JP2003517471A - 3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one and its use as CSBP / p38 kinase inhibitors - Google Patents

3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one and its use as CSBP / p38 kinase inhibitors

Info

Publication number
JP2003517471A
JP2003517471A JP2001539452A JP2001539452A JP2003517471A JP 2003517471 A JP2003517471 A JP 2003517471A JP 2001539452 A JP2001539452 A JP 2001539452A JP 2001539452 A JP2001539452 A JP 2001539452A JP 2003517471 A JP2003517471 A JP 2003517471A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
aryl
dihydro
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001539452A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ジェリー・エル・アダムズ
マイケル・ジェイ・バウワー
ラルフ・エフ・ホール
ドン・イー・グリスウォルド
デイビッド・シー・アンダーウッド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2003517471A publication Critical patent/JP2003517471A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 新規な置換キナゾリン化合物およびＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤として療法に用いられる組成物。   (57) [Summary] Compositions used in therapy as novel substituted quinazoline compounds and CSBP / p38 kinase inhibitors.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 （技術分野） 本発明は新規な一群の５−アリール−３,４‐ジヒドロ−(１Ｈ)−キナゾリン
−２−オン化合物、その製法、そのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療に
おける使用およびかかる治療にて用いるための医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel group of 5-aryl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one compounds, their preparation, their use in the treatment of CSBP / p38 kinase mediated diseases and It relates to a pharmaceutical composition for use in such treatment.

【０００２】 （従来技術） 細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の特
性とは関係なく、蛋白キナーゼおよびホスファターゼは、ホスホリパーゼと共に
、シグナルをさらに細胞の内部に伝達するための必須の構成要素である［Marsha
ll,J.C.、Cell、８０、１７９−２７８（１９９５）］。蛋白キナーゼは、該酵
素がその基質の特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基をリン酸化す
るかに応じて、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの、主に２
つのクラスの、５つのクラスに分類することができる［Hunter,T.、Methods in
Enzymology（Protein Kinase Classification）３頁、Hunter,T.；Sefton,B.M.
；編集、ｖｏｌ.２００、Academic Press；San Diego、１９９１］。 大部分の生物学的応答には、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキ
ナーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは
細胞質に存在することが多く、核またはリボソームへの移行が可能であり、そこ
でキナーゼは、各々、転写および翻訳事象に影響を及ぼすことができる。キナー
ゼが転写制御に関与していることは、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シ
グナル伝達を誘発する成長因子に関する研究により証明されるように、その翻訳
に関する作用よりもずっとよく理解されている［Marshall,C.J.、Cell、８０、
１７９ (１９９５）；Herskowitz,I. Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter
,T.、Cell、８０、２２５（１９９５）；Seger,R.および Krebs,E.G.、FASEB J.
、７２６−７３５（１９９５）］。BACKGROUND OF THE INVENTION Intracellular signaling is the means by which cells respond to extracellular stimuli. Independent of the properties of cell surface receptors (eg, protein tyrosine kinases or seven-transmembrane G-protein coupled receptors), protein kinases and phosphatases, along with phospholipases, are essential for transmitting signals further into the interior of the cell. Is a component of [Marsha
II, JC, Cell, 80, 179-278 (1995)]. Protein kinases consist primarily of tyrosine kinases and serine / threonine kinases, depending on whether the enzyme phosphorylates a particular tyrosine or serine / threonine residue of its substrate.
It can be divided into 5 classes of 1 class [Hunter, T., Methods in
Enzymology (Protein Kinase Classification) page 3, Hunter, T .; Sefton, BM
Edit, vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]. Most biological responses involve multiple intracellular kinases, with each kinase being able to participate in more than one signaling event. These kinases are often cytoplasmic and capable of translocation to the nucleus or ribosome, where they can affect transcriptional and translational events, respectively. The involvement of kinases in transcriptional regulation is now far better understood than their role in translation, as evidenced by studies on growth factors that induce signal transduction, including MAP / ERK kinases []. Marshall, CJ, Cell, 80,
179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter.
, T., Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. and Krebs, EG, FASEB J.
, 726-735 (1995)].

【０００３】 多くのシグナル化経路は細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカ
イン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例えば
、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレスシグ
ナルに対する反応物として産生されるにすぎない。蛋白キナーゼを含む、ＬＰＳ
−誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路を示唆する最初の指摘は、
ウェインシュタイン（Weisteinら、J.Immunol. １５１、３８２９（１９９３）
）の研究からであったが、関与する特定のプロテインキナーゼは同定されなかっ
た。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら、Scinece ２６５、８０８（
１９９４）］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズ
ミｐ３８を同定した。プロ炎症性サイトカイン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺
激性シグナル伝達経路においてｐ３８キナーゼが関与することを示す決定的な証
拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２、７３９（１９９４）］が一連の新
規な抗炎症薬に対する分子標的としてｐ３８キナーゼを別個発見したことにより
得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰ１および２と命名した）の発見により、例え
ば、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプである、一連の抗炎症性化合物の作用機
序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いμＭの範囲にてヒト単球における
ＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac.、１０（
７）、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性で
ある動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y. Acad. Sci.、６９６、１
４９（１９９３）］。Although many signaling pathways are part of cell homeostasis, many cytokines (eg IL-1 and TNF) and certain other inflammatory mediators (eg COX-2 and iNOS) are It is only produced as a reaction to stress signals such as bacterial lipopolysaccharide (LPS). LPS containing protein kinases
-The first indication to suggest a signal transduction pathway leading to induced cytokine biosynthesis is
Weistein et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993).
), No specific protein kinase involved was identified. From a similar perspective, Han [Han et al., Scinece 265, 808 (
1994)] identified murine p38 as a kinase that phosphorylates tyrosine in response to LPS. Definitive evidence for the involvement of p38 kinase in the LPS-stimulated signaling pathway leading to the initiation of proinflammatory cytokine biosynthesis is reviewed by Lee [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)]. Of p38 kinase as a molecular target for a novel anti-inflammatory drug of The discovery of p38 (designated by Lee as CSBP1 and 2) provided a mechanism of action for a series of anti-inflammatory compounds, for example SK & F86002 is a prototype. These compounds inhibit IL-1 and TNF synthesis in human monocytes in the low concentration range of μM [Lee et al., Int. J. Immunopharmac., 10 (
7), 835 (1988)], and showed activity in animal experiments that were insensitive to cyclooxygenase inhibitors [Lee et al., Annals NY Acad. Sci., 696, 1].
49 (1993)].

【０００４】 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰ）
キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナルの伝達
経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが確立されている（図
１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透性ス
トレスを含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼを活
性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２でリ
ン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化をもたらす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２お
よびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３はＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり、次
に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化するものと同定された（図１）。ＭＡＰ
ＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生合成
に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されて
いない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカイン
の生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P. Trends Ce
ll Biol.、３５３−３６１（１９９７）］。Today, CSBP / p38 is similar to mitogen-activated protein kinase (MAP)
It has been established that, in parallel with and completely distinct from the kinase cascade, it is one of several kinases involved in stress response signaling pathways (FIG. 1). Stress signals, including LPS, proinflammatory cytokines, oxidants, UV light and osmotic stress, activate kinases upstream of CSBP / p38, which in turn phosphorylate CSBP / p38 with threonine 180 and tyrosine 182, leading to CSBP. / Results in activation of p38. MAPKAP kinase-2 and MAPKAP kinase-3 were downstream substrates of CSBP / p38 and were subsequently identified as phosphorylating the heat shock protein Hsp27 (FIG. 1). MAP
KBP-2, MAPKAP-3, Mnk1 or Mnk2 is involved in cytokine biosynthesis, or alternatively, an inhibitor of CSBP / p38 kinase is produced by blocking an as yet unidentified substrate downstream of CSBP / p38. Whether it regulates the biosynthesis of Escherichia coli is currently unknown [Cohen, P. Trends Ce
Ill Biol., 353-361 (1997)].

【０００５】 しかしながら、解っていることは、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、Ｃ
ＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ２０３５８０）
は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む、多種のプロ炎
症性蛋白の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤は
また、内皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質
ＰＬＡ２のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよび
ストロメライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加
的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカイン
のシグナル化にも関与していることを示す［Cohen,P. Trends Cell Biol.，３５
３−３６１（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。However, what is known is that in addition to the inhibition of IL-1 and TNF, C
SBP / p38 kinase inhibitors (SK & F86002 and SB203580)
Is also to reduce the synthesis of various proinflammatory proteins, including IL-6, IL-8, GM-CSF and COX-2. Inhibitors of CSBP / p38 kinase also suppress TNF-induced VCAM-1 expression in endothelial cells, TNF-induced cytoplasmic PLA2 phosphorylation and activation, and IL-1 stimulated collagenase and stromelysin synthesis. It was also revealed. These and additional data indicate that CSBP / p38 is involved in cytokine signaling as well as cytokine synthesis [Cohen, P. Trends Cell Biol., 35.
3-361 (1997) CSBP / p38].

【０００６】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壞死因子（ＴＮＦ）は単球また
はマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ
−１は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えら
れる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello
ら、Rev.Infect.Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無
数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタ
グランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘発
および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。Interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) are biological substances produced by various cells such as monocytes or macrophages. IL
-1 has been demonstrated to mediate a variety of biological activities that are thought to be important in other physiological conditions such as immune regulation and inflammation [eg, Dinarello
, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. IL-1's myriad known biological activities include activation of T helper cells, fever, stimulation of prostaglandin or collagenase production, neutrophil chemotaxis, induction of acute phase proteins and plasma iron levels. The suppression of is mentioned.

【０００７】 ＩＬ−１の過度または未調節の産生が疾患の悪化および／または発病に関与す
る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒
素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応
または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム性
動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リ
ウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の
証拠はまた、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−
１に帰因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５
）、２８７−２９７（１９８５）］。There are many pathologies in which the over- or unregulated production of IL-1 contributes to disease exacerbation and / or pathogenesis. These pathologies include other acute or chronic inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, endotoxemia and / or toxic shock syndrome, endotoxin-induced inflammatory reactions or inflammatory bowel disease; Includes tuberculosis, atherosclerosis, muscle degeneration, cachexia, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis. Current evidence also associates IL-1 activity with diabetes and pancreatic beta cells [IL-
Biological activity attributed to 1., Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5
), 287-297 (1985)].

【０００８】 ＴＮＦの過度または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック
、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅
流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感
染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー
、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、
ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰
瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。Excessive or unregulated production of TNF is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis,
Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions; sepsis, septic shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone Absorption disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, fever and myalgia due to infectious diseases such as influenza, cachexia secondary to infection or malignancy, acquired immunodeficiency syndrome Cahexy secondary to (AIDS), AIDS,
It is involved in the mediation or exacerbation of many diseases, including ARS (AIDS-related complex), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colitis or fever.

【０００９】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ
びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ
の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘
発される。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。好中球、Ｔリンパ
球および好塩基球のための化学誘引性を有することが解っている。加えて、ＩＬ
−８は正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出
、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。Ｉ
Ｌ−８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ
１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で好
中球の血管内皮細胞への付着を増加させている可能性がある。大きな好中球浸潤
により多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与して
いる）ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善
されるであろう。Interleukin-8 (IL-8) is a chemotaxis factor produced by several cells, including mononuclear cells, fibroblasts, endothelial cells and keratinocytes. Its production from endothelial cells is triggered by IL-1, TNF or lipopolysaccharide (LPS). IL-8 stimulates many functions in vitro. It has been found to have chemoattractant properties for neutrophils, T lymphocytes and basophils. In addition, IL
-8 induces histamine release from basophils from both normal and atopic individuals, as well as lysozyme enzyme release and respiratory burst from neutrophils. I
L-8 was further synthesized on Mac-1 (CD) on neutrophils without synthesizing new proteins.
11b / CD18) has been found to increase surface expression, which may increase neutrophil adherence to vascular endothelial cells. Many diseases are characterized by large neutrophil infiltration. Symptoms associated with increased IL-8 production (which is involved in the chemotaxis of neutrophils to sites of inflammation) would be ameliorated by compounds that suppress IL-8 production.

【００１０】 ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ
トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重
要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら
の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症
性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび
ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８
を介するシグナル伝達を阻害することが、免疫系の過度および破壊的な活性化を
調節するための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／
ｐ３８キナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される［
Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera. ２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６
）；Griswoldら、Pharmacol.Comm. ７、３２３−２２９（１９９６）］。 この治療分野において、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳＢＰ／
ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がなおもある。IL-1 and TNF affect a wide variety of cells and tissues, and leukocytes from these and other cytokines are important and critical inflammatory mediators of a wide variety of pathologies and conditions. Inhibition of these cytokines is useful in controlling, alleviating as well as alleviating many of these pathologies. In addition to IL-1, TNF and IL-8 as described above, synthesis and / or synthesis of several additional pro-inflammatory proteins (ie IL-6, GM-CSF, COX-2, collagenase and stromelysin) Or CSBP / p38, which is also essential for action
Inhibition of signal transduction mediated by EGFR is believed to be a highly effective mechanism for regulating excessive and destructive activation of the immune system. This idea is CSBP /
Supported by potent and diverse anti-inflammatory activities for p38 kinase inhibitors [
Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996).
); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)]. In this therapeutic area, cytokine-suppressing anti-inflammatory drugs, namely CSBP /
There is still a need for compounds with the ability to inhibit p38 / RK kinase.

【００１１】 （発明の開示） 本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ
れる希釈体または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を
投与することを含む方法に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要
とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効量
の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to novel compounds of formula (I) and pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The present invention relates to a method of treating a CSBP / RK / p38 kinase mediated disease in a mammal in need thereof, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I). The present invention also provides a method of inhibiting and treating a cytokine in a mammal in need thereof and treatment of a cytokine mediated disease comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I). Regarding

【００１２】 本発明は、より詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を含む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−６産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を含む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを
含む方法に関する。The present invention is more particularly a method of inhibiting IL-1 production in a mammal in need thereof, which comprises administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I). Concerning how to include. The present invention more particularly relates to a method of inhibiting IL-6 production in a mammal in need thereof, which method comprises administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I). . The present invention more particularly relates to a method of inhibiting IL-8 production in a mammal in need thereof, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I). . The present invention more particularly relates to a method of inhibiting TNF production in a mammal in need thereof, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I).

【００１３】 したがって、本発明は、式：[0013]   Therefore, the present invention provides the formula:

【化２】 （Ｉ）[Chemical 2] (I)

【００１４】 ［式中、 Ｒ１はフェニル、ナフト-１-イル、ナフト-２-イル、ヘテロサイクリックまた
はヘテロアリール環であり、該環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換
された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ ５ 、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(
Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７より選択される１またはそれ以上の置換
基で独立して置換されていてもよく； Ｒ２はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル
Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リルＣ１−１０アルキル基であり、その基はＣ１−１０アルキル、ハロゲン置換
されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７ シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４
Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０
Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ
４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ １０ Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で、独
立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよく；[0014] [In the formula,   R1Is phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, heterocyclic or
Is a heteroaryl ring, which is halogen, C1-4Alkyl, halogen substitution
Was done-C1-4Alkyl, cyano, nitro, (CR10R20)vNRFourR14
, (CR10R20)vC (Z) NRFourR14, (CR10R20)vC (Z) OR8,
(CR10R20)vCORThree, (CR10R20)vC (O) H, SR5, S (O) R 5 , S (O)TwoR5, (CR10R20)vOR8, ZC (Z) R11, NR10C (
Z) R11Or NR10S (O)TwoR7One or more substitutions selected from
May be independently substituted with groups;   RTwoIs C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, C3-7Cycloalk
Le C1-10Alkyl, C5-7Cycloalkenyl, C5-7Cycloalkenyl
C1-10Alkyl, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl
, Heteroaryl C1-10Alkyl, heterocyclic or heterocyclic
Lil C1-10An alkyl group, the group of which is C1-10Alkyl, halogen substitution
C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl, C 3-7 Cycloalkyl, C3-7Cycloalkyl C1-10Alkyl, C5-7 Cycloalkenyl, C5-7Cycloalkenyl C1-10Alkyl, halogen,
(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS (
O)mR7, (CR10R20)nNHS (O)TwoR7, (CR10R20)nNRFour
R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O)TwoNRFourR14,
(CR10R20)nC (Z) R6, (CR10R20)nOC (Z) R6, (CR10
R20)nC (Z) OR6, (CR10R20)nC (Z) NRFourR14, (CR10R 20 )nNR10C (Z) R6, (CR10R20)nNR10C (= NR10) NR
FourR14, (CR10R20)nOC (Z) NRFourR14, (CR10R20)nNR 10 C (Z) NRFourR14Or (CR10R20)nNR10C (Z) OR7And Germany
Upright and may be substituted one or more times;

【００１５】 Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ア
ルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここで
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ１ −４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ
ール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒
になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、その環は酸素、硫黄ま
たはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ(Ｏ)２ Ｒ５がＳＯ２Ｈであって、Ｓ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨである場合を除く；R 3 is C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, aryl, Aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-4 alkyl,
(CR 10 R 20) v OR 7, (CR 10 R 20) v S (O) m R 7, (CR 10 R 2
0 ) v NHS (O) 2 R 7 or (CR 10 R 20 ) v NR 4 R 14 where aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl are optionally substituted; R 4 and or R 14 are each independently hydrogen or optionally substituted C 1 though -4 alkyl are selected from optionally substituted aryl or optionally substituted aryl -C 1-4 alkyl , Or together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 membered heterocyclic ring, which ring may contain additional heteroatoms selected from oxygen, sulfur or NR 9. R 5 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or NR 4 R 14 ; provided that the group SR 5 is SNR 4 R 14. Except when S (O) 2 R 5 is SO 2 H and S (O) R 5 is SOH;

【００１６】 Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここに
これらの基は置換されていてもよく； Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここでこれらの基は、各々、置換されていて
もよく； Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２ −４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シク
ロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アル
キル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１
０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり、
ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ１−４ア
ルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され；R 6 is hydrogen, C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1 -10 alkyl, where these groups may be substituted; R 7 is C 1-6 alkyl, aryl, aryl C 1-6 alkyl, heterocyclic, heterocyclyl C 1-6 alkyl, A heteroaryl or heteroaryl C 1-6 alkyl group, each of which is optionally substituted; R 8 is hydrogen, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl , C 2 -4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, aryl, Ali C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-4 alkyl, (CR 10 R 20 ) t OR 7 , (CR 10 R 20 ) t S (O) m R 7 , (CR 1
0 R 20 ) t NHS (O) 2 R 7 or (CR 10 R 20 ) t NR 4 R 14 ;
Where aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl may be substituted; R 9 is hydrogen, C (Z) R 6 or optionally substituted C 1-10 alkyl, optionally substituted A good aryl or optionally substituted aryl-C 1-4 alkyl; R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl;

【００１７】 Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ
２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここ
でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０あるいは１ないし１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｔは１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。[0017]   R11Is C1-4Alkyl, halogen substituted C1-4Alkyl, C2-4 Alkenyl, C2-4Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C5-7Cycloa
Lucenyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroari
C1-4Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C1-4Alkyl
, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS (O)mR7, (CR10R
20)tNHS (O)TwoR7Or (CR10R20)vNRFourR14And here
With aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl
May be substituted;   Z is oxygen or sulfur;   n is 0 or an integer of 1 to 10;   m is 0 or an integer of 1 or 2;   v is an integer of 0, 1 or 2;   t means an integer of 1 to 3] And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は式（Ｉ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩に関する。 Ｒ１がフェニル、ナフト-１-イル、ナフト-２-イル、ヘテロサイクリックまた
はヘテロアリール環である式（Ｉ）の化合物が適当である。Ｒ１基は、各々がハ
ロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、
ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ １４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ
１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ
７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし３
個の置換基により別個に置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ１基はアリール環である。より好ましくは、アリール環はフェ
ニル環である。 Ｒ１基は１個またはそれ以上のハロゲン、例えばフッ素または塩素；１個のア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキル、
例えばＣＦ３で置換されていることが好ましい。[0018] (Best Mode for Carrying Out the Invention)   The present invention relates to novel compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof.   R1Is phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, heterocyclic or
Suitable are compounds of formula (I) where is a heteroaryl ring. R1The groups are
Rogen, C1-4Alkyl, halogen substituted -C1-4Alkyl, cyano,
Nitro, (CR10R20)vNRFourR14, (CR10R20)vC (Z) NRFourR 14 , (CR10R20)vC (Z) OR8, (CR10R20)vCORThree, (CR
10R20)vC (O) H, SR5, S (O) R5, S (O)TwoR5, (CR10R20 )vOR8, ZC (Z) R11, NR10C (Z) R11Or NR10S (O)TwoR
7One or more substituents independently selected from, preferably 1 to 3
It may be independently substituted with one substituent.   Preferably R1The group is an aryl ring. More preferably, the aryl ring is
It is a nil ring.   R1The group may be one or more halogen, eg fluorine or chlorine;
Alkyl, hydroxy, alkoxy, amino or halogen substituted,
CFThreeIs preferably substituted with.

【００１９】 Ｒ２がＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル
Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リルＣ１−１０アルキル基である、式（Ｉ）の化合物が適当である。これらの基
は、所望により、１回またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、Ｃ１−１０ア
ルキル、ハロゲン置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-
１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０ アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０ア
ルキル、ハロゲン、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１ ０ Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ
)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ
)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ
１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ
(=ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(
Ｚ)ＯＲ７で独立して置換されていてもよい。[0019]   RTwoIs C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, C3-7Cycloalk
Le C1-10Alkyl, C5-7Cycloalkenyl, C5-7Cycloalkenyl
C1-10Alkyl, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl
, Heteroaryl C1-10Alkyl, heterocyclic or heterocyclic
Lil C1-10Compounds of formula (I) which are alkyl groups are suitable. These groups
Is one or more times, preferably 1 to 3 times, C1-10A
Rutile, halogen-substituted C1-10Alkyl, C2-10 alkenyl, C2-
10 alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C3-7Cycloalkyl C1-10 Alkyl, C5-7Cycloalkenyl, C5-7Cycloalkenyl C1-10A
Rukill, halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (C
R10R20)nS (O)mR7, (CR10R20)nNHS (O)TwoR7, (CR1 0 R20)nNRFourR14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O
)TwoNRFourR14, (CR10R20)nC (Z) R6, (CR10R20)nOC (Z
) R6, (CR10R20)nC (Z) OR6, (CR10R20)nC (Z) NRFourR
14, (CR10R20)nNR10C (Z) R6, (CR10R20)nNR10C
(= NR10) NRFourR14, (CR10R20)nOC (Z) NRFourR14, (CR1 0 R20)nNR10C (Z) NRFourR14Or (CR10R20)nNR10C (
Z) OR7May be independently substituted.

