JP2003516984A - ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物 - Google Patents
ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物Info
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Abstract
Description
。本発明は、より具体的に、ケモカインレセプター(CXCR4およびCCR5
を含む)に結合する複素環式化合物に関し、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に
よる標的細胞の感染に対して保護効果を示す。
因子に対する応答において、リンパ球の移動、ならびに白血球の血管外遊出およ
び組織炎症に重要な生物学的活性を有する複合体および重複セットを調節するこ
とによって機能する(例えば、P.Ponath、Exp.Opin.Inve
st.Drugs 7:1−18(1998);Baggiolini,M.、
Nature 392:565−568(1998);Locatiら、Ann
u.Rev.Med.50:425−40(1999)を参照のこと。これらの
chemotactic cytokinesまたはchemokinesは、
タンパク質のファミリーを構成し、サイズが約8〜10kDaである。ケモカイ
ンは、共通の構造モチーフを共有するようであり、これは、三次構造を保持する
ことに関連する4つの保存されたシステインからなる。2つの主要なサブファミ
リーがある:「CC」すなわちβ−ケモカインおよび「CXC」すなわちα−ケ
モカイン。これらのケモカインのレセプターは、レセプターの天然のリガンドを
構成するケモカインに基づいて分類される。β−ケモカインのレセプターは、「
CCR」と称され、一方、α−ケモカインのレセプターは、「CXCR」と称さ
れる。
れている(Humana Pressによって出版される、C.Herbert
編集のChemokines in Disease(1999);Murdo
chら、Blood 95:3032−3043(2000)を参照のこと)。
より具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能(新脈管形成形成および傷害後の
再内皮形成(re−endothelialization)の間の増殖、移動
、および分化を含む)の調節において重要な役割を果たすことが見出された(G
uptaら、J.Biol.Chem.7:4282−4287(1998);
Volinら、Biochem.Biophys Res.Commun.24
2:46−53(1998))。2つの特異的ケモカインは、ヒト免疫不全ウイ
ルス(HIV)による感染の病因学に関係している。
を介して標的細胞のCD4レセプターに結合する。コンホメーションの変化は、
gp120において起こるようであり、これは、その引き続き起こる、ケモカイ
ンレセプター(例えば、CCR5)への結合を生じる(Wyattら、Scie
nce 280:1884−1888(1998);Rizzutoら、Sci
ence 280:1949−1953(1998);Bergerら、Ann
u.Rev.Immunol.17:657−700(1999))。感染で引
き続いて生じるHIV−1分離体は、CXCR4ケモカインレセプターへの結合
を生じる。
モカインレセプターファミリーのメンバーによって媒介される)は、HIV−1
のマクロファージ向性(M向性)およびT細胞株向性(T向性)単離体のための
融合補助因子として役立つ異なるメンバーと共に生じる(Carrollら、S
ceience 276:273−276(1997);Fengら、Scie
nce 272:872−877(1996);Bleulら、Nature
382:829−833(1996);Oberlinら、Nature 38
2:833−835(1996);Cocchiら、Science 270:
1811−1815(1995);Dragicら、Nature 381:6
67−673(1996);Dengら、Nature 381:661−66
6(1996);Alkhatibら、Science 272:1955−1
958(1996))。患者内の感染の過程の間、HIV粒子の大半は、M向性
から、より病原性T向性ウイルス表現型へとシフトするようである(Blaak
ら、Proc.Natl.Acad.Sci.97:1269−1274(20
00);Miedemaら、Immune.Rev.140:35(1994)
;Simmondsら、J.Virol.70:8355−8360(1996
);Tersmetteら、J.Virol.62;2026−2032(19
88);Connor,R.I.、Ho,D.D.、J.Virol.68:4
400−4408(1994);Schuitemakerら、J.Virol
.66:1354−1360(1992))。M向性ウイルス表現型は、CCR
5レセプターの結合に続く細胞に侵入するウイルスの能力に関連し、一方、T向
性ウイルス表現型は、結合に続く細胞へのウイルスの侵入およびCXCR4レセ
プターとの膜融合に関連する。臨床的な観察は、CCRに遺伝的変異を有する患
者は、HIV感染に耐性であるか、またはHIV感染にあまり感受性で内容であ
ることを示唆する(Liuら、Cell 86:367−377(1996);
Samsonら、Nature 382:722−725(1996);Mic
haelら、Nature Med.3:338−340(1997);Mic
haelら、J.Virol.72:6040−6047(1998);Obr
ienら、Lancet 349:1219(1997);Zhangら、AI
DS Res.Hum.Retroviruses 13:1357ー1366
(1997);Ranaら、J.Viol.71:3219−3227(199
7);Theodorouら、Lancet 349:1219−1220(1
997)。細胞へのHIV媒介侵入が報告されたケモカインレセプターの数にも
かかわらず、CCR5およびCXCR4は、幅広い種類の初代臨床HIV−1株
によって使用される唯一の生理学的に関連する補助レセプターのようである(Z
hangら、J.Virol.72:9307−9312(1998);Zha
ngら、J.Virol.73:3443−3448(1999);Simmo
ndsら、J.Virol.72:8453−8457(1988)。CXCR
4を使用するT向性ウイルスの融合および侵入は、天然のCXCケモカイン間質
細胞誘導因子1によって阻害され、一方、CCR5を使用するM向性ウイルスの
融合および侵入は、天然のCC−ケモカインによって阻害される(すなわち、R
egulated on Activation Normal T−cell
Expressed and Secreted (RANTES)およびM
acrophageInflammatory proteins(MIP−I
αおよびβ))。
20とCXCR4との直接の相互作用は、CD8+T細胞アポトーシスおよび神
経細胞アポトーシスの誘発を介するAID関連痴呆の可能な原因として、最近示
唆された。(Hesselgesserら,Curr.Biol.8:595−
598(1998);Hesselgesserら,Curr.Biol.7.
112−121 (1997);Hesselgesserら.,Humana
Pressによって出版される、C.Herbertによって編集されたCh emokines in Disease (1999)中の「Chemokin
es and Chemokine receptors in the Br
ain」;Herbein,ら,Nature 395:189−194(19
98);Buttiniら,Nature Med.4.441−446(19
98);Ohagenら,J.Virol.73:897−906(1999)
;Biard−Plechaczykら.,Virology 268:329
−344(2000); Sandersら,J.Neuroscience
Res.59:671−679(2000);Bajettoら,J.Neur
ochem.73:2348−2357(1999);Zhenerら,J.V
irol.73.8256−8267 (1999))。
V感染の媒介物質としてのみより進化した、そして中心的な役割を果たすようで
ある。天然のリガンドへの結合(CXCR4ケモカインレセプターに対する前B
細胞増殖刺激因子/間質細胞由来因子(PBSF/SDF−1))は、重要な情
報伝達機構を提供する:CXCR4またはSDF−1ノックアウトマウスは、小
脳、心臓および胃腸管異常を示し、そして生まれる前に死亡する(Zouら.,
Nature 393:591−594(1998);Tachibanaら.
,Nature 393:591−594(1998);Nagasawaら.
,Nature382:635−638(1996))。CXCR4欠損マウス
はまた、造血欠損症を示し;(Nagasawaら.,Nature 382:
635−638(1996));白血球および造血前駆体を発現するCXCR4
のSDF−1への移動は、骨髄におけるB細胞系統の保持およびCD34+前駆
体細胞の局在化のために重要である様である(Bleulら.,J.Exp.M
ed.187:753−762(1998);Viardotら.,Ann.H
ematol.77:195−197(1998);Auitiら.,J.Ex
p.Med.185:111−120(1997);Peledら.,Scie
nce 283:845−848(1999);Qingら.,Immunit
y 10:463−471(1999); Latailladeら.,Blo
od 95:756−768(1999);Ishiiら.,J.Immuno
l.163:3612−3620(1999);Maekawaら.,Inte
rnal Medicine 39:90−100(2000);Fedykら
.,J.Leukocyte Biol.66:667−673(1999);
Peledら.Blood 95:3289−3296(2000))。
よび腫瘍増殖に関連する新脈管形成の調節において重要な役割を果たし得(B.
J.Rollinsによって編集されたHumana Pressによって出版
された(1999)「Chemokines and Cancer」;Are
nburg,ら.J.Leukocvte Biol.62:554−562(
1997);Mooreら.J.Invest.Med.46:113−120
(1998);Mooreら.Trends cardiovasc.Med.
8:51−58(1998);Seghalら,J.Surg.Oncol.6
9:99−104(1998)を参照のこと));公知の血管新生増殖因子VE
G−FおよびbFGFは、内皮細胞においてCXCR4のレベルをアップレギュ
レートし、そしてSDF−1は、インビボで新生血管形成を誘発し得(Salc
edoら.,Am.J.Pathol.154:1125−1135(1999
));CXCR4を発現する白血病細胞は移動し、そしてSDF−1を発現する
リンパ節および骨髄間質細胞に接着する(Burgerら.,Blood 94
:3658−3667(1999);Araiら.,Eur.J.Haemat
ol.64:323−332(2000);Bradstockら.,Leuk
emia 14:882−888(2000);Burgerら.Blood
96:265502663(2000);Morle,R.ら.Brit.J.
Haematol.110:561−582(2000)。
Younesら.,Circ.Res.86:131−138(2000))腎
臓同種移植拒絶(Eitnerら,Transplantation 66:1
551−1557(1998))、喘息およびアレルギー性気道炎症(Ysse
lら,Clinical and Experimental Allergy
28:104−109(1998); ら.J.Immunol.1
64:5935−5943(2000);Gonzaloら.,J.Immun
ol.165:499−508(2000))、アルツハイマー病(Xiaら、
J.Neurovirology 5:32−41(1999))および関節炎
(Nankiら,J.Immunol.164:5010−5014(2000
))の病原論に関連した。
CXCR4ケモカインを介するHIVの融合、侵入、および複製をブロックする
最近の実験は、治療的ストラテジーを示唆するようであるモノクローナル抗体ま
たは小分子の使用によって実行された(Scholsら,,J.Exp.Med
.186:1383−1388(1997);Scholsら,Antivir
al Research 35:147−156(1997);Bnidger
ら,J.Med.Chem.42:3971−3981(1999);Brid
gerら.,「Bicyclam Derivatives as HIV I
nhibitors」Advances in Antiviral Drug Design 、3巻,161−229頁;JAI pressによって出版(
1999);E.De Clercq編集)。小分子(例えば、バイシクラム(
bicyclam))は、CXCR4に特異的に結合し、そしてCCR5にはし
ないようである(Donzellaら.,Nature Medicine 4
:72−77(1998))。これらの実験は、インビトロで標的細胞へのHI
V侵入および膜融合の妨害を示した。より最近には、バイシクラムはまた、侵入
のためにCXCR4を用いるネコ免疫不全ウイルス(FIV)の融合および複製
を阻害することが示された(Egbeninkら,J.Virol.73:63
46−6352(1999))。
XCR4への結合およびSDF−1に対する応答における(細胞内カルシウムの
増大によって示される)シグナル変換を独立に阻害することを示した。従って、
バイシクラムはまた、間質由来因子すなわちSDF−1α(CXCR4に対する
天然のケモカイン)の結合から生じるシグナル変換に対するアンタゴニストとし
て機能する。バイシクラムはまた、HIVに感染していない細胞においてHIV
gp120(エンベロープ)誘導アポトーシスを阻害する(Blancoら.
,Antimicrobial Agents and Chemother.
