JP2003514000A - Hair growth promoting agent containing cyclosporin derivative - Google Patents
Hair growth promoting agent containing cyclosporin derivativeInfo
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Abstract
(57)【要約】 【課題】 シクロスポリン誘導体含有毛髪成長促進剤の提供。 【解決を解決する手段】 シクロスポリンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｇの４番N-メチルL-ロイシンのガンマ炭素位置に微生物代謝過程によってヒドロキシ基が添加されたシクロスポリン誘導体を有効成分とする毛髪成長促進剤を提供し、免疫抑制力が変形前のシクロスポリンに比べて非常に弱いながらも優れた毛髪成長効果を保持できるようにする。 (57) [Summary] PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a hair growth promoting agent containing a cyclosporin derivative. Means for Solving the Problems A hair growth promoting agent comprising a cyclosporin derivative having a hydroxy group added to the gamma carbon position of the 4th N-methyl L-leucine of cyclosporins B, C, D and G by a microbial metabolic process as an active ingredient The present invention can maintain an excellent hair growth effect although the immunosuppressive power is very weak as compared with cyclosporine before deformation.
Description
【０００１】[0001]
本発明は、シクロスポリン(cyclosporin)誘導体を有効成分とする、免疫抑制
力が非常に低く、発毛力が保持される毛髪成長促進剤に関する。The present invention relates to a hair growth-promoting agent containing a cyclosporin derivative as an active ingredient, which has extremely low immunosuppressive power and retains hair growth power.
【０００２】[0002]
脱毛の原因としては、血行不良説、男性ホルモン作用過剰説、皮脂分泌過剰説
、過酸化物、細菌などによる頭皮機能低下説、遺伝的要因、老化、ストレスなど
が唱えられているが、脱毛についての明確な原因は未だはっきりしておらず、最
近の食生活の変化、社会環境などによるストレスの増加などに起因する脱毛に悩
んでいる人口が増えつつある現状にある。また、その年齢も益々低くなっており
、女性の脱毛人口も増えつつあるのが実情である。The causes of hair loss are hypothesis of poor circulation, male hormone excess theory, sebum hypersecretion theory, hypodermic scalp hypothesis due to peroxides and bacteria, genetic factors, aging and stress. The definite cause is still unclear, and the number of people suffering from hair loss due to recent changes in eating habits, increased stress due to social environment, etc. is increasing. In addition, the age is getting lower and the number of female hair loss is increasing.
【０００３】
こうした脱毛症の治療や予防に最も広く使用される製剤はミノキシジル含有製
剤であって、現在まで米国ＦＤＡの承認を受けた二つの発毛剤成分のうちの一つ
である。ミノキシジルは血圧降下を目的として開発された高血圧治療剤であるが
、使用上の副作用から発毛現象が表れ、今は高血圧治療剤よりも発毛剤として有
名な薬物となった。The most widely used preparation for the treatment or prevention of such alopecia is a minoxidil-containing preparation, which is one of the two hair growth agent components that have been approved by the US FDA to date. Minoxidil is a therapeutic agent for hypertension that was developed for the purpose of lowering blood pressure, but a hair growth phenomenon appeared due to side effects in use, and now it is a drug more famous as a hair growth agent than a therapeutic agent for hypertension.
【０００４】
それ以外にも、最近発売され始めた米国メルク(Merck)社のプロペシア(propec
ia)主成分のフィナステリド(finasteride)は、男性ホルモン新陳代謝酵素の５ア
ルファ−リダクターゼ(タイプ２)の抑制剤であって、男性ホルモンテストステロ
ンが、一層強力な形態の男性ホルモンであるジヒドロテストステロンに転換され
るのを抑制する。In addition to the above, Merck's propecia (propec)
ia) The main component, finasteride, is an inhibitor of androgen metabolizing enzyme 5alpha-reductase (type 2), and the androgen testosterone is converted into a more potent form of androgen, dihydrotestosterone. Suppress it.
【０００５】
１９９７年１２月に性型脱毛症の治療剤として１ｍｇ錠剤がＦＤＡから使用承
認を受けて、現在市販されており、臨床の結果から有意の効果があるものと判明
されたが、一部、男性機能抑制副作用も報告されている(J. Am. Acad. Dermatol
., 1998; 39; 578-589)。しかし、この薬物もまた、ミノキシジルと同様に臨床
効果にあまり優れておらず、副作用に対する恐れもあって、さらに優れた発毛剤
に対する研究は現在も盛んに行われている。In December 1997, a 1 mg tablet was approved by the FDA as a therapeutic agent for alopecia areata and is currently on the market. It was found from clinical results that it has a significant effect. , A male function suppression side effect has also been reported (J. Am. Acad. Dermatol
., 1998; 39; 578-589). However, this drug, like minoxidil, is not so excellent in clinical effect, and there is a fear of side effects. Therefore, researches on further excellent hair growth agents are still being actively conducted.
【０００６】
一方、シクロスポリン類は代表的な免疫抑制剤であると同時に、ウイルス、真
菌、原生動物を抑制する効果、および副作用として腎臓毒性、肝毒性、高血圧、
歯周組織肥大、発毛効果など多様な生理効果を有している(Advances in Pharmac
ol., 1996; 35; 114-246およびDrug Safety, 1994; 10; 310-317)。この中で代
表的なシクロスポリンＡは、多数個のＮ−メチルアミノ酸(N-methyl amino acid
)と８番位置にＤ−アラニン(D-alanine)をもつ１１個アミノ酸から構成された環
状のペプチドであって、下記の構造式２で表される。[0006] On the other hand, cyclosporins are typical immunosuppressive agents, and at the same time, they have an effect of suppressing viruses, fungi and protozoa, and side effects include nephrotoxicity, hepatotoxicity, hypertension,
It has various physiological effects such as periodontal hypertrophy and hair growth (Advances in Pharmac
ol., 1996; 35; 114-246 and Drug Safety, 1994; 10; 310-317). Typical cyclosporin A among them is a large number of N-methyl amino acid (N-methyl amino acid)
) And 11-amino acid having D-alanine at the 8th position, which is represented by the following structural formula 2.
【０００７】[0007]
【化２】 [Chemical 2]
【０００８】
式中、
ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メ
チル−Ｌ−トレオニン(N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4-methyl-L-threonin
e)であり、
Ａｂｕは、Ｌ−αアミノブチリック酸(L-αaminobutyric acid)であり、
Ｓａｒは、サルコシン(Sarcosine)であり、
ＭｅＬｅｕは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン(N-methyl-L-leucine)であり、
Ｖａｌは、Ｌ−バリン(L-valine)で、Ａｌａは、Ｌ−アラニン(L-alanine)であ
り、
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニン(D-alanine)であり、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリン(N-methyl-L-Valine)である。In the formula, MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine (N-methyl- (4R) -4-[(E ) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonin
e), Abu is L-α-aminobutyric acid, Sar is Sarcosine, MeLeu is N-methyl-L-leucine (N-methyl-L). -leucine), Val is L-valine (L-valine), Ala is L-alanine (L-alanine), DAla is D-alanine (D-alanine), MeVal is It is N-methyl-L-valine.