【００２０】 好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基
、例えば置換されたまたは置換されていないフェニルまたはベンジル環；Ｃ１− １０ アルキル、例えばイソプロピル；Ｃ３−７シクロアルキル、例えばシクロヘ
キシル；ヘテロアリールアルキル、例えば置換されていてもよいピロリジニルＣ １−１０ アルキルまたはピリジルＣ１−１０アルキル；または置換されていても
よいヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、例えばモルホリニルＣ１−１０ア
ルキルである。これらの鎖のアルキル部分は本明細書に示されるように分岐鎖で
あっても、直鎖であってもよい。 Ｒ２基は１個またはそれ以上のハロゲン、例えばフッ素または塩素；アルキル
、例えばメチル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたア
ルキル、例えばＣＦ３で置換されていることが好ましい。 好ましいＲ２基はフェニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシル、イ
ソプロピル、置換されていてもよいピロリルエチル、２,６-ジフルオロフェニル
、２-モルホリン-４-イル-プロピル、２-モルホリン-４-イル-エチルまたは２-
ピリジニルエチルを包含する。[0020]   Preferably RTwoIs an optionally substituted aryl or arylalkyl group
, For example a substituted or unsubstituted phenyl or benzyl ring; C1- 10 Alkyl, eg isopropyl; C3-7Cycloalkyl, eg cyclohexyl
Xyl; heteroarylalkyl, for example optionally substituted pyrrolidinyl C 1-10 Alkyl or pyridyl C1-10Alkyl; or even if substituted
Good heterocyclic C1-10Alkyl, such as morpholinyl C1-10A
It is Rukiru. The alkyl portion of these chains is branched as shown herein.
It may be linear or linear.   RTwoThe group is one or more halogen, eg fluorine or chlorine; alkyl
, Eg methyl; hydroxy, alkoxy, amino or halogen substituted
Luquil, eg CFThreeIs preferably substituted with.   Preferred RTwoThe groups are phenyl, benzyl, phenylethyl, cyclohexyl, a
Sopropyl, optionally substituted pyrrolylethyl, 2,6-difluorophenyl
2-morpholin-4-yl-propyl, 2-morpholin-4-yl-ethyl or 2-
Includes pyridinylethyl.

【００２１】 Ｒ２環での、それがフェニルまたはフェニルアルキル基である場合、好ましい
置換のパターンは２,６-位である。 適当には、ｎは０あるいは１ないし１０の整数である。 適当には、ｍは０あるいは１または２の整数である。 適当には、ｖは０あるいは１または２の整数である。 適当には、ｔは１ないし３の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。A preferred pattern of substitution at the R 2 ring is the 2,6-position when it is a phenyl or phenylalkyl group. Suitably n is 0 or an integer from 1 to 10. Suitably m is an integer of 0 or 1 or 2. Suitably v is an integer of 0 or 1 or 2. Suitably t is an integer from 1 to 3. Suitably Z is oxygen or sulfur, preferably oxygen.

【００２２】 適当には、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であ
り；ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルは、所望により、置換されていてもよい。 適当には、Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていて
もよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていて
もよいアリール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する
窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原
子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。Suitably R 3 is C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl,
C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl, Heterocyclyl C 1-4 alkyl, (CR 10 R 20 ) v OR 7 , (CR 10 R 20 ) v S (O) m R 7 , (C
R 10 R 20 ) v NHS (O) 2 R 7 or (CR 10 R 20 ) v NR 4 R 14 ; wherein aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl are optionally substituted Good. Suitably R 4 and R 14 are each independently hydrogen or optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C 1-. 5 to 7 membered heterocyclic, optionally selected from 4- alkyl, or together with the nitrogen to which they are attached, may contain an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur or NR 9. Form a ring.

【００２３】 適当には、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ア
ルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４である
こと、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであるこ
とは除かれる。 適当には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１ −１０ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであ
り、これらの基は、各々、置換されていてもよい。 適当には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの基は、各々、置換されてい
てもよい。Suitably R 5 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or NR 4 R 14 ; provided that the SR 5 group is SNR 4 R 14. , S (O) 2 R 5 is SO 2 H, and S (O) R 5 is SOH. Suitably, R 6 is hydrogen, C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl, aryl, aryl C 1 -10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1-10 alkyl, and each of these groups may be substituted. Suitably, R 7 is C 1-6 alkyl, aryl, aryl C 1-6 alkyl,
Heterocyclic, heterocyclyl C 1-6 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1-6 alkyl, each of which may be optionally substituted.

【００２４】 適当には、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アル
キル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ １−４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４ であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキルは置換されていてもよい。 適当には、Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-
Ｃ１−４アルキルである。[0024]   Suitably R8Is hydrogen, C1-4Alkyl, halogen substituted C1-4Al
Kill, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C 5-7 Cycloalkenyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroary
Le, heteroaryl C1-4Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-4 Alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS (O)mR7 , (CR10R20)tNHS (O)TwoR7Or (CR10R20)tNRFourR14 Where: aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl
Rualkyl may be substituted.   Suitably R9Is hydrogen, C (Z) R6Or optionally substituted C1-10A
Alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-
C1-4It is alkyl.

【００２５】 適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アル
キルから選択される。 適当には、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル
、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５− ７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１− ４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(
ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４で
あり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキルは置換されていてもよい。Suitably R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl. Suitably, R 11 is C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, aryl , Aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl,
Heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-4 alkyl, (CR 10 R 20) t OR 7, (CR 10 R 20) t S (O) m R 7, (
CR 10 R 20 ) t NHS (O) 2 R 7 or (CR 10 R 20 ) v NR 4 R 14 ; where aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl may be optionally substituted.

【００２６】 本明細書で用いる、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ １−１０ アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；
ハロゲン置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えば、メチルチオ、
メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ＮＲ７Ｒ１７、例えば、アミノ、
あるいはモノまたはジ−置換Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７Ｒ１７がそ
れらが結合している窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加
的なヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成するすることができる
；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル
Ｃ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロゲン置換Ｃ１−１０アルキル
、例えば、ＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例え
ば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジ
ルまたはフェネチル（ここで、これらのアリール含有基はまた、ハロゲン；ヒド
ロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；
アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ１７；
Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３で１ないし２回置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよいことを意味する。[0026]   As used herein, "optionally substituted" refers to a halogen atom unless otherwise specified.
Groups such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; hydroxy; hydroxy-substituted C 1-10 Alkyl; C1-10Alkoxy, for example methoxy or ethoxy;
Halogen substitution C1-10Alkoxy; S (O)mAlkyl, such as methylthio,
Methylsulfinyl or methylsulfonyl; NR7R17, For example, amino,
Or mono- or di-substituted C1-4Alkyl or R7R17Gazo
Cyclization with the nitrogen to which they are attached, an addition selected from O / N / S
Can form a 5- to 7-membered ring which may have a heteroatom
; C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl or C3-7Cycloalkyl
C1-10Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t
-Butyl or the like, or cyclopropylmethyl; halogen-substituted C1-10Alkyl
, For example, CFTwoCFTwoH or CFThreeOptionally substituted aryl, eg
, Phenyl, or optionally substituted arylalkyl, such as benzyl
Or phenethyl (wherein these aryl-containing groups are also halogen;
Roxy; hydroxy-substituted alkyl; C1-10Alkoxy; S (O)mAlkyl;
Amino, mono and di-substituted C1-4Alkylamino, eg NR7R17;
C1-4Alkyl or CFThreeMay be substituted once or twice with)
It means that it may be.

【００２７】 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を
包含する。 加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、例えば、置換基がカルボ
キシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成することができる。
適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土
類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art and include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid. , Basic salts of inorganic and organic acids such as lactic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid. In addition, pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) can be formed with pharmaceutically acceptable cations, for example when the substituent comprises a carboxy group.
Suitable pharmaceutically acceptable cations are well known to those skilled in the art and include alkali, alkaline earth, ammonium and quaternary ammonium cations.

【００２８】 「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモ
およびヨードを包含する。 「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」なる
語は、鎖長が特記されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両
方を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する
が、これに限定されない。 「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、好ましくは３ないし８個の
炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。The term “halo” or “halogen” includes halogens: chloro, fluoro, bromo and iodo. The term “C 1-10 alkyl” or “alkyl” or “alkyl 1-10 ” means both straight-chain and branched-chain groups having 1 to 10 carbon atoms, unless the chain length is specified. , Ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, s
ec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl and the like, but are not limited thereto. The term "cycloalkyl" is used herein to mean a cyclic group, preferably having 3 to 8 carbon atoms, and includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

【００２９】 「シクロアルケニル」なる語は、本明細書において、好ましくは５ないし８個
の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに用
い、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されな
い。 「アルケニル」なる語は、本明細書のあらゆる場合において、鎖長が限定され
ない限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖の基を意味するのに用い、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。 「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルをいう。 「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ
テロアリールアルキル」などの組合せにおいて）なる語は、１個またはそれ以上
の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のへテロ原
子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味するが、これに限定されない。The term “cycloalkenyl” is used herein to mean a cyclic group, preferably having 5 to 8 carbon atoms and having at least one double bond, cyclopentenyl, Includes, but is not limited to, cyclohexenyl and the like. The term "alkenyl" is used herein to mean a straight-chain or branched-chain group having 2-10 carbon atoms and ethenyl, 1-propenyl, 2-, unless otherwise limited in chain length. Includes, but is not limited to, propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like. The term "aryl" refers to phenyl and naphthyl. The term "heteroaryl" (alone or in combination such as "heteroaryloxy" or "heteroarylalkyl") is selected from the group consisting of one or more rings consisting of N, O or S 1. By, but not limited to, a 5- to 10-membered aromatic ring system containing one or more heteroatoms.

【００３０】 「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」な
どの組合せにおいて）なる語は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンなど（これに限
定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択
される１個またはそれ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４
ないし１０員の環系をいう。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ
クアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記したアリール
、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ１−４アルキ
ルを意味するのに用いる。 「スルフィニル」なる語は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「
チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ
(Ｏ)２基を意味する。The term “heterocyclic” (alone or in combination such as “heterocyclylalkyl”) includes, but is not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, imidazolidine or pyrazolidine. A saturated or partially unsaturated 4 in which one or more rings contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O or S
To 10-membered ring system. The term "aralkyl" or "heteroarylalkyl" or "heterocyclic alkyl", as used herein, unless otherwise indicated, is a C 1-4 alkyl as defined above attached to an aryl, heteroaryl or heterocyclic group as defined above. Used to mean. The term "sulfinyl" refers to the oxide S (O) of the corresponding sulfide, "
The term "thio" refers to a sulfide, and the term "sulfonyl" is a fully oxidized S
(O) means 2 groups.

【００３１】 「アロイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ａｒをいい、ここでＡｒはフェニル、ナフチル
または上記した、例えば、限定するものではないが、ベンジルまたはフェネチル
を含む、アリールアルキル誘導体である。 「アルカノイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルをいい、ここでアルキ
ルは上記と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在
してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて
もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は
すべて本発明の範囲内に含まれる。The term “aroyl” refers to C (O) Ar, where Ar is phenyl, naphthyl or an arylalkyl derivative as described above, including, but not limited to, benzyl or phenethyl. The term “alkanoyl” refers to C (O) C 1-10 alkyl, where alkyl is as defined above. The compounds of the present invention may exist as stereoisomers, regioisomers or diastereomers. These compounds may have one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic or optically active forms. All of these compounds are included within the scope of the invention.

【００３２】 式（Ｉ）の代表的な化合物は実施例に記載されている化合物およびその医薬上
許容される塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は以下に記載の合成操作を用いることにより得ることができ
る。その示されている合成は、本明細書に示す反応と適合するように、適宜保護
した任意の置換基を利用して反応させる種々の異なるＲ１およびＲ２を有する、
式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用することができる。この場合、その後に脱
保護して一般に開示されている性質を有する化合物を得る。Representative compounds of formula (I) include the compounds described in the examples and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of formula (I) can be obtained by using the synthetic procedures described below. The depicted synthesis has a variety of different R 1 and R 2 that are reacted utilizing any appropriately protected substituents to be compatible with the reactions shown herein,
It can be applied to produce compounds of formula (I). In this case, subsequent deprotection yields compounds with generally disclosed properties.

【００３３】 一旦、核を形成すれば、式（Ｉ）の他の化合物は、当業者に周知の、官能基変
換についての常法を用いることで製造することができる。例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ Ｒ１４は、ＣＯ２ＣＨ３を、触媒性金属シアニド、例えば、ＮaＣＮと共にまた
は無しで、ＣＨ３ＯＨ中、ＨＮＲ１３Ｒ１４と加熱することにより；ＯＣ(Ｏ)Ｒ ３ は、ＯＨを、例えば、ピリジン中、ＣlＣ(Ｏ)Ｒ３を用いて；ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)
ＮＲ４Ｒ１４は、ＮＨＲ１０をイソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を
用いて；ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７は、ＮＨＲ１０をクロロギ酸アルキルを用いて；
ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１４は、ＮＨＲ１０をイソシアネート、例えば、ＨＮ＝
Ｃ＝ＯまたはＲ１０Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることにより；ＮＲ１０−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ は、ＮＨＲ１０を、ピリジン中、Ｃl−Ｃ(Ｏ)Ｒ７と反応させることにより；Ｃ(
＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４は、Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ３を、Ｈ３ＮＲ３ ＋ＯＡｃ
−と一緒にアルコール中で加熱することにより；Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ３は、Ｃ
(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４を、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ６−Ｉを用いて；Ｃ(
Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４（Ｒ１３またはＲ１４は水素以外の基である）は、Ｃ(Ｓ)ＮＨ
２をＨＮＲ４Ｒ１４を用いて；−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ４Ｒ１４は、Ｃ(＝ＮＲ４
Ｒ１４)−ＳＲ３をＮＨ２ＣＮと一緒に無水アルコール中で加熱することで、あ
るいはまた、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ４Ｒ１４からＥtＯＨ中、ＢrＣＮおよびＮaＯＥt
と反応させることで；ＮＲ１０−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ８は、ＮＨＲ１０を(Ｒ８Ｓ) ２ Ｃ＝ＮＣＮと反応させることにより；ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ３は、ＮＨＲ１０をＣ
lＳＯ２Ｒ３とピリジン中で加熱することにより；ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)Ｒ６は、ＮＲ
１０Ｃ(Ｏ)Ｒ６をローソン試薬［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,
２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］と反応させることで；Ｎ
Ｒ１０ＳＯ２ＣＦ３は、ＮＨＲ６を無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩
基を用いて製造することができる；ここで、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ４お
よびＲ１４は、式（Ｉ）の記載と同意義である。[0033]   Once nucleated, other compounds of formula (I) are functional groups known to those skilled in the art.
It can be produced by using a conventional method for substitution. For example, C (O) NRFour R14Is COTwoCHThreeWith a catalytic metal cyanide, such as NaCN.
Without, CHThreeHNR in OHThirteenR14By heating; OC (O) R Three Is OH, for example ClC (O) R in pyridineThreeWith; NR10C (S)
NRFourR14Is NHR10Alkyl isothiocyanate or thiocyanate
Using; NR10C (O) OR7Is NHR10With alkyl chloroformate;
NR10C (O) NRFourR14Is NHR10Is an isocyanate, for example, HN =
C = O or R10By reacting with N = C = O; NR10-C (O) R7 Is NHR10In Cl-C (O) R in pyridine7By reacting with; C (
= NR10) NRFourR14Is C (NRFourR14) SRThreeTo HThreeNRThree +OAc
−By heating in alcohol with C; (NRFourR14) SRThreeIs C
(S) NRFourR14In an inert solvent such as acetone, R6With -I; C (
S) NRFourR14(RThirteenOr R14Is a group other than hydrogen) is C (S) NH
TwoHNRFourR14Using -C (= NCN) -NRFourR14Is C (= NRFour
R14) -SRThreeTo NHTwoBy heating with CN in absolute alcohol,
In addition, C (= NH) -NRFourR14To EtOH in BrCN and NaOEt
By reacting with; NR10-C (= NCN) SR8Is NHR10To (R8S) Two C = by reacting with NCN; NR10SOTwoRThreeIs NHR10To C
lSOTwoRThreeAnd heating in pyridine; NR10C (S) R6Is NR
10C (O) R6Lawson's reagent [2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,
2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide];
R10SOTwoCFThreeIs NHR6Trifluoromethanesulfonic anhydride and salt
Can be prepared using a group; where RThree, R6, R7, R10, RFourOh
And R14Is as defined for formula (I).

【００３４】 Ｒ１およびＲ２基の前駆体は、官能基を相互変換する標準的技法を用いること
により相互変換することができる別のＲ１およびＲ２基とすることができる。例
えば、ハロゲン置換されたＣ１−１０アルキルの場合、適当なアジド塩と反応さ
せることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換することができ、
その後、要すれば、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元することが
できる。それを、次に、Ｒ７Ｓ(０)２Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン、例えば、クロ
ロ）と反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ(０)２Ｒ７化合物を得るこ
とができる。The precursors of R 1 and R 2 groups may be a different R 1 and R 2 groups which can be interconverted by using standard techniques for interconversion of functional groups. For example, in the case of C 1-10 alkyl halogen substituted, it can be converted to C 1-10 alkyl N3 derivative corresponding by reacting with a suitable azide salt,
Then, if desired, it can be reduced to the corresponding C 1-10 alkyl NH 2 compound. It can then be reacted with R 7 S (0) 2 X, where X is halogen, for example chloro, to give the corresponding C 1-10 alkyl NHS (0) 2 R 7 compound. .

【００３５】 また、ハロゲン置換されたＣ１−１０-アルキルの場合、アミンＲ４Ｒ１４Ｎ
Ｈと反応させ、対応するＣ１−１０-アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得るか、ま
たはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７ 化合物を得ることもできる。 ヒドロキシル基および窒素基を用いるための適当な保護基は当該分野で周知で
あり、多くの参考書、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Gree
ne T W、Wiley-Interscience、New York、１９８１に記載されている。ヒドロキ
シル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ-ブチルジメチルまたはｔ-
ブチルジフェニルシリルエーテル、およびアルキルエーテル、例えば可変結合基
のアルカリ鎖（ＣＲ１０Ｒ２０)ｎで連結したメチルエーテルである。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、既知の方法、例えば、式（
Ｉ）の化合物を、適量の酸と、適当な溶媒の存在下で反応させることにより得る
ことができる。In the case of halogen-substituted C 1-10 -alkyl, the amine R 4 R 14 N
It can also be reacted with H to give the corresponding C 1-10 -alkyl NR 4 R 14 compound or with an alkali metal salt of R 7 SH to give the corresponding C 1-10 alkyl SR 7 compound. Suitable protecting groups for using hydroxyl and nitrogen groups are well known in the art and can be found in many references such as Protecting Groups in Organic Synthesis, Gree.
ne TW, Wiley-Interscience, New York, 1981. Suitable examples of hydroxyl protecting groups are silyl ethers such as t-butyldimethyl or t-
Butyldiphenylsilyl ether, and alkyl ethers, such as methyl ether linked by an alkaline chain (CR 10 R 20 ) n of variable linking groups. The pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) are prepared by known methods, for example by the formula (
It can be obtained by reacting the compound of I) with a suitable amount of acid in the presence of a suitable solvent.