44:51−56(2000))。
7,807号、同第5,021,409号および米国特許第6,001,826
号(これらは、本明細書中で参考として援用される)は、インビトロ試験でHI
V−1およびHIV−2に対して活性である環式化合物を開示する。続いて、公
開されたPCT出願PCT/CA99/00619(WO 00/029870
)(これは、本明細書中で参考として援用される)において、これらの化合物お
よびあまり複雑な構造を有さないさらなる化合物は、免疫系の特定の細胞の表面
上に発現するケモカインレセプターCXCR4および/またはCCR5への結合
による抗HIV活性を示すことが開示された。この競合結合(これは、侵入のた
めにCXCR4レセプターを利用する)は、これらの標的細胞をHIVによる感
染から保護する。さらに、この化合物は、結合、情報伝達およびCXCR4に対
する天然のリガンド(すなわち、ケモカイン間質細胞由来因子1α(SDF−1
))の走化性効果をアンタゴナイズし、そしてまた、CCR5レセプターへのイ
ンビトロでの結合によって、標的細胞のHIV感染に対して保護効果を有する。
/45814)(本明細書中で参考として援用される)は、上述の文書に記載さ
れる環式ポリアミン抗ウイルス因子は、白血球の産生を促進する効果、および抗
ウイルス特性を示す効果を有することを開示する。従って、これらの因子は、化
学治療の副作用を制御し、骨髄移植の成功を増大させ、創傷治癒および熱傷処置
を促進し、および白血球における細菌感染と戦うために有用である。
9)(本明細書中で参考として援用される)は、免疫系の特定の細胞の表面上に
発現するケモカインレセプターCXCR4およびCXCR5への結合によって、
抗HIV活性を示すさらなる複素環式化合物を開示する。この競合結合(これは
、侵入のためのCXCR4またはCXCR5レセプターを利用する)は、それに
よって、これらの標的細胞をHIVによる感染から保護する。さらに、これらの
化合物は、結合、情報伝達およびCXCR4に対する天然のリガンド(すなわち
、ケモカイン間質細胞由来因子1α(SDF−1))および/またはCCR5に
対する天然のリガンド(ケモカインRANTES)の走化性効果をアンタゴナイ
ズする。
て意図されない。日付に関する全ての記載またはこれらの文書の内容に関する表
示は、出願人に入手可能な情報に基づき、そしてこれらの文書の日付または内容
の正確さについてのどんな承認も構成しない。さらに、本出願を通して参照され
る全ての文書は、本明細書によって、本明細書中でその全体が参考として援用さ
れる。
ターCXCR4またはCCR5-に結合することによって標的細胞のHIV感染に
対して保護効果を示し、そして上記の化合物によって書かれた(address
)他の指示薬においてさらに有用である、新規な化合物を記載する。
阻害し、HIV感染由来の標的細胞に予防効果を示す因子として有用である新規
化合物を提供する。本発明の化合物は、ケモカインレセプターのアンタゴニスト
またはアゴニストとして作用し、これらのレセプターへのケモカインの結合を阻
害するこれらの化合物の能力に関連する生物学的活性を示す。
よびこれらの保護形態を含む。
て置換された炭素原子2以上によりお互い間隔を空けられた)を含む9−24員
の置換された複素環であり、この複素環は、必要に応じて融合された芳香族環ま
たはヘテロ芳香族環を含み得、ここで、 (a)上記複素環は少なくとも1つのOまたはSを含み、このOまたはSは、
少なくとも2つの炭素原子により任意の隣接するヘテロ原子から間隔を空けられ
、そしてここで、このSは必要に応じて酸化され、 (b)上記環中のすくなくとも1つの炭素原子は、電子吸引性置換基により置
換され、または (c)(a)および(b)の両方であり; ここで、各Rは独立してHまたは直鎖、1−6Cを含む分枝したアルキルまた
は環状アルキルであり; xは0−4であり; Ar1は、非置換または置換芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;そして Ar2は、非置換または置換芳香族基または複素環基である。
び式1の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物または獣医学的組成物の投与
を含むヒト身体または他の哺乳動物の身体の状態を処置する方法に関連する。他
の局面において、本発明は、ケモカインレセプターと有効量の式1の化合物とを
接触させることによりケモカインレセプターとその天然のリガンドとの結合をブ
ロックまたは阻害する方法に関連する。
その天然のリガンドとの結合をブロックまたは阻害することが、ケモカインレセ
プターをプロセシングする標的細胞、病原性因子によるケモカインレセプターへ
の結合を保護するために有利であり、このことが疾患または病態を生じる)の処
置のための医薬を製造する場合の式1の化合物の使用を含む。本発明はまた、上
記に概略されるような処置方法に関連する。
として作用し得る。このようなケモカインレセプターとして、CCR1、CCR
2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8ならびにC
XCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5が挙げられる
が、これらに限定されない。
対して保護効果を示す式1の化合物は、天然のリガンドまたはケモカインのCX
CR4および/またはCCR5のようなレセプターへの結合に影響する。これら
はまた、ケモカインレセプター(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CC
R4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8ならびにCXCR1、CXCR
2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5)に影響する因子として有用であ
り、このようなケモカインレセプターは、多くのヒト炎症および免疫調節疾患の
重要な媒体であるとして関連付けられてきた。従って、このようなケモカインレ
セプターの活性を調節する式1の化合物は、このような疾患を処置または予防の
ために有用である。
アゴニスト、部分的なアンタゴニスト、および/または部分的なアゴニスト、イ
ンヒビター、およびアクチベーターを包括する。本発明の好ましい実施形態にお
いて、式1の化合物は、HIVが標的細胞のCXCR4および/またはCCR5
のようなケモカインレセプターに結合することを阻害することによりHIV感染
に対して予防効果を示す。
連する疾患の処置のために使用され得るが、限定ではない。化学療法の副作用の
制御、骨髄移植成功の向上、創傷治癒および熱傷処置の促進、および細菌感染お
よび白血病への効果。
の処置のために有用であるが限定ではない。炎症またはアレルギー疾患(例えば
、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏症肺炎、好酸球性肺炎、遅延型
過敏症、喘息、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺線維症、または慢性
関節リウマチに関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身
性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎));全身性アナフ
ィラキシー応答または過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫咬傷アレルギー;自己
免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス
、重症筋無力症、若年性糖尿病);糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎(autoi
mmuno throiditis)、移植片拒絶(同種移植拒絶、対宿主性移
植片病を含む);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);脊
椎関節症(spondyloarthropathies);強皮症;乾癬(T
細胞媒介乾癬を含む)および炎症性皮膚病(例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性
皮膚炎、アレルギー接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮
膚の脈管炎、過敏性脈管炎));好酸球性筋伸長、好酸球性筋膜炎;および癌。
に関連する疾患の処置に使用され得る。免疫抑制(例えば、化学療法、放射線療
法、増強された創傷治癒および熱傷処置、免疫抑制を引き起こす自己免疫疾患の
ための治療もしくは自己免疫疾患および移植片/移植拒絶の処置に使用される他
の薬物治療(すなわち、コルチコステロイド療法)または従来の薬物の組合せを
受けている個体);レセプター機能または他の原因の先天的疾患に起因する免疫
抑制;および感染性疾患(例えば、寄生虫病)として、蠕虫感染(例えば、線虫
(回虫);鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症
;吸中症;内臓蠕虫(visceral worm)、内臓幼虫移行症(例えば
、トキソカラ属)、好酸球性胃腸炎(例えば、Anisaki spp.、Ph
ocanema ssp.)、皮膚幼虫移行症(Ancylostona br
aziliense、Ancylostoma caninum);マラリアを
引き起こす原虫Plasmodium vivax、ヒトサイトメガロウイルス
、Herpesvirus saimiri、およびカポージ肉腫ヘルペスウイ
ルス(ヒトヘルペスウイルス8として公知)、およびポックスウイルスMolu
scum contagiosumが挙げられるがこれらに限定されない。
ような組合された治療は、ケモカインレセプター活性を調節するために有用であ
り得、これによって炎症性疾患および免疫調節疾患を予防および治療する(例え
ば、HIVの予防または処置に有用な1以上の薬剤の組合せを含む)。このよう
な薬剤として以下が挙げられる: (1)ヌクレオチド逆転写インヒビター(例えば、ジドブジン、ジダノシン、
ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine
)、アバカビア(abacavir)、スタブジン(stavudine)、ア
デホビア(adefovir)、アデホビアジピボキシル(adefovir
dipivoxil)、ホジブジントドキシル(fozivudine tod
oxil)など) (2)非ヌクレオチド逆転写インヒビター(免疫化学的、オルチプラズ(ol
tipraz)などのような抗酸化活性を有する薬剤を含む)(例えば、ニビラ
ピン(nevirapine)、デラビアジン(delavirdine)、エ
ファビレンズ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、免疫化
学的、オルチプラズ(oltipraz)) (3)プロテアーゼインヒビター(例えば、サキナビア(saquinavi
r)、リトナビア(ritonavir)、ネルフィナビア(nelfinav
ir)、インディナビア(indinavir)、アンプレナビア(ampre
navir)、パリナビア(palinavir)、ラシナビア(lasina
vir)、KaletraTM(ロピナビア(lopinavir)/リトナビ
ア(ritonavir))など)。
わせで投与され得る;1つのエレメントの投与は、他の薬剤の投与前、投与と同
時、または投与後であり得る。
または注入、皮下注射または皮下移植)、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下
または局所投与により投与され得、そして各投与経路に適切な従来の無害な薬学
的に受容可能なキャリア、アジュバンド、およびビヒクルを含む適切な投与量単
位の処方物中に単一でまたは共に処方され得る。
よびサルを含む動物を処置し得、そしてこれらはまた、ヒトでの使用に有効であ
る。
放出する式1の化合物の保護された形態として供給され得る。例えば、化合物は
体液中(例えば、血流中)において加水分解により溢流される保護基を保有し得
る。従って、体液中で活性化合物を放出または酸化もしくは還元し、この化合物
を放出する。プロドラッグの考察は、SmithおよびWilliams’In
troduction to the Principles of Drug
Design、H.J.Smith、Writht、第2版、London、
1988に見出され得る。
有機酸塩、塩基性アミノ酸塩または酸性アミノ酸塩など)、および無害の錯塩は
また、本発明に包括される。無機塩基塩の例として、アルカリ金属(例えば、ナ
トリウム、カリウムなど)塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネ
シウム)塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基塩の
例として、トリメチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、ジエタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン
塩などが挙げられる。無機酸塩の例として、塩化水素酸塩、臭化水酸素、硝酸塩
、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸塩の例として、蟻酸塩、シュウ酸
塩、酢酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リンゴ酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩な
どが挙げられる。塩基性アミノ酸塩としての例として、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩などが挙げられる。現在時制における無害であるといことは、処置な
しの感染被験体についての予後診断に関すると考えられなければならない。銅お
よび亜鉛の錯体が好ましいが、他の金属、例えば、ニッケル、コバルト、ルビジ
ウムが使用され得る。
は、部位異性体、立体配置異性体、コンフォマー、ジアステレオ異性体形態およ
びそれらのジアステレオ形態の混合物;所望である場合、公知の分離方法および
精製方法を使用して個々の異性体を単離することが可能である。本発明は、これ
らのステレオ異性体および単離された形態の混合物を含む。この混合物は、任意
の比でステレオ異性体を含み得る。本発明の化合物はまた、ラセミ化合物を含み
、これは光学的分解能によって(S)化合物および(R)化合物に分離され得る
;個々の光学異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
プセル剤、顆粒剤、散剤などのような固形処方物;シロップ剤、注射剤などのよ
うな液体処方物)との混合物として投与され得、経口または非経口的に投与され
得る。非経口処方物の例として、注射剤、ドロップ剤、坐剤、ペッサリー剤が挙
げられる。
しくは3〜4のNを含む。Vについて、好ましい環サイズは、9〜18のメンバ
ーであり、より好ましくは12〜16のメンバーである。Vはまた、融合された
芳香族またはヘテロ芳香族環、好ましくは、1,2もしくは1,3もしくは1,
4フェニレンまたは2,6もしくは2,5もしくは2,4もしくは2,3ピリジ
ニレンを含む。
子吸引性置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、1〜6のCのアル
コールとのカルボン酸エステルもしくは0〜12のCのアミンから形成されたア
ミド、スルホン酸もしくはスルフィン酸またはスルホン酸エステルもしくはスル
フィン酸エステル、CF3などであり得る。好ましい電子吸引性置換基は、=O
およびハロである。
よび塩素が好ましい。
族基に置換される。芳香族基の例として、ベンゼンおよびナフタレン、またはジ
ヒドロナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンが挙げられる。ヘテロサイクリ
ック基として、窒素、酸素および硫黄から選択された1〜4のヘテロ原子を含む
5〜6のメンバーの飽和したヘテロサイクリック環、部分的に飽和したヘテロサ
イクリック環、または芳香族ヘテロサイクリック環が挙げられる。ヘテロサイク
ルは、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール
、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チア
ゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、イ
ンドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピ
ペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピ
ラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、テトラ
ゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピ
ラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピ
ラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒトロチオフェンなどが挙げられる。ヘテロ
サイクルを含む窒素酸化物および硫黄酸化物はまた、本発明に含まれる。
〜6のC)、アルキニル(1〜6のC)、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、
1〜6のCを有するアルコールから形成されるカルボン酸エステルまたは0〜1
2のCのアミンから形成されるアミド、スルホン酸またはスルフィン酸またはエ
ステルまたはアミド、OR、SR、NR2、OCR、OOCR、NRCOR、こ
こで全てのRは水素または直鎖または分枝鎖アルキル(1〜6のC)、必要に応
じて置換された芳香族基またはヘテロサイクリック基、CF3などでありえる。
Ar2の好ましい実施形態としてフェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびイ
ミダゾイルが挙げられる。
のベンゼン、ピリジン、チオフェン、ピリミジンなどである。Ar1は必要に応
じて、アルキル、アルケニル、ハロ、ニトロ、シアノ、CF3、COOR,CO
NR2、OCR、OOCR、NRCOR、OR、NR2、SR、(ここでRはH
またはアルキル(1〜6のC))、スルホン酸またはスルフィン酸、エステルま
たはアミドなどであり得る。Ar1の好ましい実施形態は、フェニレン、特に1
,3および1,4フェニレンならびにピリジニレン、好ましくは2,6ピリジニ
レン、および3,5ピリジニレンである。好ましい置換基は、アルキル、OR,
NR2およびハロである。
あることが好ましく、好ましくは水素である。別の好ましい実施形態において、
窒素に結合したR基が、水素またはアルキル(1〜6のC)、好ましくは直鎖ア
ルキル(1〜3のC)、より好ましくはHまたはメチルである。他の好ましい実
施形態において、R基の1,2,3,4、または5が、メチルまたはエチルであ
り、そして残りのRが水素である。
Ar1−CH2NR−CH2−Ar2であり、 ここでVが(a)ハロもしくは=Oで置換されるか、または(b)Oもしくは
Sを含むか、または(c)(a)と(b)の両方であり、ここでAr1が1,3
または1,4フェニレンに置換されておらず、RがH、メチルまたはエチルであ
り、Ar2がフェニルまたはピリジニルで置換されていない。
切な投与量レベルは、一般的に約0.01〜500mg/kg体重/日であり、
これは単回容量または複数回容量であり得る。好ましくは、投与量レベルは、約
0.1〜約250mg/kg/日である。任意の特定の被験体について特定の容
量レベルおよび投与頻度が変えられ得、そして使用される特定の化合物の活性、
代謝持続性およびこの化合物の作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別
、食事、投与様式および時間、排出率、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度
、および治療を受けている患者を含むバラエティーな因子に依存することが理解
される。
で投与され、単位容量形態、薬学的に受容可能な希釈物、キャリアまたは賦形剤
との組み合わせで組込まれ得る。このような組成物は、注射剤もしくはイリゲー
ションについて溶液または懸濁液の形態であり得、またはカプセル剤、錠剤、糖
衣錠、もしくは他の固形組成物の形態であり得、または経口投与について溶液ま
たは懸濁液としてまたはペッサリーもしくは坐剤に処方され得、移植について上
記の任意の徐放性形態であり得る。適切な希釈物、キャリア、賦形剤および他の
成分が周知である。軟膏またはクリーム剤のような局所投与のための組成物を処
方することがまた所望され得る。
のより小さな用量で、0.01mg/kg体重/日〜100mg/kg体重/日
の投薬量範囲の活性な化合物を提供するに適切な、従来の薬理学的方法に従って
決定される、単位投薬量中に処方され得る。好ましい投薬量の範囲は、静脈内(
iv)または腹腔内(ip)で、0.01mg/kg体重/日〜30mg/kg
体重/日である。他の活性な化合物は、活性な化合物は、組成物中で用いられ得
るか、またはこのような活性な化合物もしくは補充治療が処置の過程で含まれ得
る。有効治療量の新規の化合物を含む薬学的組成物は、患者を処置するために有
用であり、ここで、この化合物は、ケモカインレセプターに有効に結合する。
は内皮細胞の機能調節による疾患の処置および/または胃腸管の血管新生;造血
;もしくは小脳の発達に関連する疾患の処置のための医薬の製造におけるこれら
の組成物の使用を意図する。
は、この患者に、薬学的に受容可能なキャリア中で治療有効量の薬学的組成物と
して投与される。内皮細胞の機能調節に関連する疾患を有する患者を処置する方
法では、薬学的組成物は、この患者に、薬学的に受容可能なキャリア中で治療有
効量の薬学的組成物として投与される。本発明はさらに、胃腸管の血管新生;造
血;または小脳の発達に関連する疾患を有する患者を、この患者に、薬学的に受
容可能なキャリア中の治療有効量の薬学的組成物を投与することによって処置す
る方法を意図する。
出および白血球の組織の浸潤に関連する疾患を有する患者を、この患者に、薬学
的に受容可能なキャリア中の治療有効量の薬学的組成物を投与することによって
処置する方法を意図する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア中の治療
有効量の薬学的組成物を患者に投与することによってこの患者を処置することを
意図し、ここでこの化合物は、ケモカインレセプターに有効に結合する。
および使用方法を意図する:腎臓同種移植拒絶;炎症性疾患;癌;中枢神経系の
発達疾患;HIV;脈管構造発達疾患;造血および他のケモカイン媒介疾患また
は障害。本発明はさらに、以下を包含するがこれらに限定されない疾患の処置を
提供する:関節炎;喘息;多発性硬化症;HIV感染またはFIV感染、パーキ
ンソン病、アルツハイマー病および炎症性疾患からの痴呆。本発明の薬学的組成
物および使用方法はさらに、以下に関連する癌を包含するがこれらに限定されな
い癌の処置を提供する:固形腫瘍;リンパ腫;転移性腫瘍;神経膠芽細胞腫腫瘍
;白血病;および他の癌腫瘍。本発明の薬学的組成物は、以下を含むがこれらに
限定されない癌の処置のために有用である:非小細胞肺癌;肺癌;乳癌;前立腺
癌;および他の器官の癌。
以下を包含するがこれらに限定されない:血管新生を阻害もしくは促進すること
によって、または血管新生の静止を誘導することによって処置される障害;ケモ
カインによって媒介される発生障害。
療有効投薬量の本発明の薬学的組成物を患者に投与することによって、患者にお
ける疾患または障害を予防するための方法を提供する。
とは意図されない。
)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジンの
調製。(AMD8897、図1)) (酢酸,7−アセトキシ−4−ヒドロキシ−ヘプチルエステル)
.09mmol)の溶液に、0℃の無水酢酸(216mg、2.28mmol)
を添加した。得られた混合物を0℃で4時間にわたって攪拌し、次いで、酢酸エ
チル(100ml)で希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄
し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒のエバポレーションおよびヘキサン
中での30%酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
る残渣の精製によって、表題化合物(120mg、50%)を無色のオイルとし
て得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.41−1.86(m,8H)、2
.05(s,6H)、3.62−3.70(m,1H)、4.11(t,4H,
J=6.6Hz);13C NMR(CDCl3)δ 21.01、24.92
、33.82、64.41、71.06、171.20。
.54mmol)の溶液に、−78℃で、CH2Cl2(10ml)中の酢酸,
7−アセトキシ−4−ヒドロキシ−ヘプチルエステル(403mg、1.74m
mol)の溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で15分間、室温で30
分間攪拌し、次いで酢酸エチル(300ml)で希釈した。有機溶液を飽和Na
HCO3、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒のエバポ
レーションおよびヘキサン中での15%酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物(386mg、9
4%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.55−
1.83(m,8H)、2.05(s,6H)、4.05−4.15(m,4H
)、4.39−4.63(m,1H);13C NMR(CDCl3)δ 20
.97、24.42、24.48、31.51、31.79、64.03、92
.22、94.45、171.12;19F NMR(CDCl3)δ−106
.44−105.27(m);ES−MS m/z 257.3(M+Na)。
によって閉鎖した丸底フラスコ中に含まれた酢酸,7−アセトキシ−4−フルオ
ロ−ヘプチルエステル(500mg、2.13mg)に添加した。この混合物を
室温で28時間にわたって攪拌し、次いで濃縮した。CH2Cl2中の5%メタ
ノールを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によ
って、表題化合物(320mg、100%)を純粋な無色のオイルとして得た。 1 H NMR(CDCl3)δ 1.59−1.83(m,8H)、3.67(
t,4H,J=5.7Hz)、4.47−4.67(m,1H);13C NM
R(CDCl3)δ 28.73、28.75、31.78、32.06、62
.88、93.56、95.98;ES−MS m/z 173.2(M+Na
)。
ステル)
320mg、2.13mmol)およびトリエチルアミン(1.0ml、6.9
0mmol)の予め冷却した(氷浴)溶液に、CH2Cl2(2ml)中のp−
トルエンスルホニルクロリド(812mg、4.27mmol)の溶液を添加し
た。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いで酢酸エチル(200ml)
で希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてNa2S
O4で乾燥させた。溶媒のエバポレーションおよびヘキサン中の20%酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって
、表題化合物(627mg、100%)を無色のオイルとして得た。1H NM
R(CDCl3)δ 1.52−1.86(m,8H)、2.45(s,6H)
、4.00−4.08(m,4H)、4.28−4.44(m,1H)、7.3
7(d,4H,J=8.4Hz)、7.77(d,4H,J=8.4Hz);1 3 C NMR(CDCl3)δ 22.06、25.09、25.15、31.
32、31.60、70.34、91.97、94.21、128.29、13
0.30、133.36、145.28;19F NMR(CDCl3)δ−1
07.54−107.02(m);ES−MS m/z 481.3(M+Na
)。
,4,7−トリアザ−シクロテトラデク−4−イル]−ホスホン酸ジエチルエス
テル)
ロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル(
1.07g、1.75mmol)および無水Cs2CO3(1.5g、4.60
mmol)の攪拌した溶液に、DMF(10ml)中の1,7−ビス(トルエン
−4−スルホン酸)−4−フルオロ−ヘプチル−エステル(687mg、1.4
9mmol)の溶液を10時間かけて添加した。この反応混合物を85℃にてさ
らに30時間攪拌し、室温まで冷まし、次いで濃縮した。残渣を200ml酢酸
エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてNa2S
O4で乾燥させた。溶媒のエバポレーションおよびCH2Cl2中の50%酢酸
エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によ
って、表題化合物(560mg、55%)を淡黄色固体として得た。1H NM
R(CDCl3)δ1.31(ddd,6H,J=0.6,7.2,7.2Hz
)、1.65−1.89(m,8H)、3.22−3.46(m,12H)、3
.93−4.14(m,4H)、4.67−4.83(m,1H)、7.60−
7.65(m,2H)、7.68−7.75(m,4H)、7.99−8.05
(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 16.54、16.64、2
2.65、22.74、29.66、29.95、47.04、47.37、4
7.43、50.22、63.17、63.25、91.38、93.62、1
24.59、131.67、131.96、132.06、134.22、14
8.69;19F NMR(CDCl3)δ−99.84−99.41(m);
ES−MS m/z 724.6(M+H)。
,4,7−トリアザシクロテトラデカン)
によって閉じられた丸底フラスコ中に含まれた[11−フルオロ−1,7−ビス
(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−1,4,7−トリアザ−シクロテトラデ
ク−4−イル]ホスホン酸ジエチルエステル(560mg、0.77mmol)
に添加した。得られた混合物を室温で18時間にわたって攪拌し、次いでジエチ
ルエーテル(50ml)を添加した。形成された白色沈澱物をこのフラスコの底
部に沈澱させ、そしてジエチルエーテル溶液をデカントにより除去した。この白
色固体をメタノール中に再度溶解し、K2CO3(固体)と共に30分にわたっ
て攪拌し、次いで100ml酢酸エチルで希釈し、そして固体を濾過によって除
去した。濾液のエバポレーションによって、表題化合物(454mg、100%
)を白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.75−1.9
9(m,8H)、2.90(t,4H,J=5.0Hz)、3.26−3.39
(m,8H)、4.61−4.77(m,1H)、7.60−7.65(m,2
H)、7.68−7.72(m,4H)、7.94−7.97(m,2H);E
S−MS m/z 588.3(M+H)。
−ニトロベンゼンスルホニル)−1,4,7−トリアザシクロテトラデカン(4
54mg、0.77mmol)および無水K2CO3(400mg、2.89m
mol)の攪拌した溶液に、N−[1−メチレン−4−(クロロメチレン)フェ
ニレン]−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−(アミノメチル)ピリ
ジン(Bridgerら,米国出願第09/111,895号)(743mg、
1.72mmol)を添加した。この反応混合物を85℃でさらに18時間にわ
たって攪拌し、次いで濃縮した。この残渣を100ml酢酸エチルで希釈し、そ
して飽和NaHCO3で、次いでブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥
させた。溶媒のエバポレーションおよびCH2Cl2中の50%酢酸エチルを用
いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題
化合物(445mg、59%)を白色泡状物として得た。1H NMR(CDC
l3)δ 1.67−1.83(m,8H)、2.69−2.76(m,4H)
、3.19(td,4H,J=8.1,8.1Hz)、3.34(t,4H,J
=6.2Hz)、3.75(s,2H)、4.50(s,2H)、4.60(s
,2H)、4.59−4.80(m,1H)、7.08−7.20(m,7H)
、7.51−7.73(m,9H)、7.81(dd,2H,J=1.8,7.
