JP2003517034A - 鎮咳剤としての４級アンモニウムおよびその使用 - Google Patents

鎮咳剤としての４級アンモニウムおよびその使用

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Abstract

(57)【要約】 一態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物：Ｙ−Ｊ−Ｅ Ａｎ−［式中、Ｊは独立に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによって表される基から選択される］のような、ヒトを含む温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬品の製造における有効成分としての、ある種の４級アンモニウム化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 咳の症状緩和には、コデインなどの有効な鎮咳薬を含む従来の咳止め製剤が長
い間使われてきた。しかしながらコデインは、望ましくない各種の副作用を有す
る。
【０００２】 従って本発明は、鎮咳活性を有する化合物および医薬組成物、ならびに有効量
の本発明の化合物または医薬組成物を投与することで、処置を必要とする温血動
物における咳を治療および／または予防する方法に関するものである。
【０００３】発明の概要 先行技術の問題は、鎮咳活性を有する化合物および医薬組成物ならびにそれを
ヒトなどの温血動物に投与する方法を提供する本発明によって克服された。本発
明は、咳の治療および／または予防において有用であることが認められた４級ア
ンモニウム化合物に関するものである。
【０００４】 １態様において本発明は、ヒトなどの温血動物での咳の治療および／または予
防で使用される医薬品の製造における、有効成分としてのある種の４級アンモニ
ウム化合物の使用に関するものである。
【０００５】 本発明の別の態様は、ヒトなどの温血動物での咳の治療および／または予防方
法であって、処置を必要とする温血動物に対して、ある種の４級アンモニウム化
合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０００６】 本発明の別の態様は、ヒトなどの温血動物での咳の治療および／または予防に
おいて有用なある種の新規な４級アンモニウム化合物に関する。
【０００７】 別の態様において本発明は、咳の治療および／または予防用の医薬組成物であ
って、有効量のある種の新規な４級アンモニウム化合物および製薬上許容される
担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０００８】発明の説明 本明細書で使用する場合、以下の用語は以下に示す意味を有する。
【０００９】 「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有し、１個の結合箇所を有する分岐も
しくは未分岐の炭化水素断片を指す。例を挙げると、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキ
ル）、イソプロピル（やはりＣ３アルキル）およびｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）
などがある。
【００１０】 「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を指す
。例えば、メトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）およびエトキシメチル（
ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−）はいずれもＣ３アルコキシアルキル基である。
【００１１】 「アルキレン」とは、指定数の炭素原子を有し、２個の結合箇所を有する分岐
もしくは未分岐の炭化水素断片である二価基を指す。例を挙げると、Ｃ３アルキ
レンであるプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）がある。
【００１２】 「アラルキル」とは、結合箇所の１個がアリール基に対するものであるアルキ
レン基を指す。例としては、Ｃ７アラルキル基であるベンジル基（Ｃ６Ｈ５ＣＨ ２ −）がある。
【００１３】 「アルカノイルオキシ」とは、エーテル酸素が分子への結合箇所であるエステ
ル置換基を指す。例としては、Ｃ３アルカノイルオキシであるプロパノイルオキ
シ（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）およびＣ２アルカノイルオキシであるエタノ
イルオキシ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ）などがある。
【００１４】 「アルコキシ」とは、アルキル基によって置換されたＯ−原子を指し、例えば
Ｃ１アルコキシであるメトキシ（−ＯＣＨ３）などがある。
【００１５】 「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素が分子への結合箇所であるエ
ステル置換基を指す。例としては、Ｃ３アルコキシカルボニルであるエトキシカ
ルボニル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）およびＣ２アルコキシカルボニルであるメト
キシカルボニル（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−）などがある。
【００１６】 「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族
基を指し、炭素環アリール、複素環アリール（ヘテロアリール基とも称する）お
よびビアリール基などがあり、それらはいずれも置換されていてもよい。本発明
の化合物においては一般に炭素環アリール基が好ましく、好ましい炭素環アリー
ル基はフェニル基およびナフチル基である。
【００１７】 「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和かつ全て炭素原子から形成された
単環式、二環式または三環式であることができる環を指す。例としては、炭素数
５個の不飽和シクロアルキル基であるシクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）がある
。
【００１８】 「炭素環」とは、いずれも上記で定義の通りであるアリール環もしくはシクロ
アルキル環であることができる環を指す。
【００１９】 「チオアルキル」とは、アルキル基によって置換された硫黄原子を指し、例え
ばＣ１チオアルキルであるチオメチル（ＣＨ３Ｓ−）がある。
【００２０】 「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）を有する分岐もしくは未
分岐の炭化水素断片を指す。例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ １ ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ２ ヒドロキシアルキル）などがある。
【００２１】 治療用途における「製薬上許容される担体」は製薬業界で公知であり、例えば
ジェナロの編著（Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.
(A. R. Gennaro edit. 1985)）に記載されている。例えば、無菌生理食塩水およ
び生理的ｐＨのリン酸緩衝生理食塩水を用いることができる。保存剤、安定剤、
色素および香味剤も、医薬組成物に入れることができる。例えば、安息香酸ナト
リウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル類を保存剤として
加えることができる（同文献、1449頁）。さらに、酸化防止剤および懸濁剤を用
いることができる（同文献）。
【００２２】 「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、そのような化合
物と有機もしくは無機酸（酸付加塩）または有機もしくは無機塩基（塩基付加塩
）の組合せから誘導されるものを指す。本発明の化合物は、遊離塩基の形または
塩の形で用いることができ、そのいずれの形も本発明の範囲に含まれると考えら
れる。
【００２３】 本発明の化合物の「治療上有効量」は、投与経路、治療を受ける温血動物の種
類および対象とする具体的な温血動物の身体的特徴によって決まる。これらの要
素およびその量の決定に対するそれらの関係は、医学業界における当業者には公
知である。その量および投与方法を工夫して至適な効力を得るようにすることが
できるが、それらは体重、食事、併用薬剤および医学業界の当業者には明らかな
他の要素によって決まるものである。
【００２４】 「式（Ｉ）の化合物を含む」と本明細書に記載されている組成物は、複数の式
（Ｉ）の化合物を含む組成物を包含するものである。
【００２５】 本発明によって治療される咳の原因には特に限定はなく、慢性閉塞性肺疾患、
結核、気管支炎、呼吸器悪性疾患、喘息、アレルギー、肺線維症、呼吸器炎症、
肺気腫、肺炎、肺癌、異物の存在、喉荒れ、感冒、インフルエンザ、呼吸器感染
、気管支収縮、刺激物吸入、喫煙者咳、痰を伴わない慢性の咳、腫瘍性咳、アン
ギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬療法による咳などの実質的に全ての呼吸器
障害があり得る。咳はまた、原因不明で起こる場合もある。
【００２６】 本発明は、ある種の４級アンモニウム化合物ならびに鎮咳薬としてのそれの用
途に関するものである。本発明は、下記式（Ｉ）の４級アンモニウム化合物なら
びにそれの製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物
、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝
物、代謝前駆物質またはプロドラッグが、ヒトなどの温血動物における咳の治療
および／または予防において有用であるという発見に関係するものである。
【００２７】 そこで第１の態様において本発明は、温血動物での咳の治療および／または予
防方法であって、処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キ
レート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしく
は非晶質型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプロドラッグを投与する段階を有す
る方法に関するものである。
【００２８】
【化２８】 式中、 Ｊは独立に、下記式（II）、（III）および（IV）のいずれか１つによって表
される基から選択され；
【化２９】 Ｊが式（II）、（III）または（IV）によって表される場合、本発明の化合物
はそれぞれ下記式（Ｖ）、（VI）または（VII）によって表されるものであり；
【化３０】 ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１６および
下記式（VIII）によって表される基から選択され；
【化３１】 上記式中、ＸはＯ(酸素)もしくはＳ(イオウ)であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ
アルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから独立に選択されたものであり；ｐ
は０から８の整数であり、ｑは０から８の整数であり、ｒは０から８の整数であ
り；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３からＣ１３の１個の炭素環であって、環