【００３６】[0036]

【化３】 [Chemical 3]

【００３７】 スキームＩに関して、ＲａおよびＲｂは、各々、式（Ｉ）中のＲ２およびＲ１ と同じである。 ５位がアリールまたはヘテロアリール置換基（Ｒｂ）で置換されている３,４-
ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オンの合成は、２,３位の二置換された適当な
ベンゾニトリル（１）から開始することにより調製できる。これらのベンゾニト
リルのいくつかは市販されている一方で、他のものは、Hynes,John B.ら、J.Het
ercycl.Chem. １９８８、２５、１１７３-１１７７に記載されている操作に従っ
て、市販の２-アミノ-６-ハロベンゾニトリルから調製できる。（１）をホウ素
酸またはその誘導体と、典型的なアリールカップリング条件下、例えば、Miyaur
aおよびSuzuki、Chem.Rev. １９９５、９５、２５４７-２４８３に記載されるス
ズキ反応条件下で反応させて交差カップリング生成物（２）を得る。必要とされ
るホウ素酸またはその誘導体の多くは市販されており、他のものはMiyauraおよ
びSuzuki、Chem.Rev. １９９５、９５、２５４７-２４８３に記載されている方
法により調製することができる。その交差カップリング生成物（２）はまた、Mi
tchell,T.N.、Synthesis １９９２、８０３-８１５に記載されるようなスチル（
Stille）交差カップリング反応により調製することができる。カップリングした
生成物（２）を、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの適当
な溶媒中、適当な第１アミン、アニリンまたはヘテロアリールアミン（そのいく
つかは市販されている）と反応させて、第２アミン（３）を得る。脂肪性アミン
の場合には、該アミンは、より強い塩基を添加しなくてもハライドを置換してHy
nes,John B.ら、J.Hetercycl.Chem. １９８８、２５、１１７３-１１７７に記載
されるアミンを形成するように十分な求核反応性を有していなければならない。
アニリンなどの芳香族アミンの場合、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブト
キシドなどの強塩基を用いることによりアニオンを予備成形し、Mettey、Yvette
ら、Heterocycles、１９９３、３６、９８７-９９３およびGovin,John H.、J.Ch
em.Soc.、Perkin Trans. １、１９８８、６、１３３１-１３３５に記載されるよ
うに反応を促進させなければならない。ニトリル（３）を還元し、ベンジルアミ
ン（４）を得るには、適当な溶媒中、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒド
ロフラン中、０℃から還流温度までの範囲にある温度で、種々の還元剤、例えば
水素化アルミニウムリチウムを用いて行うことができる。ニトリルのアミンへの
還元はまた、種々の触媒、例えばラニーニッケル、白金またはパラジウム上、適
当な溶媒、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチルまたは酢酸中で水素添加
することにより行うこともできる。また、還元は、テトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテルなどの適当な溶媒中、適当なボランまたはホウ水素化還元剤のい
ずれかを用いて行うこともできる。ジアミノ化合物（４）の所望の３,４‐ジヒ
ドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オン（５）への環化は、種々の合成方法、そのうち
のほんのわずかをここに例示するにすぎない、により行うことができる。環化は
、Takai Harukiら、Chem.Pharm.Bull.、１９８５、３３、１１１６−１１２８に
記載されるように、１,１’-カルボニルジイミダゾールを用いて行うことができ
る。環化はまた、Szabo,Janosら、J.Heterocycl.Chem. １９９２、２９、１５１
３−１５１７に記載されるように、ホスゲンを用いて行うこともできる。また、
環化は、Kornet,Milton、J.Heterocycl.Chem. １９９２、２９、１０３−１０５
に記載されるようにクロロホルメートを用いて行うこともできる。With respect to Scheme I, R a and R b are the same as R 2 and R 1 in formula (I), respectively. 3,4-substituted at the 5-position with an aryl or heteroaryl substituent (R b ).
The synthesis of dihydro- (1H) -quinazolin-2-ones can be prepared by starting with the appropriate benzonitrile (1) disubstituted in the 2,3 position. Some of these benzonitriles are commercially available, while others are described by Hynes, John B. et al., J. Het.
ercycl. Chem. 1988, 25, 1173-1177, can be prepared from commercially available 2-amino-6-halobenzonitrile. (1) with boric acid or its derivatives under typical aryl coupling conditions, eg Miyaur
a and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2547-2483 under reaction under Suzuki reaction conditions to give the cross-coupled product (2). Many of the required boronic acids or their derivatives are commercially available, others can be prepared by the methods described in Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2547-2483. The cross-coupling product (2) is also Mi
Stills as described in tchell, TN, Synthesis 1992, 803-815 (
Stille) can be prepared by a cross coupling reaction. The coupled product (2) is reacted with a suitable primary amine, aniline or heteroarylamine (some of which are commercially available) in a suitable solvent such as dimethylsulfoxide or dimethylformamide to give a second The amine (3) is obtained. In the case of fatty amines, the amine replaces the halide without the addition of a stronger base to replace Hy.
Nes, John B. et al., J. Hetercycl. Chem. 1988, 25, 1173-1177 must have sufficient nucleophilic reactivity to form the amine.
In the case of aromatic amines such as aniline, the anions are preformed by using a strong base such as sodium or potassium tert-butoxide, Mettey, Yvette.
Et al., Heterocycles, 1993, 36, 987-993 and Govin, John H., J. Ch.
The reaction must be accelerated as described in em.Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 6, 1331-1335. Reduction of the nitrile (3) to give benzylamine (4) can be carried out in a suitable solvent, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at temperatures ranging from 0 ° C. to the reflux temperature, with various reducing agents such as hydrogen. It can be carried out using lithium aluminum iodide. The reduction of nitriles to amines can also be carried out by hydrogenation on various catalysts such as Raney nickel, platinum or palladium in a suitable solvent such as ethanol, methanol, ethyl acetate or acetic acid. The reduction can also be carried out using either a suitable borane or borohydride reducing agent in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. The cyclization of the diamino compound (4) to the desired 3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one (5) exemplifies various synthetic methods, only a few of which are illustrated here, Can be done by. Cyclization can be carried out with 1,1′-carbonyldiimidazole as described in Takai Haruki et al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1116-1128. Cyclization is also described by Szabo, Janos et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 151.
It can also be carried out with phosgene as described in 3-1517. Also,
Cyclization is described by Kornet, Milton, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 103-105.
It can also be carried out using chloroformates as described in.

【００３８】 治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物
における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これ
に限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または
引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するための医薬の製造において
用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害能を有し、したがって治療において用いることが
できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組
織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ
ンは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターであ
る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽
減および緩和するのに有用である。 従って、本発明はサイトカイン介在疾患の治療方法であって、有効なサイトカ
イン干渉量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを
含む方法を提供する。Method of Treatment The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in excess in humans or other mammals by cells of the mammal, such as but not limited to monocytes and / or macrophages. Alternatively, it can be used in the manufacture of a medicament for prophylactically or therapeutically treating a condition exacerbated or caused by unregulated cytokine production. The compounds of formula (I) are proinflammatory cytokines such as IL-1, IL-6.
, Has the ability to inhibit IL-8 and TNF and thus can be used in therapy. IL-1, IL-6, IL-8 and TNF affect a wide range of cells and tissues, and these cytokines, as well as other leukocyte-derived cytokines, are important and critical inflammation of a wide range of pathologies and conditions. I am a mediator. Inhibition of these pro-inflammatory cytokines is useful in controlling, reducing and alleviating many of these pathological conditions. Accordingly, the present invention provides a method of treating a cytokine-mediated disease, comprising administering an effective cytokine-interfering amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００３９】 式（Ｉ）の化合物は、多くの他の名前、例えばプロスタグランジンエンドペル
オキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発
性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって治療において用いることができる
。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メディエイター
は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、広範囲に及ぶ病態およ
び症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである、プロスタグランジンなど
のアラキドン酸から由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は広範囲
に及ぶ細胞および組織に影響する。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により
影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍
誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御作用に必須のプロスタグラン
ジンを阻害する。このように、これらのプロ炎症性メディエイターの阻害はこれ
らの多くの病態の調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、
これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛み受
容体の感作、または浮腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがっ
て、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒ
トまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。The compounds of formula (I) have the ability to inhibit inducible pro-inflammatory proteins such as COX-2, also called prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2), in many other names. And therefore can be used in therapy. Pro-inflammatory lipid mediators of these cyclooxygenase (CO) pathways are produced by the inducible COX-2 enzyme. Therefore, regulation of COX-2 associated with these products from arachidonic acid, such as prostaglandins, which are important and critical inflammatory mediators of a wide range of pathologies and conditions, affects a wide range of cells and tissues. To do. Expression of COX-1 is not affected by the compound of formula (I). This selective inhibition of COX-2 reduces or eliminates the ulcerogenic tendency associated with inhibition of COX-1, thereby inhibiting prostaglandins essential for cytoprotection. Thus, inhibition of these pro-inflammatory mediators is useful in controlling, reducing and alleviating many of these pathologies. Most notably,
These inflammatory mediators, especially prostaglandins, are involved in pain, such as sensitization of pain receptors, or edema. This aspect of treating pain therefore includes treatment of neuromuscular pain, headache, cancer pain, and arthritic pain. The compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are useful for prevention or treatment in humans or other mammals by inhibiting the synthesis of the COX-2 enzyme.

【００４０】 したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する
。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物
における予防的処理法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺
乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー
ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産
生により悪化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予
防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必
要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法
に関する。Accordingly, the present invention is a method of inhibiting the synthesis of COX-2, wherein an effective amount of formula (I
Method) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention further provides a prophylactic treatment method in humans or other mammals by inhibiting the synthesis of COX-2 enzyme. In particular, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in human or other mammalian cells, such as, but not limited to, monocytes and / or macrophages for over or unregulated IL-1. , IL-6, IL-8 or TNF production is useful for the prevention or treatment of pathological conditions in such mammals that are exacerbated or caused. Accordingly, in another aspect, the invention provides a method of inhibiting the production of IL-1 in a mammal in need of inhibiting the production of IL-1, wherein the mammal has an effective amount of formula (I) And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４１】 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の増悪および／または発病に関与する
多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、髄膜
炎、鬱血性および出血性発作、神経性外傷／閉鎖頭部損傷、発作、内毒素血症お
よび／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎
症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化
症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候
群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含
まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞病およびアルツハイマー
病に関連することも明らかにされている。 ＣＳＢＰ介在病態を治療するのにＣＳＡＩＤを用いることは、アルツハイマー
病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性疾患を含む
が、これに限定されるものではない。There are many conditions in which excessive or unregulated IL-1 production is involved in disease progression and / or pathogenesis. These diseases include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, meningitis, congestive and hemorrhagic stroke, neurological trauma / closed head injury, stroke, endotoxemia and / or toxic shock syndrome, endotoxin. Other acute or chronic inflammatory conditions such as inflammatory reactions or inflammatory bowel disease induced by, tuberculosis, atherosclerosis, muscle degeneration, multiple sclerosis, cachexia, bone resorption, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome , Rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis. Recently, IL-1 activity has also been shown to be associated with diabetes, pancreatic β-cell disease and Alzheimer's disease. The use of CSAIDs to treat CSBP-mediated conditions includes, but is not limited to, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (described above), Parkinson's disease and multiple sclerosis.

【００４２】 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物
におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒
素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢
性肺炎および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの
骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓の再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系
移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、脳炎（Ｈ
ＩＶ誘発形態を含む）を含む脳感染、脳性マラリア、髄膜炎、鬱血性および出血
性発作、感染または悪性腫瘍に二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケ
ロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、または
熱病を含む、多くの疾患の介在または増悪に関与する。In yet another aspect, the invention is a method of inhibiting the production of TNF in a mammal in need of inhibiting the production of TNF, wherein the mammal is provided with an effective amount of a compound of formula (I) or a medicament thereof. Relates to a method which comprises administering an upper tolerable salt. Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis; sepsis, septic shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adults Respiratory distress syndrome, chronic pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption disorders such as osteoporosis, heart, brain and kidney reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection , Fever and myalgia due to infections such as influenza, encephalitis (H
(Including IV-induced forms), cerebral malaria, meningitis, congestive and hemorrhagic stroke, cachexia secondary to infection or malignancy, acquired immunodeficiency syndrome (A
Mediation or exacerbation of many diseases, including cachexia secondary to IDS, AIDS, ARC (AIDS-related syndrome), keloid formation, scar tissue formation, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, or fever Get involved in.

【００４３】 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション
に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル
ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感
染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化
合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも
のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび
ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが
、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物に
ＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することを含む方法に関する。The compounds of formula (I) are further useful in the treatment of viral infections in which the virus is susceptible to upregulation by TNF or causes TNF production in vivo. Viruses associated with the treatment of the invention are those that produce TNF as a result of infection or are susceptible to inhibition, such as direct or indirect reduction of replication by a TNF-inhibiting compound of formula (I). belongs to. Such viruses include HIV-1, HIV-2 and HIV-
3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus and viruses of the herpes group, such as, but not limited to, herpes zoster and herpes simplex. Accordingly, in a further aspect, the present invention provides a method of treating a mammal suffering from human immunodeficiency virus (HIV), wherein said mammal is provided with an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable amount thereof which is effective for inhibiting TNF. Relates to a method comprising administering an acceptable salt.

【００４４】 さらに、ＩＬ−６およびＩＬ−８は共にライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に
産生され、一般的な風邪およびＨＲＶ感染に伴う喘息の悪化の原因であると認識
されている（Turnerら、（１９９８）、Clin.Infec.Dis.、第２６巻、８４０頁
；Terenら、（１９９７）Am J Respir Crit Care Med、第１５５巻、１３６２頁
；Grunbergら、（１９９７）Am J Respir Crit Care Med、１５６：６０９およ
びZhuら、J Clin Invest（１９９６）、９７：４２１）。また、肺外皮細胞にＨ
ＲＶが感染するとＩＬ−６およびＩＬ−８の産生が得られることがインビトロに
て明らかにされた（Subausteら、J.Clin.Invest.、１９９５、９６：５４９）。
外皮細胞はＨＲＶが感染する主たる部位である。したがって、本発明のもう一つ
別の態様は、ウイルスそのものに直接作用する必要のない、ライノウイルス感染
に伴う炎症を減少させるための治療方法にある。Furthermore, both IL-6 and IL-8 are produced during rhinovirus (HRV) infection and are recognized as responsible for the exacerbation of asthma associated with common cold and HRV infections (Turner et al. , (1998), Clin. Infec. Dis., 26, 840; Teren et al., (1997) Am J Respir Crit Care Med, 155, 1362; Grunberg et al., (1997) Am J Respir Crit Care. Med, 156: 609 and Zhu et al., J Clin Invest (1996), 97: 421). In addition, H
It was demonstrated in vitro that RV infection resulted in the production of IL-6 and IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest., 1995, 96: 549).
Epidermal cells are the primary site of HRV infection. Therefore, another aspect of the present invention is a therapeutic method for reducing inflammation associated with rhinovirus infection that does not require a direct action on the virus itself.

【００４５】 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動
物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防
的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ
イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス
、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ
イルス感染症、あるいはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、
ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウ
イルスまたは他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。The compounds of formula (I) can further be used for veterinary treatment of non-human mammals in need of inhibition of TNF production. TNF-mediated diseases for therapeutically or prophylactically treating in animals include conditions such as those mentioned above, but in particular viral infections. Examples of such viruses include equine infectious anemia virus, goat arthritis virus, lentiviral infections such as visna virus or maedi virus, or retroviral infections, including, but not limited to,
Feline immunodeficiency virus (FIV), bovine immunodeficiency virus or canine immunodeficiency virus or other retroviral infections are included, but are not limited to.

【００４６】 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度の
サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症
を起こした関節、湿疹、接触皮膚炎、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日
焼け；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治
療または予防において局所的に用いることができる。歯周病もまた、局所的また
は全身的の両方で、サイトカイン産生に関与している。このように、歯肉炎およ
び歯周病などの口腔疾患におけるサイトカイン産生に付随する炎症を治療するた
めの式（Ｉ）の化合物の使用は本発明のもう一つ別の態様である。The compounds of formula (I) may further have local pathologies mediated or exacerbated by excessive cytokine production by IL-1 or TNF, respectively, eg inflamed joints, eczema, contact dermatitis, It can be used topically in the treatment or prevention of psoriasis and other inflammatory skin conditions such as sunburn; ocular inflammatory conditions including conjunctivitis; fever, pain and other conditions associated with inflammation. Periodontal disease is also involved in cytokine production, both locally and systemically. Thus, the use of compounds of formula (I) for treating inflammation associated with cytokine production in oral diseases such as gingivitis and periodontal disease is another aspect of the invention.

【００４７】 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生
を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ
Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって
、該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す
ることを含む方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多
くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および
腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に
及ぶ好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性
部位への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性
サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好
中球化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−
８産生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。The compounds of formula (I) were also found to inhibit the production of IL-8 (interleukin-8, NAP). Therefore, in a further aspect, the invention provides I
A method of inhibiting IL-8 production in a mammal in need of inhibiting L-8 production, said method comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Concerning how to include. There are many diseases in which excessive or unregulated IL-8 production contributes to its exacerbation and / or pathogenesis. These diseases are characterized by widespread neutrophil infiltration, including psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart, brain and kidney reperfusion injury, adult respiratory distress syndrome, thrombosis and glomerulonephritis. All of these diseases are associated with increased IL-8 production, which is responsible for chemotaxis of neutrophils to inflammatory sites. In contrast to other inflammatory cytokines (IL-1, TNF and IL-6), IL-8 has unique properties that promote neutrophil chemotaxis and activation. Therefore, IL-
Inhibition of 8 production results in a direct reduction in neutrophil infiltration.

【００４８】 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また
はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベ
ル以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例
えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベ
ルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および
ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析に
おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に
基づくものである。The compounds of formula (I) inhibit the production of cytokines, in particular IL-1, IL-6, IL-8 or TNF, and regulate this to normal levels, or in some cases below normal levels. , Is administered in an amount sufficient to improve or prevent the pathological condition. For example, an abnormal level of IL-1, IL-6, IL-8 or TNF for the present invention is (i) 1 picogram / ml or more free (non-cell-bound) IL-1.
, IL-6, IL-8 or TNF levels; (ii) any cell-bound IL-
1, IL-6, IL-8 or TNF; or (iii) IL-1, IL-6, I
IL-8 above basal levels in cells or tissues producing L-8 or TNF, respectively
1, the presence of IL-6, IL-8 or TNF mRNA. The finding that the compounds of formula (I) are inhibitors of cytokines, in particular IL-1, IL-6, IL-8 and TNF has been found to be IL-1, IL-8 and in vitro assays as described herein. It is based on the action of the compound of formula (I) on TNF production.

【００４９】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ
）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞
によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ
放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベル
を正常または正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルに
ダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま
たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ
ンレギュレーションすること を意味する。As used herein, “IL-1 (IL-6, IL-8 or TNF
The term "inhibiting the production of a." Reducing excessive in vivo levels of cytokines in humans to normal or subnormal levels by inhibiting; b) at the genomic level, cytokines (IL-1, IL-6, IL in humans)
-8 or TNF) down-regulating excessive in vivo levels to normal or subnormal levels; c) direct synthesis of cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 or TNF) as post-translational events. Down-regulating by inhibiting H .; or d) at the translation level, cytokines (IL-1, IL-6, IL- in humans
8 or TNF) is meant to downregulate excessive in vivo levels to normal or subnormal levels.

【００５０】 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮＦがＴ
ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を
果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その
産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより
介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え
、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、
分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかに
かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない
。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単
核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞
、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮
性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを
産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サ
イトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキ
ン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アル
ファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが
、これに限定されない。As used herein, the term “TNF-mediated disease or condition” refers to TNF being T
NF itself or TNF produces another monokine, such as IL-1, I
It refers to any disease that plays a role in causing the release of L-6 or IL-8 (without limitation). For example, a disease state in which IL-1 is a main component and its production or action is exacerbated or secreted in response to TNF is considered to be a disease state mediated by TNF. The term “cytokine” as used herein is a molecule that affects the function of cells and regulates cell-cell interactions in the immune, inflammatory or hematopoietic response,
By secreted polypeptide. Cytokines include, but are not limited to, monokines and lymphokines, regardless of which cell produces them. For example, monokines generally refer to those produced and secreted by mononuclear cells such as macrophages and / or monocytes. However, many other cells such as natural killer cells, fibroblasts, basophils, neutrophils, endothelial cells, brain astrocytes, bone marrow matrix cells, epidermal keratinocytes and B-lymphocytes also produce monokines. To do. Lymphokines generally refer to those produced by lymphocytes. Examples of cytokines include interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and tumor necrosis factor. -Beta (TNF-β), but is not limited thereto.

【００５１】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン
抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた
は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト
カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の
化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の
開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ
び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え
ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。As used herein, the term “cytokine interfering amount” or “cytokine suppressing amount” is administered to a patient for the prevention or treatment of a condition exacerbated or caused by excessive or unregulated cytokine production. When administered, it means an effective amount of a compound of formula (I) that reduces in vivo levels of cytokines to normal or subnormal levels. As used herein, a cytokine in the phrase "inhibition of a cytokine for use in the treatment of a human infected with HIV" refers to (a) initiation and / or maintenance of T cell activation and / or activated T cell-mediated HIV gene. Cytokines involved in expression and / or replication, and / or (b) problems associated with cytokine-mediated diseases such as cachexia or muscle degeneration.

【００５２】 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンともいう
）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ
細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化
合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「
ＴＮＦ」と称する。TNF-β (also known as lymphotoxin) has close structural homology with TNF-α (also known as cachectin), each of which elicits a similar biological response and binds to the same cellular receptor. Therefore, both TNF-α and TNF-β are inhibited by the compounds of the invention, and thus, unless otherwise indicated herein, the generic term “
"TNF".

【００５３】 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲ
Ｋとも称されるものが、いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規な
蛋白キナーゼの二元的リン酸化による活性化は、物理化学的ストレスおよびリポ
多糖類またはプロ炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍
壊死因子での処理などの、広域に及ぶ刺激で刺激された種々の細胞系において観
察されている。本発明の式（Ｉ）の化合物であるサイトカイン生合成阻害剤は、
ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決
定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べる助
けになる。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マクロ
ファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。
本明細書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害
、鬱血性心不全、慢性腎不全、血管形成＆関連工程、例えば癌、血栓症、糸球体
腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けお
よび結腸炎もまた含まれる。A new member of the MAP kinase family, which is otherwise CSBP, p38 or R
What is also referred to as K has been separately identified in several laboratories. Activation of this novel protein kinase by dual phosphorylation is associated with a wide range of stimuli, including physicochemical stress and treatment with lipopolysaccharides or proinflammatory cytokines such as interleukin-1 and tumor necrosis factor. It has been observed in a variety of stimulated cell lines. The cytokine biosynthesis inhibitor which is the compound of formula (I) of the present invention is
It was determined to be a potent and selective inhibitor of CSBP / p38 / RK kinase activity. These inhibitors help to probe signaling pathways associated with inflammatory responses. In particular, for the first time, a definitive signal transduction pathway can be defined for the action of lipopolysaccharides on cytokine production in macrophages.
In addition to the diseases described herein, seizures, nerve trauma, cardiac and renal reperfusion injury, congestive heart failure, chronic renal failure, angiogenesis & related processes such as cancer, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes and Also included are pancreatic beta cells, multiple sclerosis, muscle degeneration, eczema, psoriasis, sunburn and colitis.

【００５４】 その後、ＣＳＢＰ阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において試験
された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのような
多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲ
ン誘発の関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ産
生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素シ
ョックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎児
長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要である
。Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum. ３１：１４０６−１４１２；Bad
gerら、（１９８９）Circ. Shock ２７、５１−６１；Vottaら、（１９９４）i
n vitro. Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３） B Ann. N. Y. Aca
d. Sci. ６９６、１４９−１７０を参照のこと。Thereafter, CSBP inhibitors were tested in a number of animal studies for anti-inflammatory activity. To elucidate the unique activity of cytokine inhibitors, experimental systems were chosen that were relatively insensitive to cyclooxygenase inhibitors. Inhibitors showed significant activity in many such in vivo studies. Most notable is its effectiveness in collagen-induced arthritis experiments and inhibition of TNF production in endotoxin shock experiments. In the latter study, reduced plasma levels of TNF correlated with survival and protection from endotoxic shock-related mortality. Compounds useful in inhibiting bone resorption in the rat fetal long bone organ culture system are also of great importance. Griswold et al. (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Bad.
Ger, et al. (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) i.
in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993) B Ann. NY Aca.
d. Sci. 696, 149-170.