5Hz)、8.01(d,1H,J=7.8Hz)、8.38(d,1H);1 9 F NMR(CDCl3)δ−99.61−98.50(m);ES−MS
m/z 983.3(M+H)。
)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン(
AMD8897))
mmol)および無水K2CO3(750mg、5.43mmol)の攪拌した
溶液に、チオフェノール(348mg、3.17mmol)を滴下した。反応混
合物を室温でさらに4時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を100ml酢酸エチ
ルで希釈し、そして固体をセライトの短いカラムを通した濾過によって除去した
。溶媒のエバポレーションならびにシリカゲル(1mmプレート)および1:1
:98のメタノール/NH4OH/CH2Cl2の溶離液を用いたクロマトロン
(chromatron)での残渣の精製によって、AMD8897(80mg
、62%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.52−1.85(m,
8H)、2.53−2.63(m,12H)、3.57(s,2H)、3.83
(s,2H)、3.93(s,2H)、5.07−5.30(m,1H)、7.
14−7.33(m,6H)、7.64(ddd,1H,J=1.8,7.8,
7.8Hz)、8.55−8.57(m,1H);13C NMR(CDCl3 )δ 24.43、32.13、32.41、47.32、48.47、52.
44、53.21、54.52、58.92、121.94、122.32、1
28.26、128.87、136.42、137.80、139.04、14
9.33、159.75;19F NMR(CDCl3)δ−102.30−1
03.00(m);ES−MS m/z 428.3(M+H);分析計算値(
C25H38FN5):C,70.22;H,8.96;N,16.38。実測
値:C,69.99;H,8.96;N,16.42。
デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピ
リジンの調製。(AMD8880,図2)) (4,4−ジフルオロ−へプタン二酸ジエチルエステル)
2g、12.55mmol)のニートな溶液に、室温の4−オキソ−へプタン二
酸ジエチルエステル(2.56g、11.13mmol)を添加した。得られた
混合物を12日間攪拌し、次いで酢酸エチル(500ml)で希釈した。有機溶
液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。
溶媒のエバポレーションおよびヘキサン中での20%酢酸エチルを用いたシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物(1
.2g、43%)を純粋な無色のオイルとして得た。1H NMR(CDCl3 )δ 1.26(t,6H,J=8.0Hz)、2.11−2.28(m,4H
)、2.52(t,4H,J=7.8Hz)、4.16(q,4H,J=4H)
;19F NMR(CDCl3)δ−25.78−25.42(m);13C
NMR(CDCl3)δ 14.16、27.09、27.16、27.22、
31.52、31.85、32.19、60.80、120.18、123.3
8、126.58、172.26;ES−MS m/z 275.1(M+Na
)。
プタン二酸ジエチルエステル(1.3g、5.65mmol)の溶液に、固体の
LAH(638mg、11.80mmol)をゆっくりと添加した。得られた混
合物を室温で30分間攪拌し、次いで還流するまで2時間かけて加熱した。冷却
したら、水(0.5ml)を添加し、続いて15% NaOH(0.5ml)お
よび水(1.5ml)を添加した。得られた混合物をさらに2時間にわたって室
温で攪拌し、次いで酢酸エチル(500ml)で希釈した。有機溶液を、水で後
処理することなくNa2SO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、
表題化合物(646g、68%)を純粋な無色のオイルとして得た。1H NM
R(CDCl3)δ 1.71−1.80(m,4H)、1.87−2.03(
m,4H)、3.69(t,4H,J=6.0Hz);19F NMR(CDC
l3)δ−22.64−22.28(m);13C NMR(CDCl3)δ
25.81、25.87、25.92、32.99、33.33、33.67、
122.38、125.56、128.74。
ル−エステル)
ル(450mg、2.67mmol)およびトリエチルアミン(1.2ml、8
.31mmol)の予め冷却した(氷浴)溶液に、CH2Cl2(2ml)中の
p−トルエンスルホニルクロリド(1.13g、5.94mmol)の溶液を添
加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いで酢酸エチル(200m
l)で希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3で、次いでブラインで洗浄し、そ
してNa2SO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションおよびヘキサン中での2
0%酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の
精製によって、表題化合物(1.1g、83%)を無色のオイルとして得た。1 H NMR(CDCl3)δ 1.75−1.90(m,8H)、2.44(s
,6H)、4.01−4.05(m,4H)、7.33(d,4H,J=8.1
Hz)、7.75(d,4H,J=8.1Hz);19F NMR(CDCl3 )δ−24.27(t);13C NMR(CDCl3)δ 22.06、22
.22、22.28、22.34、32.80、33.14、33.48、33
.71、69.96、70.07、121.06、124.26、127.46
、128.27、130.36、133.18、145.42。ES−MS m
/z 477.1(M+H)。
ル)−1,4,7−トリアザシクロテトラデク−4−イル]ホスホン酸ジエチル
エステル)
ンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル(1.5
g、2.46mmol)および無水Cs2CO3(2.2g、6.74mmol
)の攪拌した溶液に、DMF(10ml)中の1,7−ビス(トルエン−4−ス
ルホン酸)−4,4−ジフルオロ−ヘプチル−エステル(1.07mg、2.2
5mmol)の溶液を10時間かけて添加した。反応混合物を85℃でさらに3
0時間攪拌し、室温まで冷まし、次いで濃縮した。残渣を200ml酢酸エチル
で希釈し、そして飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、そしてNa2S
O4で乾燥させた。溶媒のエバポレーションおよびCH2Cl2中の50%酢酸
エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によ
って、表題化合物(311mg、19%)を淡黄色の固体として得た。1H N
MR(CDCl3)δ 1.32(t,6H,J=7.1Hz)、1.72−1
.79(m,4H)、1.95−2.05(m,4H)、3.30(s,4H)
、3.32(s,4H)、3.40(t,4H,J=6.15)、3.96−4
.08(m,4H)、7.60−7.66(m,2H)、7.69−7.76(
m,4H)、7.99−8.05(m,2H);19F NMR(CDCl3)
δ−14.87−14.61(m);13C NMR(CDCl3)δ 16.
54、16.63、22.52、32.07、32.42、32.77、47.
16、47.89、47.95、50.17、63.19、63.27、122
.42、124.65、124.87、125.67、128.87、131.
55、131.60、132.16、134.44、148.72;ES−MS
m/z742.2(M+H)。
)−1,4,7−トリアザシクロテトラデカン)
によって閉じられた丸底フラスコ中に含まれた[11,11−ジフルオロ−1,
7−ビス(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−1,4,7−トリアザ−シクロ
テトラデク−4−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル(311mg、0.41
mmol)に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いでジエチ
ルエーテル(50ml)を添加した。形成された白色沈澱物をこのフラスコの底
部に沈澱させ、そしてジエチルエーテル溶液をデカントして除去した。この白色
固体をメタノール中に再度溶解し、K2CO3(固体)と共に30分間攪拌し、
そしてこの混合物を100ml酢酸エチルで希釈した。固体を濾過によって除去
し、そして濾液をエバポレートして表題化合物(239mg、94%)を白色形
態として得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.82−1.91(m,4H
)、1.99−2.15(m,4H)、2.91(t,4H,J=5.1Hz)
、3.30−3.38(m,8H)、7.60−7.63(m,2H)、7.6
9−7.75(m,4H)、7.90−7.94(m,2H);13C NMR
(CDCl3)δ 23.25、32.22、32.57、32.90、50.
22、50.86、50.96、123.50、124.60、126.71、
129.89、130.73、132.02、132.22、134.27、1
48.94;19F NMR(CDCl3)δ−14.12(t);ES−MS
m/z 606.3(M+H)。
ビス−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−1,4,7−トリアザシクロテトラ
デカン(11,11−difluoro−1,7−bis−(2−nitrob
enzenesulfonyl)−1,4,7−traiazacyclote
tradecane)(239mg、0.39mmol)および無水K2CO3 (320mg、2.30mmol)の攪拌した溶液に、N−[1−メチレン−4
−(クロロメチレン)フェニレン]−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−
2−(アミノメチル)ピリジン(Bridgerら、米国出願第09/111,
895号)(512mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を85℃
でさらに18時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を100ml酢酸エチルで希釈
し、そして飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で
乾燥させた。溶媒のエバポレーションおよびCH2Cl2中の50%酢酸エチル
を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、
表題化合物(289mg、73%)を白色泡状物として得た。1H NMR(C
DCl3)δ 1.73−1.77(m,4H)、1.89−1.99(m,4
H)、2.75(t,4H,J=6.8Hz)、3.24(t,4H,J=7.
5Hz)、3.34(t,4H,J=6.3Hz)、3.58(s,2H)、4
.56(s,2H)、4.59(s,2H)、7.08−7.18(m,6H)
、7.52−7.75(m,10H)、7.83(dd,2H,J=1.5,7
.8Hz)、7.99(d,1H,J=7.8Hz)、8.40(d,1H); 13 C NMR(CDCl3)δ 22.43、32.32、46.84、48
.99、51.71、52.36、54.65、59.30、122.90、1
22.96、124.57、124.61、128.93、129.76、13
0.35、131.12、131.49、132.12、132.24、133
.83、134.14、134.29、134.45、134.84、137.
06、138.30、148.33、148.63、149.68、155.9
6;19F NMR(CDCl3)δ−14.52(t);ES−MS m/z
1001.3(M+H)。
デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピ
リジン(AMD8880)。)
mmol)および無水K2CO3(478mg、3.46mmol)の攪拌した
溶液に、チオフェノール(222mg、2.02mmol)を滴下した。反応混
合物を室温でさらに4時間にわたって攪拌し、次いで濃縮した。残渣を100m
l酢酸エチルで希釈し、そして固体を、セライトの短いカラムを通した濾過によ
って除去した。溶媒のエバポレーションおよび1:1:98のメタノール/NH 4 OH/CH2Cl2で溶出したシリカゲル(1mmプレート)を用いたクロマ
トロンでの残渣の精製によって、AMD8880(80mg、62%)を淡黄色
オイルとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.63−1.72(m,
4H)、2.00−2.15(m,4H)、2.60−2.65(m,12H)
、3.57(s,2H)、3.83(s,2H)、3.93(s,2H)、7.
14−7.18(m,1H)、7.20−7.34(m,5H)、7.60−7
.67(m,1H)、8.55(d,1H,J=4.8Hz);13C NMR
(CDCl3)δ 23.47、32.64、32.98、33.32、47.
69、48.66、53.61、54.21、54.94、59.67、122
.32、122.71、127.03、128.59、129.28、136.
81、138.49、139.36、149.71、160.16;19F N
MR(CDCl3)δ−15.50(q,J=12.65Hz);ES−MS
m/z 446.4(M+H);分析計算値(C25H37F2N5):C,6
7.39;H,8.37;N,15.72。実測値:C,67.52;H,8.
