JP2003513984A - ２’−デオキシ−ｌ−ヌクレオシドの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は構造（Ａ）（式中、ＸとＹは同一であるか異なり、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ’またはＮＲ’Ｒ”である。Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、アラルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ _２Ｒ’、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＲまたはＣ≡ＣＲ^３であり、Ｒ’およびＲ”は同一であるか異なるＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキルであり、Ｒ^１３は水素、アルキル、アシル、ホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェート）またはシリル）である。）を有する化合物の製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本願は、製薬化学の分野のものであり、ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウィ
ルス、Ｃ型肝炎ウィルスおよび異常細胞増殖に対して活性を有する２′−デオキ
シ−Ｌ−ヌクレオシド類の製造方法、ならびにその方法に従って製造される生成
物および組成物である。

【０００２】 本願は、チェら（Woo-Baeg Choi and Kyoihi A. Watanabe）によって１９９９
年１１月１２日に出願された発明の名称が「２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド
類の合成」であるＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／１６５０８７への優先権を主張するも
のである。

【０００３】 （背景技術） ヒト免疫不全ウィルス 重大なヒトの健康上の問題を生じるウィルスにヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）がある。１９８１に、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）が、ヒト免疫系に重
大な障害を与え、ほとんど例外なく死に至らしめる疾患として確認された。１９
８３年には、ＡＩＤＳの病因がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）であることが確
認された。１９８５年に、合成ヌクレオシド３′−アジド−３′−デオキシチミ
ジン（ＡＺＴ）がヒト免疫不全ウィルスの複製を阻害することが報告された。そ
の後、２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２′，３′−ジデオキシシ
トシン（ＤＤＣ）および２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロチミ
ジン（Ｄ４Ｔ）などの多くの他の合成ヌクレオシドが、ＨＩＶに対して有効であ
ることが明らかになっている。細胞キナーゼによる５′−三リン酸への細胞リン
酸化後、それらの合成ヌクレオシドがウィルスＤＮＡの成長する鎖に取り込まれ
て、３′−水酸基が存在しないために鎖の終止が起こる。それらは、ウィルス酵
素逆転写酵素をも阻害することができる。

【０００４】 in vivoまたはin vitroでのＨＩＶ複製阻害における各種合成ヌクレオシドの
成功によって、多くの研究者が、ヌクレオシドの３′位の炭素原子をヘテロ原子
に置き換えたヌクレオシドの設計および試験を行うようになった。欧州特許出願
第０３３７７１３号および米国特許第５０４１４４９号（BioChem Pharma, Inc.
に譲渡）には、抗ウィルス活性を示すラセミ体の２−置換−４−置換−１，３−
ジオキソラン類が開示されている。米国特許第５０４７４０７号および欧州特許
出願第０３８２５２６号（やはりBioChem Pharma, Inc.に譲渡）には、多くのラ
セミ体２−置換−５−置換−１，３−オキサチオラン系ヌクレオシド類が抗ウィ
ルス活性を有することが開示されており、具体的には、２−ヒドロキシメチル−
５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランのラセミ混合物（以下、
ＢＣＨ−１８９と称する）が、ＨＩＶに対してＡＺＴとほぼ同等の活性を有し、
しかも毒性がほとんどないことが報告されている。３ＴＣと称されるラセミ体の
ＢＣＨ−１８９の（−）−エナンチオマーは、リオッタ（Liotta）らへの米国特
許第５５３９１１６号に包含されるものであるが、米国においてヒトでのＡＺＴ
との併用でＨＩＶ治療向けに現在販売されている。

【０００５】 さらに、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イ
ル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）が強力なＨＩＶ活性を有すること
も開示されている（Schinazi, et al., ″Selective Inhibition of Human Immu
nodeficiency viruses by Racemates and Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(
Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine″ Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 1992, 2423-2431）（米国特許第５２１００８５号；ＷＯ９１／
１１１８６およびＷＯ９２／１４７４３も参照）。

【０００６】 Ｂ型肝炎 西欧工業国では、ＨＢＶ感染の高リスク群にＨＢＶキャリアまたはその血液サ
ンプルと接触する群などがある。ＨＢＶの疫学は、後天性免疫不全症侯群のもの
と非常に類似しており、それがＨＢＶ感染がＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患
者の間で一般的である理由となっている。しかしながらＨＢＶは、ＨＩＶより感
染力が強い。

【０００７】 Ｂ型肝炎ウィルスによる感染は、かなり大きい広がりを持った問題である。世
界中で３億人という多くの人々が持続的にＨＢＶに感染しているものと推定され
ており、その多くが慢性肝機能不全、肝硬変および肝細胞癌などの関連する病気
を発症する。米国では、年間新たに２０万人のＨＢＶ感染患者が発生している（
Zakim, D. ; Doyer, T. D. Eds, ″Hepatology: A Textbook of Liver Disease
″, W. B. Saunders Publ., Philadelphia, 1982; Vyas, G., Ed., ″Viral Hep
atitis and Liver Disease″, Grune and Stratton Publ., 1984）。その患者の
約１〜２％が、激症肝炎を発症して、その致死率は６０〜７０％である。感染患
者の６〜１０％が慢性能動肝炎に進行する。そのウィルスは、基礎生物学および
分子生物学への広範囲の研究の標的となってきた。近年、効果的な治療薬の開発
に向けた活動が活発に行われてきた。しかしながら、ウィルスの生物学のある珍
しい特徴のため、それが特に困難な課題となっている。

【０００８】 持続的ウィルス複製のある患者（肝臓疾患で死亡する可能性が非常に高い）の
治療における主要な目標は、複製の阻害である。直接攻撃することができない非
複製性ミニ染色体の形でのウィルス病原巣が存在するために、感染を完全に治癒
させることは非常に困難であり、治療にはかなりの長期間を要する。その療法で
期待されるものは、補充のない状態で、ミニ染色体病原巣が自然代謝によって低
減されるだけの長期間にわたってウィルス増殖を抑制することである。病原巣を
低減させない治療は、治療終了後のウィルス負荷量の急速な回復によって明らか
になる。多くの療法（その多くが抗複製ヌクレオシド類縁物である）が、実験動
物モデルおよび／またはヒト臨床試験で調べられてきた。

【０００９】 ＦＴＣおよび３ＴＣのいずれも、ＨＢＶに対する活性を示す（Furman, et al.
, ″The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic
Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymet
hyl)-1, 3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine″ Antimicrobial Agents and Chemothe
rapy, December 1992, pp. 2686-2692 ; and Cheng, et al., Journal of Biolo
gical Chemistry, Volume 267 (20), pp. 13938-13942 (1992)）。

【００１０】 α−インターフェロンは、ＨＢＶ治療において広範囲で臨床的に使用されてい
る（Perrillo, R. P.; Schiff, E. R.; Davis, G. L.; Bodenheimer, H. C.; Li
ndsay, K.; Payne, J.; Dienstag, J. L.; O′Brien, C.; Tamburro, C.; Jacob
son, I. M.; Sampliner, R.; Feit, D.; Lefkovwitch, J.; Kuhns, M.; Meschie
vitz, C.; Sanghvi, B.; Albrecht, J.; Gibas, A. N. Eng. J. Med. 1990, 323
, 295-301）。しかしながら、効力が示されているのは、ほとんどがＨＢＶレベ
ルの低い患者、肝硬変を起こしていない患者および感染歴１０年未満の患者にお
いてである（Perrillo, R. P.; Schiff, E. R.; Davis, G. L.; Bodenheimer, H
. C.; Lindsay, K.; Payne, J.; Dienstag, J. L.; O′Brien, C.; Tamburro, C
.; Jacobson, I. M.; Sampliner, R.; Feit, D.; Lefkovwitch, J.; Kuhns, M.;
Meschievitz, C.; Sanghvi, B.; Albrecht, J.; Gibas, A. N. Eng. J. Med. 1
990, 323, 295-301）。従って、患者の大半には有効ではなく、制限を与えるよ
うな副作用もある。

【００１１】 フッ素化Ｄ−ヌクレオシドＦＩＡＵが、ＨＢＶに対して強力な活性を有するこ
とが認められた（Hantz, O. Allaudeen, H. S.; Ooka, T.; De Clercq, E.; Tre
po, C. Antiviral Res. 1984, 4, 187-199 ; Hantz, O.; Ooka, T.; Vitvitski,
L.; Pichoud, C.; Trepo, C. Antimicrob. Agents Chemother. 1984, 25, 242-
246）。ＦＩＡＵは、３つの臨床試験でＨＢＶ患者に投与された。最初の２つの
試験では、２〜４週間にわたってＦＩＡＵを投与したところ、９５％という高い
値で血清ＨＢＶＤＮＡレベルの急速な抑制があった（Paar, D. P.; Hooten, T.
M.; Smiles, K. A.; Abstracts of the 32nd Interscience Conference on Anti
microbial Agents and Chemotherapy 1992, Abstract #264）。数名の患者にお
いて、試験終了後でもウィルスＤＮＡの喪失が持続した（Fried, M. W.; DiBisc
eglie, A. M.; Straus, S. E.; Savalese, B.; Beames, M. P.; Hoofhagle, J.
H. Hematology 1992, 16, 127A）。そうしてそれらの患者においては、他の治療
後には通常起こる反動を起こすことなく、この薬剤がウィルスを除去したように
思われる。

【００１２】 しかしながら、患者１５名での長期投与試験では（Macilwain, C. Nature, 19
93, 364, 275; Touchette, N. J. NIHRes., 1993, 5, 33-35; McKenzie, R.; Fr
ied, M. W.; Sallie, R.; Conjeevaram, H.; Di Bisceglie, A. M.; Park, Y.;
Savarese, B.; Kleiner, D.; Tsokos, M.; Luciano, C.; Pruett, T.; Stotka,
J. L.; Straus, S. E.; Hoofnage, J. H. New Eng. J. Med., 1995, 333, 1099-
1105）、患者７名で遅発性肝毒性が認められ、そのうちの５名が肝不全で死亡し
た。併発の乳酸アシドーシス、末梢神経疾患、筋疾患ならびにその後の細胞試験
から、その毒性がミトコンドリア損傷によるものであることが明らかになった（
Parker, W. B.; Cheng, Y-C. J. NIH Res. 1994, 6, 57-61; Lewis, W.; Dalaka
s, M. C. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs Nature Medicine, 1995
, 1, 417-422）。精製ミトコンドリアポリメラーゼγを用いた実験で、そのポリ
メラーゼが、他の細胞ポリメラーゼより前記薬剤に対して高い親和性を有するこ
と、ならびにＦＩＡＵがミトコンドリアＤＮＡに取り込まれたことが示された（
Lewis, W.; Meyer, R. R.; Simpson, J. F.; Colacino, J. M.; Perrino, F. M.
Biochemistry 1994, 33, 14620-14624）。除去の機序はなかったことから（Kle
cker, R. W.; Katki, A. G.; Collins, J. M. Mol. Pharmacol. 1994, 46, 1204
-1209）、前記の毒性が、ミトコンドリアＤＮＡ転写に対する効果または恐らく
は置換ミトコンドリアＤＮＡがコードする突然変異蛋白の形成のいずれかによる
ものであったと考えられている（Parker, W. B.; Cheng, Y-C. J. NIH Res. 199
4, 6, 57-61.; Lewis, W.; Dalakas, M. C. Mitochondrial toxicity of antivi
ral drugs Nature Medicine, 1995, 1, 417-422）。

【００１３】 ２′−フッ素化Ｄ−ヌクレオシド類の抗ウィルス活性を維持しながら、それの
毒性を低下させるため、チューらは（Chu, C. K., Ma., T-W.; Shanmuganathan,
K.; Wang, C-G.; Xiang, Y-J.; Pai, S. B.; Yao, G-Q.; Sommadossi, J-P.; C
heng, Y-C. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 979-981）、Ｌ−ＦＭＡ
Ｕを合成し、それがウッドチャックウィルス（ＷＨＶ）（Tennant, B.; Jacob,
J.; Graham, L. A.; Peek, S.; Du, J.; Chu, C. K. Antiviral Res. 1996, 34
(A52), 36）およびアヒルＢ型肝炎ウィルス（Aguesse-Germon, S.; Liu, S-H.;
Chevallier, M.; Pichaud, C.; Jamard, C.; Borel, C.; Chu, C. K.; Trepo, C
.; Cheng, Y-C., Zoulim, F. Antimicrob. Agents. Chemother. 1998, 42. 369-
376）において効力を示すことを認めている。Ｌ−ＦＭＡＵの毒性効果は、それ
のＤ−体のものよりはるかに低かった。Ｌ−ＦＭＡＵは、肝癌細胞系において２
００μＭの濃度ではミトコンドリア機能に有害な影響を与えず、有意な乳酸産生
は認められなかった（Pai, S. P.; Liu, S-H.; Zhu, Y-L.; Chu, C. K.; Cheng,
Y-C. Antimicrob. Agents. Chemother. 1996, 40, 380-386）。

【００１４】 ごく最近ノビリオ・ファーマシューティカルズ社（Novirio Pharmaceuticals,
Inc.）で、４種類全てのＤＮＡ構成要素のＬ−体について、ＨＢＶトランスフ
ェクションＨｅｐＧ２細胞における抗ＨＢＶ活性の試験が行われた（２．２．１
５細胞）（発明の名称「Ｂ型肝炎治療用のβ−Ｌ−２′−デオキシヌクレオシド
類（β-L-2′-Deoxynucleosides for the Treatment of Hepatitis B）」のＷＯ
００／０９５３１（Novirio Limited and Centre National Da La Recherche Sc
ientifique）参照）。２′−デオキシ−β−Ｌ−チミジン（Ｌ−ｄＴｈｄ）、２
′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン（Ｌ−ｄＣｙｄ）および２′−デオキシ−β−
Ｌ−アデノシン（Ｌ−ｄＡｄｏ）が、ミクロモルより低い濃度で活性であった（
ＥＤ_５０≦０．０１μＭ）。それらのＬ−ヌクレオシド類について２００μＭ以
下で試験を行った場合、未感染ＨｅｐＧ２細胞で毒性は認められなかった（ＩＤ _５０ ＞２００μＭ、治療指数＞２００００となる）。このアッセイで陽性対照と
して用いられたラミブジンまたは３ＴＣは、０．０５μＭという有効濃度中位値
（ＥＣ_５０）を有する。上記３種類のＬ−ヌクレオシドは、３ＴＣと同等の活性
を有する。さらにこれらのＬ−ヌクレオシドは、ＨＢＶに対して特異的活性を示
し、ＨＩＶに対してはそれを示さない。Ｌ−ｄＴｈｄ、Ｌ−ｄＣｙｄおよびＬ−
ｄＡｄｏは、ミトコンドリアＤＮＡ合成および乳酸産生に対しては効果がない。
さらに、これらのＬ−ヌクレオシドは、１００μＭ以下で投与した場合に、Ｈｅ
ｐＧ２細胞において形態変化を示さなかった。

【００１５】 Ｌ−ｄＴｈｄは、チミジンキナーゼおよびデオキシシチジンキナーゼによって
リン酸化され；Ｌ−ｄＣｙｄはデオキシシチジンキナーゼによってリン酸化され
；Ｌ−ｄＡｄｏは未知のキナーゼによってリン酸化される。ノビリオ（Novirio
）で、細胞キナーゼ類の基質ではあるが、これらのヌクレオシドは、ミトコンド
リアＤＮＡ鎖伸長を起こすポリメラーゼγに対しては、あったとしてもわずかし
か基質活性を持たないように思われることが発見された。従ってそれらのヌクレ
オシドは、ミトコンドリア機能に対して効果を示さなかった。

【００１６】 Ｌ−チミジン（Ｌ−ｄＴｈｄ）は最初に、チェコのグループによって１９６４
年に合成された（Smejkal, J. ; Sorm, F. Coll. Czech. Chem. Commun. 1964,
29, 2809-2813）。その後、ホリーら（Holy et al）が、Ｌ−ｄＴｈｄを含むい
くつかの２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを合成した（Holy, A. Coll. Czech
. Chem. Commun. 1972, 37, 4072-4082）。

【００１７】 Ｃ型肝炎 Ｃ型肝炎ウィルス（「ＨＣＶ」）は、輸血後肝炎および散発性非Ａ非Ｂ肝炎の
主要な原因微生物である（Alter, H. J. J. Gastro. Hepatol. (1990) 1, 78-94
; Dienstag, J. L. Gastro (1983) 85, 439-462）。スクリーニングが改良され
たものの、ＨＣＶはなおも、多くの国での急性ウィルス性肝炎の少なくとも２５
％を占めている（Alter, H. J. (1990) supra; Dienstag, J. L. (1983) supra;
Alter M. J. et al. (1990a) J. A. M. A. 264: 2231-2235; Alter M. J. et a
l (1992) N. Engl. J. Med. 327: 1899-1905; Alter, M. J. et al. (1990b) N.
Engl. J. Med. 321: 1494-1500）。ＨＣＶ感染は、高い割合の慢性感染（およ
び感染性）キャリアが長年にわたって臨床的徴候を経験しないという点で潜行的
である。急性感染から慢性感染への進行率（７０〜１００％）および肝臓疾患へ
の進行率（＞５０％）、それの世界的分布ならびにワクチンがないことにより、
ＨＣＶは罹患および死亡の重大な原因となっている。

【００１８】 腫瘍 腫瘍は、細胞成長の無制御で無秩序な増殖である。腫瘍は、侵襲性および転移
という特性を有する場合、悪性または癌性である。侵襲性とは、腫瘍が周囲組織
に進入し、組織の境界を区画する基底板を破ることで、多くの場合身体の循環系
に進入する傾向を指す。転移とは、腫瘍が、身体の他の領域に移動し、原発部位
から離れた増殖領域を確立する傾向を指す。

【００１９】 癌は現在、米国における死因の第２位である。米国において８００万人が癌と
診断されており、１９９４年には１２０８０００人が新たに癌と診断されると予
想されている。米国では、年間で５０万人を超える人が、その疾患によって死亡
している。

【００２０】 癌は、分子レベルでは十分に解明されていない。ある種のウィルス、ある種の
化学物質または放射線などの発癌因子への細胞の曝露によって、「抑制」遺伝子
を失活させるか、または「腫瘍遺伝子」を活性化させるＤＮＡ変化が生じること
が知られている。抑制遺伝子は成長調節遺伝子であり、突然変異が起こると、も
はや細胞成長を制御することができなくなる。

【００２１】 腫瘍遺伝子は、最初は正常な遺伝子であり（前腫瘍遺伝子（prooncogenes）と
称される）、突然変異や発現の文脈の変化によって形質転換遺伝子となる。形質
転換遺伝子の産物が、不適切な細胞成長を引き起こす。２０種類を超える異なる
正常細胞遺伝子が、遺伝子変化によって腫瘍遺伝子となり得る。形質転換細胞は
、細胞形態、細胞間相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、蛋白分泌、遺伝子発現
および死亡率（形質転換細胞は無限に増殖することができる）などの多くの点で
正常細胞と異なる。

【００２２】 身体の各種細胞はいずれも、形質転換されて良性または悪性の腫瘍細胞となり
得る。最も発生率の高い種類の癌は肺癌であり、結直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀
胱癌、膵臓癌および卵巣癌がそれに続く。他の発生率の高い種類の癌には、白血
病、脳癌などの中枢神経系の癌、メラノーマ、リンパ腫、赤血白血病、子宮癌な
らびに頭部および頸部の癌などがある。

【００２３】 現在癌は、主として単独の治療法または併用療法で治療され、それには、手術
、放射線療法および化学療法などがある。手術では、罹患組織を大きく除去する
。手術は、ある部位（例：***、結腸および皮膚）にある腫瘍を除去する上で有
効な場合があるが、脊骨などの他の領域にある腫瘍の治療や白血病などの播種性
腫瘍状態の治療には用いることができない。

【００２４】 化学療法では、細胞複製または細胞代謝の破壊を行う。それが最も高頻度で使
用されるのは、白血病ならびに乳癌、肺癌および睾丸癌の治療においてである。

【００２５】 癌治療に現在使用されている化学療法薬には５つの主要な種類があり、天然物
およびそれの誘導体、アントラサイクリン類、アルキル化剤、増殖抑制剤（代謝
拮抗剤とも称される）およびホルモン剤である。化学療法薬は、抗新生物剤と称
される場合が多い。

【００２６】 そこで本発明の目的は、容易に入手可能な糖から、医薬的に重要な２′−デオ
キシ−Ｌ−ヌクレオシド類を製造する方法を提供することにある。さらに本発明
は、α−Ｄ−ヌクレオシド類からβ−Ｌ−ヌクレオシド類を製造する方法を開示
する。

【００２７】 本発明の別の目的は、ＨＩＶ治療のための新規化合物および方法を提供するこ
とにある。

【００２８】 本発明のさらに別の目的は、ＨＢＶ治療のための新規な化合物および方法を提
供することにある。

【００２９】 本発明のさらに別の目的は、ＨＣＶ治療のための新規な化合物および方法を提
供することにある。

【００３０】 本発明のさらに別の目的は、癌などの腫瘍治療のための新規な化合物および方
法を提供することにある。

【００３１】 （発明の開示） 式（Ａ）の化合物の製造方法が提供され、（Ａ）は下記式の構造を有する。

【００３２】

【化２３】 式中、 ＸおよびＹは独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ^１、ＳＨ、ＳＲ^１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^１ またはＮＲ^１Ｒ^２であり； Ｚは、水素、ハロゲン、ＣＮまたはＮＨ_２であり； Ｒは、水素、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ ^３ 、ＮＲ^３Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^３、ＳＨ、ＳＲ^３、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２ 、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ＝ＣＨＲ^３ 、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＲ^３またはＣ≡ＣＲ^３であり； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立に、環状、分岐もしくは直鎖で、未置換も
しくは置換された低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび
炭素数６以下のアルキル）であり；そのアルキルは、アミノ、カルボキシル、水
酸基およびフェニルなど（それらに限定されるものではない）の１個、２個また
はそれ以上の置換基を有しており； Ｒ^１３は、水素、アルキル、アシル、ホスフェート（モノホスフェート、ジホ
スフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェート）またはシリルであり
； この化合物は、Ｌ−リボース、Ｌ−キシロース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラ
ビノースまたは天然β−Ｄ−グリコシル配置を有するヌクレオシドという原料の
いずれかから製造することができる。］ １実施形態において、２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの合成では、Ｌ−ヌ
クレオシドの２′位を、Ｏ−ＬＧ、ハロゲンまたはＳ（＝Ｏ）_ｍＲ^６に対して選
択的に活性化し（Ｏ−ＬＧは下記のものであり；