【００５５】 不適当な血管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な
どの種々の眼の新生血管形成である。血管系の過剰なまたは増加した増殖を有す
る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定
の関節炎症状である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の血
管形成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「血管系の不適当な血管形成の過剰なまたは増加した
増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが
、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な血管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お
よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴
付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。Chronic diseases with inappropriate angiogenic components are various ocular neovascularizations such as diabetic retinopathy and macular degeneration. Other chronic diseases with excessive or increased proliferation of the vasculature are tumor growth and metastasis, atherosclerosis, and certain arthritic conditions. Therefore, CSBP kinase inhibitors would be useful in blocking the angiogenic components of these pathologies. The term "excessive or increased proliferation of inappropriate angiogenesis of the vascular system" as used herein includes, but is not limited to, diseases characterized by vascular species and eye diseases. The term "appropriate angiogenesis" as used herein includes diseases characterized by vesicle growth with tissue growth that occurs in cancer, metastases, arthritis and atherosclerosis, It is not limited to this.

【００５６】 本発明のもう一つ別の態様は、吸入された煙誘発の気道炎症、肺ケモカイン産
生およびサイトカイン産生の治療に関連付けられる。本発明は、喘息（ウイルス
感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および静脈
洞炎を悪化させるウイルス感染などの他の呼吸器障害に二次的な炎症により誘発
される気道の治療に関する。煙関連の気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイ
ルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎または肺炎などの二次的細菌感染と関連付け
ることもできる。 炎症は、好中球の活性化、および他の白血球ならびに血管および気道内皮細胞
の活性化から由来するサイトカインおよびケモカイン放出によるものとすること
ができる。Another aspect of the invention relates to the treatment of inhaled smoke-induced airway inflammation, pulmonary chemokine production and cytokine production. The present invention is induced by inflammation secondary to other respiratory disorders such as asthma (induced by viral infection), chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media and viral infections that exacerbate sinusitis. Treatment of the respiratory tract. Respiratory viral infections treated in connection with smoke-related airway inflammation can also be associated with secondary bacterial infections such as otitis media, sinusitis or pneumonia. Inflammation can be due to cytokine and chemokine release from neutrophil activation and activation of other leukocytes and vascular and airway endothelial cells.

【００５７】 本発明に用いる場合、治療とは、気道炎症に感受的である処理群において用い
るための予防を包含する。それはまた、患者の徴候を減少させること、徴候を改
善すること、重篤度を減少させること、死亡率を減少させること、または治療効
果を改善する、患者の症状における他のいずれの変化をも包含する。 予防的に有益である可能性のある適当な患者の集団は、慣用的に勤務中に煙を
吸入する消防士；軍において使用する者；および戦時中の一般人とすることがで
きる。 上記したように、植物の抽出物、天然の植物産物、合成物質、化学的に処理さ
れた天然の物質あるいはオイルおよびガスまたは他の化石燃料などの天然産物等
の自然物質の煙は、本発明の範囲内である。予防を含む当該治療は、喫煙または
ビルまたは家の燃焼に伴う火事にて生じるような、合成／複合体の煙と関連付け
られる。As used in the present invention, treatment includes prophylaxis for use in treatment groups that are susceptible to airway inflammation. It also reduces any symptoms in the patient, ameliorate the symptoms, reduce the severity, reduce mortality, or improve the therapeutic effect by any other change in the patient's symptoms. Include. Suitable populations of patients who may be prophylactically beneficial may be firefighters who routinely inhale smoke during work; those used in the military; and civil wartime people. As noted above, smoke of natural substances such as plant extracts, natural plant products, synthetics, chemically treated natural substances or natural products such as oils and gases or other fossil fuels may be used according to the invention. Within the range of. The treatment, including prophylaxis, is associated with synthetic / composite smoke, such as occurs in smoking or fires associated with the burning of buildings or homes.

【００５８】 本発明のもう一つ別の態様は、気道炎症および／または咳に付随する高咳性活
性の、予防を含む、治療のためにＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必
要とする哺乳動物において、使用することに関する。 本発明はまた、咳により悪化する炎症に関連する障害の、予防を含む、治療の
ためにＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物において
、使用することに関する。 本発明はまた、好酸球性気管支炎における、および咳変性喘息における式（Ｉ
）の化合物の使用に関する。Another aspect of the invention requires a CSBP / p38 kinase inhibitor for treatment, including prophylaxis, of prevention of high cough activity associated with airway inflammation and / or cough. For use in mammals. The present invention also relates to the use of a CSBP / p38 kinase inhibitor for the treatment, including the prevention, of disorders associated with inflammation exacerbated by cough, in a mammal in need thereof. The present invention also relates to the formula (I
).

【００５９】 式（Ｉ）の化合物はまた、気道における好酸球性炎症および咳の、予防を含む
、治療において用いることができる。好酸球性気管支炎（これは喘息とは異なる
）の予防を含む治療、および咳変性喘息の予防を含む治療に適している。これら
の障害は、喘息（ウイルス感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性
肺疾患、中耳炎および静脈洞炎を悪化させるウイルス感染などの他の呼吸器障害
に二次的な炎症により誘発される気道の治療と関連付けられる。煙関連の気道炎
症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎または肺
炎などの二次的細菌感染と関連付けることもできる。 高咳性障害または咳により悪化する炎症に関連する障害は、好酸球活性の直接
的結果であるか、あるいはその活性に付随するかのいずれかである。これらの現
象を媒介しうる特定のサイトカインの遮断産生の結果であるか、またはそれに付
随しているとすることもできる。The compounds of formula (I) can also be used in the treatment, including the prevention, of eosinophilic inflammation and cough in the respiratory tract. It is suitable for treatments, including the prevention of eosinophilic bronchitis, which is different from asthma, and for the prevention of cough degenerative asthma. These disorders are induced by inflammation secondary to other respiratory disorders such as asthma (induced by viral infection), chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media and viral infections that exacerbate sinusitis. Is associated with the treatment of the respiratory tract. Respiratory viral infections treated in connection with smoke-related airway inflammation can also be associated with secondary bacterial infections such as otitis media, sinusitis or pneumonia. Hypercough disorders or disorders associated with inflammation exacerbated by cough are either a direct result of eosinophil activity or are associated with that activity. It can also be the result of, or be associated with, the blocked production of certain cytokines that can mediate these phenomena.

【００６０】 本発明に用いる場合、治療とは、気道炎症および／または咳に感受的である処
理群において用いるための予防を包含する。それはまた、患者の徴候を減少させ
ること、徴候を改善すること、重篤度を減少させること、死亡率を減少させるこ
と、または治療効果を改善する、患者の症状における他のいずれの変化をも包含
する。 臨床的には、好酸球性気管支炎は慢性咳および痰中好酸球増加として示される
が、喘息に見られる気道機能の異常性は観察されない。痰中好酸球増加を伴わな
い患者における咳とは対照的に、咳は吸入コルチコステロイドなどの抗炎症性治
療に応答する（Niimiら、Eosinophilic inflammation in cough variant asthma
，European Respiratory Journal，１１（５）：１０６４−９（１９９８））。As used in the present invention, treatment includes prophylaxis for use in treatment groups that are susceptible to airway inflammation and / or cough. It also reduces any symptoms in the patient, ameliorate the symptoms, reduce the severity, reduce mortality, or improve the therapeutic effect by any other change in the patient's symptoms. Include. Clinically, eosinophilic bronchitis is shown as chronic cough and sputum eosinophilia, but the abnormal airway function seen in asthma is not observed. In contrast to cough in patients without sputum eosinophilia, cough responds to anti-inflammatory treatments such as inhaled corticosteroids (Niimi et al., Eosinophilic inflammation in cough variant asthma.
, European Respiratory Journal, 11 (5): 1064-9 (1998)).

【００６１】 咳変性喘息を患っている患者は次の特徴をも有する：（１）喘息があると今ま
でに診断されたことがない；（２）少なくとも３週間の間、咳を訴えている；（
３）ぜん鳴、息切れまたは胸部緊張を訴えていない；（４）身体試験が正常な結
果である；（５）肺活量測定の結果が正常または正常に近い；（６）気管支誘発
攻撃試験の間に明らかな気管支高応答性を有する；および（７）喘息医療に対し
て好ましい応答を有する（Irwinら、メタコリン吸入攻撃の陽性結果の説明およ
び咳変性喘息の診断および治療における１週間の気管支拡張剤の吸入使用（Arch
ives of Internal Medicine １５７（１７）：１９８１−１９８７（１９９７）
）。Patients suffering from cough degenerative asthma also have the following characteristics: (1) never been diagnosed with asthma; (2) complaining of cough for at least 3 weeks. ; (
3) No complaints of wheezing, shortness of breath or chest tension; (4) normal physical examination results; (5) normal or near normal spirometry results; (6) during bronchial provocation challenge test (7) Positive response to asthma medicine (Irwin et al., Explain positive results of methacholine inhalation attack and 1 week bronchodilator in diagnosis and treatment of cough degenerative asthma) Inhalation use (Arch
ives of Internal Medicine 157 (17): 1981-1987 (1997)
).

【００６２】 通常の鎮咳剤、例えばコデインまたはデキストロメトルファンと異なり、ｐ３
８キナーゼ阻害剤は何ら直接的な鎮咳活性を有しないが、気道好酸球増加を減少
させ、咳がひどい状態を正常化するのは明らかである。したがって、ｐ３８阻害
剤の使用は、さらに咳払いをすること、または咳払いがひどい状態を軽減し、慣
用薬および／または適当な療法で適当に治療することのできる、正常なレベルに
戻すであろう。ｐ３８阻害剤の使用は、他の根源的な障害または治療のため、高
い咳応答性、特に非生産性の咳に供されている患者のメインテナンスを可能とす
るであろう。この高い咳応答性は、この革新的な抗炎症療法を用いることにより
調節または減少させることができる。Unlike conventional antitussives such as codeine or dextromethorphan, p3
Although the 8 kinase inhibitors do not have any direct antitussive activity, it is clear that they reduce airway eosinophilia and normalize coughing. Thus, the use of p38 inhibitors will bring them back to normal levels, which can be used to relieve cough further, or to relieve the severe condition of cough relief and be properly treated with conventional drugs and / or appropriate therapies. The use of p38 inhibitors will allow maintenance of patients who are subject to high cough responsiveness, especially non-productive cough, due to other underlying disorders or treatments. This high cough responsiveness can be modulated or reduced by using this innovative anti-inflammatory therapy.

【００６３】 したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトにおけ
るＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することを含む治療方法を提供するものであ
る。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために
、通常、これを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ
て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体または希釈体とを含む医薬組成物に関する。Accordingly, the present invention is a method of treating a CSBP kinase mediated disease in a mammal in need thereof, preferably a human, wherein an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention provides a therapeutic method including administering For use in therapy, the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof will usually be formulated into a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice. Accordingly, the present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising an effective, non-toxic amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

【００６４】 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、
局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に
従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製さ
れる慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療上活
性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物
に適するように、成分を混合し、造粒して圧縮するか、溶解することを含む。医
薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、それと組み合わせる活性
成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担体（複数でも可
）は、処方物の他の成分と適合し、その摂取者に有害でないという意味で「許容
され」なければならない。The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and the pharmaceutical compositions incorporating them are conveniently administered by a route conventionally used for administration, eg orally,
It can be administered topically, parenterally or by inhalation. The compounds of formula (I) can be administered in conventional dosage forms prepared by combining the compounds of formula (I) with standard pharmaceutical carriers according to conventional procedures. The compounds of formula (I) may be administered in conventional doses in combination with further known therapeutically active compounds. These methods include mixing, granulating and compressing or dissolving the ingredients as appropriate to the desired preparation. The form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent are determined by the amount of active ingredient with which it is combined, the route of administration and other well known variables. The carrier (s) must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the recipient thereof.

【００６５】 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の
例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン
、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担
体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体
または希釈体は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート
などの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでも
よい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い
る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン
カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態とすることもできる
。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであ
る。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチン
カプセル、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされ
る。The pharmaceutical carrier used may be either solid or liquid, for example. Examples of solid carriers are lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate, stearic acid and the like. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, the carrier or diluent may include time delay material well known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. A wide variety of pharmaceutical forms are available. Thus, if a solid carrier is used, the preparation can be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or in the form of a troche or lozenge. The amount of solid carrier will vary widely but preferably will be from about 25 mg to about 1 g. If a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a sterile injectable solution such as syrup, emulsion, soft gelatin capsule, ampoule or non-aqueous liquid suspension.

【００６６】 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。
これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮
または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する
。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与
をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー
スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、
局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない
し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ
てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ
／ｗを含む。The compounds of formula (I) can be administered topically, ie by non-systemic administration.
This includes topical application of such compounds to the epidermis or buccal cavity and inhalation of the compounds into the ears, eyes and nose so that the compounds of formula (I) do not enter the bloodstream significantly. On the contrary, systemic administration refers to oral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration and intramuscular administration. Formulations suitable for topical administration are suitable for liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin to sites of inflammation, such as liniments, lotions, creams, ointments or pastes, as well as administration to the eyes, ears or nose Including drops. The active ingredient is
For topical administration, it may comprise 0.001% to 10% w / w of the formulation, eg 1% to 2% by weight. However, it may be in an amount such as 10% w / w of the formulation, but preferably less than 5% w / w, more preferably 0.1% to 1% w.
/ W is included.

【００６７】 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼用
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメ
ントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬
剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油な
どの油を含んでもよい。Lotions of the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. An ophthalmic lotion contains a sterile aqueous solution which may optionally contain a bactericide and is prepared by a method similar to the preparation of drops. Lotions or liniments for application to the skin may further comprise agents which accelerate the drying and cooling of the skin such as alcohol or acetone and / or moisturizers such as glycerol or oils such as castor oil or peanut oil.

【００６８】 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布するための活性成分の半
固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉
末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤
と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化
水素、例えば、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石
鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油などの
天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレングリ
コールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸
などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまた
は非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチ
レン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体ま
たは無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含んでい
てもよい。The creams, ointments or pastes according to the invention are semisolid formulations of the active ingredient for external application. These are mixed either with the active ingredients, either in finely divided or powdered form, or by means of a suitable machine, with a greasy or non-greasy base and a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous fluid. Prepared in form. Bases are hydrocarbons such as hard, soft or liquid paraffin, glycerol, beeswax, metal soaps; serums; oils of natural origin such as almonds, corn, peanuts, castor or olive oil; wool fat or its derivatives or alcohols, For example, a fatty acid such as stearic acid or oleic acid may be contained together with propylene glycol or macrogel. The formulation may include suitable surfactants such as anionic, cationic or nonionic surfactants such as sorbitan esters or polyoxyethylene derivatives thereof. It may also include suspending agents such as natural gums, cellulose derivatives or inorganic substances such as siliceous silica and other ingredients such as lanolin.

【００６９】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで
、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー
トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処
理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても
よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢
酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および
酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、
グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。Drops of the invention may include sterile aqueous or oily solutions or suspensions in which the active ingredient is a bactericide and / or fungicide and / or other suitable preservative, preferably surface active agent. It is prepared by dissolving in a suitable aqueous solution containing the agent. The resulting solution is then clarified by filtration, transferred to a suitable container, sealed and autoclaved or sterilized by maintaining at 98-100 ° C for half an hour. Alternatively, the solution may be sterilized by filtration and transferred to the container by aseptic technique. Examples of fungicides or fungicides suitable for inclusion in drops are nitric acid or phenylmercuric acetate (0.002%), benzalkonium chloride (0.01%) and chlorhexidine acetate (0.01%). Is. Suitable solvents for the preparation of oily solutions are
Includes glycerol, dilute alcohols and propylene glycol.

【００７０】 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、
直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の
非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する剤形は慣用的な技術により調
製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸入
投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かかる
投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。The compounds of formula (I) are administered parenterally, ie intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intranasally,
It is administered by rectal, vaginal or intraperitoneal administration. Subcutaneous and intramuscular forms of parenteral administration are generally preferred. Dosage forms suitable for such administration are prepared by conventional techniques. The compounds of formula (I) may also be administered by inhalation, ie intranasal or oral inhalation administration. Dosage forms suitable for such administration, such as aerosol formulations or metered dose inhalers, are prepared by conventional techniques.

【００７１】 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関
して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０
ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ
ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし
約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.
５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ
ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回
投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし
約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適
量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ
び部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用
の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療
法、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者によ
り確認できることも、当業者に理解されるであろう。For any method of use disclosed herein for a compound of formula (I), the daily oral dose will preferably be from about 0.1 to about 80 kg / kg body weight.
mg, preferably about 0.2 to 30 mg / kg, more preferably about 0.5 mg
To 15 mg. The daily parenteral dose is about 0.1 to about 80 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 30 mg / kg, more preferably about 0.1.
5 mg to 15 mg / kg. The daily topical dose is preferably about 0.1 m
The dose is from 1 to 4 times, preferably 2 or 3 times a day. The daily inhalation dose is preferably about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg per day. The optimal amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the interval between each administration will be determined by the nature and extent of the condition to be treated, the mode of administration, the route and site and the individual patient to be treated. It will also be appreciated by those skilled in the art that such optimum values can be determined by conventional techniques. Also, the optimal treatment regimen, ie, the number of doses of the compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof administered per day for a given number of days, will be apparent to those of ordinary skill in the art using routine therapeutic decision tests. It will also be understood by those skilled in the art.

【００７２】 式（Ｉ）の新規な化合物を、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカイン阻害
または産生を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処理と結合させて用い
ることもできる。特に、動物において治療的または予防的に処理するためのＣＳ
ＢＰ／ｐ３８介在疾患は、本明細書中の「治療方法のセクション」、特にウイル
ス感染に記載されている病態を包含する。かかるウイルスの例は、限定されるも
のではないが、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス
またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、あるいはレトロウイルス
感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ
免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症
が挙げられる。The novel compounds of formula (I) can also be used in combination with veterinary treatments of non-human mammals that require inhibition of CSBP / p38 or cytokine inhibition or production. In particular, a CS for treating therapeutically or prophylactically in animals
BP / p38 mediated diseases include the pathologies described in the "Therapeutic Methods Section" herein, particularly viral infections. Examples of such viruses include, but are not limited to, equine infectious anemia virus, lentivirus infections such as goat arthritis virus, visna virus or maedi virus, or retroviral infections such as, but not limited to, Feline immunodeficiency virus (FIV), bovine immunodeficiency virus or canine immunodeficiency virus or other retroviral infections.

【００７３】 本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす
ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。The present invention is described using the following biological examples, which are merely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.

【００７４】 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知ら
れており、多くの文献および特許において見られる。本発明において用いるのに
適する代表的なアッセイは、Adamsら、米国特許第５,５９３,９９２号に記載さ
れており、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。Biological Examples The cytokine inhibitory effect of the compounds of the invention was determined by the following in vitro assay: Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (L-8) and tumor necrosis factor (TNF). Assays for) are well known in the art and found in many publications and patents. Representative assays suitable for use in the present invention are described in Adams et al., US Pat. No. 5,593,992, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

【００７５】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら、Immunol、１３２、９３６（１９８４）の操作に従って、ボランテ
ィアドナーの新鮮な血液調製物または血液銀行の白血球層から、ヒト末梢血管単
球を単離して精製した。これらの単球（１ｘ１０６）を２４−ウェルプレートに
ウェル当たり１００万ないし２００万／ｍｌの濃度で播く。細胞を２時間付着さ
せ、その時間の経過後、付着していない細胞を緩やかに洗浄することで除去する
。ついでリポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に、試験化合物を該
細胞に加え、その培養基を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期
間の終わりに、培養上澄を取りだし、細胞とすべての残骸を分類する。ついで、
Simonらの方法、J.Immunol.Methods、８４、８５（１９８５）（Ａ２３１８７イ
オノホールとの関係で、ＩＬ‐１の、インターロイキン２産生細胞系を刺激し、
ＩＬ−２を分泌する能力に基づく）またはLeeらの方法、J.Immuno Therapy、６
（１）、１−１２（１９９０）ＥＬＩＳＡアッセイ）により、培養上澄をＩＬ‐
１生物学的活性について直ちにアッセイする。Interleukin-1 (IL-1) Human peripheral blood monocytes were isolated from fresh blood preparations of volunteer donors or leukocyte layers of blood banks according to the procedure of Colotta et al., Immunol, 132, 936 (1984). Purified separately. These monocytes (1 × 10 6 ) are seeded in 24-well plates at a concentration of 1 to 2 million / ml per well. The cells are allowed to adhere for 2 hours, and after that time, the non-adhered cells are removed by gently washing. The test compound is then added to the cells one hour before the addition of lipopolysaccharide (50 ng / ml) and the culture is incubated at 37 ° C. for a further 24 hours. At the end of this period, the culture supernatant is removed and the cells and all debris sorted. Then,
The method of Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (A23187 in relation to Ionophor, stimulated IL-1 interleukin 2 producing cell line,
(Based on the ability to secrete IL-2) or Lee et al., J. Immuno Therapy, 6
(1), 1-12 (1990) ELISA assay).
Immediately assay for biological activity.

【００７６】 インビボＴＮＦアッセイ： 適当なアッセイは次の文献中に見出すことができる： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp. and Clinical Res.、ＸＩＸ（６）、２
４３−２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７
（１９９６） （上記した文献を出典明示により本明細書の一部とする）。In Vivo TNF Assay: Suitable assays can be found in the following literature: (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. And Clinical Res., XIX (6), 2.
43-248 (1993); or (2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937.
(1996) (The above-mentioned documents are incorporated herein by reference.)

【００７７】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するため
に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。LPS-Induced TNFα Production in Mice and Rats To assess the in vivo inhibition of LPS-induced TNFα production in rodents, both mice and rats are injected with LPS.

【００７８】 マウス方法 チャールスリバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマウ
スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間
の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ
ンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリ
ポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウ
スにて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により殺し、血液試料を
ヘパリン処理した採血管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠
心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで−２
０℃で貯蔵する。Mouse Method Male Balb / c mice from the Charles River Laboratory are pre-treated (30 minutes) with compound or vehicle. After a pretreatment time of 30 minutes, the mice were treated with LPS (lipopolysaccharide of Escherichia coli serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) in 25 μl of phosphate buffer. It is intraperitoneally administered at 25 μg / mouse in saline (pH 7.0). Two hours later, the mice are killed by CO 2 inhalation and blood samples are bled into heparinized blood collection tubes to collect blood and stored on ice. Blood samples are centrifuged, plasma collected, and assayed for TNFα on an ELISA-2
Store at 0 ° C.