系は下記の式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、および(XIV)から
選択されたものであり：
【化３２】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（VIII）によって表される
基から選択され:
【化３３】 上記式中、ＸはＯ(酸素)もしくはＳ(イオウ)であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ
アルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから独立に選択されたものであり；ｐ
は０から８の整数であり、ｑは０から８の整数であり、ｒは０から８の整数であ
り；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３からＣ１３の１個の炭素環であって、環
系は下記の式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、および(XIV)から
選択されたものであり：
【化３４】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、アリルおよびベンジル；Ｊが式（ＶＩＩ）で示される場合には、Ｙは式（
ＶＩＩ）の窒素ヘテロ環の炭素原子のいずれかに付いている基であり；Ａｎ−は
製薬上許容しうる酸の酸付加塩もしくは製薬上許容しうる塩に由来する陰イオン
であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩または製薬上許容される塩か
らのアニオンであり；ただし、（ａ）Ｊが式（II）によって表される場合は、Ｙ
は式（VIII）によって表され；（ｂ）Ｊが式（III）によって表される場合は、
Ｙは式（VIII）によって表され；（ｃ）Ｊが式（IV）によって表され、Ｙが式（
VIII）によって表されない場合は、Ｒ１およびＥの両方が−ＣＨ２−Ｒ１６であ
ることはできず；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。
【００２９】 ある好ましい態様において本発明は、Ｊが式（II）によって表される第１の態
様で前述の方法に関する。
【００３０】 別の好ましい態様において本発明は、Ｊが式（III）によって表される第１の
態様で前述の方法に関する。
【００３１】 別の好ましい態様において本発明は、Ｊが式（IV）によって表される第１の態
様で前述の方法に関する。
【００３２】 別の好ましい態様において本発明は、Ａが式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII
）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択される第１の態様または
前記好ましい態様のいずれかで前述の方法に関する。
【００３３】 さらに別の好ましい態様において本発明は、Ａが式（IX）、（Ｘ）、（XI）お
よび（XII）から選択される第１の態様または前記好ましい態様のいずれかで前
述の方法に関する。
【００３４】 別の好ましい態様において本発明は、ＸがＯ（酸素）である第１の態様または
前記好ましい態様のいずれかで前述の方法に関する。
【００３５】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式の構造を有する化合物
あるいはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート
、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物
、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階を有する方法をも提供する。
【００３６】
【化３５】 上記式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
数であり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは上述の式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、
（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、および（ＸＩＶ）から選択
されたものであり；Ａｎ−は製薬上許容しうる塩に由来する陰イオンであるが；
これらはｐ、ｑ、およびｒが全てが０ということはないとの条件付きである。
【００３７】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式の構造を有する化合物
あるいはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート
、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物
、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階を有する方法をも提供する。
【００３８】
【化３６】 上記式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１ 〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキル
から選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３
の整数であり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XI
I）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬
上許容される塩からのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０である
ことはできない。
【００３９】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ、Ｎ，
Ｎ−トリメチル−メキシレチンクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその
化合物の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体
混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを
投与する段階を有する方法を提供する。
【００４０】
【化３７】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ、Ｎ−
ジメチル−プロプラノロールクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化
合物の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混
合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投
与する段階を有する方法を提供する。
【００４１】
【化３８】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ、Ｎ−
ジメチル−ピンドロールクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物
の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物
、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与す
る段階を有する方法を提供する。
【００４２】
【化３９】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬
品製造における、有効成分としての第１の態様で定義の式（Ｉ）の化合物の使用
も提供する。
【００４３】 本発明はさらに、下記の式の化合物、もしくはその製薬上許容しうる塩、エス
テル、アミド、複合体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物
、結晶性のものもしくは非晶質の形態のもの、代謝産物、代謝前駆体、もしくは
それらのプロドラッグの温血動物での咳の治療および／または予防で使用される
医薬品製造における、有効成分としての使用をも提供する：
【化４０】 上記式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
数であり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）
、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬上許
容される塩からのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０であること
はできない。
【００４４】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬
品製造における、有効成分としての下記式の構造を有する化合物あるいはその化
合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立
体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質
またはプロドラッグの使用を提供する。
【００４５】
【化４１】 上記式中、 Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択さ
れ；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数であ
り；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XII
I）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬上許容され
る塩からのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはでき
ない。
【００４６】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防用の医薬品製造に
おける、有効成分としてのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−メキシレチンクロライド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロプラノロールクロライドおよびＮ，Ｎ−ジメチルピンド
ロールクロライドから選択される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される
錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非
晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用を提供する。
【００４７】 別の態様において本発明は、下記式（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物な
らびにその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、
溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質
型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプロドラッグに関するものである。
【００４８】
【化４２】 式中、 Ｊは独立に、下記式（II）、（III）および（IV）のいずれか１つによって表
される基から選択され；