49;N,15.43。
))−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン
(臭化水素酸塩)の調製。(AMD8748、図3))
e)11.7g(51.3mmol)を、無水THF(220ml)中の1,7
−ジアミノへプタン33.4g(256.3mmol)の攪拌した溶液に滴下し
た。添加が完了した後、混合物を、窒素雰囲気下で室温で20分間攪拌した。こ
の溶液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を黄色オイルとして得た。このオイルを
、5% MeOH、5% NH4OH、90% CH2Cl2で溶出したシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを黄色
オイル(10.9g、59%)として得た。1H NMR(CDCl3、300
MHz)δ 1.27−1.50(m,10H)、2.09(s,4H)、2.
47(t,J=6.0Hz,2H)、2.68(t,J=7.5Hz,2H)、
2.75(t,J=6.0Hz,2H)、3.13(t,J=6.0Hz,2H
)、7.72−7.75(m,2H)、7.75−7.87(m,1H)、8.
13−8.16(m,1H);正確な計算質量C15H26N4O4S:358
,実測値:m/z 359[M+H]+。
5mmol)および4.3ml(29.3mmol)のEt3Nの攪拌した溶液
に、THF(100ml)中の4.3g(19.5mmol)のBoc2Oを滴
下した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3水溶
液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。5% MeOH
、95% CH2Cl2で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによる精製によって、5.6g(63%)の所望のBOC中間体を淡黄色オイ
ルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 1.26−1.
27(m,10H)、1.36−1.44(m,9H)、2.47(t,J=7
.5Hz,2H)、2.75(t,J=6.0Hz,2H)、3.00(br
s,2H)、3.06−3.16(m,4H)、4.50(br s,1H)、
7.72−7.76(m,2H)、7.86−7.89(m,1H)、8.13
−8.16(m,1H);正確な計算質量C20H34N4O6S:458、実
測値:m/z 459[M+H]+。
49mmol)および1.5ml(10.5mmol)のEt3Nの攪拌した溶
液に504μl(19.5mmol)のDepClを添加し、そして反応混合物
を窒素雰囲気下で24時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして
残渣をEtOAc中に溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2S
O4)、そして減圧下で濃縮した。5% MeOH、95% CH2Cl2で溶
出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、1.
4g(67%)のDep中間体が淡黄色オイルとして得られた。1H NMR(
CDCl3,300MHz)δ 1.23−1.34(m,16H)、1.44
(s,9H)、2.88−2.94(m,2H)、3.08−3.11(m,2
H)、3.22(d,J=6.0Hz,4H)、4.00−4.09(m,4H
)、4.50(br s,1H)、6 11(br s,1H)、7.72−7
.75(m,2H)、7.83−7.84(m,1H)、8.10−8.13(
m,1H);正確な計算質量C24H43N4O9SP:594、実測値:m/
z 595[M+H]+。
4mmol)攪拌した溶液に10mlのTFAを添加し、そして反応混合物を室
温で40分間にわたって窒素雰囲気下で攪拌した。TFAおよび溶媒を減圧下で
除去した。残渣をMeOHで溶解させた。K2CO3をこの溶液に添加し、そし
て混合物を10分間にわたって室温で攪拌した。混合物を50mlのCH2Cl 2 で希釈し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。5% MeO
H、5% NH4OH、90% CH2Cl2で溶出するシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製によって、731mg(85%)の所望のア
ミンを黄色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ
1.28−1.33(m,12H)、1.42−1.46(m,4H)、2.6
0−2.67(m,5H)、2.91(q,J=8.7Hz,2H)、3.20
−3.22(m,4H)、4.03(q,J=7.5Hz,4H)、7.70−
7.73(m,2H)、7.81−7.82(m,1H)、8.09−8.12
(m,1H);正確な計算分子量C19H35N4O7SP:494、実測値:
m/z 495[M+H]+。
)の攪拌した溶液に、1.6g(14.7mmol)のNa2CO3を添加し、
そして混合物を−15℃まで冷却した。1.6mlのTHF中のブロモアセチル
ブロミド155μl(1.78mmol)をこの混合物に滴下した。1時間後、
第2の部分51μl(0.59mmol)のブロモアセチルブロミドをこの溶液
に添加した。この混合物を、窒素雰囲気下でさらに30分間、−15℃で攪拌し
た。反応混合物を50mlのCH2Cl2で希釈し、セライトを通して濾過し、
そして減圧下で濃縮した。5% MeOH、95% CH2Cl2で溶出した、
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、80
7mg(89%)の所望のアミドを黄色オイルとして得た。1H NMR(CD
Cl3、300MHz)δ 1.25−1.34(m,14H)、1.48−1
.53(m,2H)、2.94(q,J=3Hz,2H)、3.21−3.31
(m,6H)、3.88(s,2H)、4.01−4.09(m,4H)、6.
14(br s,1H)、6.58(br s,1H)、7.72−7.75(
m,2H)、7.83−7.84(m,1H)、8.10−8.13(m,1H
);正確な計算質量C21H36N4O8SPBr:616、実測値:m/z
617[M+H]+。
60mmol)の攪拌した溶液に417mg(3.1mmol)のK2CO3を
添加し、そして混合物を60℃で窒素雰囲気下で24時間にわたって攪拌した。
この溶液を減圧下で濃縮した。5% MeOH、5% NH4OH、90% C
H2Cl2で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
によって、290mg(90%)の所望の大環状分子を黄色オイルとして得た。 1 H NMR(CDCl3、300MHz)δ 1.28(t,J=7.5Hz
,6H)、1.30−1.37(m,10H)、2.94−2.95(m,2H
)、3.27−3.45(m,6H)、3.96−4.04(m,4H)、4.
05(s,2H)、6.58(t,J=6.0Hz,1H)、7.66−7.6
8(m,1H)、7.73−7.76(m,2H)、8.16−8.19(m,
1H);正確な計算質量C21H35N4O8SP:534、実測値:m/z
535[M+H]+。
l)の攪拌した溶液に374mg(2.71mmol)のK2CO3および16
7μl(1.63mmol)のチオフェノールを添加した。この混合物を室温で
窒素雰囲気下で4時間にわたって攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣
をCH2Cl2中に溶解し、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した
。3% MeOH、5% NH4OH、92% CH2Cl2で溶出したシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、145mg(77%
)の大環状分子アミンを黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、30
0MHz)δ 1.31(t,J=7.5Hz,6H)、1.33−1.59(
m,10H)、2.70(t,J=7.5Hz,2H)、2.96−2.99(
m,2H)、3.20−3.34(m,5H)、3.31(s,2H)、3.9
6−4.05(m,4H)、7.40(br s,1H)、正確な計算質量C1 5 H32N3O4P:349、実測値:m/z 350[M+H]+。
0.44mmol)の攪拌した溶液に、180mg(1.31mmol)のK2 CO3および237mg(0.61mmol)のN−[1−メチレン−4−(ク
ロロメチレン)フェニレン]−N−(ジエトキシホスホリル)−2−(アミノメ
チル)ピリジン(Bridgerら、米国出願第09/111,895号)を添
加した。この混合物を83℃で窒素雰囲気下で18時間にわたって攪拌した。こ
の溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で溶解し、セライトを通して濾
過し、そして減圧下で濃縮して粗製生成物を黄色オイルとして得た。3% Me
OH、97% CH2Cl2で溶出したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製によって、257mg(85%)の所望の中間体を黄色の泡状
物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.25−1.30(m,12
H)、1.31−1.61(m,10H)、2.50−2.55(m,2H)、
2.80−2.94(m,2H)、2.97(s,2H)、3.25−3.50
(m,5H)、3.97(s,2H)、4.02−4.12(m,8H)、4.
21(dd,J=16.5Hz,J=10.5Hz,4H)、7.04−7.2
6(m,5H)、7.36(d,J=6.0Hz,1H)、7.62(t,J=
3Hz,1H)、8.50(d,J=3.0Hz,1H);正確な計算質量C3 3 H55N5O7P2:695、実測値:m/z 696[M+H]+。
))−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン
(AMD8748)) 上記からの中間体(257mg、0.37mmol)を3mlのHBr/Ac
OH中に溶解し、そしてこの溶液を室温で24時間にわたって攪拌した。ジエチ
ルエーテルをこの混合物に添加し、黄色沈澱物を形成させた。この固体を濾過に
よって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥してAMD87
48を白色粉末(182mg、60%)として得た。1H NMR(D2O、3
00MHz)δ 1.38−1.74(m,10H)、3.15(t,J=7.
5Hz,2H)、3.26−3.28(m,2H)、3.45−3.59(m,
4H)、3.84(s,2H)、4.47(s,2H)、4.58(s,2H)
、7.62−7.76(m,5H)、7.79(d,J=8.7Hz,1H)、
8.23(t,J=6.0Hz,1H)、8.73(d,J=5.1Hz,1H
);13C NMR(D2O、75.5MHz)δ 167.59、148.2
3、147.32、142.85、132.44、132.21、131.34
、126.44、126.39、59.72、54.77、51.20、50.
19、49.45、45.49、40.38、39.05、26.89、24.
85、23.37、23.16、21.66;正確な計算質量C25H37N5 O:423、実測値:m/z 424[M+H]+;分析計算値(C25H37 N5O)2.5(H2O)3.9(HBr)0.4(C4H10O):C,39
.26;H,6.18,N,8.61;Br,38.29,実測値:C,39.
15;H,5.99,N,8.53;Br,38.45。
4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン(臭化水素
酸塩)の調製。(AMD8922,図4))
L)中のNaH(オイル中60%、3.33g、83.3mmol)の懸濁物に
室温で20分かけて添加した。この混合物を80℃で15分間加熱し、次いでT
HF(100mL)中のα−ブロモトルニトリル(14.84g、75.69m
mol)の溶液を添加した。加熱を80℃で1時間続け、次いで50℃で64時
間続けた。水(30mL)を添加し、そして水層をEtOAc(3×20mL)
で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。シリカ
ゲル(25% EtOAc/ヘキサン)での粗製材料の精製によって、表題化合
物を無色結晶(8.49g、45%)として得た。1H NMR(CDCl3)
δ 3.27(d,2H,J=9.0Hz)、3.67(t,1H,J=9.0
Hz)、3.70(s,6H)、7.32(d,2H,J=9.0Hz)、7.
58(d,2H,J=9.0Hz)。
ル]2−ニトロ−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド。)
メチルエステル(8.47g、34.3mmol)の溶液にLiAlH4(TH
F中1.0M、206mL、206mmol)を添加し、そして混合物を還流し
ながら19.5時間にわたって加熱した。この混合物を0℃まで冷却し、そして
H2O(8mL)を滴下し、続いて15% NaOH(水溶液)(8mL)およ
びH2O(24mL)を滴下した。この混合物を、室温で45分間攪拌し、次い
で、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。この濾液を、濃縮して黄色の油状
物(5.16g)を得た。
4.00mL、28.7mmol)を添加し、続いて、2−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド(5.90g、26.6mmol)を添加した。この溶液を、室
温で得17時間攪拌し、次いで、ブライン(70ml)で洗浄した。この水層を
、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Mg
SO4)を乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルによる粗物質(80%のTHF
/へキサン)の精製により、黄色の固体(3.06g)を得た。
6g、8.29mmol)、K2CO3(3.13g、22.6mmol)およ
びKBr(90mg、0.76mmol)を、アセトニトリル(40mL)中で
17.5時間かけて還流状態で加熱した。水(30mL)を添加し、そして混合
物を、EtOAc(100mL)で抽出した。この有機抽出物を、ブライン(2
0mL)で洗浄し、そして合わせた水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し
た。合わせた有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。シリカゲ
ルによる粗物質の精製(10:10:1のCH2Cl2/EtOAc/MeOH
)により、表題化合物を黄色の油状物(1.83g、9%(3工程))として得
た。
−ニトロ−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド)
]−2−ニトロ−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド(1
.80g、3.82mmol)およびEt3N(1.30mL、9.33mmo
l)の0℃のCH2Cl2(30mL)溶液に、MsCl(0.65mL,8.
