）または水素原
子（*Ｈ、フラグメント（Ｃ４６））と結合させることにより生成する化合物か
ら選択される。
【００７６】 特定の本発明の式（Ib）の化合物は表１に示したアザインドールフラグメント
（Ａ１〜Ａ２８）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したインドリジンフラグ
メント（Ｂ２０またはＢ２１）の１つの５員環の炭素原子（*Ｃ）と結合させる
ことにより、また表２に示したインドリジンフラグメント（Ｂ２０またはＢ２１
）の１つの６員環の炭素原子（*Ｃ）を表３に示した（ｉ）フラグメント（Ｃ１
〜Ｃ１９）の１つの酸素原子（*Ｏ）、（ii）フラグメント（Ｃ２０〜Ｃ４２）
の１つの炭素原子（*Ｃ）、（iii）フラグメント（Ｃ４５）の窒素原子（*Ｎ）
または水素原子（*Ｈ、フラグメント（Ｃ４６））と結合させることにより生成
する化合物から選択される。
【００７７】 特定の本発明の式（Ib）の化合物はまた、表１に示したアザインドールフラグ
メント（Ａ１〜Ａ２８）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したインドリジン
フラグメント（Ｂ２２）の炭素原子（*Ｃ）と結合させることにより生成する化
合物から選択される。
【００７８】 特定の本発明の式（Ic）の化合物は表１に示したアザインドールフラグメント
（Ａ１〜Ａ２８）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したピロールフラグメン
ト（Ｂ２３〜Ｂ３２）の１つの炭素原子（*Ｃ）と結合させることにより生成す
る化合物から選択される。
【００７９】 特定の本発明の式（Id）の化合物は表１に示したアザインドールフラグメント
（Ａ２９〜Ａ４１）の１つの炭素原子（Ｃ*）を表２に示したフラグメント（Ｂ
３３〜Ｂ４４）の１つの炭素原子（*Ｃ）と結合させることにより生成する化合
物から選択される。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】
【表８】
【００８８】
【表９】
【００８９】
【表１０】
【００９０】
【表１１】
【００９１】
【表１２】
【００９２】 特に好ましい例のフラグメント“Ａ”、“Ｂ”および“Ｃ”を下記に示す：
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
【０１１９】
【０１２０】
【０１２１】
【０１２２】
【０１２３】
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】
【０１２７】
【０１２８】
【０１２９】
【０１３０】
【０１３１】
【０１３２】
【０１３３】
【０１３４】
【０１３５】
【０１３６】
【０１３７】
【０１３８】
【０１３９】
【０１４０】
【０１４１】
【０１４２】
【０１４３】
【０１４４】
【０１４５】
【０１４６】
【０１４７】
【０１４８】
【０１４９】
【０１５０】
【０１５１】
【０１５２】
【０１５３】
【０１５４】
【０１５５】
【０１５６】
【０１５７】
【０１５８】
【０１５９】
【０１６０】
【０１６１】
【０１６２】
【０１６３】
【０１６４】
【０１６５】
【０１６６】
【０１６７】
【０１６８】
【０１６９】
【０１７０】
【０１７１】
【０１７２】
【０１７３】
【０１７４】
【０１７５】
【０１７６】
【０１７７】 したがって、例えば上記のリストでＡ１−Ｂ１−Ｃ１と表示された化合物は表
１のＡ１および表２のＢ１および表３のＣ１からなる組合せ、すなわち式
【化３６】 （下記の実施例１（ａ））の生成物である。
【０１７８】 特定の本発明の化合物は: 6-（5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
; 6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(3-ブロモフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 7-イソ-プロピル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 2-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 2-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-キノリン; 3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-イソキノリン; 6-[1-メチル-1H-インドール-5-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン; 3-メチル-6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ン; 6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-インドリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(3-メチル-インドリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(3-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-1イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-フラン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; ジメチル-[4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-アミン; 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン;
【０１７９】 6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(4-t-ブチルフェニル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(4-アミノフェニル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラ
ジン; 6-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 7-(プロパ-2-エニル)-6-[4-（t-ブチル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
; 6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(3-メトキシルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-（1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
; 6-(ピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-
オール; 3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-
プロパン-1-オール; 2-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-エタノール; 2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-
エタノール; 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミ
ン;
【０１８０】 3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-
プロピルアミン; N-{3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピル}
-アセトアミド; 6-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,
3-b]ピラジン; 6-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,
3-b]ピラジン; 6-{1-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジン; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール; 6-(2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン; 3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド; 4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド; [3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノール; [4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノール; 6-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1
-モルホリン-4-イル-エタノン; [5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-酢
酸; 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジン; 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン; 4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 5-フェニル-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジン;
【０１８１】 2-[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-1
-モルホリン-4-イル-エタノン; 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-シクロブタンカルボン酸アミド; 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-シクロブタンカルボン酸メチルアミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸メチルアミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-カルバモイル-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド;
【０１８２】 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン
酸(2-カルバモイル-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン
酸(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド; 3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-N-メチルプ
ロピオンアミド; 3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-N,N-ジメチ
ルプロピオンアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸2-メトキシエチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸2-チエン-2-イルエチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸2-フルオロエチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸2-カルボエトキシエチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸(ヒドロキシメチル)-カルボメトキシ-メチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸2-ヒドロキシエチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸メチルアミド;
【０１８３】 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸ジメチルアミド; [1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]モ
ルホリン-4-イルケトン; 4-ヒドロキシ-[1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-イン
ドール-5-イル]カルボニルピペリジン 3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]
カルボニルアミノプロピオン酸メチルアミド; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸3-ヒドロキシプロピルアミド; 3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プ
ロピオン酸メチルアミド; 3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸
メチルアミド; 3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プ
ロピオンアミド; 3-{6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオン
アミド; 3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸
メチルアミド; [1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキ
シ]-酢酸; 2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロピオン酸; 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-シクロブタンカルボン酸; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸;
【０１８４】 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-オール; 1-{1-(シクロブタンカルボン酸)-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2
,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ}-シクロブタンカルボン酸
; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン
酸; 3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-
プロピオン酸; 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン
酸; [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸; 3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]プロ
ピオン酸; 2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-エタノール; 2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロパン-1-オール; {1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル
オキシ]-シクロブチル}-メタノール; 2-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-エタノール; 3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]
カルボニルアミノプロピオン酸; 2-[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-エタノー
ル; 3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-プロ
パン-1-オール; 3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プ
ロパノール;
【０１８５】 2-（5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
; 3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロパン-1,2-ジオール; 3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロパン-1-オール; 3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロパン-2-オール; 2-[1-メチル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン; 2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-
エタノン; 2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン; 2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン; 2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-
3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 3-[6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドー
ル-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール; 6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-
5-オール; 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジン; 2-[5-(ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン;
【０１８６】 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
4-カルボニトリル; 4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン; 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルアミ
ン; N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-
メタンスルホンアミド; N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-
アセトアミド; {1-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブトキシ)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
2-イル)-インドール-1-イル]-シクロブチル}-メタノール; {1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル
オキシ]-シクロブチル}-メタノール; 2-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]エチル-2H-テ
トラゾール; 3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-2H-プロピオ
ニトリル; 3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン
アミド; 3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン
酸; 3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プ
ロピオン酸; 3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸
; 3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸
;
【０１８７】 3-[6-(4-t-ブチル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロパン-1
-オール; [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸エチル
エステル; 2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェノール; 3-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジン; 3-{6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオン
酸; エチル3-{6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロ
ピオネート; 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボ
ニトリル; 6-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 6-(4-メチルスルホニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミ
ン; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
アセトアミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
シクロプロピルカルボン酸アミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
ブチルアミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
メトキシアセトアミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
チエン-2-イルカルボン酸アミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
-N′-プロピル尿素;
【０１８８】 N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
-N′-カルボエトキシメチル尿素; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
-N′,N′-ジエチル尿素; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
メタンスルホンアミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
チエン-2-イルスルホンアミド N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
ジメチルイソキサゾール-4-イルスルホンアミド; N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}
-1-メチルイミダゾール-4-イルスルホンアミド; および相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ; 並びにこのような
化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN-
オキシドおよびプロドラッグである。
【０１８９】 好ましい本発明の化合物は: 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(
A1-B1-C1と表示した化合物); 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-シクロブタンカルボン酸アミド(A2-B1-C31と表示した化合物); 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-yl)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-
カルボニトリル(A3-B1-C28と表示した化合物); {1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル
オキシ]-シクロブチル}-メタノール(A1-B1-C28と表示した化合物); および相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ; 並びにこのような
化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのＮ
-オキシドおよびプロドラッグである。
【０１９０】 本発明の化合物は有用な薬理活性を示すため、医薬組成物中に含まれ、特定の
病気にかかっている患者の治療において使用される。したがって、別の見地にお
いて、本発明は治療に使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有す
る組成物を提供する。
【０１９１】 本発明の範囲内の化合物は文献に記載の、また下記の試験管内での方法に記載
の試験においてキナーゼの触媒活性をブロックし、その試験結果はヒトおよび他
の哺乳動物での薬理活性と相関関係があると考えられる。したがって、他の態様
において、本発明はプロテインキナーゼ阻害剤（例えばSyk、 FAK、 KDRまたはオ
ーロラ２）の投与により改善することができる症状の患者の治療において使用さ
れる本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば
、本発明の化合物は炎症性疾患、例えば喘息；炎症性皮膚疾患（例え乾せん、疱
疹状皮膚炎、湿疹、壊死性および皮膚脈管炎、水泡性疾患）；アレルギー性鼻炎
およびアレルギー性結膜炎；関節の炎症、例えば関節炎、リウマチ性関節炎およ
び他の関節炎の症状、例えばリウマチ様脊推炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、
風疹性関節炎、乾せん性関節炎および骨関節炎の治療において有用である。本化
合物はまた、慢性の閉塞性肺疾患（COPD)、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自
己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心血管疾
患、多発性硬化症、再発狭搾症、Ｂ細胞ルンパ腫、全身紅斑性狼瘡、対宿主移植
片反応および他の移植に伴う拒絶反応、ガンおよび腫瘍（例えば結腸、直腸、前
立腺、胸部、甲状腺、結腸および肺ガン）および炎症性腸疾患の治療において有
用である。さらに、本化合物は腫瘍の抗血管形成剤として有用である。
【０１９２】 本発明の治療法の特定の態様は喘息の治療である。 本発明の治療法の他の特定の態様は乾せんの治療である。 本発明の治療法の他の特定の態様は関節の炎症の治療である。 本発明の治療法の他の特定の態様は炎症性腸疾患の治療である。 本発明の治療法の特定の態様はガンおよび腫瘍の治療である。
【０１９３】 本発明の別の特徴によれば、プロテインキナーゼ阻害剤（例えばSyk、FAK、KD
Rまたはオーロラ２）の投与により改善することができる症状、例えば前記の症
状のヒトまたは動物の患者に有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含
有する組成物を投与することからなる前記患者の治療法が提供される。「有効量
」はSyk、FAK、KDRまたはオーロラ２のようなプロテインキナーゼの触媒活性を
阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１９４】 ここで、治療は確立した症状の治療だけでなく予防的治療もまた包含する。 本発明はまた、その範囲内に少なくとも１種の本発明の化合物を薬学的に許容
しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を包含する。 本発明の化合物は適当な手段で投与することができる。実際上、本発明の化合
物は一般に非経口的に、局所的に、経腸的に、経口的に、または吸入により、特
に経口ルートにより投与することができる。
【０１９５】 本発明の組成物は１種以上の薬学的に許容しうる補助剤または賦形剤を使用し
て慣用の方法により製造することができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水
性媒質および種々の非毒性有機溶媒である。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉
末、水性液剤または懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態
で存在し、薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または
安定剤から選択される１種以上の物質を含有することができる。ビヒクルの選択
およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に活性化合物の溶解度および化学的
性質、投与方法および製薬実務で行われている慣例に従って決定される。例えば
、錠剤を製造するのにラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン
酸二カルシウムおよび崩壊剤、例えばスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸
塩複合体のような賦形剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用することができる。カプセル剤
を製造する場合、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用す
ることが有利である。水性懸濁剤を製造する場合、それらは乳化剤または懸濁を
容易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたは
その混合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【０１９６】 非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油またはオリーブ油、ある
いは水およびプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチル
のような注射用有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または
溶液、並びに薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生成物
の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。純粋な
蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた、静脈内投与に使用することが
できるが、これらの溶液のｐＨは適当に調整され、また溶液は適切に緩衝剤で処
理され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱
、放射線またはマイクロろ過により滅菌される。
【０１９７】 局所投与の場合、本発明の化合物を含有する（水またはアルコールを基剤とす
る）ゲル剤、クリーム剤または軟膏剤を使用することができる。本発明の化合物
はまた、経皮バリヤーを通して化合物の持続した放出を可能にするパッチ剤で使
用するゲルまたはマトリックス基剤に含ませることができる。 吸入投与の場合、本発明の化合物は噴霧器で使用される適当な担体または懸濁
液や溶液のエアゾール剤中に溶解または懸濁することができ、あるいは乾燥粉末
吸入噐で使用される適当な固体状担体上に吸収または吸着させることができる。 経腸投与用固体組成物には少なくとも１種の本発明の化合物を含有し、既知方
法に従って製剤化される座剤がある。
【０１９８】 本発明の組成物中における活性成分の百分率は変動し、適当な投与量となるよ
うな割合を構成する必要がある。明らかに、幾つかの単位投与形態をほぼ同時に
投与することができる。使用される投与量は医者により決定され、所望の治療効
果、投与経路、治療期間および患者の症状に依存する。成人では、その投与量は
一般に吸入の場合は１日あたり約０.００１〜約５０、好ましくは約０.００１〜
約５mg／kg体重であり、経口投与の場合は１日あたり約０.０１〜約１００、好
ましくは０.１〜７０、とりわけ０.５〜１０mg／kg体重であり、そして静脈内投
与の場合は約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１mg／kg体重である。そ
れぞれの症例において、投与量は治療する患者に特有の要因、例えば年令、体重
、全身の健康状態、および薬剤の効能に影響を与える他の特徴に従って決定され
る。
【０１９９】 本発明の化合物は所望の治療効果を達成するために必要に応じて頻繁に投与す
ることができる。患者によっては高めまたは低めの投与量にすぐ反応する者もい
れば、持続する程度の非常に少ない投与量で十分な者もいる。それぞれの患者の
生理的な要求に従って１日あたり１〜４回の投与で長期間の治療をする必要のあ
る患者もいる。一般に、活性物質は１日あたり１〜４回、経口投与される。もち
ろん、１日あたり１または２回以下の投与を指示する必要のある患者もいる。 本発明の化合物は既知方法の適用または適合により製造することができ、ここ
で既知方法とは従来から使用されている、または文献記載の方法、例えばR. C.
Larockの「総合有機変換」、VCH出版社(1989年)に記載の方法を意味する。
【０２００】 下記の方法において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チ
オまたはカルボキシ基が最終生成物で所望される場合、反応へのこれらの望まし
くない関与を回避するため、これらを保護する必要がある。慣用の保護基は標準
法に従って使用することができ、例えばT. W. GreenおよびP. G. M. Wutsの「有
機化学の保護基」、John Wiley & Sons社(1991年)を参照。
【０２０１】 式 (Ｉ) (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記で定義された通りであり、そしてＸ 1 はＮまたはＣＨである）の化合物はDavisらのTetrahedron, 48, 第939〜952頁(
1992年)に記載の方法の適用または適合により、例えば (ｉ) 式(III)
【化３７】 Ｈである）の化合物を約−２６℃以上の温度でテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド(またはブチルリチウム)のような適当
な塩基と反応させ; (ii) 得られたアニオンを約−１５℃〜室温くらいの温度において式(IV) Ｒ1−ＣＮ (IV) （式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)のニトリルで処理することにより製
造することができる。
【０２０２】 この方法は特に式(Ｉ) (式中、Ｒ1は場合により置換されるＮ−メチルインド
ール−３−イルであり、Ｒ2およびＲ3は水素であり、そしてＸ1はＮまたはＣＨ
である）の化合物の製造に適している。
【０２０３】 式(Ｉ) (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化
合物もまた、ChangおよびBagのJ. Org. Chem., 21, 第7030〜7032頁(1995年)に
記載の方法の適用または適合により、例えば式(Ｖ)
【化３８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、そしてＸ2は
ハロゲン原子、好ましくは沃素、またはトリフレート基である)の化合物を式(VI
） Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)2 (VI) （式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)のボロン酸と反応させることにより
製造することができる。カップリング反応は好都合には例えば還流温度までの温
度において水性ジメチルホルムアミド中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(０)のような金属錯体触媒および重炭酸ナトリウムの存在下で行なう
ことができる。
【０２０４】 本発明の化合物は他の本発明の化合物の相互変換により製造することもできる
。 したがって、例えばカルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は相当するエステ
ルの加水分解により製造することができる。加水分解は好都合には周囲温度〜還
流温度くらいの温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのよう
な有機溶媒を使用する水性／有機溶媒混合物の存在下でアルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのよう
な塩基を使用してアルカリ加水分解により行なうことができる。エステルの加水
分解は約５０℃〜約８０℃の温度でジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう
な有機溶媒を使用する水性／不活性有機溶媒混合物の存在下で塩酸のような無機
酸を使用して酸加水分解により行なうこともできる。
【０２０５】 他の例として、カルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は標準反応条件を使用
して、例えば室温くらいの温度でトリフルオロ酢酸と反応させて相当するt-ブチ
ルエステルのt-ブチル基を酸触媒で除去することにより製造することができる。 他の例として、カルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は相当するベンジルエ
ステルの水素化により製造することができる。反応は好ましくはメタノールまた
はエタノールのような溶媒中、還流温度くらいの温度でギ酸アンモニウムおよび
炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存
在下で行なうことができる。別法として、反応は好ましくはメタノールまたはエ
タノールのような溶媒中、場合により炭素のような不活性担体上に支持された適
当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下で行なうことができる。
【０２０６】 他の相互変換法の例として、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基を含有する式(Ｉ)の化合
物は標準ペプチドカップリング法を使用して、例えば室温でテトラヒドロフラン
(またはジメチルホルムアミド)中、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イ
ル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび
トリエチルアミン(またはジイソプロピルエチルアミン)の存在下でカップリング
することによりカルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物を式ＨＮＹ1Ｙ2のアミン
とカップリングしてアミド結合を生成して製造することができる。カップリング
は室温くらいの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジイソプロ
ピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下でカルボキシ基を含有する式(Ｉ)
の化合物をＮ−{(ジメチルアミノ)(１Ｈ−１,２,３−トリアザオロ[４,５−ｂ]
ピリジン−１−イル)メチレン}−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホ
スフェートＮ−オキシドと反応させ、次に式HNY1Y2のアミンと反応させることに
より行なうこともできる(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物の製造
に塩化アンモニウムを使用することができる)。
【０２０７】 他の相互変換法の例として、−ＣＨ2ＯH基を含有する式(Ｉ)の化合物は−ＣＨ
Ｏまたは−ＣＯ2Ｒ7 (ここで、Ｒ7は低級アルキルである)基を含有する相当する
式(Ｉ)の化合物を還元することにより製造することができる。例えば、還元は好
都合には室温〜還流温度くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中で水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより行なうことがで
きる。
【０２０８】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＣＯ2Ｍｅにより置換され
るアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は (ｉ) 式(Ｉ) (式中、Ｒ1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロ
アリールである)の化合物を約−７８℃の温度でジクロロメタンのような不活性
溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でN-フェニルトリフルオ
ロメタンスルホンイミドで処理し; (ii) 得られたトリフレートを約１気圧の圧力および室温くらいの温度でジメ
チルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当な触媒(例えば酢酸パラジウム)、
１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、トリエチルアミンおよびメタノ
ールの存在下で一酸化炭素と反応させることにより製造することができる。 この方法は特に式(Ｉ) (式中、Ｒ1は５−カルボキシメチル−Ｎ−メチルイン
ドール−３−イルである)の化合物の製造に適している。
【０２０９】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＳＯ2ＮＹ1Ｙ2により置換
されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は (ｉ) 式(Ｉ) (式中、Ｒ1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロ
アリールである)の化合物を上記のようにしてN-フェニルトリフルオロメタンス
ルホンイミドで処理し; (ii) 得られたトリフレートを約１１０〜１２０℃の温度でトルエンのような
不活性溶媒中、ナトリウムt-ブトキシド、酢酸パラジウム、塩化リチウムおよび
Ｒ(＋)−２,２′-ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１′−ビナフチルの存在下
でｔ−ブチルメルカプタンで処理し; (iii) 得られた式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＳｔＢｕにより置換されるアリールま
たはヘテロアリールである)の化合物を室温くらいの温度でトルエンのような不
活性溶媒中、トリフルオロ酢酸および酢酸水銀と反応させ、次に硫化水素で処理
し; (iv) 得られた式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＳＨにより置換されるアリールまたはヘ
テロアリールである)の化合物を室温くらいの温度で酢酸水溶液中の塩素と反応
させ; (ｖ) 得られた式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＳＯ2Ｃｌにより置換されるアリールま
たはヘテロアリールである)の化合物を式ＨＮＹ1Ｙ2のアミンと反応させること
により製造することができる。
【０２１０】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1はアリール(またはヘテロアリ
ール)により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は式(Ｉ) (式中、Ｒ1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールであ
る)の化合物を上記のようにしてN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
で処理し、次に得られたトリフレートを約１２０〜１５０℃の温度でジメチルホ
ルムアミドのような不活性溶媒中、適当な触媒(例えばパラジウムテトラキス(ト
リフェニルホスフィン))および水性重炭酸ナトリウムの存在下でアリール(また
はヘテロアリール)ボロン酸エステルと反応させることにより製造することがで
きる。
【０２１１】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1はヒドロキシにより置換され
るアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は相当する式(Ｉ) (式中、Ｒ1 はメトキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を
約0℃〜室温くらいの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、三臭化ホウ
素のようなルイス酸と反応させることにより製造することができる。
【０２１２】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＯＲ4により置換されるア
リールまたはヘテロアリールである)の化合物は標準アルキル化条件を使用して
相当する式(Ｉ) (式中、Ｒ1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテ
ロアリールである)の化合物を式(VII) Ｒ4−Ｘ3 (VII) (式中、Ｒ4は前記で定義された通りであり、Ｘ3はハロゲン原子、好ましくはブ
ロモ、またはトシル基である)の化合物でアルキル化することにより製造するこ
とができる。アルキル化は例えば約０℃〜約１００℃の温度でジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシド中、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム
または炭酸セシウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばカリウムt-ブトキシド
)またはアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)のような塩基の存在下
で行なうことができる。
【０２１３】 別法として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＯＲ4により置換されるアリールまたはヘ
テロアリールである)の化合物は相当する式(Ｉ) (式中、Ｒ1はヒドロキシにより
置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を室温くらいの温度
でトルエンのような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィン、およびジイソプロピルアセチレンジカルボキシレートまたはジメ
チルアセチレンジカルボキシレートのようなジアルキルアセチレンジカルボキシ
レートの存在下で適当な式(VIII) Ｒ4−ＯＨ (VIII) （式中、Ｒ4は前記で定義された通りである)のアルコールと反応させることによ
り製造することができる。この方法は特に式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＯＲ4により置
換されるヘテロアリールである)の化合物の製造に適している。
【０２１４】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＯＲ4 (ここで、Ｒ4はヒ
ドロキシにより置換されるプロピルである)により置換されるアリールまたはヘ
テロアリールである)の化合物は相当する式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＯＲ4 (ここで
、Ｒ4はプロペニルである)により置換されるアリールまたはヘテロアリールであ
る)の化合物をボランと反応させ、次に水酸化ナトリウムの存在下で過酸化水素
と反応させることにより製造することができる。この方法は特に式(Ｉ) (式中、
Ｒ1は−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨおよび−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨにより置換され
るインドリルである)の化合物の製造に適している。
【０２１５】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ1は−ＯＲ4 (ここで、Ｒ4は１,
３−ジヒドロキシアルキレン基である)により置換されるアリールまたはヘテロ
アリールである)の化合物は相当する化合物(ここで、Ｒ4はアルケニルである)を
４-メチル-モルホリンＮ−オキシドの存在下で四酸化オスミウムと反応させるこ
とにより製造することができる。反応は好都合には室温くらいの温度でアセトン
のような不活性溶媒中で行なうことができる。
【０２１６】 他の相互変換法の例として、式(Ia) (式中、Ｒ9はアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、−ＯＲ6、
−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7、−ＮＹ1Ｙ2により置換されるアルキルである)の化合物は前
記のような標準アルキル化条件を使用して相当する式(Ia) (式中、Ｒ9は水素で
ある)の化合物を適当な式(IX) Ｒ9−Ｘ4 (IX) （式中、Ｒ9はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、−ＯＲ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ1Ｙ2により