【００３３】

【化２４】 式中、 Ｒ^５は水素およびアルキル部分もしくはアリール部分であり； Ｒ^６はアルキルまたはアリールであり； ｎは１または２であり；ｍは０、１または２である。）； その後、形成された生成物を還元して、所望の２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオ
シドを得る。

【００３４】 別の実施形態において、２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの合成では、下記
式の２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノース：

【００３５】

【化２５】 ［式中、 Ｂは複素環塩基またはヘテロ芳香環塩基であり； Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素または好適な保護基である。］を製造し
、その製造においては、２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースの環化に
よって下記式：

【００３６】

【化２６】 のシクロヌクレオシドを形成する段階があり、 次に、シクロヌクレオシドを還元して、２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを
形成する。

【００３７】 さらに別の実施形態において、２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの合成では
、好適に保護および活性化されたＬ−ヌクレオシドから、下記式の２′−カルボ
ニル−Ｌ−ヌクレオシド：

【００３８】

【化２７】 ［式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は上記で定義の通りである。］を製造し、２′−
カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドを２′−デオキシ−ヌクレオシドに還元する。

【００３９】 さらに別の実施形態において、２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの合成では
、２′−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの４′部分を、下記で詳述する方法を
用いてエピマー化する。

【００４０】 さらに別の実施形態において、２′−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの合成
では、Ｌ−ヌクレオシドの２′位をＯ−ＬＧ、ハロゲンまたはＳ（＝Ｏ）_ｍＲ^６ に対して選択的に活性化し；次に形成された化合物を還元して、相当する２′−
デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドを得る。

【００４１】 さらに別の実施形態において、プリン塩基またはピリミジン塩基を有する２′
−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの合成であって、異なる塩基を有するβ−Ｌ−ヌ
クレオシドの塩基置換を含む合成が提供される。

【００４２】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書で開示の発明は、下記式（Ａ）の化合物の製造方法である。

【００４３】

【化２８】 式中、 ＸおよびＹは独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ^１、ＳＨ、ＳＲ^１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^１ またはＮＲ^１Ｒ^２であり； Ｚは、水素、ハロゲン、ＣＮまたはＮＨ_２であり； Ｒは、水素、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ ^３ 、ＮＲ^３Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^３、ＳＨ、ＳＲ^３、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２ 、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ＝ＣＨＲ^３ 、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＲ^３またはＣ≡ＣＲ^３であり； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立に、環状、分岐もしくは直鎖で、未置換も
しくは置換された低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび
炭素数６以下のアルキル）であり；そのアルキルは、アミノ、カルボキシル、水
酸基およびフェニルなど（それらに限定されるものではない）の１個、２個また
はそれ以上の置換基を有しており； Ｒ^１３は、水素、アルキル、アシル、ホスフェート（モノホスフェート、ジホ
スフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェート）またはシリルである
。

【００４４】 １実施形態では、ヒトその他の宿主動物におけるＨＩＶ、肝炎（Ｂ型またはＣ
型）あるいは異常細胞増殖の治療のための上記化合物の使用であって、有効量の
２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを投与する段階を有する使用が提供される。
本発明の化合物は、抗ウィルス（すなわち、抗ＨＩＶ−１、抗ＨＩＶ−２または
抗肝炎（ＢまたはＣ型））活性または増殖抑制活性を有するか、あるいは代謝を
受けてそのような活性を有する化合物となる。

【００４５】 要約すると本発明は、下記の特徴を有する。

【００４６】 （ａ）本明細書に記載の２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド類、ならびにそれ
らの製薬上許容されるプロドラッグおよび塩の製造方法； （ｂ）ＨＩＶ感染もしくは肝炎（Ｂ型またはＣ型）感染の治療もしくは予防ま
たは異常細胞増殖の治療のための医学療法で使用される、本明細書に記載のある
種の２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド類ならびにそれの製薬上許容されるプロ
ドラッグおよび塩； （ｃ）ＨＩＶ感染もしくは肝炎感染（Ｂ型またはＣ型）の治療のための、また
は異常細胞増殖治療のための医薬品製造における、ある種の２′−デオキシ−Ｌ
−ヌクレオシド類ならびにそれの製薬上許容されるプロドラッグ・塩の使用；な
らびに、 （ｄ）製薬上許容される担体または希釈剤とともに、ある種の２′−デオキシ
−Ｌ−ヌクレオシド類またはそれの製薬上許容される誘導体もしくは塩を含む医
薬製剤。

【００４７】 具体的には本発明は、下記の構造を有する化合物の製造方法を提供する。

【００４８】

【化２９】 式中、 ＸおよびＹは独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ^１、ＳＨ、ＳＲ^１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^１ またはＮＲ^１Ｒ^２であり； Ｚは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ^５、ＳＨ、ＳＲ^５、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ ^５ またはＮＲ^５Ｒ^６であり； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、環状、分岐もしくは直鎖で、未置換も
しくは置換された低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび
炭素数６以下のアルキル）であり；そのアルキルは、アミノ、カルボキシル、水
酸基およびフェニルなど（それらに限定されるものではない）の１個、２個また
はそれ以上の置換基を有している。

【００４９】 本発明はさらに、下記の構造を有する化合物の合成方法をも提供する。

【００５０】

【化３０】 式中、Ｘは上記で定義の通りである。

【００５１】 Ｒは、水素、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ ^３ 、ＮＲ^３Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^３、ＳＨ、ＳＲ^３、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２ 、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ＝ＣＨＲ^３ 、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＲ^３またはＣ≡ＣＲ^３である。

【００５２】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立に、環状、分岐もしくは直鎖で、未置換も
しくは置換された低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび
炭素数６以下のアルキル）であり；そのアルキルは、アミノ、カルボキシル、水
酸基およびフェニルなど（それらに限定されるものではない）の１個、２個また
はそれ以上の置換基を有している。

【００５３】 本発明はさらに、ウィルス関連疾患、詳細にはＨＩＶまたは肝炎（Ｂ型または
Ｃ型）を有する哺乳動物における治療方法であって、その哺乳動物に、医薬的に
有効量の下記構造を有する化合物を投与する段階を有する方法を提供する。

【００５４】

【化３１】 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１３は
上記で定義の通りである。

【００５５】 式（Ａ）には、下記の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない
。

【００５６】 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−プロピルウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フェニルウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フルオロウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−クロロウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ブロモウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ヨードウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ニトロウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−アミノウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチルアミ
ノウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルアミ
ノウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ジメチルア
ミノウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−チオウラシ
ル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチルチオ
ウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルチオ
ウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルチ
オウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−シアノウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）ウラシル−５−カ
ルボキサミド、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）ウラシル−５−チ
オカルボキサミド、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）ウラシル−５−カ
ルボン酸、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシカ
ルボニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシカ
ルボニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フェノキシ
カルボニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシカルボニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−カルボキシ
メチルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシカ
ルボニルメチルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシカ
ルボニルメチルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシカルボニルメチルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ビニルウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−カルボ
キシビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−エトキ
シカルボニルビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−フルオ
ロビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−クロロ
ビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−ブロモ
ビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−ヨード
ビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−メチル
ビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−メチル
ビニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−アリルウラ
シル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチニルウ
ラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−メチル
エチニルウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチル−４
−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチル−４
−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−プロピル−
４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フェニル−
４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジル−
４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フルオロ−
４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシ−
４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシ−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシ−
４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−４，５−ジチオ
ウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチルチオ
−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルチオ
−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルチ
オ−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−４−チオウラシ
ル−５−チオカルボキサミド、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−４−チオウラシ
ル−５−カルボン酸、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシカ
ルボニル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシカ
ルボニル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フェノキシ
カルボニル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシカルボニル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−カルボキシ
メチル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシカ
ルボニルメチル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシカ
ルボニルメチル−４−チオウラシル、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチルシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−プロピルシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フェニルシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フルオロシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−クロロシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ブロモシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ヨードシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ニトロシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−アミノシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチルアミ
ノシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルアミ
ノシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ジメチルア
ミノシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−チオシトシ
ン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メチルチオ
シトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチルチオ
シトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルチ
オシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−シアノシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）シトシン−５−カ
ルボキサミド、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）シトシン−５−チ
オカルボキサミド、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）シトシン−５−カ
ルボン酸、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシカ
ルボニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシカ
ルボニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−フェノキシ
カルボニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシカルボニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−カルボキシ
メチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−メトキシカ
ルボニルメチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エトキシカ
ルボニルメチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ベンジルオ
キシカルボニルメチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−ビニルシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−カルボ
キシビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−エトキ
シカルボニルビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−フルオ
ロビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−クロロ
ビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−ブロモ
ビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−ヨード
ビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−メチル
ビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−メチル
ビニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−アリルシト
シン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−エチニルシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−５−β−メチル
エチニルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−メチルシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−エチルシ
トシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンジル
シトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジ
メチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−メチル−
５−メチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンジル
−５−メチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−エチル−
５−メチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジ
メチル−５−メチルシトシン、 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−Ｎ４−エチル−
５−メチルシトシン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロプ
リン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヨードプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウムプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリストペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシプ
リン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオプリン
、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオ
プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−フルオロプ
リン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−クロロプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−ブロモプリ
ン ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）ヒポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メトキシプ
リン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−チオプリン
、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メチルチオ
プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メチルアミ
ノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−ジメチルア
ミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−メチルプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−クロロプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−ブロモプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−オキソプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−メトキシウ
リン（urine）、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−チオプリン
、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−メチルチオ
ウリン（urine）、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−アミノプリ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−メチルアミ
ノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−ジメチルア
ミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ジクロ
ロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ジブロ
モプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノ−６
−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−６−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−６−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
−６−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシ−
６−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロア
デニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロアデ
ニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモアデ
ニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヨードアデ
ニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ジアミ
ノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノアデニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノアデニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウムアデニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−イソグアニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシア
デニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオアデニ
ン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオアデ
ニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ビス（
メチルアミノ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−６
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモ−６
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノ−６
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２，６−ビス（メチ
ルアミノ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−６−メチルアミノ−プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウム−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシ−６−
メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオプリン
−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオ
−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロヒ
ポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−クロロヒポキサ
ンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモヒポキサ
ンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−ヨードヒポキサ
ンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミノヒ
ポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルアミノ
ヒポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチルアン
モニウムヒポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）キサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシヒポキ
サンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−チオヒポキサン
チン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオヒポ
キサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−６−
メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−６−メ
トキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモ−６−メ
トキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヨード−６
−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−６−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−６−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウム−６−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ジメト
キシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
６−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−６
−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ジチオ
プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−６−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−６−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウム−６−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ビス（
メチルチオ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオヒポキ
サンチン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオ
ヒポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
６−メチルアミン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−６
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモ−６
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノ−６
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６−ビス（
メチルアミノ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−６−メチルアミノ−プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウム−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシ−
６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオプリン
−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオ
−６−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジクロ
ロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジブロ
モプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノ−８
−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
−８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシ−
８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
８−アミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−８
−アミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジアミ
ノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
−８−アミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシ−
８−アミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ビス（
メチルアミノ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−８
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ブロモ−８
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ヒドロキシ
−８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メトキシ−
８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオプリン
−８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオ
−８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−８
−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノ−８
−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−トリメチル
アンモニウム−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジヒド
ロキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジメト
キシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジチオ
プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジメチ
ルチオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
８−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−８
−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−８−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−８−メトキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−フルオロ−
８−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−クロロ−８
−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルアミ
ノ−８−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノ−８−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−チオ−８−
オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−メチルチオ
−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジクロ
ロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジブロ
モプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−クロロアデ
ニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メチルアミ
ノ−８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−ジメチルア
ミノ−８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−クロロヒポ
キサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メトキシ−
８−クロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−フルオロ−
８−アミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−クロロ−８
−アミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジアミ
ノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ビス（
メチルアミノ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−クロロ−８
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−ブロモ−８
−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−メチルアミ
ノヒポキサンチン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メトキシ−
８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−チオプリン
−８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メチルチオ
−８−メチルアミノプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−クロロ−８
−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−オキソアデ
ニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メチルアミ
ノ−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−ジメチルア
ミノ−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジヒド
ロキシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジメト
キシプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジチオ
プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６，８−ジメチ
ルチオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−ジメチルア
ミノ−８−チオプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−チオ−８−
オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−６−メチルチオ
−８−オキソプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６，８−ト
リクロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６，８−ト
リブロモプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−アミノ−６
，８−ジクロロプリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジチオ
アデニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，８−ジメチ
ルチオアデニン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２，６，８−ト
リス（メチルアミノ）プリン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−８−メチルキサ
ンチン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロペントフラノシル）−２−ジメチルア
ミノヒポキサンチン。

【００５７】 本発明は、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組
成物をも提供する。本発明の好ましい実施形態では、前記化合物を、医薬組成物
として、ヒトなどの哺乳動物に投与する。

【００５８】 定義 別段の断りがない限り、本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽
和の直鎖、分岐または環状の１級、２級または３級の炭化水素を指し、代表的に
はＣ_１〜Ｃ_１８であって、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブ
チルなどがある。アルキル基は、未保護または必要に応じて例えばグリーンらの
著作（Greene, et al., ″Protective Groups in Organic Synthesis,″John Wi
ley and Sons, Second Edition, 1991；引用によって本明細書に含まれる）に記
載のような当業者には公知の方法で保護された水酸基、アミノ、アルキルアミノ
、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸
、硫酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからな
る群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。

【００５９】 別段の断りがない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は
、Ｃ_１〜Ｃ_６の飽和した直鎖または分岐のアルキル基を指す。

【００６０】 別段の断りがない限り、本明細書で使用される「アリール」という用語は、フ
ェニル、ビフェニルまたはナフチルを指し、好ましくはフェニルである。アリー
ル基は、未保護または必要に応じて例えばグリーンらの著作（Greene, et al.,
″Protective Groups in Organic Synthesis,″John Wiley and Sons, Second E
dition, 1991）に記載のような当業者には公知の方法で保護された水酸基、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、
シアノ、スルホン酸、硫酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホ
ン酸エステルからなる群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。

【００６１】 「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基
を有するアルキル基を指す。

【００６２】 「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を
有するアリール基を指す。

【００６３】 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素などがある。

【００６４】 「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′の部分を指し、Ｒ′は、アルキ
ル；アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロ芳香族、メトキシメチルなど
のアルコキシアルキル；ベンジルなどのアリールアルキル；フェノキシメチルな
どのアリールオキシアルキル；ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ _４ アルコキシまたはアミノ酸残基で置換されていてもよいフェニルなどのアリー
ルである。

【００６５】 本明細書に記載の「還元剤」という用語は、炭素原子上の官能基を少なくとも
１個の水素に置き換える試薬を指す。還元剤の例としては、ＮａＨ、ＫＨ、Ｌｉ
Ｈ、⁻ＮＨ_２／ＮＨ_３、ＮａＢＨ_２Ｓ_３、場合によってＡＩＢＮ存在下での水素
化トリブチルスズ、ラネーニッケル；パラジウム上の水素ガス；ヒドラジン水和
物およびＫＯＨ、カテコールボランおよび酢酸ナトリウム、ＢＨ_３−ＴＨＦ、Ｂ
Ｈ_３−エーテラート、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ジシアミルボラン、ＬｉＡ
ｌＨ_４、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）_３、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）_３、ＡｌＨ_３、
ＬｉＢＥｔ_３Ｈ、ＮａＡｌＥｔ_２Ｈ_２、亜鉛（酸または塩基と）、ＳｎＣｌ_２、
エチレンジアミンもしくはエタノールアミンと錯体形成していても良いクロム（
ＩＩ）イオン、（Ｍｅ_３Ｓｉ）_３Ｓｉ−Ｈ−ＮａＢＨ_４、ＳｍＩ_２−ＴＨＦ−Ｈ
ＭＰＡ、ＡｌＣｌ_３存在下でのＥｔ_３ＳｉＨ、チタン（Ｃ_５Ｈ_５）_２ＴｉＣｌ_２ 、Ｚｎ−Ｈｇ、リンドラー触媒、ロジウム、ルテニウム、クロロトリス（トリフ
ェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）、クロロトリス（トリフェ
ニルホスフィン）ヒドリドルテニウム（ＩＩ）、Ｈ_２ＰｔＣｌ_６、ＲｈＣｌ_３、
アルコール中ナトリウム、ＤＩＢＡＬＨ、Ｌｉ／ＮＨ_３、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ _３ （ＯＡｃ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ、ＳｉＨＣｌ_３、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４、Ｃｕ（ＯＡｃ
）_２、水素化ホウ素ｎ−ブチルリチウム、アルペン（Ａｌｐｉｎｅ）−ボランお
よびＳｅＯ_２などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００６６】 「アミノ酸」という用語は、天然および合成のアミノ酸を含むものであり、ア
ラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニ
ル、トリプトファニル、メチオニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、シ
ステイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニルなどがあるが、これら
に限定されるものではない。

【００６７】 「プリンまたはピリミジン塩基」という用語は、アデニン、Ｎ^６−アルキルプ
リン類、Ｎ^６−アシルプリン類（アシルはＣ（＝Ｏ）（アルキル、アリール、ア
ルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６ −ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプ
リン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリン、Ｎ^２−ア
ルキルプリン類、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−
フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン、６−アザシトシ
ンなど、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−フルオ
ロウラシルなどの５−ハロウラシル、Ｃ^５−アルキルピリミジン類、Ｃ^５−ベン
ジルピリミジン類、Ｃ^５−ハロピリミジン類、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−
アセチレンピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルプ
リン、Ｃ^５−アミドピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−ニトロピリミ
ジン、Ｃ^５−アミノピリミジン、Ｎ^２−アルキルプリン類、Ｎ^２−アルキル−６
−チオ−プリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリ
ジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニ
ルなどを含むものであるが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には
、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−ク
ロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基に対して官能
性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好
適な保護基は当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、
アルキル基、アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニルな
らびにｐ−トルエンスルホニルなどがある。