【０００９】
前記シクロスポリンＡのアミノ酸の形態は、特別な言及がない限りＬ−配置(L
-configuration)であり、アミノ酸の残基番号は前記構造式２に表されているよ
うに、ＭｅＢｍｔを１番とし、時計方向の順で最後に位置するＭｅＶａｌ(N-メ
チル-L-バリン(N-methyl-L-Valine)を１１番と指定した。シクロスポリンＡから
シクロスポリンＺまでの多様な誘導体命名法は一般的に使用される方法に従った
(Helv. Chim. Acta, 1987;70;13-36)。例えば、シクロスポリンＡの２番残基で
あるＡｂｕ (Ｌ−αアミノブチリック酸、L-αaminobutyric acid)だけがそれぞ
れアラニン(L-alanine)、トレオニン(L-threonine)、バリン(L-valine)、または
ノルバリン(L-norvaline)で置換されたシクロスポリン分子をそれぞれシクロス
ポリンＢ、Ｃ、ＤおよびＧで表示した。シクロスポリンの４番残基であるＮ−メ
チル−Ｌ−ロイシンのガンマ炭素位置に微生物代謝過程によってヒドロキシ基が
添加されてガンマヒドロキシＮ−メチル−Ｌ−ロイシンで置換された場合、誘導
体の命名は置換された 残基だけを表示した。例えば、シクロスポリンＢでは ［
ガンマヒドロキシ Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン４］シクロスポリンＢ([γ-hydrox
y-N-methyl-L-leucine４]cyclosporin B)、シクロスポリンＣでは［ガンマ ヒド
ロキシＮ−メチルＬ−ロイシン ４］シクロスポリンＣ([γ-hydroxy-N-methyl-L
-leucine４]cyclosporin C)、シクロスポリンＤでは［ガンマヒドロキシＮ−メ
チルＬ−ロイシン４］シクロスポリンＤ(([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine４]
cyclosporin D)、シクロスポリンＧでは［ガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイ
シン４］シクロスポリンＧ([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine４] cyclosporin G
)で表示した。また、本特許で言うシクロスポリン誘導体とは、その特定シクロ
スポリンの４番残基であるＮ−メチル−Ｌ−ロイシンのガンマ炭素位置に微生物
代謝過程によってヒドロキシ基が添加されてガンマヒドロキシＮ−メチル−Ｌ−
ロイシンで置換された誘導体を略称したものである。また、Ｎ−メチル化された
アミノ酸の命名法では、例えばＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを、Ｍｅ
ＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンを意味する。Unless otherwise specified, the amino acid form of cyclosporin A has L-configuration (L
-configuration), the amino acid residue number is, as shown in Structural Formula 2, MeBmt is No. 1 and MeVal (N-methyl-L-valine (N -methyl-L-Valine) was designated as No. 11. Various derivative nomenclature from cyclosporin A to cyclosporin Z was according to commonly used methods
(Helv. Chim. Acta, 1987; 70; 13-36). For example, only Abu (L-α aminobutyric acid, L-α aminobutyric acid), which is the second residue of cyclosporin A, is alanine (L-alanine), threonine (L-threonine), valine (L-valine), Alternatively, the cyclosporin molecules substituted with norvaline (L-norvaline) are designated cyclosporine B, C, D and G, respectively. When a hydroxy group is added to the gamma carbon position of N-methyl-L-leucine, which is residue 4 of cyclosporine, by a microbial metabolic process and is replaced with gamma hydroxy N-methyl-L-leucine, the name of the derivative is replaced with Only the selected residues are displayed. For example, in cyclosporin B [[
Gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine B ([γ-hydrox
yN-methyl-L-leucine 4 ] cyclosporin B) and cyclosporin C [gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporin C ([γ-hydroxy-N-methyl-L
-leucine 4 ] cyclosporin C) and cyclosporin D [gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporin D (([γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine 4 ].
cyclosporin D) and cyclosporin G [[γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine 4 ] cyclosporin G]
). Further, the cyclosporine derivative referred to in the present patent is a gamma hydroxy N-methyl-L obtained by adding a hydroxy group to the gamma carbon position of N-methyl-L-leucine, which is the fourth residue of the specific cyclosporine, by a microbial metabolic process. −
It is an abbreviation for a derivative substituted with leucine. In addition, in the nomenclature of N-methylated amino acids, for example, MeLeu is N-methyl-L-leucine, and MeLeu is
Val means N-methyl-L-valine.
【００１０】
シクロスポリンの様々な副作用のうち、毛過大成長(発毛)副作用を用いた発毛
剤への開発可能性が多くの研究から行われてきている。つまり、動物発毛実験(A
rch, Dermatol. Res., 1996; 288; 408-410)、人間円形脱毛症(J. Am. Acad. De
rmatol., 1990; 22; 242-250)、人間男性形脱毛症(J. Am. Acad. Dermatol., 19
90; 22; 251-253およびSkin Pharmacol., 1994; 7; 101-104)、および化学療法
による脱毛動物モデルにおける脱毛抑制効果(Clin. Lab. Invest., 1995; 190;
192-196およびAm. J. Pathol., 1997; 150; 1433-1441)などと極めて広範囲にわ
たって研究されてきており、マウス背中における実験結果では、ミノキシジルよ
り１００倍程度優れた効果を表している。こういう結果に基づいてシクロスポリ
ンを男性形脱毛症に対する発毛剤として活用しようと努力したところ、数多くの
特許が出願された。[0010] Among various side effects of cyclosporine, many studies have been conducted on the possibility of developing a hair growth agent using a side effect of hair overgrowth (hair growth). In other words, animal hair growth experiment (A
rch, Dermatol. Res., 1996; 288; 408-410), human alopecia areata (J. Am. Acad. De
rmatol., 1990; 22; 242-250), androgenetic alopecia (J. Am. Acad. Dermatol., 19
90; 22; 251-253 and Skin Pharmacol., 1994; 7; 101-104), and an inhibitory effect on hair loss in the animal model of hair loss by chemotherapy (Clin. Lab. Invest., 1995; 190;
192-196 and Am. J. Pathol., 1997; 150; 1433-1441) have been extensively studied, and the experimental results on the mouse back show that the effect is about 100 times superior to minoxidil. Based on these results, many patents were filed in an attempt to utilize cyclosporine as a hair growth agent for androgenetic alopecia.
【００１１】
例えば、日本国特開昭60-243008号、昭62-19512号、および昭62-19513号と８
番位置が変形されたシクロスポリン誘導体(欧州特許公開公報第0414632B1号)、
イソシクロスポリン(PCT特許公開公報第93/17039号)などではこれらシクロスポ
リンおよび誘導体を用いた発毛剤が開示されており、米国特許第5,807,820号お
よび英国特許2,218,334A号ではシクロスポリンの経皮吸収が良好な製剤を開示し
、発毛剤として活用しよう試みたが、これらの特許に開示された全てのシクロス
ポリン類は強力な免疫抑制力を有しており、たとえ発毛効果に優れているとして
も免疫抑制という深刻な副作用があるため、一般的な脱毛症状に使用するには限
界があった。For example, Japanese Patent Laid-Open Nos. 60-243008, 62-19512, and 62-19513 and 8
Number-position modified cyclosporine derivative (European Patent Publication No. 0414632B1),
Isocyclosporin (PCT Patent Publication No. 93/17039) and the like disclose hair-growing agents using these cyclosporins and derivatives, and U.S. Pat.No. 5,807,820 and British Patent 2,218,334A show good transdermal absorption of cyclosporine. However, all the cyclosporins disclosed in these patents have strong immunosuppressive power, and even if they are excellent in hair growth effect, Due to the serious side effect of suppression, it has been limited in use for general hair loss symptoms.
【００１２】[0012]
本発明は、前記従来技術の問題点を鑑みてなされたものであり、シクロスポリ
ンの発毛効果が必ずしもシクロスポリン分子の免疫抑制力を必須条件とするので
はないということが突き止められている事実(Iwabuchi等のJ. Dermatol. Sci.,
1995; 9; 64-69)に着目し、シクロスポリンの多様な分子の変形を用いることに
より新規の毛髪成長促進剤を提供することにその目的がある。The present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and the fact that the hair growth effect of cyclosporin does not necessarily require the immunosuppressive power of the cyclosporin molecule has been found (Iwabuchi J. Dermatol. Sci., Et al.