【化４３】 Ｊが式（II）、（III）または（IV）によって表される場合、本発明の化合物
はそれぞれ下記式（Ｖ）、（VI）または（VII）によって表されるものであり；
【化４４】 ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１６および
下記式（VIII）によって表される基から選択され；
【化４５】 上記式中、ＸはＯ(酸素)もしくはＳ(イオウ)であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ
アルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから独立に選択されたものであり；ｐ
は０から８の整数であり、ｑは０から８の整数であり、ｒは０から８の整数であ
り；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３からＣ１３の１個の炭素環であって、環
系は下記の式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩ
Ｖ）、（ＸＶ）、および（ＸＩＶ）から選択されたものであり：
【化４６】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（VIII）によって表される
基から選択され:
【化４７】 上記式中、ＸはＯ(酸素)もしくはＳ(イオウ)であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ
アルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから独立に選択されたものであり；ｐ
は０から８の整数であり、ｑは０から８の整数であり、ｒは０から８の整数であ
り；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３からＣ１３の１個の炭素環であって、環
系は下記の式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩ
Ｖ）、（ＸＶ）、および（ＸＩＶ）から選択されたものであり：
【化４８】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｊが式（VII）によって表される場合、Ｙは式（VII）の窒素複素環のいずれか１
つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩または製
薬上許容される塩からのアニオンであり；ただし、（ａ）Ｊが式（II）によって
表される場合は、ＹおよびＥはいずれも式（VIII）によって表され；（ｂ）Ｊが
式（III）によって表される場合は、Ｙは式（VIII）によって表され；（ｃ）Ｊ
が式（IV）によって表され、Ｙが式(VIII)によって表されない場合、Ｒ１および
Ｅはいずれも−ＣＨ２−Ｒ１６ではなく；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０である
ことはできない。
【００４９】 別の態様において本発明は、Ｊが式（II）によって表される前段落で定義の式
（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物ならびにその化合物の製薬上許容される
塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混
合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロ
ドラッグに関するものである。
【００５０】 別の態様において本発明は、Ｊが式（III）によって表される前段落で定義の
式（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物ならびにその化合物の製薬上許容され
る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体
混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプ
ロドラッグに関するものである。
【００５１】 さらに別の態様において本発明は、Ｊが式（IV）によって表される前段落で定
義の式（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物ならびにその化合物の製薬上許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異
性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質また
はプロドラッグに関するものである。
【００５２】 本発明はさらに、咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有効
量の前記段落のいずれかで定義の式（Ｉ）の新規な４級アンモニウムあるいはそ
の化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物
、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝
物、代謝前駆物質またはプロドラッグならびに製薬上許容される担体、希釈剤ま
たは賦形剤を含む組成物を提供する。
【００５３】 本発明の化合物は適切なハロゲン化アルキルを用いて対応するアミノ前駆体の
直接的4級化合物化によって調製することができる。例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ-トリメ
チル-メキシレチンクロライドはメキシレチン(例えば、Sigma-Aldrichから市販
されている)を塩化メチルで処理することによって合成される。同様に、ヨウ化
Ｎ，Ｎ，Ｎ-トリメチル-メキシレチはメキシレチン(例えば、Sigma-Aldrichから
市販されている)をヨウ化メチルで処理することによって合成される。Ｎ，Ｎ-ジ
メチルプロプラノロールクロライドおよびヨウ化Ｎ，Ｎ-ジメチルプロプラノロ
ールなどの４級プロプラノロールも同様にプロプラノロール(例えば、Sigma-Ald
richから市販されている)および塩化メチルもしくはヨウ化メチルをそれぞれ用
いることによって調製することができる。これらの標品およびその他の関連類似
体の条件は例えば米国特許第4,048,335号に述べられている。類似のアプローチ
で４級ピンドロールはピンドロール(例えば、Sigma-Aldrichから市販されている
)を適切なハロゲン化アルキルで処理することによって合成することができる。
Ｎ，Ｎ-ジメチル-ピンドロールクロライドはピンドロールを塩化メチルと反応さ
せることによって合成することができる。
【００５４】 別法として、本発明の化合物は、触媒（例：ヨウ化カリウム）存在下にメタノ
ールなどの溶媒中、式（ＶＩＩＩ）のハライド（例：塩素）誘導体を適切な３級
アミンと反応させて相当する４級アンモニウム生成物を形成する等の他の公知の
合成方法で同様に製造することができる。得られる塩素化基質も、２級もしくは
１級アミンと反応させて、個々の３級もしくは２級アミンを提供することができ
、それをさらにハライド誘導体と反応させて、最終的に４級アンモニウム生成物
を形成する。
【００５５】 特に当業界における一般的知識を考慮すると、本明細書に記載の合成手順によ
って、当業者は本発明の化合物の合成、単離および精製を行う上での十分な指針
を得ることができる。
【００５６】 本発明の範囲内で使用される化合物には少なくとも１個のキラル中心があるこ
とから、そのような化合物は各種立体異性体型として存在することが分かる。そ
れらの各種立体異性体は全て本発明の範囲に含まれる。これら化合物はラセミ体
として製造することができ、それ自体簡便に使用できるが、所望に応じて公知の
方法によって、個々のエナンチオマーを単離または優先的に合成することができ
る。そのようなラセミ体および個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は
、本発明の範囲に含まれるものである。純粋なエナンチオマー型が生成した場合
にはそれを分取用キラルＨＰＬＣによって単離することができる。所望に応じて
、遊離塩基を公知の方法によってモノ塩酸塩に変換し、次に所望に応じて、無機
塩もしくは有機塩と反応させることで他の酸付加塩に変換することができる。酸
付加塩は、ある酸付加塩を、最初の塩のアニオンより強い酸と反応させることで
複分解的に製造することもできる。
【００５７】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド
、錯体、キレート、溶媒和物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質
またはプロドラッグを包含する。製薬上許容されるエステルおよびアミドは、以
下に示すような製薬上許容される有機酸と、それぞれヒドロキシもしくはアミノ
官能基とを反応させることで製造することができる。プロドラッグとは、化学的
に修飾されて、それの作用部位で生理的に不活性であり得るが、１以上の酵素ま
たはその他のin vivoプロセスによって分解もしくは修飾を受けて親の生理活性
体となる薬剤である。一般にプロドラッグは、例えば粘膜上皮を通して吸収され
やすい、塩の形成もしくは溶解性が高い、および／または全身的な安定性が高い
（例：血漿半減期が高い）という形で、親薬剤とは異なる薬物動態プロファイル
を有する。
【００５８】 当業者であれば、プロドラッグを与える親薬剤の化学修飾には、（１）エステ
ラーゼまたはリパーゼによる開裂を受けやすい末端エステルもしくはアミド誘導
体；（２）特異的もしくは非特異的プロテアーゼによって認識され得る末端ペプ
チド；または（３）膜選択を通じて作用部位にプロドラッグを蓄積させる誘導体
、ならびに上記方法の組合せなどがあることは明らかであろう。プロドラッグ誘
導体の選択および製造に関する従来法は、文献に記載されている（H. Bundgaard
, Design of Prodrugs, (1985)）。当業者であれば、プロドラッグ製造において
熟練しており、それの意味について十分に理解している。
【００５９】 別の実施形態において本発明は、１以上の不活性担体、賦形剤および希釈剤、
ならびに所望に応じて任意の成分と、混合またはその他の組合せ形態で上記の本
発明の化合物を含む組成物を提供する。不活性担体には、分解その他の形で本発
明の化合物と共有結合的に反応しない材料が含まれる。従って本発明は、製薬上
許容される担体、賦形剤または希釈剤との混合で上記の本発明の化合物を含む医
薬もしくは動物薬組成物（以下、簡単に医薬組成物と称する）を提供する。本発
明はさらに、製薬上許容される担体とともに、有効量の上記の本発明の化合物を
含む医薬組成物を提供する。
【００６０】 本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与可能とするものであればいかなる
形のものであってもよい。例えば組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル
）の形とすることができる。代表的な投与経路には、経口投与、局所投与、非経
口投与、舌下投与、直腸投与、経膣投与および鼻腔内投与などがあるが、これら
に限定されるものではない。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注
射、静脈注射、筋肉注射、硬膜外注射、胸骨内注射または輸液を含むものである
。本発明の医薬組成物は、患者に組成物を投与すると含まれる有効成分が生理的
に利用可能となるように製剤する。患者に投与される組成物は、例えば錠剤、カ
プセルもしくはカシェ剤が単一の単位製剤であることができる１以上の単位製剤
の形を取り、エアロゾル型の本発明の化合物の容器には、複数の単位製剤を入れ
ることができる。
【００６１】 医薬組成物の製造において使用する材料は、製薬上純粋であって、使用量にお
いて無毒でなければならない。本発明の組成物は、特に望ましい効果があること