置換されるアルキルであり、Ｘ4はハロゲン原子、好ましくは臭素である)のハロ
ゲン化物でアルキル化することにより製造することができる。
【０２１７】 他の相互変換法の例として、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4基（ここで、Ｒ6 およびＹ3は共に水素であり、Ｙ4は前記で定義された通りである)を含有する式(
I)の化合物はアミノ基を含有する相当する式(Ｉ)の化合物を室温くらいの温度に
おいてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で式Ｏ＝Ｃ＝ＮＹ4のイソシア
ネートと反応させることにより製造することができる。
【０２１８】 他の相互変換法の例として、スルホキシド結合を含有する式(Ｉ)の化合物は−
Ｓ−結合を含有する相当する化合物の酸化により製造することができる。例えば
、酸化は好ましくは室温付近で、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒
中、３−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸と反応させることにより、ある
いは約０℃〜室温で緩衝剤を加えて約ｐＨ５とした水性メタノールのような溶媒
中のペルオキソモノ硫酸水素カリウムを使用することにより好都合に行なうこと
ができる。この後者の方法は酸に不安定な基を含有する化合物の場合好ましい。
【０２１９】 他の相互変換法の例として、スルホン結合を含有する式(Ｉ)の化合物は−Ｓ−
またはスルホキシド結合を含有する相当する化合物の酸化により製造することが
できる。例えば、酸化は好ましくは室温付近で、好ましくはジクロロメタンのよ
うな不活性溶媒中、３−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸と反応させるこ
とにより好都合に行なうことができる。
【０２２０】 他の相互変換法の例として、シアノ基を含有する式(Ｉ)の化合物は−Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＨ2基を含有する相当する式(Ｉ)の化合物をトリエチルアミンの存在下で五
塩化リンと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には還流
温度くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行なうこ
とができる。
【０２２１】 他の相互変換法の例として、テトラゾリル基を含有する式(Ｉ)の化合物はシア
ノ基を含有する相当する式(Ｉ)の化合物をアジドトリブチルスズと反応させるこ
とにより製造することができる。反応は好都合には還流温度くらいの温度におい
てトルエンのような不活性溶媒中で行なうことができる。
【０２２２】 他の相互変換法の例として、式(Ｉ) (式中、Ｒ2はフルオロである)の化合物は
相当する式(Ｉ) (式中、Ｒ2は水素である)の化合物を(約０℃の温度でテトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中)臭化メチルマグネシウムと反応させ、次に約
０℃〜還流温度くらいの温度で１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジア
ゾニアビシクロ[２,２,２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)と反応させる
ことにより製造することができる。
【０２２３】 本発明の化合物が不斉中心を含有しうることは理解されよう。これらの不斉中
心は独立してＲまたはＳ配置のどちらかである。特定の本発明の化合物が幾何異
性を示すこともまた当該技術分野では明らかである。本発明が上記式(Ｉ)の化合
物の個々の幾何異性体および立体異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混
合物を包含することは理解されよう。このような異性体はクロマトグラフィー法
および再結晶法のような既知方法の適用または適合によりそれらの混合物から分
離することができ、あるいはそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造され
る。
【０２２４】 本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用また
は適合により遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造することができる
。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含有する水、アルコール水溶
液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離す
ることにより、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより
製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮によ
り得ることができる。
【０２２５】 本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生する
ことができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの酸付加塩を重炭酸ナトリウ
ム水溶液またはアンモニア水溶液のようなアルカリで処理することにより再生す
ることができる。 本発明の化合物は既知方法の適用または適合によりそれらの塩基付加塩から再
生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの塩基付加塩を塩酸の
ような酸で処理することにより再生することができる。
【０２２６】 本発明の化合物は本発明の製造工程中に溶媒和物(例えば水和物)として好都合
に製造または生成することができる。本発明の化合物の水和物は好都合にはジオ
キサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性
／有機溶媒混合物からの再結晶により製造することができる。
【０２２７】 本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用ま
たは適合により遊離酸を適当な塩基と反応させることにより製造することができ
る。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は適当な塩基を含有する水、アルコー
ル水溶液または他の適当な溶媒に遊離酸を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単
離することにより、あるいは遊離酸および塩基を有機溶媒中で反応させることに
より製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮
により得ることができる。
【０２２８】 出発物質および中間体は既知方法、例えば参照例に記載の方法またはそれらの
明らかに化学的に等価な方法の適用または適合により製造することができる。
【０２２９】 式(IV) (式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)の化合物は約１５０℃の温
度においてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で相当する式(１) Ｒ1−ＣＨＯ (１) （式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)の化合物をヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させることにより製造することができる。
【０２３０】 式(IV) (式中、Ｒ1は式(IIa) (式中、Ｒ10およびｐは前記で定義された通りで
あり、Ｒ9はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＹ1Ｙ 2 、−ＯＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7、−ＮＹ1Ｙ2により置換されるアルキルである)
により表される)の化合物は標準アルキル化条件を使用して相当する式(IV) (式
中、Ｒ1は式(IIa) (式中、Ｒ10およびpは前記で定義された通りであり、Ｒ9は水
素である)により表される)の１Ｈ−インドールを適当なハロゲン化(場合により
置換される)アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルでアルキル化すること
により製造することができる。アルキル化は例えば室温くらいの温度〜約１００
℃でジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、
塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で行なうことができる。
【０２３１】 式(IV) (式中、Ｒ1は５,６,７,８−テトラヒドロインドリジン−１−イルであ
る)の化合物は (ｉ) ピペリジン−２−カルボン酸を室温くらいの温度でギ酸および無水酢酸
と反応させ; (ii) 得られたナトリウム−１−ホルミル-ピペリジン−２−カルボキシレート
を室温くらいの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、塩化４−トルエン
スルホニルで処理し; (iii) 室温くらいの温度においてトリエチルアミンの存在下でアクリロニトリ
ルと反応させることにより製造することができる。
【０２３２】 式(１) (式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)の化合物は標準反応条件を
使用して、例えばジメチルホルムアミド中でオキシ塩化リンを用いるVilsmeier-
Haackホルミル化反応を使用して式(２) Ｒ1−Ｈ (２) （式中、Ｒは上記で定義された通りである)の化合物をホルミル化することによ
り製造することができる。この方法は特に式(１) (式中、Ｒ1は場合により置換
されるＮ−メチルインドール−３−イルである)の化合物の製造に適している。
【０２３３】 式（Ｖ）（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ2は沃
素原子である)の化合物は式(３)
【化３９】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物の沃素化に
より製造することができる。沃素化反応は好都合にはSaulnierおよびGribbleのJ
. Org. Chem.，47，1982 (1982年)に記載の方法の適用または適合により、例え
ば式(３)の化合物を約−７８℃の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中、リチウムジイソプロピルアミドで処理し、次に得られたアニオンを沃素と反
応させることにより行なうことができる。この反応は好都合には例えばトシル基
で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。
【０２３４】 式(３) (式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物は
式(４)
【化４０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物の環化によ
り製造することができる。環化反応は好都合には室温〜還流温度くらいの温度で
エタノールのような不活性溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドの存在下で行なうことができる。
【０２３５】 式(３) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｒ2は水素であ
る）の化合物は式(５)
【化４１】 （式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物の環化により製
造することができる。環化反応は好都合には約１２０℃〜約２００℃の温度でN-
メチルアニリン中、ナトリウムアミドの存在下で行なうことができる。
【０２３６】 式(３) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｒ2はメチル(ま
たは場合により−Ｚ1Ｒ8 (ここで、Ｚ1およびＲ8は前記で定義された通りである
)により置換されるＣ1-4アルキル)である)の化合物は式(６)
【化４２】 （式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｒ11は水素(または場合
により−Ｚ1Ｒ8 (ここで、Ｚ1およびＲ8は前記で定義された通りである)により
置換されるＣ1-3アルキル)であり、Ｘ5はハロゲン原子、好ましくは臭素、また
はトリフレート基である)の化合物の環化により製造することができる。環化は
好都合には約６０℃〜約１２０℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性
溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のような金属錯体
触媒、トリエチルアミンのような第3アミン、およびトリフェニルホスフィンの
ようなトリアリールホスフィンの存在下で行なうことができる。この方法は特に
式(３) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ1はＮであり、
そしてＲ2はＣ−ＣＨ3である)の化合物の製造に適している。
【０２３７】 式(３)(式中、Ｒ3、Ｒ2およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物は (ｉ) 式(７)
【化４３】 （式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ6はハロゲン原子、好
ましくは沃素である)の化合物を約１００℃までの温度でジメチルホルムアミド
のような不活性溶媒中、[１,１′−ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パ
ラジウム(II)クロライドのような金属錯体触媒、塩化リチウムおよび炭酸ナトリ
ウムの存在下で式(８) Ｒ2−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ3 (８) (式中、Ｒ2は前記で定義された通りである)のアセチレンと反応させ、 (ii) 脱シリルすることにより製造することができる。
【０２３８】 式(４) (式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物は
式(９)
【化４４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物をギ酸およ
び無水酢酸の混合物と反応させることにより製造することができる。
【０２３９】 式(５) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物は相当
する式(９) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｒ2は水素で
ある)の化合物を室温〜還流温度くらいの温度でエタノール中、塩化水素のよう
な酸触媒の存在下でトリエチルオルトホルメートと反応させることにより製造す
ることができる。
【０２４０】 式(６) (式中、Ｒ3、Ｒ11およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ5はハ
ロゲン原子である)の化合物は式(７)(式中、Ｒ3、Ｘ1およびＸ6は前記で定義さ
れた通りである)の化合物を式(10) Ｒ11ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｘ7 (10) （式中、Ｒ11は前記で定義された通りであり、Ｘ7はハロゲン原子、好ましくは
臭素である)の適当なハロゲン化アルケニルでアルキル化することにより製造す
ることができる。アルキル化は好都合には室温くらいの温度でテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存
在下で行なうことができる。
【０２４１】 式(７) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ6は臭素原子
である)の化合物はジメチルスルホキシド中における式(11)
【化４５】 （式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物の臭素化により
製造することができる。
【０２４２】 式(７) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ5は沃素原子
である)の化合物は式(11) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)
の化合物の沃素化により製造することができる。沃素化はW-W. SyのSynth.Comm.
, 22, 第3215〜3219頁 (1992年)に記載の方法の適用または適合により行なうこ
とができる。
【０２４３】 式(Ｖ) (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ5
はトリフレート基である)の化合物は式(12)
【化４６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は上記で定義された通りである）の化合物を約０℃
の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、Hunigs塩基の存在下で無水トリ
フル酸と反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例
えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。
【０２４４】 式(12) (式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである)の化合物は
式(13)
【化４７】 （式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである）の化合物を約５℃の温度
でジクロロメタンのような不活性溶媒中、メタ-クロロ過安息香酸と反応させる
ことにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護
されたインドールNHを用いて行なわれる。
【０２４５】 式(13)（式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである）の化合物は式(1
4)
【化４８】 （式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである）の化合物を約−７８℃の
温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミ
ドと反応させ、次にジメチルホルムアミドと反応させることにより製造すること
ができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用
いて行なわれる。
【０２４６】 式(14) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りである）の化合物は式（
７) (式中、Ｒ3およびＸ1は前記で定義された通りであり、Ｘ6はヨードである)
の化合物を[１,１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)
クロライドのような金属錯体触媒の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応
させ、次に脱シリルすることにより製造することができる。
【０２４７】 式(VI) (式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)の化合物は式(15) Ｒ1−Ｘ8 (15) (式中、Ｒは前記で定義された通りであり、Ｘ8はハロゲン原子、好ましくは臭素
である)の化合物を約−１００℃の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶
媒中、ホウ酸トリブチルの存在下でブチルリチウムのような適当な塩基と反応さ
せることにより製造することができる。
【０２４８】 式(VI) (式中、Ｒ1は前記で定義された通りである)の化合物は式(15) (式中、
Ｒ1は前記で定義された通りであり、Ｘ8は-HgOAc基である)の化合物を室温くら
いの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ボランで処理することに
より製造することもできる。
【０２４９】 式(15) (式中、Ｒ1は場合により置換されるインドール−３−イルであり、Ｘ8 は臭素原子である)の化合物は場合により置換されるインドールを室温くらいの
温度においてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で臭素と反応させるこ
とにより製造することができる。
【０２５０】 式(13) (式中、Ｒ1は場合により置換されるインドール−３−イルであり、Ｘ8 は-HgOAc基である)の化合物は場合により置換されるインドリンを室温くらいの
温度において氷酢酸中で酢酸水銀と反応させることにより製造することができる
。
【０２５１】 本発明を次の実施例および参照例により詳しく説明するが、これらに限定され
ない。 400MHz 1H核磁気共鳴スペクトル(NMR)はVarian Unity INOVA装置で記録した。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、化学シフト(δ)はテトラメチルシランを
基準とするppmで表わす。略語は次の意味を有する: ｓ＝１重項; ｄ＝２重項;
ｔ＝３重項; ｍ＝多重項; ｑ＝４重項; dd＝２重項の２重項; ddd＝２重の２重
項の２重項。
【０２５２】 高圧液体クロマトグラフィーの保持時間(HPLC: RT値)は(ｉ) 方法Ａ、移動相
として０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物(０〜１
分 ５％アセトニトリル; １〜１２分９５%アセトニトリルまで連続的に変える;
１２〜１４.９５分９５％アセトニトリル; １４.９５〜１５分０％アセトニトリ
ル)を用いたグラジエント溶離を使用するC18 Phenomenex (150×4.6mm)カラム;
または方法Ｂ、移動相として０.１％ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の混合
物([95／5／0.1％ (A)〜5／95／0.1％ (B)]および0.4ml／分の流量)を用いたグ
ラジエント溶離を使用するYMC ODS-AQ (2×50mm)カラム; または方法C、移動相
として0.1%ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物(95／5／0.1％の水／ ア
セトニトリル／ギ酸( 0.1分)から5／95／ 0.1％の水／アセトニトリル／ギ酸 (
２分)まで直線勾配、その後３.５分まで維持する)を用いたグラジエント溶離を
使用するカラム(不明)により測定した。
【０２５３】 薄層クロマトグラフィー(TLC) RF値はMerckシリカプレートを使用して測定し
た。
【０２５４】
【実施例】
実施例1 (a) 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ン 窒素下、-15℃のテトラヒドロフラン(1400ml)中におけるジイソプロピルアミ
ン(59.9ml)の攪拌溶液を温度を-10℃以下に維持しながらヘキサン中のn-ブチル
リチウム溶液(131ml、1.6M)で25分にわたって処理した。30分間攪拌した後、混
合物をメチルピラジン(26.8g)で15分にわたって処理し、1時間攪拌し、温度を-1
0℃以下に維持しながら1時間にわたってテトラヒドロフラン(600ml)中における5
-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル[53g、参照例1(a)]の溶液
で処理した。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、次に
水(100ml)で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物
を酢酸エチル(500ml)および水(20ml)に分配した。2つの層を分離し、水層を酢酸
エチル(200ml)で抽出した。合一した有機物を水(500ml)で洗浄し、蒸発させた。
残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(19:1、v/v)で溶離するシリ
カ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(19.4g)を灰色の固体
として得た。融点270〜272℃。MS: 279 (MH+)。
【０２５５】 (b) 1-メチル-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(b)]を使用することを除け
ば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-インドー
ル-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点264〜
266℃。 元素分析値(C15H12N4として)： 計算値: C 72.56%、H 4.87%、N 22.57%、実測値
: C 72.34％、H 4.68％、N 22.28％。 (c) 3-ブロモベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にし
て処理することにより、6-(3-ブロモフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを無
色の固体として製造した。融点247〜249℃。MS: 276 (MH+)。
【０２５６】 (d) 2-イソブチルピラジンおよびベンゾニトリルを使用することを除けば上記実
施例1(a)と同様にして処理することにより、7-イソ-プロピル-6-フェニル-5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジンを無色の固体として製造した。融点216〜218℃。MS: 238 (
MH+)。 (e) 4-ブロモベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にし
て処理することにより、6-(4-ブロモフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを無
色の固体として製造した。融点326〜329℃。MS: 276 (MH+)。 (f) 2-(4-シアノフェニル)-1,3-ジオキサン(実施例3aで米国特許出願第5750723
号に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様
にして処理することにより、6-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点288〜289℃。TLC: RF = 0
.34 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。 (g) 2-(3-シアノフェニル)-1,3-ジオキサン(実施例3aで米国特許出願第5750723
号に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様
にして処理することにより、6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点205〜206℃。 元素分析値(C16H15N3O2として): 計算値: C 68.31%、H 5.37%、N 14.94%、実測
値: C 68.28％、H 5.46％、N 15.02％。
【０２５７】 (h) 2-キノリンカルボニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様に
して処理することにより、2-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-キノリンを淡
黄色の固体として製造した。融点293〜295℃。MS: 247 (MH+)。 元素分析値(C16H15N3O2として): 計算値: C 73.16%、H 4.09%、N 22.56%、実測
値: C 72.76％、H 3.82％、N 22.56％。 (i) 3-イソキノリンカルボニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同
様にして処理することにより、3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-イソキノ
リンを緑色の固体として製造した。融点281〜285℃。MS: 247 (MH+)。
【０２５８】 (j) 1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル[参照例2(c)]を使用することを
除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[1-メチル-1H-イン
ドール-5-イル]-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点
260〜265℃。MS: 249 (MH+)。 (k) 2,6-ジメチルピラジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして
処理することにより、6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-メチ
ル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。MS: 293 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.2-12.3 (1H,ブロード s); 8.54, 8.56 (各々 1H, s
); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9
および 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91, 3.87 および 2.57(各々 3H, s).
【０２５９】 (l) 2,5-ジメチルピラジンおよび1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル[参
照例2(c)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することに
より、3-メチル-6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ンを黄色の固体として製造した。融点170〜175℃。MS: 263 (MH+)。 (m) 1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(g)]を使
用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-ベ
ンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の
固体として製造した。融点240〜244℃。TLC: RF = 0.5 (ジクロロメタン/メタノ
ール : 19/1)。 (n) 1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル[参照例2(i)]を使用することを除
けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-ピロー
ル-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点211〜
213℃。MS: 199 (MH+)。
【０２６０】 (o) 1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル[参照例2(j)]を使用することを除
けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-ピロー
ル-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点208〜
209℃。MS: 199 (MH+)。 (p) インドリジン-1-カルボニトリル[参照例5]を使用することを除けば上記実施
例1(a)と同様にして処理することにより、6-インドリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,
3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点224〜225℃(分解)。MS: 235 (M
H+)。 (q) 3-メチル-インドリジン-1-カルボニトリル[参照例6]を使用することを除け
ば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(3-メチル-インドリジン
-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点233〜23
5℃(分解)。MS: 249 (MH+)。
【０２６１】 (r) 1-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル[参照例2(k)]を使用す
ることを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-
5-フェニル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体とし
て製造した。融点221〜222℃(分解)。MS: 275 (MH+)。 (s) 5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-カルボニトリル[参照例8]を使用する
ことを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(5,6,7,8-テ
トラヒドロ-インドリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体とし
て製造した。融点236〜238℃(分解)。MS: 239 (MH+)。 (t) 3-フロニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理す
ることにより、6-フラン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体
として製造した。MS: 186.79 (MH+)。TLC: RF = 0.45 (ジクロロメタン/メタノ
ール : 19/1)。
【０２６２】 (u) 4-N,N-ジメチルアミノベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(
a)と同様にして処理することにより、ジメチル-[4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-
6-イル)-フェニル]-アミンを黄色の固体として製造した。融点297〜298℃。MS:
239 (MH+)。 (v) エチルピラジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理す
ることにより、6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-メチル-5H-
ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点243〜244℃。HPLC (
方法A): RT = 6.73分。 (w) 4-t-ブチルベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様に
して処理することにより、6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
を黄色の固体として製造した。LCMS: RT = 3.29分; 252 (MH+)。
【０２６３】 (x) 2-エチルピラジンおよび4-t-ブチルベンゾニトリルを使用することを除けば
上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-t-ブチルフェニル)-7-
メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点213〜214
℃。MS: 266 (MH+)。 (y) 3,4-ジメトキシ-ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と
同様にして処理することにより、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b
]ピラジンを黄色/オレンジ色の固体として製造した。融点212〜214℃。MS: 256
(MH+)。 (z) 2-エチルピラジンおよび4-アミノベンゾニトリルを使用することを除けば上
記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-アミノフェニル)-7-メチ
ル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを褐色の固体として製造した。融点330〜332℃。M
S: 225 (MH+)。
【０２６４】 (aa) 4-(1-メチル)-エトキシベンゾニトリル[参照例51]を使用することを除けば
上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[4-(1-メチル)エトキシフ
ェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。MS: 254 (MH+ )。HPLC (方法B): RT = 1.64分。 (ab) 1H-5-シアノ-1-メチル-2-メチルチオイミダゾール[参照例52]を使用するこ
とを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1H-1-メチル-2
-(メチルチオ)イミダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体と
して製造した。融点230℃。MS: 246 (MH+)。 (ac) 3-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール[参照例56(a)]を使用することを除け
ば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-インダゾ
ール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。MS: 250 (MH+)、248 (MH-)。 1H NMR [(CD3)2SO] : δ12.5-12.6 (1H, ブロード s); 8.38 (1H, d, J=2.4 H
z); 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J=2.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J=8.1 H
z); 7.48 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.29 (s, 1H); 4.18 (s, 3H).
【０２６５】 (ad) 3-シアノ-1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール[参照例56(b)]を使用すること
を除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-4-フェ
ニル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを固体として製造した。
融点195℃(分解)。MS: 275 (MH+)。 (ae) 4-フルオロベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様
にして処理することにより、6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ンをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 213 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 2
H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (s, 1H). MS: 213(MH+).
【０２６６】 (af) 4-メトキシ-ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様
にして処理することにより、6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ンをオフホワイト色の固体として製造した。融点244〜246℃(分解)。MS: 225 (M
H+)。 (ag) 4-(t-ブチル)ベンゾニトリルおよび4-(ピラジニル)-1-ブテン[参照例59]を
使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[4-(
t-ブチル)フェニル]-7-(プロペニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体と
して製造した。融点207〜208℃。MS: 292 (MH+)。 (ah) 4-(メチルチオ)ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と
同様にして処理することにより、6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジンを黄色の固体として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.48 (1H, s); 8.37 (1H, s); 8.18 (1H, s); 7.98
(2H, d, J=7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.11 (1H, s); 2.52 (3H, s).
【０２６７】 (ai) 3-メトキシベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様
にして処理することにより、6-(3-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ンをオレンジ色の固体として製造した。融点194〜196℃。MS: 226 (MH+)。 (aj) 1-メチル-4-シアノピラゾール(YoshidaのJ. Het. Chem., 32, 第701頁(199
5年)に記載の方法に従って製造した)を使用することを除けば上記実施例1(a)と
同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点232〜234℃。MS: 2
00 (MH+)。 (ak) 1-メチル-3-シアノ-5-フェニルピラゾール[参照例1(k)]を使用することを
除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-5-フェニ
ル-1H-ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体とし
て製造した。融点222〜223℃。HPLC RT = 7.36分。 (al) 2-シアノ-ピリジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処
理することにより、6-(ピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固
体として製造した。融点234〜235℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.71 (1H, d, J=4.1 Hz); 8.38 (1H, s); 8.24 (1H,
s); 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.41 (1H, m); 7.36 (
1H, s).
【０２６８】 (am) 4-シアノ-ピリジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処
理することにより、6-(ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固
体として製造した。融点324〜326℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.69 (2H, d, J=7.1 Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 (1H,
s); 8.00 (2H, d, J=7.1 Hz); 7.47 (1H, s).
【０２６９】 実施例2 (a) 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1
-オール 窒素下でテトラヒドロフラン(500ml)中における6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-
シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
[29g、参照例3(a)]の溶液をテトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチル
アンモニウムの溶液(144ml、1.0M)で処理した。周囲温度で4時間攪拌した後、反
応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で処理して固体を得、それをろ過し、
水で洗浄し、乾燥して表題化合物(17.5g)を黄褐色の固体として得た。融点220〜
221℃。MS: 293 (MH+)。 (b) 6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-
インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[参照例3(b)]を使用することを
除けば上記実施例2(a)と同様にして処理することにより、3-[5-メトキシ-3-(5H-
ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オールを黄色
の固体として製造した。融点225〜228℃。MS: 323 (MH+)。TLC: RF = 0.16 (ジ
クロロメタン/メタノール : 19/1)。
【０２７０】 (c) 6-[1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-
イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[参照例3(c)]を使用することを除けば上記実施
例2(a)と同様にして処理することにより、2-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-
イル)-インドール-1-イル]-エタノールを黄色の固体として製造した。融点272〜
273℃。MS: 279 (MH+)。 (d) 6-[1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メトキシ-1H-イ
ンドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[参照例3(d)]を使用することを除
けば上記実施例2(a)と同様にして処理することにより、2-[5-メトキシ-3-(5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-エタノールを灰色の固体と
して製造した。融点270〜273℃。MS: 309.43 (MH+)。
【０２７１】 実施例3 (a) 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルア
ミン 周囲温度でジクロロメタン(300ml)中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール[12g、実施例2(a)]の溶液を
5分にわたってジクロロメタン(100ml)中におけるトリフェニルホスフィン(12.9g
)の溶液で処理した。周囲温度で3時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、固体を
少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液および洗浄液を蒸発させて褐色のゴム状
物を得、それを密封した圧力容器中で液体アンモニア(約80ml)と混合し、周囲温
度で18時間攪拌した。次に、容器を-78℃まで冷却し、注意しながらガス抜きを
した。アンモニアを蒸発させ、残留物をジクロロメタン、メタノールおよび濃ア
ンモニアの混合物(900:100:7、v/v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィーに付して表題化合物を黄色の固体(3g)として得た。融点170℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.28 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10, 7.6
4 (各々 1H, d, J=7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (各々 1H,
td, J=7.1 および 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 (2H, t, J=7.0 Hz); 2.57 (2H
, t, J=6.5 Hz); 1.89 (2H, クインテット, J=6.4 Hz).
【０２７２】 (b) 3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]
-プロパン-1-オール[実施例2(b)]を使用することを除けば上記実施例3(a)と同様
にして処理することにより、3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イ
ル)-インドール-1-イル]-プロピルアミンを黄色の固体として製造した。融点95
〜100℃および150〜160℃。MS: 322 (MH+)。TLC: RF = 0.2 (ジクロロメタン/メ
タノール/濃アンモニア:900/100/7、v/v/v)。
【０２７３】 実施例4 N-[3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピル]-
アセトアミド 窒素雰囲気下、周囲温度で3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インド
ール-1-イル]-プロピルアミン[100mg、実施例3(a)]およびトリエチルアミン(52.