1995; 9; 64-69), and its purpose is to provide a novel hair growth promoting agent by using various molecular modifications of cyclosporine.
【００１３】
また、本発明の他の目的は、免疫抑制力は変形前のシクロスポリンに比べて非
常に弱いながらも、優れた毛髪成長効果を有するシクロスポリン誘導体を有効成
分とする新規の毛髪成長促進剤を提供することにある。Another object of the present invention is to provide a novel hair growth-promoting agent containing a cyclosporin derivative as an active ingredient, which has an excellent immunosuppressive effect, while having a very weak hair growth effect as compared with cyclosporin before deformation. To provide.
【００１４】[0014]
前記目的を達成するために、本発明は、シクロスポリン類の４番Ｎ−メチルＬ
−ロイシンのガンマ炭素位置に微生物代謝過程によってヒドロキシ基が添加され
た下記の一般式３で表されるシクロスポリン誘導体を有効成分とする毛髪成長促
進剤を提供する。In order to achieve the above-mentioned object, the present invention provides 4th N-methyl L of cyclosporins.
Provided is a hair growth promoter containing as an active ingredient a cyclosporine derivative represented by the following general formula 3, in which a hydroxy group is added to the gamma carbon position of leucine by a microbial metabolic process.
【００１５】[0015]
【化３】 [Chemical 3]
【００１６】
式中、
ＲはＡｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、またはＮｖａであり、
ＡｌａはＬ−アラニン(L-alanine)であり、
ＴｈｒはＬ−トレオニン(L-threonine)であり、
ＶａｌはＬ−バリン(L-valine)であり、
ＮｖａはＬ−ノルバリン(L-norvaline)であり、
ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチ
ル−Ｌ−トレオニン(N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4-methyl-L-threonine)
であり、
Ｓａｒはサルコシン(Sarcosine)であり、
ＨＭｅＬｅｕはガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン(γ-hydroxy-N-methyl
-L-leucine)であり、
ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシン(N-methyl-L-leucine)であり、
ＤＡｌａはＤ−アラニン(D-alanine)であり、
ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリン(N-methyl-L-Valine)である。In the formula, R is Ala, Thr, Val, or Nva, Ala is L-alanine, Thr is L-threonine, and Val is L-valine. (L-valine), Nva is L-norvaline (L-norvaline), MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine. (N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine)
Where Sar is sarcosine and HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine (γ-hydroxy-N-methyl).
-L-leucine), MeLeu is N-methyl-L-leucine, DAla is D-alanine, and MeVal is N-methyl-L-. It is valine (N-methyl-L-Valine).
【００１７】
また、本発明は毛髪成長促進剤を、液状、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、
クリーム、コンディショナー、またはシャンプーの剤形で提供することができる
。Further, the present invention provides a hair growth promoting agent in the form of liquid, spray, gel, paste, emulsion,
It can be provided in the form of a cream, conditioner, or shampoo.
【００１８】[0018]
発毛効果は保持しながら免疫抑制力のない誘導体を見出し新規発毛剤成分とし
て開発するためにシクロスポリン生産菌株のＴｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ ｉｎ
ｆｌａｔｕｍ ＡＴＣＣ ３４９２１を紫外線処理を通じた突然変異株を作って
シクロスポリン類を生産する突然変異株を作った後、生産されたシクロスポリン
類を再び微生物を用いて誘導体を作って発毛評価実験をした結果、シクロスポリ
ンＡの発毛効果とほぼ同様の発毛効果を有しながら免疫抑制力は大きく減少する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。In order to discover a derivative having no immunosuppressive effect while maintaining the hair growth effect and to develop it as a new hair growth agent component, a cyclosporin producing strain, Tolypocladium in
After producing a mutant strain of flatum ATCC 34921 through UV treatment to produce a cyclosporin derivative, the produced cyclosporin derivative was again made into a derivative using a microorganism, and a hair growth evaluation experiment was conducted. The present inventors have found that the immunosuppressive power is greatly reduced while having a hair growth effect similar to that of cyclosporin A, and completed the present invention.
【００１９】
以下の実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例
は本発明を例示するためのものであって、本発明がこれらに限定されるのではな
い。The present invention will be described in more detail based on the following examples. However, the following examples are for illustrating the present invention, and the present invention is not limited thereto.
【００２０】[0020]
【実施例】実施例１
以下はＴｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ ｉｎｆｌａｔｕｍ ＡＴＣＣ ３４９２
１の突然変異誘導と突然変異株を用いたシクロスポリン類の製造およびＳｅｂｅ
ｋｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ ＫＣＴＣ ９１７３を用いたシクロスポリン誘導体
の製造実施例である。EXAMPLES Example 1 The following is Tolypocladium inflatum ATCC 3492.
1. Mutagenesis of 1 and production of cyclosporins using the mutant strain and Sebe
It is a manufacturing example of the cyclosporin derivative using kia benihana KCTC 9173.
【００２１】
(培養条件)
シクロスポリン類の製造のために使用した菌株はＴｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ
ｉｎｆｌａｔｕｍ ＡＴＣＣ ３４９２１であり、培養培地はＧｌｕｃｏｓｅ
５０ｇ、Ｐｅｐｔｏｎｅ １０ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ５ｇ、ＫＣｌ ２．５ｇ、
ＺｎＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ４．４ｍｇ／Ｌであり、培養温度は27℃であった(Appl
. Microbol. Biotechnol., 1991; 34; 513-517)。(Culturing Conditions) The strain used for the production of cyclosporins is Tolypocladium.
inflatum ATCC 34921, the culture medium is Glucose
50g, Peptone 10g, KH 2 PO 4 5g, KCl 2.5g, a ZnSO 4 · 7H 2 O 4.4mg / L, the culture temperature was 27 ° C. (Appl
Microbol. Biotechnol., 1991; 34; 513-517).
【００２２】
また、シクロスポリン類誘導体を製造するために使用した菌株はＳｅｂｅｋｉ
ａ ｂｅｎｉｈａｎａ ＫＣＴＣ ９１７３またはＰｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉ
ａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ＫＣＴＣ ９４４１であり、培養培地はＧｌｕ
ｃｏｓｅ ０．７％、Ｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ ０．４５％、Ｍａｌｔ ｅ
ｘｔｒａｃｔ ０．５％、Ｓｏｌｕｂｌｅ ｓｔａｒｃｈ １．０％、ＣａＣＯ ３
０．００５％であり、培養温度は２７℃であった(J. Antibiotics, 1996; 4
9; 781-787)。[0022]
In addition, the strain used for producing the cyclosporin derivative is Sebeki
a benihana KCTC 9173 or Pseudonocardi
a autotrophica KCTC 9441, and the culture medium is Glu.
Cose 0.7%, Yeast extract 0.45%, Malt e
xtract 0.5%, soluble start 1.0%, CaCO Three
It was 0.005% and the culture temperature was 27 ° C (J. Antibiotics, 1996; 4
9; 781-787).
【００２３】
寒天培地は前記培地に２０ｇ／ｌの寒天を添加して製造した。醗酵器を用いて
菌株を培養するときには、まず４日間三角フラスコを用いて前培養をした後４Ｌ
醗酵器で前記培地を用いて培養した。The agar medium was produced by adding 20 g / l agar to the above medium. When culturing the strain using a fermenter, first perform 4 days of pre-culturing in an Erlenmeyer flask and then 4 L
It culture | cultivated using the said culture medium in the fermentor.