が知られている１以上の化合物（有効成分）を含有することができる。医薬組成
物中の有効成分の至適用量が各種要素によって決まることは当業者には明らかで
あろう。関係のある要素には、被験者の種類（例：ヒト）、有効成分の特定の形
、投与方法および使用する組成物などがあるが、これらに限定されるものではな
い。
【００６２】 概して医薬組成物は、１以上の担体との混合で、本明細書に記載の本発明の化
合物を含む。担体を粒子状として、組成物を例えば錠剤または粉剤の形態とする
ことができる。担体を液体として、組成物を例えば経口シロップや注射液とする
ことができる。さらに、担体を気体とすることで、例えば吸入投与で有用なエア
ロゾル組成物を提供することができる。
【００６３】 経口投与する場合、組成物は好ましくは、固体もしくは液体の形態であり、そ
の場合に半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書で固体もしくは
液体であると見なされる形態に含まれる。
【００６４】 経口投与用固体組成物としては、組成物は、粉剤、粒剤、圧縮錠、丸薬、カプ
セル、カシェ剤、チューインガム、ウェハ、ロゼンジ剤などの形態に製剤するこ
とができる。そのような固体組成物は典型的には、１以上の不活性な希釈剤また
は食用担体を含む。さらに、シロップ類、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セル
ロース、トラガカントガムまたはゼラチン、ならびにそれらの混合物などの結合
剤；デンプン、乳糖またはデキストリン類などの賦形剤；アルギン酸、アルギン
酸ナトリウム、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチなどの崩壊剤；ステア
リン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）などの滑沢剤；乳糖、マ
ンニトール類、デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース
およびそれらの混合物などの充填剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、
ポリエチレングリコールなどの高分子量ポリマー、ステアリン酸などの高分子量
脂肪酸、シリカ、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、コロイド状二酸化ケイ
素などの滑剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、サリチル
酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤、ならびに着色剤という１以上の補助
剤を存在させてもよい。
【００６５】 組成物がカプセル（例：ゼラチンカプセル）の形態の場合、それは上記の種類
の材料以外に、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含むこと
ができる。
【００６６】 当該組成物は、例えばエリキシル剤、シロップ、液剤、水系もしくは油系の乳
濁液もしくは懸濁液などの液体、あるいは使用に先だって水および／または他の
液体媒体で再生可能な乾燥粉末の形態であることができる。その液体は、例えば
経口投与用または注射投与用であることができる。経口投与用の場合、好ましい
組成物は本発明の化合物以外に、１以上の甘味剤、増粘剤、保存剤（例：ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸アルキル）、色素／着色剤および調味料（香味料）を含む。注
射によって投与する組成物では、１以上の界面活性剤、保存剤（例：ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸アルキル）、湿潤剤、分散剤、懸濁剤（例：ソルビトール、グルコ
ースその他の糖シロップ）、緩衝剤、安定剤および等張剤を含有させることがで
きる。乳化剤は、レシチンまたはモノオレイン酸ソルビトールから選択すること
ができる。
【００６７】 液剤、懸濁液その他の形態とは無関係に、本発明の液体医薬組成物は、注射用
水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒
もしくは懸濁媒体として機能し得る合成のモノもしくはジグリセリドのような不
揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールその
他の溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗
菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジ
アミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの
緩衝剤ならびに塩化ナトリウムもしくはブドウ糖などの張性を調節するための薬
剤という１以上の補助剤を含有することができる。非経口製剤は、ガラスもしく
はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射または複数用量バイアルに封入する
ことができる。生理食塩水が好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は、好ま
しくは無菌のものである。
【００６８】 非経口投与または経口投与用の液体組成物は、好適な用量が得られるような量
の本発明の化合物を含有するものでなければならない。典型的にはその量は、組
成物中で本発明の化合物が少なくとも0.01％である。経口投与で用いる場合、そ
の量は、組成物重量の0.1〜約70重量％で変動し得る。好ましい経口組成物は、
本発明の活性化合物を約４％〜約50％含有する。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、非経口単位製剤が活性化合物を0.01〜10重量％含むように調製する
。
【００６９】 医薬組成物は局所投与に用いることができ、その場合に担体は好適には、溶液
、乳濁液、軟膏、クリームまたはゲル基剤を含むことができる。例えば基剤は、
ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、蜜ロウ、鉱油、水およびアル
コールなどの希釈剤ならびに乳化剤および安定剤を１以上含むことができる。局
所投与用の医薬組成物には、増粘剤を含有させることができる。経皮投与に用い
る場合、組成物には経皮パッチまたはイオン導入機器などがあり得る。局所製剤
は、約0.1〜約25重量／容量％（単位容量当たりの重量）の濃度で本発明の化合
物を含むことができる。
【００７０】 組成物は、直腸で融解して薬物を放出する坐剤などの形態で、直腸投与に用い
ることができる。直腸投与用組成物は、好適な非刺激性賦形剤として油脂性基剤
を含むことができる。そのような基剤には、ラノリン、カカオバターおよびポリ
エチレングリコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。坐剤製剤
には低融点ロウが好ましく、その場合に脂肪酸グリセリドおよび／またはカカオ
バターの混合物が好適なロウである。ロウは溶融させることができ、その中に本
発明の化合物を攪拌しながら均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を簡便な
大きさの鋳型に注入し、放冷することで固化させる。
【００７１】 組成物は、固体もしくは液体単位製剤の物理的形態を変える各種材料を含有す
ることができる。例えば組成物は、有効成分の周囲にコーティング外殻を形成す
る材料を含むことができる。コーティング外殻を形成する材料は、不活性である
のが普通であり、例えば糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選
択することができる。あるいは、ゼラチンのカプセルまたはカシェ剤に有効成分
を封入することができる。
【００７２】 固体または液体形態の組成物には、本発明の化合物に結合することで、有効成
分の送達を補助する薬剤を含有させることができる。その能力を発揮し得る好適
な薬剤には、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、タンパク質または
リポソームなどがある。
【００７３】 本発明の医薬組成物は、気体の単位製剤からなることができる。例えばそれは
、エアロゾルの形態であることができる。エアロゾルという用語は、コロイド性
を有する系から加圧包装からなる系に至る多様な系を示すのに用いられる。投与
は、液化または加圧ガスによって行うことができるか、有効成分を投薬する好適
なポンプ系によって行うことができる。本発明の化合物のエアロゾルは、有効成
分を投与するのに、一相、二相または三相系で投与することができる。エアロゾ
ルの投与装置には、必要な容器、駆動装置、弁、小容器などがあり、それらが一
体となってキットを形成していてもよい。好ましいエアロゾルは、過度な実験を
行わなくとも、当業者が決定することができる。医薬組成物は、製薬業界で公知
の方法によって製造することができる。本発明の化合物は、水および生理食塩水
などの製薬上許容される溶媒中の溶媒和物の形態とすることができる。
【００７４】 好適な製薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸（ベ
シル酸塩（besylate））、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、コ
ハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸およ
び酢酸などの酸の酸付加塩などがある。ただし、このましい酸付加塩は塩酸塩で
ある。
【００７５】 前述のように、咳の治療および／または予防における本発明の化合物の治療用
量または予防用量の大きさは、治療している症状の重度および性質ならびに投与
経路によって決まる。投与の用量および回数は、個々の患者の年齢、体重および
応答によっても変動する。一般に咳の治療または予防における本発明の化合物に
関する総１日用量範囲は、単回投与または反復投与で約0.1〜約800mgである。
【００７６】 上記の好適な投与経路を用いて、有効用量の本発明の化合物を提供することが
できる。ただし、吸入による投与が好ましく、最も好ましくはエアロゾルの形態
での投与である。好適な投与形態には、吸入（例えば、用量計量式吸入器、ジェ
ットネブライザー、超音波ネブライザー、乾燥粉末吸入器などによって投与）、
経鼻噴霧器、噴霧療法、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ剤、シロップ、噴霧剤
、懸濁液、エリキシル剤、含嗽剤および他の液体製剤などによる経口投与、エア
ロゾル泡状物、非経口投与ならびに舌下投与などがあるが、これらに限定される
ものではない。
【００７７】 本発明の化合物は、製薬上許容される担体および他の従来の添加剤を含むこと
ができ、それには水系担体、エチルアルコール、プロピレングリコールおよびグ
リセリンなどの共溶媒、充填剤、滑沢剤、湿潤剤、香味剤、着色剤、乳化剤、懸
濁剤または分散剤、懸濁剤などがある。本発明の化合物のエアロゾル投与の場合
、適切な機器で用いるように、製薬上許容される希釈剤、担体および／または推
進剤を製剤に含有させることができる。これらは、当業界で公知の手順によって
製造することができる（例えば、Medication Teaching Manual, 5th Ed., Bethe
sda, MD, American Society of Hospital Pharmacists, 1991参照）。
【００７８】 本発明の組成物は場合により、プソイドエフェドリンＨＣｌ、フェニレフリン
ＨＣｌおよびエフェドリンＨＣｌなどの鬱血除去薬、アセトアミノフェン、アス
ピリン、フェナセチン、イブプロフェンおよびケトプロフェンなどの非ステロイ