【００６８】 本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語
は、芳香環に少なくとも硫黄、酸素、窒素またはリンを有する芳香族を指す。「
複素環」という用語は、環に酸素、硫黄、窒素またはリンなどの少なくとも１個
のヘテロ原子がある非芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基および複素環基の
例としては、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラ
ゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリル、シノリニル、フタラジニル、
キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロー
ル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリ
アゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピ
リミジンもしくはピリダジンおよびプテリジニル、アジリジン類、チアゾール、
イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジ
ン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン類、フェナジン、フェノチアジン、
モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキザリニル、キサ
ンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウ
ラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル
、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ^６−アルキルプリン類、Ｎ^６−ベンジル
プリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ ^６ −アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリ
ン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラ
シル、Ｎ^５−アルキルピリミジン類、Ｎ^５−ベンジルピリミジン類、Ｎ^５−ハロ
ピリミジン類、Ｎ^５−ビニルピリミジン、Ｎ^５−アセチレンピリミジン、Ｎ^５−
アシルピリミジン、Ｎ^５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリ
ン、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−オン−５−イ
ル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピペリジン−２
−オン−６−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリ
ン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−メチルイミダゾール−２−イル、１−
メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−ｎ−
ヘキシルイミダゾール−４−イル、１−ｎ−ヘキシルイミダゾール−５−イル、
１−ベンジルイミダゾール−４−イル、１−ベンジルイミダゾール−５−イル、
１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５
−イル、１−ｎ−ペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ペ
ンチル−２−メチル−イミダゾール−５−イル、１−ｎ−ブチル−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ブチル−２−メチル−イミダゾール−５−イ
ル、１−ベンジル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ベンジル−２−
メチル−イミダゾール−５−イル、ベンズ−イミダゾール−２−イル、１−メチ
ルベンズイミダゾール−２−イル、１−エチルベンズイミダゾール−２−イル、
１−ｎ−プロピルベンズイミダゾール−２−イル、１−イソプロピル−ベンズイ
ミダゾール−２−イル、１−ｎ−ブチルベンズイミダゾール−２−イル、１−イ
ソブチルベンズイミダゾール−２−イル、１−ｎ−ペンチルベンズイミダゾール
−２−イル、１−ｎ−ヘキシルベンズイミダゾール−２−イル、１−シクロプロ
ピルベンズイミダゾール−２−イル、１−シクロブチルベンズイミダゾール−２
−イル、１−シクロペンチルベンズイミダゾール−２−イル、１−シクロ−ヘキ
シルベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル、５−アミノ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−アセトアミドベンズイミ
ダゾール−２−イル、５−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−メトキ
シ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−エトキシ−ベンズイミダゾール−２−
イル、１−メチル−５−メトキシ−ベンズイミダゾール−２−イル、１，５−ジ
メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１，６−ジメチルベンズイミダゾール
−２−イル、１，４−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジ−
メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１，５，６トリメチル−ベンズイミダ
ゾール−２−イル、５−クロロ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−
１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−イル、５，６−ジクロロ−１−メチル−ベンズイミダゾール
−２−イル、５−ジメチルアミノ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−ジメチ
ルアミノ−１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメトキシ−
１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメトキシ−１−エチル
−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾ
ール−２−イル、６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、
５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメ
チル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−シアノ−１−メチル−
ベンズイミダゾール−２−イル、５−カルボキシ−１−メチル−ベンズイミダゾ
ール−２−イル、５−アミノ−カルボニル−ベンズイミダゾール−２−イル、５
−アミノカルボニル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−ジメチ
ル−アミノスルホニル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−メト
キシカルボニル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルアミ
ノカルボニル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−ジメチルアミ
ノカルボニル−Ｌ−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４，６−ジフルオ
ロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５−アセチル−１−メチル−
ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジヒドロキシ−１−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチ
ル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−イミダゾ［１，
２−ａ］−ピリジン−２−イル、７−メチル−イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリ
ジン−２−イル、８−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル、
５，７−ジメチル−イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル、６−アミ
ノカルボニルイミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル、６−クロロ−イ
ミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、５
，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−イル、１−ｎ−ヘキシル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１
−シクロプロピル−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、１−シク
ロヘキシル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、４−メチル−イミダ
ゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−２−イル、１，４−ジメチル−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジン
−２−イル、１，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１−メチル−イミダゾ［４，５−
ｃ］−ピリジン−２−イル、１−ｎ−ヘキシル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリ
ジン−２−イル、１−シクロ−プロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２
−イル、１−シクロヘキシル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イ
ミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、３−メチル−イミダゾ−［２
，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、２−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チ
アゾール−６−イル、３−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６
−イル、２，３−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、
２，３−トリメチレン−イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、２
，３−テトラメチレン−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、イミダ
ゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−
２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−２−イル、プリン−８−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
−２−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［４，５
−ｄ］−ピリダジン−２−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、
５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、５−エチル−イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、５−ｎ−プロピル−イミダゾリジン−２
，４−ジオン−３−イル、５−ベンジルイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−
イル、５−（２−フェニルエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イ
ル、５−（３−フェニルプロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イ
ル、５，５−テトラメチレン−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、５
，５−ペンタメチレン−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、５，５−
ヘキサメチレン−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、１−メチル−イ
ミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、１−ベンジル−イミダゾリン−２，
４−ジオン−３−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−
イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル
、２−エチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル、２
−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル、
２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル
、２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル、
２−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
−６−イル、２−（３−フェニルプロピル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン−６−イル、４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン−６−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン−６−イル、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン−６−イル、５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン−６−イル、４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン−６−イル、２，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン−６−イル、２，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン−６−イル、２，４，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル、２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル、２，５，５−トリメチル−４，
５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル、２Ｈ−ピリダジン−３
−オン−６−イル、２−メチルピリダジン−３−オン−６−イル、２−エチル−
ピリダジン−３−オン−６−イル、２−ｎ−プロピル−ピリダジン−３−オン−
６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−メ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−エチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−ｎ−プロピ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−イソプロ
ピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−ｎ−ブ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−イソブ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−ｎ−ペ
ンチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−ｎ−
ヘキシル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３−シ
クロペンチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル、３
−シクロヘキシル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル
、３−シクロヘプチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−
イル、３−ベンジル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イ
ル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル、３−
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル、
３−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イ
ル、３−ｎ−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミド
ン−１−イル、３−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−ピリミドン−１−イル、３−ベンジル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（
１Ｈ）−ピリミドン−１−イル、３−（２−フェニルエチル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イルまたは３−（３−フェニル
プロピル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イ
ル基、オキサゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、２−エチ
ル−オキサゾール−４−イル、２−ｎ−プロピル−オキサゾール−４−イル、２
−イソプロピル−オキサゾール−４−イル、２−ｎ−ブチルオキサゾール−４−
イル、２−イソブチル−オキサゾール−４−イル、２−ｎ−ペンチル−オキサゾ
ール−４−イル、２−イソアミル−オキサゾール−４−イル、２−ｎ−ヘキシル
−オキサゾール−４−イル、２−フェニル−オキサゾール−４−イル、チアゾー
ル−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−エチル−チアゾール−
４−イル、２−ｎ−プロピル−チアゾール−４−イル、２−イソプロピル−チア
ゾール−４−イル、２−ｎ−ブチル−チアゾール−４−イル、２−イソブチルチ
アゾール−４−イル、２−ｎ−ペンチル−チアゾール−４−イル、２−イソアミ
ル−チアゾール−４−イル、２−ｎ−ヘキシル−チアゾール−４−イル、２−フ
ェニル−チアゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１−エ
チル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロピル−イミダゾール−４−イル、
１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ブチル−イミダゾール−
４−イル、１−イソブチル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ペンチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−イソアミル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ヘキ
シル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ヘキシル−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）−イミダゾール−４−イル、１
−（１−エチル−ｎ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（１−メチル−
ｎ−ヘキシル）−イミダゾール−４−イル、１−（１−エチル−ｎ−ペンチル）
−イミダゾール−４−イル、１−（１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−イミダゾ
ール−４−イル、１−ｎ−ヘプチル−イミダゾール−４−イル、１−エチル−２
−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロピル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−ｎ−ブチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−イソブチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ペンチル−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−イソアミル−２−メチルイミダゾール−４−イル、１−ｎ−ヘ
キシル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−ヘプチル−２−メチル
−イミダゾール−４−イル、１−シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−シクロブチルメチル−イミダゾール−４−イル、１−シクロペンチルメ
チル−イミダゾール−４−イル、１−シクロヘキシルメチル−イミダゾール−４
−イル、１−シクロヘプチルメチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−シク
ロ−プロピルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−シクロブチルエチ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−シクロペンチルエチル）−イミダゾ
ール−４−イル、１−（２−シクロヘキシルエチル）−イミダゾール−４−イル
、１−（２−シクロヘプチル−エチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−
シクロプロピルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−シクロブチル
プロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−シクロペンチルプロピル）−
イミダゾール−４−イル、１−（３−シクロヘキシル−プロピル）−イミダゾー
ル−４−イル、１−（３−シクロヘプチル−プロピル）−イミダゾール−４−イ
ル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾール−４−イル、１−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾール−４−イル、１−ベンジル
−イミダゾール−４−イル、１−（２−フェニルエチル）−イミダゾール−４−
イル、１−（３−フェニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−フ
ルオロベンジル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−クロロベンジル）−イ
ミダゾール−４−イル、１−（３−クロロベンジル）−イミダゾール−４−イル
、１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−イミダゾール−４−イル、１−
（３−メチルベンジル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−メチル−ベンジ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−メトキシ−ベンジル）−イミダゾー
ル−４−イル、１−（４−メトキシ−ベンジル）−イミダゾール−４−イル、１
−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−イミダゾール−４−イル、１−（３，５
−ジメトキシ−ベンジル）−イミダゾール−４−イル、１−シクロプロピルメチ
ル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−シクロブチル−メチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−シクロペンチルメチル−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−シクロヘキシル−メチル−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−シクロ−ヘプチルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（２−シクロプロピルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
、１−（２−シクロブチルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−（２−シクロペンチルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−
（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１（２
−シクロヘプチルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−
シクロプロピルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−
シクロブチルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−シ
クロペンチルプロピル）−２−メチルイミダゾール−４−イル、１−（３−シク
ロヘキシルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−シク
ロヘプチルプロピル）−２メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ベ
ンジル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−フェニルエチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−フェニルプロピル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−（３−メチル−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（４−メチル−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、
１−カルボキシメチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−カルボキシエチル
）−イミダゾール−４−イル、１−（３−カルボキシプロピル）イミダゾール−
４−イル、１−（４−カルボキシブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５
−カルボキシペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−カルボキシヘキ
シル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−カルボキシヘプチル）−イミダゾ
ール−４−イル、１−メトキシカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、１
−（２−メトキシカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−メトキシカ
ルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−メトキシカルボニルペ
ンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
−イミダゾール−４−イル、１−（７−メトキシ−カルボニルヘプチル）イミダ
ゾール−４−イル、１−エトキシカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、
１−（２−エトキシカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−
エトキシカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−エトキシ
カルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−エトキシカルボニル
ペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−エトキシカルボニルヘキシル
）−イミダゾール−４−イル、１−（７−エトキシ−カルボニルヘプチル）−イ
ミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロポキシカルボニルメチル−イミダゾール−
４−イル、１−（２−ｎ−プロポキシ−カルボニルエチル）−イミダゾール−４
−イル、１−（３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−
イル、１−（４−ｎ−プロポキシ−カルボニルブチル）−イミダゾール−４−イ
ル、１−（５−ｎ−プロポキシカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル
、１−（６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル、
１−（７−ｎ−プロポキシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１
−イソプロポキシカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−イソ
プロポキシカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−イソプロ
ポキシカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−イソプロポ
キシカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−イソプロポキシ
カルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−イソプロポキシカ
ルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−イソプロポキシカル
ボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１−アミノカルボニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル、１−（２−アミノカルボニル−エチル）−イミダゾール
−４−イル、１−（３−アミノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル
、１−（４−アミノ−カルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５
−アミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−アミノカ
ルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−アミノカルボニル−
ヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１−メチルアミノ−カルボニルメチル−
イミダゾール−４−イル、１−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−イミダ
ゾール−４−イル、１−（３−メチル−アミノカルボニルプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル、１−（４−メチルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール−
４−イル、１−（５−メチルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−
イル、１−（６−メチルアミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル
、１−（７−メチルアミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１
−エチルアミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−エチル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−エチルアミノ
カルボニル−プロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−エチルアミノカ
ルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−エチルアミノカルボニ
ルペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−エチルアミノカルボニルヘ
キシル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−エチルアミノカルボニルヘプチ
ル）イミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−（２−ｎ−プロピルアミノカルボニル−エチル）−イ
ミダゾール−４−イル、１−（３−ｎ−プロピルアミノカルボニルプロピル）−
イミダゾール−４−イル、１−（４−ｎ−プロピルアミノ−カルボニルブチル）
−イミダゾール−４−イル、１−（５−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチル
）−イミダゾール−４−イル、１−（６−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘプ
チル）−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピルアミノカルボニルメチル−
イミダゾール−４−イル、１−（２−イソプロピルアミノカルボニルエチル）−
イミダゾール−４−イル、１−（３−イソプロピルアミノカルボニルプロピル）
−イミダゾール−４−イル、１−（４−イソプロピルアミノ−カルボニルブチル
）−イミダゾール−４−イル、１−（５−イソプロピルアミノカルボニルペンチ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−イソプロピルアミノカルボニルヘキ
シル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−イソプロピルアミノカルボニルヘ
プチル）−イミダゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル、１−（２−ジメチルアミノカルボニルエチル）イミダゾ
ール−４−イル、１−（３−ジメチルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾー
ル−４−イル、１−（４−ジメチルアミノ−カルボニルブチル）−イミダゾール
−４−イル、１−（５−ジメチルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−
４−イル、１−（６−ジメチルアミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４
−イル、１−（７−ジメチルアミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−
イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、１−（
２−ジエチルアミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−
ジエチルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−ジ
エチルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−ジエチ
ルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−ジエチル
アミノカルボニル−ヘキシル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−ジエチル
アミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−カルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−ジ−ｎ−
プロピルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−ジ
−ｎ−プロピルアミノカルボニルブチル）イミダゾール−４−イル、１−（５−
ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−
（６−ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イ
ル、１−（７−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−
４−イル、１−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（２−ジイソプロピルアミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−
イル、１−（３−ジイソプロピルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾール−
４−イル、１−（４−ジイソプロピルアミノ−カルボニルブチル）−イミダゾー
ル−４−イル、１−（５−ジイソプロピルアミノカルボニルペンチル）−イミダ
ゾール−４−イル、１−（６−ジイソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−イ
ミダゾール−４−イル、１−（７−ジイソプロピルアミノカルボニルヘプチル）
−イミダゾール−４−イル、１−モルホリノカルボニルメチル−イミダゾール−
４−イル、１−（２−モルホリノカルボニルエチル）イミダゾール−４−イル、
１−（３−モルホリノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（
４−モルホリノカルボニル−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−モ
ルホリノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−モルホリ
ノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−モルホリノカル
ボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１−チオ−モルホリノカルボニル
メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−チオモルホリノカルボニルエチル
）−イミダゾール−４−イル、１−（３−チオモルホリノカルボニルプロピル）
−イミダゾール−４−イル、１−（４−チオモルホリノカルボニルブチル）−イ
ミダゾール−４−イル、１−（５−チオモルホリノカルボニルペンチル）−イミ
ダゾール−４−イル、１−（６−チオモルホリノ−カルボニルヘキシル）−イミ
ダゾール−４−イル、１−（７−チオモルホリノカルボニルヘプチル）−イミダ
ゾール−４−イル、１−オキシド−チオモルホリノカルボニルメチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−（２−オキシドチオモルホリノカルボニルエチル）−イミ
ダゾール−４−イル、１−（３−オキシドチオモルホリノカルボニルプロピル）
−イミダゾール−４−イル、１−（４−オキシドチオモルホリノカルボニルブチ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（５−オキシドチオモルホリノカルボニル
ペンチル）−イミダゾール−４−イル、１−（６−オキシドチオモルホリノカル
ボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル、１−（７−オキシドチオモルホリ
ノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル、１−カルボキシメチル−２
−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−カルボキシエチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル、１−（３−カルボキシプロピル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−（４−カルボキシブチル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル、１−（５−カルボキシペンチル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル、１−（６−カルボキシヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（７−カルボキシヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、
１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
、１−（３−メトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−（４メトキシカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−（５−メトキシカルボニルペンチル）−２−メチルイミダゾール−４
−イル、１−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−（７−メトキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（２エトキシカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル、１−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−（７−エトキシカルボニルヘプチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロポキシカルボニルメチル−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル、１−（２−ｎ−プロポキシカルボニルエチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−ｎ−プロポキシ−カルボニル
プロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−ｎ−プロポキシ
カルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（５−ｎ−プ
ロポキシカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（
６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（７−ｎ−プロポキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル、１−イソ−プロポキシカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−（２−イソプロポキシカルボニルエチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−（３−イソプロポキシカルボニルプロピル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−イソプロポキシ−カルボニルブ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（５−イソプロポキシカル
ボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（６−イソプロ
ポキシカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７
−イソプロポキシカルボニル−ヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−アミノカルボニルエチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−
（２−アミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−
（３−アミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−（４−アミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−（５−アミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、
１−（６−アミノカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
、１−（７−アミノ−カルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−メチルアミノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（３−メチルアミノカルボニル−プロピル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−（４−メチルアミノカルボニルブチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル、１−（５−メチルアミノカルボニルペンチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（６−メチルアミノカルボニルヘキシ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７−メチル−アミノカルボ
ニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−エチル−アミノ−
カルボニル−メチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−エチル
アミノカルボニルエチル）−２−メチルイミダゾール−４−イル、１−（３−エ
チルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−
（４−エチルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
、１−（５−エチルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（６−エチルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル、１−（７−エチルアミノカルボニル−ヘプチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル−２−
メチル−イミダゾール−４−イル、１（２−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル
−エチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−ｎ−プロピル−
アミノ−カルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（
４−ｎ−プロピルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−（５−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−（６−ｎ−プロピルアミノカルボニル−ヘキシル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピルアミノ
カルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−イソプロ
ピルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（
３−イソプロピルアミノカルボニル−プロピル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（４−イソプロピルアミノ−カルボニルブチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−（５−イソプロピルアミノカルボニルペンチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（６−イソプロピルアミノカルボ
ニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７−イソプロピ
ルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ジ
メチルアミノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（
２−ジメチルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
、１−（３−ジメチルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−（４−ジメチルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−（５−ジメチルアミノカルボニルペンチル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−（６−ジメチルアミノカルボニル−ヘキシ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７−ジメチルアミノカルボ
ニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカ
ルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−ジエチルア
ミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−ジ
エチルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−（４−ジエチルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−（５−ジエチルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル、１−（６−ジエチルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル、１−（７−ジエチルアミノカルボニルヘプチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−ジ
−ｎ−プロピルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル、１−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチル
）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（６−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−カルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７−ジ
−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル、１−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−（２−ジイソプロピルアミノカルボニルエチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル、１−（３−ジイソプロピルアミノカルボニルプロピ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−ジ−イソプロピルアミ
ノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（５−ジイ
ソプロピルアミノカルボニル−ペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（６−ジイソプロピルアミノ−カルボニルヘキシル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル、１−（７−ジイソプロピル−アミノカルボニルヘプチル
）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−モルホリノカルボニル−メチル
−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−モルホリノカルボニル
プロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−モルホリノカル
ボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（５−モルホリノ
カルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（６−モル
ホリノカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７
−モルホリノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−チオモルホリノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１
−（２−チオ−モルホリノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル、１−（３−チオモルホリノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル、１−（４−チオモルホリノカルボニル−ブチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル、１−（５−チオモルホリノカルボニルペンチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（６−チオモルホリノカルボニル
−ヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（７−チオモルホリ
ノ−カルボニル−ヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−オキ
シドチオ−モルホリノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
、１−（２−オキシドチオ−モルホリノカルボニルエチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル、１−（３−オキシドチオ−モルホリノカルボニル−プロピ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−オキシドチオモルホリ
ノ−カルボニル−ブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（５−
オキシドチオモルホリノカルボニル−ペンチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（６−オキシドチオ−モルホリノカルボニルヘキシル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−（７−オキシドチオモルホリノ−カルボニ
ルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエ
チル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダ
ゾール−４−イル、１−（４−ヒドロキシブチル）−イミダゾール−４−イル、
１−（２−メトキシエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−メトキシプ
ロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−メトキシブチル）−イミダゾー
ル−４−イル、１−（２−エトキシエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（
３−エトキシプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−エトキシブチル
）−イミダゾール−４−イル、１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−イミダゾプ
ロポキシプロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−ｎ−プロポキシブチ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−イソプロポキシエチル）−イミダゾ
ール−４−イル、１−（３−イソプロポキシプロピル）−イミダゾール−４−イ
ル、１−（４−イソプロポキシ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２
−イミダゾール−１−イル−エチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−イ
ミダゾール−１−イル−プロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−イミ
ダゾール−１−イル−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２，２−ジフ
ェニル−エチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３，３−ジフェニル−プロ
ピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４，４−ジフェニル−ブチル）−イミ
ダゾール−４−イル、１−（２ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル、１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル、１−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル、１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−
（３−メトキシプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−
メトキシブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−エトキシ
エチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−エトキシプロピル
）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−エトキシブチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−（３−ｎ−プロポキシプロピル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル、１−（４−ｎ−プロポキシブチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル、１−（２−イソプロポキシエチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル、１−（３−イソプロポキシプロピル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル、１−（４−イソプロポキシブチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル、１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−イミダゾール−１−イ
ル−ブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（２，２−ジフェニ
ル−エチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−（３，３−ジフェニ
ル−プロピル）−２メチル−イミダゾール−４−イル、１−（４，４−ジフェニ
ル−ブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−［２−（２−メトキ
シ−エトキシ）−エチル］−イミダゾール−４−イル、１−［３−（２−メトキ
シエトキシ）−プロピル］−イミダゾール−４−イル、１−［４−（２−メトキ
シエトキシ）−ブチル］−イミダゾール−４−イル、１−［２−（２−エトキシ
エトキシ）−エチル］−イミダゾール−４−イル、１−［３−（２−エトキシエ
トキシ）−プロピル］−イミダゾール−４−イル、１−［４−（２−エトキシエ
トキシ）−ブチル］−イミダゾール−４−イル、１−［２−（２−ｎ−プロポキ
シエトキシ）−エチル］−イミダゾール−４−イル、１−［３−（２−ｎ−プロ
ポキシエトキシ）−プロピル］−イミダゾール−４−イル、１−［４（２−ｎ−
プロポキシエトキシ）−ブチル］−イミダゾール−４−イル、１−［２−（２−
イソプロポキシエトキシ）−エチル］−イミダゾール−４−イル、１−［３−（
２−イソプロポキシエトキシ）−プロピル］−イミダゾール−４−イル、１−［
４−（２−イソプロポキシエトキシ）−ブチル］−イミダゾール−４−イル、１
−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−ジエチ
ルアミノ−エチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−エチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−ジイソプロピルアミノエ
チル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−イミ
ダゾール−４−イル、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−イミダゾール−４
−イル、１−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピル）−イミダゾール−４−
イル、１−（３−ジ−イソプロピルアミノ−プロピル）−イミダゾール−４−イ
ル、１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（４
−ジエチルアミノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−ジイソプロピル
アミノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−モルホリノ−エチル）
−イミダゾール−４−イル、１−（３−モルホリノ−プロピル）−イミダゾール
−４−イル、１−（４−モルホリノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−
（２−ピロリジノ−エチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−ピロリジノ
−プロピル）イミダゾール−４−イル、１−（４−ピロリジノ−ブチル）−イミ
ダゾール−４−イル、１−（２−ピペリジノ−エチル）−イミダゾール−４−イ
ル、１−（３−ピペリジノ−プロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−
ピペリジノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−ヘキサ−メチレン
イミノエチル）−イミダゾール−４−イル、１−（３−ヘキサメチレンイミノ−
プロピル）−イミダゾール−４−イル、１−（４−ヘキサメチレンイミノ−ブチ
ル）−イミダゾール−４−イル、１−（２−チオモルホリノ−エチル）−イミダ
ゾール−４−イル、１−（３−チオモルホリノ−プロピル）−イミダゾール−４
−イル、１−（４−チオモルホリノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル、１−
［２−（１−オキシド−チオモルホリノ）−エチル］−イミダゾール−４−イル
、１−［３−（１−オキシド−チオモルホリノ）−プロピル］−イミダゾール−
４−イルまたは１−［４−（１−オキシド−チオモルホリノ）−ブチル］−イミ
ダゾール−４−イル基、プリン、ピリミジン、ピリジン、ピロール、インドール
、イミダゾール、ピラゾール、キナゾリン、ピリダジン、ピラジン、シノリン、
フタラジン、キノキザリン、キサンチン、ヒポキサンチン、アデニン、グアニン
、シトシン、ウラシル、チミン、プテリジン、５−アザシトシン、５−フルオロ
シトシン、５−アザウラシル、５−フルオロウラシル、６−クロロプリン、トリ
アゾロピリジン、イミダゾールピリジン、イミダゾロトリアジン、ピロロピリミ
ジンまたはピラゾロピリミジン、１−トリフェニルメチル−テトラゾリルまたは
２−トリフェニルメチル−テトラゾリル基、２−イソプロピル−ピリダジン−３
−オン−６−イル、２−ベンジル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−（２
−フェニルエチル）−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−（３−フェニルプ
ロピル）−ピリダジン−３−オン−６−イル、４−メチル−ピリダジン−３−オ
ン−６−イル、５−メチル−ピリダジン−３−オン−６−イル、４，５−ジメチ
ル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２，４−ジメチル−ｐなどがあるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００６９】 ヘテロ芳香族基は、アリールについて前述のように置換されていても良い。複
素環基は、未保護または必要に応じて例えばグリーンらの著作（Greene, et al.
, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Ed
ition, 1991；引用によって本明細書に含まれる）に記載のような当業者には公
知の方法で保護されたアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、カルボキシ
ル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニト
ロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スル
フィニル、スルファモニル（sulfamonyl）、エステル、カルボン酸、アミド、ホ
スホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテ
ル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン（hydrozine）、カーバメート
、ホスホン酸、ホスホン酸エステルあるいは、その化合物の薬理活性を阻害しな
い他の可能な官能基からなる群から選択される１以上の部分で置換されていても
良い。ヘテロ芳香族は、所望に応じて部分的または完全に水素化されていても良
い。例えば、ピリジンに代えてジヒドロピリジンを用いることができるが、それ
に限定されるものではない。ヘテロアリール基上の官能性酸素基および窒素基は
、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には公
知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルもしくは置換トリチル、アル
キル基、アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニルおよび
ｐ−トルエンスルホニルなどがある。