2μl)およびジクロロメタン(20ml)の溶液に塩化アセチル(31μl)を滴加した。周
囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン
およびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィーに付して表題化合物(82mg)を黄色の固体として得た。融点260℃。MS:
334 (MH+)。
【０２７４】 実施例5 (a) 6-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[
2,3-b]ピラジン エチルメチルケトン中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-イ
ンドール-1-イル]-プロピルブロミド[250mg、参照例4]、モルホリン(0.5ml)、炭
酸カリウム(100mg)および沃化カリウム(2結晶)の混合物を2時間加熱還流した。
次に、混合物を16時間にわたって周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物をジ
クロロメタンおよびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して黄色のガラス状物を得、それを酢酸エチルおよ
びペンタンで摩砕して表題化合物(40mg)を黄色の固体として得た。融点180〜185
℃。MS: 362 (MH+)。 (b) ピペリジンを使用することを除けば上記実施例5(a)と同様にして処理するこ
とにより、6-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-
ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点240℃。MS: 360 (MH+ )。
【０２７５】 実施例6 6-[1-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン 窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(2.5ml)中におけるトリフェニルホス
フィン(359mg)の溶液にテトラヒドロフラン(0.5ml)中におけるジイソプロピルア
ゾジカルボキシレート(269μM)の溶液を2分にわたって滴加した。この温度で20
分間攪拌した後、混合物を1分にわたってテトラヒドロフラン(1ml)中における3-
ヒドロキシピリジン(65mg)の溶液、次にテトラヒドロフラン(2ml)中における3-[
3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール
[200mg、実施例2(a)]の懸濁液で処理した。混合物を18時間にわたって周囲温度
まで加温し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物(9:1、
v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1
10mg)を黄色の固体として得た。融点208〜209℃。MS: 370 (MH+)。
【０２７６】 実施例7 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[
200mg、実施例1(a)]、臭化水素酸(48%、500μl)および氷酢酸(3ml)の混合物を14
時間加熱還流した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物を中
和した。得られた暗色の固体をろ過し、乾燥して表題化合物(180mg)を黒色の固
体として得た。融点289〜290℃。MS: 264 (MH+)。
【０２７７】 実施例8 6-(2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピ
ラジン -78℃まで冷却した、ジメトキシエタノール(25ml)中における6-(5-メトキシ-1
-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[100mg、実施例1(a)
]の溶液をヘキサン中におけるn-ブチルリチウムの溶液(172μl、2.5M)で処理し
た。30分間攪拌した後、混合物を4-トルエンスルホニルクロライド(82mg)で処理
し、周囲温度までゆっくりと加温し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよ
びメタノールの混合物(19:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して表題化合物(45mg)を黒色の固体として得た。MS: 313 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.39 (1H, d, J=3 Hz); 8.21 (1H, d
, J=3 Hz); 7.54 (1H, d, J=9 Hz); 7.30 (1H, d, J=2 Hz); 6.96 (1H, dd, J=9
および 2 Hz); 6.84 (1H, d, J=2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H, s).
【０２７８】 実施例9 (a) 3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド ジクロロメタン(50ml)中における6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H
-ピロロ[2,3-b]ピラジン[1.6g、実施例1(g)]の溶液をトリフルオロ酢酸(5ml)で
処理した。得られた混合物を6時間加熱還流し、一晩冷却し、次に蒸発させた。
残留物をジエチルエーテルで摩砕して黄色の固体を得、それを酢酸エチルから再
結晶して表題化合物(0.6g)を黄色の結晶性固体として得た。融点268〜270℃。 元素分析値(C13H9N3Oとして): 計算値: C 69.95%、H 4.06%、N 18.82%、実測値:
C 69.96％、H 3.92％、N 18.69％。 (b) 6-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施
例1(f)]を使用することを除けば上記実施例9(a)と同様にして処理することによ
り、4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド水和物を黄色の固
体として製造した。融点>295℃。 元素分析値(C13H9N3O・H2Oとして): 計算値: C 67.23%、H 4.34%、N 18.09%、実
測値: C 67.57％、H 4.33％、N 18.04％。
【０２７９】 実施例10 (a) [3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノール エタノール(50ml)中における3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズア
ルデヒド[0.4g、実施例9(a)]の懸濁液をホウ水素化ナトリウム(200mg)で処理し
た。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、水(10ml)で処理し、次に蒸発させた。残
留固体を水(50ml)で摩砕して淡黄色の固体を得、それを水で洗浄し、メタノール
から再結晶して表題化合物(0.35g)を黄色の結晶性固体として得た。融点225〜22
6℃。 元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 69.32%、H 4.92%、N 18.65%、実測値
: C 68.72％、H 4.73％、N 18.44％。 (b) 4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド[実施例9(b)]を使
用することを除けば上記実施例10(a)と同様にして処理することにより、[4-(5H-
ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノールを黄色の固体として製造
した。融点284〜285℃。 元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 69.32%、H 4.92%、N 18.65%、実測値
: C 68.61％、H 4.65％、N 18.28％。
【０２８０】 実施例11 6-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン テトラヒドロフラン(20ml)中における6-(1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドー
ル-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[50mg、実施例1(m)]の冷却(-78℃)溶液を
液体アンモニア(20ml)、次にナトリウム(100mg)で処理した。-78℃で30分間攪拌
した後、反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、水(50ml)で処理し、次に
酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(14mg)を褐
色の固体として得た。融点268〜271℃。MS: 265.24 (MH+)。
【０２８１】 実施例12 2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1-
モルホリン-4-イル-エタノン 乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中における6-(5-メトキシ-1H-インドール-3-
イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[70mg、実施例11]の攪拌溶液を水素化ナトリウ
ム(21.6mg、鉱油中の60%分散液)で処理した。30分間攪拌した後、混合物をジメ
チルホルムアミド(1ml)中における4-(2-クロロアセチル)モルホリン(44.1mg)の
溶液で処理し、攪拌をさらに3時間続けた。反応混合物を水(20ml)に注ぎ、次に
酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(55mg)を黄
色の固体として得た。融点263〜267℃。MS: 392.21 (MH+)。
【０２８２】 実施例13 (a) [5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-
酢酸 [5-メトキシ-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]-インドール-1-イル]-酢酸エチルエステル[4.67g、参照例13(a)]、メタノー
ル(250ml)および水酸化カリウム水溶液(5M、25ml)の混合物を7時間加熱還流した
。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水(20ml)で処理し、濃塩酸を加えてこ
の溶液のpHを7に調整した。得られた黄色の固体をろ過し、酢酸エチルおよびメ
タノールの混合物(7:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して表題化合物(1.69g)を白色の固体として得た。MS: 320 (M-H+)。HPLC
(方法A): RT = 6.67分。
【０２８３】 (b) 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-
4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例2(l)]を使用することを除けば
実施例13(a)と同様にして処理することにより、4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メ
チル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体として
製造した。融点288〜289℃。MS: 307 (MH+)。 (c) 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例39)を使用することを除けば実施例13(a
)と同様にして処理することにより、4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-
3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点294〜2
95℃。MS: 294 (MH+)。 (d) 4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[
2,3-b]ピリジン[参照例12(j)]を使用することを除けば実施例13(a)と同様にして
処理することにより、4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジンをクリーム色の固体として製造した。TLC: RF = 0.71 (酢酸エチル/ヘプタ
ン 1:1)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.52 (1H, s); 8.16 (1H, d, J=6.1 Hz); 7.93 (2H
, d, J=8.1 Hz); 7.50 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.21 (1H, d, J=6.1 Hz); 6.96 (1H
, s); 1.30 (9H, s).
【０２８４】 (e) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1-(トルエン-
4-スルホニル)1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例13(j)]を使用することを除けば
実施例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-イ
ンドール-3-イル)-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体と
して製造した。融点240〜242℃。MS: 354 (MH+)。
【０２８５】 実施例14 (a) 2-[[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル
]-1-モルホリン-4-イル]-エタノン 乾燥ジメチルホルムアミド(7ml)中における[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-酢酸[60mg、実施例13(a)]の懸濁液をN-[
(ジメチルアミノ)(1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチレン]-N-
メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(71mg)およびジ
イソプロピルエチルアミン(45μl)で処理した。室温で30分間攪拌した後、モル
ホリン(18μl)を加え、混合物を周囲温度でさらに12時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中で懸濁した。沈殿した固体を
ろ過し、乾燥して表題化合物(10mg)をすみれ色の固体として得た。融点243〜247
℃。MS: 391 (MH+)。
【０２８６】 (b) 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル
オキシ]-シクロブタンカルボン酸[実施例15(c)]および塩化アンモニウムを使用
することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチ
ル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シク
ロブタンカルボン酸アミドを薄いライラック色の固体として製造した。融点267
〜268℃。MS: 361 (MH+)。 (c) 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル
オキシ]-シクロブタンカルボン酸[実施例15(c)]およびメチルアミンを使用する
ことを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3
-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブ
タンカルボン酸メチルアミドを薄いライラック色の固体として製造した。融点24
9〜250℃。MS: 375 (MH+)。
【０２８７】 (d) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)
と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミドを薄いオレンジ色の固体として
製造した。融点186℃。MS: 304 (MH+)。 (e) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例1
4(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを黄色の
固体として製造した。融点256〜257℃。MS: 335 (MH+)。
【０２８８】 (f) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]および2-アミノエチルモルホリンを使用することを除けば上
記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b
]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)
-アミドを無色の固体として製造した。融点268〜270℃。MS: 404 (MH+)。 (g) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]およびβ-アラニン-アミドを使用することを除けば上記実施
例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル)-アミドを
無色の固体として製造した。融点286〜288℃。MS: 362 (MH+)。 (h) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]およびジエタノールアミンを使用することを除けば上記実施
例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
を黄色の固体として製造した。融点230〜232℃。MS: 379 (MH+)。
【０２８９】 (i) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例1
4(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融
点330〜332℃。MS: 291 (MH+)。 (j) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを使用するこ
とを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,
1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点20
5〜206℃。MS: 395 (MH+)。
【０２９０】 (k) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールを使用する
ことを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1
H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-
1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融
点180〜182℃。MS: 379 (MH+)。 (l) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]および3-アミノ-1,2-プロパンジオールを使用することを除け
ば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2
,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2,3-ジヒドロキシ-プロピ
ル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点17１〜172℃。MS: 365 (MH+)。 (m) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]および2-アミノ2-メチル-1-プロパノールを使用することを除
けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメ
チル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点161〜162℃。MS: 365 (
MH+)。
【０２９１】 (n) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(d)]およびセリノールを使用することを除けば上記実施例14(a)と
同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-
アミドを黄色の固体として製造した。融点178〜179℃。MS: 365.41 (MH+)。 (o) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボ
ン酸[実施例15(g)]および3-アミノ-プロピオンアミド塩酸塩を使用することを除
けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル
)-アミドを薄い黄色の固体として製造した。融点277〜280℃。MS: 362 (MH+)。
【０２９２】 (p) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボ
ン酸[実施例15(g)]およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例1
4(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを褐色の
固体として製造した。融点264〜267℃。MS: 335 (MH+)。 (q) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボ
ン酸[実施例15(g)]および1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンを使用すること
を除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(1H-[1,2,4]トリア
ゾール-3-イル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点343〜345℃。MS: 358
(MH+)。 (r) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボ
ン酸[実施例15(g)]およびセリノールを使用することを除けば上記実施例14(a)と
同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-
アミドを明褐色の固体として製造した。融点247〜249℃。MS: 365 (MH+)。
【０２９３】 (s) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを使用することを
除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点210〜214℃。MS: 364 (MH+)。 (t) 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン
酸[実施例25(a)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と
同様にして処理することにより、3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン-7-イル)-N-メチルプロピオンアミドをオフホワイト色の固体として製
造した。融点222〜228℃。MS: 337 (MH+)。 (u) 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン
酸[実施例25(a)]およびジメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)
と同様にして処理することにより、3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b
]ピラジン-7-イル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドをオフホワイト色の固体とし
て製造した。融点203〜204℃。MS: 351 (MH+)。
【０２９４】 (v) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]および2-メトキシエチルアミンを使用することを除けば上記
実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-メトキシエチルアミドをオレ
ンジ色の固体として製造した。MS: 350 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.27分。 (w) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]および2-チエン-2-イルエチルアミンを使用することを除けば
上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3
-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-チエン-2-イルエチルアミ
ドを黄色の固体として製造した。MS 402 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.45分。
【０２９５】 (x) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[15(i)]および2-フルオロエチルアミンを使用することを除けば上記実施例1
4(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-フルオロエチルアミドをオレンジ色の
固体として製造した。MS: 338 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.30分。 (y) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]およびアラニンエチルエステル塩酸塩を使用することを除け
ば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2
,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-カルボエトキシエチルア
ミドをオレンジ色の固体として製造した。MS: 392 (MH+)。HPLC (方法C): RT =
1.38分。 (z) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]およびセリンメチルエステル塩酸塩を使用することを除けば
上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3
-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(ヒドロキシメチル)-カルボ
メトキシ-メチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS: 394 (MH+)。HP
LC (方法C): RT = 1.24分。
【０２９６】 (aa) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例1
4(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-ヒドロキシエチルアミドを黄色の固体
として製造した。融点171〜173℃(分解)。MS: 336 (MH+)。 (ab) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)
と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-
イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミドをベージュ色の固体として製造
した。MS: 304 (MH+)。 NMR 1H : ? 溶媒: δ 8.64 (1H, broad s); 8.59 (d, 1H, J=1.0 Hz); 8.27(d
, 1H, J=2.4 Hz); 8.17 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.82(dd, 1H, J=1.
0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).
【０２９７】 (ac) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]およびジメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(
a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6
-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミドを黄色の固体として製造し
た。MS: 320 (MH+)。 NMR 1H : ? 溶媒: δ 8.26 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.18 (s, 1H); 8.15 (d, 1H,
J=2.1 Hz); 7.62(d, J=8.1 Hz); 7.372 (dd, 1H, J= 1.0 Hz, 8.1 Hz); 6.98
(s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 6H).
【０２９８】 (ad) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]およびモルホリンを使用することを除けば上記実施例14(a)と
同様にして処理することにより、[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イ
ル)-1H-インドール-5-イル]モルホリン-4-イルケトンを黄色の固体として製造し
た。MS: 362 (MH+)。 (ae) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]および4-ヒドロキシピペリジンを使用することを除けば上記
実施例14(a)と同様にして処理することにより、4-ヒドロキシ-[1-[1-メチル-3-(
5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルピペリジ
ンを黄色の固体として製造した。MS: 376 (MH+)、398 (MNa+)。 (af) 3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イ
ル]カルボニルアミノプロピオン酸[実施例15(l)]およびメチルアミンを使用する
ことを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3
-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルアミノ
プロピオン酸メチルアミドを黄色の固体として製造した。MS: 377 (MH+)。HPLC
(方法C): RT = 1.20分。
【０２９９】 (ag) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸[実施例15(i)]および3-ヒドロキシプロピルアミンを使用することを除けば
上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3
-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸3-ヒドロキシプロピルアミド
を黄色の固体として製造した。MS: 350 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.22分。 (ah) 3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル
]プロピオン酸[実施例25(b)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実
施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェ
ニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミドを黄色の固
体として製造した。MS: 339 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.49分。 (ai) 3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオ
ン酸[実施例25(d)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)
と同様にして処理することにより、3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-
b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミドをオフホワイト色の固体として製
造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.7 (d, 2
H), 7.1 (d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H) 2.5 (s, 3H). MS:
310 (MH+).
【０３００】 (aj) 3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル
]プロピオン酸[参照例25(b)]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上
記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシ
フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオンアミドを白色の固体と
して製造した。MS: 325 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.44分。 (ak) 3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピ
オン酸[実施例30]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14
(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ
[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオンアミドを白色の固体として製造した。MS: 2
83 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.18分。 (al) 3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオ
ン酸[実施例25(c)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)
と同様にして処理することにより、3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-
b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミドをオフホワイト色の固体として製
造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.5 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.8 (d, 2
H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).
【０３０１】 実施例15 (a) [1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-酢酸 メタノール(25ml)中における[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステ
ル[500mg、参照例15(b)]の溶液を水酸化カリウム(5N、3ml)で処理し、次に16時
間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10ml)で処理した。酢酸を
加えてこの混合物のpHを7に調整し、得られた無色の固体をろ過により集め、乾
燥して表題化合物(170mg)を無色の固体として得た。融点>300℃。MS: 322 (MH+)
。 (b) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸エチルエステル[参照例15(c)
]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-
[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ
]-プロピオン酸を無色の固体として製造した。融点177~178℃。MS: 336 (MH+)。
【０３０２】 (c) 1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル[
参照例15(d)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理するこ
とにより、1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-
5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸を無色の固体として製造した。融点168
〜169℃。MS: 362 (MH+)。 (d) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル[参照例19(a)]を使用すること
を除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸を黄色の固体として
製造した。融点>300℃。MS: 291 (MH+)。 (e) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]-1H-インドール-5-オール[参照例14(a)]を使用することを除けば上記実施例1
5(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
-2-イル)-1H-インドール-5-オールを黄色の固体として製造した。融点199〜200
℃。MS: 264 (MH+)。
【０３０３】 (f) 1-[1-(シクロブタンカルボン酸エチルエステル)-3-[1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シク
ロブタンカルボン酸エチルエステル[参照例23(d)]を使用することを除けば上記
実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-[1-(シクロブタンカルボン酸)
-3-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロ
ブタンカルボン酸を黄色の固体として製造した。融点240℃(分解)。MS: 444 (MH - )。 (g) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル[参照例13(g)]を使用すること
を除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸を黄色の固体として
製造した。融点359〜361℃。MS: 292 (MH+)。
【０３０４】 (h) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル[参照例38(a)]を使
用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メ
チル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-プロピオ
ン酸を黄色の固体として製造した。融点268〜270℃。MS: 320 (MH+)。 (i) メチル1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-
カルボキシレート[参照例19(b)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様
にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1
H-インドール-5-カルボン酸を褐色の固体として製造した。融点350℃。HPLC (方
法A): RT = 5.85分。 (j) [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-酢酸エチ
ルエステル[実施例27]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処
理することにより、[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノ
キシ]酢酸を白色の固体として製造した。融点330〜332℃。MS: 300 (MH+)。
【０３０５】 (k) エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニ
ル]プロピオネート[参照例38(b)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同
様にして処理することにより、3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラ
ジン-6-イル)-フェニル]プロピオン酸をオレンジ色の固体として製造した。融点
269〜271℃。MS: 311 (MH+)。 (l) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸2-カルボエトキシエチルアミド[実施例14(y)]および水酸化ナトリウムを使
用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メ
チル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニル
アミノプロピオン酸をオレンジ色の固体(35mg)として製造した。MS: 364 (MH+)
。HPLC (方法C): RT = 1.24分。
【０３０６】 実施例16 (a) 2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル
オキシ]-エタノール 窒素雰囲気下、0℃で乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中における[1-メチル-3-[1
-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-
5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル[120mg、参照例15(b)]の溶液を水素化アルミ
ニウムリチウム(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液、50μl)で処理した。混合物
を周囲温度まで加温し、次に3時間攪拌し、注意しながら水(75ml)に注いだ。混
合物を酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合一した有機抽出物をブライン(75ml)
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物(45mg)を無色の固
体として得た。融点209〜210℃。MS: 308 (MH+)。
【０３０７】 (b) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸エチルエステル[参照例15(c)
]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、3-
[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ
]-プロパン-1-オールを無色の固体として製造した。融点164〜165℃。MS: 320 (
MH+)。 (c) 1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル[
参照例15(d)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理するこ
とにより、[1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール
-5-イルオキシ]-シクロブチル]-メタノールを無色の固体として製造した。融点1
44〜146℃。MS: 348 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.37分。 (d) (6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-酢酸[参照例35]を使用す
ることを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、2-(6-フェニ
ル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-エタノールを無色の固体として製造した
。融点201〜202℃。MS: 348 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.37分。 元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 70.28%、H 5.48%、N 17.56%、実測値
: C 70.68％、H 5.77％、N 17.44％。
【０３０８】 (e) [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-酢酸エチ
ルエステル[実施例27]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処
理することにより、2-[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェ
ノキシ]-エタノールを黄色の固体として製造した。融点203〜205℃。MS: 286 (M
H+)。 (f) エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニ
ル]プロピオネート[参照例38(b)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同
様にして処理することにより、3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラ
ジン-6-イル)-フェニル]-プロパン-1-オールを黄色の固体として製造した。融点
203〜204℃。MS: 297 (MH+)。 (g) 3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]
プロピオン酸[実施例25(b)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にし
て処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-
b]ピラジン-7-イル]プロパノールを黄色の固体(7mg)として製造した。MS: 312 (
MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.9分。
【０３０９】 実施例17 (a) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン メタノール(100ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル
)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[1.45g、参照例13(b)]
の溶液を水酸化カリウム(5N、15ml)で処理し、2時間加熱還流した。反応混合物
を冷却し、次に蒸発させた。残留物を水(150ml)で処理し、得られた固体をろ過
し、乾燥して表題化合物(0.75g)を淡褐色の固体として得た。融点226〜227℃。M
S: 278 (MH+)。
【０３１０】 (b) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例16]を使用
することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチ
ル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロ
パン-1,2-ジオールを無色の固体として製造した。融点202〜203℃。MS: 338 (MH + )。 (c) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オール[参照例17]を使用する
ことを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3
-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-
1-オールを黄色の固体として製造した。融点192〜193℃。MS: 322 (MH+)。 (d) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オール[参照例17]を使用する
ことを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3
-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-
2-オールを黄色の固体として製造した。融点201〜202℃。MS: 322 (MH+)。
【０３１１】 (e) 2-[1-メチル-5-(1-トリメチルスタナニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-イ
ンドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照
例20]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより
、2-[1-メチル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点303℃。MS: 316 (MH+)。 (f) 2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル
]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例21]を使用する
ことを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5
-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b
]ピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点299〜300℃(分解)。MS: 330
(MH+)。 (g) 2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル
]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例21]を使用する
ことを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5
-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b
]ピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点286〜289℃(分解)。MS: 330
(MH+)。
【０３１２】 (h) 1-[1-メチル-3-[(1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2
-イル)-1H-インドール-5-イル]-エタノン[参照例22]を使用することを除けば上
記実施例17(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-エタノンをベージュ色の固体と
して製造した。融点210℃(分解)。MS: 290 (MH+)。 (i) 2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例13(d)]を使用することを除けば上記
実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H
-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをベージュ色の固体として製造
した。融点283〜285℃(分解)。MS: 308 (MH+)。 (j) (S)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例24(a)
]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、(S
)-3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロパン-1,2-ジオールを無色の固体として製造した。融点182〜185℃。M
S: 338 (MH+)。
【０３１３】 (k) (R)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例24(b)
]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、(R
)-3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
キシ]-プロパン-1,2-ジオールを無色の固体として製造した。融点153〜156℃。M
S: 338 (MH+)。 (l) 2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1
-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例25]を使用するこ
とを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[5-(2-メトキ
シ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジンを黄色の固体として製造した。融点150〜151℃。MS: 336 (MH+)。 (m) 2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例27]
を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[
1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イ
ル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体として製造した。融点290〜2
94℃。MS: 330 (MH+)。
【０３１４】 (n) (S)-3-[6-メトキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[
参照例24(c)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理するこ
とにより、(S)-3-[6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)
-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールをクリーム色の固体とし
て製造した。MS: 368 (MH+)。HPLC (方法A): RT 5.81分。 (o) 2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエ
ン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例28]を使用することを除け
ば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、6-メトキシ-1-メチル-3-(
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-オールを褐色の固体とし
て製造した。MS: 294 (MH+)。HPLC (方法A): RT 6.37分。 (p) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-
4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例2(m)]を使用することを除けば
上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H
-インドール-3-イル)-4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体とし
て製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 11.98 (1H, s); 8.21 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J=8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39
(1H, d, J=1.9 Hz); 7.17(1H, d, J=3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz);
6.82 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.82 (3H, s).
【０３１５】 (q) 2-[5-(ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-
スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例60)を使用することを除けば上記
実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5-(ピリジン-4-イ
ル)-1H-インドール-3-イル]-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製
造した。融点325〜330℃。 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.65 (2H, d, J=7.2 Hz); 8.20 (1H, s); 8.15 (1H,
m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz); 6.
96 (1H, s); 3.93 (3H, s).
【０３１６】 (r) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル[参照例13(h)]を使用すること
を除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-
メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリルを
オレンジ色の固体として製造した。融点304〜305℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.60 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.50
(3H, m); 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz); 6.88 (1H, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s
).