4mmol)を添加した。この溶液を、室温で30分間攪拌し、次いで、濃縮し
た。EtOAc(50mL)を添加し、そしてこの混合物を、H2O(20mL
)、飽和NaHCO3(水性)(2×15mL)およびブライン(15mL)で
洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)そして濃縮して、黄色の油状物(2.3
6g)を得た。
チルトリメチルアンモニウムブロミド(137mg、0.376mmol)、お
よびNaCN(1.3g、27mmol)の混合物を、還流状態で18時間加熱
した。この混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、そしてH2O(20
mL)、飽和NaHCO3(水性)(2×20mL)およびブライン(10mL
)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。シリカゲルによる
粗物質の精製(80%のEtOAc/ヘキサン)により、表題化合物を黄色の油
状物(824mg、44%(2工程))として得た。
−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−イルメチル−アミノ]−メチル}−ベ
ンジル)−ペンチルエステル)
ノ−2−シアノメチル−プロピル)−ベンジル]−2−ニトロ−N−ピリジン−
2−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド(2.36g、4.82mmol)の
溶液を、還流状態で17時間加熱した。水(80mL)を添加し、そして混合物
を、EtOAc(5×25mL)で抽出した。この有機層を、飽和NaHCO3 (水性)(5×20mL)およびH2O(2×20mL)で抽出した。合わせた
水層抽出物を、濃HCl(水性)で酸化し(pH1〜2)、そしてEtOAc(
5×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、そ
して濃縮して、褐色の泡状物(1.25g)を得た。
(BH3中)、2.9mL、19mmol)を添加した。この混合物を、還流状
態で30分間加熱した。メタノール(30mL)を添加し、そしてこの溶液を濃
縮した。この残渣を、MeOH(30mL)中に溶解し、そしてこの溶液を、濃
縮し(繰返し)、黄色の泡状物(1.04g)を得た。
H2Cl2(20mL)溶液に、MsCl(0.70mL、9.0mmol)を
添加した。この混合物を、室温で20分間攪拌し、そして、濃縮した。残渣を、
EtOAc(30mL)と飽和NaHCO3(水性)(15mL)との間で分割
した。この有機層を、飽和NaHCO3(水性)(15mL)およびブライン(
5mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、次いで、濃縮した。シリカ
ゲルによる粗物質の精製(10:10:1のCH2Cl2/EtOAc/MeO
H)により、表題化合物を黄色の油状物(450mg、15%(3工程))とし
て得た。
ロロメタン溶液(50mL)に、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol
)および2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5.42g、24mmol)
を添加した。得られた溶液を、室温で4時間攪拌した。次いで、水性塩化アンモ
ニウム(50mL)を、添加して、有機層および水層を分離し、そして水層をジ
クロロメタンで2回抽出した。次いで、合わせた有機層を、乾燥しそして濃縮し
、そして得られた粘性黄色油状物を、溶出液として5%のメタノール溶液(ジク
ロロメタン中)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成
物(ビス(3−ニトロベンゼンスルホニルアミノプロピル)エーテル)を淡黄色
の油状物として、3.3gの収量(66%)で得た。
、0.38mmol)および細かく砕いた、新鮮なオープン乾燥したセシウムカ
ーボネート(320mg、1.14mmol)の無水DMF溶液(60mL)を
、80℃まで加熱した。次いで、メタンスルホン酸、5−メタンスルホニルオキ
シ−3−(4−{[(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−イル
メチル−アミノ]−メチル}−ベンジル)−フェニルエステル(250mg、0
.38mmol)(DMF(20mL)中)を、シリンジポンプを介して、30
時間かけて反応物に添加した。完全に添加した後、この反応物を、さらに30分
かけて攪拌した。次いで、この混合物を、冷却し、300mLの酢酸エチルで希
釈し、そして水で繰返し抽出した。次いで、この有機層を、乾燥し、そして濃縮
し、そしてこの残渣を、溶出液として25%の酢酸エチル(ジクロロメタン中)
を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物
(203mg、51%)を得た。
)溶液を、炭酸カリウム(450mg、3.05mmol)およびチオフェノー
ル(0.25mL、2.44mmol)で処理し、そしてこの混合物を、室温で
一晩攪拌した。標準的なワークアップ後に、この粗混合物を、シリカゲル(85
:12:3のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)のクロマトグ
ラフィーにより精製し、所望の生成物(47mg、57%)を白色の泡状物とし
て得た。
922(42mg)を得た。
4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン(ヒドロブ
ロミド塩の調製)(AMD8779、図5))
びトリエチルアミン(1.7ml、11.78mmol)のCH2Cl2溶液(
15ml)に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(97%純粋、1.95
g、8.53mmol)(CH2Cl2中)を添加した。標準的なワークアップ
後に、シリカゲル(10:90のEtOAc/CH2Cl2)のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、所望の生成物(1.80g
、92%)を黄色の油状物として得た。
ridgerら、J.Med.Chem.1995,38,366−378)。
80℃まで加熱した、無水Cs2CO3(3.6g、11.5mmol)を含む
、上記の中間体(1.8g、3.59mmol)のDMF(180ml)攪拌溶
液に、N−(ジエトキシホスホリル)−O,O’−ビス(2−メチルスルホニル
)ジエタノールアミン(Bridgerら、J.Med.Chem.1995,
38,366−378)(1.9g、4.78mmol)のDMF(20ml)
溶液を滴下した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲル(30:70
の酢酸エチル/CH2Cl2)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所
望の大環状分子(1.25g、55%)を淡黄色の泡状物として得た。
パーによって閉じた丸底フラスコ中に含まれた上記からの大環状分子(1.25
g、1.77mmol)に添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、そして
50mlのジエチルエーテルを添加した。形成された白色沈澱物をこのフラスコ
の底部に沈澱させ、そして上清溶液をデカントして除去した。この白色固体(H
Br塩)を30mlメタノール中に溶解し、そして過剰のK2CO3と共に30
分間にわたって攪拌し、次いで濃縮した。残渣を300ml酢酸エチルで希釈し
、そして固体を短いセライトカラムに通すことによって濾別した。溶媒のエバポ
レーションおよびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(3:3:94のメ
タノール/NH4OH/CH2Cl2)による残渣の精製によって、所望の中間
体(736mg、74%)を淡黄色オイルとして得た。1H NMR(CDCl 3 、300MHz)δ1.87−1.91(b,4H)、2.85−2.88(
b,4H)、3.39−3.91(t,J=6.0Hz,4H)、3.49−3
.56(m、8H)、7.59−7.70(m、6H)、7.98−8.01(
m、2H);13C(CDCl3、75.5MHz)δ29.61、47.90
、48.71、68.36、124.37、131.07、132.17、13
3.45、133.77、148.65;正確な質量m/z C22H29N5 O9S2についての計算値571.14、実測値[M+H]+ 572.20。
mol)とN−[1−メチレン−4−(クロロメチレン)フェニレン]−N−(
2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−(アミノメチル)ピリジン(Bridg
erら、米国出願第09/111,895号)(980mg、2.27mmol
)およびK2CO3(560mg、4.06mmol)との反応、続いてシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:90の酢酸エチル/CH2Cl2)
による粗製中間体の精製によって、所望の中間体(799mg、64%)を淡黄
色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.80−
1.84(b、4H)、2.58−2.62(t、J=7.1Hz、4H)、3
.38−3.42(m、8H)、3.50−3.55(m、6H)、4.59(
b、4H)、7.06(b、4H)、7.11−7.15(m、1H)、7.1
8−7.21(d、J=7.8Hz、1H)、7.54−7.70(m、10H
)、7.87−7.89(d、J=7.8Hz、2H)、7.99−8.01(
d、J=7.8Hz、1H)、8.41(d、1H);13C(CDCl3、7
5.5MHz)δ29.93、44.77、46.17、51.28、52.0
0、52.30、59.46、67.21、122.57、124.11、12
8.46、128.82、130.48、131.06、131.71、133
.38、133.53、133.61、134.07、136.67、138.
20、147.93、149.26、155.62;正確な質量m/z C42 H46N8O13S3についての計算値966.23、実測値[M+H]+ 9
67.20。
デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピ
リジン(臭化水素酸塩)。)
)中で無水K2CO3(1.36g、9.86mmol)およびチオフェノール
(644mg、5.84mmol)と反応させた。3:3:94のCH3OH/
NH4OH/CH2Cl2を用いたシリカゲル(2mmプレート)でのクロマト
ロンでの粗製材料の精製によって、遊離アミン(170mg、51%)を淡黄色
オイルとして得た。この遊離アミンを、無水臭化水素(気体)で飽和させた酢酸
(5ml)中に再度溶解し、得られた溶液を30分間室温で攪拌し、次いで50
mlのジエチルエーテルを添加した。形成された白色沈澱物をフラスコの底部に
沈澱させ、そして上清溶液をデカントして除去した。白色固体を、ジエチルエー
テルを用いたデカンテーションによって洗浄し(5回)、そして残りの微量の溶
媒を、フラスコを通して窒素を吹き込み、続いて減圧下で一晩50℃で乾燥する
ことによって除去して、AMD8779(140mg、46%)を白色固体とし
て得た。1H NMR(D2O、300MHz)δ1.99−2.03(b、4
H)、2.85−2.88(b、4H)、3.25−3.29(b、8H)、3
.73−3.76(t、J=5.3Hz、4H)、3.82(s、2H)、4.
41(s、2H)、4.55(s、2H)、7.39−7.41(d、J=8.
1Hz、2H)、7.52−7.55(d、J=8.1Hz、2H)、7.76
−7.79(m、2H)、8.22−8.24(m、1H)、8.68−8.7
0(m、1H);13C(D2O、75.5MHz)δ25.58、44.74
、46.92、49.16、49.98、51.33、55.08、70.39
、126.57、130.48、130.95、131.41、137.27、
143.11、147.01、147.92;正確な質量m/z C24H37 N5Oについての計算値411.30、実測値[M+H]+ 412.30;分
析値(C24H37N5O・4.1HBr・4.1H2O)C、35.28;H
、6.08;N、8.57;Br、40.09。実測値C、35.42;H、6
.07;N、8.50;Br、39.92。
−フェニレンビス(メチレン)−2−(アミノメチル)ピリジン(臭化水素酸塩
)の調製。(AMD8834、図6))
2.91mmol)と、BH3/Me2S(10M、4.5ml、45mmol
)との反応、続いて6N塩酸(hydrochloride acid)(30
ml)、続いて10N NaOH(18ml)での後処理および溶媒のエバポレ
ーションによって、粗製ジアミン(1.4g、73%)を得た。1H NMR(
CDCl3、300MHz)δ1.18−1.26(m、4H)、1.68−1
.79(m、4H)、2.55−2.60(t、J=7.5Hz、4H)、2.
77−2.81(t、J=6.0Hz、4H)。この材料を、さらなる精製を行
わずに次の工程に用いた。
と2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(97%の純度、4.7g、20.5
7mmol)との反応、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10
:90のEtOAc/CH2Cl2)による粗製材料の精製によって、所望のノ
シル(nosyl)誘導体(4.5g、91%)を黄色オイルとして得た。1H
NMR(CDCl3、300MHz)δ1.78−1.87(tt、J=6.
8、6.8Hz、4H)、2.52−2.57(t、J=7.5Hz、4H)、
3.18−3.25(dt、J=6.0、6.0Hz、4H)、5.45−5.