ド性抗炎症薬、グアイアコール酸グリセリル、テルピン水和物および塩化アンモ
ニウムなどの去痰剤、マレイン酸クロルフェニラミン、コハク酸ドキシラミン、
マレイン酸ブロムフェニルアミンおよびジフェンヒドラミン塩酸塩などの抗ヒス
タミン剤ならびにフェノールなどの麻酔性化合物のような、他の公知の治療薬を
含むことができる。
【００７９】実施例 以下の実施例は、例示を目的として提供されるものであって、本発明を限定す
るものではない。
【００８０】実施例1 ヨウ化1-(2,6-ジメチルフェノキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-2-アミニウム ( ヨウ化N,N,N-トリメチル-メキシレチン)の合成 塩酸メキシレチン(1.03g、4.76ミリモル)をジクロロメタン(20mL)と飽和NaHCO
３水溶液(5mL)とに分配した。水層を集めジクロロメタン(2 x 5mL)で抽出した。
有機層を合わせ、無水Na２SO４上で乾燥した。ろ液にヨウ化メチル(2.1mL、34.3
ミリモル)およびNa２CO３(1.61g、15.2ミリモル)を添加した。反応混液を室温で
162時間攪拌し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して茶色の固形物とした。エタノー
ルとエーテルの混合物(1:4 v/v、25mL)から再結晶させて黄色結晶の産物(1.28g
、収率77%)を得た。１３C NMR(75MHz, DMSO-d６) δ12.1(CH３)、16.4(CH３)、5
1.4(CH３)、68.9(CH)、69.3(CH２)、124.4(CH)、129.0(CH)、130.3(C)、154.6(C
)実施例2 ヨウ化2-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N,N-ジメチル-3-(1-ナフチルオキシ)プロ
パン-1-アミニウム(ヨウ化N,N-ジメチルプロプラノロール)の合成 塩酸プロプラノロール(2.81g、9.49ミリモル)を水(15mL)、飽和NaHCO３水溶液
(45mL)に溶解し、ジクロロメタン(3 x 60mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水
Na２SO４上で乾燥し、真空で50mLに濃縮した。残存溶液にヨウ化メチル(2.8mL、
45.1ミリモル)およびK２CO３(4.1g、29.7ミリモル)を添加した。反応混液を室温
で63時間攪拌し、その後67時間灌流した。溶媒を真空中で濃縮して白色の固形物
を得て、それを水(220mL)に溶解した。その溶液をエーテル(3 x 220mL)で抽出し
、さらに再度ジクロロメタン(3 x 220mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を
合わせ、無水Na２SO４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して粗製産物を得た。エ
タノールとエーテルの混合物(3:2 v/v、25mL)から再結晶させて黄色結晶の産物(
1.2g、収率30%)を得た。１３C NMR(75MHz, CDCl３) δ16.8(CH３)、16.9(CH３)
、49.3(CH３)、49.8(CH３)、65.7(CH)、65.8(CH２)、68.2(CH)、71.6(CH２)、10
6.3(CH)、121.9(CH)、122.8(CH)、126.4(CH)、126.6(CH)、126.9(CH)、127.5(CH
)、128.5(CH)、135.9(C)、155.2(C)実施例3 ヨウ化2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-4-イルオキシ)-N-イソプロピル-N,N-ジ
メチルプロパン-1-アミニウム(ヨウ化N,N-ジメチルピンドロール)の合成 ピンドロール(0.280g、1.13ミリモル)のTHF(60mL)溶液にヨウ化メチル(0.71mL
、11.32ミリモル)を添加した。この結果得られた溶液を６時間攪拌し、次いで40
時間灌流した。沈殿物を集め、THF(5 x 5mL)で洗って表題の化合物(0.10g)を得
た。次いで、ろ液を真空で濃縮して30mLとし、ヨウ化メチル(0.50g、8.03ミリモ
ル)を添加し、その混合物を16時間灌流した。この結果得られた沈殿物を集め、T
HF(3 x 5mL)で洗って第2の産物(0.02g)(総合的な収率29%)。１３C NMR(75MHz, D
MSO) δ15.9(CH３)、16.1(CH３)、48.0(CH３)、48.3(CH３)、63.8(CH)、64.2(CH
２)、65.5(CH)、69.8(CH２)、98.4(CH)、100.0(CH)、105.3(CH)、118.2(C)、121
.6(CH)、123.6(CH)、137.2(C)、151.3(C)実施例4 下記の方法は本発明の化合物の鎮咳作用を測定するための一般的方法の１つで
ある。
【００８１】 Dunkin-Hrtley系の雄のアルビノモルモット(体重300-400g)は種々の商業的供
給者から入手しうる。
【００８２】 この方法はAdcock, J.J., Schneider, C. およびSmith, T.W., 「モルヒネと
新規オピオイドペンタペプチドBW443Cの無麻酔モルモットの咳、侵害受容、およ
び換気に及ぼす影響」"Effects of Morphine and a Novel Opioid Pentapeptide
BW443C, on Cough, Nociception and Ventilation in the Unanaesthetized Gu
inea-pig", Br. J. Pharmacol. 93, 93-100(1988)で報告されている方法を改変
したものである。個々の無麻酔モルモットを密封された曝露用に作成されたパー
スペックス製の曝露用チャンバー(容積3,000cm３)中に拘束のない状態とし、エ
アロゾル投与の前に順応させる。用いた実験装置のレイアウトは図1に示すとお
りである。
【００８３】 シリンダーエアを曝露用チャンバー中に1L/minの流速で導入し、ニードルバル
ブで維持し、ロタメーターでモニターする。ロタメーターから超音波ネブライザ
ー(De Vilbis UltraNeb 2000) のカップを経由して空気が通過し、そのネブライ
ザーは薬剤もしくはクエン酸の0.15mL/minのエアロゾルを作成するために用いら
れる。差動圧力変換器(Grass model PT5)に連結されたFleisch呼吸気流計を曝露
用チャンバーからの流出口に付け、チャンバーからの気流の測定を行えるように
する。差動圧力変換計をGrassポリグラフに接続し、そこからはハードコピーの
記録が作成される。ポリグラフの出力はコンピューター化されたデータ収集シス
テム(Poh-Ne-Mah)へと向かい、リアルタイムでのデータ記録が行われる。タイク
リップ状のマイクを曝露用チャンバー中に置き、プリアンプを介してスピーカー
出力へ接続し、反応の音による観察法とする。
【００８４】 咳の応答はクエン酸のエアロゾル(1M)に10分間曝露することによって誘発する
。実験動物を訓練を受けた観察者が連続的にモニターし、咳の回数をクエン酸エ
アロゾル投与開始から15分間計数する。クエン酸への曝露によって3種類の特徴
的な応答が生じるが、それらは咳、くしゃみ、およびぬれたイヌのような("wet
dog")身震い、である。
【００８５】 これらの3種類の応答は主として音と肉眼的観察によって区別する。多数回の
咳の数の確認はPoh-Ne-Mahシステムモニターによって表示された流速の変化を参
照して決定される。刺激に対する種々の応答に特徴的な圧変化のプリントアウト
を図2Aおよび2Bに示す。各モルモットのPoh-Ne-Mahシステムでのデータ記録を光
学ディスクに保存する。咳の各回はGrassポリグラフペーパーのトレースに印さ
れ、これらの記録から咳の数、頻度、および咳の発症の時間を求めた。咳の応答
は特徴的な咳の音および挙動が、顕著な2相性の圧変化を伴うことによって定義
される。くしゃみを伴う2相性の圧変化は咳に伴うものほど大きくなく、2次的な
圧の上昇も咳の際のものよりはるかに低いものである(図2B)。くしゃみの音は咳
とは異なり、くしゃみは鼻を摩擦する音を伴う。第3の応答であるぬれたイヌの
ような身震いは圧の上昇のみをもたらし(図2A)、咳やくしゃみのような決定的な
音はない。
【００８６】 薬剤は重量を測定しビヒクル中に溶解する。等量のアリコートをサンプル試験
管中に入れた後、同量のビヒクルを含有する別のサンプル試験管とともに、コー
ド化のために試験実施者とは独立なオブサーバーに渡す。処置前のサンプルをビ
ヒクルの対照群と共に濃度を合致させて作成する。各処置群に2匹から5匹のモル
モットを無作為に割り付ける。モルモットをビヒクル(化合物の溶解性の如何に
よって例えば蒸留水、0.9%滅菌食塩水、Tween、もしくは1から25%エタノール)、
参照化合物(例えばメキシレチン、プロプラノロール、もしくはピンドロール)、
供試薬剤のいずれかを用いて、クエン酸エアロゾルに曝露する直前に5分間前処
理する。供試薬剤および参照化合物は0.1、1.0、2.0、5.0、および10.0 mg/mLか
ら選択した濃度でエアロゾルとして投与される。前処置投与の順序は4x4ラテン
方陣で決定する。
【００８７】 データは各群内の個々のモルモットの15分間の観察期間での咳の数の平均±SE
M、もしくは咳の間の時間の平均±SEMで示し、マッチングさせた動物群(投与量)
間、およびマッチングさせていない群(処置法)間の平均の応答を片側検定を用い
て分析し、その後、Turkey-Kramer多重比較検定をそれが適切な場合には用いて
分析する。
【００８８】 上述の一般的プロトコールを用いた実験の 1セットにおいては、ヨウ化N,N-ジ
メチルプロプラノロールの鎮咳作用を試験した。その結果、モルモットの前処置
をヨウ化N,N-ジメチルプロプラノロールの10.0mg/mLのエアロゾルを用いてクエ
ン酸(1M)への曝露の直前に行うと、ビヒクル(食塩水)で前処置されたモルモット
と比較して15分間の観察期間で50〜70%の咳の応答を阻害した。同様に、本発明
の他の4級アンモニウム化合物もこの方法で評価することができる。
【００８９】実施例5 上述の実施例4に記載の実験と類似の別の実験で、本発明の化合物のクエン酸
で誘発させた咳応答に対する鎮咳作用の持続時間を無麻酔のモルモットで調べる
ことができる。クエン酸エアロゾルによる咳応答の誘発の5分、30分、1時間、2
時間、および4時間前に、エアロゾル化した本発明の4級アンモニウム化合物、参
照化合物、もしくはビヒクルを前処置(0.1、1.0、2.0、5.0、もしくは10.0mg/mL
, 5分間持続)として投与して調べた。データと結果は実施例4に記載の方法で分
析した。
【００９０】実施例6 カプサイシンのエアロゾルで誘発させた咳に対するエアロゾル化した本発明の
化合物および参照化合物(例えば、メキシレチン, プロプラノロール、もしくは
ピンドロール)の5分間前処置の無麻酔モルモットにおける鎮咳効果を、実施例4
に述べた方法と類似の方法で調べることができる。データと結果は実施例4に述
べたとおり分析する。
【００９１】実施例7 本発明の化合物を用いる治療的処置もまた実施例4に述べた方法と類似の方法
によって測定することができる。クエン酸エアロゾルの曝露による咳応答の誘発
後の本発明の化合物および参照化合物(例えば、メキシレチン, プロプラノロー
ル、もしくはピンドロール)の鎮咳効果を、無麻酔モルモットで調べる。ビヒク
ルもしくは供試薬剤を、クエン酸エアロゾルへの曝露の開始の2分後に、エアロ
ゾルとして(10、5、2、1.0、もしくは0.1mg/mL, 5分間持続)投与する。咳応答を
クエン酸曝露開始から15分間の観察時間(t＝0からt＝15分間)、記録する。デー
タと結果は実施例4に述べたとおり分析する。
【００９２】実施例7 無麻酔ウサギにおけるクエン酸誘発咳応答に対するエアロゾル化した供試化合物 の鎮咳効果の検討 プロトコール 22匹のニュージーランド白ウサギの雄を無作為に11匹ずつの2群のいずれかに