【０３１７】 (s) 4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-
スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例13(i)]を使用することを除けば
上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-
メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体とし
て製造した。融点250〜252℃。MS: 312 (MH+)。
【０３１８】 実施例18 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルアミン ジクロロメタン中における[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-
1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル[0.2g、参照例30]の攪拌
溶液をトリフルオロ酢酸(2ml)で処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、反応
混合物を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)中で懸濁し、得
られた固体をろ過し、乾燥して表題化合物を黄色の固体として得た。融点247〜2
48℃。MS: 263 (MH+)。
【０３１９】 実施例19 (a) N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル
]-メタンスルホンアミド ジクロロメタン(5ml)中における1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル)-1H-インドール-5-イルアミン[52.4mg、実施例18]の溶液をトリエチルアミン
(30μl)、次に塩化メタンスルホニル(17μl)で処理した。周囲温度で16時間攪拌
した後、反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄し、ブラ
イン(10ml)で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留固体
をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体として得た。融点223〜2
24℃。MS: 341 (MH+)。 (b) 塩化アセチルを使用することを除けば上記実施例19(a)と同様にして処理す
ることにより、N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インド
ール-5-イル]-アセトアミドを黄色の固体として製造した。融点220〜221℃。MS: 305 (MH+)。
【０３２０】 実施例20 (a) [1-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブトキシ)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-2-イル)-インドール-1-イル]-シクロブチル]-メタノール 窒素下、0℃でテトラヒドロフラン(50ml)中における1-[1-(シクロブタンカル
ボン酸エチルエステル)-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエ
ステル[0.54g、参照例23(d)]の攪拌溶液をテトラヒドロフラン中におけるリチウ
ムテトラヒドリドアルミネートの溶液(4.9ml、1.0M)で滴加処理した。0℃で2時
間攪拌した後、反応混合物を周囲温度でさらに18時間放置し、水(20ml)で滴加処
理し、次にHyflo Super Cel (登録商標): 珪藻土を通してろ過した。ろ過パッド
を酢酸エチル(20ml)で洗浄し、2相のろ液を分離し、水層を酢酸エチル(25ml)で2
回抽出した。合一した有機相をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、不溶物をジクロロメ
タンおよびメタノールの混合物(19:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.19g)をクリーム色の固体として
得た。融点165〜166℃。MS: 418 (MH+)。
【０３２１】 (b) [1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イ
ルオキシ]-シクロブチルカルボン酸エチルエステル(参照例15(e))を使用するこ
とを除けば上記実施例20(a)と同様にして処理することにより、[1-[1-メチル-3-
(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチ
ル]-メタノールを褐色の固体として製造した。融点267〜271℃。MS: 349 (MH+)
。
【０３２２】 実施例21 (a) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ンメタンスルホネート メタンスルホン酸(70μl)を周囲温度でテトラヒドロフラン(20ml)中における2
-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[300
mg、実施例17(a)]の溶液に加えた。混合物を45分間攪拌し、得られた沈殿物をろ
過により単離して表題化合物(390mg)を黄色の固体として得た。融点256〜257℃
。 元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 57.90%、H 5.13%、N 11.25%、実測値
: C 57.60％、H 4.77％、N 10.90％。 (b) 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジ
ン[実施例1(a)]を使用することを除けば上記実施例21(a)と同様にして処理する
ことにより、6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b
]ピラジンメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点245〜250℃。M
S: 279 (MH+)。
【０３２３】 (c) 2-[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]
-1-モルホリン-4-イル-エタノン[実施例14(a)]を使用することを除けば上記実施
例21(a)と同様にして処理することにより、2-[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノンメタンス
ルホネートを黄色の固体として製造した。融点214〜215℃。MS: 391 (MH+)。 (d) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド[実施例14(m)]を使用すること
を除けば上記実施例21(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-
ジメチル-エチル)-アミドメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融
点190〜192℃。MS: 363 (MH+)。 (e) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボ
ン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド [実施例 14(s)]を使用する
ことを除けば実施例21(a)と同様にして処理することにより、2-[5-(2-ヒドロキ
シ-1,1-ジメチルエチルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジンメタンスルホネートを褐色の固体として製造した。融点240
℃(分解)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.50 (1H, s); 8.37 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.32 (1H,
d, J=3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (
1H, d, J=8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s)
; 1.38 (6H, s).
【０３２４】 (f) 2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]
-1-モルホリン-4-イル-エタノン (実施例 12)を使用することを除けば実施例21(
a)と同様にして処理することにより、2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラ
ジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン メタンスル
ホネートを製造した。融点250℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.32 (1H, s); 8.22 (1H, s); 8.11 91H, s); 7.50 (
1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 91H, d, J=8.8 Hz); 5.
36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).
【０３２５】 実施例22 5-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)エチル-2H-テト
ラゾール 窒素下、室温でトルエン(25ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオニトリル[0.2g、実施例23]の攪拌溶液にア
ジドトリブチルスズ(0.61ml)を加えた。反応混合物を117℃で加熱した。24時間
後、追加量のアジドトリブチルスズ(0.21ml)を加え、反応混合物をさらに24時間
加熱した。反応混合物を氷酢酸(44ml)で急冷し、15分間攪拌した後、水および酢
酸エチルに分配した。2つの層を分離し、有機フラクションを水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.06g)をオフホワ
イト色の固体として得た。MS: 348 (MH+)。 HPLC (方法B): RT = 1.64分。
【０３２６】 実施例23 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-2H-プロピオニ
トリル 室温でテトラヒドロフラン(15ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオンアミド[0.1g、実施例24]の溶液にトリ
エチルアミン(1ml)およびオキシ塩化リン(1ml)を加えた。反応混合物を30分間加
熱還流し、10%炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し
、合一した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた
。残留物を最初に酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)、次に酢酸エチ
ルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合
物を白色の固体として得た。融点215〜216℃。MS: 305 (MH+)。
【０３２７】 実施例24 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオンアミ
ド 窒素下、室温でジメチルホルムアミド(15ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェ
ニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸[0.51g、実施例25(a)]の
溶液にO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート(0.54g)およびトリエチルアミン(0.22ml)を加えた。アンモニ
ア気体を溶液中で5分間泡立たせ、栓をした反応混合物を室温で一晩放置した。
次に、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、 硫
酸ナトリウム上で乾燥して表題化合物をさらに精製することなく白色の固体とし
て得た。MS: 323 (MH+)。HPLC (方法 B): RT = 4.49 分。
【０３２８】 実施例25 (a) 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン
酸 メタノール(20ml)中におけるジメチル3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2
,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン-1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[0.4g、参
照例44(a)]の溶液に1N水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加えた。反応混合物を50℃
で6時間加熱し、次に室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて除去し、6N硫酸溶
液(50ml)を加え、反応混合物を2時間還流した。冷却した後、溶液を1N水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にしてpH 4とし、得られた沈殿物をろ過により単離し、真
空下で乾燥して表題化合物(0.26g)をさらに精製することなくオフホワイト色の
固体として得た。融点274〜275℃。MS: 324 (MH+)。 (b) ジメチル3-[6-(4-(1-メチル)エトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-7-イル]-プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[参照例44(b)]を使用する
ことを除けば実施例25(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル
)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸を黄色の
固体として製造した。MS: 326 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.56分。
【０３２９】 (c) ジメチル3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-
プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[参照例44(c)]を使用することを除
けば実施例25(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-フルオロフェニル)
-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸をオフホワイト色の固体とし
て製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.8 (d,
2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
【０３３０】 (d) ジメチル3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-
プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[参照例44(d)]を使用することを除
けば上記実施例25(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-メトキシフェ
ニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸をオフホワイト色の固体
として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.7 (d,
2H), 7.1 (d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H). MS: 297 (MH+)
.
【０３３１】 実施例26 3-[6-(4-t-ブチル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロパン-1-
オール ジオキサン中の4N塩酸およびメタノールの混合物(5ml、1:1、v/v)に3-[6-(4-t
-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸[0.02g、実
施例25(a)]を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発させた後、残留物を
炭酸水素ナトリウム溶液(10%)および酢酸エチル中で懸濁した。相を分離し、有
機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させた後、残
留物をジエチルエーテル(50ml)中で懸濁した。水素化リチウムアルミニウム(0.1
2mlの1M溶液、ジエチルエーテル中)を加え、懸濁液を2時間加熱還流した。追加
量の水素化リチウムアルミニウム(0.12mlの1M溶液、ジエチルエーテル中)を加え
、反応混合物をさらに1時間加熱した。水素の発生が止むまで硫酸水素カリウム
の冷水溶液(10%)を滴加して反応混合物を急冷し、水で希釈し、エーテルで抽出
した。合一した有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、酢
酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表
題化合物(0.035g)をオフホワイト色の固体として得た。融点187〜189℃。MS: 31
0 (MH+)。
【０３３２】 実施例27 [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸エチルエ
ステル ジメチルホルムアミド(10ml)および炭酸セシウム(0.67g)中における2-メトキ
シ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノール[0.5g、実施例28]の溶液
にクロロ酢酸エチル(0.025g)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。冷却
した後、ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水
に分配した。有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、ジクロ
ロメタン中の2.5%メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付した。この生成物をさらに酢酸エチルおよびペンタンの混合物で摩
砕して表題化合物を白色の固体として得た。融点183〜184℃。MS: 328 (MH+)。
【０３３３】 実施例28 2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェノール テトラヒドロフラン(50ml)中における6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-
メトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[1.0g、参照例49]の溶液にフッ化
テトラブチルアンモニウム(5.63mlの1M溶液、テトラヒドロフラン中)を加えた。
反応混合物を室温で3時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残
留物を水中で懸濁した。得られた固体をろ過により集め、真空下で乾燥して表題
化合物を白色の固体(0.56g)として得、それをさらに精製することなく使用した
。MS: 242 (MH+)。HPLC (方法B): RT = 3.02分。
【０３３４】 実施例29 3-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン 0℃で乾燥テトラヒドロフラン(4ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-イ
ンドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[0.1g、実施例17(a)]の溶液をメチ
ルマグネシウムブロミド(0.042ml)で処理し、0℃でさらに20分間攪拌した後、こ
の混合物を1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタ
ンビス(テトラフルオロボレート)(0.13g)で処理した。反応混合物を室温で4時間
攪拌し、室温で一晩放置し、40℃で4時間加熱し、80℃で2時間加熱し、次に室温
まで冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチル(25ml)で3回抽
出した。合一した抽出物および分配した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで摩砕して表題化合
物(0.057g)を白色の固体として得た。融点248〜250℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.24 (1H, m); 7.81 (1H, s); 7.79
(1H, d, J=9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.27 (1H, s); 7.18 (1H, dd, J
=13.1, 6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J=9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).
【０３３５】 実施例30 3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸 メタノール(45ml)中におけるジメチル3-[6-(4-(1-メチル)エトキシフェニル)-
5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレー
ト[0.77g、参照例44(b)]の溶液に1N水酸化ナトリウム溶液(7.7ml)を加えた。反
応混合物を50℃で6時間加熱し、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて除去し
、6N硫酸溶液(20ml)を加え、反応混合物を12時間還流した。冷却した後、溶液を
4N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてpH 4とし、得られた沈殿物をろ過し、真
空下で乾燥して表題化合物(0.42g)を黄色の固体として得、それをさらに精製す
ることなく使用した。MS: 284 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.3分。
【０３３６】 実施例31 エチル3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピ
オネート エタノール(2ml)中における3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン-7-イル]プロピオン酸(0.02g)[実施例30]の溶液を触媒量のパラトルエ
ンスルホン酸で処理した。混合物を4時間還流し、溶媒を蒸発させて除去し、沈
殿物をろ過した。次に、固体を酢酸エチル中に取り、有機層を水、ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黄色の固体を得、それを酢酸エ
チルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を
得た。MS: 298 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.58分。
【０３３７】 実施例32および参照例100 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニ
トリル 2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニ
トリル[参照例62(a)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理する
ことにより、表題化合物を黄色の固体、融点303〜304℃、TLC RF = 0.07 (酢酸
エチル/ヘプタン 1:1)として、また2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(
トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル[参照例1
00]を褐色の油状物として製造した。MS: 443 (MH+)。TLC: RF = 0.38 (酢酸エチ
ル/ヘプタン 1:1)。
【０３３８】 実施例33 6-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン ジクロロメタン(20ml)中における6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b
]ピラジン[0.2362g、実施例1(ah)]の攪拌懸濁液をTBAオキソン(2.545g)で処理し
た。2時間後、得られたオレンジ色の溶液を蒸発させた。残留物をメタノールお
よびジクロロメタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS: 258 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.66 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82
(2H, d, J=8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).
【０３３９】 実施例34 6-(4-メチルスルホニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン ジクロロメタン(15ml)中における6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b
]ピラジン[0.125g、実施例1(ah)]の攪拌懸濁液をTBAオキソン(1.35g)で処理した
。4時間後、反応混合物を蒸発させた。残留物をメタノールおよびジクロロメタ
ンの混合物(1:1、v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化
合物を白色の固体として得た。MS: 274 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.78 (1H, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (3H, m); 8.04
(2H, d, J=8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).
【０３４０】 実施例35 3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン 乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオンアミド[0.2g、実施例24]の溶液をジエチ
ルエーテル中における水素化リチウムアルミニウムの溶液(5ml、1M)で処理した
。溶液を室温で24時間攪拌し、次に水(20ml)で処理した。この混合物をセライト
を通してろ過し、セライトを酢酸エチル(20ml)で2回洗浄した。合一したろ液お
よび洗浄液を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて表題化合物を黄色の固体(0.12g)として得た。MS: 309 (MH+)。HPLC (方法C)
: RT = 2.54 分。
【０３４１】 実施例36 (a) N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピ
ル]アセトアミド テトラヒドロフラン(1.5ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ
[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン(0.0324ミリモル)[実施例35]の溶液を
塩化アセチル(0.0324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0788ミリモル)で処理
した。溶液を室温で12時間攪拌し、次に水および酢酸エチルで処理した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、次に酢酸エ
チルおよびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のカラムクロマト
グラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。MS: 351 (MH+)。HPLC
(方法C): RT = 3.05分。
【０３４２】 (b) シクロプロピルカルボニルクロライドを使用することを除けば上記実施例36
(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]シクロプロピルカルボン酸アミドを黄色の
ゴム状固体として製造した。MS: 377 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.25分。 (c) n-ブチロイルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(a)と同様に
して処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピ
ラジン-7-イル)プロピル]ブチルアミドを黄色のゴム状固体として製造した。MS: 379 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.28分。
【０３４３】 (d) メトキシアセチルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(a)と同
様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b
]ピラジン-7-イル)プロピル]メトキシアセトアミドを白色の固体として製造した
。MS: 381 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.15分。 (e) チエン-2-イルカルボニルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(
a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ
[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]チエン-2-イルカルボン酸アミドを黄色の固
体として製造した。MS: 419 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.28分。
【０３４４】 実施例37 (a) N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピ
ル]-N'n-プロピル尿素 テトラヒドロフラン(2ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2
,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン(0.0324ミリモル) [実施例24]の溶液をn-
プロピル-イソシアネート(0.0324ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪
拌し、次に水(3ml)で処理した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、50℃で
真空乾燥して表題化合物をベージュ色の固体として得た。MS: 394 (MH+)。HPLC
(方法C): RT = 3.25分。 (b) エチル-イソシアナトアセテートを使用することを除けば上記実施例37(a)と
同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3
-b]ピラジン-7-イル)プロピル]-N'-カルボエトキシメチル尿素を黄色の固体とし
て製造した。MS: 437 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.18分。
【０３４５】 実施例38 N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]-N
',N'-ジエチル尿素 テトラヒドロフラン(1.5ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2
,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン[0.0324ミリモル、実施例24]の溶液をジ
エチルカルバミルクロライド(0.0324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0788
ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、水および酢酸エチルを加え
た。層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、
溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチ
ル、次に酢酸エチル中の10%メタノール)により精製して表題化合物を黄色の固体
として得た。MS: 408 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.43分。
【０３４６】 実施例39 (a) N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピ
ル]メタンスルホンアミド テトラヒドロフラン(1.5ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ
[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン[0.0324ミリモル、実施例24]の溶液を
メタンスルホニルクロライド(0.0324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0788
ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、水および酢酸エチルを加え
た。層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、
溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチ
ル、次に酢酸エチル中の10%メタノール)により精製して表題化合物を黄色の固体
として得た。MS: 387 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.23分。 (b) チエン-2-イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39(
a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ
[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルチエン-2-イルスルホンアミドを黄色の固体と
して製造した。MS: 455 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.56分。
【０３４７】 (c) 3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルスルホニルクロライドを使用すること
を除けば上記実施例39(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチ
ルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]ジメチルイソキサゾ
ール-4-イルスルホンアミドを白色のゴム状固体として製造した。MS: 468 (MH+)
。HPLC (方法C): RT = 3.55分。 (d) 1-メチルイミダゾール-4-イルスルホニルクロライドを使用することを除け
ば上記実施例39(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェ
ニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]1-メチルイミダゾール-4-イ
ルスルホンアミドを白色のゴム状固体として製造した。MS: 453 (MH+)。HPLC (
方法C): RT = 3.13分。
【０３４８】 参照例1 (a) 5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル 5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド[76g、参照例2(a)]
およびヒドロキシルアミン塩酸塩(55.9g)を一緒にジメチルホルムアミド(900ml)
中で1時間攪拌しながら還流した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。合一した抽出物を水で洗浄し、次に蒸発させて表題化合物(53g)を淡褐
色の固体として得た。融点100〜104℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.17 (1H, s); 7.54 (1H, d, J= 9.0 Hz); 7.09 (1H,
d, J=2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J=9.0および2.4 Hz); 3.82および3.84 (6H, s).
【０３４９】 (b) 1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-カルボアルデヒド[参照例53(b)]を使用
することを除けば上記参照例1(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3
-シアノ-5-フェニルピラゾールを製造した。
【０３５０】 参照例2 (a) 5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド 窒素下、ジメチルホルムアミド(1l)中における5-メトキシインドール-3-カル
ボキシアルデヒド(80g)の溶液を15分にわたって水素化ナトリウム(20.1g、鉱油
中の60%分散液)で少しずつ処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を10
分にわたって沃化メチル(31.3ml)で滴加処理し、攪拌をさらに2時間続けた。反
応混合物を注意しながら水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンで摩砕して表
題化合物(76g)を淡褐色の固体として得た。融点133〜134℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.86 (1H, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=2.6 H
z); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 および 2.6 Hz); 3.86 お
よび 3.80 (6H, s).
【０３５１】 (b) インドール-3-カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同
様にして処理することにより、1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルを無
色の結晶性固体として製造した。融点61〜63℃。 (c) インドール-5-カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同
様にして処理することにより、1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリルを無
色の結晶性固体として得た。融点77〜79℃。 (d) インドール-3-カルボニトリルおよび(3-ブロモプロポキシ)-t-ブチルジメチ
ルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することによ
り、1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-カ
ルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。TLC: RF = 0.6 (ジクロロ
メタン)。 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J=8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J=
8 Hz); 7.27 (1H, t, J=8 Hz); 7.22 (1H, t, J=8 Hz); 4.25 (2H, t, J=6 Hz);
3.49 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, クインテット, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.
00 (6H, s).
【０３５２】 (e) 5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例1(a)]および(3-ブロモ
プロポキシ)-t-ブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と
同様にして処理することにより、1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プ
ロピル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを透明な無色の油状物と
して製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.18 (1H, s); 7.55 (1H, d, J=9 Hz); 7.09 (1H, d
, J=2 Hz); 6.95 (1H, dd, J=9 および 2 Hz); 4.27 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (3
H, s); 3.53 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, クインテット, J=6 Hz); 0.87 (9H,
s); 0.00 (6H, s).
【０３５３】 (f) インドール-3-カルボニトリルおよび(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチル
シランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより
、1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-カルボ
ニトリルを透明な無色の油状物として製造した。TLC: RF = 0.65 (ジクロロメタ
ン)。 (g) 5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例1(a)]および臭化ベン
ジルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、
1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを褐色の固体として製
造した。MS: 263.22 (MH+)。TLC: RF = 0.8 (ジクロロメタン/メタノール:19/1)
。
【０３５４】 (h) 5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例1(a)]および2-ブロモ
エトキシ-ジメチル-t-ブチルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同
様にして処理することにより、1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチ
ル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを淡黄色の固体として製造し
た。MS: 331.23 (MH+)。TLC: RF = 0.6 (ペンタン/酢酸エチル:8/2)。 (i) 1H-ピロール-3-カルボニトリル(Tetrahedron Letters, 52, 5337〜5340(197
2年)に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記参照例2(a)と同
様にして処理することにより、1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルを褐色
の油状物として製造した。MS: 107 (MH+)。 1H NMR [CDCl3]: δ 7.09 (1H, m); 6.60 (1H, m); 6.40 (1H, m); 3.68 (3H, s).
【０３５５】 (j) 1H-ピロール-2-カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同
様にして処理することにより、1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを無色
の液体として製造した。MS: 106 (MH+)。 1H NMR [CDCl3]: δ 6.80 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.15 (1H, m); 3.79 (3H, s).
【０３５６】 (k) 2-フェニル-1H-ピロール-4-カルボニトリル(Synthetic Communications, 25
, 6, 795〜802 (1995年)に記載のようにして製造した)を使用することを除けば
上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-2-フェニル-1H-ピ
ロール-4-カルボニトリルをクリーム色の固体として製造した。融点50〜51℃。M
S: 183 (MH+)。 (l) 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例39)を使用することを除けば参照例2(a)
と同様にして処理することにより、4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-イ
ンドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを暗
色の油状物として製造した。HPLC (方法A): RT 9.49分。TLC: RF 0.50 (ペンタ
ン/酢酸エチル : 1/1)。
【０３５７】 (m) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例12(g))を使用することを除けば参照例2
(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-
3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを
淡褐色の固体として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.39 (1H, d, J=4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J=7.2 Hz);
7.63 (3H, m); 7.52 (2H, t, J=8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J=7.2 H
z); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.
71 (3H, s); 2.29 (3H, s).
【０３５８】 参照例3 (a) 6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3
-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン 1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-カル
ボニトリル[参照例2(d)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処
理することにより、表題化合物を固体として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.1-12.2 (1H, ブロード s); 8.27 (1H, d, J=2.7 H
z); 8.14 (1H, s); 8.10, 7.59 (各々 1H, d, J=7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7
Hz); 7.29, 7.23 (各々 1H, td, J=7.1 および 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.33 (
2H, t, J=7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.03 (2H, クインテット, J=6.2
Hz); 0.89 (9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407(MH+).
【０３５９】 (b) 1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-イン
ドール-3-カルボニトリル[参照例2(e)]を使用することを除けば上記実施例1(a)
と同様にして処理することにより、6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキ
シ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
を固体として製造した。TLC: RF = 0.4 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。 1H NMR (d6 DMSO) 8.27 (1H, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96
(1H, s); 6.91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.
61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).
【０３６０】 (c) 1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-カル
ボニトリル[参照例2(f)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処
理することにより、6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-
インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを固体として製造した。TLC: RF = 0.3 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。MS: 393 (MH+)。 (d) 1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メトキシ-1H-インド
ール-3-カルボニトリル[参照例2(h)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と
同様にして処理することにより、6-[1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)
-エチル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを褐色
の固体として製造した。TLC: RF = 0.4 (ジクロロメタン/メタノール : 19/1)。
MS: 423 (MH+)。
【０３６１】 参照例4 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルブロミ
ド 周囲温度でジクロロメタン(40ml)中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール[1g、実施例2(a)]および四臭
化炭素(1.59g)の溶液に2分にわたってジクロロメタン(10ml)中におけるトリフェ
ニルホスフィン(1.1g)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、
次に18時間放置し、蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく
使用した。
【０３６２】 参照例5 インドリジン-1-カルボニトリル 2-ピリジルアセトニトリル(5g)およびクロロアセトアルデヒド(4.42gの50重量
%水溶液)の混合物を1,4-ジオキサン(25ml)中で5.5時間加熱還流した。反応混合
物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100ml)および塩酸(
100ml、1M)に分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合一した有機
相をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留
物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
に付して表題化合物(1.83g)を無色の固体として得た。融点53〜54℃。MS: 143 (
MH+)。
【０３６３】 参照例6 3-メチル-インドリジン-1-カルボニトリル 窒素下、5℃でジエチルエーテル(200ml)および1,4-ジオキサン(1.7ml)中にお
けるプロピオンアルデヒド(36ml)の溶液を温度を5℃に維持しながら2時間にわた
って臭素(24.7ml)で滴加処理した。添加終了後、反応混合物をさらに30分間攪拌
し、注意しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空下、10℃で濃縮し、次にアセトン(50ml)中における
2-ピリジルアセトニトリル(8.36ml)の溶液に直接加えた。得られた混合物を窒素
下で6時間加熱還流し、周囲温度で一晩放置し、蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ル(500ml)および塩酸(100ml、1M)に分配した。有機相をブライン(100ml)で洗浄
し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶離
するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル
で摩砕して表題化合物(4.0g)を白色の固体として得た。融点98〜100℃。MS: 157 (MH+)。
【０３６４】 参照例7 ナトリウム-1-ホルミル-ピペリジン-2-カルボキシレート ギ酸(230ml)中におけるピペリジン-2-カルボン酸(30g)の溶液に無水酢酸(147m
l)を滴加した。反応混合物を氷/水浴中で冷却することにより発熱を制御した。
周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、真空下で濃縮し
た。得られた油状物をメタノール(50ml)およびアセトニトリル(500ml)の混合物
に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(10M、23ml)を加え、反応混合物を8時間攪拌
した。得られた沈殿物をろ過し、アセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄し、真
空オーブンで乾燥して表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製する
ことなく直接使用した。
【０３６５】 参照例8 5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-1-カルボニトリル 窒素下、周囲温度でジクロロメタン(50ml)中におけるナトリウム-1-ホルミル-
ピペリジン-2-カルボキシレート(2.0g)(参照例7)の溶液にパラ-トルエンスルホ
ニルクロライド(2.31g)を加えた。10分間攪拌した後、混合物をアクリロニトリ
ル(0.88ml)およびトリエチルアミン(1.5ml)で滴加処理し、攪拌をさらに1時間続
けて2回目のトリエチルアミン(1.0ml)を加えた。反応混合物を18時間攪拌し、ジ
クロロメタンを真空下で除去した。残留物を水(50ml)に取り、酢酸エチル(200ml
)で抽出した。合一した有機抽出物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルお
よびペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィーに付して表題化合物(1.38g)をオレンジ色の油状物として得た。MS:
147 (MH+)。 1H NMR(CDCl3): δ 6.48 (1H, d, J=3.1 Hz); 6.36 (1H, d, J=3.1 Hz); 3.91
(2H, t, J=6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J=6.0 Hz); 1.98 (2H, m); 1.88 (2H, m).
【０３６６】 参照例9 (a) 1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 乾燥トルエン(300ml)中における7-アザインドール(25g)、パラ-トルエンスル
ホニルクロライド(44.5g)および触媒量の硫酸テトラブチルアンモニウムの溶液
に水酸化ナトリウム(160g、500mlの水中)を加えた。2相の溶液を周囲温度で3時
間攪拌し、トルエン(100ml)で2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、60
℃で真空乾燥して表題化合物(39.74g)を薄黄色の固体として得た。融点136〜138
℃。
【０３６７】 (b) 4-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(A. IppolitoらのJ. Med. Chem., 25(1
0), 1258-61 (1982年)に記載の方法に従って製造した)を使用することを除けば
参照例9(a)と同様にして処理することにより、4-ニトロ-1-(1-トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをオレンジ色の固体として製造した。融点14
5〜146℃。HPLC (方法A): RT = 10.80分。
【０３６８】 (c) 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例64)を使用することを除けば参
照例9(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。MS: 307 (MH+)。 1H NMR (CDCl3): δ 8.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d,1H), 7.3 (d, 2H)
, 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).