【００２４】
(突然変異株の製造およびシクロスポリンの製造)
突然変異株の製造のためにＴｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ ｉｎｆｌａｔｕｍ
ＡＴＣＣ ３４９２１を培養した寒天培地を急速冷凍庫で凍らせた後、寒天培地
の表面を掻いて菌糸体を集めた。集めた菌糸体はホモゲナイザーで破砕し、滅菌
綿を用いて塊を濾した後、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して胞子を集め
た。集めた胞子は２０％グリセリン溶液に溶かし寒天培地に塗布して胞子濃度を
決定した。(Production of Mutant Strain and Cyclosporin) To produce a mutant strain Tolypocladium inflatum
The agar medium in which ATCC 34921 was cultured was frozen in a quick freezer, and then the surface of the agar medium was scratched to collect mycelium. The collected mycelium was crushed with a homogenizer, lumps were filtered using sterile cotton, and then centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes to collect spores. The collected spores were dissolved in a 20% glycerin solution and applied on an agar medium to determine the spore concentration.
【００２５】
紫外線を用いた突然変異のために１０４ Ｃ.ｆ.Ｕ.(colony forming unit)程
度の胞子溶液を寒天培地に塗抹した後、１０秒から１分間紫外線に当てて１０個
程度のコロニーが出る条件で突然変異を行った後、突然変異株を選んでシクロス
ポリン類の生産性を測定し、シクロスポリン類生産性の高い菌株を選別した。For mutation using ultraviolet light, about 10 4 CfU (colony forming unit) of spore solution is smeared on the agar medium and then exposed to ultraviolet light for 10 seconds to 1 minute to obtain about 10 cells. After mutation was carried out under the condition that colonies appeared, a mutant strain was selected, the productivity of cyclosporins was measured, and a strain with high cyclosporin productivity was selected.
【００２６】
シクロスポリン類（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧ）の生産のために選別菌株を前記
培養培地で１０日間培養した後、エチルアセテートで培養液内のシクロスポリン
を抽出、濃縮した後、ＨＰＬＣを用いて分離した。For the production of cyclosporins (A, B, C, D and G), the selected strain was cultured in the above culture medium for 10 days, and then cyclosporin in the culture solution was extracted and concentrated with ethyl acetate, followed by HPLC. Was separated using.
【００２７】
分離に使用したＨＰＬＣ条件はＣ−１８カラムを使用し、溶媒条件は２分まで
１００％溶媒Ａに流し４分まで溶媒Ａの濃度を６０％に落とした後、６０分まで
に溶媒Ａの濃度を３９％まで徐々に減少させて試料を溶出させた後、６５分まで
再び元の条件の１００％溶媒Ａに変化させる条件を使用した。このとき溶媒Ａは
２５％メタノール水溶液であり、混合使用する溶媒Bは１００％アセトニトリル
を使用したThe HPLC condition used for the separation was to use a C-18 column, and the solvent condition was to flow 100% solvent A for 2 minutes, drop the concentration of solvent A to 60% for 4 minutes, and then by 60 minutes. A condition was used in which the concentration of A was gradually reduced to 39% to elute the sample, and then the solvent was changed to 100% solvent A of the original condition again for 65 minutes. At this time, the solvent A was a 25% aqueous methanol solution, and the solvent B used as a mixture was 100% acetonitrile.
【００２８】
(シクロスポリン誘導体の製造)
本発明で、シクロスポリン誘導体を製造するために使用した菌株はＳｅｂｅｋ
ｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ ＫＣＴＣ ９１７３またはＰｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄ
ｉａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ ＫＣＴＣ ９４４１であり、本培養が始まっ
てから２４時間経った後、メタノールに溶かしたシクロスポリンＢ、Ｃ、Ｄおよ
びＧのそれぞれを培地に１００ｍｇ／Ｌの濃度に添加し、さらに７２時間培養し
た。(Production of Cyclosporine Derivative) In the present invention, the strain used for producing the cyclosporine derivative is Sebek.
ia benihana KCTC 9173 or Pseudonocard
ia autotrophica KCTC 9441, and 24 hours after the start of main culture, each of cyclosporin B, C, D and G dissolved in methanol was added to the medium at a concentration of 100 mg / L, and further cultured for 72 hours. .
【００２９】
培養が終わった後、試料の回収のために全体培養液を培地と同量のエチルアセ
テートで抽出した後、有機溶媒層を濃縮し、濃縮した試料は高速液体クロマトグ
ラフィで分離および分取した。図１は、シクロスポリンＣと誘導体［ガンマヒド
ロキシＮ−メチルＬ−ロイシン４］シクロスポリンＣを表す高速液体クロマトグ
ラフィ結果を示し、分取した［ガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン４］シ
クロスポリンＣを分離した高速液体クロマトグラフィの結果を図２に示した。After culturing, the whole culture solution was extracted with the same amount of ethyl acetate as the medium for collecting the sample, the organic solvent layer was concentrated, and the concentrated sample was separated and separated by high performance liquid chromatography. did. FIG. 1 shows the results of high performance liquid chromatography showing cyclosporin C and the derivative [gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporin C, and the separated high speed separation of [gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporine C. The result of liquid chromatography is shown in FIG.
【００３０】
このとき使用した分離条件はＣ−１８カラムを使用し、溶媒条件は２分まで１０
０％溶媒Ａに流し、４分まで溶媒Ａの濃度を６０％に落とした後、６０分まで溶
媒Ａの濃度を３９％まで徐々に減少させて試料を溶出させた後、６５分まで再び
元の条件の１００％溶媒Ａに変化させる条件を使用した。このとき溶媒Ａは２５
％メタノール水溶液であり、混合使用溶媒Bは１００％アセトニトリルを使用し
た。The separation condition used at this time was a C-18 column, and the solvent condition was 10 minutes up to 2 minutes.
Pour into 0% solvent A, drop the concentration of solvent A to 60% for 4 minutes, gradually decrease the concentration of solvent A to 39% until 60 minutes to elute the sample, and then re-use it until 65 minutes. The condition of changing to 100% solvent A of the condition of was used. At this time, the solvent A is 25
% Methanol aqueous solution, and mixed solvent B used 100% acetonitrile.
【００３１】
(シクロスポリン誘導体の構造確認)
分取されたシクロスポリン類誘導体の構造を分析するために電子噴霧イオン化
法(ＥＳＩ, Electro-Spray Ionization)を用いたＬＣＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｍｅｔｅｒ(Finnigan, CA)を利用した。実験はシクロスポリンとシクロスポ
リン誘導体を相互比較する方法で行った。(Confirmation of Structure of Cyclosporin Derivative) LCQ Mass Spec using Electrospray Ionization (ESI) for analyzing the structure of the fractionated cyclosporin derivative.
A rometer (Finnigan, CA) was used. The experiment was carried out by a method of mutually comparing cyclosporine and a cyclosporin derivative.
【００３２】
それぞれの分子量を確認するためのＥＳＩ−ＭＳ実験においてシクロスポリン
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｇのm／ｚ値で［Ｍ(シクロスポリン)＋Ｈ］ピークを確認したし、
シクロスポリン誘導体はシクロスポリンに比べて分子量が１６増加したｍ／ｚで
［Ｍ(シクロスポリン誘導体)＋Ｈ］ピーク(例えば、シクロスポリンＣ誘導の場
合１２３４．９)を確認した。また、人為的にナトリウムを添加して同じ実験を
繰り返した結果からシクロスポリン誘導体はシクロスポリン分子にヒドロキシ基
が添加(hydroxylation)されたものとして推定することができた。In the ESI-MS experiment for confirming each molecular weight, [M (cyclosporine) + H] peak was confirmed at m / z values of cyclosporine B, C, D and G.