割り付ける。
【００９３】 ウサギのペア(対照vs供試化合物)を個別の曝露用チャンバー中に入れ、チャン
バーを通る気流を5L/minとする。
【００９４】 各ウサギをオゾン(3ppm)に1時間曝露させる。
【００９５】 次いでそれらのウサギを直ちに0.9mL/minのネブライゼーション速度でビヒク
ル(チャンバー1)もしくは供試化合物(10mg/mL、チャンバー2)のいずれかのエア
ロゾルに曝露させる。
【００９６】 クエン酸エアロゾル(1.6M)で咳応答を誘発させる。
【００９７】 10分間のクエン酸の曝露中の咳の数を計測する。
【００９８】 ビヒクルもしくは供試薬剤での前処置の前にウサギは全数オゾンに曝露させる
。
【００９９】 データと結果は実施例4に述べたとおり分析する。
【０１００】 本明細書で言及した公表物と特許の全てを、その各々の公表物もしくは特許出
願を参照によって特別におよび個々に組み入れた場合と同程度に、本明細書中に
参照により組み入れることとする。
【０１０１】 本発明はその実施形態および改変したものの全てを実質的に上述したとおりに
および上述の実施例および図面を参照して含むものである。前記の事項から、説
明の目的で本明細書には本発明の特定の実施形態が述べられているが、種々の改
変を本発明の精神と範囲から乖離することなく行うことができるということが理
解されよう。従って、本発明は個々に開示した実施形態もしくは実施例に限定さ
れるものではない。当業者の一般的な知識があれば、本発明の範囲内で多数の応
用および改変を行うことができる。そのような改変には、実質的に同じやり方で
同じ結果を得るための、本発明の何らかの態様に対しての既知の同等なものとの
置換を含んでいる。数的範囲はその範囲を定義する数値を含んだものである。本
明細書において、「含んでなる」"comprising"という語は制限のない用語として
用いており、実質的には「含んでいるが限定はされない」"including, but not
limited to"というフレーズと実質的に等価であり、「含んでなる」という語は
対応する意味を有している。本明細書中の参照の引用は、その参照したものが本
発明の先行技術であると認めたものと考えるべきものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 咳測定に使用される実験装置の概略を示すフローチャートである。
【図２】 クエン酸エアロゾルへの曝露時にモルモットが示す特徴的応答の際の差圧変換
器から得られる圧変化の拡大目盛の記録図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビーチ，グレゴリー，エヌ． カナダ国 ブイ６エス １ピイ５ ブリテ ィッシュ コロンビア，バンクーバー，ウ エスト 27ティーエイチ アヴェニュー 3393 (72)発明者 ページ，クライブ，ピイ． イギリス国 エスダブリュ11 ３ジェイピ イ グレーター ロンドン，ロンドン，エ ドナ ストリート 25 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 NA14 ZA62 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB27 4C206 AA01 AA02 AA03 FA41 MA01 MA04 NA14 ZA62 4H006 AA01 AA03 AB25 BJ50 BN10 BP30 BU32 BU50

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、処
    置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または該化
    合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立
    体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、
    代謝前駆物質もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。 【化１】 ［式中、 Ｊは独立に、下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによ
    って表される基から選択され； 【化２】 Ｊが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表される場合、本発明の
    化合物はそれぞれ下記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）によって表されるも
    のであり； 【化３】 ここで、ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１ ６ および下記式（ＶＩＩＩ）によって表される基から選択され； 【化４】 上記式中、ＸはＯ(酸素)もしくはＳ(イオウ)であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
    、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ
    アルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから独立に選択されたものであり；ｐ
    は０から８の整数であり、ｑは０から８の整数であり、ｒは０から８の整数であ
    り；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３からＣ１３の１個の炭素環であって、環
    系は下記の式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩ
    Ｖ）、（ＸＶ）、および（ＸＩＶ）から選択されたものであり： 【化５】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（ＶＩＩＩ）によって表さ
    れる基から選択され； 【化６】 上記式中、ＸはＯ(酸素)もしくはＳ(イオウ)であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
    、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ
    アルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから独立に選択されたものであり；ｐ
    は０から８の整数であり、ｑは０から８の整数であり、ｒは０から８の整数であ
    り；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３からＣ１３の１個の炭素環であって、環
    系は下記の式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩ
    Ｖ）、（ＸＶ）、および（ＸＩＶ）から選択されたものであり： 【化７】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、アリールおよびベンジルから選択され；Ｊが式（ＶＩＩ）によって表され
    る場合、Ｙは式（ＶＩＩ）の窒素複素環のいずれか１つの炭素原子上の基であり
    ；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩または製薬上許容される塩からのア
    ニオンである； ただし、（ａ）Ｊが式（ＩＩ）によって表される場合は、Ｙは式（ＶＩＩＩ）
    によって表され；（ｂ）Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される場合は、Ｙは式（Ｖ
    ＩＩＩ）によって表され；（ｃ）Ｊが式（ＩＶ）によって表され、Ｙが式（ＶＩ
    ＩＩ）によって表されない場合は、Ｒ１およびＥの両方が−ＣＨ２−Ｒ１６であ
    ることはできず；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。］
  2. 【請求項２】 Ｊが式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 Ｊが式（ＩＶ）によって表される、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ
    Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択される、請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）から選
    択される、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ＸがＯ（酸素）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、処
    置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式を有する化合物または
    該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物
    、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆
    物質もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。 【化８】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択
    され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数で
    あり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ
    ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａｎ − は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全
    て０であることはできない。］
  9. 【請求項９】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、処
    置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式を有する化合物または
    該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物
    、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆
    物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。 【化９】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
    選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
    数であり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（Ｘ
    ＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；
    Ａｎ−は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒ
    が全て０であることはできない。］
  10. 【請求項１０】 Ａｎ−が塩化物アニオンである、請求項１〜９のいずれか
    １項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−
    メキシレチンクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、
    キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型
    、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ，Ｎ−ジメチル−プロプ
    ラノロールクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キ
    レート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、
    代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ，Ｎ−ジメチル−ピンド
    ロールクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレー
    ト、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝
    物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使
    用。
  15. 【請求項１５】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項２に記載のＪが式（ＩＩ）によっ
    て表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項３に記載のＪが式（ＩＩＩ）によ
    って表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項４に記載のＪが式（ＩＶ）によっ
    て表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての下記式を有する化合物または該化合物の
    製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性
    体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質または
    プロドラッグの使用。 【化１０】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択
    され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数で
    あり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ
    ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａｎ − は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全
    て０であることはできない。］
  19. 【請求項１９】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての下記式を有する化合物または該化合物の
    製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性
    体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質または
    プロドラッグの使用。 【化１１】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
    選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
    数であり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（Ｘ
    ＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；
    Ａｎ−は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒ
    が全て０であることはできない。］
  20. 【請求項２０】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−メキシレチン
    クロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミ
    ド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしく
    は非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  21. 【請求項２１】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ，Ｎ−ジメチル−プロプラノロールク
    ロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド
    、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは
    非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  22. 【請求項２２】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ，Ｎ−ジメチル−ピンドロールクロラ
    イドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯
    体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶
    質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  23. 【請求項２３】 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混
    合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプ
    ロドラッグ。 【化１２】 ［式中、 Ｊは独立に、下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによ
    って表される基から選択され； 【化１３】 Ｊが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表される場合、本発明の
    化合物はそれぞれ下記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）によって表されるも
    のであり； 【化１４】 ここで、ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１ ６ および下記式（ＶＩＩＩ）によって表される基から選択され； 【化１５】 上記式中、ＸはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロ
    キシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択され；ｐは０〜８の整数で
    あり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜８の整数であり；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２ アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（
    ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され
    る環系から選択され； 【化１６】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（ＶＩＩＩ）によって表さ
    れる基から選択され； 【化１７】 上記式中、ＸはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロ
    キシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択され；ｐは０〜８の整数で
    あり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜８の整数であり；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２ アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（
    ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され
    る環系から選択され； 【化１８】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｊが式（ＶＩＩ）によって表される場合、Ｙは式（ＶＩＩ）の窒素複素環のい
    ずれか１つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩
    または製薬上許容される塩からのアニオンである； ただし、（ａ）Ｊが式（ＩＩ）によって表される場合は、ＹおよびＥはいずれ
    も式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｂ）Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される場
    合は、Ｙは式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｃ）Ｊが式（ＩＶ）によって表さ
    れ、Ｙが式（ＶＩＩＩ）によって表されない場合、Ｒ１およびＥはいずれもＮ-
    ＣＨ２Ｒ１６ではなく；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。
    ］
  24. 【請求項２４】 Ｊが式（ＩＩ）によって表される、請求項２３に記載の化
    合物。
  25. 【請求項２５】 Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される、請求項２３に記載の
    化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｊが式（ＩＶ）によって表される、請求項２３に記載の化
    合物。
  27. 【請求項２７】 ｎが１または２である、請求項２５または２６に記載の化
    合物。
  28. 【請求項２８】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩ
    ＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択される、請求項２３〜
    ２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）から
    選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ＸがＯ（酸素）である、請求項２３〜２９のいずれか１項