【００７０】 別段の定義がない限り、本明細書で使用の「保護」という用語は、さらなる反
応を防ぐため、あるいは他の目的のために、酸素原子、窒素原子またはリン原子
に付加される基を指す。非常に多様な酸素および窒素保護基が、例えばグリーン
らの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John W
iley and Sons, Second Edition, 1991）に記載のような、有機合成の当業者に
は公知である。

【００７１】 本明細書で使用される場合、「・・・を実質的に含まない」または「・・・が
実質的に存在しない」という用語は、ヌクレオシドの指定されたエナンチオマー
を少なくとも９５％〜９８％、またはより好ましくは９９％〜１００％含むヌク
レオシド組成物を指す。好ましい実施形態において、その化合物は、相当するβ
−Ｄ異性体を実質的に含まない状態で投与される。

【００７２】 併用療法または交互療法用の本明細書に記載の化合物はいずれも、被投与者に
投与する際に、直接または間接に親化合物を提供することができる、あるいはそ
れ自体が活性を示す誘導体として投与することができる。例を挙げると、製薬上
許容される塩（別の表現として、「生理的に許容される塩」とも称される）およ
び適切な位置、代表的には水酸基またはアミノの位置でアルキル化またはアシル
化された化合物があるが、これらに限定されるものではない。修飾を行うと、化
合物の生理活性に影響がある場合があり、場合によっては親化合物より活性が高
くなる。それは、誘導体を製造し、公知の方法に従ってそれの抗ウィルス活性を
調べることで容易に評価することができる。

【００７３】 本明細書で使用される場合の「製薬上許容される塩」という用語は、本発明で
確認された化合物の所望の生理活性を保持し、望ましくない毒性効果は最小限し
か示さない塩を指す。そのような塩の例としては、（ａ）無機酸（例：塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩およびアミノ酸、酢
酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タン
ニン酸、パルモ酸（palmoic acid）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸などの有機酸
と形成される塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム
、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム
などの金属カチオンと、あるいはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウムまたはエチレンジアミンか
ら形成されるカチオンと形成される塩基付加塩；（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合せ
（例：タンニン酸亜鉛塩など）などがあるが、これらに限定されるものではない
。

【００７４】 当該化合物は、酸ハライドまたは無水物などの適切なエステル化剤との反応に
よって、製薬上許容されるエステルに変換することができる。その化合物または
それの製薬上許容される誘導体は、従来のように、例えば適切な塩基での処理な
どによって製薬上許容される塩に変換することができる。当該化合物のエステル
または塩は、例えば加水分解によって親化合物に変換することができる。

【００７５】 本発明の実施において、組成物の投与は、経口投与、静脈投与、腹腔内投与、
筋肉投与または皮下投与または局所投与など（これらに限定されるものではない
）の公知の方法によって行うことができる。

【００７６】 医薬組成物 有効量の活性化合物または医薬として許容されるその誘導体もしくは塩を医薬
として許容される担体または希釈剤の存在下で患者に投与することによって本文
中に記載の疾患のいずれかに罹患したヒト患者を治療し得る。活性物質は液体ま
たは固体の形態で、例えば経口、非経口、静脈内、皮膚内、皮下または局所など
の適当な任意の経路によって投与できる。

【００７７】 上記のようなすべての状態に対する化合物の好ましい用量は、１日あたり体重
１ｋｇについて約１−５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−２０ｍｇ／ｋｇであり、
より一般的には１日あたりレシピエントの体重１ｋｇについて０．１−約１００
ｍｇであろう。医薬として許容される誘導体の有効用量の範囲は、デリバリーす
べき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算できる。誘導体自体が活性を示すとき
は、有効用量は誘導体の重量を使用するかまたは当業者に公知の別の手段によっ
て上記のように算定できる。

【００７８】 化合物は、任意の適当な単位量剤形で投与されるのが便利であり、このような
剤形の非限定例は、単位量剤形あたり７−３０００ｍｇ、好ましくは７０−１４
００ｍｇの有効成分を含有する。経口用量５０−１０００ｍｇが通常は便利であ
る。

【００７９】 理想的には、活性化合物が約０．２−７０ｐＭ、好ましくは約１．０−１０μ
Ｍのピーク血漿濃度に達するように有効成分を投与しなければならない。例えば
、有効成分の０．１％−５％溶液、場合によっては生理食塩水溶液を静注するか
または有効成分を丸塊（ｂｏｌｕｓ）として投与することによってこのような濃
度に到達できる。

【００８０】 薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収速度、失活速度及び***速度
に左右され、また、当業界で公知のその他の要因に左右される。用量の数値がま
た、軽減すべき容態の重篤度に伴って異なることに留意されたい。また、任意の
特定患者に対する特定の投薬計画が個人的要求に従って及び組成物の投与を管理
かつ指示する人物の職業的判断に従って経時的に調整されること、また、本文中
に提示した濃度範囲が単なる代表例であり請求の範囲に記載の組成物の範囲また
は使用を限定する意図はないことを理解されたい。有効成分は一度で投与されて
もよく、または、複数の分割用量に分割して種々の時間的間隔で投与してもよい
。

【００８１】 活性化合物の好ましい投与方式は経口である。経口組成物は一般に不活性希釈
剤または食用担体を含む。これらの組成物はゼラチンカプセルに封入されるかま
たは錠剤形態に圧縮される。経口による治療的投与のためには、活性化合物を賦
形剤と均質混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用する。医薬
適合性の結合剤及び／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させて
もよい。

【００８２】 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは以下の成分のいずれかまたは同種
の化合物を含有し得る。即ち、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラ
チンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、
プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチのような崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウムまたはステローテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）のような滑沢剤、
コロイド状二酸化シリコンのような潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロースまた
はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ
香料のような香味剤を含有し得る。単位薬用量剤形がカプセルである場合、該カ
プセルは上記種類の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有し得る。更に
、単位薬用量剤形は、単位薬用量の物理的形態を修飾する別の種々の物質、例え
ば、糖、シェラックまたはその他の腸溶剤のコーティングを含有し得る。

【００８３】 化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムな
どの一成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤として
スクロースを含有し、また、ある種の保存剤、色素及び着色料、着香料を含有し
得る。

【００８４】 また、化合物または医薬として許容されるその誘導体もしくは塩は、所望の作
用を妨害しない別の活性物質または所望の作用を補足する物質と混合できる。こ
のような物質としては、抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬またはその他の抗ウイル
ス薬、例えば別のヌクレオシド化合物がある。非経口、皮内、皮下または局所投
与に使用される溶液剤または懸濁液剤は、以下の成分：即ち、注射用水、生理食
塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コールまたはその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたは
メチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムの
ような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエ
ン酸塩またはリン酸塩のようなバッファ及び塩化ナトリウムもしくはデキストロ
ースのような張度調整剤を包含する。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチッ
ク製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに封入できる。

【００８５】 静脈内投与の場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸塩緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）である。

【００８６】 好ましい実施態様では、活性化合物を該化合物が体内から迅速に除去されるこ
とを防御する担体と共に製剤化して、インプラント及びマイクロカプセル化デリ
バリーシステムなどを含む調節放出製剤とする。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水
物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような
生物分解性、生体親和性ポリマーも使用できる。このような製剤の調製方法は当
業者に明らかであろう。またＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されて
いる材料も使用できる。

【００８７】 リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体をもつ感染細胞
にターゲットしたリポソームを含む）もまた医薬として許容される担体として好
ましい。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているよ
うな当業者に公知の方法に従って調製できる（該特許の記載内容全部が参照によ
って本発明に含まれるものとする）。例えば、リポソーム製剤は、（１種または
複数の）適当な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、
ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコ
レステロール）を無機溶媒に溶解し、次いで溶媒を蒸発させ、容器の表面に乾燥
脂質の薄膜を残す方法によって調製され得る。次に、活性化合物またはその一リ
ン酸、二リン酸及び／または三リン酸誘導体の水溶液を容器に導入する。次に容
器を手で旋回させて容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ
、これによってリポソーム懸濁液を形成させる。

【００８８】 抗−ＨＩＶ活性 １つの実施態様では、開示された化合物または医薬として許容されるそれらの
誘導体もしくは塩またはこれらの化合物を含有する医薬として許容される製剤が
、ＨＩＶ感染症並びにその他の関連疾患、例えばＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ
）、持続性全身化リンパ節障害（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ−関連神経疾患、抗−ＨＩ
Ｖ抗体陽性及びＨＩＶ−陽性疾患、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病及び日和見
感染症の予防及び治療に有用である。更に、これらの化合物または製剤は、抗−
ＨＩＶ抗体陽性もしくはＨＩＶ−抗原陽性またはＨＩＶに接触した個体の臨床疾
患の進行を防止または遅延させるために予防的に使用し得る。

【００８９】 ヌクレオシドのＨＩＶ阻害能は種々の実験技術によって測定できる。以下に詳
細に説明する１つの技術では、ＨＩＶ−１（ＬＡＶ株）に感染したヒト末梢血を
フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）で刺激し、その単核（ＰＢＭ）細胞中のウイル
ス複製の阻害を測定する。ウイルスにコードされた逆転写酵素を測定することに
よってウイルスの産生量を決定する。酵素の産生量はウイルスの産生量に比例す
る。

【００９０】 抗ウイルスアッセイ及び細胞毒性アッセイ 化合物の抗−ＨＩＶ−１活性を上述のようにヒト末梢血単核（ＰＢＭ）細胞中
で決定する（Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；ＭｃＭｉｌｌａｎ，Ａ．；Ｃａｎｎ
ｏｎ，Ｄ．；Ｍａｔｈｉｓ，Ｒ．；Ｌｌｏｙｄ，Ｒ．Ｍ．Ｊｒ．；Ｐｅｃｋ，Ａ
．；Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．−Ｐ．；Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ，Ｍ．；Ｗｉｌｓｏ
ｎ，Ｊ．；Ｆｕｒｍａｎ，Ｐ．Ａ．；Ｐａｉｎｔｅｒ，Ｇ．；Ｃｈｏｉ，Ｗ．−
Ｂ．；Ｌｉｏｔｔａ，Ｄ．Ｃ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ．１９９２，３６，２４２３；Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｓｏｍ
ｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．−Ｐ．；Ｓａａｌｍａｎｎ，Ｖ．；Ｃａｎｎｏｎ，Ｄ．；
Ｘｉｅ，Ｍ．−Ｙ．；Ｈａｒｔ，Ｇ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．；Ｈａｈｎ，Ｅ．Ａｎ
ｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０
６１）。化合物の予製液（２０−４０ｍＭ）を無菌ＤＭＳＯ中で調製し、次いで
完全培地で所望濃度に希釈した。３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）予製液を水中で調製する。細胞に原型ＨＩＶ−１_ＬＡＩを感染多重度０．０
１で感染させる。感染６日後に細胞上清から得られたウイルスを鋳型−プライマ
ーとしてポリ（γＡ）_ｎオリゴ（ｄＴ）_{１２−１８}を使用し逆転写酵素アッセイ
によって定量する。希釈溶液中に存在するＤＭＳＯ（＜０．１％）はウイルス収
率に全く影響を与えない。ヒトのＰＢＭ細胞、ＣＥＭ細胞及びＶｅｒｏ細胞中で
化合物の毒性を鑑定する。抗ウイルスＥＣ_５０及び細胞毒性ＩＣ_５０が濃度−応
答曲線からＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ
ｕｌ．１９８４，２２，２７）によって記載されたメジアン有効法（ｍｅｄｉａ
ｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して得られる。

【００９１】 肝炎Ｂ及びＨＩＶ−１に血清陰性の健康なドナーから採取した３日齡のフィト
ヘマグルチニン刺激ＰＢＭ細胞（１０^６細胞／ｍｌ）にＨＩＶ−１（ＬＡＶ株）
を１ｍｌあたり５０％組織培養感染用量（ＴＩＣＤ５０）の約１００倍の濃度で
感染させ、種々の濃度の抗ウイルス化合物の存在下及び非存在下で培養する。

【００９２】 感染の約１時間後、培地を被験化合物（培地中の最終濃度の２倍）と共にまた
は単独で、フラスコに加える（５ｍｌ；最終容量１０ｍｌ）。ＡＺＴを陽性対照
として使用する。

【００９３】 細胞をウイルス（逆転写酵素アッセイによって測定すると約２×１０^５ｄｐｍ
／ｍｌ）に接触させ、次いでＣＯ_２インキュベーターに入れる。ＨＩＶ−１（Ｌ
ＡＶ株）はＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ａｔｌａ
ｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａから入手する。ＰＢＭ細胞の培養、ウイルスの採集及び
逆転写酵素活性の測定に使用した方法は、ＭｃＤｏｕｇａｌら（Ｊ．ｉｍｍｕｎ
．Ｍｅｔｈ．１９８５，７６，１７１−１８３）及びＳｐｉｒａら（Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｍｅｔｈ．１９８７，２５，９７−９９）によって記載された方法であるが
、唯一の違いは、培地にフンギゾンを含有させなかったことである（Ｓｃｈｉｎ
ａｚｉら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８
８，３２，１９７４−１７８７；既出，１９９０，３４，１０６１−１０６７参
照）。

【００９４】 ６日目に細胞及び上清を１５ｍｌ管に移し、約９００ｇで１０分間遠心する。
５ｍｌの上清を取り出し、４０，０００ｒｐｍで３０分間（Ｂｅｃｋｍａｎ ７
０．１ Ｔｉロータ）遠心することによってウイルスを濃縮する。可溶化したウ
イルスペレットを処理して逆転写酵素レベルを測定する。結果をサンプル上清の
ｄｐｍ／ｍｌで表す。より少ない量の上清（１ｍｌ）からのウイルスも、可溶化
及び逆転写酵素レベル測定の前に遠心によって濃縮できる。

【００９５】 メジアン有効（ＥＣ_５０）濃度は、メジアン効果方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８６，３０，４９１−４９８）によ
って決定する。簡単に説明すると、逆転写酵素の測定値から決定したウイルスの
阻害パーセントを化合物のマイクロモル濃度に対してプロットする。ＥＣ_５０は
、ウイルス増殖の５０％阻害が生じる化合物の濃度である。

【００９６】 マイトジェン刺激した非感染ヒトＰＢＭ細胞（３．８×１０^５細胞／ｍｌ）を
上述の抗ウイルスアッセイに使用した条件と同様の条件下で薬剤の存在下及び非
存在下で培養し得る。６日後に血球計を使用しＳｃｈｉｎａｚｉら，Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９８
２，２２（３），４９９によって記載されたようなトリパンブルー排除法を使用
して細胞をカウントする。ＩＣ_５０は正常な細胞増殖を５０％阻害する化合物の
濃度である。

【００９７】 抗−肝炎Ｂ活性 ２．２．１５細胞培養物（肝炎ビリオンで形質転換されたＨｅｐＧ２細胞）中
の肝炎ウイルスの増殖を阻害する活性化合物の能力は以下に詳細に記載する手順
で評価できる。

【００９８】 この培養系中の抗ウイルス効果アッセイ及びＨＢＶ ＤＮＡ解析の概要及び詳
細は文献に記載されている（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｍｉｌｍａｎ，Ａｎｔｉｖｉ
ｒａｌ Ｒｅｓ．１９９１，１５，２１７）。抗ウイルス評価は細胞の異なる２
つの継代で行うのが最適である。プレートの全部のウェルに同時に同じ濃度で播
種する。

【００９９】 細胞内及び細胞外のＨＢＶ ＤＮＡのレベルは本来的に違っているので、未処
理細胞中のこれらのＨＢＶ ＤＮＡの平均レベルに比べて３．５倍（ＨＢＶビリ
オンＤＮＡの場合）または３．０倍（ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体の場合）よりも
大きい抑制だけが統計的に有意である（Ｐ＜０．０５）と考える。各細胞ＤＮＡ
調製物中に組み込まれたＨＢＶ ＤＮＡのレベル（これらの実験で該レベルは１
細胞あたりで見ると一定に維持されている）を使用して細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ形
態のレベルを計算し、これによって個別サンプル間で確実に等量の細胞ＤＮＡが
比較されるようにする。

【０１００】 非処理細胞中の細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡの典型値は、培地１ｍｌあたり５
０−１５０ｐｇ／ｍｌ（平均は約７６ｐｇ／ｍｌ）の範囲であった。非処理細胞
中の細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体は１ｐｇの細胞ＤＮＡあたり５０−１００
μｇ／ｐｇ（平均は１μｇの細胞ＤＮＡあたり約７４ｐｇ／μｇ）の範囲であっ
た。一般に、抗ウイルス化合物で処理したことに起因する細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ
レベルの低下は、ＨＢＶビリオンＤＮＡレベルの低下よりもはるかに小さく、ま
たより緩徐に生じる（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｍｉｌｍａｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ
Ｒｅｓ．，１９９１，１５，２１７）。

【０１０１】 これらの実験にハイブリダイゼーション分析を実施すると、細胞あたり２−３
のゲノムコピーに対して約１．０ｐｇの細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ、及び、３×１０ ^５ のウイルス粒子／ｍｌに対して１．０ｐｇ／ｍｌの細胞外ＨＢＡ ＤＮＡに対
応する結果が得られた。

【０１０２】 観察された抗ウイルス効果が細胞生存率に対する全体効果に起因する否かを鑑
定するために毒性分析を実施した。ここで使用した方法は、ニュートラルレッド
色素の吸収を測定する方法であり、ＨＳＶ及びＨＩＶを含めて多様なウイルス−
宿主系中の細胞生存率を検定するための標準的な汎用アッセイ方法である。毒性
分析は、９６ウェルの平底組織培養皿で行う。後述するような抗ウイルス性評価
用のスケジュールと同じスケジュールで毒性分析用細胞を培養し、被験化合物で
処理する。各化合物を４種類の濃度で試験し、各々の濃度を三つの培養物（ウェ
ル“Ａ”、“Ｂ”及び“Ｃ”）で重複試験する。ニュートラルレッド色素の吸収
を使用して相対的毒性レベルを決定する。定量分析のためには取込まれた色素の
５１０ｎｍ（Ａ_ｓｉｎ）の吸光度を使用する。値は、被験化合物と同じ９６ウェ
ルプレート上に維持した非処理細胞の９個の独立培養物中の平均Ａ_ｓｉｎ値のパ
ーセンテージとして表される。

【０１０３】 抗−肝炎Ｃ活性 化合物は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルに必要
な別の酵素を阻害することによって、または、公知の別の方法によって、抗−肝
炎Ｃ活性を示し得る。これらの活性を鑑定するための多くのアッセイ方法が公開
されている。

【０１０４】 Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙによって１９９６年９月２７日に出願され
、Ｃ．Ｈａｇｅｄｏｒｎ及びＡ．Ｒｅｉｎｏｌｄｕｓが発明者として記載され、
１９９５年９月出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／００４，３８３に対する優先権を
主張して出願された国際特許出願ＷＯ９７／１２０３３は、本発明の化合物の活
性を評価するために使用できるＨＣＶポリメラーゼアッセイを記載している。該
出願及び発明は、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ
．，Ｄｕｒｈａｍ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａを独占的実施権者としている
。別のＨＣＶポリメラーゼアッセイが、Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｕｓｚら，Ｈｅｐ
ａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ） ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａ
ｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｃｌｏｎｅｄ ＨＣＶ ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ
ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ １９９６，１（Ｓ
ｕｐｐ．４），１８−２４に報告されている。

【０１０５】 異常細胞増殖の治療 １つの代替的実施態様では、異常細胞増殖を治療するために化合物を使用する
。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって行われるスク
リーンのような常用のスクリーンで試験するかまたは例えば国際特許ＷＯ９６／
０７４１３に記載された公知の他の任意のスクリーンを使用することによって化
合物の活性を評価し得る。