The cyclosporin derivative confirmed the [M (cyclosporin derivative) + H] peak (for example, 1234.9 in the case of cyclosporin C induction) at m / z in which the molecular weight was increased by 16 compared to cyclosporin. Also, from the result of repeating the same experiment by artificially adding sodium, the cyclosporin derivative could be inferred to be one in which a hydroxy group was added to the cyclosporine molecule.
【００３３】
シクロスポリンの１１個アミノ酸のうち変形(hydroxylation)の起こったアミ
ノ酸の位置を確認するためにＣＩＤ(collision induced dissociation)法を利用
した。ＣＩＤ法でフラグメントイオン(fragment ion)を形成させた後、シクロス
ポリンから形成されたフラグメントイオンパターンとシクロスポリン誘導体から
生成されたフラグメントイオンパターンを比較分析した。フラグメントイオンパ
ターンを参照すれば、他のアミノ酸のフラグメントイオンは質量値の変化がなく
、４番位置のアミノ酸(N-methyl L-leucine)の含まれたフラグメントイオンピー
ク等の質量値が１６増加したものと表された。これにより、４番位置のアミノ酸
に変形が起こったことがわかった。The CID (collision induced dissociation) method was used to confirm the position of the amino acid in which the hydroxylation occurred among the 11 amino acids of cyclosporine. After forming fragment ions by the CID method, the fragment ion pattern formed from cyclosporin and the fragment ion pattern formed from the cyclosporin derivative were compared and analyzed. Referring to the fragment ion pattern, the mass values of the fragment ions of other amino acids did not change, and the mass value of the fragment ion peak containing the amino acid (N-methyl L-leucine) at position 4 increased by 16 Was represented as a thing. This revealed that the amino acid at position 4 was modified.
【００３４】
前記実験から突き止められた４番アミノ酸に添加されたヒドロキシ基の位置を
確認するためにＮＭＲ(ARX 600 MHz, Bruker,ドイツ)実験をさらに行った。An NMR (ARX 600 MHz, Bruker, Germany) experiment was further conducted to confirm the position of the hydroxy group added to the 4th amino acid determined from the above experiment.
【００３５】
まず、シクロスポリンとシクロスポリン誘導体の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを
比較した結果、追加されたヒドロキシ基を含む炭素の化学的移動(chemical shif
t)を表す新規のピーク(δ６９．００ｐｐｍ近傍)が確認された。First, as a result of comparing 13 C-NMR spectra of cyclosporine and a cyclosporine derivative, it was confirmed that the carbon containing the added hydroxy group was chemically transferred.
A new peak (near δ69.00 ppm) representing t) was confirmed.
【００３６】
このピークの炭素位置を調べるためにＤＥＰＴ(distortionless enhancement
by polarization transfer)実験を行った結果、ヒドロキシ基が４級炭素(quater
nary carbon)に付いてあることが分かり、この４級化は、４番アミノ酸のガンマ
炭素(γ-carbon)位置へのヒドロキシ基添加(hydroxylation)により行ったことを
確認した。仮に、４級化が４番アミノ酸の環形をなすα−炭素に起こったとすれ
ば９０ｐｐｍ 近傍のダウンフィールド(down field)に移動(shift)されるはずで
ある。In order to investigate the carbon position of this peak, DEPT (distortionless enhancement
As a result of an experiment by polarization transfer)
It was confirmed that the quaternization was carried out by adding a hydroxy group to the gamma carbon position of the 4th amino acid. If the quaternization occurs at the α-carbon forming the cyclic form of the 4th amino acid, it should be shifted to the down field near 90 ppm.
【００３７】
また、微生物によって無くなったピークが２５ｐｐｍ近傍にあり、ＤＥＰＴ実
験結果、これはシクロスポリン分子内４個Ｎ−メチルＬ−ロイシンのガンマ炭素
である４個のメチン(methine)炭素のうち一つが無くなったことがわかる。In addition, there is a peak disappeared by microorganisms in the vicinity of 25 ppm, and as a result of the DEPT experiment, it was found that one of the four methine carbons, which is the gamma carbon of N-methyl L-leucine in the cyclosporine molecule, is one of the four. You can see that it is gone.
【００３８】
要するに、電子噴霧イオン化法とＣＩＤを用いたマススペクトル法の結果、４
番アミノ酸(N-methyl L-leucine)にヒドロキシ基が添加されたし、その位置はＮ
ＭＲ実験結果からガンマ位置炭素にヒドロキシ基が添加されたことがわかった。In summary, as a result of the mass spectrum method using the electrospray ionization method and CID, 4
A hydroxy group was added to the n-amino acid (N-methyl L-leucine), and its position is N
From the result of the MR experiment, it was found that the hydroxy group was added to the gamma position carbon.
【００３９】
かかる方法でシクロスポリンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｇそれぞれの４番Ｎ−メチルＬ−ロ
イシンのガンマ炭素位置にヒドロキシ基の添加された誘導体である下記の一般式
４、５、６、および７であることを確認した。In this manner, cyclosporine B, C, D, and G each having the following general formulas 4, 5, 6, and 7 which are derivatives in which a hydroxy group is added to the gamma carbon position of N-methyl L-leucine at position 4: Was confirmed.
【００４０】
すなわち、下記の一般式４は［ガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン４］
シクロスポリンＢであり、下記の一般式５は［ガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−
ロイシン４］シクロスポリンＣであり、下記の一般式６は［ガンマヒドロキシＮ
−メチルＬ−ロイシン４］シクロスポリンＤであり、下記の一般式７は［ガンマ
ヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン４］シクロスポリンＧである。That is, the following general formula 4 is [gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4]
Cyclosporine B, represented by the following general formula 5 [gamma hydroxy N-methyl L-
Leucine 4] cyclosporine C, and the following general formula 6 is [gamma hydroxy N
-Methyl L-leucine 4] cyclosporine D, and the following general formula 7 is [gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporine G.
【００４１】[0041]
【化４】 [Chemical 4]
【００４２】[0042]
【化５】 [Chemical 5]
【００４３】[0043]
【化６】 [Chemical 6]
【００４４】[0044]
【化７】 [Chemical 7]
【００４５】
式中、
ＡｌａはＬ−アラニン(L-alanine)であり、
ＴｈｒはＬ−トレオニン(L-threonine)であり、
ＶａｌはＬ−バリン(L-valine)であり、
ＮｖａはＬ−ノルバリン(L-norvaline)であり、
ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチ
ル−Ｌ−トレオニン(N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4-methyl-L-threonine)
であり、
Ｓａｒはサルコシン(Sarcosine)であり、
ＨＭｅＬｅｕはガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン(γ-hydroxy-N-methyl
- L-leucine)であり、
ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシン(N-methyl-L-leucine)であり、
ＤＡｌａはＤ−アラニン(D-alanine)であり、
ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリン(N-methyl-L-Valine)である。
特別な言及がない限りシクロスポリン類のアミノ酸の形態はＬ−配置(configura
tion)である。In the formula, Ala is L-alanine, Thr is L-threonine, Val is L-valine, and Nva is L-norvaline. (L-norvaline), MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine (N-methyl- (4R) -4-[( E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine)
Where Sar is sarcosine and HMeLeu is gamma hydroxy N-methyl L-leucine (γ-hydroxy-N-methyl).
-L-leucine), MeLeu is N-methyl-L-leucine, DAla is D-alanine, and MeVal is N-methyl-L-. It is valine (N-methyl-L-Valine). Unless otherwise stated, the amino acid forms of cyclosporins are in the L-configuration (configura
tion).