【０３６９】 (d) 5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを使用することを除けば参照例9(a)と
同様にして処理することにより、5-ブロモ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。融点138〜140℃。 (e) 4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(参照例42)を使用することを除けば
参照例9(a)と同様にして処理することにより、4-フェニル-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを白色の固体として製造した。それをさらに
精製しなかった。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.44 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.
98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, d, J=6.8Hz); 7.57 (tt, J=6.2, 1.8Hz); 7.5
1 (1H, tt, J=6.8, 1.8Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=4.5Hz);
6.92 (1H, d, J=4.5Hz)
【０３７０】 参照例10 2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン -78℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(1200ml)中における1-(トルエン-4-
スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[54.4g、参照例9(a)]の溶液を20分間に
わたってブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M、92ml)で処理した。溶液を-78℃
で30分間維持し、次に沃素の色が持続するまでテトラヒドロフラン(600ml)中に
おける沃素(101g)の溶液を加えた(約300ml)。混合物をゆっくりと周囲温度まで
加温し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(1000ml)および水(500ml
)に分配し、水を酢酸エチル(2×500ml)で再抽出した。有機抽出物を合一し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で除去して黄色の固体を得、それをジエチルエ
ーテルで摩砕して表題化合物(79.6g)を薄黄色の固体として得た。融点105〜107
℃。MS: 399(MH+)。
【０３７１】 参照例11 (a) 3-ブロモ-5-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル 周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)中における5-メトキシインドー
ル(10g)の溶液を温度が30℃以上に上昇しないようにして臭素(4ml)で滴加処理し
た。混合物をトリエチルアミン(28ml)および4-ジメチルアミノピリジン(0.5g)、
次に乾燥ジメチルホルムアミド(80ml)中におけるジ-t-ブチルジカーボネート(18
g)の溶液で直接処理し、攪拌をさらに4時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残
留物を酢酸エチル(250ml)および水(200ml)に分配した。水層を酢酸エチル(100ml
)で抽出した。合一した有機相を水(100ml)、次にブライン(100ml)で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンおよび酢酸エチルの
混合物(19/1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
に付して表題化合物(23.4g)を無色の固体として得た。融点111〜112℃。
【０３７２】 (b) 5-シアノ-インドールを使用することを除けば上記参照例11(a)と同様にして
処理することにより、3-ブロモ-5-シアノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエ
ステルを灰色の固体として製造した。融点172〜174℃。MS: 322 (MH+)。 (c) 5,6-ジメトキシ-インドールを使用することを除けば上記参照例11(a)と同様
にして処理することにより、3-ブロモ-5,6-ジメトキシ-インドール-1-カルボン
酸t-ブチルエステルをライラック色の固体として製造した。TLC: RF = 0.6 (ペ
ンタン/酢酸エチル : 19/1)。
【０３７３】 (d) 5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-インドール[Benigni, J. D.およびMinnis, R
. L.の「複素環」, 387, 2 (1965年)に記載の方法に従って製造した]を使用する
ことを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、5-ベンジルオ
キシ-3-ブロモ-6-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステルを無色の
固体として製造した。MS: 433 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 13.99分。 (e) 5-アミノ-インドールおよび過剰のジ-t-ブチルジカーボネートを使用するこ
とを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、3-ブロモ-5-t-ブ
トキシカルボニルアミノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステルをオレンジ
色の油状物として製造した。MS: 412 (MH+)。TLC: RF = 0.8 (ペンタン/酢酸エ
チル : 9/1)。 (f) 1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル[参照例31]を使用することを除
けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、3-ブロモ-インドール-1
,6-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル6-メチルエステルを薄すみれ色の固体とし
て製造した。融点117〜119℃。MS: 355 (MH+)。
【０３７４】 参照例12 (a) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン 窒素下、テトラヒドロフラン(800ml)中における3-ブロモ-5-メトキシ-インド
ール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[50g、参照例11(a)]の攪拌溶液をトリブチ
ルボレート(49.5ml)で処理し、-100℃まで冷却し、温度を-90℃以下に保持しな
がらn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(94ml、2.5M)で処理した。添加が終了した
後、混合物を1時間にわたって室温までゆっくりと加温し、氷(10g)を加えて急冷
した。有機物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(500ml)および水(400ml)に
分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得られたボロン
酸、クリーム色の固体(28g)をジメチルホルムアミド(600ml)に溶解し、溶液を2-
ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[38.3g、参照例1
0]、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)、次にテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム[0] (3g)で処理した。混合物を4時間加熱還流し、周囲温度
まで冷却し、濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。残留物を水(400ml)お
よび酢酸エチル(500ml)に分配し、水相を酢酸エチル(300ml)で2回抽出した。合
一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留した褐色のゴム状
物を酢酸エチルで摩砕して表題化合物(27g)を薄緑色の固体として得た。MS: 418
.43 (MH+)。
【０３７５】 (b) 3-ブロモ-5-シアノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[参照例11(b
)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することにより、3
-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドー
ル-5-カルボニトリルを無色の固体として製造した。融点209〜214℃。MS: 413 (
MH+)。 (c) 3-ブロモ-5,6-ジメトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[参照
例11(c)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することに
より、2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを褐色の固体として製造した。MS: 446 (M-H+)。 (d) 5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチル
エステル[参照例11(d)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処
理することにより、2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1
-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを無色の固体として製造
した。MS: 524 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 10.09分。
【０３７６】 (e) 3-ブロモ-5-t-ブトキシカルボニルアミノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチ
ルエステル[参照例11(e)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして
処理することにより、[3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを淡褐色の
固体として製造した。MS: 503 (MH+)。TLC: RF = 0.62 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。 (f) 3-ブロモ-インドール-1,6-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル6-メチルエステ
ル[参照例11(f)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理する
ことにより、3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル
]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを薄黄色の固体として製造した。
融点214〜216℃。MS: 446 (MH+)。
【０３７７】 (g) 2-ヨード-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン[参照例62(d)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理すること
により、2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-ス
ルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。HPLC (方法
A): RT = 11.63分。MS: 494 (MH+)。 (h) 4-クロロ-2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
[参照例62(b)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理することに
より、4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。MS: 452 (MH+)
。 1H NMR (CDCl3): δ 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H
), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
【０３７８】 (i) 2-ヨード-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン[参照例62(c)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理すること
により、2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-5-
フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを製造した。MS: 494 (MH+)。 (j) 4-クロロ-2-ヨード-1-(パラ-トルエンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン[参照例62(b)]および4-t-ブチルフェニルボロン酸を使用することを除けば参
照例12(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)
-1-(パラ-トルエンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として
製造した。MS: 439 (MH+)。TLC RF = 0.78 (酢酸エチル/ヘプタン、1:1)。
【０３７９】 参照例13 (a) [5-メトキシ-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-インドール-1-イル]-酢酸エチルエステル 窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(100ml)中における2-(5-メトキシ-1H-イ
ンドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[6.6g
、参照例12(a)]の溶液を水素化ナトリウム(700ｍg、油中の60%分散液)で処理し
た。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物をクロロ酢酸エチル(2.0ml、23.75ミ
リモル)で滴加処理し、攪拌をさらに4時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留
物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物(5.77g)を黄色の固体として得た。MS: 504
(MH+)。HPLC (方法A): RT = 11.88分。 (b) 沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理する
ことにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-
スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点103
〜105℃。MS: 432 (MH+)。
【０３８０】 (c) 3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-イ
ンドール-5-カルボニトリル[参照例12(b)]および沃化メチルを使用することを除
けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-[1-(トルエ
ン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボ
ニトリルを無色の固体として製造した。融点189〜191℃。MS: 427 (MH+)。 (d) 2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(c)]および沃化メチルを使用することを除け
ば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5,6-ジメトキシ-1-メ
チル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジンを褐色の固体として製造した。MS: 462 (MH+)。
【０３８１】 (e) 2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-
スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(d)]および沃化メチルを使用
することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-ベン
ジルオキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを無色の固体として製造した。MS: 538 (MH+ )。HPLC (方法A): RT =11.57分。 (f) [3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-イ
ンドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル[参照例12(e)]および沃化メチ
ルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、[
1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1
H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを淡褐色の固体として製
造した。MS: 517 (MH+)。TLC: RF = 0.7 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。
【０３８２】 (g) 3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-イ
ンドール-6-カルボン酸メチルエステル[参照例12(f)]および沃化メチルを使用す
ることを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-
[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドー
ル-6-カルボン酸メチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS: 460 (MH+)
。TLC: RF = 0.6 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。 (h) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(参照例100)を使用することを除けば上
記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-
インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-
カルボニトリルを黄色の油状物として製造した。TLC: RF = 0.40 (酢酸エチル:
ヘプタン 1:1)。MS: 457 (MH+)。
【０３８３】 (i) 4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(h)]および沃化メチルを使用すること
を除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(5-メ
トキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジンをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 466 (MH+)。 1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (d,1H); 7.56 (d, 2H), 7.39 (s, 1H); 7.16-7.3
(m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H) 6.6 (s, 1H) 3.9 (s,3H) 3.8 (s,
3H) 2.3 (s, 3H). (j) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(i)]および沃化メチルを使用するこ
とを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1
-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点181〜183℃。MS: 508 (
MH+)。
【０３８４】 参照例14 (a) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]-1H-インドール-5-オール 窒素雰囲気下、0℃でジクロロメタン(500ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチ
ル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン[24.5g、参照例13(b)]の溶液にジクロロメタン中における三臭化ホウ素の溶
液(60ml、1.0M)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を周囲温度ま
でゆっくりと加温し、攪拌を12時間続けた。炭酸ナトリウムの溶液(1M、250ml)
を混合物に加え、激しい攪拌を3時間続けた。沈殿した固体をろ過により集め、
ジクロロメタン(100ml)で洗浄し、乾燥して表題化合物(18.75g)を無色の固体と
して得た。融点256〜257℃。MS: 418 (MH+)。 (b) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(a)]を使用することを除けば上記参照例14(a)と
同様にして処理することにより、3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3
-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オールをベージュ色の固体として製造し
た。融点188〜191℃。MS: 403 (MH+)。
【０３８５】 参照例15 (a) 2-(5-アリルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(50ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[2.1g、参
照例14(a)]の溶液を窒素下、0℃でカリウムt-ブトキシド(620mg)で処理した。10
分間攪拌した後、混合物を臭化アリル(480μl)で処理し、周囲温度までゆっくり
と加温した。攪拌をさらに6時間続け、その後混合物を注意しながら水に注ぎ、
水相を酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(100ml)で2
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび
ペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付して表題化合物(1.2g)を黄色の泡状物として得た。融点257〜259℃
。MS: 458(MH+)。 (b) エチル-2-クロロアセテートを使用することを除けば上記参照例15(a)と同様
にして処理することにより、[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル
を黄色の固体として製造した。TLC: RF = 0.45 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。
MS: 504 (MH+)。
【０３８６】 (c) エチル2-ブロモプロピオネートを使用することを除けば上記参照例15(a)と
同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1
H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸
エチルエステルを黄色の固体として製造した。TLC: RF = 0.47 (酢酸エチル/ペ
ンタン : 1/1)。MS: 519 (MH+)。 (d) エチル-1-ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上
記参照例15(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-
4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキ
シ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを無色の固体として製造した。融点
189〜190℃。MS: 544 (MH+)。 (e) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール(
実施例7)およびエチル1-ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを
除けば上記参照例15(a)と同様にして処理することにより、[1-[1-メチル-3-(5H-
ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチルカ
ルボン酸エチルエステルを淡褐色の固体として製造した。TLC: RF = 0.23 (ジク
ロロメタン/メタノール、19:1)。HPLC (方法A): RT = 7.71分。
【０３８７】 参照例16 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル
]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール アセトン(10ml)中における2-(5-アリルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イ
ル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[45.7mg、参照例15(
a)]の溶液を水(1ml)中における4-メチルモルホリン-N-オキシド(6mg)の溶液で処
理した。次に、この混合物を四酸化オスミウム(t-ブタノール中の2.5重量%、6滴
)で処理し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(75ml)で希釈し、
酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機物をブライン(75ml)で2回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリ
カ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(33mg)を無色の
固体として得た。TLC: RF = 0.25 (酢酸エチル)。MS: 492 (MH+)。
【０３８８】 参照例17 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル
]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オールおよび3-[1-メチル-3-[1-(
トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-
イルオキシ]-プロパン-2-オール 乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中における2-(5-アリルオキシ-1-メチル-1H-イ
ンドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[91mg
、参照例15(a)]の溶液をテトラヒドロフラン中におけるボラン-テトラヒドロフ
ラン複合体の溶液(1200μl、1.0M)で処理した。周囲温度で7時間攪拌した後、反
応混合物をエタノール(9滴)、5N水酸化カリウム(4滴)および過酸化水素(6滴)で
処理し、攪拌を12時間続け、その間に白色の固体が沈殿した。反応混合物を水(5
0ml)で希釈し、水酸化カリウム溶液(1M)を加えてこの混合物のpHを10に調整し、
その後酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:1、v/v)で
溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して3-[1-メチル-
3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インド
ール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オール(50mg)を無色の固体[TLC: RF = 0.15 (
酢酸エチル)。MS: 476 (MH+)]および3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル
)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-
2-オール(8mg)を無色の固体として得た。[TLC: RF = 0.3 (酢酸エチル); MS: 47
6 (MH+)]。
【０３８９】 参照例18 (a) トリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1
H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル 窒素雰囲気下、-78℃に冷却したジクロロメタン(10ml)中における1-メチル-3-
[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドー
ル-5-オール[398mg、参照例14(a)]の懸濁液をトリエチルアミン(0.15ml)、次にN
-フェニルイルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.7g)で処理した。得られた
混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、攪拌をさらに12時間続け、飽和重炭酸
ナトリウム(20ml)を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(20ml)で2
回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物
を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(380mg)を無色の固体として得
た。MS: 492 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 2.02分。
【０３９０】 (b) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール(
実施例7)を使用することを除けば参照例18(a)と同様にして処理することにより
、2-(1-メチル-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシインドール-3-イル)-1H-
ピロロ[2,3-b]ピラジンを紫色の固体として製造した。HPLC (方法A): RT = 8.12
分。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.30 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J=3.5
Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.08 (1H, s); 3
.96 (3H, s).
【０３９１】 参照例19 (a) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)、メタノール(6ml)およびトリエチルアミン(
2ml)の混合物中におけるトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエ
ン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエ
ステル[300mg、参照例18(a)]の溶液を酢酸パラジウム(24mg)および1,3ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパンで処理し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。セ
プタムを通して一酸化炭素を一定速度で反応容器に入れ、TLC(酢酸エチル/ペン
タン : 2/3)により出発物質の存在が確認されなくなるまで混合物を90℃で加熱
した。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配
した。有機相を塩化リチウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離する
シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(200mg)を
無色の固体として得た。MS: 460(MH+)。HPLC (方法A): RT = 10.23分。 (b) 2-(1-メチル-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシインドール-3-イル)-1
H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(参照例18(b))を使用することを除けば参照例19(a)と
同様にして処理することにより、メチル1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレートを褐色の固体として製造した。MS: 307 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.64 分。
【０３９２】 参照例20 2-[1-メチル-5-(1-トリメチルスタナニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インド
ール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トルエン(10ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[100mg、参照例13
(c)]の溶液をトリメチルスズアジド(56mg、0.28ミリモル)で処理し、14時間加熱
還流した。白色の沈殿物をろ過により集め、トルエン(10ml)で洗浄し、乾燥して
表題化合物(125mg)を無色の固体として得た。融点240〜243℃(分解)。MS: 633(M
H+)。
【０３９３】 参照例21 2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-
(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび2-[1-メチル-5-(2-
メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 沃化メチル(2.5ml)を周囲温度で2-[1-メチル-5-(1-トリメチルスタナニル-1H-
テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン[620mg、参照例20]の溶液に加えた。次に、混合物を周囲
温度で4時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル
および石油エーテルの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付して2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-
インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(19
1mg)を無色の固体 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.39 (dd, 1H, J=4.8 および 1.6 Hz
); 7.97 (m, 1H); 7.96 (d, 1H, J=4.0 Hz); 7.90 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H, J=8
.7 および 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=8.7 および 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.3
0 (dd, 1H, J=7.7 および 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 4.19 (s, 3H
); 4.0 (s, 3H); 2.23 (s, 3H)] として、また2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テ
トラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン(77mg)を無色の固体として得た。融点215〜218℃ [MS : 50
6 (MNa+)]。
【０３９４】 参照例22 1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル
]-1H-インドール-5-イル]-エタノン 窒素下、周囲温度で乾燥、ガス抜きしたジメチルホルムアミド(110ml)にトリ
フルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[2.2g、参照例18]、ト
リエチルアミン(1.15ml)、n-ブチルビニルエーテル(2.87ml)、1,3-ビス(ジフェ
ニルホスフィノプロパン) (413mg)および酢酸パラジウム(232mg)を連続して加え
た。混合物を2時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、塩酸(90ml、1M)に加えた
。この混合物をジクロロメタン(200ml)で抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ
上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.1g)を黄色の固体とし
て得た。融点177〜178℃。MS: 444 (MH+)。
【０３９５】 参照例23 (a)2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メチル
-1H-インド ール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン 乾燥ジメチルホルムアミド(50ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[1.17g、
参照例14(a)]の溶液を炭酸セシウム(1.1g)および硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム(40mg)で処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を(R)-(+)-2,2-ジ
メチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-パラトルエンスルホネート(0.96g)で処
理し、120℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロ
メタン(100ml)および水(50ml)に分配し、水層をジクロロメタン(100ml)で抽出し
た。合一した有機相をブライン(150ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(199:1、v/
v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.0
4g)を黄色の油状物として得た。MS: 532 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1.30 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.76 (
1H, dd, J=8.3 および 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H,
dd, J=8.20 および 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J=
8.8 および 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.29
(1H, dd, J=7.8 および 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.56 (1H, d, J=8
.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.7 および
1.6 Hz); 8.33. (1H, dd, J=4.9 および 1.7 Hz).
【０３９６】 (b) (S)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-パラトルエンスル
ホネートを使用することを除けば上記実施例23(a)と同様にして処理することに
より、2-[5-([R]-(-)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メ
チル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジンを黄色の油状物として製造した。MS: 532 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1.33 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.77 (
1H, dd, J=8.3 および 6.5 Hz); 3.88 (3H, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H,
dd, J=8.3 および 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J=8
.8 および 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.29
(1H, dd, J=7.8 および 4.9 Hz); 7.44 (1H. d. J=8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J=8
.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J=7.81 および 1.7 Hz); 8.33 (1H, dd,
J=4.88 および 1.7 Hz).
【０３９７】 (c) 2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエ
ン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例28(a)]を使用することを除
けば上記実施例23(a)と同様にして処理することにより、2-[5-([S]-(+)-2,2-ジ
メチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドー
ル-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム
色の固体として製造した。MS: 548(MH+)。HPLC (方法A): RT = 11.60分。
【０３９８】 (d) 3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-イ
ンドール-5-オール[参照例14(b)]およびエチル1-ブロモシクロブタンカルボキシ
レートを使用することを除けば上記実施例23(a)と同様にして処理することによ
り、1-[1-(シクロブタンカルボン酸エチルエステル)-3-[1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シク
ロブタンカルボン酸エチルエステルをクリーム色の固体として製造した。MS: 65
7(MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.35 (1H, dd, J =4.8 および 1.6 Hz); 7.9 (2H, m)
; 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J=7.7 および 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J=8.4 H
z); 6.71 (1H, dd, J=8.9 および 2.4 Hz); 6.68 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J=8.8 および 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4H, m); 3.66 (1H,
dd, J=9.4 および 9.4 Hz); 2.64-1.82 (13H, m); 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz); 0.
94 (3H, t, J=7.1 Hz).
【０３９９】 参照例24 (a) (S)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール メタノール(20ml)中における2-[5-([R]-(-)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン
-4-イルメトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル
)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[1.04g、参照例23(b)]の溶液を塩酸(20ml、1M)で処
理し、3時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
およびペンタンの混合物(2:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して表題化合物(380mg)を透明な油状物として得た。TLC: RF = 0.2
(ペンタン/酢酸エチル : 1/2)。MS: 492 (MH+)。 (b) 2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メチ
ル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン[参照例23(a)]を使用することを除けば実施例24(a)と同様にして処理するこ
とにより、(R)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールを透明
な油状物として製造した。MS: 492 (MH+)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.33 (1H, dd, 4.9, J=1.7 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.
8 および 1.7 Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.45 (1H, d, J=8
.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 および 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.96
(1H, d, J=2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J=8.8 および 2.3 Hz); 6.75 (1H, s); 4.
93 (1H, s); 4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=5.13 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (2
H, d, J=5.9 Hz); 3.46 (2H, s); 2.23 (3H, s).
【０４００】 (c) 2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-メト
キシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[
2,3-b]ピリジン[参照例23(c)]を使用することを除けば上記実施例24(a)と同様に
して処理することにより、(R)-3-[6-メトキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プ
ロパン-1,2-ジオールをクリーム色の固体として製造した。MS: 522 (MH+)。HPLC
(方法A): RT = 8.15分。
【０４０１】 参照例25 2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(ト
ルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 乾燥トルエン(15ml)中におけるトリフェニルホスフィン(470mg)およびジイソ
プロピルジアゾジカルボキシレート(350μl)の溶液を1-メチル-3-[1-(トルエン-
4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[15
0mg、参照例14(a)]、次に1-メトキシ-2-プロパノール(150μl)で処理した。得ら
れた混合物を5時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよ
びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して表題化合物(50mg)を透明な油状物として得た。TLC: RF = 0.65 (ペ
ンタン/酢酸エチル : 1/1)。MS: 480 (MH+)。
【０４０２】 参照例26 N-ヒドロキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキシアミジン 周囲温度でエタノール(150ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[2.