49(t、J=6.0Hz、2H)、7.75−7.78(m、4H)、7.7
8−7.86(m、2H)、8.13−8.16(m、2H)。
りに実施した:DMF(250ml)中の上記からの中間体(2.6g、5.0
1mmol)および無水Cs2CO3(4.9g、15.04mmol)の溶液
を、DMF(20ml)中の必要なジメシレート(2.4g、6.04mmol
)と反応させた。溶媒のエバポレーションおよびシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー(30:70の酢酸エチル/ヘキサン)による粗製生成物の精製によ
って、所望の大環状分子(810mg、23%)を黄色泡状物として得た。1H
NMR(CDCl3、300MHz)δ1.11−1.33(m、6H)、1
.92−1.97(m、4H)、2.61−2.65(t、J=6.0Hz、4
H)、3.20−3.25(m、4H)、3.40−3.50(m、8H)、3
.97−4.05(m、4H)、7.63−7.73(m、6H)、8.05−
8.09(m、2H)。
の無水臭化水素(気体)の飽和溶液に溶解させた。溶媒のエバポレーションによ
って粗製アミン(596mg、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、3
00MHz)δ1.96−2.05(m、4H)、2.60−2.65(t、J
=7.5Hz、4H)、2.89−2.93(t、J=6.0Hz、4H)、3
.35−3.38(t、J=4.5Hz、4H)、3.42−3.46(t、J
=6.0Hz、4H)、7.63−7.73(m、6H)、7.96−7.99
(m、2H)。この材料を次の工程で直接用いた。
l)中でN−[1−メチレン−4−(クロロメチレン)フェニレン]−N−(2
−ニトロベンゼンスルホニル)−2−(アミノメチル)ピリジン(Bridge
rら、米国出願第09/111,895号)(770mg、1.78mmol)
およびK2CO3(500mg、3.62mmol)と反応させた。シリカゲル
でのクロマトグラフィー(10:90の酢酸エチル/CH2Cl2)による粗製
材料の精製によって、所望の中間体(400mg、40%)を淡黄色オイルとし
て得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.94−2.05(m
、4H)、2.58−2.62(t、J=6.0Hz、4H)、2.68−2.
73(t、J=7.5Hz、4H)、3.31−3.36(t、J=7.5Hz
、4H)、3.43−3.48(t、J=7.5Hz、4H)、3.56(s、
2H)、4.60(s、2H)、4.75(s、2H)、7.10−7.20(
m、7H)、7.58−7.71(m、9H)、7.82(d、2H)、8.0
(d、1H)、8.45(d、1H)。
カニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリ
ジン(臭化水素酸塩)。)
)中の無水K2CO3(674g、4.88mmol)およびチオフェノール(
322mg、2.92mmol)と反応させた。3:3:94のCH3OH/N
H4OH/CH2Cl2を用いたシリカゲル上でのクロマトロン(2mmプレー
ト)によるフラッシュクロマトグラフィーによる粗製生成物の精製によって、遊
離アミン(107mg、61%)を淡黄色オイルとして得た。この遊離アミンを
、無水臭化水素(5ml)で飽和させた酢酸中に再度溶解し、そして得られた溶
液を30分間にわたって室温で攪拌し、次いで50mlのジエチルエーテルを添
加した。形成された白色沈澱物をフラスコの底部に沈澱させ、そして上清溶液を
デカントして除去した。固体をジエチルエーテルを用いたデカンテーションによ
って洗浄し(5回)、そして残りの微量の溶媒を、フラスコを通して窒素を吹き
込み、続いて50℃での減圧下で乾燥することによって除去して、AMD883
4(196mg、89%)を白色固体として得た。1H NMR(D2O、30
0MHz)δ2.03−2.07(m、4H)、2.88(m、8H)、3.2
9−3.32(m、4H)、3.35−3.39(t、J=6.2Hz、4H)
、3.80(s、2H)、4.43(s、2H)、4.61−4.62(d、J
=3.0Hz、2H)、7.45−7.48(d、J=7.8Hz、2H)、7
.52−7.55(d、J=7.8Hz、2H)、7.84−7.95(m、2
H)、8.34−8.42(m、1H)、8.75(m、1H);13C(D2 O、75.5MHz)δ24.30、30.12、45.09、47.92、4
8.41、50.27、51.55、55.48、127.27、127.42
、130.33、130.99、131.60、137.59、145.10、
145.76、146.96;正確な質量m/z C24H37N5Sについて
の計算値427.28、実測値[M+H]+428.30;分析値(C24H3 7 N5S)4.3HBr2.6H2O)C、35.05;H、5.70;N、8
.52;S、3.90;Br、41.78。実測値C、35.18;H、5.5
2;N、8.48;S、3.89;Br、41.53。
1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジンの調製
。(AMD9424,図7)) 水(15mL)中のOxone(登録商標)(504mg、0.82mmol
)の溶液を、メタノール(15mL)中のN−[4−(11−チア−1,7−ジ
アザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(
アミノメチル)ピリジン(350mg、0.82mmol)の、冷却し(−10
℃)攪拌した溶液に滴下した。この混合物を−10℃で10分間攪拌し、次いで
飽和したNaHCO3溶液(40mL)に注ぎ、そしてCHCl3(4×50m
L)で抽出した。分離した有機層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮
した。シリカゲル(3% MeOH/CH2Cl2)でのクロマトグラフィーに
よる粗製生成物の精製によって、AMD9424(75mg、21%)を得た。 1 H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.90−2.01(m、2H)
、2.06−2.17(m、2H)、2.59−2.85(m、14H)、3.
07−3.18(m、2H)、3.57(s、2H)、3.83(s、2H)、
3.92(s、2H)、7.17(dd、J=7.5、4.7Hz、2H)、7
.23(d、J=7.7Hz、2H)、7.32(d、J=7.7Hz、2H)
、7.65(td、J=7.5、1.7Hz、1H)、8.56(d、J=4.
9Hz、1H);13C(CDCl3、75.5MHz)δ24.36(2)、
47.52(2)、48.30(2)、52.38(2)、52.81(2)、
53.55、54.87、59.11、122.35、122.73、128.
67(2)、129.23(2)、136.85、138.00、139.43
、149.68、160.07;正確な質量C24H37N5O−Sについての
計算値:443、実測値:m/z 444[M+H]+;分析計算値(C24H 37 N5OS・0.6 C4H10 0.4・H2O):C、64.02;H、
8.91、N、14.14、実測値:C、64.06、H、8.72、N、13
.98。
,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン(臭化水
素酸塩)の調製)。(AMD9408、図8)) ジ−tert−ブチルジカーボネート(278mg、1.3mmol)を、T
HF(3.5mL)およびH2O(0.1mL)中のN−[4−(11−チア−
1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)
]−2−(アミノメチル)ピリジン(136mg、0.32mmol)の溶液に
添加し、そしてこの混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で攪拌した。この混合物
を濃縮し、そして残渣をCH2Cl2(20mL)とH2O(10mL)との間
で分配した。分離した有機層をH2O(3×10mL)および飽和したNaCl
溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2 )によって、所望のBOC中間体を透明なオイル(240mg、100%)とし
て得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31−1.58(m
、27H)、1.82−1.91(m、4H)、2.58−2.80(m、8H
)、3.29−3.44(m、8H)、3.62(s、2H)、4.43(s、
2H)、4.51(d、J=7.4Hz、2H)、7.12−7.23(m、6
H)、7.65(t、J=7.5、1H)、8.54(d、J=4.0Hz、1
H)。
の溶液を、メタノール(2mL)中の上記からのBOC中間体(232mg、0
.32mmol)の冷却し(−10℃)攪拌した溶液に滴下した。この混合物を
、−10℃で10分間にわたって攪拌し、次いで飽和したNaHCO3溶液(5
mL)中に注ぎ、そしてCHCl3(4×10mL)で抽出した。分離した有機
層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮して透明な粘性オイルを得た。
粗製材料を、シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー(3% MeOH
/CH2Cl2)によって精製して、所望のスルホン(73.3mg、30%)
を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.39−1.50(m
、27H)、2.06−2.14(m、4H)、2.60−2.68(m、4H
)、3.10(t、J=7.2Hz、4H)、3.29−3.44(m、8H)
、3.62(s、2H)、4.43(s、2H)、4.52(d、J=4.8H
z、2H)、7.15−7.21(m、6H)、7.65(t、J=7.5、1
H)、8.54(d、J=4.4Hz、1H);正確な質量C39H61N5O 8 Sについての計算値:759、実測値:m/z760[M+H]+。
酸(5mL)中のHBrの飽和溶液で処理した。この混合物を窒素下で63時間
にわたって室温で攪拌し、そしてジエチルエーテル(100mL)を添加した。
形成された沈澱物をフラスコの底に沈澱させ、そして上清溶液をデカントした。
白色固体をジエチルエーテル(5×100mL)で洗浄し、そして残りの微量の
溶媒を、フラスコを通して窒素を吹き込み、続いて減圧下で一晩、55℃にて乾
燥することによって除去して、AMD9408(70mg、84%)を白色固体
として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ2.36−2.44
(m、4H)、2.84−2.87(m、4H)、3.21−3.23(m、4
H)、3.38(t、J=5.4Hz、4H)、3.67−3.70(m、4H
)、3.73(s、2H)、4.34(s、2H)、4.39(s、2H)、7
.44−7.51(m、6H)、7.93(td、J=7.8、1.7Hz、1
H)、8.58(d、J=6.1Hz、1H);13C(CDCl3、75.5
MHz)δ18.76(2)、45.41(2)、47.04(2)、47.7
9、50.57(2)、51.83、51.88(2)、56.71、127.
90、128.23、130.07、131.03(2)、131.29(2)
、138.44、144.62、145.95、146.77;正確な質量C2 4 H37N5OSについての計算値:459、実測値:m/z 460[M+H
]+;分析計算値(C24H37N5O2S・4HBr・3H2O):C、33
.14;H、5.49、N、8.05、Br、40.42、実測値:C、33.
36、H、5.39、N、7.70、Br、40.25。
)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン) 上記実施例において使用したような手順を使用して、この化合物を合成した。
この化合物の構造を、図9に示す。
るCaフラックスの阻害) (試薬) 負荷色素:Fluo−3、AM(Molecular Probes F−1
241)を無水DMSOに溶解し、そしてアリコートで凍結させて貯蔵する。負
荷媒体へのこの色素の溶解度を増加させるために、使用の直前に、10%(w/
v)プルロニック酸(Molecular Probes F−127)をFl
uo−3ストック溶液に添加する。
HBSS 10×[(フェノールレッドおよび重炭酸ナトリウムなし(Gibc
o 14 065−049)];Hepes緩衝液1M(Gibco 15 6
30−056)、BSA(Sigma A3675)。フラックス緩衝液を減圧
濾過し、そして最大5日間冷蔵保存する。実験において使用する前に、この緩衝
液を水浴中で37℃に温める。
レートに添加する(1つの化合物あたり4つの平行測定)。以下のコントロール
ウェルを使用する:100%応答コントロール(阻害なし)、フラックス緩衝液
を添加する;100%阻害コントロール:ケモカインを、Caフラックスを誘導
するために必要とされる濃度の5倍で添加する。
F−1αについては2.5nM)より4倍高い濃度まで、フラックス緩衝液で希
釈する。ケモカインを、未処理の96ウェルSeroウェル化合物プレート(I
nternational Medical,Sterilinコード611F
96)に添加した。陰性コントロールウェル(ベースラインモニタリング)にお
いては、フラックス緩衝液を、ケモカインの代わりに添加する。色素負荷効率を
確認するための陽性コントロールとして、20μMジギトニン(最終濃度)もま
た含まれる。アゴニストプレートを、FLIPR(37℃)において15〜30
分間インキュベートする。
の阻害を測定するための細胞負荷プロトコル) SUP−T1細胞を室温(RT)で遠心分離し、そして負荷媒体(2% FB
Sおよび4μM Fluo−3、AMを含むRPMI−1640)中に再懸濁さ
せる。細胞を室温で45分間インキュベートし、次いで、フラックス緩衝液中で
2回洗浄し、次いで、フラックス緩衝液中室温で10分間インキュベートする。
細胞を遠心分離し、そしてフラックス緩衝液中に3×106細胞/mLの密度で
再懸濁させる。細胞懸濁液の100μLのアリコート(3×105の細胞)を、
黒色マイクロプレート(Costar 3603)の各ウェル(これは既に、5
0μLの試験化合物の溶液を(所望の最終化合物濃度より3倍高い濃度で)含む
)に添加する。次いで、このマイクロプレートを穏やかに室温で遠心分離する。
次いで、このマイクロプレートウェルの底部で細胞が均一に広がっていることを
、顕微鏡で確認し、そしてこのマイクロプレートを、試験前に、FLIPR(3
7℃)で10分間インキュベートした。
と10,000単位との間の初期蛍光値を得るよう調節する。20秒間のベース
ラインをモニタリングした後に、アゴニスト(ケモカイン)(50μL)を、黒
色ピペットチップを備える自動ピペッターによって添加する。蛍光を、2秒ごと
(最初の2分間)に、その後6秒ごと(その後の2分間)に、マイクロプレート
の全てのウェルにおいて同時に測定する。4つの同じウェル(1つの試験化合物
)の各セットにおいて測定された、平均Caフラックスを、FLIPRソフトウ
ェアによって計算した。
の阻害に関して、上記の方法を使用して試験した。実施例1〜9に記載の化合物
は、SDF−1α誘導Caフラックスを、25μg/mLにおいて50%より大
きく阻害した。
セイ) HIV−1 NL4.3(またはIIIB)複製の阻害のアッセイを、以前に
記載されたように実施した(Bridgerら、J.Med.Chem.42:
3971−3981(1999);De Clercqら,Proc.Natl
.Acad.Sci.89:5286−5290(1992);De Cler
cqら,Antimicrob.Agents Chemother.38:6
68−674(1994);Bridgerら、J.Med.Chem.38:
366−378(1995))。抗HIV活性および細胞傷害性の測定を、平行
して実施した。これらは、種々の濃度の試験化合物の存在下での、HIVに感染
したMT−4細胞の生活能力に基づいた。MT−4細胞を5日間増殖させた後に
、生存細胞の数を、96ウェルマイクロトレイにおいて、テトラゾリウムに基づ
く比色定量3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロマイド(MTT)手順によって定量した。これらの全ての
アッセイにおいて、ウイルス入力(ウイルスの感染多重度、MOI)は、0.0
1、すなわち50%細胞培養物感染用量(CCID50)の100倍であった。
EC50を、ウイルス感染した細胞の50%をウイルス細胞傷害性に対して保護
するために必要とされる濃度と定義した。
HIV−1複製を、0.003〜33.3ug/mLの範囲のEC50で阻害し
た。
ン誘導関節炎(CIA)の阻害を示した。
されるように、コラーゲンを注射した。処置群は、8匹のマウスからなり、これ
らのマウスにもまた、コラーゲンを注射し、そしてさらに、1,1’−[1,4
−フェニレンビス(メチレン))]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロ
テトラデカン(AMD 3100;図10を参照のこと)を浸透圧ポンプ(20
0μl,Alza,0.5μl/時間)を使用して、5mg/mlの濃度で、コ
ラーゲン注射後14日間にわたって静脈内投与することによって、処置した。
を有する変異体マウス株(129/Sv/Ev)の発生および基本的な特徴は、
記載されている(Huang,S.ら,Science 259:1742(1
993))。これらのIFN−γRKOマウスを、DBA/1野生型マウスと1
0世代戻し交配して、本研究において使用されるDBA/1 IFN−γRKO
マウスを得た。IFN−γRKOマウスおよび野生型マウスを、Experim
ental Animal Centre of the Universit
y of Leuvenにおいて繁殖させた。実験を、8〜12週齢のマウスに
おいて実施したが、各実験において、変異体マウスおよび野生型マウスを、5日
を限度として齢を一致させた。雄対雌の比を、各実験群において、0.8と1.