【００７９】 ラット方法 チャールスリバー研究所から由来の雄のルイス（Lewis）ラットを化合物また
はビヒクルで可変回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、ラットに
ＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリ
ヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投
与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ２吸入により殺し、心臓を穿
刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付
し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。Rat Method Male Lewis rats from Charles River Laboratories are pretreated with compound or vehicle for variable doses. After a predetermined pretreatment time, rats are intraperitoneally administered with LPS (lipopolysaccharide of Escherichia coli serotype 055-85, Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo., 055-85) at 3.0 mg / kg. . 90 minutes after LPS injection, the rats are killed by CO 2 inhalation, the heart is punctured and heparinized whole blood is collected from each rat. Blood samples are subjected to centrifugation and plasma collected for analysis of TNFα concentration on an ELISA.

【００８０】 エライザ法 Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ
り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター
モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム
（Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（
ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザを用いてＴＮＦα濃度を測定した
。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロックホ
ード、ピアース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼについての基質
（過酸化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。
各動物から由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザ
イム）を用いて作成した標準曲線より算定した。Elisa method As described in Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992), incorporated herein by reference, as a capture antibody, hamster monoclonal anti-murine TNFα ( Genzyme, Boston, Mass. And rabbit polyclonal anti-murine TNFα (secondary antibody)
The TNFα concentration was measured using a sandwich ELISA using Zinzyme). For detection, peroxidase-conjugated goat anti-rabbit antibody (Pierce, Rockford, IL) was added, followed by a substrate for peroxidase (1 mg / ml orthophenylenediamine with 1% urea peroxide). .
The TNFα concentration in plasma samples from each animal was calculated from a standard curve prepared using recombinant murine TNFα (Zinzyme).

【００８１】 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生 アッセイ： 試験化合物の濃縮物を１０ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ
（５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍ
Ｌのエッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティ
アより得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供
給し、その管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該
管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血漿を回
収し、−８０℃で貯蔵した。LPS-stimulated cytokine production assay in human whole blood: Concentrates of test compounds were prepared at 10 × concentration and LPS was 1 μg / ml.
(LPS at a final concentration of 50 ng / ml) and 1.5 m in a volume of 50 μL
L was added to the Eppendorf tube. Heparinized human whole blood was obtained from healthy volunteers and supplied at 0.4 mL in Eppendorf tubes containing compound and LPS, which tubes were incubated at 37 ° C. After incubation for 4 hours, the tubes were centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes using a TOMY centrifuge, plasma was collected and stored at -80 ° C.

【００８２】 サイトカイン測定： 標準的エライザ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮＦ
を定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを
検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測
定し、試験化合物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害
した濃度）を線形回帰分析により算定した。Cytokine measurement: IL-1 and / or TNF using standard ELISA methods
Was quantified. Human IL-1 and TNF were detected using the in-house ELISA kit. IL-1 or TNF concentrations were measured from a standard curve of the appropriate cytokine and the IC50 of the test compound (concentration that inhibited LPS-stimulated cytokine production at 50%) was calculated by linear regression analysis.

【００８３】 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、３２Ｐの、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥ
ＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細
胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基
へのＣＳＢＰ／ｐ３８−触媒移動を測定する。（Gallagherら、"Regulation of
Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition o
f CSPB Kinase"、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９７、５、４９−６
４を参照のこと）。CSBP Kinase Assay: This assay uses 32 P, [a- 32 P] ATP and the following sequence: KRE.
The CSBP / p38-catalyzed transfer to threonine residues in the epidermal growth factor receptor (EGFR) -derived peptide (T669) with LVEPL T PSGEAPNQALLR (residues 661-681) is measured. (Gallagher et al., "Regulation of
Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition o
f CSPB Kinase ", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-6
4).

【００８４】 反応を３０ｍｌの容量にて丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning）
）にて行った。反応体（最終濃度）は：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）；８
ｍＭ ＭgＣl２；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Leeら、Nature
３００、ｎ７２、６３９−７４６頁（１９９４年１２月）を参照のこと））；２
.５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０.２５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９
ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現された活性化精製ｐ３８を含有する。［
γ−３２Ｐ］Ｍg／ＡＴＰを添加して反応を開始させ、３７℃で２５分間インキ
ュベートした。阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させた）を反応混合物と一緒に氷上で３
０分間インキュベートし、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.
１６％であった。１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することで反応を停止させ、
ｐ８１ホスホセルロースフィルターにリン酸化ペプチドを捕獲させることで該ペ
プチドを反応体から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込ま
れた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条
件下、ｐ３８の比活性は４００−４５０ピコモル／ピコモル酵素であり、その活
性は、２時間のインキュベーションまでの間、直線的であった。基質のない状態
で得られた値を引いてキナーゼ活性値を求め、それは全値の１０−１５％であっ
た。 式（Ｉ）の代表的な化合物、実施例１ないし１４はすべて、このキナーゼアッ
セイまたは同様の結合アッセイにて、ＩＣ５０が＜５０μＭの正の阻害活性を示
した。The reaction was performed in a round bottom 96 well plate (Corning) in a volume of 30 ml.
). Reactants (final concentration): 25 mM Hepes (pH 7.5); 8
mM MgCl 2 ; 0.17 mM ATP (Km [ATP] of p38 (Lee et al., Nature
300, n72, pp. 639-746 (December 1994))); 2
0.5 μCi of [g-32P] ATP; 0.25 mM sodium orthovanadate; 1 mM DTT; 0.1% BSA; 10% glycerol; 0.67 mM T669.
Peptide; and 2-4 nM yeast expressed activated purified p38. [
The reaction was initiated by the addition of γ-32P] Mg / ATP and incubated at 37 ° C for 25 minutes. Inhibitor (dissolved in DMSO) together with reaction mixture on ice 3
Incubate for 0 minutes and add 32P-ATP. Final DMSO concentration is 0.
It was 16%. The reaction was stopped by adding 10 μl of 0.3M phosphoric acid,
The peptide was isolated from the reactants by capturing the phosphorylated peptide on a p81 phosphocellulose filter. The filters were washed with 75 mM phosphoric acid and incorporated 32P was quantified using a beta scintillation counter. Under these conditions, the specific activity of p38 was 400-450 pmol / picomole enzyme and its activity was linear up to the 2 hour incubation. The values obtained in the absence of substrate were subtracted to determine the kinase activity value, which was 10-15% of the total value. Representative compounds of formula (I), Examples 1-14, all showed positive inhibitory activity in this kinase assay or a similar binding assay with an IC 50 of <50 μM.

【００８５】 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ
イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対
する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現
をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献
に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。Prostaglandin Endoperoxide Synthase-2 (PGHS-2) Assay: This assay shows a method to determine the inhibitory effect of compounds of formula (I) on human PGHS-2 protein expression in LPS stimulated human monocytes. . Suitable methods for assaying PGHS-2 protein expression are described in a number of documents, including US Pat. No. 5,593,992, the contents of which are incorporated herein by reference.

【００８６】 外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、
活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺
伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両
方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記
載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。TNF-α in Traumatic Brain Injury Assay This assay uses experimentally induced lateral fluid traumatic brain injury (T) in rats.
A method for examining the expression of tumor necrosis factor mRNA in specific brain regions following BI) is provided. TNF-α can induce nerve growth factor (NGF),
Post-traumatic changes in gene expression of TNF-α play important roles in both acute and recurrent responses to CNS trauma, as they stimulate the release of other cytokines from activated astrocytes. Suitable assays are described in WO 97/35856, the content of which is incorporated herein by reference.

【００８７】 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ
ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ
ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ
−１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること
を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の
外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ
イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明
細書の一部とする。CNS Injury Experiments for IL-β mRNA This assay uses experimentally induced lateral fluid traumatic brain injury (T) in rats.
BI) interleukin-1β (IL-1β) mR in specific brain regions
Local expression of NA is analyzed. The results of these assays show that after TBI, IL
We show that transient expression of -1β mRNA is stimulated locally in specific areas of the brain. These local changes in cytokines such as IL-1β play an important role in the posttraumatic pathological or recurrent sequelae of brain injury. Suitable assays are described in WO 97/35856, the content of which is incorporated herein by reference.

【００８８】 血管形成アッセイ サイトカイン阻害が過剰あるいは不適当な血管増殖の組織破壊を止めるであろ
うことを証明するのに用いることができる炎症性血管形成を測定するためのアッ
セイがＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本
明細書の一部とする。Angiogenesis Assays An assay for measuring inflammatory angiogenesis can be used to demonstrate that cytokine inhibition will arrest tissue destruction of excessive or inappropriate blood vessel growth in WO 97/35856. It is described, and the contents thereof are incorporated herein by reference.

【００８９】 ライノウイルス方法： 細胞系、ライノウイルス血清型３９、およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ
／８／３４をアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（ＡＴＣＣ）より購
入する。Clonetics Corp.より購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を用い
てＡＴＣＣより提示される指示に従って、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイ
ルスの検出および滴定のために用いたＨＥＬＡ細胞培養物を１０％ウシ胎児血清
、２ｍＭ ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有す
るイーグル最小必須培地に維持する。Rhinovirus Methods: Cell Lines, Rhinovirus Serotype 39, and Influenza Virus A / PR
/ 8/34 is purchased from American Type Culture Collection (ATCC). BEAS-2B cells were cultured using BEGM (bronchial epithelial growth medium) purchased from Clonetics Corp. according to the instructions presented by the ATCC. HELA cell cultures used for virus detection and titration are maintained in Eagle's minimal essential medium containing 10% fetal bovine serum, 2 mM 1-glutamine and 10 mM HEPES buffer (MEM).

【００９０】 Subausteら（前掲）により、ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのインビ
トロ感染について報告されている方法を修飾して、この実験に用いる。ＢＥＡＳ
‐２Ｂ細胞（２ｘ１０５／ウェル）をコラーゲン被覆したウェルに２４時間培養
し、ついでライノウイルスで感染させた。ライノウイルス血清型３９を細胞培養
基に加え、３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種物を新鮮な培地と変
え、培養物をさらに７２時間３４℃でインキュベートする。感染後７２時間で上
澄を集め、市販のキット（Ｒ＆Ｄ Systems）を用いて、ＥＬＩＳＡによりサイト
カイン蛋白の濃度についてアッセイする。さらに、ＨＥＬＡ細胞培養物をマイク
ロタイトレーションアッセイに付し、培養上澄からのウイルス収量を測定する（
Subausteら、前掲；１９９５）。感染の３０分前に、薬物をｐ３８キナーゼ阻害
剤で処理した培養物中に添加する。化合物のストックをＤＭＳＯ中に調製し（１
０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵する。The method reported by Subauste et al. (Supra) for in vitro infection of human bronchial epithelial cells with rhinovirus is modified and used in this experiment. BEAS
−2B cells (2 × 10 5 / well) were cultured in collagen-coated wells for 24 hours and then infected with rhinovirus. Rhinovirus serotype 39 is added to the cell culture medium and incubated at 34 ° C for 1 hour, after which the inoculum is replaced with fresh medium and the culture is incubated for an additional 72 hours at 34 ° C. Supernatants are collected 72 hours post infection and assayed for cytokine protein concentration by ELISA using a commercial kit (R & D Systems). In addition, HELA cell cultures were subjected to a microtitration assay to measure virus yield from the culture supernatant (
Subauste et al., Supra; 1995). Drugs are added to p38 kinase inhibitor treated cultures 30 minutes prior to infection. Stocks of compounds were prepared in DMSO (1
Store at -20 ° C.

【００９１】 ｐ３８キナーゼを検出するために、成長因子および添加剤を含まない基底培地
で培養物をインキュベートし、活性化されているｐ３８キナーゼの内在濃度を減
少させる。細胞をライノウイルスを添加した後の種々の時点で収穫する。イムノ
ブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販されているキット
を用いて分析し、それは製造業者の指示に従って行う（PhosphoPlus ｐ３８ Ｍ
ＡＰＫ Antibody Kit：New England BioLabs Inc．）。 いくつかの実験において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞はライノウイルスの代わりにイ
ンフルエンザウイルス（株Ａ／ＰＲ／８／３４）に感染する可能性がある。培養
基上澄を感染後の４８時間および７２時間で収穫し、上記したようにサイトカイ
ンについてエライザにより試験する。To detect p38 kinase, the culture is incubated with basal medium without growth factors and additives to reduce the endogenous concentration of activated p38 kinase. Cells are harvested at various time points after addition of rhinovirus. Detection of tyrosine phosphorylated p38 kinase by immunoblot was analyzed using a commercially available kit, which was performed according to the manufacturer's instructions (PhosphoPlus p38 M
APK Antibody Kit: New England BioLabs Inc. ). In some experiments BEAS-2B cells may be infected with influenza virus (strain A / PR / 8/34) instead of rhinovirus. Culture supernatants are harvested 48 and 72 hours post infection and tested by Elisa for cytokines as described above.

【００９２】 細胞およびウイルス： インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブ型Ｈ１Ｎ１（Ｖ
Ｒ−９５アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、ＭＤ）
を１０日齢の鶏卵の尿膜腔にて増殖させる。３７℃でインキュベートし、４℃で
２．５時間冷凍した後、尿膜腔液を収穫し、プールし、遠心分離（１０００ｒｃ
ｆ；１５分；４℃）に付し、細胞を除去する。上澄をアリコートに分け、−７０
℃で貯蔵する。ウイルスのストック培養物の力価は１．０ｘ１０１０組織培養感
染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）である。Cells and Viruses: Influenza A / PR / 8/34 subtype H1N1 (V
R-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD)
Are grown in the allantoic cavity of 10-day-old chicken eggs. After incubation at 37 ° C and freezing at 4 ° C for 2.5 hours, allantoic fluid was harvested, pooled and centrifuged (1000 rc).
f; 15 minutes; 4 ° C.) to remove the cells. Divide the supernatant into aliquots, -70
Store at ° C. The stock culture titer of virus is 1.0 × 10 10 tissue culture infectious dose / ml (TCID 50 ).

【００９３】 接種操作： ４６週齢の雌のＢａｌｂ／ｃ ＡｎＮｃｒｌＢｒマウスをCharles R
iver、Raleigh、NCより入手する。動物を経鼻的に感染させる。ケタミン（４０
ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs、Fort Dodge、Ia）およびキサラジン（５ｍｇ／
ｋｇ；Miles、Shawnee Mission、Ks）を腹腔内注射することによりマウスを麻酔
し、ついで２０μｌのＰＢＳ中に希釈したＰＲ８を１００ＴＣＩＤ５０で接種す
る。動物を感染の徴候について毎日観察する。Inoculation procedure: 46-week-old female Balb / c AnNcrlBr mice were treated with Charles R.
Obtained from iver, Raleigh, NC. Infect animals nasally. Ketamine (40
mg / kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia) and Xalazine (5 mg / kg)
(kg; Miles, Shawnee Mission, Ks) are anesthetized by intraperitoneal injection of mice, and then inoculated with 20 μl of PR 8 diluted in PBS at 100 TCID50. Animals are observed daily for signs of infection.

【００９４】 ウイルス滴定： 感染後の種々の時点で、動物を殺し、肺を無菌的に収穫する。
１マイクロのガラスビーズ（Biospec Products、Bartlesville、OK）および１ｍ
ｌのイーグル最小必須培地を含有するバイアル中で組織を均質化する。細胞残骸
を１０００ｒｃｆで１５分間４℃で遠心分離に付して精製し、上澄をMadin-Darb
yイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞上で連続的に希釈する。３７℃（５％ＣＯ２）で５
日間インキュベートした後、５０μｌの０．５％ヒヨコ赤血球細胞を各ウェルに
加え、室温で１時間経過した後、凝集作用を観察する。ウイルス力価をロジステ
ィック回帰法により算定される５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）として
表す。Viral titration: At various time points post infection, animals are killed and lungs are aseptically harvested.
1 micron glass beads (Biospec Products, Bartlesville, OK) and 1 meter
Homogenize the tissue in a vial containing 1 eagle minimal essential medium. The cell debris was purified by centrifugation at 1000 rcf for 15 minutes at 4 ° C and the supernatant was Madin-Darb.
y Serial dilutions on canine kidney (MDCK) cells. 5 at 37 ° C (5% CO 2 )
After incubating for a day, 50 μl of 0.5% chick red blood cells are added to each well, and after 1 hour at room temperature, the aggregating action is observed. Viral titers are expressed as the 50% tissue culture infectious dose (TCID 50 ) calculated by the logistic regression method.

【００９５】 エライザ： 市販のキットを用い、定量性エライザによりサイトカイン濃度を測
定する。組織ミンサーを用いて耳部試料をＰＢＳに均質化する。細胞残骸を１４
０００ｒｐｍで５分間遠心分離に付すことで除去する。製造業者（R&D Systems
、ミネアポリス、ＭＮ）の指示に従って、サイトカイン（ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ
およびＫＣ）濃度および閾値を測定する。Elisa: The cytokine concentration is measured by a quantitative ELISA using a commercially available kit. Homogenize ear samples to PBS using tissue mincer. 14 cell debris
Remove by centrifugation at 000 rpm for 5 minutes. Manufacturer (R & D Systems
, Minneapolis, MN) and cytokines (IL-6, IFN-γ
And KC) Measure concentration and threshold.

【００９６】 ミエロペルオキシダーゼ酵素アッセイ： Bradleyら（１９８２）に記載される
ように、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動力学的に測定する。簡単に
言えば、ウサギ角膜を０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T.Baker Scientific、
フィリップスバーグ、ＮＪ）に溶かされているヘキサデシルトリメチルアンモニ
ウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）中で均
質化する。均質化した後、試料を冷凍−解凍−音波処理（Cole−Parmer８８５３
、Cole-Parmer、バーノンヒル、ＩＬ）に３回付す。ついで、懸濁液を４℃で１
５分間、１２５００ｘｇで遠心分離に付して清澄化する。Ｏ−ジアニシジンジヒ
ドロクロリド（ＯＤＩ）（０．１７５ｍｇ／ｍｌ；Sigma Chemical Co.、セント
ルイス、ＭＯ）と０．０００２％の過酸化水素（Sigma Chemical Co.、セントル
イス、ＭＯ）との反応の間の吸光度の比色変化によりＭＰＯ酵素的活性を測定す
る。温度制御装置を備えたBeckman Du６４０Spectrophotometer（Fullerton、Ｃ
Ａ）を用いて測定を行う。分析物質５０μｌを９５０μｌのＯＤＩに加え、２５
℃で２分間、４６０ｎｍの波長での吸光度の変化を測定する。Myeloperoxidase Enzyme Assay: Myeloperoxidase (MPO) activity is determined kinetically as described by Bradley et al. (1982). Briefly, rabbit corneas were treated with 0.5M potassium phosphate buffer (JTBaker Scientific,
Homogenize in hexadecyltrimethylammonium bromide (HTAB) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) dissolved in Philipsburg, NJ). After homogenization, the sample was freeze-thawed-sonicated (Cole-Parmer 8853
, Cole-Parmer, Vernon Hill, IL) three times. The suspension is then 1 at 4 ° C.
Clarify by centrifugation at 12500 xg for 5 minutes. During the reaction of O-dianisidine dihydrochloride (ODI) (0.175 mg / ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) with 0.0002% hydrogen peroxide (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). MPO enzymatic activity is measured by the colorimetric change in absorbance. Beckman Du640 Spectrophotometer (Fullerton, C) with temperature control
Perform the measurement using A). Add 50 μl of the analyte to 950 μl of ODI and add 25
The change in absorbance at a wavelength of 460 nm is measured for 2 minutes at ° C.

【００９７】 全身プレスチモグラフィー： インフルエンザウイルスに感染したマウスを内容
量が約３５０ｍｌの全身プレスチモグラフボックスに入れる。１Ｌ／分のバイア
ス気流を該ボックスに適用し、気流の変化を測定し、Buxco XAデータ獲得および
呼吸分析システム（Buxco Electronics、シャロン、ＣＴ）で記録する。気流デ
ータを記録する前に、動物をプレスチモグラフボックスに２分間順応させる。気
流測定値をＰｅｎｈ（エンハンズドポウズ）として算定する。Ｐｅｎｈは以前に
気道閉塞の指標として示されており、胸膜内圧の増加と相関関係にある。Ｐｅｎ
ｈ算定のアルゴリズムは次のとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（排気時間／弛緩時間
）−１］ｘ（最大排気流／最大吸気流）であり、弛緩時間とは排気される換気量
の７０％に要する時間をいう。Whole-body plethysmography: Mice infected with influenza virus are placed in a whole-body plethysmograph box with an internal volume of approximately 350 ml. A bias airflow of 1 L / min is applied to the box, changes in airflow are measured and recorded on a Buxco XA data acquisition and respiratory analysis system (Buxco Electronics, Sharon, CT). Animals are acclimated to the plethysmograph box for 2 minutes before airflow data is recorded. Calculate the airflow measurement as Penh (enhanced pows). Penh has previously been shown as an indicator of airway obstruction and correlates with increased intrapleural pressure. Pen
The algorithm for calculating h is as follows: Penh = [(exhaust time / relaxation time) -1] x (maximum exhaust flow / maximum intake flow), where relaxation time is 70% of the exhausted air volume. The time required.

【００９８】 動脈酸素飽和の決定 舌センサーを有するＮｏｎｉｎ獣医学ハンドヘルド酸素濃度計８５００Ｖ（No
nin Medical, Inc., Plymouth MN）を用いて、毎日の動脈酸素飽和％ＳｐＯ２を
記載のように測定する（Sidwellら、1992 Antimicrobial Agents and Chemother
apy 36: 473-476）。Determining Arterial Oxygen Saturation Nonin Veterinary Handheld Oximeter 8500V (No
nin Medical, Inc., Plymouth MN), daily arterial oxygen saturation% SpO 2 is measured as described (Sidwell et al., 1992 Antimicrobial Agents and Chemother).
apy 36: 473-476).