    に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  32. 【請求項３２】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項２４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  33. 【請求項３３】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項２５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  34. 【請求項３４】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項２６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  35. 【請求項３５】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項３０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  36. 【請求項３６】 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混
    合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプ
    ロドラッグの医薬の製造における有効成分としての使用。 【化１９】 ［式中、 Ｊは独立に、下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによ
    って表される基から選択され； 【化２０】 Ｊが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表される場合、本発明の
    化合物はそれぞれ下記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）によって表されるも
    のであり； 【化２１】 ここで、ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１ ６ および下記式（ＶＩＩＩ）によって表される基から選択され； 【化２２】 上記式中、ＸはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロ
    キシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択され；ｐは０〜８の整数で
    あり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜８の整数であり；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２ アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（
    ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され
    る環系から選択され； 【化２３】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（ＶＩＩＩ）によって表さ
    れる基から選択され； 【化２４】 上記式中、ＸはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロ
    キシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択され；ｐは０〜８の整数で
    あり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜８の整数であり；Ａは、Ｃ５〜Ｃ１２ アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（
    ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され
    る環系から選択され； 【化２５】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｊが式（ＶＩＩ）によって表される場合、Ｙは式（ＶＩＩ）の窒素複素環のい
    ずれか１つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩
    または製薬上許容される塩からのアニオンである； ただし、（ａ）Ｊが式（ＩＩ）によって表される場合は、ＹおよびＥはいずれ
    も式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｂ）Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される場
    合は、Ｙは式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｃ）Ｊが式（ＩＶ）によって表さ
    れ、Ｙが式（ＶＩＩＩ）によって表されない場合、Ｒ１およびＥはいずれもＮ-
    ＣＨ２Ｒ１６ではなく；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。
    ］
  37. 【請求項３７】 Ｊが式（ＩＩ）によって表される、請求項３６に記載の化
    合物の使用。
  38. 【請求項３８】 Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される、請求項３６に記載の
    化合物の使用。
  39. 【請求項３９】 Ｊが式（ＩＶ）によって表される、請求項３６に記載の化
    合物の使用。
  40. 【請求項４０】 ｎが１または２である、請求項３８または３９に記載の化
    合物の使用。
  41. 【請求項４１】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩ
    ＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択される、請求項３６〜
    ４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）から
    選択される、請求項４１に記載の化合物の使用。
  43. 【請求項４３】 ＸがＯ（酸素）である、請求項３６〜４２のいずれか１項
    に記載の化合物の使用。
  44. 【請求項４４】 有効量の請求項３６に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 有効量の請求項３７に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 有効量の請求項３８に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 有効量の請求項３９に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 有効量の請求項４３に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  49. 【請求項４９】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  50. 【請求項５０】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    ２に記載のＪが式（ＩＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  51. 【請求項５１】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    ３に記載のＪが式（ＩＩＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  52. 【請求項５２】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    ４に記載のＪが式（ＩＶ）によって表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  53. 【請求項５３】 温血動物での咳の治療および／または予防における、下記
    式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯
    体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶
    質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。 【化２６】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択
    され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数で
    あり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ
    ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａｎ − は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全
    て０であることはできない。］
  54. 【請求項５４】 温血動物での咳の治療および／または予防における、下記
    式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯
    体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶
    質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。 【化２７】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
    選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
    数であり；ＸはＯ（酸素）であり；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（Ｘ
    ＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；
    Ａｎ−は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒ
    が全て０であることはできない。］
  55. 【請求項５５】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ，
    Ｎ，Ｎ−トリメチル−メキシレチンクロライドである化合物または該化合物の製
    薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結
    晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  56. 【請求項５６】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ，
    Ｎ−ジメチル−プロプラノロールクロライドである化合物または該化合物の製薬
    上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶
    型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  57. 【請求項５７】 温血動物での咳の治療および／または予防おける、Ｎ，Ｎ
    −ジメチル−ピンドロールクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容
    される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もし
    くは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
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