【０１０６】 ＣＥＭ細胞または別の腫瘍細胞系アッセイで以下の手順に従って化合物を検定
することによって抗癌活性の程度を容易に評価できる。ＣＥＭ細胞はヒトリンパ
腫細胞（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手できるＴ−リンパ芽球様
細胞系）である。ＣＥＭ細胞に対する化合物の毒性は、腫瘍に対する化合物の活
性に関する有用な情報を提供する。毒性はＩＣ_５０（マイクロモル）として測定
される。ＩＣ_５０は、培養物中の腫瘍細胞の増殖を５０％阻害する被験化合物の
濃度を意味する。ＩＣ_５０が低いほど、化合物が抗腫瘍剤として活性である。一
般に、２′−フルオロ−ヌクレオシドは抗腫瘍活性を示し、５０マイクロモル未
満、より好ましくは約１０マイクロモル未満、最も好ましくは１マイクロモル未
満の濃度でＣＥＭ細胞または別の不死化腫瘍細胞系中で毒性を示すならば細胞の
異常増殖の治療に使用できる。陽性対照としてシクロヘキシミドを含む薬剤溶液
を、最終濃度の２倍の濃度で５０μｌの増殖培地に三重複で平板培養し、５％の
ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃で平衡させる。対数増殖期の細胞を５０μＬ
の増殖培地に最終濃度２．５×１０^３（ＣＥＭ及びＳＫ−ＭＥＬ−２８）、５×
１０^３（ＭＭＡＮ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓ、ＳＫＭＥＳ−１、ＤＵ−１４５、
ＬＮＣａｐ）、または、１×１０^４（ＰＣ−３、ＭＣＦ−７）細胞／ウェルまで
添加し、５％ＣＯ_２空気雰囲気下、３７℃で、３日間（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３
、ＭＭＡＮ）、４日間（ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＣＥＭ）、または、
５日間（ＳＫ−ＭＥＳ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓ、ＬＮＣａＰ）インキュベ
ートする。対照ウェルには培地だけ（ブランク）、及び、細胞と培地とを薬剤な
しで入れる。増殖期間後、１５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６キットアッセ
イ染料溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を各ウェルに添加し、プ
レートを５％ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃で８時間インキュベートする。
Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６キットアッセイ停止溶液を各ウェ
ルに添加し、インキュベーターで４−８時間インキュベートする。５７０ｎｍの
吸光度を読取り、Ｂｉｏｔｅｋ Ｂｉｏｋｉｎｅｔｉｃｓプレートリーダー（Ｂ
ｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を使用して培地単独ウェルのブランク値
とする。非処理対照に比較した平均増殖阻害％を計算する。ＩＣ_５０、ＩＣ_９０ 、勾配及びγ値をＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙの方法によって計算する。
Ｃｈｏｕ Ｔ−Ｃ，Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａ
ｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：Ｔ
ｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇ
ｓ ｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅ
ｇｕｌ．１９８４，２２，２７−５５。

【０１０７】 より詳細には活性化合物は、異常な細胞増殖、特に細胞の過剰増殖を治療する
ために投与できる。異常な細胞増殖の非限定例としては、良性腫瘍及び悪性腫瘍
がある。良性腫瘍の非限定例は、乳頭腫、腺腫、線維腫、軟骨腫、骨腫、脂肪腫
、血管腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、髄膜腫、神経腫、神経節神経腫、
母斑、クロム親和性細胞腫、神経鞘腫、線維腺腫、奇形腫、胞状奇胎、顆粒卵胞
膜細胞腫瘍、ブレンネル腫瘍、男性胚細胞腫、卵巣門細胞腫、性器索間葉腫、間
質細胞腫、甲状腺腫（ｔｈｙｏｍａ）、並びに、血管組織斑の発生過程の平滑筋
細胞の増殖がある。悪性腫瘍（癌）の非限定例は癌腫、非限定的には、腎細胞癌
、前立腺の腺癌、膀胱癌、腺癌、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、血管
肉腫、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、骨髄性白血病、赤白血病、多発
性骨髄腫、神経膠腫、髄膜骨肉腫、甲状腺腫（ｔｈｙｏｍａ）、葉状嚢肉腫、腎
芽細胞腫、奇形腫、絨毛腺癌、皮下Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、皮膚原発性皮
下腫瘍（例えば、基底細胞癌、偏平上皮癌、黒色腫、及び、ボウエン病）、乳及
びその他の皮膚浸潤腫瘍、カポジ肉腫、粘膜組織の前癌性及び悪性疾患、例えば
、口腔、膀胱及び直腸の疾患、前癌性病変、きのこ状フングス、乾癬、皮膚筋炎
、慢性関節リューマチ、ウイルス（例えば、いぼ、単純疱疹、尖形コンジローム
）、伝染性軟属腫、女性生殖器（子宮頸、膣及び外陰）の前癌性及び悪性疾患で
ある。化合物はまた、流産を誘発するために使用できる。

【０１０８】 この実施態様では、活性化合物または医薬として許容されるその塩を、ターゲ
ット細胞の過剰増殖を抑制するための治療有効量で投与する。活性化合物を活性
部位に集中させるターゲティング部分を含むように活性化合物を修飾できる。タ
ーゲティング部分は、ターゲット細胞の表面のタンパク質に結合する抗体または
抗体フラグメントを含み得る。該タンパク質の非限定例は、上皮増殖因子受容体
（ＥＧＦＲ）、受容体のｃ−Ｅｓｂ−２ファミリー、及び、血管内皮増殖因子（
ＶＥＧＦ）である。

【０１０９】 化合物の製造 本発明化合物は例えば以下の方法に従って製造できる。

【０１１０】 Ｉ．Ｌ−リボースから 本発明は、以下の一般構造（Ｉ）によって表される３′，５′−ジ−Ｏ−保護
β−Ｌ−リボヌクレオシドを合成し、次いで２′−ヒドロキシル基を脱酸素処理
する方法（第一方法）、または、Ｌ−リボースから２′−Ｓ−架橋シクロヌクレ
オシド（ＩＩ）を製造し、次いで脱硫する方法（第二方法）を包含する。

【０１１１】

【化３２】 式中、 Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＮＨ_２であり； Ｘ及びＹは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ′またはＮ
Ｒ′Ｒ′′であり； Ｘ′は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、

【０１１２】

【化３３】 であり、 Ｒは、アルキル、アラルキル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ
ＨＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＨ、ＯＲ^１、ＳＨ、ＳＲ^１、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＳＮ
Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ１、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＨ＝ＣＨ
Ｒ^１、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＲ^１またはＣ≡ＣＲ^１であり、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６の低級アルキル、例えば、メチル、エチル
、プロピル、ブチル及び炭素数６以下のアルキルの環状、分枝状または直鎖状の
鎖を表し、このアルキルは未置換であるかまたは１個、２個またはそれ以上の置
換基で置換されており、置換基の非限定例はアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ
ルまたはフェニルである。

【０１１３】 Ｉ−１．２′−Ｏ−チオカルボニル中間体を経由する第一方法 Ｉ−１−ａ． １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−Ｌ−リボフラノース（１
、スキーム１）はＬ−リボースから容易に得られる。例えば、Ｄ−リボースをテ
トラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノースに転化する手順（Ｚｉｎｎｅｒ，Ｈ．
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５０，８３，５１７）と同じ手順でＬ−リボースをアセ
チル化すると、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース（１、Ｒ＝Ｒ^１＝Ａ
ｃ）が得られる。これをジエチルエーテルまたはメチレンクロリドのような適当
な溶媒中、周囲温度でＨＢｒまたはＨＣｌで処理することによって１−ブロモま
たは１−クロロ糖（２、Ｒ^１＝Ａｃ）に転化できる。２をアセトニトリルまたは
ニトロメタンのような不活性溶媒中のプリン塩基及びＮａＨと、例えば−２０℃
から１２０℃の範囲、好ましくは２５℃から８２℃の範囲の適当な温度で反応さ
せると、対応するプリンヌクレオシド（３、Ｂ＝プリン）（Ｋａｚｉｍｉｅｒｃ
ｚｕｋ，Ｚ．；Ｃｏｔｔｏｍ，Ｈ．Ｂ．；Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｇ．Ｒ．；Ｒｏｂ
ｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，６３７９）
が形成される。１をアセトニトリル、メチレンクロリド、ジクロロエタンまたは
ニトロメタンのような不活性溶媒中のシリル化ピリミジン塩基によって、ＳｎＣ
ｌ_２、ＴｉＣｌ_４、ＴＭＳＯＴｆなどのようなルイス酸の存在下に、例えば−２
０℃から１００℃の範囲、好ましくは２５℃から８０℃の範囲の適当な温度で、
１５分から１週間、好ましくは３０分から６時間の期間で直接処理すると、対応
する保護ヌクレオシド（３、Ｂ＝ピリミジン）が得られる（Ｎｉｅｄｂａｌｌａ
，Ｕ．；Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，
３６５４；Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｈ．；Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ，Ｋ．；Ｂ
ｅｎｎｕａ，Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８１，１１４，１２５６；Ｖｏｒｂｒ
ｕｇｇｅｎ，Ｈ．；Ｈｏｆｌｅ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８１，１１４，１
２５６）。３をアルコール中のアンモニアまたはアルカリ金属アルコキシド、好
ましくはメタノール中のアンモニアまたはメタノール中のナトリウムアルコキシ
ドによって、−２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２５℃から８０℃の範囲
の温度で、５分から３日間、好ましくは３０分から４時間の期間で脱保護すると
、遊離ヌクレオシド（４）が得られる。４をジブチルスズオキシドの存在下で選
択的アシル化すると、２′−Ｏ−保護ヌクレオシド（５、Ｒ^２＝アシル）が得ら
れる。これを３′，５′−ジ−置換化合物（６）に転化する。６の３′位及び５
′位の置換基は塩基に対して安定であるが、酸加水分解、水素化分解、光分解ま
たはフッ化物作用のような別の手段によって除去可能である。その非限定例とし
ては、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｉ−ブチルジメ
チルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル基が挙げられる。６の２′−Ｏ−
アシル基を塩基で除去すると、７が得られる。これは、ＤＭＦ中の１，１′−チ
オカルボニルジイミダゾールで処理（Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｋ．Ｗ．；Ｍａｔ
ｓｕｄａ，Ａ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２
，４７，４８５）するかまたはピリジン中のフェニルクロロチオノ−ホーメート
で処理（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｈａｎｓｓｋｅ，
Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，４０５９）すると対応す
る２′−Ｏ−チオカルボニル誘導体８に転化する。８を水素化トリブチルスズで
還元すると（Ｂａｒｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．Ｒ．；ＭｃＣｏｍｉｂｉｅ，Ｓ．Ｗ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７５，１５７４）、
保護２′−デオキシヌクレオシド９が得られる。これを脱保護すると、所望の２
′−デオキシ−Ｌ−プリンヌクレオシド１０が得られる。化合物７はまた、４を
ピリジン中の１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキ
サンで、−２０℃から１１５℃、好ましくは０℃から４０℃の温度で、３時間か
ら１週間、好ましくは１２時間から３日間処理することによって、３′，５′−
Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）誘
導体の形態で４から直接に得られる。上述の手順で７を９に転化させる。９をジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのような不活性溶媒、好
ましくはテトラヒドロフランに溶解させることによって１０を合成し、２−５当
量、好ましくは２．５−３当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドま
たはフッ化水素トリメチルアンモニウムによって、−２０℃から６６℃の範囲、
好ましくは４℃から２５℃の範囲の温度で、１５分間から２４時間、好ましくは
３０分間から２時間の期間処理した。

【０１１４】

【化３４】

【０１１５】 Ｒ^１及びＲ^２：アセチル、ベンゾイルなどのような同じまたは異なるアシル Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ：前記の定義と同義 Ｘ′＝ＣｌまたはＢｒ Ｂ＝以下の式で表される任意のプリンまたはピリミジン：

【０１１６】

【化３５】

【０１１７】 スキーム１：Ｌ−リボースからの２′−デオキシ−Ｂ−ヌクレオシドの合成。

【０１１８】 Ｉ−１−ｂ． １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノ
ース（１、Ｒ^１＝アセチル、Ｒ^２＝ベンゾイル、スキーム２）は、１のＤ−同族
体の製造手順（Ｒｅｃｏｎｄｏ，Ｅ．Ｆ．；Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ，Ｈ．Ｈ
ｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５９，４２，１１７１）に従ってＬ−リボー
スからワンポット反応で製造できる。１をＨＢｒ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理すると、
ブロモ−糖２が得られる。これを穏やかに加水分解すると、１，３，５−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノース（１１、Ｒ^２＝ベンゾイル）が得られ
る。Ｄ−リボース系でこの転化が達成されることは確認されている（Ｂｒｏｄｆ
ｕｅｈｒｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓａｐｉｎｏ，Ｃ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｈ．Ｇ．Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２５９７）。１３を１−２０当量、好ましく
は５−１０当量の無水酢酸またはアセチルクロリドによって、ピリジンを溶媒と
してまたはメチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン
などの不活性溶媒中、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ
、ＤＢＮのような塩基の存在下で、−２０℃から８０℃の範囲、好ましくは０℃
から３５℃の範囲の温度でアシル化すると、２−Ｏ−アセチル誘導体１２が得ら
れる。１２をシリル化ピリミジン塩基によって、アセトニトリル、メチレンクロ
リド、ジクロロエタン、ニトロメタンのような不活性溶媒中、ＳｎＣｌ_２、Ｔｉ
Ｃｌ_４、ＴＭＳＯＴｆなどのようなルイス酸の存在下で、例えば−２０℃から１
００℃の範囲、好ましくは２５℃から８０℃の範囲の適当な温度で、１５分から
１週間、好ましくは３０分から６時間の期間縮合させると、対応する保護ヌクレ
オシド（１４、Ｂ＝ピリミジン）が得られる。

【０１１９】 あるいは、１２をＨＣｌ／Ｅｔ_２ＯまたはＨＢｒ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理するこ
とによって１２をクロロまたはブロモ糖１３（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）に転化させ
、次いでアセトニトリルまたはニトロメタンのような不活性溶媒中、−２０℃か
ら１２０℃の範囲、好ましくは２５℃から８２℃の範囲の温度でプリンのナトリ
ウム（ｓｏｄｉｏ）誘導体と縮合させると、１４（Ｂ＝プリン）が得られる。数
滴の塩酸を含有するメタノール中（Ｓｔａｎｅｋ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．１９６６、００００）またはメタノールとトリエチルアミンとの
混合物中で１６を選択的脱−Ｏ−アセチル化すると２′−ＯＨ誘導体７が得られ
る。これをＤＭＦ中の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールまたはピリジン
中のフェニルクロロチオノ−ホーメートで処理すると、２′−チオカルボニル誘
導体８が得られる。８を水素化トリブチルスズで還元させると、３′，５′−ジ
−Ｏ−ベンゾイル−２′−デオキシヌクレオシド９が得られる。これをアルコー
ル中のアンモニアまたはアルカリ金属アルコキシド、好ましくはメタノール中の
アンモニアまたはメタノール中のナトリウムアルコキシドによって、−２０℃か
ら１００℃の範囲、好ましくは２５℃から８０℃の範囲の温度で５分から３日間
、好ましくは３０分から４時間の期間脱保護すると、所望の２′−デオキシ−Ｌ
−ヌクレオシド１０が得られる。

【０１２０】

【化３６】

【０１２１】 スキーム２：Ｌ−リボースからの２′−デオキシ−Ｂ−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 Ｉ−２．Ｓ−架橋中間体を経由する第二方法 Ｉ−２−ａ． Ｌ−リボースを出発物質とする第二方法では先ず、化合物１５（スキーム３）
のようなＣ−２位に脱離基をもつ１，３，５−トリ−Ｏ−保護リボフラノースを
形成する。１５を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール、酢酸エチル、ア
セトン、ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、ジメ
チルスルホキシドまたはヘキサメチレンリン酸トリアミドのような溶媒、好まし
くはＤＭＦ中の８−チオプリンまたは６−チオピリミジンによって、アルカリ金
属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属
アルコキシドのような塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、０℃から２１５
℃の範囲、好ましくは０℃から１１４℃の範囲の温度で処理すると、対応する２
−Ｓ−置換された２−デオキシ−Ｌ−アラビノース誘導体１６が得られる。１６
を酢酸、無水酢酸及び硫酸の混合物で、−２０℃から４０℃の範囲、好ましくは
０℃から２５℃の範囲の温度で処理すると（アセトリシス）、対応するシクロヌ
クレオシド１７が得られる。これをエタノール、メタノール、プロパノールまた
はイソプロパノール中のラネーニッケルによって還流温度で処理すると、３′，
５′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２′−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド（９）が得
られる。多少類似した反応は報告されている（Ｍｉｚｕｎｏ，Ｙ．；Ｋａｎｅｋ
ｏ，Ｍ．；Ｏｉｋａｗａ，Ｙ．；Ｉｋｅｄａ，Ｙ．；Ｉｔｏｈ，Ｔ．Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，４７３７）。８−メルカプトアデニンを５
−デオキシ−５−ヨード−１，２−Ｏ−イソ−プロピリデン−α−Ｄ−キシロフ
ラノースでアルキル化すると、８−Ｓ−（５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソ−プ
ロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノース−５−イル）アデニンが得られる。これ
を酢酸／無水酢酸／硫酸で処理すると、８，５′−アンヒドロ−９−（５−デオ
キシ−５−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−アデニンが得られる。９をメタ
ノール性またはエタノール性のアンモニア、ナトリウムまたはカリウムのメトキ
シドまたはエトキシドで処理すると、所望の２′−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド
１０が得られる。Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれベンゾイル及びＯ−スルホニル−イミ
ダゾリンを表す化合物１５は公知である（Ｄｕ，Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．−Ｓ．；
Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．Ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９９，１８，１８７）。

【０１２２】

【化３７】

【０１２３】 スキーム３：Ｌ−リボースからの２′−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 Ｉ−２−ｂ 代替方法では、化合物１５をチオ酢酸ナトリウムもしくはチオ安息香酸カリウ
ムのようなアルカリ金属チオアシレートで処理してアシルチオ誘導体１８（Ｒ＝
Ａｃ、Ｂｚなど）とするか、または、ＫＳＨもしくはＮａＳＨのような金属スル
フィドで処理して２−デオキシ−２−チオ−アラビノ誘導体１９（Ｒ＝Ｈ）とす
る（スキーム４）。１９を６−ハロゲノピリミジンまたは８−ハロゲノプリンで
処理すると１６が得られる。前項に記載の手順で１６を目的生成物である２′−
デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド１０に転化する。

【０１２４】

【化３８】

【０１２５】 スキーム４：Ｌ−リボースからの２′−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 ＩＩ．Ｌ−キシロースから 本発明では、２−及び３−ヒドロキシ基が４−ヒドロキシメチル官能基に対し
てトランス及びシスに配置されているキシロフラノイド構造が有利である。この
構造ではプリン塩基またはピリミジン塩基を独占的にβ配置に導入することが極
めて容易である。３′−及び５′−ヒドロキシ基の選択的保護は、以下の一般構
造ＩＩＩのヌクレオシドを与える簡単なアセタールまたはケタールの形成によっ
て容易に得られる。種々の方法によってＩＩＩの２′−ヒドロキシ基を脱酸素処
理すると、一般構造ＩＶの化合物が生じる。その３′−ヒドロキシ基をエピ化す
ると目的生成物である２′−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドが容易に得られる
。

【０１２６】

【化３９】

【０１２７】 Ｒ＝アルキルまたはアラルキル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
ＮＨＲ′、ＮＲ′ＮＲ′′、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯ_２Ｒ′、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ′、ＣＨ＝ＣＨＲ、ここに
Ｒ′及びＲ′′＝同じかまたは異なる基を表し、Ｃ_１−Ｃ_６の低級アルキル； Ｒ^１及びＲ^２＝同じかまたは異なる基を表し、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、フ
ェニル、トリル、アニシル； Ｘ及びＹ＝同じかまたは異なる基を表し、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ′、ＮＲＲ′′、ここにＲ′及びＲ′′は上記と同義； Ｚ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ_２。

【０１２８】 ＩＩ−１：一般構造ＩＩＩをもつ化合物の合成 Ｌ−キシロースを、ホルムアルデヒド、アセトアルデビト、ベンズアルデビト
のようなアルデビト、または、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノンのような
ケトン、または、ジメトキシメタン、アセトアルデヒドジメチルアセタール、ベ
ンズアルデビトジメチルアセタール、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジ
メトキシブタン、１，１−ジメトキシシクロヘキサンのような対応するアセター
ルもしくはケタール、好ましくはアセトンによって、触媒量の無機酸またはルイ
ス酸、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４、ＣｕＳＯ_４、ＺＮＣｌ_２、好ま
しくはＨ_２ＳＯ_４の存在下で処理すると、対応するＬ−キシロース−１，２；３
，５−ジケタールまたはアセタール、例えば１，２；３，５−ジ−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｌ−キシロフラノース（１９、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３、スキーム５
）が得られる。化合物１９は幾つかの異なる経路によって一般構造（Ｖ）の１，
２，３，５−テトラ−Ｏ−アシル−Ｌ−キシロフラノースに転化できる。しかし
ながら最も簡単な経路は、アセトリシスによってＬ−キシロフラノース四酢酸（
２０）を得る経路である。３，５−イソプロピリデン基は酸に対して極めて不安
定なので、反応はフラノース環を固定する３，５−ジ−Ｏ−アセチル中間体を経
由して生じる。シリル化ピリミジン塩基とのＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ反応またはワ
ンポットハロゲン化によって２０を処理し、次いでＮａ−プリンで縮合させると
、保護されたα−Ｌ−ヌクレオシド（２１）が独占的に得られる。これは、メタ
ノール性アンモニア、アルコール中のアルカリ金属アルコキシドのような塩基、
好ましくはメタノール中のナトリウムメトキシド中で容易に２′−脱−Ｏ−アシ
ル化されて２２を生じる。この項の前段で記載したようなアセタール化またはケ
タール化によって３′，５′−ジ−Ｏ−保護された生成物ＩＩＩが得られる。好
ましい方法としては、２２をアセトン中の２，２−ジメトキシプロパンによって
、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下でイソプロピリデン化すると、３′
，５′−Ｏ−イソプロピリデン誘導体（２３；ＩＩＩ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３）が
高収率で得られる。