【００９９】 結果： ｐ３８ＭＡＰキナーゼの特異的阻害剤によるサイトカイン生産の阻害： 発表された報告と一致して、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦは、ＢＥ
ＡＳ−２Ｂ細胞のライノウイルスー３９（感染多重度；ＭＯＩ１．０）での感染
後７２時間で検出される（図１）。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する中和抗体の感
染培養物への添加は生産されるＩＬ−６、ＩＬ−８またはＧＭ−ＣＳＦの量を減
少しなかったので（示されない）、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦの生
産は、ライノウイルス感染に応答して生産されるＩＬ−１またはＴＮＦによって
媒介されない。細胞の生産的感染は、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞由来の感染上清をＨＥ
ＬＡ単層上で力価測定することによって確認される。７２時間の培養期間の間、
低いが一貫した複製があり、最初に投入した接種原を超える１．２２±０．３ｌ
ｏｇ１０ＴＣＩＤ５０の増加をもたらす（ｎ＝６実験）。Results: Inhibition of Cytokine Production by Specific Inhibitors of p38 MAP Kinase: Consistent with published reports, IL-6, IL-8 and GM-CSF showed BE.
It is detected 72 hours after infection of AS-2B cells with rhinovirus-39 (multiplicity of infection; MOI 1.0) (Fig. 1). Addition of neutralizing antibodies to IL-1 and TNF to infected cultures did not reduce the amount of IL-6, IL-8 or GM-CSF produced (not shown), so IL-6, IL- 8 and GM-CSF production is not mediated by IL-1 or TNF produced in response to rhinovirus infection. For productive infection of cells, the infection supernatant derived from BEAS-2B cells was
Confirmed by titering on LA monolayers. During the 72 hour culture period,
Low but consistent replication, 1.22 ± 0.3 liter over inoculum initially dosed
It results in an increase of og 10 TCID 50 (n = 6 experiments).

【０１００】 上皮細胞によるライノウイルス誘導性サイトカイン生産におけるｐ３８キナー
ゼシグナル変換の役割を研究するために、式（Ｉ）の特異的ｐ３８キナーゼ阻害
剤を、ライノウイルスに感染したＢＥＡＳ−２Ｂ細胞培養物においてそれらのサ
イトカイン生産阻害能について試験してもよい。 該方法におけるさらなるデータは、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ
出願ＵＳ００／２５３８６に見られ、その開示は、全体として出典明示により本
明細書の一部とされる。To study the role of p38 kinase signal transduction in rhinovirus-induced cytokine production by epithelial cells, a specific p38 kinase inhibitor of formula (I) was administered in BEAS-2B cell cultures infected with rhinovirus. They may be tested for their ability to inhibit cytokine production. Further data on the method can be found in PCT filed September 15, 2000
Found in application US00 / 25386, the disclosure of which is incorporated by reference in its entirety.

【０１０１】 ライノウイルス感染によるｐ３８キナーゼの活性化： チロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの存在を、ウイルスのＢＥＡＳ−２Ｂ培養物
への添加後の種々の時間でイムノブロットによって測定する。ＢＥＡＳ−２Ｂ細
胞のライノウイルス感染は、用量および時間の両方に依存性のリン酸化ｐ３８キ
ナーゼにおける増加をもたらす。リン酸化ｐ３８キナーゼにおける増加は、ライ
ノウイルス−３９（ＭＯＩ１０）に曝露後１５分までに明白であり、ウイルスの
添加後３０分までにピークに達するようであり、感染後６０分上昇したままであ
った（図３）。さらに、ｐ３８キナーゼのライノウイルス誘導性チロシンリン酸
化は、用量依存性であった。細胞をウイルス不在下で培養する場合、試験した時
点のいずれにおいてもｐ３８キナーゼのチロシンリン酸化の量における増加はな
かった。ｐ３８キナーゼ蛋白質の全レベルは、ウイルス感染が蛋白質のデノボ合
成を伴わずにｐ３８キナーゼのリン酸化をもたらしたことを示す全ての群の間で
比較可能であった。Activation of p38 Kinase by Rhinovirus Infection: The presence of tyrosine phosphorylated p38 kinase is measured by immunoblot at various times after addition of virus to BEAS-2B cultures. Rhinovirus infection of BEAS-2B cells results in both a dose and time dependent increase in phosphorylated p38 kinase. The increase in phosphorylated p38 kinase was apparent by 15 minutes after exposure to rhinovirus-39 (MOI10), appeared to peak by 30 minutes after addition of virus, and remained elevated for 60 minutes after infection. (Fig. 3). Moreover, rhinovirus-induced tyrosine phosphorylation of p38 kinase was dose-dependent. When cells were cultured in the absence of virus, there was no increase in the amount of tyrosine phosphorylation of p38 kinase at any of the time points tested. All levels of p38 kinase protein were comparable between all groups showing that viral infection resulted in phosphorylation of p38 kinase without de novo synthesis of the protein.

【０１０２】 インフルエンザウイルス感染における効果： ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４；ＭＯＩ
１．０）への曝露もまた、感染後４８−７２時間での測定においてＩＬ−８およ
びＩＬ−６の合成をもたらすが、分泌した蛋白質レベルはライノウイルス感染で
得られたよりも低い。Effect on influenza virus infection: Influenza virus of BEAS-2B cells (A / PR / 8/34; MOI)
Exposure to 1.0) also results in the synthesis of IL-8 and IL-6 as measured 48-72 hours post infection, but secreted protein levels are lower than those obtained with rhinovirus infection.

【０１０３】 喫煙曝露モデル 白血球流通と肺ケモカインおよびサイトカイン生産の関係を研究するために、
タバコ煙吸入のネズミモデルを開発した。Ｂａｌｂ／ｃマウスを市販のフィルタ
ーなしのタバコから発生した煙に所定の時間曝露し、曝露後の種々の時間に試料
を得る。該モデルは、下記に示すように、当該分野で既知の他の煙抽出モデルと
対照的に、より詳細に明らかにされる。Tobacco Exposure Model To study the relationship between leukocyte circulation and lung chemokine and cytokine production,
A mouse model of cigarette smoke inhalation was developed. Balb / c mice are exposed to smoke generated from commercial unfiltered tobacco for a period of time and samples are obtained at various times after exposure. The model is elucidated in more detail in contrast to other smoke extraction models known in the art, as shown below.

【０１０４】 ６匹のマウスを同時に、その取り入れ口が市販のフィルターなしのタバコ（Lu
cky Strike TM（登録商標））のためのホルダーに連結されている蠕動ポンプに
取りつけられた小動物プレキシグラス（plexiglass）ドーシング（dosing）チャ
ンバー中に入れたマウスにおけるタバコ煙曝露のモデルを確立する。新鮮な空気
と共に、タバコが消費されるまで（約５分）煙がチャンバー中に輸送される。種
々の数のタバコ（１日に２−４、２−３時間間隔を空ける）を連続的に１−３日
間使用した。最終曝露の約１８時間後に、ペントバルビタールの過剰投与によっ
て動物を安楽死させる。リン酸緩衝化セーラインでの気管支肺胞の洗浄を炎症性
細胞の計数のために行い、ＢＡＬアリコートおよび肺をサイトカイン分析のため
に冷凍する。煙曝露は、気道好中球ならびに肺ケモカイン（ＫＣ）およびサイト
カイン（ＩＬ−６）含量において時間およびタバコ数に関連した増加をもたらす
。Six mice were simultaneously treated with unfiltered tobacco (Lu
A model of cigarette smoke exposure in mice placed in a small animal plexiglass dosing chamber attached to a peristaltic pump connected to a holder for cky Strike ™ is established. With fresh air, smoke is transported into the chamber until the tobacco is consumed (about 5 minutes). Different numbers of cigarettes (2-4, 2-3 hour intervals per day) were used continuously for 1-3 days. About 18 hours after the final exposure, the animals are euthanized by an overdose of pentobarbital. Bronchoalveolar lavage with phosphate buffered saline is performed for inflammatory cell counts and BAL aliquots and lungs are frozen for cytokine analysis. Smoke exposure results in a time- and tobacco number-related increase in airway neutrophils and lung chemokine (KC) and cytokine (IL-6) content.

【０１０５】 該炎症性応答におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の役割を評価するために、
マウスをｐ３８キナーゼ阻害剤、式（Ｉ）の化合物を用いて約３０ｍｇ／ｋｇに
て経口的に１日に２回処理する。肺ＫＣにおける減少（ＩＬ−８のネズミ相同物
）レベルを曝露の１日後（好中球増加症より前）に評価し、緩和した気道好中球
増加症および肺ＩＬ−６レベルをタバコ曝露の３日後に評価する。To evaluate the role of p38 MAP kinase inhibitors in the inflammatory response,
Mice are treated with a p38 kinase inhibitor, a compound of formula (I) orally twice daily at about 30 mg / kg. Decreased (murine homologues of IL-8) levels in lung KC were assessed one day after exposure (prior to neutrophilia), and alleviated airway neutrophilia and lung IL-6 levels in tobacco exposure. Evaluate after 3 days.

【０１０６】 激しい咳発生モデル 過度な咳障害または炎症の増した咳の治療におけるｐ３８阻害剤の有用性の決
定方法の例を下記する。 最初に、目的の化合物の指示された鎮咳活性を、腹腔内注射による１０〜３０
分の前処理期間または経口投与のための１時間の前処理期間によって評価した。
次いで、動物（モルモット）を吸入したクエン酸誘導性咳攻撃に付す。クエン酸
誘導性咳モデルを図２に示す。Severe Cough Development Model An example of how to determine the utility of p38 inhibitors in the treatment of excessive cough disorders or cough with increased inflammation follows. First, the indicated antitussive activity of the compound of interest was measured by 10-30% by intraperitoneal injection.
It was evaluated by a pretreatment period of minutes or a 1 hour pretreatment period for oral administration.
The animal (guinea pig) is then subjected to an inhaled citric acid-induced cough attack. The citrate-induced cough model is shown in FIG.

【０１０７】 次いで、化合物の効果を、抗原へのエーロゾル曝露またはＬＴＤ４曝露後７２
時間に起こる過剰な咳応答について評価する。動物の処理は、抗原またはＬＴＤ
４攻撃の前後に薬剤で行うが、クエン酸攻撃の日には行わない。抗原またはＬＴ
Ｄ４誘導性の過剰な咳モデルを図３に示す。The effect of the compound was then assessed 72 after aerosol or LTD4 exposure to the antigen.
Assess for excessive cough response over time. Treatment of animals depends on antigen or LTD
4 Drugs are used before and after attack, but not on the day of citric acid attack. Antigen or LT
The D4-induced excess cough model is shown in FIG.

【０１０８】 既知の鎮咳剤、デキストロメトルファンおよびコデインのモルモットにおける
クエン酸誘導性咳に対する効果を図４に示す。 クエン酸の吸入（ＣＡ；１分間に０．４％）は、曝露の期間および１２分モニ
タリング期間に意識のあるモルモットにおいて１１〜１５回の咳を誘導する。感
作した動物の吸入したオボアルブミンへの曝露は、数日間、過剰な咳の状態を引
き起こし（ＣＡ誘導性の咳発生率において５０−８０％増加）、それは気管支肺
胞洗浄によって決定された気道好酸球増加症と正の相関を示した。 同様に、ＬＴＤ４の吸入（１分間で１０μｇ／ｍｌ）は、曝露後７２時間で咳
発生率および気道好酸球を増加するThe effect of the known antitussive agents, dextromethorphan and codeine, on citrate-induced cough in guinea pigs is shown in FIG. Inhalation of citric acid (CA; 0.4% per minute) induces 11-15 coughs in conscious guinea pigs during the period of exposure and the 12-minute monitoring period. Exposure of sensitized animals to inhaled ovalbumin caused an excessive coughing condition for several days (50-80% increase in CA-induced cough incidence), which was determined by bronchoalveolar lavage. It was positively associated with eosinophilia. Similarly, inhalation of LTD4 (10 μg / ml for 1 minute) increases cough incidence and airway eosinophils 72 hours after exposure.

【０１０９】 合成例 本発明は、ここに、単なる例示であって、本発明の範囲の限定として解釈され
るべきではない下記の実施例に言及して記載される。全ての温度は摂氏で与えら
れ、全ての溶媒は入手できる最高純度のものであり、全ての反応は別に指示され
ないかぎり、アルゴン雰囲気中における無水条件下で行われる。 実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。質量スペクトルは、別記し
ないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析計または１％ギ酸を含
有する９５：５ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨをキャリヤー溶媒として用いる陽イオン
様式におけるミクロマス・プラットフォーム・エレクトスプレー・イオン化質量
分析計において行われた。１Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」という）スペクトルは
、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記
録された。示される多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示
し、ｅｑは主反応物に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーはＭｅｒｋシリカゲル６０（２３０−４００メ
ッシュ）において行われる。Synthetic Examples The present invention is described herein with reference to the following examples, which are merely illustrative and are not to be construed as limiting the scope of the invention. All temperatures are given in degrees Celsius, all solvents are of the highest purity available and all reactions are run under anhydrous conditions in an argon atmosphere unless otherwise noted. In the examples, all temperatures are in degrees Celsius (° C). Mass spectra were, unless otherwise stated, VG Zab mass spectrometer using fast atom bombardment or Micromass Platform Electspray in positive ion mode using 95: 5 CH 3 CN / CH 3 OH containing 1% formic acid as carrier solvent. Performed on an ionization mass spectrometer. 1 H-NMR (hereinafter “NMR”) spectra were recorded at 250 MHz using a Bruker AM250 or Am400 spectrometer. The indicated multiplicities are: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br indicates a broad signal. Sat. Indicates a saturated solution and eq indicates the ratio of the molar equivalents of the reagent relative to the main reactant. Flash chromatography is performed on Merck silica gel 60 (230-400 mesh).

【０１１０】 実施例１ １−シクロヘキシル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリ
ン−２−オン ａ）２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル 化合物、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（その製法はＨｙｎｅｓ，
Ｊｏｈｎ Ｂ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，１１
７３−７に見られる）（２．０ｇ，１０．０ミリモル）およびフェニルボロン酸
（３．６６ｇ，３０ミリモル）をトルエン（８０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ
）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の混合物に加えた。該混合物をア
ルゴン下で１５分間攪拌しながら還流した。得られた混合物を室温に冷却し、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ，１ミリモ
ル）を加えた。次いで、得られた混合物をアルゴン下で攪拌しながら１２時間還
流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相
を水（２Ｘ）、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ
過し、蒸発させて粗生産物を得、次いで、それをヘキサン中における０−１０％
塩化メチレンで溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メ
チレンヘキサンからの再結晶化により、標題生産物を白色結晶性固体として得た
。融点７８−７９℃Example 1 1-Cyclohexyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one a) 2-Fluoro-6-phenylbenzonitrile compound, 2-bromo-6-fluorobenzo Nitrile (the manufacturing method is Hynes,
John B. Et al., J. Hetercycle. Chem. 1988, 25, 11
73-7) (2.0 g, 10.0 mmol) and phenylboronic acid (3.66 g, 30 mmol) in toluene (80 mL), methanol (20 mL).
) And 2M aqueous sodium carbonate (20 mL). The mixture was refluxed under argon with stirring for 15 minutes. The resulting mixture was cooled to room temperature and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.16 g, 1 mmol) was added. The resulting mixture was then refluxed for 12 hours under argon with stirring. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with water (2X), brine (1X), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and evaporated to give a crude product, then it 0-10% in hexane
Chromatography on silica gel eluting with methylene chloride. Recrystallisation from methylene chloride hexane gave the title product as a white crystalline solid. Melting point 78-79 ° C

【０１１１】 ｂ）２−シクロヘキシルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル 上記実施例１ａの生産物、２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル（０．
１ｇ，０．５１ミリモル）およびシクロヘキシルアミン（１ｍＬ）を、アルゴン
でフラッシュした密閉試験管中で合わせた。試験管を油浴中で１００℃に１６時
間加熱した。過剰のシクロヘキシルアミンを蒸発させ、残渣をヘキサン中におけ
る０−２％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、次いで、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、標題生産物を白
色結晶性生産物として得た。融点１２５−１２６℃B) 2-Cyclohexylamino-6-phenylbenzonitrile The product of Example 1a above, 2-fluoro-6-phenylbenzonitrile (0.
1 g, 0.51 mmol) and cyclohexylamine (1 mL) were combined in a sealed test tube flushed with argon. The test tube was heated in an oil bath to 100 ° C. for 16 hours. Excess cyclohexylamine was evaporated and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel, eluting with 0-2% ethyl acetate in hexane, then recrystallized from methylene chloride / hexane to give the title product as a white product. Obtained as a crystalline product. Melting point 125-126 ° C

【０１１２】 ｃ）２−シクロヘキシルアミノ−６−（フェニル）ベンジルアミン 上記実施例１ｂの生産物、２−シクロヘキシルアミノ−６−フェニルベンゾニ
トリル（０．０９５ｇ，０．３４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｌ）中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌した。水素化アルミニウムリチウム
（０．１３６ｇ，３．４ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下で９時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、無水硫酸ナトリウムを加え、次いで、新たに調
製した無水硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チルでトリチュレートし、ろ過し、蒸発させた。塩化メチレン中における０−２
％メタノールで溶出されるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次い
で、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体
として得た。融点９５−９６℃C) 2-Cyclohexylamino-6- (phenyl) benzylamine The product of Example 1b above, 2-cyclohexylamino-6-phenylbenzonitrile (0.095 g, 0.34 mmol) was dried over tetrahydrofuran (20 m).
L) and stirred at room temperature under argon. Lithium aluminum hydride (0.136 g, 3.4 mmol) was added and the mixture heated under argon for 9 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and anhydrous sodium sulfate was added, followed by a freshly prepared saturated solution of anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue triturated with ethyl acetate, filtered and evaporated. 0-2 in methylene chloride
Flash chromatography on silica gel, eluting with% methanol, followed by recrystallisation from ethyl acetate / hexanes gave the title compound as a white crystalline solid. Melting point 95-96 ° C

【０１１３】 ｄ）１−シクロヘキシル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナ
ゾリン−２−オン 上記実施例１ｃの生産物、２−シクロヘキシルアミノ−６−（フェニル）ベン
ジルアミン（０．０６０ｇ，０．２１ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中
に溶解し、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。トルエン中における２
０％のホスゲン（０．１３ｍＬ，０．２５ミリモル）を加え、次いでトリエチル
アミン（０．７ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相をブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生産物を得、
それを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化させて、標題化合物を白色結晶性化
合物として得た。融点２２９−２３１℃D) 1-Cyclohexyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one The product of Example 1c above, 2-cyclohexylamino-6- (phenyl) benzylamine (0 0.060 g, 0.21 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and cooled in an ice bath with stirring under argon. 2 in toluene
0% phosgene (0.13 mL, 0.25 mmol) was added, followed by triethylamine (0.7 mL). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give crude product,
It was recrystallized from methylene chloride / hexane to give the title compound as a white crystalline compound. Melting point 229-231 ° C

【０１１４】 実施例２ １−イソプロピル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン
−２−オン ａ）２−イソプロピルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル 上記実施例１ａの生産物、２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル（０．
１２ｇ，０．６１ミリモル）およびイソプロピルアミン（３ｍＬ）を、アルゴン
でフラッシュした密閉試験管中で合わせた。試験管を油浴中で９５℃に７日間加
熱した。過剰のイソプロピルアミンを蒸発させ、残渣をヘキサン中における０−
３％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
し、次いで、ヘキサンから再結晶化させて標題化合物を白色結晶性生産物として
得た。 ES (+) MS m/e = 237 (MH+)Example 2 1-Isopropyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one a) 2-Isopropylamino-6-phenylbenzonitrile The product of Example 1a above, 2 -Fluoro-6-phenylbenzonitrile (0.
12 g, 0.61 mmol) and isopropylamine (3 mL) were combined in a sealed test tube flushed with argon. The test tube was heated to 95 ° C. in an oil bath for 7 days. Excess isopropylamine was evaporated and the residue was treated with 0- in hexane.
Flash chromatography on silica gel eluting with 3% ethyl acetate, then recrystallisation from hexanes gave the title compound as a white crystalline product. ES (+) MS m / e = 237 (MH +)

【０１１５】 ｂ）２−イソプロピルアミノ−６−（フェニル）ベンジルアミン 上記実施例２ａの生産物、２−イソプロピルアミノ−６−フェニルベンゾニト
リル（０．０９５ｇ，０．４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）
中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（０
．１６０ｇ，４ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下で１６時間熱還流した。
反応混合物を室温に冷却し、無水硫酸ナトリウムを加え、次いで、新たに調製し
た無水硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル
でトリチュレートし、ろ過し、蒸発させた。塩化メチレン中における０−３％メ
タノールで溶出されるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、
酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体とし
て得た。ES (+) MS m/e = 241 (MH+)B) 2-Isopropylamino-6- (phenyl) benzylamine The product of Example 2a above, 2-isopropylamino-6-phenylbenzonitrile (0.095 g, 0.4 mmol) was dried over tetrahydrofuran (20 mL). )
It was dissolved in and stirred at room temperature under argon. Lithium aluminum hydride (0
． 160 g, 4 mmol) was added and the mixture was heated to reflux under argon for 16 hours.
The reaction mixture was cooled to room temperature and anhydrous sodium sulfate was added, followed by a freshly prepared saturated solution of anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue triturated with ethyl acetate, filtered and evaporated. Flash chromatography on silica gel, eluting with 0-3% methanol in methylene chloride, then
Recrystallisation from ethyl acetate / hexanes gave the title compound as a white crystalline solid. ES (+) MS m / e = 241 (MH +)

【０１１６】 ｃ）１−イソプロピル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾ
リン−２−オン 上記実施例２ｂの生産物、２−イソプロピルアミノ−６−（フェニル）ベンジ
ルアミン（０．０９０ｇ，０．３７ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に
溶解し、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。トルエン中における２０
％のホスゲン（０．２３５ｍＬ，０．４５ミリモル）を加え、次いでトリエチル
アミン（１．０ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相をブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生産物を得、
それを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して標題化合物を白色結晶性化合物
として得た。融点１８２−１８３℃C) 1-Isopropyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one The product of Example 2b above, 2-isopropylamino-6- (phenyl) benzylamine (0 0.090 g, 0.37 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and cooled in an ice bath with stirring under argon. 20 in toluene
% Phosgene (0.235 mL, 0.45 mmol) was added followed by triethylamine (1.0 mL). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give crude product,
It was recrystallized from methylene chloride / hexane to give the title compound as a white crystalline compound. Melting point 182-183 ° C