11g、参照例13(c)]の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(1.72g)および炭酸カリウ
ム(3.43g)で処理した。反応混合物を窒素下で15時間加熱還流し、ろ過した。ろ
液を蒸発させて表題化合物(2.8g)を暗緑色の固体として得た。MS: 460 (MH+)。H
PLC (方法A): RT = 6.19分。
【０４０３】 参照例27 2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-
イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 窒素下、周囲温度でトルエン(30ml)中におけるN-ヒドロキシ-1-メチル-3-[1-(
トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-
カルボキシアミジン[0.7g、参照例26]の懸濁液に無水酢酸(0.467g)を加えた。反
応混合物を4.5時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を蒸発させて表題化合物(0.32g)
を暗赤色の油状物として得、それをさらに精製することなく直接使用した。
【０４０４】 参照例28 2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-
スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン アセトニトリル(500ml)中における2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1-メチル
-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン[6.26g、参照例13(e)]の溶液を沃化ナトリウム(4.38g)、次に塩化トリメチル
シリル(3.17ml)で処理した。混合物を40℃で3時間攪拌し、次に追加の沃化ナト
リウム(4.38g)および塩化トリメチルシリル(3.17ml)で処理した。40℃でさらに1
2時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を水(200ml)で処理し、混合
物を酢酸エチル(200ml)で3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させた。残留する褐色の泡状物を酢酸エチルおよびジイソプロピル
エーテルで摩砕して表題化合物(3.04g)を明褐色の固体として得た。融点211〜21
4℃。HPLC (方法A): RT = 9.30分。
【０４０５】 参照例29 1-[6-メトキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエ
ステル 水素化ナトリウム(43mg、鉱油中の60%分散液)を窒素雰囲気下、周囲温度で乾
燥ジメチルホルムアミド(20ml)中における2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチ
ル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン[400mg、参照例28(a)]の攪拌溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、エチル-
1-ブロモシクロブタンカルボキシレート(216μl)で処理し、攪拌を一晩続けた。
追加の水素化ナトリウム(43mg、鉱油中の60%分散液)およびエチル1-ブロモシク
ロブタンカルボキシレート(216μl)を加え、次に混合物を50℃で5時間加熱した
。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有
機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
黄色の残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ
上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(266mg)を黄色の油状物
として得た。MS: 576 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 11.07分。
【０４０６】 参照例30 [1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-カル
バミン酸t-ブチルエステル メタノール(15ml)中における[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエ
ステル[0.3g、参照例13(f)]の溶液を水酸化カリウム溶液(5N、2ml)で処理し、4
時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で摩砕して表題化合物(0
.2g)を淡褐色の固体として得た。MS: 263 (MH+)。TLC: RF = 0.3 (酢酸エチル)
。
【０４０７】 参照例31 1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル メタノール(300ml)中における1H-インドール-6-カルボン酸(10g)の溶液を濃硫
酸(0.5ml)で処理し、蒸気浴で10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150ml)およびジクロロメタン(150ml)に分配した。
水層をさらにジクロロメタン(150ml)で2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(7
:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合
物(7.4g)を白色の固体として得た。融点79〜81℃。MS: 176 (MH+)。
【０４０８】 参照例32 ジメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルメチル)-アミン 0℃でテトラヒドロフラン(0.5ml、2.0M)中におけるジメチルアミンの溶液を氷
酢酸(15μl)、次にホルムアルデヒド(75μl、40%溶液)で処理した。0℃で10分間
攪拌した後、この混合物を6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[0.195g、実施
例2(c)]、次にテトラヒドロフラン(3ml)で処理して完全に溶解した。反応混合物
を周囲温度まで加温し、一晩攪拌し、酢酸エチル(5ml)で希釈し、塩酸(5ml、1N)
で3回抽出した。合一した酸抽出物を水酸化カリウム溶液(5N)の添加によりpH6〜
7に調整した。得られた薄黄色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合
物(0.16g)を薄黄色の固体として得た。融点191〜192℃。
【０４０９】 参照例33 沃化トリメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルメチル)-アンモ
ニウム 0℃で酢酸エチル(100ml)中におけるジメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]
ピラジン-7-イルメチル)-アミン[5.1g、参照例32]の溶液をエタノール(150ml)中
におけるヨードメタン(40ml)の溶液で処理した。得られた混合物を0℃で2時間攪
拌した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(10ml)、次にジエチルエーテル(20m
l)で洗浄して表題化合物を黄色の固体(4.5g)として得た。融点224〜225℃。
【０４１０】 参照例34 6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-アセトニトリル 水(20ml)中におけるシアン化カリウム(0.84g)の溶液をジメチルホルムアミド(
20ml)中における沃化トリメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イ
ルメチル)-アンモニウム[1.1g、参照例33]の攪拌溶液に素早く加え、混合物を75
℃で6時間加熱した。冷却した溶液を水(100ml)で希釈し、沈殿した固体をろ過し
て表題化合物を黄色の固体として得た。融点247〜248℃。
【０４１１】 参照例35 (6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-酢酸 水酸化カリウム(10M、5ml)中における(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-7-イル)-アセトニトリル[70mg、参照例34]の溶液を100℃で1.5時間加熱した。
反応混合物を冷却し、水(25ml)で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしてpH1とした
。得られた薄黄色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(40mg)を黄
色の固体として得た。融点276〜277℃。
【０４１２】 参照例36 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1
H-インドール-5-カルボアルデヒド 0℃でテトラヒドロフラン(20ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[
500mg、参照例13(c)]の溶液に窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム(
12ml、テトラヒドロフラン中の1M)を加えた。次に、得られた溶液を周囲温度ま
で加温し、この温度で2時間攪拌した。次に、反応混合物を冷1N塩酸水溶液(20ml
)に注いだ。1時間後、混合物を飽和水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
酢酸エチル(40ml)で抽出した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2×20
ml)で抽出した。有機抽出物を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で
濃縮して表題化合物(221mg)を白色の固体として得た。融点188〜189℃。MS: 430
(MH+)。
【０４１３】 参照例37 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル
]-1H-インドール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル トリエチルホスホノアセテート(60ml)を0℃でジメトキシエタン(3ml)中におけ
る水素化ナトリウム(22.4mg、鉱油中の60%分散液)の懸濁液に加えた。得られた
懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した。ジメトキシエタン(2ml)中の1-メチル-3-[1-
(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5
-カルボアルデヒド[120mg、参照例36]を加え、攪拌を3時間続けた。次に、反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。次に、合一した有機物を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物
(126mg)を黄色の固体として得た。融点159〜162℃。MS: 500 (MH+)。
【０４１４】 参照例38 (a) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-
イル]-1H-インドール-5-イル]プロピオン酸エチルエステル パラジウム(15.7mg、活性炭上10%)を工業用変性アルコール(25ml)中における3
-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]
-1H-インドール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル[100mg、参照例37]の懸濁液
に加えた。次に、得られた懸濁液を水素雰囲気下で16時間攪拌した。次に、反応
混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。得られ
た固体を水で摩砕し、ろ過し、乾燥して表題化合物(92mg)を白色の固体として得
た。融点280〜282℃。MS: 502 (MH+)。 (b) エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニ
ル]プロパ-2-エノネート(参照例47)を使用することを除けば上記実施例38(a)と
同様にして処理することにより、エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3
-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プロピオネートをオレンジ色のゴム状物として製
造し、それを次の反応で直接使用した。 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.33 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (
1H, d, J=8.4 Hz); 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J=7
.6 Hz); 3.38 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J=7.1 Hz); 2.70 (6H, s); 1.
19 (3H, t, J=7.1 Hz).
【０４１５】 参照例39 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 2-(1-N-t-ブチルオキシカルボニル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-メ
トキシ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例40)を使
用することを除けば実施例18と同様にして処理することにより、表題化合物を淡
褐色の固体として製造した。HPLC (方法A): RT = 8.49分。MS: 448 (MH+)。
【０４１６】 参照例40 2-(1-t-ブチルオキシカルボニル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-メトキ
シ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 窒素下、-70℃でテトラヒドロフラン(5ml)中におけるジイソプロピルアミン(0
.21ml)の攪拌溶液を温度を-65℃以下に維持しながら5分間にわたってn-ブチルリ
チウムのヘキサン溶液(0.6ml、2.5M)で処理した。1時間攪拌した後、温度を-25
℃以下に維持しながら混合物を-30℃でテトラヒドロフラン(10ml)中における4-
メトキシ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例41、
280mg)の溶液に加えた。1時間かけて-15℃まで加温した後、温度を-10℃以下に
維持しながらテトラヒドロフラン中における塩化亜鉛の溶液(2.8ml、0.5M)を加
えた。30分後、反応混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0
] (54mg)および3-ブロモ-5-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステ
ル(参照例11(a)、152mg)で処理し、60℃で16時間攪拌し、水(30ml)で処理した。
混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合一した有機物をブライン(2×15ml)
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよ
びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して表題化合物(45mg)を白色の泡状物として得た。TLC RF = 0.34 (酢
酸エチル/ペンタン : 1/1)。HPLC (方法A): RT = 9.72分。
【０４１７】 参照例41 4-メトキシ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 4-ニトロ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例9(
b)、0.77g]および乾燥ジメチルホルムアミド(25ml)の混合物をナトリウムメトキ
シド(0.17g)で処理し、50℃で16時間攪拌した。次に、追加のナトリウムメトキ
シド(0.085g)を加え、攪拌を8時間続け、ジメチルホルムアミドを真空下で除去
した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水/ブライン混合物(1/1、60ml)で
洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を
クリーム色の固体として得た。HPLC: RT = 9.73分。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.96 (2H, d, J=9.4 Hz);
7.71 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz);
6.72 (1H, d, J=3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H, s).
【０４１８】 参照例42 4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン テトラヒドロフラン(100ml)中における1-(2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジ
ン-4-オン)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウムテトラフルオロボレート(参照例43、
1.0g)の懸濁液をテトラヒドロフラン中におけるフェニルマグネシウムブロミド
の溶液(9.6ml、1M)で処理し、室温で72時間攪拌し、水(100ml)を加え、テトラヒ
ドロフランを真空下で除去した。残留物をクロロホルム(3×100ml)で抽出し、合
一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタ
ンおよびメタノールの混合物(99:1 v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付して表題化合物(83mg)を白色の固体として得た。MS: 195 (MH+ )。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.27 (1H, d, J=4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz);
7.57 (3H, m); 7.48 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.19 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.60 (1H,
s).
【０４１９】 参照例43 1-(2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-オン)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウ
ムテトラフルオロボレート 過塩素酸(160ml、70%)中におけるエチルO-2,4,6-トリメチルスルホニルアセト
ヒドロキサメート(28.5g)の混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタン(30ml)
を加えた。混合物を氷/水(1リットル)に注ぎ、ジクロロメタン(100ml)で3回素早
く抽出した。合一した有機物をブライン(100ml)で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。次に、有機物をジクロロメタン(100ml)中における1H-ピロロ[2,3-b
]ピリジン(11.8g)の溶液にゆっくりと加えた。ろ過により1-アミノ-1H-ピロロ[2
,3-b]ピリジニウム2,4,6-トリメチルフェニルスルホネートを得、それを次の工
程で直接使用した。濃塩酸(40ml)中における1-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ニウム2,4,6-トリメチルフェニルスルホネート(16.6g)および3-アセチル-6-メチ
ル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(8.8g)の混合物を還流下で4時間攪拌し、冷却し、
真空下で濃縮した。残留物をエタノール(30ml)に溶解し、ジエチルエーテル中に
おけるテトラフルオロホウ酸の溶液(54% v/v、30ml)で希釈し、室温で1時間攪拌
した。ろ過により表題化合物(15.0g)を白色の固体として得た。融点247〜248℃
。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.24 (1H, d, J=7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J=7.5 Hz);
8.08 (1H, d, J=4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=7.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=4.2 Hz);
6.83 (2H, s); 1.96 (6H, s).
【０４２０】 参照例44 (a) ジメチル3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-
プロピオン1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレート 窒素下、0℃でN-メチルピロリジノン(30ml)に溶解したマロン酸ジメチル(1.3g
)の溶液に水素化ナトリウム(0.39g)を加えた。10分後、沃化[6-(4-t-ブチルフェ
ニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウム[1.12g
、参照例45(a)]の溶液を加え、反応混合物を室温まで加温し、3時間攪拌した。
反応混合物を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。合一した有
機フラクションを硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付して表題化合物(0.5g)を白色の固体として得た。 1H NMR(CDCl3): δ 9.48 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H,
d, J=9.0 Hz); 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J=8.2 Hz); 3.63 (2H,
d, J=8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H, s).
【０４２１】 (b) 沃化[6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イ
ル]メチルトリメチルアンモニウム[参照例45(b)]を使用することを除けば上記参
照例44(a)と同様にして処理することにより、ジメチル3-[6-(4-(1-メチル)エト
キシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸 1,1-ジ
カルボキシレートをベージュ色の固体として製造した。MS: 398 (MH+)。 1H NMR[CDCl3]: δ 10.1(ブロード s, 1H); 8.41(d, 1H, J=2.3 Hz); 8.16(d,
1H, J=2.3 Hz); 7.62(d, 2H, J=8.21 Hz); 7.03(d, 2H, J=8.20 Hz); 4.64(m,
1H); 4.45(t, 1H); 3.78(d, 1H); 3.60(s, 6H); 1.41(d, 6H, J=4.41 Hz). (c) 沃化[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルト
リメチルアンモニウム[参照例45(c)]を使用することを除けば上記参照例44(a)と
同様にして処理することにより、ジメチル3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレートをオ
フホワイト色の固体として製造した。 NMR DMSO 12.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d,
2H), 4.4 (t, 1H) 3.7 (s, 6H), 3.6 (d, 2H). MS: 357 (MH+). (d) 沃化[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルト
リメチルアンモニウム[参照例45(d)]を使用することを除けば上記参照例44(a)と
同様にして処理することにより、ジメチル3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロ
ロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン-1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレートをオ
フホワイト色の固体として製造した。MS: 369 (MH+)。
【０４２２】 参照例45 沃化[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメ
チルアンモニウム (a) 窒素下、40℃でテトラヒドロフラン(50ml)中における[6-(4-t-ブチルフェニ
ル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミン[0.8g、参照例46(
a)]の溶液に沃化メチル(4.5ml)を加えた。反応混合物を4時間攪拌し、溶媒を蒸
発させた。残留物をトルエン(30ml)で追跡し、真空下で乾燥して表題化合物を黄
色の固体として得、それをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。 (b) [6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メ
チルジメチルアミン[参照例46(b)]を使用することを除けば上記参照例45(a)と同
様にして処理することにより、沃化[6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピ
ロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウムをベージュ色の固
体として製造し、それをさらに精製することなく直接使用した。
【０４２３】 (c) [6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチ
ルアミン[参照例46(c)]を使用することを除けば上記参照例45(a)と同様にして処
理することにより、沃化[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7
-イル]メチルトリメチルアンモニウムを黄色の固体として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 13.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9 (s, 9H). MS: 285 (MH+). (d) [6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチ
ルアミン[参照例46(d)]を使用することを除けば上記参照例45(a)と同様にして処
理することにより、沃化[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7
-イル]メチルトリメチルアンモニウムをオフホワイト色の固体として製造した。
MS: 297 (MH+)。
【０４２４】 参照例46 (a) [6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチ
ルアミン 0℃でジメチルアミン(15mlの2M溶液、テトラヒドロフラン中)および酢酸(0.45
ml)の溶液にホルムアルデヒド(2.25mlの40%水溶液)を加えた。反応混合物を10分
間攪拌した。テトラヒドロフラン(400ml)中における6-(4-t-ブチルフェニル)-5H
-ピロロ[2,3-b]ピラジン[6.9g、実施例1(w)]の溶液を加え、反応混合物を室温で
一晩攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランお
よびメタノールの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーに付して表題化合物(0.8g)を黄色の固体として得た。MS: 309 (M
H+)。HPLC (方法A): RT = 1.93分。
【０４２５】 (b) 6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(aa
)]を使用することを除けば上記参照例46(a)と同様にして処理することにより、6
-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチル-
ジメチルアミンをベージュ色の固体として製造した。 (c) 6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(ae)]を使用す
ることを除けば上記参照例46(a)と同様にして処理することにより、[6-(4-フル
オロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミンをオフ
ホワイト色の固体として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d,
2H), 7.6 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
【０４２６】 (d) 6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(af)]を使用す
ることを除けば上記参照例46(a)と同様にして処理することにより、[6-(4-メト
キシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミンをオフ
ホワイト色の固体として製造した。MS: 282 (MH+)。
【０４２７】 参照例47 エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プ
ロパ-2-エノネート シュレンク管において乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中における6-(4-アミ
ノ-3-ブロモ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[0.1g、参照例48]の溶液にア
クリル酸エチル(0.25ml)、酢酸パラジウム(II) (0.05g)、トリ-(2-メチルフェニ
ル)ホスフィン(0.07g)およびトリブチルアミン(0.8g)を加えた。管を密封し、95
℃で24時間加熱し、室温でさらに24時間放置した。反応混合物を水(150ml)で急
冷し、酢酸エチル(100ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。真空下で濃縮した後、得られたオレンジ色のゴム状物をトルエンで摩
砕して表題化合物をオレンジ色の固体(0.04g)として得た。TLC: RF = 0.46 (酢
酸エチル)。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.40 (1H, s); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, s); 8.02
(1H, d, J=8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J=16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.19
(1H, s); 6.81 91H, d, J=16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz); 2.78 (6H, s);
1.30 (3H, t, J=7.1 Hz).
【０４２８】 参照例48 6-(3-ブロモ-4-ジメチルアミノ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン クロロホルム(15ml)中における4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル(2.19g)の
攪拌溶液にピリジン(1.2ml)を加え、クロロホルム(15ml)中における臭素(0.75ml
)の溶液を45分にわたって滴加した。添加終了後、混合物をさらに30分間攪拌し
た。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて
黄色の油状物の3-ブロモ-4-ジメチルアミノベンゾニトリルを得、それをテトラ
ヒドロフラン(25ml)に溶解した。一方、窒素下、-15℃でテトラヒドロフラン(50
ml)中におけるジイソプロピルアミン(2.7ml)の攪拌溶液を温度を-10℃以下に維
持しながら30分にわたってn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(7.70ml、2.5M)で処
理した。30分間攪拌した後、混合物を15分にわたってメチルピラジン(1.21g)で
処理し、1時間攪拌した。温度を-10℃以下に維持しながら3-ブロモ-4-(ジメチル
アミノ)ベンゾニトリルの溶液を1時間にわたって加えた。反応混合物を2時間に
わたって室温まで加温し、一晩放置し、水(10ml)で処理した。テトラヒドロフラ
ンを真空下で除去し、得られた混合物を水および酢酸エチルの混合物(1:1 v/v)
で処理し、その混合物を15分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過により集め、水
/酢酸エチル(1:1 v/v)で完全に洗浄して表題化合物を黄色の固体(1.0g)として得
た。TLC: RF = 0.41 (酢酸エチル)。
【０４２９】 参照例49 6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピ
ラジン 窒素下、-15℃でテトラヒドロフラン(133ml)中におけるジイソプロピルアミン
(3.6ml)の攪拌溶液を温度を-10℃以下に維持しながら30分にわたってn-ブチルリ
チウムのヘキサン溶液(11.21ml、2.5M)で処理した。30分間攪拌した後、混合物
を15分にわたってメチルピラジン(2.04g)で処理し、1時間攪拌し、温度を-10℃
以下に維持しながら1時間にわたってテトラヒドロフラン(20ml)中における3-t-
ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシベンゾニトリル(5.7g、参照例50)の溶
液で処理した。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、水(
10ml)で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を酢
酸エチルおよび水に分配した。2層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合
一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタ
ンおよびメタノールの混合物(32:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して表題化合物(1.62g)を淡褐色の固体として得、それを次
の工程で直接使用した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.12 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.2 H
z); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.
82 (9H, s); 0.01 (6H, s).
【０４３０】 参照例50 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシ)ベンゾニトリル ジメチルホルムアミド(100ml)中におけるイソ-バニリン(10.0g)の溶液をヒド
ロキシルアミン塩酸塩(9.14g)で処理し、1時間加熱還流した。ジメチルホルムア
ミドを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性フラクシ
ョンを酢酸エチルで完全に抽出し、合一した有機フラクションを硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で濃縮して褐色の固体を得、それをテトラヒドロフラン(200
ml)に溶解した。水素化ナトリウム(2.8g)で処理した後、反応混合物を室温で1時
間攪拌した。テトラヒドロフラン(50ml)中におけるt-ブチルジメチルシリルクロ
ライド(10.9g)の溶液を加え、混合物を窒素下で一晩攪拌した。混合物を水およ
びジエチルエーテルに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で濃縮し、ペンタンおよびジクロロメタンの混合物(1:3、v/v)で溶離するシリ
カ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(14.7g)を無色
の油状物として得、それを次の反応で直接使用した。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H,
s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).
【０４３１】 参照例51 4-(1-メチル)エトキシベンゾニトリル ヘキサメチレンテトラミン(10ml)中における4-シアノベンゼン(1g)の溶液を周
囲温度で攪拌して溶解した。次に、25%水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)を加え、
得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌した。沃化1-メチルエチル(5.71g)を滴加
し、得られた溶液を周囲温度で5時間攪拌し、水(30ml)に注いだ。混合物を酢酸
エチル(30ml)で3回抽出し、合一した有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタン
の混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し
て表題化合物(1.2g)を白色の固体として得た。MS: 162 (MH+)。 1H NMR(CD3)2SO: δ:7.58(d, 2H, J=8.12 Hz); 6.84(d, 2H, J=8.12 Hz); 4.6
2(m, 1H); 1.38(d, 6H, J=5.4 Hz).
【０４３２】 参照例52 1H-5-シアノ-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール ジメチルホルムアミド(15ml)中における1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾ
ール-5-カルボキシアルデヒド(0.76g)[参照例53(a)]の溶液をヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(0.68g)で処理した。混合物を4時間還流し、周囲温度まで冷却し、水に
注いだ。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて表題化合物(0.47g)をベージュ色の固体として得、それ
をさらに精製することなく使用した。融点115℃。MS: 154 (MH+)。
【０４３３】 参照例53 (a) 1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5-カルボキシアルデヒド ジクロロメタン(160ml)中における1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-
5イルメタノール(8.1g)[参照例54]および二酸化マンガン(28.97g)の攪拌溶液を7
時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ
過した。ジクロロメタンを蒸発させて表題化合物(6.61g)を黄色の固体として得
、それを次の反応で直接使用した。 (b) 1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-イルメタノール[参照例66]を使用するこ
とを除けば上記参照例53(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-5-フェ
ニルピラゾール-3-カルボアルデヒドとして製造した。融点106〜108℃。
【０４３４】 参照例54 1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5イルメタノール メタノール(500ml)中における1H-1-メチル-2-(チオ)イミダゾール-5イルメタ
ノール(5g) [参照例55]の攪拌懸濁液に、室温で1N水酸化ナトリウム溶液(36ml)
を滴加した。懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した。ヨードメタンを滴加し、攪拌
を12時間続けた。メタノールを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解し
、水を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させた。残留物をエーテルから結晶させて表題化合物(4.3g)を白色の固体と
して得た。融点51℃。
【０４３５】 参照例55 1H-1-メチル-2-(チオ)イミダゾール-5イルメタノール 12.8gのジヒドロキシアセトン二量体、20.7gのカリウムチオシアネートおよび
12.4gのメチルアミンの混合物を16mlの酢酸および100mlのブタノールの溶液に加
えた。得られた白色の混合物を70時間攪拌し、その後それを50mlの水中で懸濁し
、ろ過した。固体を水(60ml)、次にジエチルエーテル(60ml)で洗浄し、真空下で
乾燥して表題化合物(16g)を白色の固体として得た。融点204℃。
【０４３６】 参照例56 (a) 3-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール 水素化ナトリウム(0.37g、鉱油中の60%分散液)を窒素雰囲気下、周囲温度で乾
燥ジメチルホルムアミド(30ml)中における3-シアノ-1H-インダゾール(1.20g、参
照例57)の溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、沃化メチル(0.85ml)で処理し、
攪拌を1時間続けた。次に、反応混合物を氷-水(15ml)に注いだ。沈殿した固体を
ろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(0.80g)をベージュ色の固体として得
た。融点73℃。 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.91 (m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (
s, 3H).
【０４３７】 (b) 3-シアノ-4-フェニル-1H-ピロール[参照例58]を使用することを除けば上記
参照例56(a)と同様にして処理することにより、3-シアノ-1-メチル-4-フェニル-
1H-ピロールを製造した。
【０４３８】 参照例57 3-シアノ-1H-インダゾール 1N塩酸水溶液(9.6ml)中におけるシアン化o-アミノベンジル(0.5g)の溶液を1N
亜硝酸ナトリウム水溶液(3.85ml)で処理した。室温で15分間攪拌した後、反応混
合物をろ過した。固体をエタノールから再結晶して表題化合物(0.4g)を黄色の固
体として得た。融点138〜140℃。 1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.89 (d, 1H, J=7.7Hz) ; 7.76 (d, 1H, J=7.9Hz) ;
7.48 (t, 1H) ; 7.41 (t, 1H).
【０４３９】 参照例58 3-シアノ-4-フェニル-1H-ピロール エーテルおよびジメチルスルホキシドの混合物(450ml、2:1)中におけるシンナ
モニトリル(16.53g)および(パラ-トルエンスルホニル)メチルイソシアニド(25g)
の溶液をエーテル(50ml)中における水素化ナトリウム(6.14g、鉱油中の60%分散
液)の攪拌懸濁液に滴加した。発熱反応が起こった。次に、反応混合物を室温で2
時間攪拌し、水(500ml)で希釈し、この混合物をエーテル(250ml)で3回抽出した
。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1L、1:4、v/v)、次に酢酸エチ
ルおよびペンタン(2L、2:3、v/v)の混合物で溶離するシリカパッド上のろ過クロ
マトグラフィーに付した。所望の物質を含有するフラクションを蒸発させ、残留
物を攪拌しながらペンタン(500ml)中で懸濁し、ろ過して表題化合物を固体とし
て得た。融点120〜122℃。MS: 167 (MH-)。
【０４４０】 参照例59 4-ピラジニル-1-ブテン リチウムジイソプロピルアミンの溶液[-35℃でブチルリチウムのヘキサン溶液
(100ml、2.5M)およびジイソプロピルアミン(25.3g)から製造した]を-20℃で乾燥
テトラヒドロフラン(300ml)中における2-メチルピラジン(23.5g)の溶液で処理し
た。混合物を-20℃で1時間攪拌し、-78℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(
300ml)中における臭化アリル(30.8g)の溶液で処理した。この混合物を室温まで
加温し、この温度で2時間攪拌し、一晩放置し、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml
)、次に水(200ml)で処理した。次に、混合物をエーテル(200ml)で2回抽出した。
合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を蒸留して
表題化合物(22g)を無色の油状物として得た。沸点70℃/1mm Hg。
【０４４１】 参照例60 2-[5-(ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スル
ホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 2-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-
1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b
]ピリジン(1.7g、参照例61)、エタノール(53ml)およびパラジウム/炭素(0.35g)
の混合物を水素の存在下で4時間攪拌し、室温で一晩放置した。数日後、追加量
のパラジウム/炭素(0.18g、10%)を加え、攪拌を水素の存在下でさらに8時間続け
た。室温で4日間放置した後、反応混合物をハイフロ(Hyflo)を通してろ過し、ろ
過パッドをエタノールでよく洗浄した。合一したろ液および洗浄液をパラジウム
/炭素(0.35g)で処理し、混合物を水素の存在下で攪拌した。混合物をハイフロを
通してろ過し、ろ過パッドをエタノールでよく洗浄した。合一したろ液および洗
浄液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(4:1、v/v)で溶離
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を明褐色の固
体として得た。融点82〜85℃。
【０４４２】 参照例61 2-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-
メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン 窒素下、ベンジル1-[3,6-ジヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル) (2H)ピリジンカルボキシレート(2g、P. EastwoodのTetrahedr
on Letters, 41, 第3705〜3708頁(2000年)に記載の手順に従って製造した)、ジ
クロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン ]パラジウム[II] (0.25g
)および炭酸カリウム(2.42g)の混合物をジメチルホルムアミド(76ml)中における
トリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[1.6g、参照例18(
a)]の溶液で処理した。混合物を80℃で4時間加熱し(TLCは出発物質がまだ存在す
ることを示した)、追加量のトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(ト
ルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イ
ルエステル(0.15g)で処理し、還流温度で4時間加熱し、室温で一晩放置した。追
加量のトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[0.15g、参
照例18(a)]を加え、混合物を還流温度でさらに4時間加熱し、蒸発させた。残留
物を酢酸エチルおよび水に分配し、水層を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合
一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を明褐色の粘稠な液体として得
、それをさらに精製することなく使用した。
【０４４３】 参照例62 (a) 2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボ
ニトリル 窒素下、-70℃でテトラヒドロフラン(7ml)中におけるジイソプロピルアミン(0
.38ml)の攪拌溶液を温度を-65℃以下に維持しながら5分にわたってn-ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液(1.06ml、2.5M)で処理した。20分間攪拌した後、混合物を-7
0℃でテトラヒドロフラン(15ml)中における1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(0.65g、参照例63)の溶液に加え、-70℃で
45分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(10ml)中における沃素(0.9g)の溶液
を-70℃で加えた。反応混合物を1時間にわたって室温まで加温し、18時間攪拌し
、水(10ml)で処理した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(7
5ml)および水(50ml)に分配した。不溶物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥して表題化合物(0.45g)を白色の固体として得た。ろ液を分離し、有機物を
飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2×30ml)、水(30ml)およびブライン(30ml)で連続
して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテ
ルで摩砕して表題化合物(0.25g)をクリーム色の固体として得た。TLC RF = 0.43 (酢酸エチル/ヘプタン 1:1)。MS: 424 (MH+)。
【０４４４】 (b) 4-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例9(
c)]を使用することを除けば参照例62(a)と同様にして処理することにより、4-ク
ロロ-2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをオフホ
ワイト色の泡状物として製造した。MS: 432 (MH+)。 1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d,
1H), 7.1 (s, 1H), 2.4 (s,3H) (c) 5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例
67]を使用することを除けば参照例62(a)と同様にして処理することにより、2-ヨ
ード-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを明褐
色の固体として製造した。 (d) 4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例
9(e)]を使用することを除けば参照例62(a)と同様にして処理することにより、2-
ヨード-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白
色の固体として製造した。 1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.43 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.