【００４６】実験例１
(本発明のシクロスポリン誘導体の毛髪成長促進効果試験)
毛髪成長促進効果試験は、生後４２〜４９日のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６，雌）
を使用した。 Experimental Example 1 (Hair Growth Promoting Effect Test of Cyclosporin Derivative of the Present Invention) The hair growth promoting effect test was carried out in mice aged 42 to 49 days (C57BL / 6, female).
It was used.
【００４７】
まず、背中部位の毛を電気剃刀機を用いて除去し、各マウスの重さを計って体
重がよく分散されるように数匹ずつ分けた。一日の適応期間をおき、次の日から
除毛部位に前記実施例１のそれぞれのシクロスポリン類とシクロスポリン誘導体
のＨＰＬＣ分取液を塗布したが、このとき、個体当たり背中部位に１日１回、１
００μｌ（０．１％ｗ／ｖ）を３０日間塗布した。その結果、毛の伸びた程度を
肉眼判定し、除毛した面積に対して新生毛の伸びた面積の比率を求めて比較した
。First, the hair on the back part was removed using an electric razor, and each mouse was weighed and divided into several animals so that the weight was well dispersed. An adaptation period of one day was set, and from the next day, the HPLC preparative solution of each of the cyclosporins and the cyclosporin derivative of Example 1 was applied to the hair removal site, and at this time, once a day was applied to the back site per individual. 1
00 μl (0.1% w / v) was applied for 30 days. As a result, the extent of hair growth was visually determined, and the ratio of the area of new hair growth to the area of hair removal was determined and compared.
【００４８】
下記の表１に表されているように、シクロスポリン誘導体の場合ビヒクル(veh
icle)だけを塗布した対照群に比べて著しい毛髪成長促進効果があり、シクロス
ポリンＡと同等水準を表したし、またそれぞれのシクロスポリン変形前後の差も
僅かであった。As shown in Table 1 below, in the case of a cyclosporin derivative, the vehicle (veh
icle) had a remarkable effect of promoting hair growth as compared with the control group, and exhibited a level equivalent to that of cyclosporin A, and the difference before and after cyclosporine deformation was slight.
【００４９】
３０日間の実験過程中に背中状態を比較した結果、対照群および全ての処理群
で特異な皮膚刺激は発見されなかった。As a result of comparing the back condition during the course of the experiment for 30 days, no specific skin irritation was found in the control group and all the treatment groups.
【００５０】[0050]
【表１】 [Table 1]
【００５１】実験例２
(本発明のシクロスポリン誘導体の免疫抑制実験)
免疫抑制力比較実験は２種の異なるマウス脾臓細胞を混合して測定するMLR法(
Mixed Allogenic Mixed Lymphocyte Reaction, J. Antibiotics, 1994;47:208-2
15)を使用した。 Experimental Example 2 (Immunosuppression Experiment of Cyclosporin Derivative of the Present Invention) In the immunosuppressive ability comparison experiment, the MLR method in which two different mouse spleen cells are mixed and measured (
Mixed Allogenic Mixed Lymphocyte Reaction, J. Antibiotics, 1994; 47: 208-2
15) was used.
【００５２】
反応細胞としてＢＡＬＢ／Ｃマウス脾臓細胞と刺激細胞としてマイトマイシン
処理されたＣ５７ＢＬ／６マウス脾臓細胞を同数で混合し、ここに多様なシクロ
スポリンを処理してＲＰＭＩ培地(メルカプトエタノールと１０％ｆｅｔａｌ
ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ含有)に４日間培養した。４日間培養後３Ｈ−チミジ
ンを添加して４時間追加培養の後、細胞に流入されたチミジン量を測定(Liquid
Scintillation Counter)して各物質のＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を計算した。BALB / C mouse spleen cells as reaction cells and mitomycin-treated C57BL / 6 mouse spleen cells as stimulator cells were mixed in the same number and treated with various cyclosporins, and RPMI medium (mercaptoethanol and 10% petal was added thereto).
bovine serum (containing bovine serum). After culturing for 4 days, 3H-thymidine was added and after culturing for 4 hours, the amount of thymidine introduced into the cells was measured (Liquid
Scintillation Counter) was performed to calculate the IC 50 (ug / ml) of each substance.
【００５３】
その結果、シクロスポリンＡのＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）は平均０．０３５であ
るに対し、シクロスポリンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｇ誘導体の各ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）は
平均６．３、６．６、５．９、９．６を表し、免疫抑制力が１００倍以上減少し
たことがわかり、これは、シクロスポリンＡとその誘導体を比較した文献(J. An
tibiotics, 1996; 49; 781-787およびJ. Virol., 1995; 69; 2451-2461)とほぼ
同水準であった。As a result, the IC 50 (ug / ml) of cyclosporin A was 0.035 on average, while the IC 50 (ug / ml) of each of the cyclosporin B, C, D, and G derivatives was 6.3 on average. Representing 6.6, 5.9, and 9.6, it was found that the immunosuppressive power was reduced by 100 times or more, which was compared with the literature comparing cyclosporin A and its derivative (J. An.
tibiotics, 1996; 49; 781-787 and J. Virol., 1995; 69; 2451-2461).
【００５４】
すなちわ、シクロスポリン類の４番Ｎ−メチルＬ−ロイシンのガンマ炭素位置
に微生物代謝過程によってヒドロキシ基の添加されたそれぞれのシクロスポリン
誘導体は、免疫抑制力がシクロスポリンＡに比べて非常に弱く、また変形前のそ
れぞれのシクロスポリンに比べても極めて弱いながらも、優れた毛髪成長効果を
保持することがわかった。That is, each cyclosporine derivative in which a hydroxy group was added to the gamma carbon position of N-methyl L-leucine No. 4 of cyclosporins by a microbial metabolic process has a higher immunosuppressive power than cyclosporin A. It was found that the hair growth effect is excellent, although it is weak and extremely weak compared to each cyclosporine before deformation.
【００５５】製剤例１−１
(本発明のシクロスポリンＣ誘導体含有発毛トニックの製造)
表２に表した３種の剤形でそれぞれの原料を混合、攪拌し、完全に溶解して発
毛トニックを製造した。前記実験例１の発毛効果実験を用いて表２の発毛トニッ
ク剤形１をシクロスポリンＡ含有（０．１％）発毛トニックと比較した結果、発
毛効果がほぼ同一であった。 Formulation Example 1-1 (Production of cyclosporin C derivative-containing hair-growth tonic of the present invention) Hair-grown tonic prepared by mixing, stirring and completely dissolving the respective raw materials in the three dosage forms shown in Table 2. Was manufactured. The hair growth tonic dosage form 1 of Table 2 was compared with the cyclosporin A-containing (0.1%) hair growth tonic using the hair growth effect test of Experimental Example 1, and as a result, the hair growth effect was almost the same.
【００５６】[0056]
【表２】 [Table 2]
【００５７】製剤例１−２
(本発明のシクロスポリンＧ誘導体含有発毛トニックの製造)
表３に表した３種の剤形でそれぞれの原料を混合、攪拌し、完全に溶かして発
毛トニックを製造した。前記実験例１の発毛効果実験を用いて表３の発毛トニッ
ク剤形１をシクロスポリンＡ含有（０．１％）発毛トニックと比較した結果、発
毛効果がほぼ同一であった。 Formulation Example 1-2 (Production of cyclosporin G derivative-containing hair-growth tonic of the present invention) Ingredients of the three types shown in Table 3 were mixed, stirred, and completely dissolved to form a hair-growth tonic. Manufactured. As a result of comparing the hair growth tonic dosage form 1 of Table 3 with the hair growth tonic containing cyclosporin A (0.1%) using the hair growth effect experiment of Experimental Example 1, the hair growth effect was almost the same.