【０１１７】 実施例３ （＋／−）−１−［１−（フェニル）エチル］−５−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン ａ）（＋／−）−２−［（１−フェニル）エチルアミノ］−６−フェニルベン
ゾニトリル 上記実施例１ａの生産物、２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル（０．
１１８ｇ，０．６ミリモル）および（＋／−）−１−（フェニル）エチルアミン
（０．５ｍＬ）を、アルゴンでフラッシュした密閉試験管中で合わせた。試験管
を油浴中で１２０℃に１８時間加熱した。反応はこのとき完了しなかったので、
反応物を１５０℃でさらに４８時間加熱した。ヘキサン中における０−３％酢酸
エチルで溶出されるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより標題生
産物を得た。ES (+) MS m/e = 299 (MH+)Example 3 (+/−)-1- [1- (phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one a) (+/−)- 2-[(1-Phenyl) ethylamino] -6-phenylbenzonitrile The product of Example 1a above, 2-fluoro-6-phenylbenzonitrile (0.
118 g, 0.6 mmol) and (+/-)-1- (phenyl) ethylamine (0.5 mL) were combined in a sealed test tube flushed with argon. The test tube was heated to 120 ° C. for 18 hours in an oil bath. The reaction was not complete at this time, so
The reaction was heated at 150 ° C. for an additional 48 hours. Flash chromatography on silica gel eluting with 0-3% ethyl acetate in hexanes gave the title product. ES (+) MS m / e = 299 (MH +)

【０１１８】 ｂ）（＋／−）−２−［（１−フェニル）エチルアミノ］−６−（フェニル）
ベンジルアミン 上記実施例３ａの生産物、（＋／−）−２−［（１−フェニル）エチルアミノ
］−６−フェニルベンゾニトリル（０．１３ｇ，０．４３ミリモル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌した。水素
化アルミニウムリチウム（０．１７２ｇ，４．３ミリモル）を加え、混合物をア
ルゴン下で２０時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、無水硫酸ナトリウ
ムを加え、次いで、新たに調製した無水硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。溶
媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、ろ過し、蒸発させた。塩
化メチレン中における０−３％メタノールで溶出されるシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー、次いで、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、
標題化合物を白色結晶性固体として得た。ES (+) MS m/e = 303 (MH+)B) (+/−)-2-[(1-phenyl) ethylamino] -6- (phenyl)
Benzylamine The product of Example 3a above, (+/−)-2-[(1-phenyl) ethylamino] -6-phenylbenzonitrile (0.13 g, 0.43 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 mL). And was stirred at room temperature under argon. Lithium aluminum hydride (0.172 g, 4.3 mmol) was added and the mixture was heated to reflux under argon for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and anhydrous sodium sulfate was added, followed by a freshly prepared saturated solution of anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue triturated with ethyl acetate, filtered and evaporated. Flash chromatography on silica gel, eluting with 0-3% methanol in methylene chloride, followed by recrystallisation from ethyl acetate / hexanes.
The title compound was obtained as a white crystalline solid. ES (+) MS m / e = 303 (MH +)

【０１１９】 ｃ）（＋／−）−１−［１−（フェニル）エチル］−５−フェニル−３，４−
ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン 上記実施例３ｂの生産物、（＋／−）−２−［１−（フェニル）エチルアミノ
−６−（フェニル）ベンジルアミン（０．１２１ｇ，０．４ミリモル）を塩化メ
チレン（１０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。
トルエン中における２０％のホスゲン（０．２５ｍＬ，０．４８ミリモル）を加
え、次いでトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を
室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配し
た。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発
させて粗生産物を得、それを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、標題化
合物を白色結晶性固体として得た。融点１６９−１７１℃C) (+/−)-1- [1- (phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-
Dihydro- (1H) -quinazolin-2-one The product of Example 3b above, (+/-)-2- [1- (phenyl) ethylamino-6- (phenyl) benzylamine (0.121 g, 0. 4 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and cooled in an ice bath with stirring under argon.
20% phosgene in toluene (0.25 mL, 0.48 mmol) was added, followed by triethylamine (1.0 mL). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give a crude product which was recrystallized from methylene chloride / hexane to give the title compound as a white crystalline solid. Obtained. Melting point 169-171 ° C

【０１２０】 実施例４ (Ｒ）−１−［１−（フェニル）エチル］−５−フェニル−３，４−ジヒドロ
−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン 工程３ａにおいて（＋／−）−１−（フェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ
）−１−（フェニル）エチルアミンを用いることを除いて実施例３の手法にした
がって、標題化合物を白色結晶性固体として得た。融点１３１−１３４℃Example 4 (R) -1- [1- (phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one In step 3a (+/−)-1 Instead of-(phenyl) ethylamine (R
Following the procedure of Example 3 except using) -1- (phenyl) ethylamine, the title compound was obtained as a white crystalline solid. Melting point 131-134 ° C

【０１２１】 実施例５ （Ｓ）−１−［１−（フェニル）エチル］−５−フェニル−３，４
−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン 工程３ａにおいて（＋／−）−１−（フェニルエチルアミン）の代わりに（Ｓ
）−１−（フェニル）エチルアミンを用いることを除いて実施例３の手法にした
がって、標題化合物を白色結晶性固体として得た。融点１３６−１３８℃Example 5 (S) -1- [1- (phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4
-Dihydro- (1H) -quinazolin-2-one In step 3a, instead of (+/-)-1- (phenylethylamine), (S
Following the procedure of Example 3 except using) -1- (phenyl) ethylamine, the title compound was obtained as a white crystalline solid. Melting point 136-138 ° C

【０１２２】 実施例６ １−（２−フェネチル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナ
ゾリン−２−オン 工程３ａにおいて（＋／−）−１−（フェニル）エチルアミンの代わりに２−
フェニルエチルアミンを用いることを除いて実施例３の手法にしたがって、標題
化合物を白色結晶性固体として得た。融点１５２−１５３℃Example 6 1- (2-phenethyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one In place of (+/−)-1- (phenyl) ethylamine in step 3a To 2-
Following the procedure of Example 3 except using phenylethylamine, the title compound was obtained as a white crystalline solid. Melting point 152-153 ° C

【０１２３】 実施例７ １−ベンジル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２
−オン ａ）２−ベンジルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル 上記実施例１ａの生産物、２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル（０．
１１８ｇ，０．６ミリモル）およびベンジルアミン（０．５ｍＬ）を、アルゴン
でフラッシュした密閉試験管中で合わせた。試験管を油浴中で１５０℃に２４時
間加熱した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰のポリスチレン
に支持されたイソシアネート樹脂で３０分間処理して過剰のベンジルアミンを除
去した。ろ過および蒸発により標題生産物を得た。ES (+) MS m/e = 285 (MH+)Example 7 1-Benzyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazoline-2
-One a) 2-Benzylamino-6-phenylbenzonitrile The product of Example 1a above, 2-fluoro-6-phenylbenzonitrile (0.
118 g, 0.6 mmol) and benzylamine (0.5 mL) were combined in a sealed tube flushed with argon. The test tube was heated in an oil bath to 150 ° C. for 24 hours. The residue was dissolved in methylene chloride (10 mL) and treated with excess polystyrene supported isocyanate resin for 30 minutes to remove excess benzylamine. Filtration and evaporation gave the title product. ES (+) MS m / e = 285 (MH +)

【０１２４】 ｂ）２−ベンジルアミノ−６−（フェニル）ベンジルアミン 上記実施例７ａの生産物、２−ベンジルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル
を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌
した。水素化アルミニウムリチウム（０．１７５ｇ，４．３ミリモル）を加え、
混合物をアルゴン下で２０時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、無水硫
酸ナトリウムを加え、次いで、新たに調製した無水硫酸ナトリウムの飽和溶液を
加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、ろ過し、蒸発
させて標題化合物を得た。ES (+) MS m/e = 272(M-NH2+)B) 2-Benzylamino-6- (phenyl) benzylamine The product of Example 7a above, 2-benzylamino-6-phenylbenzonitrile, is dissolved in dry tetrahydrofuran (10 mL) and room temperature under argon. It was stirred at. Lithium aluminum hydride (0.175 g, 4.3 mmol) was added,
The mixture was heated to reflux under argon for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and anhydrous sodium sulfate was added, followed by a freshly prepared saturated solution of anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue triturated with ethyl acetate, filtered and evaporated to give the title compound. ES (+) MS m / e = 272 (M-NH2 +)

【０１２５】 ｃ）１−ベンジル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン
−２−オン 上記実施例７ｂの生産物、２−ベンジル−６−（フェニル）ベンジルアミン（
推定０．４ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で攪
拌しながら氷浴中で冷却した。トルエン中における２０％のホスゲン（０．３７
６ｍＬ，０．７２ミリモル）を加え、次いで、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）
を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生産物を得、それを塩化
メチレン中における０−２％メタノールで溶出されるシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、次いで、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して
標題化合物を白色結晶性固体として得た。融点１９８−１９９℃C) 1-Benzyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one The product of Example 7b above, 2-benzyl-6- (phenyl) benzylamine (
An estimated 0.4 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and cooled in an ice bath with stirring under argon. 20% phosgene in toluene (0.37
6 mL, 0.72 mmol), then triethylamine (2.0 mL)
Was added. The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Evaporate the solvent,
The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with brine, dried,
Dry over anhydrous Na 2 SO 4 , filter and evaporate to give the crude product, which was subjected to flash chromatography on silica gel, eluting with 0-2% methanol in methylene chloride, then salification. Recrystallisation from methylene / hexane gave the title compound as a white crystalline solid. Melting point 198-199 ° C

【０１２６】 実施例８ １−（２−モルホリン−４−イル−エチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ
−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン 上記実施例１ａの生産物、２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル（０．
１１８ｇ，０．６ミリモル）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．
５ｍＬ）を、アルゴンでフラッシュした密閉試験管中で合わせた。試験管を油浴
中で１５０℃に２４時間加熱した。過剰のアミンのほとんどを真空中で除去した
。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、水素化アルミニウムリチ
ウム（０．１７５ｇ，４．３ミリモル）で処理し、混合物をアルゴン下で２０時
間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、無水硫酸ナトリウムを加え、次いで
、新たに調製した無水硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。溶媒を蒸発させ、残
渣を酢酸エチルでトリチュレートし、ろ過し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン
（５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。トルエン
中における２０％のホスゲン（０．３７５ｍＬ，０．７２ミリモル）を加え、次
いで、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温
で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。
有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ
て粗生産物を得、それを塩化メチレン中における０−２％メタノールで溶出され
るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、次いで、塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶化して標題生産物を得た。融点２２８−２２９℃Example 8 1- (2-morpholin-4-yl-ethyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one The product of Example 1a above, 2-fluoro- 6-phenylbenzonitrile (0.
118 g, 0.6 mmol) and 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.
5 mL) were combined in a sealed test tube flushed with argon. The test tube was heated in an oil bath to 150 ° C. for 24 hours. Most of the excess amine was removed in vacuo. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), treated with lithium aluminum hydride (0.175 g, 4.3 mmol) and the mixture was heated to reflux under argon for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and anhydrous sodium sulfate was added, followed by a freshly prepared saturated solution of anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue triturated with ethyl acetate, filtered and evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride (5 mL) and cooled in an ice bath with stirring under argon. 20% phosgene in toluene (0.375 mL, 0.72 mmol) was added, followed by triethylamine (2.0 mL). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water.
The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give a crude product which was flash chromatographed on silica gel eluting with 0-2% methanol in methylene chloride. Chromatography and then recrystallisation from methylene chloride / hexane gave the title product. Melting point 228-229 ° C

【０１２７】 実施例９ １−［２−（２−ピリジニル）エチル］−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−
（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン トリフルオロアセテート ４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに２−（２−ピリジニル）エチ
ルアミンを用いること、およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーの
代わりにアセトニトリル／水／＋０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いる逆相ｈ
ｐｌｃ精製による精製を除いて実施例８の手法にしたがって、標題化合物を得た
。 ES (+) MS m/e = 330 (MH+)Example 9 1- [2- (2-pyridinyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro-
(1H) -Quinazolin-2-one trifluoroacetate Using 2- (2-pyridinyl) ethylamine in place of 4- (2-aminoethyl) morpholine and acetonitrile / water / instead of flash chromatography on silica gel. Reversed phase h using + 0.1% trifluoroacetic acid gradient
The title compound was obtained according to the procedure of Example 8 except for purification by plc purification. ES (+) MS m / e = 330 (MH +)

【０１２８】 実施例１０ １−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン トリフルオロアセテート ４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに４−（３−アミノプロピル）
モルホリンを用いること、およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
の代わりにアセトニトリル／水／＋０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いる逆相
ｈｐｌｃ精製による精製を除いて実施例８の手法にしたがって、標題化合物を得
た。ES (+) MS m/e = 352 (MH+)Example 10 1- (2-morpholin-4-yl-propyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one trifluoroacetate 4- (2-aminoethyl) 4- (3-aminopropyl) instead of morpholine
The title compound was obtained according to the procedure of Example 8 except using morpholine and purification by reverse phase hplc purification using an acetonitrile / water / + 0.1% trifluoroacetic acid gradient instead of flash chromatography on silica gel. It was ES (+) MS m / e = 352 (MH +)

【０１２９】 実施例１１ １−（１−メチルピロール−２−イルエチル）−５−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン ２−モルホリン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−メチルピロール−２
−イルエチルアミンを用いることを除いて実施例８の手法にしたがって標題化合
物を得た。融点１５８−１６１℃Example 11 1- (1-Methylpyrrol-2-ylethyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one 2-morpholin-4-yl-ethylamine instead of 1-methylpyrrole-2
Following the procedure of Example 8 except using -ylethylamine, the title compound was obtained. Melting point 158-161 ° C

【０１３０】 実施例１２ １，５−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン ａ）２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリル 化合物、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（その製法は、Ｈｙｎｅｓ
，Ｊｏｈｎ Ｂ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，１
１７３−７に見られる）（２．０ｇ，１０．０ミリモル）およびフェニルボロン
酸（３．６６ｇ，３０ミリモル）をトルエン（８０ｍＬ）、メタノール（２０ｍ
Ｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の混合物中に加えた。該混合物
をアルゴン下で攪拌しながら１５分間還流した。得られた混合物を室温に冷却し
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ，１ミ
リモル）を加えた。次いで、得られた混合物をアルゴン下で攪拌しながら１２時
間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有
機相を水（２Ｘ）、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、ろ過し、蒸発させて粗生産物を得、次いで、それをヘキサン中における０−１
０％塩化メチレンで溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩
化メチレンヘキサンからの再結晶化により、標題生産物を白色結晶性固体として
得た。融点７８−７９℃Example 12 1,5-Diphenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one a) 2-Fluoro-6-phenylbenzonitrile Compound, 2-bromo-6-fluorobenzonitrile ( The manufacturing method is Hynes
, John B. Et al., J. Hetercycle. Chem. 1988, 25, 1
173-7) (2.0 g, 10.0 mmol) and phenylboronic acid (3.66 g, 30 mmol) in toluene (80 mL), methanol (20 m).
L) and 2M aqueous sodium carbonate (20 mL). The mixture was refluxed under argon for 15 minutes with stirring. The resulting mixture was cooled to room temperature and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.16 g, 1 mmol) was added. The resulting mixture was then refluxed for 12 hours under argon with stirring. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with water (2X), brine (1X), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered to give the crude product were evaporated, then 0-1 it in hexane
Chromatography on silica gel eluting with 0% methylene chloride. Recrystallisation from methylene chloride hexane gave the title product as a white crystalline solid. Melting point 78-79 ° C

【０１３１】 ｂ）２−フェニルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル アニリン（０．１６８ｇ，１．８ミリモル）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ
）中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌した。水素化ナトリウム（０．００４
３ｇ，１．８ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌するうちに深い紫色
が現れた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中
に溶解した上記実施例１２ａの生産物、２−フルオロ−６−フェニルベンゾニト
リル（０．２９５ｇ，１．５ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水（
５Ｘ）、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、
蒸発させて粗生産物を得、次いで、それをヘキサン中における０−３０％ＣＨ２ Ｃｌ２で溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を
白色非晶質固体として得た。ES (+) MS m/e = 271 (MH+)B) 2-Phenylamino-6-phenylbenzonitrile Aniline (0.168 g, 1.8 mmol) was added to dimethyl sulfoxide (3 mL).
) And stirred at room temperature under argon. Sodium hydride (0.004
3 g, 1.8 mmol) was added and a deep purple color appeared as the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath and the product of Example 12a above, 2-fluoro-6-phenylbenzonitrile (0.295 g, 1.5 mmol), dissolved in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight.
The solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is water (
5X), washed with brine (1X), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered,
It evaporated to give a crude product, then it was chromatographed on silica gel eluted with 0-30% CH 2 Cl 2 in hexane to give the title compound as a white amorphous solid. ES (+) MS m / e = 271 (MH +)

【０１３２】 ｃ）２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ベンジルアミン 上記実施例１ｂの生産物、２−フェニルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル
（０．１３ｇ，０．４８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に
溶解し、アルゴン下で室温の水浴中で攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（
０．１８２ｇ，４．８ミリモル）を迅速に加えた。室温で５分後、反応混合物を
６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、無水硫酸ナトリウムを加
え、次いで、新たに調製した無水硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。溶媒を蒸
発させ、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、ろ過し、蒸発させた。塩化メチ
レン中における０−２％メタノールで溶出されるシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより、標題化合物を白色非晶質固体として得た。融点１１５−
１１６℃C) 2-Phenyl-6- (phenylamino) benzylamine The product of Example 1b above, 2-phenylamino-6-phenylbenzonitrile (0.13 g, 0.48 mmol) was dried over tetrahydrofuran (20 mL). ) And stirred in a water bath at room temperature under argon. Lithium aluminum hydride (
0.182 g, 4.8 mmol) was added rapidly. After 5 minutes at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and anhydrous sodium sulfate was added, followed by a freshly prepared saturated solution of anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue triturated with ethyl acetate, filtered and evaporated. Flash chromatography on silica gel eluting with 0-2% methanol in methylene chloride gave the title compound as a white amorphous solid. Melting point 115-
116 ° C

【０１３３】 ｄ）１，５−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オ
ン 上記実施例１２ｃの生産物、２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ベンジル
アミン（０．０９５ｇ，０．３５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ
）中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）中に溶解した１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０７３ｇ，０．４
５ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて
粗生産物を得、それを塩化メチレン中における０−２％メタノールで溶出される
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標題化合物を白色非晶質
固体として得た。融点２３４−２３５℃D) 1,5-Diphenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one The product of Example 12c above, 2-phenyl-6- (phenylamino) benzylamine (0.095 g , 0.35 mmol) in dry tetrahydrofuran (3 mL
) And stirred at room temperature under argon. Dry tetrahydrofuran (2m
1,1'-carbonyldiimidazole (0.073 g, 0.4) dissolved in L)
5 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo to give the crude product which was subjected to flash chromatography on silica gel eluting with 0-2% methanol in methylene chloride to give the title compound as a white amorphous solid. . Melting point 234-235 ° C

【０１３４】 実施例１３ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−（
１Ｈ）−キナゾリン−２−オン ａ）２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルベンゾニ
トリル アニリンの代わりに２，６−ジフルオロアニリンを用いることを除いて上記実
施例１２ｂの手法にしたがって、標題化合物を白色結晶性固体として得た。融点
１３９−１４１℃Example 13 1- (2,6-Difluorophenyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (
1H) -Quinazolin-2-one a) 2-[(2,6-Difluorophenyl) amino] -6-phenylbenzonitrile The same as in Example 12b except that 2,6-difluoroaniline is used instead of aniline. Following the procedure, the title compound was obtained as a white crystalline solid. Melting point 139-141 ° C

【０１３５】 ｂ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロ
−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン 工程１ｃにおいて２−シクロヘキシルアミノ−６−フェニルベンゾニトリルの
代わりに２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルベンゾ
ニトリルを用いることを除いて上記実施例１ｃおよび１ｄの手法にしたがって、
標題化合物を白色結晶性固体として得た。融点２４７−２４９℃B) 1- (2,6-Difluorophenyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one In step 1c instead of 2-cyclohexylamino-6-phenylbenzonitrile Following the procedure of Examples 1c and 1d above, except using 2-[(2,6-difluorophenyl) amino] -6-phenylbenzonitrile for
The title compound was obtained as a white crystalline solid. Melting point 247-249 ° C

【０１３６】 実施例１４ １−フェニル−５−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−
キナゾリン−２−オン 融点２３６−２３８℃ ａ）２−フルオロ−６−（２−メチルフェニル）ベンゾニトリル フェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用いることを除い
て実施例１２ａの手法にしたがって、標題化合物を得た。融点５７−５８℃ ｂ）２−フェニルアミノ−６−（２−メチルフェニル）ベンゾニトリル ２−フルオロ−６−フェニルベンゾニトリルの代わりに２−フルオロ−６−（
２−メチルフェニル）ベンゾニトリルを用いることを除いて実施例１２ｂの手法
にしたがって、標題化合物を得た。融点１２５−１２６℃Example 14 1-Phenyl-5- (2-methylphenyl) -3,4-dihydro- (1H)-
Quinazolin-2-one melting point 236-238 ° C a) 2-Fluoro-6- (2-methylphenyl) benzonitrile The procedure of Example 12a except that 2-methylphenylboronic acid was used in place of phenylboronic acid. Therefore, the title compound was obtained. Melting point 57-58 ° C b) 2-phenylamino-6- (2-methylphenyl) benzonitrile 2-fluoro-6- (instead of 2-fluoro-6-phenylbenzonitrile.
The title compound was obtained following the procedure of Example 12b except using 2-methylphenyl) benzonitrile. Melting point 125-126 ° C

【０１３７】 ｃ）２−フェニル−６−（２−メチルフェニルアミノ）ベンジルアミン ２−フェニルアミノ−６−フェニルベンゾニトリルの代わりに２−フェニルア
ミノ−６−（２−メチルフェニル）ベンゾニトリルを用いることを除いて実施例
１２ｃの手法にしたがって、標題化合物を得た。融点１０３−１０５℃ ｄ）１−フェニル−５−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ
）−キナゾリン−２−オン ２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ベンジルアミンの代わりに２−フェニ
ル−６−（２−メチルフェニルアミノ）ベンジルアミンを用いることを除いて実
施例１２ｄの手法にしたがって、標題化合物を得た。融点２３６−２３８℃C) 2-Phenyl-6- (2-methylphenylamino) benzylamine 2-phenylamino-6- (2-methylphenyl) benzonitrile is used instead of 2-phenylamino-6-phenylbenzonitrile. Following the procedure of Example 12c, except that the title compound was obtained. Melting point 103-105 ° C d) 1-phenyl-5- (2-methylphenyl) -3,4-dihydro- (1H
) -Quinazolin-2-one According to the procedure of Example 12d, except that 2-phenyl-6- (2-methylphenylamino) benzylamine was used instead of 2-phenyl-6- (phenylamino) benzylamine. , The title compound was obtained. Melting point 236-238 ° C

【０１３８】 限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用した
全ての出版物は、各々、個々の出版物が詳細かつ個別に、完全に示されるかのご
とく出典明示により本明細書の一部とされることが指示されているかのように、
出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は十分に、その好ましい具体例を包含する本発明を開示する。本明
細書に特に開示された具体例の修飾および改善は、上記の特許請求の範囲の範囲
内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明を
その完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の
実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても本
発明の範囲を制限するものではない。排他的な所有権および特権が請求される本
発明の具体例は上記に定義されるとおりである。All publications cited herein, including, but not limited to, patents and patent applications, are cited as if each individual publication is fully and individually indicated as if fully set forth. As instructed to be part of this specification,
It is made a part of this specification by citation. The above description fully discloses the invention including preferred embodiments thereof. Modifications and improvements of the embodiments specifically disclosed herein are within the scope of the following claims. Without further elaboration, one of ordinary skill in the art, using the above description, believes that the present invention can be utilized to its full extent. Therefore, the examples herein should be construed as merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way. Specific embodiments of the invention for which exclusive ownership and privilege are claimed are as defined above.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 ｐ３８キナーゼカスケードを示す。1 shows the p38 kinase cascade.