【０１２９】

【化４０】

【０１３０】 スキーム５：Ｌ−キシロースからの２′−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの
合成 スキーム５．Ｌ−キシロースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 ＩＩ−２−１．チオカルボニル中間体の経由 非修飾ＯＨ基を多数の方法で除くことができる。例えば、２３をＤＭＦ中にお
いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾールで処理するか、または２３をピリ
ジン中においてクロロチオノギ酸フェニルで処理することにより、２’−チオカ
ルボニル誘導体２４が得られる。あるいは、２３をメチルキサンターテまたはエ
チルキサンターテ（２４、Ｒ＝ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５）に変換することができる
。２４を水素化トリブチルスズで還元することにより、３’，５’−Ｏ−イソプ
ロピリデンβ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシルヌクレオシド（２５）が得ら
れる。２６に脱Ｏ−イソプロピリデン化した後、メシル化により、３’，５’−
ジ−Ｏ−メシル化ヌクレオシド２７が得られる。ＤＭＦ中における安息香酸ナト
リウムを用いたメシル基の求核置換反応により、２’−デオキシ−β−Ｌ−ｅｒ
ｙｔｈｒｏ−ペントフラノシルヌクレオシド９が得られる。９のけん化により、
所望する２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド１０が得られる。

【０１３１】 ＩＩ−２−２．スルホナート中間体 １．ピリミジンヌクレオシド 塩化メシル、塩化トシルまたは塩化トリフリルなどを用いてピリジン中でピリ
ミジンヌクレオシド２８をスルホニル化することにより、２９が得られ、これは
アンヒドロヌクレオシド３０（スキーム６）に容易に変換される。チオアセター
トまたはチオベンゾアートを用いた３０のアンヒドロ結合に対する求核攻撃によ
り、３１（Ｒ^２＝ＡｃまたはＢｚ）が得られる。ラネーニッケルによる脱イオウ
化により、２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド（２５）が得られる。８０％
酢酸を用いて２５を２６に脱保護し、その後、塩化メシル、塩化トシル、塩化ト
リフリルまたは無水トリフリルなど（好ましくは、塩化メシル）を用いてピリジ
ン中でスルホニル化することにより、ジスルホナート（２７）が得られる、２７
をＤＭＦ中においてカルボン酸アルカリ金属（好ましくは、安息香酸ナトリウム
）で処理することにより、所望するβ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ配置を有する３’，５’
−ジ−Ｏ−アシル誘導体（９）が得られる。９のけん化により、２’−デオキシ
−β−Ｌ−リボヌクレオシド１０が得られる。

【０１３２】

【化４１】

【０１３３】 スキーム６．Ｌ−キシロースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 あるいは、１当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコキシドを用
いたアルコール中での２９の処理（好ましくは、ナトリウムメトキシドを用いた
メタノール中での処理）は３０を高収率でもたらし、３０は、テトラアルキルア
ンモニウム塩化物またはテトラアルキルアンモニウム臭化物などで処理すること
によって２’−クロロ誘導体または２’−ブロモ誘導体（３２、スキーム７）に
容易に変換される。３２の水素化分解により、上記に記載されるように所望する
２’−デオキシヌクレオシド１０に変換される２５の合成がもたらされる。

【０１３４】

【化４２】

【０１３５】 スキーム７．Ｌ−キシロースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 ２．プリンヌクレオシド プリンヌクレオシドの場合、Ｌ−ｌｙｘｏヌクレオシド（３３、Ｘは「下向き
」配置または「α」配置である）をもたらす、チオ酢酸ナトリウム、チオ安息香
酸ナトリウム、塩化リチウム、臭化リチウム、テトラアルキルアンモニウム塩化
物またはテトラアルキルアンモニウム臭化物などの求核試薬でスルホナート３３
（スキーム８）を処理しているときに、ワルデン（Ｗａｌｄｅｎ）反転が起こら
ない。３４の所望する２’−デオキシ−β−Ｌ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノ
シルヌクレオシド１０への変換は、下記に記載されるように達成される。

【０１３６】

【化４３】 式中、Ｘ、Ｘ’’、Ｙ、ＺおよびＲ’’’は前記に定義される。 スキーム８．Ｌ−キシロースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 ＩＩ−２−３． ２’−カルボニル中間体： １．プリンヌクレオシド プリンヌクレオチド２３は、ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルまたはＤＭＳＯお
よびＤＣＣを使用するスウェルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化またはモファット（Ｍｏｆ
ｆａｔｔ）酸化などの穏和な酸化、あるいは塩化メチレン中での二クロム酸ピリ
ジウムによる穏和な酸化（Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈ，Ｍ．Ｌ．；Ｓｗａｒｔｉｎｇ，
Ｄ．Ｊ．；Ｌｉｎｄ，Ｒ．Ｅ．；Ｍｏｔｔ，Ａ．Ｗ．；Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｄ
．Ｅ．；Ｍａａｇ，Ｈ．；Ｃｏｌｌ，Ｒ．Ｌ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅ、１９８９、８、１５２９）に供され、２’−ケト誘導体３５（
スキーム９）が得られる。ジエチレングリコール中でヒドラジン水和物およびＫ
ＯＨを用いたウォルフ−キシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｃｈｎｅｒ）反応のフ
アン・ミンロン（Ｈｕａｎｇ Ｍｉｎｌｏｎ）改変により、所望する２’−デオ
キシ−β−Ｌ−ヌクレオシドが得られる。

【０１３７】

【化４４】

【０１３８】 スキーム９．Ｌ−キシロースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合
成 ２．ピリミジンヌクレオシド 上記の方法は、ヒドラジンによりピリミジン環が破壊されるのでピリミジンヌ
クレオシドには適用することができない。しかし、２−カルボニルヌクレオシド
（３５、スキーム１０、Ｂ＝ピリミジン）をトシルヒドラジンで処理することに
より、ヒドラゾン３６が得られる。トシルヒドラゾン３５は、クロロホルム中ま
たは塩化メチレン中でカテコールボランおよび酢酸ナトリウムを使用するカバル
カ（Ｋａｂａｌｋａ）脱酸素化（Ｋａｂａｌｋａ，Ｇ．Ｗ．；Ｂａｋｅｒ，Ｊ．
Ｄ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５、４０、１８３４）に供することができ
、あるいはＮａＢＨ_４を用いたカグリオッチ（Ｃａｇｌｉｏｔｉ）条件での還元
（Ｃａｇｌｉｏｔｉ，Ｌ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９７２、５２、１２２）ま
たはＮａＢＨ_３ＣＮを用いたカグリオッチ（Ｃａｇｌｉｏｔｉ）条件での還元（
Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｒ．Ｏ．；Ｍｉｌｅｗｓｋｉ，Ｃ．Ａ．；Ｍａｒｙａｎｏｆ
ｆ，Ｂ．Ｅ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３、９５、３６６２）を行
うことができる。この方法はまた、３５に対応するプリンヌクレオシドにも適用
することができる。

【０１３９】

【化４５】 式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記に定義される。

【０１４０】 スキーム１０．Ｌ−キシロースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの
合成 ＩＩＩ．Ｌ−アラビノースからの合成 本発明においては、中間体を塩基と縮合させたときのアノマー配置を制御する
ことができ、従って、所望するβ−ヌクレオシドだけを生じさせる容易に還元さ
れ得る官能基を有するリボース誘導体中間体へのＣ−２におけるエピマー化に関
心が集まっている。２つのそのような官能基が使用される。１つはアシルチオ基
であり、もう１つはチオアシル基である。この重要な中間体は、３位および５位
が、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルなどの反応に関与しない基で保護さ
れ、そしてＣ−２ヒドロキシ基が、メシルオキシ、トシルオキシおよびトリフリ
ルオキシなどのスルホニルオキシ基により置換されている下記の一般的なアルキ
ルＬ−アラビノフラノシド構造ＶＩを有する。アグリコンは、メチル、エチルま
たはベンジルである。

【０１４１】

【化４６】 Ｒ^１＝ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５またはＣＨ_２Ｐｈ Ｒ^２＝メシル、トシルおよびトリフリルなど Ｒ^３およびＲ^４＝同じであるか、または異なり、ベンジル、ニトロベンジル、ｐ
−メチルベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリルである。

【０１４２】 ＩＩＩ−１．アシルチオ中間体 この方法の利点は、非常に有用な中間体として役立つ１−Ｏ−アセチル−２−
アセチルチオ−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノース
（４３、Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ベンジル、Ｒ＝Ｒ’’’＝Ａｃ、スキーム１１）の
合成である。出発物質の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−アラビノフラ
ノース（３９，Ｒ’＝Ｒ’’＝ＣＨ_３）は知られているが、その合成はかなり面
倒であり、または合成時に水銀アマルガムを必要とする。下記のより容易な方法
が開発された。Ｌ−アラビノースを１当量のシリル化剤（ｔ−ブチルジメチルシ
リルハロゲン化物またはｔ−ブチルジフェニルシリルハロゲン化物など）でシリ
ル化して、５−シリル化Ｌ−アラビノース（３７）を得る。これを、無水硫酸銅
などの脱水剤とともに、または脱水剤を用いることなく鉱酸の存在下でアセトン
で処理するか、あるいは塩酸、硫酸もしくはリン酸などの鉱酸または塩化亜鉛な
どのルイス酸の存在下、アセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンの混合物で
処理して、５−Ｏ−保護された１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビ
ノフラノース（３８）が得られる。３８をフッ化物イオンで処理することにより
、シリル保護基が除かれ、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノフ
ラノース（３９）が得られる。化合物３９をテトラヒドロフランなどの不活性な
溶媒中において塩化ベンジルおよび水素化ナトリウムでベンジル化して、３，５
−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−アラビノフラノ
ース（４０、Ｒ^２＝ベンジル）が得られる。４０のメタノリシスにより、メチル
３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アラビノフラノシド４１（Ｒ＝ＣＨ_３）が得ら
れる。４１を好適なスルホニル化剤でスルホニル化することにより、２−Ｏ−ス
ルホナート（４２、この場合、Ｒ^３はメチル、トシルまたはトリフリルであり、
好ましくはトリフリルである）が得られ、これは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピラゾリジノンおよびヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒（
好ましくは、Ｎ−メチルピラゾリジノン）中においてチオ酢酸カリウムおよびチ
オ安息香酸カリウムなどのアルキル金属チオアシラート（好ましくは、チオ酢酸
カリウム）で処理したときに、メチル２−デオキシ−２−チオアセチル−Ｌ−リ
ボシド４３（Ｘ＝ＳＡｃ；Ｒ’’’＝Ａｃ）をもたらす。４３のアセトリシスに
より、Ｌ−リボフラノース４４（Ｘ＝ＳＡｃ）が得られる。４４をシリル化ピリ
ミジンヌクレオ塩基とフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）
触媒の存在下で縮合することにより、対応する所望のβ−Ｌ−ヌクレオシド（４
５、Ｘ＝ＳＡｃ）だけが得られる。あるいは、４４を１−クロロ糖に変換するこ
とができ、その後、１−クロロ糖はプリンＮａ塩で処理されて、対応するプリン
β−Ｌ−ヌクレオシド４５だけが得られる。２’−Ｓ−アシル基の存在は、立体
特異的な合成に必須である。ラネーＮｉ処理による４５の脱イオウ化により、９
（Ｒ^２＝ベンジル）が得られる。９のベンジル基を水素化分解することにより、
所望する２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド（１０）が得られる。４２の３
位および５位における保護基は反応に関与してはならない。Ｒｅｉｓｔ他（Ｒｅ
ｉｓｔ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｒｔ，Ｐ．Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．；Ｂａｋｅｒ，
Ｂ．Ｒ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９、８１、５１７６〜５１８０
）はメチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノフラノシドを合成したが
、これは、隣接基の関与により２−Ｓ−アセチル−アラビノ誘導体を生じさせる
か、または２，３−リボエポキシドを介して３−Ｓ−アセチル−キシロ誘導体を
生じさせるに違いない。３−Ｓ−アセチル−キシロフラノシドは２’−デオキシ
ヌクレオシドの合成において有用であり得るが、その手順は調製的な合成には容
易ではない（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．；Ｂａｋｅｒ
，Ｂ．Ｒ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９、８１、３９６７〜３９７
３）。

【０１４３】 あるいは、３９をピリジンなどの塩基中においてｐ−メチルベンゾイルハロゲ
ン化物でｐ−メチルベンゾイル化して、４０（Ｒ^２＝ｐ−ＣＨ_３Ｂｚ）が得られ
、これはメチル３，５−ジ−Ｏ−ｐ−メチルベンゾイル−Ｌ−アラビノフラノシ
ド４１（Ｒ^２＝ｐ−ＣＨ_３Ｂｚ、Ｒ＝ＣＨ_３）にメタノリシスされる。４１をチ
オカルボニル誘導体（４３、Ｒ^３＝フェノキシチオカルボニル、イミダゾチオカ
ルボニル、Ｎ−フェニルチオカルボニルまたはアルキルキサンチル）に変換し、
その後、ＡＩＢＮの存在下、還流トルエン中で水素化トリｎ−ブチルスズによる
ラジカル脱酸素化することにより、メチル２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−
メチルベンゾイル−Ｌ−リボフラノシド（４４、Ｘ＝Ｈ、Ｒ^２＝ｐ−ＭｅＢｚ）
が得られる。後者を酢酸中において塩化水素で処理することにより、結晶性の２
−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−メチルベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノシル
塩化物が非常に高収率で得られる。このクロロ糖はまたＬ−アラビノースから合
成することができる。Ｌ−アラビノースは、メチルアルコールまたはベンジルア
ルコールおよび塩化水素で処理することによって、メチルアラビノピラノシドま
たはベンジルアラビノピラノシド（３８ａ、β−アノマーが主生成物である）に
変換される。３，４−Ｏ−イソプロピリデン誘導体（３９ａ）が、触媒量の酸（
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸または硫酸など
）の存在下、このアラビノシドをアセトン中で２，２−ジメトキシプロパンで処
理することによって得られる。３９ａのチオカルボニル誘導体４０ａへの変換、
それに続く２−デオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボピラノシド
４１ａへのラジカル脱酸素化を、ＡＩＢＮの存在下、還流トルエン中において水
素化トリｎ−ブチルスズで４０ａを処理することによって達成することができる
。４１ａの酸加水分解により、非修飾の２−デオキシ−Ｌ−リボース４２ａが得
られ、これは、メタノール性塩化水素の短い処理を行ったとき、メチルＬ−リボ
フラノシド（４３、Ｘ＝Ｈ、Ｒ_２＝Ｈ）をもたらす。４３（Ｘ＝Ｈ、Ｒ^２＝Ｈ）
の４４（Ｘ＝Ｈ、Ｒ^２＝ｐ−ＭｅＢｚ）へのｐ−メトキシベンゾイル化およびそ
の後のメタノール性塩化水素により、同じクロロ糖が得られる。

【０１４４】

【化４７】

【０１４５】 スキーム１１．Ｌ−アラビノースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド
の合成 ＩＶ．Ｄ−アラビノースからの合成 この方法の利点は、α−Ｄ−ヌクレオシドを立体特異的な様式で調製すること
がかなり容易であるということである。Ｃ−４’におけるエピマー化により、α
−Ｄ−アラビノヌクレオシドはβ−Ｄ−キシロヌクレオシドに変換される。さら
に、Ｃ−３’位におけるエピマー化により、目的とする２’−デオキシ−β−Ｌ
−リボヌクレオシドが得られる。そのような化学はこれまで報告されていなかっ
た。重要な中間体は、下記の一般的な１，２−ジ−Ｏ−アシル−Ｄ−アラビノ構
造ＶＩＩを有する。プリン塩基またはピリミジン塩基を構造ＶＩＩの分子と縮合
することにより、一般構造ＶＩＩＩのα−Ｄ−ヌクレオシドだけが生成し、そし
て２’位が非修飾のヒドロキシ中間体ＩＸを得るために、これから２’−Ｏ−ア
シルを選択的に除くことができる。β−Ｌ−ヌクレオシドのＩＸからの合成方法
は、この２’−ＯＨが脱酸素化される方法に依存する３つの経路に分類すること
ができる。

【０１４６】

【化４８】

【０１４７】 Ｒ^１およびＲ^２は同じであるか、または異なり、Ｃ_１〜Ｃ_３の低級アルキルま
たは非置換フェニルまたは置換フェニルである； Ｒ^３およびＲ^４は同じであるか、または異なり、ベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルま
たはｔ−ブチルジフェニルシリルである。

【０１４８】 ＩＶ−１． ２’−Ｏ−チオカルボニル中間体 最も容易に得られる出発物質は１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシド（４６、Ｒ’＝Ｒ’’＝ＣＨ_３、スキーム１２）である。０℃〜
１１５℃（好ましくは、２０℃〜６０℃）の温度で１時間〜７２時間のピリジン
中における塩化ベンジルまたは臭化ベンジルによる４６のベンジル化、あるいは
Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルカノールなどの溶媒中においてＮａＨ、ＫＨまたはＬｉＨ
などの水素化アルカリ金属（好ましくは、ＮａＨ）で４６を処理し、その後、−
２０℃〜１００℃（好ましくは、０℃〜３５℃）の温度で３０分間〜２４時間（
好ましくは、１時間〜３時間）にわたってハロゲン化ベンジルで処理することに
より、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル誘導体４７（Ｒ_３＝Ｒ_４＝ＣＨ_２Ｐｈ）が得ら
れる。酢酸、無水酢酸および硫酸を用いて、−２０℃〜４０℃の温度で３０分間
〜４時間（好ましくは、１時間〜２時間）にわたって４７をアセトリシスするこ
とにより、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビノース４８（Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｃ
Ｈ_２Ｐｈ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ａｃ）が得られる。あるいは、４７を水性アルコール性
鉱酸（塩酸、硫酸など）で加水分解し、その後、生成物をアシル化することによ
り、４８が他の１，２−ジ−Ｏ−アシル化誘導体（ベンゾイル誘導体、ｐ−ニト
ロベンゾイル誘導体、トルオイル誘導体、アニシロイル誘導体、プロパノイル誘
導体など）とともに得られる。４８を不活性な溶媒（塩化メチレン、二塩化エチ
レンまたはアセトニトリルなど）中においてルイス酸の存在下でシリル化ピリミ
ジンと縮合することにより、α−Ｄ−ヌクレオシド４９（Ｂ＝ピリミジン、Ｒ^３ ＝Ｒ^４＝ＣＨ_２Ｐｈ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ａｃ）だけが得られる。対応するα−Ｄ−プ
リンヌクレオシド４９（Ｂ＝プリン、Ｒ^３＝Ｒ^４＝ＣＨ_２Ｐｈ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ａ
ｃ）もまた、ＨＣｌ／ジエチルエーテルまたはＨＢｒ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、
その後、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシ
エタンまたはジグリムなどの溶媒（好ましくは、アセトニトリル）中において０
℃〜７６℃（好ましくは、１５℃〜３５℃）の温度で３０分間〜７２時間（好ま
しくは、１時間〜４時間）にわたってナトリウムプリンと縮合することにより４
６を対応するハロ糖に変換することによって調製することができる。５２のけん
化により、２’が非修飾のヒドロキシ誘導体５０が得られる。５０の２’−Ｏ−
チオカルボニル誘導体５４への変換が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でチオ
カルボニルジイミダゾールで処理するか、またはピリジン中でフェノキシカルボ
ニル塩化物で処理することによって達成される。５１を２，２’−アゾビス（メ
チルプロピオニトリル）の存在下でのトルエン中において水素化トリｎ−ブチル
スズでバートン（Ｂａｒｔｏｎ）還元することにより、２’−デオキシ−α−Ｄ
−トレオ（キシロ）ヌクレオシド５２が得られる。５５をパラジウム触媒での水
素化分解により脱Ｏ−ベンジル化した後、生成物５３は、ジメチルスルホキシド
および限定量のジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩化オキサリルを使用す
るモファット酸化またはスェルン酸化に供され、アルデヒド５４が得られる。こ
のアルデヒドはエノールアセタート５５または類似するエナミンに変換すること
ができる。５５の水素化が、立体的な障害が最も少ない側（上部）から生じ、２
’−デオキシ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル−β−Ｌ−ヌクレオシド５６が得
られる。脱Ｏ−アセチル化の後、生成物２６はジ−Ｏ−スルホニル化体５７にス
ルホニル化される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）中において１０℃〜２００℃（好ましくは、３５℃〜１１５℃）の温度
で３０分間〜３日間（好ましくは、１時間〜３時間）にわたって５７を酢酸ナト
リウムまたは安息香酸ナトリウムなどのアルカリ金属アシラート（好ましくは、
安息香酸ナトリウム）で処理することにより、所望する２’−デオキシ−β−Ｌ
−ｅｒｙｔｈｒｏ−リボヌクレオシドが得られ、これはけん化したときに２’−
デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド１０に変換される。

【０１４９】

【化４９】

【０１５０】 Ｒ’およびＲ’’は同じであるか、または異なり、Ｈ、ＣＨ_３、Ｐｈ、ｐ−Ｍ
ｅＰｈ−、ｐ−ＭｅＯＰｈであり； Ｒ^１およびＲ^２は同じであるか、または異なり、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｖであり、Ｒ^ｖは
、Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルキル、あるいはフェニル、トルイルまたはアニシルなど
のアリールであり； Ｒ^３およびＲ^４は同じであるか、または異なり、ＰｈＣＨ_２ ⁻、ｐ−ＭｅＰｈ
ＣＨ_２ ⁻、ｐ−ＭｅＯＰｈＣＨ_２ ⁻、ｏ−ＮＯ_２ＰｈＣＨ_２ ⁻であり； Ｒ’’’は、ＯＰｈ、１，３−ジアゾール、ＳＣＨ_３またはＳＣ_２Ｈ_５であり
； Ｒ’’’’は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、４−ＭｅＰｈまたは１，３−ジアゾールであ
る。 スキーム１２．Ｄ−アラビノースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド
の合成 ＩＶ−２． ２’−デオキシ−２’−アシルチオ中間体 上記に記載される化合物５０をスルホニル化して、Ｒ’’’がメチル、エチル
、ｐ−トルイル、トリフルオロメチルまたはイミダゾリルである５８（スキーム
１３）が得られる。チオ酢酸カリウムまたはチオ安息香酸ナトリウムなどのアル
カリ金属チオアシラート（好ましくは、チオ酢酸カリウム）で５８を処理するこ
とにより、２’−デオキシ−２’−アシルチオ誘導体５９が得られる。ピリミジ
ンヌクレオシド５９（Ｂ＝ピリミジン）の場合、生成物はアラビノヌクレオシド
であり、すなわち、２’置換基は、反応が２，２’−アンヒドロ−α−Ｄ−リボ
ヌクレオシド中間体を介して進行するので同じ「下向き」配置を保持している。
プリンヌクレオシド（５９、Ｂ＝プリン）では、２’−スルホニルオキシ基の直
接的な求核置換が起こり、リボヌクレオシドが生成するはずである。ラネーニッ
ケルによる脱イオウ化により、２’−デオキシ−α−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−キシロヌ
クレオシド５２が得られる。５２の目的とする２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレ
オシド１０への変換は既に記載されている。