【００５８】[0058]
【表３】 [Table 3]
【００５９】製剤例２−１
(本発明のシクロスポリンＣ誘導体含有ヘアクリームの製造)
表４に表した３種の剤形でそれぞれの原料のうち油性原料および水性原料をそ
れぞれ別途に混合し、８０℃まで加熱して完全に溶かした。製造された８０℃の
油性原料と水性原料を混合し乳化させる。乳化完了後常温まで冷却した後、香料
と色素を添加混合してヘアクリームを製造した。水量は、油性原料と水性原料の
和が１００重量％になるように添加した。前記実験例１の発毛効果実験を用いて
表４の剤形１をシクロスポリンＡ含有（０．１％）ヘアクリームと比較した結果
、発毛効果がほぼ同一であった。 Formulation Example 2-1 (Production of Hair Cream Containing Cyclosporin C Derivative of the Present Invention) Oily raw material and aqueous raw material among the three types of dosage forms shown in Table 4 were separately mixed to obtain 80 It was heated to ℃ and completely dissolved. The produced oily raw material at 80 ° C. and the aqueous raw material are mixed and emulsified. After the emulsification was completed, the mixture was cooled to room temperature, and then a fragrance and a pigment were added and mixed to produce a hair cream. The amount of water was added so that the sum of the oily raw material and the aqueous raw material was 100% by weight. As a result of comparing the dosage form 1 of Table 4 with the cyclosporin A-containing (0.1%) hair cream using the hair growth effect test of Experimental Example 1, the hair growth effects were almost the same.
【００６０】[0060]
【表４】 [Table 4]
【００６１】製剤例２−２
(本発明のシクロスポリンＧ誘導体含有ヘアクリームの製造)
表５に表した３種の剤形でそれぞれの原料のうち油性原料および水性原料をそ
れぞれ別途に混合し、８０℃まで加熱して完全に溶かした。製造された８０℃の
油性原料と水性原料を混合し乳化させる。乳化完了後常温まで冷却した後、香料
と色素を添加混合してヘアクリームを製造した。水量は、油性原料と水性原料の
和が１００重量％になるように添加した。前記実験例１の発毛効果実験を用いて
表５の剤形１をシクロスポリンＡ含有（０．１％）ヘアクリームと比較した結果
、発毛効果がほぼ同一であった。 Formulation Example 2-2 (Production of cyclosporin G derivative-containing hair cream of the present invention) Oily raw materials and aqueous raw materials were mixed separately in each of the three types of dosage forms shown in Table 5 to obtain 80 It was heated to ℃ and completely dissolved. The produced oily raw material at 80 ° C. and the aqueous raw material are mixed and emulsified. After the emulsification was completed, the mixture was cooled to room temperature, and then a fragrance and a pigment were added and mixed to produce a hair cream. The amount of water was added so that the sum of the oily raw material and the aqueous raw material was 100% by weight. Using the hair growth effect test of Experimental Example 1, the dosage form 1 of Table 5 was compared with the cyclosporin A-containing (0.1%) hair cream. As a result, the hair growth effect was almost the same.
【００６２】[0062]
【表５】 [Table 5]
【００６３】製剤例３−１
(本発明のシクロスポリンＣ誘導体含有シャンプーの製造)
表６に表した３種の剤形でそれぞれの原料のうち香料、色素、および水を除い
た原料を混合した後、加熱しながら攪拌して完全に溶解させ、常温に冷却した後
、香料と色素を添加した後、最終的に水を添加し、１００重量％となるようにシ
ャンプーを製造した。 Formulation Example 3-1 (Production of Cyclosporin C Derivative-Containing Shampoo of the Present Invention) After mixing the raw materials excluding the perfume, pigment, and water among the respective raw materials in the three types of dosage forms shown in Table 6, After stirring with heating to completely dissolve it, and cooling to room temperature, a flavor and a dye were added, and finally water was added to produce a shampoo so that the content of the shampoo was 100% by weight.
【００６４】[0064]
【表６】 [Table 6]
【００６５】製剤例３−２
(本発明のシクロスポリンＧ誘導体含有シャンプーの製造)
表７に表した３種の剤形でそれぞれの原料のうち香料、色素、および水を除い
た原料を混合した後、加熱しながら攪拌して完全に溶解させ、常温に冷却した後
、香料と色素を添加した後、最終的で水を添加し、１００重量％になるようにシ
ャンプーを製造した。 Formulation Example 3-2 (Production of Cyclosporine G Derivative-Containing Shampoo of the Present Invention) After mixing the raw materials excluding the perfume, pigment, and water in each of the three types of dosage forms shown in Table 7, Then, the mixture was completely stirred by heating to dissolve it, cooled to room temperature, added with a fragrance and a dye, and finally added with water to prepare a shampoo to be 100% by weight.
【００６６】[0066]
【表７】 [Table 7]
【００６７】製剤例４−１
(本発明のシクロスポリンＣ誘導体含有ヘアコンディショナーの製造)
表８に表した３種の剤形でそれぞれの原料のうち油性原料および水性原料をそ
れぞれ別途に混合し、８０℃まで加熱して完全に溶かした。製造された８０℃の
油性原料と水性原料を混合し乳化させる。乳化完了後常温まで冷却した後、香料
と色素を添加混合し、ヘアコンディショナーを製造した。 Formulation Example 4-1 (Production of Hair Conditioner Containing Cyclosporin C Derivative of the Present Invention) Oily raw material and aqueous raw material were separately mixed in each of the three types of dosage forms shown in Table 8 to obtain 80 It was heated to ℃ and completely dissolved. The produced oily raw material at 80 ° C. and the aqueous raw material are mixed and emulsified. After the completion of emulsification, the mixture was cooled to room temperature, and then a fragrance and a dye were added and mixed to produce a hair conditioner.
【００６８】 水量は、油性原料と水性原料の和が１００重量％になるように添加した。[0068] The amount of water was added so that the sum of the oily raw material and the aqueous raw material was 100% by weight.
【００６９】[0069]
【表８】 [Table 8]
【００７０】製剤例４−２
(本発明のシクロスポリンＧ誘導体含有ヘアコンディショナーの製造)
表９に表した３種の剤形でそれぞれの原料のうち油性原料および水性原料をそ
れぞれ別途に混合し、８０℃まで加熱して完全に溶かした。製造された８０℃の
油性原料と水性原料を混合し乳化させる。乳化完了後常温まで冷却した後、香料
と色素を添加混合し、ヘアコンディショナーを製造した。 Formulation Example 4-2 (Production of Hair Conditioner Containing Cyclosporine G Derivative of the Present Invention) Oily raw materials and aqueous raw materials were mixed separately in each of the three types of dosage forms shown in Table 9 to obtain 80 It was heated to ℃ and completely dissolved. The produced oily raw material at 80 ° C. and the aqueous raw material are mixed and emulsified. After the completion of emulsification, the mixture was cooled to room temperature, and then a fragrance and a dye were added and mixed to produce a hair conditioner.
【００７１】 水量は、油性原料と水性原料の和が１００重量％になるように添加した。[0071] The amount of water was added so that the sum of the oily raw material and the aqueous raw material was 100% by weight.