【図２】 クエン酸誘発の咳発生モデルを示す。FIG. 2 shows a citric acid-induced cough development model.

【図３】 モルモットでの抗原−またはＬＴＤ４−誘発の激しい咳発生モデ
ルを示す。FIG. 3 shows an antigen- or LTD4-induced model of severe cough development in guinea pigs.

【図４】 モルモットでのクエン酸誘発の咳に対するデキストロメトルファ
ンまたはコデインの効果を示す。FIG. 4 shows the effect of dextromethorphan or codeine on citric acid-induced cough in guinea pigs.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 33/06 33/06 37/06 37/06 39/02 39/02 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 マイケル・ジェイ・バウワー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、サンダウン・ロード10番 (72)発明者 ラルフ・エフ・ホール アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビ ラノーバ、プロスペクト・ヒル・ロード 1311番 (72)発明者 ドン・イー・グリスウォルド アメリカ合衆国19454ペンシルベニア州ノ ース・ウェールズ、ローワー・バレー・ロ ード205番 (72)発明者 デイビッド・シー・アンダーウッド アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、リンデンウォルド・アベニュー 326番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC31 DD04 DD12 EE01 4C086 AA00 AA02 AA03 BC46 BC73 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA97 ZB08 ZB11 ZB15 ZB33 ZB35 ZC35 ZC37 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 9/10 A61P 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 19/02 19/02 19 / 06 19/06 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 31/12 31/12 33/06 33/06 37/06 37/06 39 / 02 39/02 C07D 401/06 C07D 401/06 403/06 403/06 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, BZ, CA, CN, CZ, DZ, E E, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MA, MG, MK, MN, MX, MZ, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK , SL, TR, TT, TZ, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Michael J. Bower United States 19403 Sandown Road, Audubon, PA United States 19 (72) Ralf Ruff F Hall United States 19085 Prospect Hill Road 1311 (72), Villanova, Pennsylvania Inventor Don E Griswold United States 19454 Law, North Wales, Pennsylvania -Valley Road No. 205 (72) Inventor David Sea Underwood United States 19002 Lindenwald Ave, Pennsylvania 326th F-term (reference) 4C063 AA01 BB03 CC31 DD04 DD12 EE01 4C086 AA00 AA02 AA03 BC46 BC73 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA97 ZB08 ZB11 ZB15 ZB33 ZB35 ZC35 ZC37

Claims (22)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式： 【化１】 （Ｉ） ［式中、 Ｒ１はフェニル、ナフト-１-イル、ナフト-２-イル、ヘテロサイクリックまた
はヘテロアリール環であり、該環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換
された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ ５ 、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(
Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７より選択される１またはそれ以上の置換
基で独立して置換されていてもよく； Ｒ２はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル
Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リルＣ１−１０アルキル基であり、その基はＣ１−１０アルキル、ハロゲン置換
されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７ シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４
Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０
Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ
４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ １０ Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で、独
立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよく； Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ア
ルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここで
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ１ −４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ
ール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒
になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、その環は酸素、硫黄ま
たはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ(Ｏ)２ Ｒ５がＳＯ２Ｈであって、Ｓ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここに
これらの基は置換されていてもよく； Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここでこれらの基は、各々、置換されていて
もよく； Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２ −４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シク
ロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アル
キル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１
０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり、
ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ１−４ア
ルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ
２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここ
でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０あるいは１ないし１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｔは１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。1. The formula: [Chemical 1]                               (I) [In the formula,   R1Is phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, heterocyclic or
Is a heteroaryl ring, which is halogen, C1-4Alkyl, halogen substitution
Was done-C1-4Alkyl, cyano, nitro, (CR10R20)vNRFourR14
, (CR10R20)vC (Z) NRFourR14, (CR10R20)vC (Z) OR8,
(CR10R20)vCORThree, (CR10R20)vC (O) H, SR5, S (O) R 5 , S (O)TwoR5, (CR10R20)vOR8, ZC (Z) R11, NR10C (
Z) R11Or NR10S (O)TwoR7One or more substitutions selected from
May be independently substituted with groups;   RTwoIs C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, C3-7Cycloalk
Le C1-10Alkyl, C5-7Cycloalkenyl, C5-7Cycloalkenyl
C1-10Alkyl, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl
, Heteroaryl C1-10Alkyl, heterocyclic or heterocyclic
Lil C1-10An alkyl group, the group of which is C1-10Alkyl, halogen substitution
C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl, C 3-7 Cycloalkyl, C3-7Cycloalkyl C1-10Alkyl, C5-7 Cycloalkenyl, C5-7Cycloalkenyl C1-10Alkyl, halogen,
(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS (
O)mR7, (CR10R20)nNHS (O)TwoR7, (CR10R20)nNRFour
R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O)TwoNRFourR14,
(CR10R20)nC (Z) R6, (CR10R20)nOC (Z) R6, (CR10
R20)nC (Z) OR6, (CR10R20)nC (Z) NRFourR14, (CR10R 20 )nNR10C (Z) R6, (CR10R20)nNR10C (= NR10) NR
FourR14, (CR10R20)nOC (Z) NRFourR14, (CR10R20)nNR 10 C (Z) NRFourR14Or (CR10R20)nNR10C (Z) OR7And Germany
Upright and may be substituted one or more times;   RThreeIs C1-4Alkyl, halogen substituted C1-4Alkyl, C2-4A
Lucenil, C2-4Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C5-7Cycloal
Kenyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroaryl
Le C1-4Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C1-4Alkyl,
(CR10R20)vOR7, (CR10R20)vS (O)mR7, (CR10RTwo
0)vNHS (O)TwoR7Or (CR10R20)vNRFourR14And here
, Aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl
May be substituted;   RFourAnd R14Are each independently hydrogen or optionally substituted C1 -4 Alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted ari
R-C1-4Selected from alkyl or together with the nitrogen to which they are attached
To form a 5- to 7-membered heterocyclic ring, which contains oxygen, sulfur, or
Or NR9It may contain additional heteroatoms more selected from;   R5Is hydrogen, C1-4Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl
Or NRFourR14However, the basic SR5Is the SNRFourR14And S (O)Two R5Is SOTwoH and S (O) R5Except where is SOH;   R6Is hydrogen, C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, heterocyclyl
Le, heterocyclyl C1-10Alkyl, aryl, aryl C1-10Al
Kill, heteroaryl or heteroaryl C1-10Is alkyl and here
These groups may be substituted;   R7Is C1-6Alkyl, aryl, aryl C1-6Alkyl, heterocycle
Click, heterocyclyl C1-6Alkyl, heteroaryl or heteroa
Reel C1-6An alkyl group, where each of these groups is substituted
Well;   R8Is hydrogen, C1-4Alkyl, halogen substituted C1-4Alkyl, CTwo -4 Alkenyl, C2-4Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C5-7Shiku
Low alkenyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, hetero
Aryl C1-4Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C1-4Al
Kill, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS (O)mR7, (CR1
0R20)tNHS (O)TwoR7Or (CR10R20)tNRFourR14And
Where aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl
May be substituted;   R9Is hydrogen, C (Z) R6Or optionally substituted C1-10Alkyl, place
Optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C1-4A
Rukiru;   R10And R20Are each independently hydrogen or C1-4Select from alkyl
Selected;   R11Is C1-4Alkyl, halogen substituted C1-4Alkyl, C2-4 Alkenyl, C2-4Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C5-7Cycloa
Lucenyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroari
C1-4Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C1-4Alkyl
, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS (O)mR7, (CR10R
20)tNHS (O)TwoR7Or (CR10R20)vNRFourR14And here
With aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl
May be substituted;   Z is oxygen or sulfur;   n is 0 or an integer of 1 to 10;   m is 0 or an integer of 1 or 2;   v is an integer of 0, 1 or 2;   t means an integer of 1 to 3] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである
、請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is optionally substituted phenyl or naphthyl. 【請求項３】 置換基が、独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキルから選択される、請求項２
記載の化合物。3. The substituents are independently selected from halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino or halogen substituted alkyl.
The described compound. 【請求項４】 置換基がハロゲンである、請求項１記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein the substituent is halogen. 【請求項５】 Ｒ２が置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルまたはヘテロサイ
クリルＣ１−１０アルキルである、請求項１記載の化合物。5. R < 2 > optionally substituted aryl, arylalkyl,
The compound according to claim 1, which is C 3-7 cycloalkyl, heteroaryl C 1-10 alkyl or heterocyclyl C 1-10 alkyl. 【請求項６】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェネチ
ル、シクロヘキシル、ピロリンジルメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロ
ピル、Ｃ１−４アルキルまたはピリジルエチルである、請求項５記載の化合物。6. The compound according to claim 5, wherein R 2 is an optionally substituted phenyl, benzyl, phenethyl, cyclohexyl, pyrolindylmethyl, morpholinoethyl, morpholinopropyl, C 1-4 alkyl or pyridylethyl. 【請求項７】 置換基が、独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキルである、請求項５記載の化
合物。7. The compound according to claim 5, wherein the substituents are independently halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino or halogen substituted alkyl. 【請求項８】 置換基がハロゲンまたはアルキル、請求項６記載の化合物。8. The compound according to claim 6, wherein the substituent is halogen or alkyl. 【請求項９】 １-シクロヘキシル-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オン
； １-イソプロピル-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オン； (＋／−)-１-[１-(フェニル)エチル]-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キ
ナゾリン-２-オン； (Ｒ)-１-[１-(フェニル)エチル]-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナ ゾリン-２-オン； (Ｓ)-１-[１-(フェニル)エチル]-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾ
リン-２-オン； １-(２-フェネチル)-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オ
ン； １-ベンジル-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オン； １-(２-モルホリン-４-イル-エチル-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナ
ゾリン-２-オン； １-[２-(２-ピリジニル)エチル]-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾ
リン-２-オン；トリフルオロ酢酸塩 １-(２-モルホリン-４-イル-プロピル)-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-
キナゾリン-２-オン；トリフルオロ酢酸塩 １-(１-メチルピロール-２-イルエチル)-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)
-キナゾリン-２-オン； １,５-ジフェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２-オン； １-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フェニル-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾ
リン-２-オン； １-フェニル-５-(２-メチルフェニル)-３,４-ジヒドロ-(１Ｈ)-キナゾリン-２
-オン；または その医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。9. 1-Cyclohexyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; 1-isopropyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazoline-2 -One; (+/-)-1- [1- (phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; (R) -1- [1- ( (Phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; (S) -1- [1- (phenyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro -(1H) -Quinazolin-2-one; 1- (2-phenethyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; 1-benzyl-5-phenyl-3,4 -Dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; 1- (2-morpholin-4-yl-ethyl-5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; 1- [2 -(2-Pyridinyl) ethyl] -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazoli N-2-one; trifluoroacetic acid salt 1- (2-morpholin-4-yl-propyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H)-
Quinazolin-2-one; trifluoroacetic acid salt 1- (1-methylpyrrol-2-ylethyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H)
-Quinazolin-2-one; 1,5-diphenyl-3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one; 1- (2,6-difluorophenyl) -5-phenyl-3,4-dihydro- (1H) -Quinazolin-2-one; 1-phenyl-5- (2-methylphenyl) -3,4-dihydro- (1H) -quinazoline-2
-On; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１０】 有効量の請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物
および医薬上許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物。10. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 9 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 【請求項１１】ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とす
る哺乳動物におけるその治療方法であって、当該哺乳動物に有効量の請求項１記
載の化合物を投与することを含む、方法。11. A method of treating a CSBP / RK / p38 kinase mediated disease in a mammal in need thereof, said method comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of claim 1. . 【請求項１２】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性
関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、敗血症、敗血
症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳性
マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性発作、神経外傷性／開放または非開放頭
部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺
サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓、脳および腎臓の再潅
流障害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性
症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病
、潰瘍性結腸炎、神経変性、筋変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、湿疹
、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎である、請求項１１記載の方法。12. The CSBP / RK / p38 kinase-mediated disease is psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, Gouty arthritis, sepsis, septic shock, endotoxic shock, gram negative sepsis, toxic shock syndrome, cerebral malaria, meningitis, ischemic and hemorrhagic stroke, neurotraumatic / open or non-open head injury, asthma, Adult respiratory distress syndrome, chronic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption disease, osteoporosis, restenosis, heart, brain and kidney reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, chronic renal failure, Diabetes mellitus, diabetic retinopathy, macular degeneration, graft-versus-host reaction, allograft rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, neurodegeneration 12. The method according to claim 11, which is muscle degeneration, tumor growth and metastasis, angiogenic disease, eczema, contact dermatitis, psoriasis, sunburn or conjunctivitis. 【請求項１３】 ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、
コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸
器合胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスにより惹起される通常の風邪または
呼吸器ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるその治療方法であって、該
ヒトに有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。13. Human rhinovirus (HRV), other enteroviruses,
A method of treating a common cold or respiratory virus infection caused by a coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial forming virus or adenovirus in a human, which is effective for the human. A method comprising administering an amount of a compound of formula (I) according to claim 1. 【請求項１４】 呼吸器ウイルス感染が喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺
疾患、中耳炎または静脈洞炎を悪化させる、請求項１３記載の方法。14. The method of claim 13, wherein the respiratory viral infection exacerbates asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media or sinusitis. 【請求項１５】 煙誘発の気道炎症を予防を含めて治療する必要のあるヒト
におけるその治療方法であって、該ヒトに有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の
化合物を投与することを含む方法。15. A method for the treatment of smoke-induced airway inflammation in a human in need thereof, including prophylaxis, which comprises administering to said human an effective amount of a compound of formula (I) according to claim 1. A method that includes that. 【請求項１６】 煙誘発の気道炎症が、喫煙を吸入すること、植物を燃やす
ことで発生する煙を吸入すること、または化石燃料を燃焼させた際の煙を吸入す
ることで引き起こされる、請求項１５記載の方法。16. The smoke-induced respiratory tract inflammation is caused by inhaling smoke, inhaling smoke produced by burning plants, or inhaling smoke when burning fossil fuels. Item 15. The method according to Item 15. 【請求項１７】 煙誘発の気道炎症が、ヒトにおいて、先在する喘息症状、
先在する慢性気管支炎または先在する慢性閉塞性肺疾患を悪化させる、請求項１
５または１６記載の方法。17. Smoke-induced airway inflammation is a pre-existing asthma symptom in humans,
2. Exacerbate pre-existing chronic bronchitis or pre-existing chronic obstructive pulmonary disease.
The method according to 5 or 16. 【請求項１８】 咳を激しくする炎症を予防を含め治療することを必要とす
る哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に記
載の化合物を投与することを含む、方法。18. A method of treating a cough-producing inflammation in a mammal in need of such treatment, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of claim 1. Including a method. 【請求項１９】 咳を激しくする炎症が咳変性喘息または好酸球性気管支炎
である、請求項１８記載の方法。19. The method of claim 18, wherein the coughing inflammation is cough degenerative asthma or eosinophilic bronchitis. 【請求項２０】 式（Ｉ）の化合物を第２治療薬と一緒に投与する、請求項
１３ないし１９のいずれか一項に記載の方法。20. The method of any one of claims 13-19, wherein the compound of formula (I) is administered with a second therapeutic agent. 【請求項２１】 第２治療薬が、鎮咳薬；抗ヒスタミン薬；ステロイド；Ｐ
ＤＥ４薬、抗生物質；ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１もしくはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳ
Ａまたはインドメタシンより選択される抗炎症薬；抗ウイルス薬、リバビリン、
アマンチジン、リマンチジン、プレコナリル、ＡＧ７０８８またはＢＴＡ−１８
８；鬱血除去薬；ザマニバル（レレンザ）、オセルタミビル（タミフル）または
ＲＷＪ−２７０２０１より選択されるインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤で
ある、請求項２０記載の方法。21. The second therapeutic agent is an antitussive drug; an antihistamine drug; a steroid; P
DE 4 drug, antibiotic; NSAID, COX-1 or COX-2 inhibitor, AS
An anti-inflammatory drug selected from A or indomethacin; an antiviral drug, ribavirin,
Amantidine, rimantidine, pleconaril, AG7088 or BTA-18
The method according to claim 20, which is an influenza neuraminidase inhibitor selected from 8: decongestant; zamanibal (relenza), oseltamivir (tamiflu) or RWJ-270201. 【請求項２２】 式（Ｉ）の化合物を経口投与、局所投与（鼻腔内）または
吸入投与（エアロジル）あるいは局所および吸入の両方を介して投与する、請求
項１２ないし２２のいずれか１項に記載の方法。22. The method according to any one of claims 12 to 22, wherein the compound of formula (I) is administered orally, topically (intranasally) or by inhalation (aerosil) or both locally and by inhalation. The method described.
JP2001539452A 1999-11-23 2000-11-21 3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one and its use as CSBP / p38 kinase inhibitors Withdrawn JP2003517471A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16711399P 1999-11-23 1999-11-23
US60/167,113 1999-11-23
PCT/US2000/031908 WO2001037837A1 (en) 1999-11-23 2000-11-21 3,4-DIHYDRO-(1H)-QUINAZOLIN-2-ONES AND THEIR USE AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003517471A true JP2003517471A (en) 2003-05-27

Family

ID=22605991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001539452A Withdrawn JP2003517471A (en) 1999-11-23 2000-11-21 3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one and its use as CSBP / p38 kinase inhibitors

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1248624A4 (en)
JP (1) JP2003517471A (en)
AU (1) AU1626001A (en)
WO (1) WO2001037837A1 (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003514900A (en) * 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 3,4-Dihydro- (1H) -quinazolin-2-one compounds as CSBP / p38 kinase inhibitors
AU2002246677B2 (en) 2000-12-20 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. (Halo-Benzo Carbonyl)Heterocyclo Fused Phenyl p38 Kinase Inhibiting Agents
GB0124848D0 (en) 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
CA2496445A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors
AU2003282006C1 (en) 2002-09-10 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory ischaemic and remodelling processes
CN100529101C (en) * 2003-03-03 2009-08-19 弗洛里安·朗 sgk1 as diagnostic and therapeutic target
RU2006129464A (en) 2004-01-16 2008-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 1-BENZYL-5-PIPERAZIN-1-IL-3, 4-DIHYDRO-1H-HINAZOLIN-2-ONE DERIVATIVES AND THE RELATED 1H-BENZO (1, 2, 6) THIADIAZIN-2, 2-1 DIOXIDE DERIVATIVES -DIGIDROBENZO (1, 3) OXAZIN-2-OH AS 5-HYDROXYTRIPTAMINE RECEPTOR MODULATORS (5NT) FOR TREATING A DISEASE OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (en) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int INDOLINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF FIBROTIC DISEASES
WO2006137421A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for topical administration
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
HRP20221196T1 (en) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
WO1999064400A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
DE60015599T2 (en) * 1999-11-23 2005-11-03 Smithkline Beecham Corp. 3,4-DIHYDRO- (1H) CHINAZOLIN-2-ON COMPOUNDS AS CSBP / p38 KINASE INHIBITORS
JP2003514900A (en) * 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 3,4-Dihydro- (1H) -quinazolin-2-one compounds as CSBP / p38 kinase inhibitors
JP2003528043A (en) * 1999-11-23 2003-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 3,4-Dihydro- (1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP / p38 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1248624A1 (en) 2002-10-16
AU1626001A (en) 2001-06-04
EP1248624A4 (en) 2003-01-22
WO2001037837A1 (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7629462B2 (en) Tetrasubstituted pyrimidine compounds as chemical intermediates
EP1333833B1 (en) Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
KR100806978B1 (en) 1,5-Disubstituted-3,4-Dihydro-1H-Pyrimido[4,5-D]Pyrimidin-2-One Compounds and Their Use in Treating CSBP/P38 Kinase Mediated Diseases
US7053098B1 (en) 3,4-Dihydro-(1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP/P38 kinase inhibitors
JP2002516322A (en) New 2-alkyl-substituted imidazole compounds
JP2002507993A (en) New substituted imidazole compounds
US20090239897A1 (en) Novel compounds
JP2002507994A (en) New substituted imidazole compounds
JP2002509537A (en) New cycloalkyl-substituted imidazole compounds
JP2000503304A (en) New cycloalkyl-substituted imidazole
US6982270B1 (en) 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003517471A (en) 3,4-dihydro- (1H) -quinazolin-2-one and its use as CSBP / p38 kinase inhibitors
JP2001518507A (en) New cycloalkenyl substituted compounds
JP2002505690A (en) Novel aryloxypyrimidine-substituted imidazole compounds
DE60315826T2 (en) NEW CONNECTIONS
EP1235814B1 (en) 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
EP1842851A2 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080205