98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, dd, J=7.2, 1.9Hz); 7.56 (2H, tt, J=7.2, 1
.9Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=5.0Hz), 6.92 (1H, d, J=4.0H
z). それをさらに精製することなく使用した。
【０４４５】 参照例63 1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル 1-(2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-オン)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニ
ウムテトラフルオロボレート(参照例43、5.0g)および水(80ml)の混合物を飽和シ
アン化カリウム水溶液(25ml)で処理し、室温で48時間攪拌した。トルエン(100ml
)中におけるトルエン-4-スルホニルクロライド(2.9g)の溶液、水(10ml)中におけ
る水酸化ナトリウム(4.0g)の溶液および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.0
5g)を加え、室温で72時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、分配し
た。水相を酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合一した有機物を水(50ml)、ブライ
ン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物
を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(3/7、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.1g)を白色の固体、TLC: RF = 0.60
(酢酸エチル/ヘプタン、3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.54 (1H, d, J=4.7 Hz
); 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J=4.3 Hz
); 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J=3.3 Hz); 2.39 (3H, s)；として;
また1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(0.13g)を白色の固体、TLC R F = 0.24 (酢酸エチル/ヘプタン 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10.19 (1H, s);
8.44 (1H, d, J=4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.78 (1H,
m) として得た。
【０４４６】 参照例64 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-N-オキシド(参照例65) (10.0g)をオキシ塩化リン(
75ml)中で8時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を水に
取り、溶液をpH=8〜9にし、得られた沈殿物をろ過し、自然乾燥して表題化合物
をオフホワイト色の固体(10.2g)として得た。MS: 152 (MH+)。 1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (d,,1H), 7.2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H)
.
【０４４７】 参照例65 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシド ジクロロメタン(1500ml)中における3-クロロ過安息香酸(224.3g)の溶液を0℃
まで冷却した。これにジクロロメタン(500ml)中における1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン(59.1g)の溶液を30分にわたって滴加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し
た。溶液を濃縮し、メタノール(1500ml)で希釈し、10%炭酸カリウム水溶液(300m
l)で処理した。スラリーをろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタ
ン中の20%メタノールで中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより処理して表
題化合物を淡褐色の固体(47.0g)として得た。MS: 135 (MH+)。 1HNMR (CDCl3): δ 13.1 (s, 1H), 8.2 (d,1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H),
7.0 (m, 1H), 6.55 (d, 1H).
【０４４８】 参照例66 1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-イルメタノール 乾燥テトラヒドロフラン(80ml)中におけるホウ水素化ナトリウム(1.28g)の攪
拌懸濁液を塩化カルシウム(1.88g)で処理した。混合物を1時間攪拌し、乾燥テト
ラヒドロフラン(40ml)中におけるエチル1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-イル
カルボキシレート(5.2g、MartinsらのJ. Heterocycl. Chem., 36(1), 217〜220
(1999年)に記載の方法に従って製造した)の溶液で処理した。室温で3日間、還流
温度で8時間攪拌した後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(50ml、1N)で処理した
。この混合物を室温で1時間攪拌し、蒸発させて有機溶媒を除去し、ジクロロメ
タン(140ml)で3回抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発させて表題化合物を白色の固体として得た。融点95〜99℃。
【０４４９】 参照例67 5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 窒素下、フェニルボロン酸(1.74g)、5-ブロモ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン[5g、参照例9(d)]、(テトラキス)トリフェニルホスフィ
ンパラジウム[0] (0.49g)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(133ml)およびジメチル
ホルムアミド(266ml)の混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物をハイフ
ロを通してろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(50ml)および水(25ml)に分
配し、水層を酢酸エチル(25ml)で抽出した。合一した有機相を水(25ml)、次にブ
ライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペ
ンタンおよびエーテルの混合物(1;1、v/v)で溶離するシリカ上のクロマトグラフ
ィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。融点151〜152℃。MS: 335 (M
H+)。
【０４５０】 試験管内での試験法 Ａ．ＳＹＫの対する試験管内での試験法 １．Sykキナーゼにおける化合物の阻害効果 時間分解ケイ光アッセイを使用してSykキナーゼにおける化合物の阻害効果を
測定した。 Sykキナーゼの触媒ドメイン（残基A340〜N635）を酵母細胞の融合タンパク質
として発現させ、精製して均質化した。キナーゼ活性は５０mMのＮａＣｌ、５mM
のＭｇＣｌ2、５mMのＭｎＣｌ2、１μMのアデノシントリホスフェートおよび１
０μMの合成ペプチドビオチン−（β−アラニン)3−DEEDYEIPP−ＮＨ2を含有す
る５０mMのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.０）中で測定した。ストレプトアビ
ジン−ＸＬ ６６５抱合体およびユウロピウムクリプテート(Ｅｕ−Ｋ）と結合し
た単クローン性リン特異的抗体を含有し、０.４ＭのＫＦ、１３３mMのＥＤＴＡ
を含有する緩衝液（ｐＨ７.０）を加えて酵素反応を停止させた。２種のケイ光
物質（fluorophores）、ＸＬ−６６５およびEu-KはG. Mathisらの「抗ガン研究
」、17、 第3011〜3014頁(1997年)に記載されている。合成ペプチドがSykにより
リン酸化された時にだけ発生するＸＬ−６６５の特定の長時間の信号をパッカー
ドディスカバリーマイクロプレート分析器で測定した。本発明の化合物によるSy
k活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表わし
た。特定の本発明の化合物は１００ミクロモル〜１０ナノモルにＩＣ50でSyk活
性を阻害する。好ましい本発明の化合物は１００ナノモル〜１０ナノモルのＩＣ 50 でSyk活性を阻害する。
【０４５１】 ２．［3Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の放出により測定され
る抗原が誘発するラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞の脱顆粒 2.1 ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の細胞培養、標識およびアッセイの実施 ２４−ウエルの培養プレートを設置し、細胞数が６×１０6個のＲＢＬ−２Ｈ
３細胞を洗浄し、２５μlの１mCi／ml［3Ｈ］−セロトニン（最終濃度０.５μCi
／ml)および１μg／ml（１５ml）の抗−ＤＮＰＩｇＥを含有する１５mlのＤＭＥ
Ｍ−１０で再懸濁した。０.５mlの細胞懸濁液を２４−ウエルプレートの各ウエ
ルに入れた。細胞を３７℃で２日間インキュベートして融合させた。培養液を各
ウエルから穏やかに吸引し、次に細胞をアッセイ緩衝液で洗浄した。次に、最終
容量が２００mlのアッセイ緩衝液（＋または−適当な濃度の試験化合物）を三重
反復試験の各ウエルに加えた。次に、１００ng／mlのＤＮＰ（抗原）をすべての
ウエル（陰性の、すなわち受容体架橋のない自然の［3Ｈ］−セロトニン放出を
測定するための対照ウエルを除く）に加えた。細胞を３７℃で３０分間インキュ
ベートし、各試料の上澄み１００μlを氷の上に置いた液体シンチレーションマ
イクロタイタープレートに移して反応を停止させた。次に、２００μlのシンチ
ラント−４０をマイクロタイタープレートの各ウエルに加え、プレートをトップ
カウント溶液シンチレーションカウンターで読取った。
【０４５２】 2.2 結果の計算 (ｉ) 各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差(ｓ.ｅ.ｍ.)を計算した。 (ii) 最大反応は抗原(１０ng／ml）を含有するが化合物を含まない陽性の対照
ウエルであった。 (iii) 最小反応は抗原および化合物の両方を含まない対照ウエルであった。 (iv) これらの値をそれぞれ最大値(１００％)および最小値(０％）として使用
し、データを正規化して最大反応の百分率を得た。 (ｖ) 用量−反応曲線をプロットし、化合物のＩＣ50を計算した。 本発明の化合物は１００ミクロモル〜０.０１ミクロモルのＥＣ50で抗原が誘
発するラット好塩基球性白血病（RBL）細胞の脱顆粒を阻害する。
【０４５３】 Ｂ．ＫＤＲに対する試験管内での試験法 １．ＫＤＲにおける化合物の阻害効果 ＫＤＲ−基質のリン酸化アッセイにおける化合物の阻害効果はフラッシュプレ
ート（９６−マルチウエルプレート、ニューイングランド、ニュークリア）アッ
セイを使用して測定した。 ヒト酵素の細胞質ドメインをpFastBac-GSTダグ付き(読取りフレーム）Ｂバク
ロウイルス表現ベクターへのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融
合としてクローン化した。タンパク質をＳＦ ２１細胞で発現させ、精製して約
６０％の均質性とした。
【０４５４】 キナーゼ活性は１０mMのＭｇＣｌ2、１００μMのＮａ3ＶＯ4、１mMのＮａＦを
含有する２０mMの４−モルホリンプロパンスルホン酸ナトリウム塩、１０mMのＭ
ｇＣｌ2、１０mMのＭｎＣｌ2、１mMのジチオトレイトール、２.５mMのエチレン
グリコール、ビス（ベーターアミノエチルエーテル）−Ｎ,Ｎ′−四酢酸、１０m
Mのβ−グリセロホスフェート（ｐＨ７.２）中で測定した。１０μlの化合物を
４℃で１００ngのキナーゼドメイン受容体（ＫＤＲ）酵素を含有する７０μlの
キナーゼ緩衝液に加えた。２μgの基質（ＧＳＴ融合タンパク質として発現した
ＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３フラグメント）、２μCiのγ33Ｐ［ＡＴＰ］および２
μMの冷ＡＴＰを含有する２０μlの溶液を加え反応を開始した。３７℃で１時間
インキュベートした後、１容量（１００μl）の２００mMのＥＤＴＡを加えて反
応を停止させた。次に、アッセイ緩衝液を捨て、ウエルを３００μlのリン酸緩
衝溶液で３回洗浄した。パッカードモデルトップカウントＮＸＴ測定器を使用し
て各ウエルの放射能を測定した。キナーゼ緩衝液中に放射性ＡＴＰおよび基質だ
けを含有する４プレートウエルの放射能を測定してバックグラウンドの信号を推
定した。試験化合物のない完全アッセイカクテル（γ33Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲ
およびＰＬＣｇ基質）を含有する４プレートウエルの放射能を測定して対照活性
を推定した。
【０４５５】 本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活
性の阻害百分率として表した。 １μMのＳＵ ５６１４（Calbiochem）を阻害対照として４プレートの各プレー
トに入れた。用量一反応曲線をプロットして本発明の化合物のＩＣ50を計算した
。ＩＣ50はキナーゼ活性の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。 特定の本発明の化合物は１００ミクロモル〜０.３ミクロモルのＩＣ50でＫＤ
Ｒ活性を阻害する。
【０４５６】 ２．内皮細胞における細胞活性 2.1 血管の内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に依存するヒト皮膚の微小血管内皮細胞（
ＨＤＭＥＣ）増殖の阻害 本発明の分子の抗−ＫＤＲ活性をＶＥＧＦに反応するＨＤＭＥＣ（ヒト皮膚の
微小血管内皮細胞）の［14Ｃ］−チミジン吸収により評価した。第１日に３７℃
、５％ＣＯ2で１００μｌのＨＤＭＥＣ（Promocell、 継代５〜７）を付着因子（
AF, Cascad Biologics)が予め塗布されたCytostar ９６−マルチウエルプレート
（Amer sham）において５０００個の細胞／ウエルとなるように接種した。第２
日に、完全細胞培地（５％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）および成長因子カクテルを
補足した基礎培地）を最少培地（５％のＦＣＳを補足した基礎培地）に代え、細
胞をさらに２４時間インキュベートした。第３日に、培地を１００ng／mlのＶＥ
ＧＦ（Ｒ＆Ｄシステム）を補足した、または補足しない、本発明の化合物および
０.１μCiの［14Ｃ］−チミジンを含む、または含まない２００μlの新しい最少
培地に代えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で４日間インキュベートした。次に、
放射能を計数することにより［14Ｃ］−チミジン吸収を定量した。アッセイは三
重反復試験ウエルで行った。アッセイのＤＭＳＯの最終濃度は０.１％である。
阻害率（％）は
【数１】 として計算した。
【０４５７】 2.2 ＶＥＧＦに依存しないＨＤＭＥＣ増殖における本発明の分子効果 第１日に３７℃、５％ＣＯ2でＨＤＭＥＣ（５,０００個の細胞／ウエル）を付
着因子（AF, Cascad Biologics）が予め塗布されたCytostar ９６−マルチウエ
ルプレート（Amersham）において完全培地（ＣＭ）に接種した。次に、完全培地
を除去し、細胞を本発明の分子および［14Ｃ］−チミジン（０.１μCi）を含有
する２００μlの完全培地でインキュベートした。３日間のインキュベーション
後、ワラックベータプレートを使用して［14Ｃ］−チミジンの吸収を定量した。
阻害率（％）は
【数２】 として計算した。
【０４５８】 Ｃ．オーロラ２に対する試験管内での試験法 １．オーロラ２キナーゼにおける化合物の阻害効果 オーロラ２キナーゼにおける化合物の阻害効果はニッケル−キレートフラッシ
ュプレート放射性アッセイを使用して測定した。 Ｎ−末端にＨｉｓ−タグが付いた全長組み換えオーロラ２を大腸菌（E. coli
）で発現させ、精製してほぼ均質にした。 Ｎ−末端にＨｉｓ−タグが付いたＮｕＭＡ（***装置と会合する核タンパク質
）Ｃ−末端フラグメント（Q 1687-H 2101）を大腸菌（E. coli）で発現させ、ニ
ッケルキレートクロマトグラフィーにより精製し、オーロラ２キナーゼアッセイ
で基質として使用した。キナーゼ活性を測定するために、ＮｕＭＡ基質をファー
マシアＰＤ １０カラムでのクロマトグラフィーにより１０％（v／v）のグリセ
ロールおよび０.０５％（w／v）のＮＰ４０を補足したキナーゼ緩衝液（５０mM
のトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、５０mMのＮａＣｌ、１０mMのＭｇＣｌ2）中で新
たに平衡させた。
【０４５９】 オーロラ２のキナーゼ活性をニッケルキレートフラッシュプレート（ニューイ
ングランドニュークリア、ＳＭＰ１０７モデル）で測定した。各ウエルは１００
μlの次の溶液を含有した：０.０２μMのオーロラ２；０.５μMのＮｕＭＡ基質
；０.５μCiの［γ−33Ｐ］−ＡＴＰを補足した１μMのＡＴＰ。溶液を３７℃で
３０分間インキュベートした。次にアッセイ緩衝液を捨て、各ウエルを３００μ
lのキナーゼ緩衝液で２回洗浄した。パッカードモデルトップカウントＮＸＴ測
定器を使用して各ウエルの放射能を測定した。
【０４６０】 他の試料よ同様に処理したキナーゼ緩衝液中に放射性ＡＴＰだけを含有する二
重反復試験ウエルの放射能を測定してバックグラウンドの信号を推定した。試験
化合物のない完全アッセイカクテル（ＡＴＰ、オーロラ２およびＮｕＭＡ基質）
を含有する二重反復試験ウエルの放射能を測定して対照活性を推定した。 本発明の化合物によるオーロラ２活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対
照活性の阻害百分率として表した。スタウロスポリンを阻害対照として各プレー
トに入れた。 用量−反応曲線をプロットして本発明の化合物のＩＣ50を計算した。ＩＣ50は
キナーゼ活性の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。 特定の本発明の化合物は１００ミクロモル〜０.３ミクロモルのＩＣ50でオー
ロラ２活性を阻害する。
【０４６１】 Ｃ．ＦＡＫに対する試験管内での試験法 １．ＦＡＫにおける化合物の阻害効果 時間分解ケイ光アッセイを使用してＦＡＫキナーゼ−自己リン酸化アッセイ−
における化合物の阻害効果を測定した。 ヒト酵素の全長ｃＤＮＡをpFastBac HTcバクロウィルス表現ベクターにつなぎ
クローン化した。タンパク質を発現させ、精製して約７０％の均質性とした。 キナーゼ活性は１０mMのＭｇＣｌ2、１００μMのＮａ3ＶＯ4、１５μMのアデ
ノシントリホスフェートを含有する５０mMのヘペス（ｐＨ７.５）中で測定した
。ＸＬ ６６５で標識された抗−６Ｈｉｓ抗体（ＦＡＫはＨｉｓ−タグ付きであ
る）およびユウロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）と結合した単クローン性チロ
シンリン特異抗体を含有し、０.４ＭのＫＦ、１３３mMのＥＤＴＡ、０.１％ＢＳ
Ａを含有するヘペス緩衝液（ｐＨ７.０）を加えて酵素反応を停止させた。２種
のケイ光物質、ＸＬ−６６５およびＥｕ−ＫはG. Mathisらの「抗ガン研究」、1
7、第3011〜3014頁（1997年）に記載されている。ＦＡＫ酵素が自己リン酸化し
た時にだけ発生するＸＬ−６６５の特定の長時間の信号をパッカードディスカバ
リーマイクロプレート分析器で測定した。本発明の化合物によるＦＡＫ活性の阻
害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表した。
【０４６２】 ２．[14Ｃ] チミジンの吸収により測定されるヒト黒色腫ＳＫ−Ｍｅｌ−２８細
胞の増殖／生存率 2.1 ＳＫ−Ｍｅｌ−２８細胞の細胞培養、標識およびアッセイの実施 第１日に３７℃、５％ＣＯ2で５,０００個の細胞／ウエルのＳＫ−Ｍｅｌ−２
８をCytostar ９６−マルチウエルプレート（Amersham）において接種した。第
２日に、細胞培地を１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリ
ウムを補足した培地であり、０.１μCiの［14Ｃ］−チミジンを含有し、２００
μlの最終容量で化合物の濃度を増加させる新しいイーグルの最少必須培地（Ｍ
ＥＭ）に代えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。処
理を開始してから４８時間後に放射能を計数することにより［14Ｃ］−チミジン
吸収を定量した。アッセイは三重反復試験ウエルで行った。
【０４６３】 2.2 結果の計算 (ｉ) 各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差(ｓ.ｅ.ｍ.)を計算した。 (ii) 最大反応は細胞を含有するが化合物を含まない陽性の対照ウエルであっ
た。 (iii) 最小反応は細胞および化合物の両方を含まない対照ウエルであった。 (iv) これらの値をそれぞれ最大値(１００％)および最小値(０％）として使用
し、データを正規化して最大反応の百分率を得た。 (ｖ) 用量−反応曲線をプロットし、化合物のＩＣ50（［14Ｃ］−チミジンの
吸収を５０％減少させる薬物の濃度）を計算した。
【０４６４】 ３．フィブロネクチンマトリックスにおけるヒト黒色腫ＳＫ−Ｍｅｌ−２８細胞
の移動 3.1 細胞培地およびアッセイの実施 ＳＫ−Ｍｅｌ−２８（２５０,０００個の細胞）を３７℃、５％ＣＯ2において
増加する濃度の化合物で１５分間前処理した。次に、これらを１２μmの１２−
マルチウエル走化性ボイデンチェンバー（Becton Dickinson）の上室に化合物の
存在下で入れ、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間。ＲＰＭＩ基礎培地に化学誘引物
質としてフィブロネクチン（１０μg／mg）を含有する下室に移動させた。次に
、細胞をディフークイック（Diff-Quick Fix、ＩおよびII溶液、Dade Behring）
で固定・染色し、上室側の細胞を除去した。下室側の付着細胞から色素を溶解さ
せ、光学濃度を測定して細胞の移動を定量した。アッセイは二重反復試験ウエル
で行った。
【０４６５】 3.2 結果の計算 (ｉ) 各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差(ｓ.ｅ.ｍ.)を計算した。 (ii) 最大反応は細胞を含有するが化合物を含まず、フィブロネクチンに向か
う移動が可能な陽性の対照ウエルである。 (iii) 最小反応は細胞を含有するが化合物を含まず、化学誘引物質のない基礎
培地に向かう移動が可能な対照ウエルである。 (iv) これらの値をそれぞれ最大値(１００％)および最小値(０％）として使用
し、データを正規化して最大反応の百分率を得た。 (ｖ) 用量−反応曲線をプロットし、化合物のＩＣ50（細胞の移動をを５０％
減少させる薬物の濃度）を計算した。 特定の本発明の化合物は１００ミクロモル〜０.３ミクロモルのＩＣ50でＦＡ
Ｋ活性を阻害する。
【０４６６】 生体内での試験法 １．抗原が誘発する気道炎症の阻害−１日および数日の経口投与試験 本発明の化合物をアレルギーのブラウンノルウェーラットで評価した。これら
の生体内試験で使用したモデルはアレルギー性気道疾患の病状に関してよく似て
いる。これらの試験により、本発明の化合物は抗原吸入の２４時間後のアレルギ
ー性気道において炎症性細胞の蓄積を阻害することが証明された。気管支肺胞の
洗浄液（ＢＡＬＦ）、すなわち肺消化液、および組織病理学的分析により定量さ
れるような組織における炎症性白血球の出現を測定の終点とした。
【０４６７】 感作および抗原投与のプロトコル 第０、１２および２１日に、水酸化アルミニウム（１００mg、腹腔内）と共に
オボアルブミン（１００μg、腹腔内）を投与してブラウンノルウェーラットを
感作した。第３０日に、ラットをオボアルブミンの１％エアゾールに３０分間暴
露した。その後、動物を小屋に戻した。
【０４６８】 投与のプロトコル アレルゲン吸入投与を開始する１時間前に試験薬物を経口投与した。抗原の吸
入を投与を終了してから４時間後、２回目の薬物投与を経口的に行った。所定量
の化合物を半分にして３〜１００mg／kgの分割量で投与した。 別の試験では、抗原の吸入前に薬物を１日に２回、４日間投与した。これらの
試験でも、抗原投与の４時間後に化合物の最終投与を行った。
【０４６９】 気管支肺胞の洗浄（ＢＡＬ）による回収のプロトコル 抗原吸入投与の２４時間後に、動物を安楽死させ、その肺を５mlのＲＰＭＩ／
ＦＣＳで３回洗浄することにより細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄により回
収した。洗浄液をそれぞれ３０秒間肺の中に留めてからゆっくり取り出した。３
つの試料をプールし、ＢＡＬ試料のすべての白血球百分率数を測定した。ＡＲＧ
ＯＳシステムを使用して全細胞を評価し、ライト−ギームザ法により染色した細
胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。
【０４７０】 肺の組織病理学のプロトコル ＢＡＬの直後、肺に３０cmの水圧で１０％中性緩衝ホルマリン液（ＮＢＦ）を
注入した。肺を取り出し、１０％ＮＢＦの広口びんの中に入れた。１０％ＮＢＦ
中で少なくとも２４時間固定した後、肺を等級アルコールで処理してワックスロ
ックに入れた。肺を縦にブロックし、各動物について主要な気管支のレベルで１
個の２μmの縦断面を切り取った。次に、切片をヘマトキシリンおよびエオシン
で染色した。断片の病理学的評価を行い、気管支上皮および粘膜下組織について
等級を付けた。
【０４７１】 肺消化のプロトコル ある試験では、組織中に局在する炎症性細胞を回収するために、肺そのものが
消化された。これらの試験において、細胞はＢＡＬ直後に細胞の血液プールを除
去するために左肺をＲＰＭＩ／ＦＣＳで潅流することにより得られた。これらの
試験において、組織病理学分析のために右手側の肺に緩衝ホルマリンを注入し、
固定した。３００mgの肺組織切片を採取し、それをコラギナーゼ消化に暴露する
ことにより全動物の消化される肺を標準化した。これにより肺組織中の細胞は自
由になり、回収が可能になった。これらの回収した細胞について、すべての白血
球百分率を測定した。
【０４７２】 結果 (ｉ) 抗原吸入後、薬物で処置していないグループの好酸球および好中球の数
が有意に増加した。このことは肺の組織病理学スコアだけでなく、ＢＡＬおよび
組織消化液中の好酸球および好中球 の数の有意な増加によってもまた立証され
た。 (ii) 抗原投与または薬物処理によるＢＡＬのマクロファージ／単球の細胞数
の変化は観察されなかった。 (iii) 上記の３つの方法のすべてで証明されたように、本化合物は薬物で処理
していない対照と比べて抗原投与の２４時間後の好中球および好酸球の浸潤を有
意に阻害することができた。有効な投与量は経口で３〜１００mg／kg範囲である
。 (iv) 薬物投与を数日間行なう実験では、１日だけの実験と定量的に同様の細
胞流入の阻害が観察された。 これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する白血球浸潤ラットモデル
において予防的に投与されると抗炎症活性を示すことがわかる。
【０４７３】 ２．抗原が誘発する気道炎症の阻害−１日の腹腔内投与試験 感作および抗原投与のプロトコル 第０、１２および２１日に、水酸化アルミニウム（１００mg、腹腔内）と共に
オボアルブミン（１００μg、腹腔内）を投与してブラウンノルウェーラットを
感作した。第３０日に、ラットをオボアルブミンの１％エアゾールに３０分間暴
露した。その後、動物を小屋に戻した。
【０４７４】 投与のプロトコル 試験薬物を経口よりはむしろ腹腔内的に４回投与した。その投与時間はアレル
ゲン吸入投与の３０分前と２、４および８時間後であった。 気管支肺胞の洗浄（ＢＡＬ）による回収のプロトコル 抗原吸入投与の２４時間後に、動物を安楽死させ、その肺を５mlのＲＰＭＩ／
ＦＣＳで３回洗浄することにより細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄により回
収した。洗浄液をそれぞれ３０秒間肺の中に留めてからゆっくり取り出した。３
つの試料をプールし、ＢＡＬ試料のすべての白血球百分率数を測定した。ＡＲＧ
ＯＳシステムを使用して全細胞を評価し、ライト−ギームザ法により染色した細
胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。
【０４７５】 肺の組織病理学のプロトコル ＢＡＬの直後、肺に３０cmの水圧で１０％中性緩衝ホルマリン液（ＮＢＦ）を
注入した。肺を取り出し、１０％ＮＢＦの広口びんの中に入れた。１０％ＮＢＦ
中で少なくとも２４時間固定した後、肺を等級アルコールで処理してワックスロ
ックに入れた。肺を縦にブロックし、各動物について主要な気管支のレベルで１
個の２μmの縦断面を切り取った。次に、切片をヘマトキシリンおよびエオシン
で染色した。断片の病理学的評価を行い、気管支上皮および粘膜下組織について
等級を付けた。
【０４７６】 肺消化のプロトコル ある試験では、組織中に局在する炎症性細胞を回収するために、肺そのものが
消化された。これらの試験において、細胞はＢＡＬ直後に細胞の血液プールを除
去するために左肺をＲＰＭＩ／ＦＣＳで潅流することにより得られた。これらの
試験において、組織病理学分析のために右手側の肺に緩衝ホルマリンを注入し、
固定した。３００mgの肺組織切片を採取し、それをコラギナーゼ消化に暴露する
ことにより全動物の消化される肺を標準化した。これにより肺組織中の細胞は自
由になり、回収が可能になった。これらの回収した細胞について、すべての白血
球百分率を測定した。
【０４７７】 結果 (ｉ) 抗原吸入後、薬物で処置していないグループの好酸球および好中球の数
が有意に増加した。このことは肺の組織病理学スコアだけでなく、ＢＡＬおよび
組織消化液中の好酸球および好中球の数の有意な増加によってもまた立証された
。 (ii) 上記の３つの方法のすべてで証明されたように、本発明の化合物は薬物
で処理していない対照と比べて抗原投与の２４時間後の好中球および好酸球の浸
潤を有意に阻害することができた。有効な投与量は経口で３〜１００mg／kg範囲
である。 これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する白血球浸潤ラットモデル
において予防的に経口または腹腔内投与されると抗炎症活性を示すことがわかる
。
【０４７８】 ３．アレルギーのラットにおける抗原が誘発する急性気管支収縮の阻害 感作および抗原投与のプロトコル 第０、１２および２１日に、水酸化アルミニウム（１００mg、腹腔内）と共に
オボアルブミン（１００μg、腹腔内）を投与してブラウンノルウェーラットを
感作した。試験当日、肺の機構を測定するためにラットを外科的に処置し、機械
的に換気した。５分間の平衡期間後、動物にオボアルブミンの濃縮塊（１mg／ラ
ット）を投与した。次に、動物を１５分間追跡し、ベースラインの耐性からのピ
ーク変化を抗原投与に対する反応として記録した。
【０４７９】 投与のプロトコル 濃縮塊のオボアルブミンの静脈注射の２４および２時間前に、試験薬物を経口
または腹腔内投与した。これらの試験における化合物の投与量は経口で１０〜１
００mg／kgの範囲である。 結果 抗原投与後、薬物で処置していない動物および対照のブテソニドで処置した動
物において、気道の耐性がベースラインを越えて有意に増加した。対照的に、本
発明の化合物は抗原が誘発する気管支収縮を有意に阻害した。 これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する気管支収縮を阻害するこ
とがわかる。
【０４８０】 ４．アレルギーラットにおけるセファデックスが誘発するラット肺浮腫およびサ
イトキン遺伝子発現の阻害 セファデックス投与のプロトコル 雄のスプレーグ・ドーリーラット（４００ｇ）にハロタン麻酔下（酸素中４％
、３分間）、１ml／kgの投与量でビヒクル（生理的食塩水）またはセファデック
ス（５mg／kg）を気管内投与した。
【０４８１】 投与のプロトコル １ml／kgの投与量のセファデックス気管内投与の１時間前および５時間後に薬
物を経口投与した。 終点として浮腫を評価するためのプロトコル セファデックス投与の２４時間後に、動物をユーサタール（Euthatai;１ml／k
g、腹腔内）で致死させ、心臓および肺を一塊として取り出した。湿量の増加を
浮腫の指数として使用した。湿量を測定し。１００ｇの初期体重に対して補正し
た。
【０４８２】 ＲＴ−ＰＣＲ（サイトキン遺伝子発現の測定）のプロトコル ＲＮＡをグアニジウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出法によ
り肺組織から単離した。ＡＭＶ逆転写酵素を使用してＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写
した。既知の塩基配列から合成したオリゴヌクレオチド配列（Ｇｉｂｃｏ）を使
用してＩＬ−５、ＩＬ−４、エオタキシンおよびＧＡＰＤＨ（対照遺伝子）のｃ
ＤＮＡをＰＣＲにより増幅した。 ＰＣＲ試薬の上に鉱油を重ね、そして９５℃で１分間変性し、５５〜６５℃で
１分間アニールし、７２℃で７分間延長するサイクルを２５〜３５回行って増幅
した。ＰＣＲ生成物を臭化エチジウムで染色し、２％アガロースゲル中で電気泳
動にかけてｃＤＮＡバンドを可視化した。
【０４８３】 それぞれの標的フラグメントのバンドを紫外線透過法により可視化し、写真を
撮った。写真を濃度計でスキャンし、各バンドの積分した光学密度（ＯＤ×ｍｍ
）を画像分析ソフトウエア（イメージマスター、Pharmacia）により計算した。
各動物について、それぞれのサイトキンＰＣＲ生成物の量を正規化してＧＡＰＤ
Ｈ ＰＣＲ生成物の量とした。
【０４８４】 結果 (ｉ) セファデックス点滴注入だけが有意な３２％の浮腫を引き起こした。 (ii) 本発明の化合物は１０、３０および１００mg／kgの投与量で浮腫の発生
を投与量に依存して阻害した。 (iii) セファデックスは抗原投与の２４時間後の肺中でＣＣケモキンエオタキ
シンと共にＴｈ−２サイトキンＩＬ−４およびＩＬ−５の発現の増加を引き起こ
した。ＩＬ−５およびエオタキシンｍＲＮＡの発現において増加傾向があった。 (iv) Ｌ−４ ｍＲＮＡの発現は本発明の化合物により投与量に依存して阻害さ
れた。 本発明の化合物はセファデックスが誘発するラットの肺浮腫を阻害し、このこ
とはＩＬ−４のセファデックス誘導の減少と関係がある。
【０４８５】 ５．アレルギーのブラウンノルウェーラットにおける抗原が誘発するヒスタミン
放出の阻害 感作および抗原投与のプロトコル 第０、１２および２１日に、水酸化アルミニウム（１００mg、腹腔内）と共に
オボアルブミン（１００μg、腹腔内）を投与してブラウンノルウェーラットを
感作した。試験当日、抗原を注入するためにラットを外科的に処置した。５分間
の平衡期間後、動物にオボアルブミンの濃縮塊（１mg／ラット）を投与した。オ
ボアルブミンの投与の２分後に血液試料を採取し、ヒスタミンＥＬＩＳＡを使用
して血漿中のヒスタミン量を測定した。
【０４８６】 投与のプロトコル 試験薬物をオボアルブミン投与の３０分前に腹腔内投与した。この試験では、
腹腔内で３０mg／kgの濃度を１回だけ使用した。 結果 抗原投与後、Sykキナーゼ阻害剤はビヒクルで処置したグループと比べて抗原
が誘発するヒスタミン放出を有意に阻害した。 これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発するヒスタミン放出を阻害す
ることがわかる。
【０４８７】 ６．ラット肺組織のＥＤ−１＋肺胞マクロファージの阻害 感作および抗原投与のプロトコル 第０、１２および２１日に、水酸化アルミニウム（１００mg、腹腔内）と共に
オボアルブミン（１００μg、腹腔内）を投与してブラウンノルウェーラットを
感作した。第３０日に、ラットをオボアルブミンの１％エアゾールに３０分暴露