【００７２】[0072]
【表９】 [Table 9]
【００７３】[0073]
本発明のシクロスポリンＢ、Ｃ、Ｄ、またはＧの４番Ｎ−メチルＬ−ロイシン
のガンマ炭素位置に微生物によってヒドロキシ基が添加されたシクロスポリン類
誘導体を有効成分とする毛髪成長促進剤は、免疫抑制力がシクロスポリンＡに比
べて非常に弱いながらも優れた毛髪成長効果を保持する効果があり、従来のミノ
キシジル製剤やフィナステリド製剤に比べて優れた発毛効果が期待される。The hair growth promoting agent of the present invention comprising a cyclosporin derivative in which a hydroxy group is added to the gamma carbon position of N-methyl L-leucine No. 4 of cyclosporin B, C, D or G by a microorganism is an immunosuppressant. It has an effect of retaining an excellent hair growth effect even though its strength is much weaker than that of cyclosporin A, and is expected to have an excellent hair growth effect as compared with conventional minoxidil preparations and finasteride preparations.
【００７４】
本発明の好ましい様態が目的を例示するために開示されているが、当業者は、
請求の範囲に開示されているような本発明の範囲と精神から逸脱することなく、
種々の変容、追加さらに置き換えを施すことができることに、正しい認識を持つ
であろう。While the preferred embodiments of the invention are disclosed to illustrate the purpose, those skilled in the art
Without departing from the scope and spirit of the invention as disclosed in the claims,
It will be appreciated that various changes, additions and substitutions can be made.
【図１】
微生物によって変換された［ガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン４］シ
クロスポリンＣ(滞留時間１９．９７９分)と変形前シクロスポリンＣ(滞留時間
２３．１３２分)についての高速液体クロマトグラフィ結果を示すグラフ。FIG. 1 [Gamma hydroxy N-methyl L-leucine 4] cyclosporin C (retention time 19.979 minutes) and pre-deformed cyclosporin C (retention time) converted by microorganisms.
23.132 minutes) is a graph showing the results of high performance liquid chromatography.
【図２】
［ガンマヒドロキシＮ−メチル−Ｌ−ロイシン４］シクロスポリンＣを分取の
後再び注入して得られた高速液体クロマトグラフィの結果を示すグラフ。FIG. 2 is a graph showing the results of high performance liquid chromatography obtained by preparative injection of [gamma hydroxy N-methyl-L-leucine 4] cyclosporine C and reinjection.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーン ホ ジョン 大韓民国 ダエジョン 305−390 ユソ ン・ク ジョンミン・ドン 462−５ セ ジョン・アパートメント ホ 1106 ドン 107 (72)発明者 キム ジョン イル 大韓民国 ダエジョン 305−390 ユソ ン・ク ジョンミン・ドン ナラエ・アパ ートメント ホ 501 ドン 105 (72)発明者 キム ジュン フン 大韓民国 ダエジョン 305−340 ユソ ン・ク ドルヨン・ドン エル・ジー・ア パートメント ホ 103 ドン １ (72)発明者 リー ミン ホ 大韓民国 ダエジョン 305−340 ユソ ン・ク ドルヨン・ドン エル・ジー・ア パートメント ホ 105 ドン １ (72)発明者 キム チャン ドク 大韓民国 ダエジョン 305−340 ユソ ン・ク ドルヨン・ドン 386−４ エ ル・ジー・アパートメント ホ 402 ド ン １ (72)発明者 チョ ホ ソン 大韓民国 ダエジョン 302−280 セオ・ ク ワルピュン・ドン ハナロ・アパート メント ホ 1405 ドン 110 Ｆターム(参考） 4C083 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC182 AC422 AC442 AC472 AC482 AC642 AC692 AC782 AD042 AD411 AD412 AD532 AD662 CC33 CC37 CC38 DD22 DD23 DD31 DD41 EE22 4C084 AA02 AA03 BA01 BA18 BA24 NA06 ZA922 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF , BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G M, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ , UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, B Z, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK , DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, J P, KE, KG, KP, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM , TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Ern Ho Jung Republic of Korea Daejeong 305-390 Yuso Ng Kwon Min Dong 462-5 John Apartment Ho 1106 Dong 107 (72) Inventor Kim Jong Il Republic of Korea Daejeong 305-390 Yuso N Kh Jung Min Dong Narae Apa Tourment Ho 501 Don 105 (72) Inventor Kim Jun Hoon Republic of Korea Daejeong 305-340 Yuso N Kru D'Young Don El G A Parthoho 103 Don 1 (72) Inventor Lee Min Ho Republic of Korea Daejeong 305-340 Yuso N Kru D'Young Don El G A Parthoho 105 Don 1 (72) Inventor Kim Chang-duk Republic of Korea Daejeong 305-340 Yuso N Kudoulyoung Dong 386-4 Le Gee Apartment Ho 402 Do 1 (72) Inventor Cho Ho Sung Republic of Korea Daegeon 302-280 Theo Qualupun Don Hanaro Apartment Mentoho 1405 Dong 110 F-term (reference) 4C083 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC182 AC422 AC442 AC472 AC482 AC642 AC692 AC782 AD042 AD411 AD412 AD532 AD662 CC33 CC37 CC38 DD22 DD23 DD31 DD41 EE22 4C084 AA02 AA03 BA01 BA18 BA24 NA06 ZA922
Claims (6)
素位置に微生物代謝過程によってヒドロキシ基が添加された下記の一般式１で表
されるシクロスポリン誘導体を有効成分とする毛髪成長促進剤。 【化１】 （式中、ＲはＡｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、またはＮｖａであり、 ＡｌａはＬ−アラニン(L-alanine)であり、 ＴｈｒはＬ−トレオニン(L-threonine)であり、 ＶａｌはＬ−バリン(L-valine)であり、 ＮｖａはＬ−ノルバリン(L-norvaline)であり、 ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチ
ル−Ｌ−トレオニン(N-methyl-(４R)-４-[(E)-２-butenyl]-４-methyl-L-threon
ine)であり、 Ｓａｒはサルコシン(Sarcosine)であり、 ＨＭｅＬｅｕはガンマヒドロキシＮ−メチルＬ−ロイシン(γ-hydroxy-N-methyl
-L-leucine)であり、 ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシン(N-methyl-L-leucine)であり、 ＤＡｌａはＤ−アラニン(D-alanine)であり、 ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリン(N-methyl-L-Valine)である。）1. A hair growth promoting agent comprising a cyclosporine derivative represented by the following general formula 1 as an active ingredient, wherein a hydroxy group is added to the gamma carbon position of N-methyl L-leucine No. 4 of cyclosporins by a microbial metabolic process. Agent. [Chemical 1] (In the formula, R is Ala, Thr, Val, or Nva, Ala is L-alanine (L-alanine), Thr is L-threonine (L-threonine), Val is L-valine (L -valine), Nva is L-norvaline (L-norvaline), MeBmt is N-methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threonine (N -methyl- (4R) -4-[(E) -2-butenyl] -4-methyl-L-threon
ine), Sar is Sarcosine, and HMeLeu is gamma-hydroxy N-methyl L-leucine (γ-hydroxy-N-methyl).
-L-leucine), MeLeu is N-methyl-L-leucine, DAla is D-alanine, and MeVal is N-methyl-L-. It is valine (N-methyl-L-Valine). )
、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。2. The hair growth promoting agent according to claim 1, wherein R is Ala (L-alanine).
である、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。3. R is Thr (L-threonine)
The hair growth promoter according to claim 1, which is
求項１に記載の毛髪成長促進剤。4. The hair growth-promoting agent according to claim 1, wherein R is Val (L-valine).
である、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。5. R is Nva (L-norvaline)
The hair growth promoter according to claim 1, which is
、乳剤、クリーム、コンディショナー、またはシャンプーからなる群より１つ又
はそれ以上選ばれる請求項１ないし５のいずれか一項に記載の毛髪成長促進剤。6. The hair growth promoting agent according to claim 1, wherein a dosage form of the hair growth promoting agent is one or more selected from the group consisting of liquid, spray, gel, paste, emulsion, cream, conditioner, and shampoo. A hair growth promoter according to item.
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