3との間に維持した。
meireら,Int.J.Immunol.158:5507−5513,(
1997))。ネイティブのニワトリコラーゲンII型(EPC,Owensv
illle,MO)を、0.05M酢酸中に、6℃で一晩撹拌することによって
2mg/mlで溶解し、そして熱で殺傷した1.5mg/mlのMycobac
terium butyricum(Difco,Detroit,MI)を含
む等容量の不完全フロイントアジュバント(IFA)または完全フロイントアジ
ュバント(CFA)に乳化した。マウスを、尾の基部へのこの乳化剤の1回の1
00μl皮内注射で感作した。マウスを毎日、関節炎の兆候について試験した。
疾患の重篤度を、各肢体に対するスコア付けシステムに従って記録した。スコア
0:正常;スコア1:1つの関節における赤色および/または腫脹;スコア2:
1つより多い関節における赤色および/または腫脹;スコア3:前肢全体におけ
る赤色および/または腫脹;スコア4:奇形および/または剛直症。
(水銀を含む10%ホルマリン)に固定した。あるいは、組織を、10%ホルマ
リンまたは純粋なメタノールに固定した(Vermeireら,J.Immun
ol.158:5507−5513(1997)を参照のこと)。引き続いて、
肢体を、ギ酸で一晩脱灰した。4ミクロンの厚みのパラフィン切片を、ヘマトキ
シリンおよびエオシンで染色した。関節炎の重篤度を、以下の3つのパラメータ
を使用して評価した:単形核白血球および多形核白血球の浸潤、滑膜の同質形成
、ならびにパルムス(parmus)形成。各パラメータを、0〜3の尺度でス
コア付けした(非存在;弱、中程度および重篤)。
ス(NMRIバックグラウンドのnu/nu)における腹腔内接種によって増殖
したハイブリドーマから、産生した。MuIFN−γ(F3,ラットIgG24 )に対する中和モノクローナル抗体を、マウス抗ラットκ鎖モノクローナル抗体
におけるアフィニティークロマトグラフィーによって、精製した(Billia
u,A.ら,J.Immunol.140:1506(1988))。中和力価
(30単位/mlのマウスIFN−γの、メンゴウイルスでチャレンジしたマウ
スI929細胞に対する抗ウイルス効果の50%中和に対応する終点希釈)は、
1053U/ml(IgG含有量1.4mg/ml)であった。マウスIL−1
2に対する中和ラットIgG24抗体を、ハイブリドーマC17.8(Dr.G
.Trinchieri,Wistar Institute,Philade
lphia,PAにより親切に提供された)を使用して、産生した。この抗体を
、プロテインG(Pharmacia,Uppsala,Sweden)でのア
フィニティークロマトグラフィーによって精製した。マウスIL−6に対する抗
体を、20F3(ラット×マウス)ハイブリドーマ(American Typ
e Culture Collection,Rockville,MD)を接
種した無胸腺ヌードマウス由来の腹水から調製した。このラットIgG抗体を、
抗ラットκ鎖モノクローナル抗体−セファロースカラムでのアフィニティークロ
マトグラフィーによって精製した。中和力価(1mlあたり10UのマウスIL
−6の細胞増殖効果の50%中和に対応する終点希釈)は、1055(IgG含
有量2.9mg/ml)であった。関連しないラットIgG24を、アイソトー
プコントロールとして使用し、そしてラットプラスマ細胞種(Dr.H.Baz
in,University of Louvain,Medical Sch
ool,Brussels,Belgiumの好意により得た)の腹水から調製
した。IgGを、Hiload Q Sepharoseでの陰イオン交換クロ
マトグラフィーおよびSuperdex 200(Pharmacia)でのゲ
ル濾過によって、精製した。抗IFN−γ、抗IL−12、抗IL−6および関
連しないIgG24のバッチを、内毒素含有量について、色素Limulus変
形細胞溶解アッセイ(KabiVitrum,Stockholm,Swede
n)によって試験し、そして2ng/ml未満の内毒素を含むことを見出した。
注射を、200μlの無発熱物質生理食塩水中で与えた。
し、一方でAMD 3100で処置した8匹の動物の内の1匹のみが、疾患を示
した。1回処置した動物は、処置後20日まで、関節炎の病理を発生させなかっ
た。さらに、処置動物は、コントロール動物と比較して、有意な体重の損失を全
く示さなかった。さらに、処置した動物は、コラーゲンを注射しなかった健常な
動物に匹敵する体重を維持した。
星状細胞腫または骨髄腫の処置において使用し得る。これらの化合物を、標準的
な臨床実施および手順に従って、上記実施例に提供された投薬量を使用して、そ
して臨床終点(例えば、画像化、免疫学的方法論および他の方法論)に従って、
使用し得る。
または関連は、Sehgalら,J.of Surg.Oncolo.69:9
9−104(1998)(「Sehgal I」)およびSehgalら,J
of Surg.Oncolo.69:239−248(1998)(「Seh
gal II」)によって報告されている。CXCR4のそのレセプターへの結
合の役割は、神経膠芽腫細胞の形成および/または増殖において、重要な役割を
果たすようである。CXCR4によるその天然のレセプターリガンドに対する結
合の、本発明による化合物による阻害は、CXCR4のようなケモカインにより
媒介されるかまたはこのようなケモカインに関連する中枢神経系の腫瘍の処置の
際の、新たな薬物を与える。
を、標準的な臨床実施および手順に従って、上記実施例に提供された投薬量を使
用して、そして臨床終点(例えば、画像化、免疫学的方法論および他の方法論)
に従って、使用し得る。
またはこの調節に関連することが見出されている(Arenbergら,J.o
f Leukocyte Biol.62:554−562(1997);およ
びMooreら,TCM,第8巻(2):51−58(1998)Elsevi
er Science,Inc.を参照のこと)。CXCケモカインの役割およ
びこれらのそれぞれのレセプターへの結合は、脈管形成活性の増加によって促進
される、非小細胞肺癌の形成および/または増殖において、重要な役割を果たす
ようである。これらのCXCケモカインの、それらの天然のレセプターリガンド
に対する結合の、本発明の化合物による阻害は、増加したレベルのケモカインに
よって媒介されるかまたはそれに関連する、非小細胞肺癌のような腫瘍の処置の
際の、新たな薬物を与える。
Claims (24)
- 【請求項1】 以下の式: V−CR2−Ar1−CR2NR−(CR2)x−Ar2 の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および保護形態であって、 ここで、Vは、必要に応じて置換された2つ以上の炭素原子によって互いから
隔てられている必要に応じて置換された2〜4個のアミン窒素原子を含む、9〜
24員環の置換複素環であり、そして該複素環は、必要に応じて、縮合芳香族環
または縮合ヘテロ芳香族環を含み、そしてここで、 (a)該複素環は、少なくとも1つのOまたはSを含み、該OまたはSは、少
なくとも2つの炭素原子によって、任意の隣接ヘテロ原子から隔てられており、
そしてここで、該Sは、必要に応じて酸化されているか、あるいは (b)該環内の少なくとも1つの炭素原子が、電子吸引性置換基によって置換
されているか、あるいは (c)(a)と(b)との両方であり; そしてここで、各Rは、独立して、H、または直鎖、分枝鎖もしくは環式の1
〜6Cアルキルであり; xは、0〜4であり; Ar1は、非置換かまたは置換された芳香族またはヘテロ芳香族の部分であり
;そして Ar2は、非置換かまたは置換された芳香族または複素環式の基である、化合
物。 - 【請求項2】 各Rが独立してHまたはメチルである、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項3】 xが1である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項4】 Ar1が1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンであ
る、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 Ar2がフェニルまたはピリジルである、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項6】 Vが12〜16員環の複素環である、請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項7】 VがOまたはSを環メンバーとして含む、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項8】 xが0〜2である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項9】 xが1〜2である、請求項8に記載の化合物。
- 【請求項10】 前記Sが酸化されている、請求項7に記載の化合物。
- 【請求項11】 Vにおける少なくとも1つの炭素が、1〜2個のハロ基に
よって置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項12】 前記ハロ基がフルオロ基である、請求項9に記載の化合物
。 - 【請求項13】 Vの少なくとも1つの炭素が=Oによって置換されている
、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項14】 ケモカインレセプターによって媒介される状態を処置する
ための、請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物。 - 【請求項15】 前記レセプターがCXCR4またはCCR5である、請求
項12に記載の薬学的組成物。 - 【請求項16】 前記状態が関節炎である、請求項12に記載の薬学的組成
物。 - 【請求項17】 前記状態が多発性硬化症である、請求項12に記載の薬学
的組成物。 - 【請求項18】 前記状態が喘息である、請求項12に記載の薬学的組成物
。 - 【請求項19】 前記状態が癌である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 【請求項20】 前記癌が、固形腫瘍;リンパ腫;転移性腫瘍;膠芽腫腫瘍
;および他の癌性腫瘍に関連する、請求項17に記載の薬学的組成物。 - 【請求項21】 前記癌が、非小細胞肺癌;肺癌;乳癌;前立腺癌;および
他の器官の癌である、請求項17に記載の薬学的組成物。 - 【請求項22】 前記癌が白血病またはリンパ腫である、請求項17に記載
の薬学的組成物。 - 【請求項23】 前記状態がHIVまたはFIVである、請求項13に記載
の薬学的組成物。 - 【請求項24】 薬学的に受容可能な少なくとも1つの賦形剤とともに、請
求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
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