【０１５１】

【化５０】

【０１５２】 スキーム１３．Ｄ−アラビノースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド
の合成 ＩＶ−３． ２’−デオキシ−２’−ハロゲノ中間体 アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
１，２−ジメトキシエタンにおいてトリアルキルアンモニウム水素塩化物または
トリアルキルアンモニウム水素臭化物またはテトラブチルアンモニウム臭化物あ
るいはヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物で５
８を処理することにより、２’−ハロゲノアラビノ誘導体６０（スキーム１４）
が得られる。パラジウム触媒での６０の触媒的水素化分解により、２’−デオキ
シ−α−Ｌ−エリトロ（リボ）ヌクレオシド５２が得られる。５２の目的とする
２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド１０への変換は既に記載されている。

【０１５３】

【化５１】

【０１５４】 スキーム１４．Ｄ−アラビノースからの２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド
の合成 ２’−デオキシ糖と塩基との縮合による２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシ
ドの化学合成のときに２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドが副産物として常
に生成することにも留意しなければならない。このα−Ｄ−ヌクレオシド副産物
は、上記に記載された手順によって対応するβ−Ｌ−ヌクレオシドに変換するこ
とができる。

【０１５５】 Ｖ．β−Ｄ−ヌクレオシドからのβ−Ｌ−ヌクレオシドの合成 本発明は、天然に存在する２’−デオキシ−β−Ｄ−ヌクレオシドから出発す
る、ＨＢＶに対して非常に活性であることが見出されている一群の２’−デオキ
シ−β−Ｌ−ヌクレオシドの合成方法を開示する。

【０１５６】 １９８４年に、ＹａｍａｇｕｃｈｉおよびＳａｎｅｙｏｓｈｉ（Ｙａｍａｇｕ
ｃｈｉ，Ｔ．；Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．
１９８４、３２、１４４１）は、２’−デオキシ−β−Ｄ−ヌクレオシドを２’
−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドにアノマー化する方法を報告した。この方法
はそれ以降さらに利用されていない。１９６５年に、ＰｆｉｔｚｎｅｒおよびＭ
ｏｆｆａｔｔは、天然に存在するβ−ヌクレオシドをジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で酸化することによ
ってβ−ヌクレオシド−５’−アルデヒドを調製した（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ，Ｋ．
Ｅ．；Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５、８
７、５６６１）。その後、ＣｏｏｋおよびＳｅｃｒｉｓｔは、Ｍｏｆｆａｔｔの
アルデヒドを対応するエノールに変換している（Ｃｏｏｋ，Ｓ．Ｌ．；Ｓｅｃｒ
ｉｓｔ，Ｊ．Ａ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９、１０１、１５５４
）。これらの反応を組み合わせ、その後、エノールを立体選択的に還元すること
によって、天然に存在する２’−デオキシ−β−Ｄ−ヌクレオシドをその対応す
る生物学的に活性な２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドに変換することが初
めて可能になる。従って、一般構造Ｘとともに天然のβ−Ｄ−グリコシル配置を
有する２’−デオキシヌクレオシドは、分子内のすべてのキラル中心を反転する
ことによってその鏡像体ＸＩに変換される。

【０１５７】

【化５２】

【０１５８】 Ｖ−１． ２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドからの合成 パーアシル化されたピリミジンβ−Ｄ−ヌクレオシド（６１、スキーム１５）
を調製する。その後、化合物６１を、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジグリム、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒（好ましくは、アセトニ
トリル）中において０℃〜１２５℃（好ましくは、２５℃〜１００℃）の温度で
３０分間〜２４時間（好ましくは、２時間〜６時間）にわたってトリメチルシリ
ルトリフラートおよびビス（トリメチルシリル）アセトアミドで処理して、３’
，５’−ジ−Ｏ−アシル−２’−デオキシ−α−Ｄ−ピリミジンヌクレオシド５
２が得られる。ＮＨ_３／ＭｅＯＨまたはＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨなどの塩基を用い
た５２の穏和なけん化により、非修飾のヌクレオシド５３が得られる。リン酸ま
たはジクロロ酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド中において１当量のジシクロ
ヘキシルカルボジイミドで５３を処理するか、またはジメチルスルホキシド中に
おいて塩化オキサリルで５３を処理することにより、５’−アルデヒド５４が得
られる。５４を炭酸カリウムの存在下において無水酢酸でアセチル化することに
より、アセチルエノラート５５が得られる。あるいは、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンなどの超塩基の存在下または非存在下で乾燥ピリジン中においてト
リアルキルシリルハロゲン化物で５４をシリル化するか、または触媒量の硫酸ア
ンモニウムの存在下でヘキサメチルシラザンとともに加熱することによって、シ
リル化エノラート（５５、６２〜６６）が得られる。パラジウム活性炭触媒での
水素によるエノラート５５（または６２〜６６）の処理により、障害が最も少な
いβ面からの４’，５’−二重結合の水素化が生じ、α−Ｄ−ヌクレオシドが、
ｔｈｒｅｏ配置を有する２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド５６に変換され
る。５６をけん化し、その後、塩化メシル、塩化トシル、塩化トリフリルなどの
試薬を用いてピリジン中でジ−Ｏ−スルホニル化することにより、３’，５’−
ジ−Ｏ−スルホナート５７が得られ、これは、安息香酸カリウムまたは安息香酸
ナトリウムまたは酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属アシラ
ートを用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で処理したときに３’，５’−ジ
−Ｏ−アシル−２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド９をもたらす。９のけん
化により、所望するβ−Ｌ−ヌクレオシド１０が得られる。

【０１５９】

【化５３】

【０１６０】 Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記に定義されている通りであり； Ｒ^３およびＲ^４は同じであるか、または異なり、Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルキルカ
ルボニル基またはアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルイルなど）で
あり； Ｒ’’’は、Ｃ_１〜Ｃ_４の低級アルキル、またはフェニル、トルオイル、アニ
シル、ｐ−ニトロフェニルなどのアリールであり； Ｒ’’’’は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｐｈ、ＰｈＮＯ_２、ＰｈＣＨ_３またはＰｈＯ
ＣＨ_３である。 スキーム１５：２’−デオキシ−β−Ｄ−ピリミジンヌクレオシドからの２’−
デオキシ−β−Ｌ−ピリミジンヌクレオシドの合成 ２’−デオキシ−Ｌ−アデノシン（１０、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｈ）および２’−
デオキシ−Ｌ−グアノシン（１０、Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＮＨ_２、Ｚ＝Ｈ）などの２’
−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドもまた、２’−デオキシピリミジン−β−Ｌ
−ヌクレオシドからトランスグリコシル化によって得ることができる。従って、
６１（スキーム１６、Ｘ＝ＮＨＡｃ、Ｒ＝Ｈ）をアセトニトリル中においてビス
（トリメチルシリル）アセトアミドおよびトリメチルシリルトリフラートととも
にＮ^６−ベンゾイル−Ｎ^６，Ｎ^９−ビス（トリメチルシリル）アデニンまたはＮ ^２ ，Ｎ^２，Ｎ^９−トリス（トリメチルシリル）グアニンで処理することにより、
保護された２’−デオキシ−Ｌ−アデニシン（１０、Ｘ＝ＮＨＢｚ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ
＝Ｈ）および２’−デオキシ−Ｌ−グアノシン（１０、Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＮＨ_２、
Ｚ＝Ｈ）が得られる。

【０１６１】

【化５４】

【０１６２】 Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ：上記に定義されている通りであるか、またはＯＳｉＲ^１ _２ Ｒ^２、ＮＲ’ＳｉＲ^１ _２Ｒ^２、ＳＳｉＲ^１ _２Ｒ^２、 Ｒ^１＝ＣＨ_３またはＰｈ、Ｒ^２＝ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３、 Ｒ’＝Ａｃ、Ｂｚ、ＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎＣＯ−（ｎ＝１〜２）、 Ｒ^３およびＲ^４は同じであるか、または異なり、Ｈ、Ａｃ、Ｂｚなどである。
スキーム１６．２’−デオキシ−β−Ｄ−ピリミジンヌクレオシドからの２’−
デオキシ−β−Ｌ−プリンヌクレオシドの合成 本発明は下記の「実験の詳細」節においてさらに例示される。「実験の詳細」
節およびそれに含まれる実施例は、本発明の理解を助けるために示される。本節
は、添付された請求項に示される本発明をいかなる点においても限定することを
意図するものではなく、そして添付された請求項に示される本発明をいかなる点
においても限定するように解釈すべきではない。

【０１６３】 （実施例） 実施例１ １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノ
ース（１、Ｒ^１＝Ａｃ、Ｒ^２＝Ｂｚ） この化合物は、Ｄ−リボースから１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１、Ｒ^１＝Ａｃ、Ｒ^２＝Ｂｚ）を調製し
たＲｅｃｏｎｄｏおよびＲｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ（前掲箇所）に従い、Ｌ−リ
ボースから調製する。Ｌ−リボース（１５０ｇ、１．０ｍｏｌ）の１％塩化水素
を含有するメタノール（２．５Ｌ）混合物を２時間撹拌し、次いでピリジン（２
５０ｍＬ）で中和する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をピリジン（１Ｌ）に溶
かす。この溶液に、０℃まで冷却しながら塩化ベンゾイル（３８５ｍＬ、３．３
ｍｏｌ）を滴加する。室温で一夜保った後、混合物を真空中、３５〜４０℃で濃
縮し、残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶かす。有機溶液を冷水（２×０．５Ｌ
）、１Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４（３×０．５ｍＬ）、水（０．５Ｌ）、飽和重炭酸ナトリ
ウム（２×０．５ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃
縮してシロップとし、これを氷酢酸（２００ｍＬ）および無水酢酸（０．５Ｌ）
の混合物に溶かす。この溶液に０℃で濃硫酸を滴加する。固化した生成物を濾過
し、冷水（２×０．５Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×０．５Ｌ）、冷水（２
×０．５Ｌ）で順次洗浄し、メタノールから再結晶すると化合物１（２２５ｇ、
４５％）が得られる、融点１２４〜１２５℃。このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルはＤ−異性体のスペクトルと一致する。

【０１６４】 実施例２ 臭化２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシル（２、Ｘ’＝Ｂ
ｒ、Ｒ^２＝Ｂｚ） 臭化水素を、氷冷した１（２５．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）の塩化メチレン（１
５０ｍＬ）溶液に１５分間吹き込む。０℃で１時間、室温で１５分間保った後、
溶液を真空中で濃縮する。痕跡の臭化水素は、トルエン（２５ｍＬ×５）による
連続的な共沸蒸留により除去する。シロップ状の残渣（２）は、適当なプリンま
たはピリミジンとの縮合に直ちに用いる。このシロップの^１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルには、δ６．５（β−アノマーのＨ−１）の一重線および６．９（α−アノマ
ーのＨ−１、Ｊ_１，２＝４．４Ｈｚ）の二重線が含まれる。α／β比は約３：２
である。

【０１６５】 実施例３ １−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）−Ｎ^４ −アニソイルシトシン（３、Ｂ＝Ｎ^４−アニソイルシトシン、Ｒ^２＝Ｂｚ）−無
触媒縮合 Ｎ^４−アニソイルシトシン（１２．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、硫酸アンモニウ
ム（〜１０ｍｇ）のヘキサメチルジシラザン（５０ｍＬ）混合物を撹拌して加熱
還流する。反応混合物が透明になったら、過剰のヘキサメチルジシラザンを真空
中で除去する。この残渣に、１ ２５．２ｇから上記のように調製し乾燥アセト
ニトリル７０ｍＬに溶かした化合物２（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ^２＝Ｂｚ）の溶液を加え
る。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を塩化メチ
レン（３００ｍＬ）に取り、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）および
水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、
エタノールから化合物３（Ｂ＝Ｎ^４−アニソイルシトシン、Ｒ^２＝Ｂｚ）を結晶
化させる；２４．８ｇ（７２％）、融点２２９〜２３０℃。^１Ｈ−ＮＭＲスペク
トルはＤ−異性体のスペクトルと一致する。（Ｍａｔｓｕｄａ、Ａ．；Ｗａｔａ
ｎａｂｅ、Ｋ．Ａ．；Ｆｏｘ、Ｊ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１、７４８
。） 実施例４ ９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−２，６
−ジクロロプリン（３、Ｂ＝２，６−ジクロロプリン、Ｒ^２＝Ａｃ）−ナトリウ
ム法） ２，６−ジクロロプリン（１．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４ｇ
、０．０１ｍｏｌ）を加えた。水素の発生が止んだ後、２［（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ^２ ＝Ａｃ）、１（Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ａｃ、０．０１ｍｏｌ）から上記のように調製した
］の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を
室温で一夜撹拌した後、数滴の氷酢酸を加え、次いで冷水（１００ｍＬ）で希釈
し、塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を水（１００
ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をエ
タノールから結晶化させる、４．７ｇ（７５％）、融点１５８〜１５９℃。^１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルは、溶融法によって調製されたＤ−異性体のスペクトルと一
致する。（Ｉｓｈｉｄｏ、Ｙ．；Ｋｉｋｕｃｈｉ、Ｙ．；Ｓａｔｏ、Ｔ．、Ｎｉ
ｐｐｏｎ Ｋａｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９６５、８６、２４０。） 実施例５ １−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）チミン
（３、Ｂ＝チミン、Ｒ^２＝Ｂｚ）−触媒存在下の１の直接縮合 チミン（１２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（〜１０ｍｇ）
のヘキサメチルジシラザン（１２０ｍＬ）混合物を撹拌して加熱還流する。反応
混合物が透明になったら、過剰のヘキサメチルジシラザンを真空中で除去する。
この残渣を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に溶かし、１（Ｒ^１＝Ａｃ、
Ｒ^２＝Ｂｚ）（５０ｇ、０．１ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ
）溶液に加える。撹拌した溶液に四塩化チタン（２５ｍＬ）を加え、混合物を室
温で一夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に注加する。
泡立ちが止んだら、セライトパッドを通して懸濁液を濾過し、次いで塩化メチレ
ン（５００ｍＬ）で十分に洗浄する。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶
化させると３（Ｂ＝チミン、Ｒ^２＝Ｂｚ）が得られる、４８．５ｇ（８５％）、
融点１６７〜１６８℃。このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＤ−対応物の
スペクトルと一致する。（Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｋ．Ａ．；Ｆｏｘ、Ｊ．Ｊ．、Ｊ
．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ． １９６９、６、１０９。） 実施例６ １−（β−Ｌ−リボフラノシル）チミン（４、Ｂ＝チミン） エタノール性アンモニア（０℃で飽和）５６０ｍＬに溶かした上記で調製した
化合物３（Ｂ＝チミン、Ｒ^２＝Ｂｚ）（２８ｇ、０．０５ｍｏｌ）を室温で一夜
放置する。溶液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ×２）
と共にすりつぶし、安息香酸エチルおよびベンズアミドを除去する。不溶の残渣
をエタノールから結晶化させると、４（Ｂ＝チミン）１３．０ｇ（９５％）が得
られる、融点１８３〜１８５℃。このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＤ−
対応物のスペクトルと一致する。（Ｆｏｘ、Ｊ．Ｊ．；Ｙｕｎｇ、Ｎ．；Ｄａｖ
ｏｌｌ、Ｊ．；Ｂｒｏｗｎ、Ｇ．Ｂ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９５
６、７８、２１１７。） 実施例７ ９−（２−Ｏ−トリフリル−β−Ｌ−リボフラノシル）ヒポキサンチン（５、
Ｂ＝ヒポキサンチン、Ｒ^２＝ＣＦ_３ＳＯ_２−） ４（Ｂ＝ヒポキサンチン）（２．６８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびジブチルス
ズオキシド（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）混合物を
透明な溶液が得られるまで加熱還流し、次いで真空中で濃縮する。残渣をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かし、室温で１時間、塩化トリフル
オロメタンスルホニル（１．８５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）で処理する。混合物を
真空中で濃縮し、溶出液としてクロロホルム−エタノール（９：１ｖ／ｖ）を用
いシリカゲルで残渣のクロマトグラフを行うと、５（Ｂ＝ヒポキサンチン、Ｒ^２ ＝ＣＦ_３ＳＯ_２）、１．５ｇ（３７％）が泡として得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ
３．６４〜３．７４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、５”）、３．９９〜４．０８（１Ｈ
、ｍ、Ｈ−４’）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−３’、Ｊ_{２’，３’}＝４．４、
Ｊ_{３’，４’}＝５．５Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−２’、Ｊ_{１’，２’} ＝４．１、Ｊ_{２’，３’}＝４．４Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１’、Ｊ_{１ ’，２’} ＝４．１Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２）、８．３７（１Ｈ、ｓ
、Ｈ−８）。

【０１６６】 実施例８ ９−（３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−イル］−β−Ｌ−リボフラノシル）ヒポキサンチン（７、Ｒ^３、Ｒ^３＝−
ｉＰｒ_２Ｓｉ−Ｏ−ｉＰｒ_２Ｓｉ−） １−ベンジル−９−（β−Ｌ−リボフラノシル）ヒポキサンチン４（Ｂ＝１−
ベンジルヒポキサンチン）（７．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）および１，３−ジク
ロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（７．２ｇ、０．０２
３ｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）混合物を室温で一夜撹拌する。ピリジンを
真空中で除去し、残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に振り分
ける。有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で濃縮する。溶出液としてクロロホルム−エタノール（４０：１ｖ／ｖ）を用い
シリカゲルで残渣のクロマトグラフを行うと、７［Ｂ＝１−ベンジルヒポキサン
チン、Ｒ^２、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−］が泡として
得られる、１２．０ｇ（８１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ０．９４〜１．０２（２８
Ｈ、ｍ、ｉＰｒ）、３．９５〜４．０２（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４’、５’、５”）、
４．４９〜４．５４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、３’）、５．２５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ _２ Ｐｈ）、５．８５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１’）、７．３２（５Ｈ、ｓ、ＣＨ_２Ｐｈ
）、８．１９、８．５２（２本の１Ｈ一重線、Ｈ−２およびＨ−８）。

【０１６７】 実施例９ ９−（２−Ｏ−トリフリル−β−Ｌ−リボフラノシル）アデニン（５、Ｂ＝ア
デニン、Ｒ^２＝ＣＦ_３ＳＯ_２−） ９−（３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−イル］−β−Ｌ−リボフラノシル）アデニン７［Ｂ＝アデニン、Ｒ^３、Ｒ ^３ ＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−］（（５．０ｇ、０．０１ｍ
ｏｌ）、ｐ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（２．４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）混
合物に塩化トリフリル（２．１２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温
で１時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮した後、テトラヒドロフラン（３０ｍ
Ｌ）に溶かした１Ｎトリエチルアミンフッ化水素（３０ｍＬ）に残渣を溶かす。
混合物を室温に一夜保ち、次いで真空中で濃縮する。溶出液としてクロロホルム
−エタノール（９：１ｖ／ｖ）を用いシリカゲルで残渣のクロマトグラフを行う
と、５（Ｂ＝アデニン、Ｒ^２＝ＣＦ_３ＳＯ_２−）、３．０ｇ（７５％）が泡とし
て得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ３．６６〜３．８８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、５”
）、４．０２〜４．１３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）４．４８〜４．６４（１Ｈ、ｍ
、Ｈ−３’、重水を加えると４．６１のｄｄになる、Ｊ_{２’，３’}＝５．０、Ｊ _{３’，４’} ＝５．５Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−２’、Ｊ_{１’，２’}＝
４．４、Ｊ_{２’，３’}＝５．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１’、Ｊ_{１’ ，２’} ＝４．４Ｈｚ）、８．２０、８．４２（２本の１Ｈ一重線、Ｈ−２、Ｈ−
８）。

【０１６８】 実施例１０ ９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフリル−β−Ｌ−リボフラノ
シル）アデニン（６、Ｂ＝アデニン、Ｒ^２＝ＣＦ_３ＳＯ_２−、Ｒ^３＝Ａｃ） ５（Ｂ＝アデニン、Ｒ^２＝ＣＦ_３ＳＯ_２−）（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）お
よび無水酢酸（８ｍＬ）のピリジン（１００ｍＬ）混合物を６時間放置し、次い
で真空中で濃縮する。残渣をトルエン（５０ｍＬ×４）およびエタノール（５０
ｍＬ×４）で共沸蒸留することにより乾燥すると、６（Ｂ＝アデニン、Ｒ^２＝Ｃ
Ｆ_３ＳＯ_２−、Ｒ^３＝Ａｃ）が定量的に泡として得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１
．９８（３Ｈ、ｓ、Ａｃ）、２．１６（３Ｈ、ｓ、Ａｃ）、４．１１〜４．５１
（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４’、５’、５”）、５．８７（１Ｈ、ｔ、Ｈ−３’、Ｊ_{２’ ，３’} ＝Ｊ_{３’，４’}＝５．９Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−２’、Ｊ_{１ ’，２’} ＝４．１、Ｊ_{２’，３’}＝５．９Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１
’、Ｊ_{１’，２’}＝４．１Ｈｚ）、８．１７、８．５７（２本の１Ｈ一重線、Ｈ
−２およびＨ−８）。

【０１６９】 実施例１１ １−（２−Ｏ−［イミダゾル−１−イル］チカルボニル（ｔｈｉｃａｒｂｏｎ
ｙｌ）−３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−イル］−β−Ｌ−リボフラノシル）チミン（８、Ｂ＝チミン、Ｒ^３、Ｒ^３ ＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−、Ｒ^４＝［イミダゾル−１−イ
ル］チオカルボニル） ７（Ｂ＝チミン、Ｒ^３、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−
）（１０．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（７．
１２ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物
を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に
振り分ける。有機層を分離し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で濃縮する。溶出液として酢酸エチルを用いシリカゲルで残渣
のクロマトグラフを行うと、（８、Ｂ＝チミン、Ｒ^３、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ） _２ −Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−、Ｒ^４＝［イミダゾル−１−イル］チオカルボニル
）８．３ｇ（７０％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．０２（２８Ｈ、ｍ、ｉ
−Ｐｒ）、１．６２（３Ｈ、ｓ、５−Ｍｅ）、３．９〜４．６（３Ｈ、ｍ、Ｈ−
４’、５’、５”）、４．７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、５．８２（１Ｈ、ｓ、Ｈ
−１’）、６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２’、Ｊ２’、３’＝４．５Ｈｚ）、７．
１１（１Ｈ、ｓ、イミダゾール）７．７６（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、７．８６、８
．５４（２本の１Ｈ一重線、イミダゾール）。