した。その後、動物を小屋に戻した。
【０４８８】 投与のプロトコル 濃縮塊のオボアルブミンの静脈注射の２４および２時間前に、試験薬物を経口
または腹腔内投与した。これらの試験における化合物の投与量は経口で１０〜１
００mg／kgの範囲である。
【０４８９】 ＥＤ１定量のプロトコル 肺組織切片を包埋したパラフィン中でＥＤ−１抗体を用いて免疫染色した後、
肺胞マクロファージを定量した。 結果 (ｉ) オボアルブミン投与により、肺胞床のＥＤ１＋マクロファージの数が１
０倍増加した。。 (ii) Sykキナーゼの阻害はオボアルブミンが誘発するＥＤ１肺胞マクロファー
ジの増加を投与量に依存して有意に減少させた。 本発明の化合物の経口投与はオボアルブミン投与後のＥＤ−１＋肺胞マクロフ
ァージの投与量と関係のある減少を引き起こした。
【０４９０】 ７．ブラウンノルウェーラットにおける抗原が誘発する気道の好中球増加症の阻
害 感作および抗原投与のプロトコル 第０、１２および２１日に、水酸化アルミニウム（１００mg、腹腔内）と共に
オボアルブミン（１００μg、腹腔内）を投与してブラウンノルウェーラットを
感作した。第３０日に、ラットをオボアルブミンの１％エアゾールに３０分間暴
露した。その後、動物を小屋に戻した。 薬物投与のプロトコル 抗原投与の１時間前に、薬物をラットに経口投与した。この試験における化合
物の投与量は経口で１〜１００mg／kgの範囲である。
【０４９１】 細胞分析のプロトコル 抗原投与の４時間後に、細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄（前記のような
ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）により回収した。洗浄直後に、肺をＲＰＭＩ／ＦＣＳで潅流
して細胞の血液プールを除去した。３００mgの組織を切り刻み、細胞を酵素的（
コラゲナーゼ）分解により回収した。ライト−ギームザ染色法により染色した細
胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。 結果 (ｉ) 抗原投与の４時間後ＢＡＬおよび肺組織の両方において好中球の有意な
増加が観察された。 (ii) 肺組織ではないがＢＡＬ中のオボアルブミンが誘発する好中球の増加は
、本発明の化合物により有意に抑制された。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月１２日（２００１．７．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、R1はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、ア
ルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1 Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7 、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2および-Z2R4から選択される１個またはそれ以
上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり; R2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、-Z1R8、-C(=O)-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、
-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4お
よび１種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される
低級アルケニルまたは低級アルキルであり; R3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C(=O)
-OR5または-C(=O)-NY3Yであり; R4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、-CHO (またはその5-、6-もしくは7-員の環状ア
セタール誘導体)、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R 6 )-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7および１個またはそ
れ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基に
より置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり
; R5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり; R6は水素または低級アルキルであり; R7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
またはヘテロシクロアルキルアルキルであり; R8は水素または低級アルキルであり; X1はN、CH、C-ハロ、C-CN、C-R7、C-NY3Y4、C-OH、C-Z2R7、C-C(=O)-OR5、C-C
(=O)-NY3Y4、C-N(R8)-C(=O)-R7、C-SO2-NY3Y4、C-N(R8)-SO2-R7、C-アルケニル
、C-アルキニルまたはC-NO2であり; Y1およびY2は独立して水素であるか、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリ
ール、ヒドロキシ、-C(=O)-NY3Y4、-C(=O)-OR5、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(
R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4および-OR7から選択される
１個またはそれ以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロアリールまたはアルキルであり; または-NY1Y2基は環状アミンを形成
することができ; Y3およびY4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
または-NY3Y4基は環状アミンを形成することができ; Z1はOまたはSであり; Z2はOまたはS(O)nであり; nは0、1または2の整数であり; 但し、R1が置換アリールであり、R2が-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7または-
N(R6)-C(=O)-NY3Y4により置換される低級アルキルであり、R3が水素、ハロゲン
または低級アルキルである場合、X1はCH以外である]の化合物、それらの相当す
るN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物
の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN-オキシ
ド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体を１種またはそれ以上の薬学的に許容
しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【化２】 ［式中、R2、R3およびX1は請求項１で定義された通りであり; R9は水素、R4、ア
ルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり; R10はアルケニルオキシ、カルボ
キシ(または酸生物学的等価体)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、
R4、-C(=O)-R4、-C(=O)-NY1Y2、-OR4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-SO2-R7または-
NY1Y2であり; そしてpは0、1または2の整数である]の化合物、それらのプロドラ
ッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ia)の化合物の溶媒和物(例えば水
和物)およびそれらのプロドラッグ。
【化３】 ［式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは請求項２３で定義された通りである]の
化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ib)の化
合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
【化４】 ［式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは請求項２３で定義された通りである]の
化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ic)の化
合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
【化５】 ［式中、R2、R3、R10、X1およびpは請求項２３で定義された通りである]の請求
項２記載の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに
式(Id)の化合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 9/14 9/14 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 25/28 25/28 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 タヒール・ナディーム・マジド イギリス国ケント・エム・イー19・４エ イ・エイチ．ウェストモーリング．キング ズヒルアベニュー50．アベンティスハウ ス．アベンティス・ファーマ・リミテッド (72)発明者 ジャスティン・ユーン・クウェイ・ライ イギリス国ケント・エム・イー19・４エ イ・エイチ．ウェストモーリング．キング ズヒルアベニュー50．アベンティスハウ ス．アベンティス・ファーマ・リミテッド (72)発明者 アンドルー・デイヴィッド・モーリー イギリス国ケント・エム・イー19・４エ イ・エイチ．ウェストモーリング．キング ズヒルアベニュー50．アベンティスハウ ス．アベンティス・ファーマ・リミテッド (72)発明者 シェリー・アーメンドーラ イギリス国ケント・エム・イー19・４エ イ・エイチ．ウェストモーリング．キング ズヒルアベニュー50．アベンティスハウ ス．アベンティス・ファーマ・リミテッド (72)発明者 ステファニー・デプレ イギリス国ケント・エム・イー19・４エ イ・エイチ．ウェストモーリング．キング ズヒルアベニュー50．アベンティスハウ ス．アベンティス・ファーマ・リミテッド (72)発明者 クリス・エドリン イギリス国ケント・エム・イー19・４エ イ・エイチ．ウェストモーリング．キング ズヒルアベニュー50．アベンティスハウ ス．アベンティス・ファーマ・リミテッド Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG01 HH01 HH04 4C065 AA04 CC01 DD02 DD04 EE02 HH01 JJ01 KK06 LL01 PP18 4C072 MM02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 GA12 MA01 NA14 NA15 ZA02 ZA34 ZA36 ZA44 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB27 ZC31 ZC35 ZC41 ZC42 ZC61

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 選択的にキナーゼを阻害するのに有効な量の一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、R1はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、ア
    ルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロア
    リール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1 Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7 、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2および-Z2R4から選択される１個またはそれ以
    上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり; R2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテ
    ロシクロアルキル、-Z1R8、-C(=O)-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、
    -N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4お
    よび１種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される
    低級アルケニルまたは低級アルキルであり; R3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C(=O)
    -OR5または-C(=O)-NY3Yであり; R4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロア
    リール、ヘテロシクロアルキル、-CHO (またはその5-、6-もしくは7-員の環状ア
    セタール誘導体)、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R 6 )-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7および１個またはそ
    れ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基に
    より置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり
    ; R5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
    ールまたはヘテロアリールアルキルであり; R6は水素または低級アルキルであり; R7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
    またはヘテロシクロアルキルアルキルであり; R8は水素または低級アルキルであり; X1はN、CH、C-ハロ、C-CN、C-R7、C-NY3Y4、C-OH、C-Z2R7、C-C(=O)-OR5、C-C
    (=O)-NY3Y4、C-N(R8)-C(=O)-R7、C-SO2-NY3Y4、C-N(R8)-SO2-R7、C-アルケニル
    、C-アルキニルまたはC-NO2であり; Y1およびY2は独立して水素であるか、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリ
    ール、ヒドロキシ、-C(=O)-NY3Y4、-C(=O)-OR5、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(
    R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4および-OR7から選択される
    １個またはそれ以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロアリールまたはアルキルであり; または-NY1Y2基は環状アミンを形成
    することができ; Y3およびY4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
    または-NY3Y4基は環状アミンを形成することができ; Z1はOまたはSであり; Z2はOまたはS(O)nであり; nは０、１または２の整数である]の化合物、それらの相当するN-オキシド、プ
    ロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物の薬学的に許容し
    うる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN-オキシド、プロドラッグ
    および酸生物学的等価体を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体または
    賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-ブロモ
    -フェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-
    b]ピリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、2-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピロ
    ロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、5-
    メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチル-2-フェニル-1H-ピロ
    ロ[2,3-b]ピリジン、2-ピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチ
    ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸、2-(4-メトキシ-フェニル)-3-
    メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-メチル-フェニル)-3-メチル-1H-ピロ
    ロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸
    イソプロピルエステル、2-フェニル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、6-フ
    ェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b
    ]ピラジン、6-(4-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(2-クロロ-
    フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、3-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]
    ピラジン、2-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンおよび7-メチル-6-
    フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを除く請求項１記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項３】 R1は場合により置換されるヘテロアリールである請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1は場合により置換されるアザヘテロアリールである請求項
    ３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1は場合により置換されるインドリル、場合により置換され
    るフラニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるピロリル、
    場合により置換されるピラゾリル、場合により置換されるキノリニル、場合によ
    り置換されるイソキノリニル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により
    置換されるインダゾリル、場合により置換されるインドリジニル、場合により置
    換されるテトラヒドロインドリジニルまたは場合により置換されるインダゾリニ
    ルである請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 場合により存在するR1の置換基はアルキレンジオキシ、アル
    ケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシ(または酸生物学的等価体)、
    シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R4、-C(=
    O)-R4、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2および-OR4から選択される１個また
    はそれ以上の基である請求項３〜５の何れかの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1は場合により置換されるアリールである請求項２記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 R1はアルキレンジオキシ、ハロ、R4、-NY1Y2および-OR4から
    選択される１個またはそれ以上の基により置換されるフェニルである請求項７記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 R2は水素である請求項２〜８の何れかの項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R2はハロである請求項２〜８の何れかの項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R2は場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、
    テトラゾリルまたは-CONY3Y4により置換される低級アルキルである請求項２〜８
    の何れかの項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R2は低級アルケニルである請求項２〜８の何れかの項記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 R3は水素である請求項２〜１２の何れかの項記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 R3は場合により置換されるアリールである請求項２〜１２
    の何れかの項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R3は場合により置換されるフェニルである請求項２〜１２
    の何れかの項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R3は低級アルキルである請求項２〜１２の何れかの項記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 X1はNである請求項２〜１６の何れかの項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 X1はCHである請求項２〜１６の何れかの項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 X1はC-低級アルコキシである請求項２〜１６の何れかの項
    記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 X1はC-アリールである請求項２〜１６の何れかの項記載の
    化合物。
  21. 【請求項２１】 X1はC-Clである請求項２〜１６の何れかの項記載の化合物
    。
  22. 【請求項２２】 X1はC-CNである請求項２〜１６の何れかの項記載の化合物
    。
  23. 【請求項２３】 式(Ia) 【化２】 ［式中、R2、R3およびX1は請求項１で定義された通りであり; R9は水素、R4、ア
    ルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり; R10はアルケニルオキシ、カルボ
    キシ(または酸生物学的等価体)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、
    R4、-C(=O)-R4、-C(=O)-NY1Y2、-OR4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-SO2-R7または-
    NY1Y2であり; そしてｐは０、１または２の整数である]の化合物、それらのプロ
    ドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ia)の化合物の溶媒和物(例え
    ば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
  24. 【請求項２４】 R2は水素である請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アル
    キルである請求項２３または２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 X1はCH、C-低級アルコキシ、C-アリール、C-ハロ、C-CNま
    たはNである請求項２３〜２５の何れかの項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 R9は (ｉ) 水素; (ii) C1-4アルキル; (iii) ヒドロキシにより置換されるC1-4アルキル; (iv) -N(R6)-C(=O)-R7により置換されるC1-4アルキル; (ｖ) -C(=O)-NY1Y2により置換されるC1-4アルキル; または (vi) ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル である請求項２３〜２６の何れかの項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R10は (ｉ) ヒドロキシ; (ii) R4がアルキルである-OR4; (iii) R4がそれぞれ１個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されるアル
    キルまたはシクロアルキルアルキルである-OR4; (iv) R4が１個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルであ
    る-OR4; (ｖ) R4がそれぞれ１個またはそれ以上のカルボキシにより置換されるアルキ
    ルまたはシクロアルキルである-OR4; (vi) R4が-C(=O)-NY1Y2により置換されるシクロアルキルである-OR4; (vii) -N(R6)-C(=O)-R7; (viii) -CONY1Y2; (ix) カルボキシ; (ｘ) カルボキシにより置換されるアルキル; (xi) ヘテロアリール; (xii) R4がアルキルである-C(=O)-R4; (xii) テトラゾリルまたはN-メチルテトラゾリル である請求項２３〜２７の何れかの項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 R10はインドリル環の５位に結合する請求項２８記載の化
    合物。
  30. 【請求項３０】 式(Ib) 【化３】 ［式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは請求項２３で定義された通りである]の
    化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ib)の化
    合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
  31. 【請求項３１】 R2は水素である請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アル
    キルである請求項３０または３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 X1はCH、C-低級アルコキシ、C-アリール、C-ハロ、C-CNま
    たはＮである請求項３０〜３２の何れかの項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 R9は水素またはC1-4アルキルである請求項３０〜３３の何
    れかの項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ｐは０である請求項３０〜３４の何れかの項記載の化合物
    。
  36. 【請求項３６】 式(Ic) 【化４】 ［式中、R2、R3、R9、R10、X1およびｐは請求項２３で定義された通りである]の
    化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ic)の化
    合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
  37. 【請求項３７】 R2は水素である請求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アル
    キルである請求項３６または３７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 X1はCH、C-低級アルコキシ、C-アリール、C-ハロ、C-CNま
    たはＮである請求項３６〜３８の何れかの項記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 R9は水素またはC1-4アルキルである請求項３６〜３９の何
    れかの項記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ｐは１である請求項３６〜４０の何れかの項記載の化合物
    。
  42. 【請求項４２】 R10はアリールである請求項３６〜４１の何れかの項記載
    の化合物。
  43. 【請求項４３】 R10はピロール環の４位に結合する請求項４２記載の化合
    物。
  44. 【請求項４４】 式(Id) 【化５】 ［式中、R2、R3、R10、X1およびｐは請求項２３で定義された通りである]の化合
    物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Id)の化合物
    の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグ。
  45. 【請求項４５】 R2は水素、低級アルキル、-CONY3Y4により置換される低級
    アルキル、カルボキシにより置換される低級アルキル、テトラゾリルにより置換
    される低級アルキル、またはヒドロキシにより置換される低級アルキルである請
    求項４４記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アル
    キルである請求項４４または４５記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 X1はCH、C-低級アルコキシ、C-アリール、C-ハロ、C-CNま
    たはNである請求項４４〜４６の何れかの項記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 ｐは１である請求項４４〜４７の何れかの項記載の化合物
    。
  49. 【請求項４９】 R10はアルキルである請求項４４〜４８の何れかの項記載
    の化合物。
  50. 【請求項５０】 R10はフェニル環の４位に結合する請求項４９記載の化合
    物。
  51. 【請求項５１】 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロ
    ロ[2,3-b]ピラジン; 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオ
    キシ]-シクロブタンカルボン酸アミド; 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
    4-カルボニトリル; {1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル
    オキシ]-シクロブチル}-メタノールからなる群より選択される請求項２記載の化
    合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びにこのような化
    合物の溶媒和物およびそれらのプロドラッグ。
  52. 【請求項５２】 治療に使用される請求項２記載の化合物または相当するプ
    ロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物
    またはそのプロドラッグ。
  53. 【請求項５３】 Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改
    善することができる症状の患者の治療に使用される請求項２記載の化合物または
    相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物
    の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  54. 【請求項５４】 Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改
    善することができる症状の患者の治療に使用される請求項１記載の組成物。
  55. 【請求項５５】 炎症性疾患の治療に使用される請求項１記載の組成物。
  56. 【請求項５６】 喘息の治療に使用される請求項１記載の組成物。
  57. 【請求項５７】 乾癬の治療に使用される請求項１記載の組成物。
  58. 【請求項５８】 関節炎の治療に使用される請求項１記載の組成物。
  59. 【請求項５９】 炎症性腸疾患の治療に使用される請求項１記載の組成物。
  60. 【請求項６０】 Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改
    善することができる症状の患者を治療するための薬剤の製造における請求項２記
    載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、または
    このような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
  61. 【請求項６１】 喘息を治療するための薬剤の製造における請求項２記載の
    化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこの
    ような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
  62. 【請求項６２】 乾癬を治療するための薬剤の製造における請求項２記載の
    化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこの
    ような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
  63. 【請求項６３】 関節炎を治療するための薬剤の製造における請求項２記載
    の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこ
    のような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
  64. 【請求項６４】 炎症性腸疾患を治療するための薬剤の製造における請求項
    ２記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、ま
    たはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
  65. 【請求項６５】 Sykキナーゼの阻害剤を投与することにより改善すること
    ができる症状のヒトまたはヒトではない動物の患者に有効量の請求項２記載の化
    合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのよ
    うな化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグを投与することからなる前記患者
    の治療法。
  66. 【請求項６６】 実質的に実施例で記載した化合物。
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