【０１７０】 実施例１２ １−（２−デオキシ−３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトライソプロピルジ
シロキサン−１，３−イル］−β−Ｌ−リボフラノシル）チミン（９、Ｂ＝チミ
ン、Ｒ^３、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−） ８（Ｂ＝チミン、Ｒ^３、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−
、Ｒ^４＝［イミダゾル−１−イル］チオカルボニル）（６．１ｇ、０．０１ｍｏ
ｌ）の還流させた乾燥トルエン（１００ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビス（メ
チルプロピオニトリル）（１ｇ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１２ｇ、
０．０４ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を２時間かけて滴加する。溶媒
を真空中で除去し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を石油
エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。アセトニトリル溶液を真空中で濃縮し、
シリカゲルカラムで残渣のクロマトグラフを行い、まずクロロホルム（１Ｌ）で
洗浄してトリ−ｎ−ブチルスズ誘導体をすべて除去し、次いでクロロホルム−酢
酸エチル（７：３ｖ／ｖ）で洗浄すると、シロップとして（９、Ｂ＝チミン、Ｒ ^３ 、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２Ｓｉ−）が得られる、４．８
ｇ（９６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．０２（２８Ｈ、ｍ、ｉＰｒ）、１．６０（
３Ｈ、ｓ、５−Ｍｅ）、１．９〜２．４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、２”）、３．３
０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、３．７５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５”）、３．９９（１Ｈ
、ｍ、Ｈ−４’）、４．５３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ、
Ｈ−１’、Ｊ１’，２’＝５．４、Ｊ１’，２”＝８．８Ｈｚ）、７．７６（１
Ｈ、ｓ、Ｈ−６）。

【０１７１】 実施例１３ １−（２−デオキシ−β−Ｌ−リボフラノシル）チミン（１０、Ｂ＝チミン、
Ｌ−チミジン） 化合物９（Ｂ＝チミン、Ｒ^３、Ｒ^３＝−Ｓｉ（ｉＰｒ）_２−Ｏ−（ｉＰｒ）_２ Ｓｉ−）（４．８４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をフッ化トリエチルアンモニウムの１
Ｍテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に溶かす。室温で１６時間後、混合物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮する。残渣を水
（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）に振り分ける。水層を分離し、ジ
エチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮する。残渣をピリジンと共
にすりつぶし、不溶の塩を濾過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮し、溶出液
として塩化メチレン−テトラヒドロフラン（１：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル
のクロマトグラフィにより残渣を精製する。紫外線を吸収する分画を集め、真空
中で濃縮し、酢酸エチルで残渣を結晶化させる、融点１８３〜１８５℃、１．９
３ｇ（７９％）。このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、天然チミジンのス
ペクトルと一致する。

【０１７２】 実施例１４ １，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノース（１１、Ｒ^２＝
Ｂｚ） 化合物２（実施例１および２を参照されたい）（５０．４ｇ、０．１ｍｏｌの
１から調製した）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かす。撹拌した溶液に０
℃で３０分かけて水（１２ｍＬ）を滴加する。混合物を０℃で３時間保ち、沈殿
した生成物を濾過によって集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、水（
６０ｍＬ）で洗浄し、エタノール−ヘキサンから再結晶すると、１１（２６．１
ｇ、５７％）が得られる、融点１４２〜１４３℃。このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルは、Ｄ−対応物のスペクトルと一致する。

【０１７３】 実施例１５ ２−Ｏ−アセチル−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノ
ース（１２、Ｒ^１＝Ａｃ、Ｒ^２＝Ｂｚ） 化合物１１（９．２２ｇ、０．０２ｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かす
。撹拌した溶液に無水酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を一夜室温に保つ。エタノ
ール（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空中で濃縮する。トルエンおよびエタノー
ルによる数回の共沸蒸留により残渣から痕跡のピリジンおよび酢酸を除去すると
、１２（Ｒ^１＝Ａｃ、Ｒ^２＝Ｂｚ）が得られる、１０．１ｇ（１００％）。^１Ｈ
−ＮＭＲ δ２．１０（３Ｈ、ｓ、Ａｃ）、４，６〜４．８（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４
、５、５”）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２、Ｊ_１，２＝８．０）、６．５１（
１Ｈ、ｄ、Ｈ−１、Ｊ_１，２＝８．０）、７．３〜８．２（１５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）
。

【０１７４】 実施例１６ 臭化２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノシ
ル（１３、Ｒ^１＝Ａｃ、Ｒ^２＝Ｂｚ、Ｘ’＝Ｂｒ） 臭化水素を、氷冷した１２（１０．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の塩化メチレン（
１００ｍＬ）溶液に１５分間吹き込む。０℃で１時間、室温で１５分間保った後
、溶液を氷水（２００ｍＬ）中にすこしずつ注加する。有機層を分離し、氷冷し
た重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、次いで氷水（１００ｍＬ）で素早く洗浄
し、重炭酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。シロップ状の残渣（１３）
は、適当なプリンまたはピリミジンとの縮合に直ちに用いる。

【０１７５】 実施例１７ ９−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノ
シル）−Ｎ^６−ベンゾイルアデニン（１４、Ｂ＝Ｎ^６−ベンゾイルアデニン、Ｒ ^１ ＝Ａｃ、Ｒ^２＝Ｂｚ） Ｎ^６−ベンゾイルアデニン（４．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８
ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加える。水素の発生が止んだ後、１３（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ ^２ ＝Ｂｚ、Ｒ^１＝Ａｃ、１０．１ｇの１２から調製した）の乾燥ジメチルホルム
アミド（２０ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を室温で一夜撹拌した後、数滴の氷
酢酸を加え、次いで冷水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（１００ｍＬ×
３）で抽出する。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で蒸発させて泡とする。^１Ｈ−ＮＭＲ δ２．１８（３Ｈ
、ｓ、Ａｃ）、４．７５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、５”）、４．４６（１Ｈ、ｍ、
Ｈ−４’）、５．５０（１Ｈ、ｔ、Ｈ−３’，）、５．７２（１Ｈ、ｔ、Ｈ−２
’）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１’）、７．３〜８．２（１５Ｈ、ｍ、Ｂｚ）
、８．３１、８．８２（２本の１Ｈ一重線、Ｈ−２、Ｈ−８）。粗製の１４（１
０．５ｇ、８８％）は次のステップで直接使用する。

【０１７６】 実施例１８ ９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）アデニン（７
、Ｂ＝アデニン、Ｒ^２＝Ｂｚ） 粗製の１４（６．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、塩化水素の１％メタノール溶液
１８０ｍＬにより室温で一夜処理し、次いで真空中で蒸発させる。残渣をエタノ
ールから結晶化させると、７（Ｂ＝アデニン、Ｒ^２＝Ｂｚ）が得られる、４．２
ｇ（８８％）、融点１９２〜１９４℃。このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、Ｄ−異性体のスペクトルと一致する。（Ｉｓｈｉｄｏ、Ｙ．；Ｎａｋａｚａ
ｋｉ、Ｎ．；Ｓａｋａｉｒｉ、Ｎ．、Ｊ．Ｃ．Ｓ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
。Ｉ １９７９、２０８８。） 実施例１９ １，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−トリフリル−α−Ｌ−リボフラ
ノース（１５、Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｒ^２＝−ＳＯ_２ＣＦ_３） 化合物１１（９．２２ｇ、０．０２ｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かす
。撹拌した溶液に０℃で無水トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を冷蔵
庫に一夜置く。エタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空中３５℃以下で濃
縮する。トルエンおよびエタノールにより３５℃以下で真空中、数回の共沸蒸留
により残渣から痕跡のピリジンおよびトリフルオロ酢酸を除去すると、粗製の１
５（Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｒ^２＝−ＳＯ_２ＣＦ_３）が得られる、１１．１ｇ（１００％）
。この化合物は、さらに精製しようとするとやや不安定であり、次のステップに
直接用いる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ４，６〜４．８（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４、５、５’）
、５．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２、Ｊ_１，２＝８
．０）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１、Ｊ_１，２＝８．０）、７．３〜８．２（
１５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）。

【０１７７】 実施例２０ ２−デオキシ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−チオ−２−Ｓ−（４
−オキソピリミジン−２−イル）−α−Ｌ−アラビノフラノース（１６、Ｒ^１＝
Ｂｚ、Ｂ’＝４−オキソピリミジン−２−イル） ２−チオウラシル（２．５６ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０
．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加える。水素の発生が止んだ後、撹拌した１５（
５．５ｇ、０．０１ｍｏｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かした
）の溶液を加える。混合物を６０〜７０℃で一夜加熱し、次いで真空中で濃縮す
る。残渣を塩化メチレンに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ×２）お
よび水（７５ｍＬ×２）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中
で蒸発させると泡として粗製の１６（Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ’＝４−オキソピリミジン
−２−イル）が得られる、５．７ｇ（１００％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ４，６〜４
．８（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４’、５’、５”）、５．０〜５．２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２
’、３’）、６．５１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１’）、７．３〜８．２（１５Ｈ、ｍ、
Ｐｈ）。

【０１７８】 実施例２１ ２，２’−アンヒドロ−１−（２−デオキシ−２−チオ−３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−β−Ｌ−アラビノフラノシル）−２−チオ−ウラシル（１７、Ｒ^１＝
Ｂｚ、Ｂ＝４−オキソピリミジン−２−イル） 粗製の１６（５．７ｇ、０．０１ｍｏｌ、Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ’＝４−オキソピリ
ミジン−２−イル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃で塩化第二スズ（
１．２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌する。撹拌し
ながら混合物にメタノール（２０ｍＬ）を加え、セライトパッドを通して沈殿を
濾過し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で十分に洗浄する。合わせたろ液および洗
浄液を水（１００ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および
水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。溶出
液としてクロロホルム−メタノール（７：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム
で残渣を精製すると、純粋な１７（Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ＝４−オキソピリミジン−２
−イル）３．０ｇ（７２％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ３．８〜４．５（３
Ｈ、ｍ、Ｈ−４’、５’、５”）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−２’、Ｊ_{１’， ２’} ＝７．１、Ｊ_{２’，３’}＝２．２Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−３’
、Ｊ_{２’，３’}＝２．２、Ｊ_{３’，４’}＝３．８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、
Ｈ−５、Ｊ_５，６＝７．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１’、Ｊ_{１’，２ ’} ＝７．１Ｈｚ）、７．３〜８．２（１１Ｈ、ｍ、Ｈ−６およびＰｈ）。

【０１７９】 実施例２２ ８，２’−アンヒドロ−９−（２−デオキシ−２−チオ−３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−β−Ｌ−アラビノフラノシル）アデニン（１７、Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ＝ア
デニン−８−イル） 粗製の１６（６．１ｇ、０．０１ｍｏｌ、Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ’＝アデニン−８−
イル）の無水酢酸（２０ｍＬ）と無水酢酸（３０ｍＬ）の混合物溶液に０℃で濃
硫酸（４．０ｍＬ）を滴加する。混合物を室温で一夜撹拌した後、氷水（１００
ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）に振り分ける。有機層を分離し、冷水（５
０ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）および水（５０ｍＬ
×２）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。トルエン
との共沸蒸留により痕跡の酢酸を除去する。残渣（４．３ｇ、８８％）、粗製の
１７（Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ＝アデニン−８−イル）。

【０１８０】 実施例２３ ８，２’−アンヒドロ−９−（２−デオキシ−２−チオ−β−Ｌ−アラビノフ
ラノシル）アデニン（１７、Ｒ^１＝Ｈ、Ｂ＝アデニン−８−イル） 粗製の１７（２．５ｇ、０．００５ｍｏｌ、Ｒ^１＝Ｂｚ、Ｂ’＝アデニン−８
−イル）の沸騰させたエタノール（５０ｍＬ）溶液に、新たに調製したナトリウ
ムメトキシドの１Ｍメタノール溶液（１．２ｍＬ）を滴加し、混合物を１時間加
熱還流し、次いで真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ×２）
と共にすりつぶし、固体材料を水（５０ｍＬ）に溶かす。１Ｎ塩酸でｐＨ２まで
中和し、水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、次いで凍結乾燥
する。残渣を少量の水から結晶化させると、１７（Ｒ^１＝Ｈ、Ｂ＝アデニン−８
−イル）７７０ｍｇ（５２％）が得られる、融点１９１〜１９４℃。ＵＶλ_{ｍａ ｘ} （エタノール）２７６ｎｍ。

【０１８１】 実施例２４ ９−（２−デオキシ−β−Ｌ−エリトロペントフラノシル）アデニン（１０、
Ｂ＝アデニンすなわち２’−デオキシ−Ｌ−アデノシン） 化合物１７（３００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ、Ｒ^１＝Ｈ、Ｂ＝アデニン）をラ
ネーニッケル（２ｇ）と共に水（３０ｍＬ）の中で６時間還流する。触媒を濾去
した後、溶液を真空中で蒸発させ、残渣を少量の水から結晶化させると、２’−
デオキシ−Ｌ−アデノシン（１０、Ｂ＝アデニン）１０８ｍｇ（４０％）が得ら
れる、融点１８４〜１８７℃。ＵＶλ_ｍａｘ（Ｈ_２Ｏ）２６０ｎｍ。

【０１８２】 実施例２５ ２−アセチルチオ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−
アラビノフラノース（１８、Ｒ^１＝Ｂｚ） １，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−トリフリル−Ｌ−リボフラノシ
ド（１５、１１．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１
００ｍＬ）溶液にチオ酢酸カリウム（３．４ｇ）を加え、混合物を７５℃で６時
間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶か
し、濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固すると、粗製の２−アセチルチオ−１，３
，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−アラビノフラノシド（１８、
Ｒ^１＝Ｂｚ）（１１．２ｇ、１００％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲは、主生成物
がαアノマーであることを示している。^１Ｈ−ＮＭＲ（主要な信号）δ２．４１
（３Ｈ、ｓ、ＳＡｃ）、３．５２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５、５’）、４．１２（１Ｈ
、ｍ、Ｈ−４）、４．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．３５（１Ｈ、ｍ、Ｈ２）
、４．９２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、７．２４〜７．４０（１５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）。

【０１８３】 実施例２６ ２−デオキシ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−チオ−２−Ｓ−（４
−メトキシピリミジン−２−イル）−α−Ｌ−アラビノフラノース（１６、Ｒ^１ ＝Ｂｚ、Ｂ’＝４−メトキシピリミジン−２−イル） １８（Ｒ^１＝Ｂｚ、１１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１２０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（
２０ｍＬ）を加える。室温で２時間後、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（
２．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を、
撹拌した１８の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮
する。残渣を塩化メチレンに取り、水（７５ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸（７５ｍＬ）
、飽和重炭酸溶液（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで真空中で蒸発させると、泡として粗製の１６（Ｒ^１＝Ｂｚ
、Ｂ’＝４−メトキシピリミジン−２−イル）１１．０ｇ（１００％）が得られ
る。^１Ｈ−ＮＭＲ δ３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、δ４，６〜４．８（３
Ｈ、ｍ、Ｈ−４’、５’、５”）、５．０〜５．２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、３’
）、６．５１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１’）、７．３〜８．２（１５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）。

【０１８４】 実施例２７ ９−（β−Ｌ−キシロフラノシル）アデニン（２２、Ｂ＝アデニン） 臭化水素１８ｇのｐ−ジオキサン７０ｍＬ溶液に、１，２，３，５−テトラ−
Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロフラノース２０ ９．６ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え
る。（この化合物は、Ｄ−キシロースの代わりにＬ−キシロースを使用する以外
は１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノースと同一の手順
に従って調製する（Ｒｅｉｓｔ、Ｅ．Ｊ．；Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｌ．、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ １９６４、３、１５））。この添加中は温度を２０℃以下に保
つ。混合物をトルエン（７０ｍＬ）で希釈し、溶媒を真空中で除去する。トルエ
ン（７０ｍＬ×２）との共沸蒸留により痕跡の臭化水素を除去し、残渣を乾燥ア
セトニトリル（７５ｍＬ）に溶かす。この溶液を、Ｎ^６−ベンゾイルアデニン７
．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２ｇ、０．
０３ｍｏｌ）で処理することによって調製したＮ^６−ベンゾイルソジオアデニン
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら加える。
室温で一夜撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をナトリウムメトキシド
の１Ｍメタノール溶液（１００ｍＬ）で一夜室温で処理する。酢酸（５ｍＬ）を
加え、混合物を真空中で濃縮する。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−５０の層に溶液を通過させる。樹脂を水で洗浄し、合わせ
た水溶液を真空中で濃縮するとガラス質の粗製２２（Ｂ＝アデニン）が得られる
（６．２ｇ、７８％）。

【０１８５】 実施例２８ ９−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−キシロフラノシル）アデニン
（２３、Ｂ＝アデニン） 粗製の２２（５．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、エタンスルホン酸（７ｇ）および
２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）のアセトン（２００ｍＬ）混合物を室
温で一夜撹拌し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬ中に注ぐ。混合物
を室温で３０分間撹拌し、濾過し、約３０ｍＬまで濃縮し、クロロホルム６０ｍ
Ｌで５回抽出する。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させると、２３（Ｂ＝アデニン）４．
０ｇ（６５％）が得られる、融点２０３〜２０７℃。Ｄ−異性体として報告され
ている融点は２０４〜２０７。（Ｂａｋｅｒ、Ｂ．Ｒ．；Ｈｅｗｓｏｎ、Ｋ．、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９５７、２２、９６６）。

【０１８６】 実施例２９ ９−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−
β−Ｌ−キシロフラノシル）アデニン（２４、Ｂ＝アデニン、Ｒ”＝ＯＰｈ） ２３（Ｂ＝アデニン）（３．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびｐ−ジメチルアミ
ノピリジン（１．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）混合物にクロ
ロチオノギ酸フェニル（２ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間
撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）に取り、水
（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗
製の２４（Ｂ＝アデニン）、４．４ｇ（１００％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲは
、この材料がイソプロピリデンおよびフェニル基を含んでいることを示している
。さらに精製することなく、粗製の２４を次のステップで直接処理する。

【０１８７】 実施例３０ ９−（２−デオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−トレオペント
フラノシル）アデニン（２５、Ｂ＝アデニン） 還流させた２４（Ｂ＝アデニン）（４．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の乾燥トルエ
ン（１００ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビス（メチルプロピオニトリル）（１
ｇ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１２ｇ、０．０４ｍｏｌ）のトルエン
（１００ｍＬ）溶液を２時間かけて滴加する。溶媒を真空中で除去し、残渣をア
セトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を石油エーテル（３×５０ｍＬ）で
抽出する。アセトニトリル溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで残渣のク
ロマトグラフを行い、まずクロロホルム（１Ｌ）で洗浄してトリ−ｎ−ブチルス
ズ誘導体をすべて除去し、次いでクロロホルム−酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）で
洗浄すると、泡として（２５、Ｂ＝アデニン）が得られる、２．６ｇ（８９％）
。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．３５（３Ｈ、ｓ、ｉ−Ｐｒ）、１．５０（３Ｈ、ｓ、ｉ
−Ｐｒ）、２．０〜２．６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、２”）、３．３２（１Ｈ、ｍ
、Ｈ−５’）、３．７６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５”）、３．８９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４
’）、４．４９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、６．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−１’、Ｊ _{１’，２’} ＝１．４、Ｊ_{１’，２”}＝７．８Ｈｚ）、８．７２および８．５１（
２本の１Ｈ、ｓ、Ｈ−２および８）。

【０１８８】 実施例３１ １−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−キシロフラノシル）チミン（
２８、Ｘ＝ＯＨ） ２２（Ｂ＝チミン）（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸
（１ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ
）の混合物を室温で８時間撹拌する。固体の重炭酸ナトリウム（２ｇ）を加え、
混合物を２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をメタノールか
ら再結晶すると、２８（５．４、９１％）が得られる、融点１７５〜１７７℃。
このサンプルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以前に調製されたＤ−対応物のスペ
クトルと一致する。（Ｆｏｘ、Ｊ．Ｊ．；Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｆ．；Ｙｕ
ｎｇ、Ｎ．Ｃ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｌ．；Ｌａｍｐｅｎ、Ｊ．Ｏ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９５８、８０、５１５５）。

【０１８９】 実施例３２ １−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−メシル−β−Ｌ−キシロフラ
ノシル）チミン（２９、Ｒ＝Ｒ”＝ＣＨ_３、Ｘ＝ＯＨ） ２３（Ｂ＝チミン）（３．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶
液に塩化メシル（１ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加える。室温で一夜撹拌した後
、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注加する。固体沈殿物を濾過によって集め、エ
タノールから結晶化させると、２８（Ｒ”＝ＣＨ_３）、３．０ｇ（８０％）が得
られる、融点１６３〜１６５℃。Ｄ−対応物の融点は１６２〜１６５℃と報告さ
れている。（Ｆｏｘ、Ｊ．Ｊ．；Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｆ．；Ｙｕｎｇ、Ｎ
．Ｃ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｌ．；Ｌａｍｐｅｎ、Ｊ．Ｏ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． １９５８、８０、５１５５）。

【０１９０】 実施例３３ ２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−リキ
ソフラノシル）チミン（３０、Ｘ’＝Ｏ、Ｒ＝ＣＨ_３） ２９（Ｒ＝Ｒ”＝ＣＨ_３、Ｘ＝ＯＨ）（３．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）のエタノ
ール（３００ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム（１１ｍＬ）
を加え、混合物を一夜加熱還流する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水から結晶
化させると３０（Ｘ’＝Ｏ、Ｒ＝ＣＨ_３）、２．１ｇ（７５％）が得られる、融
点２５８〜２６１℃。Ｄ−異性体の融点は２５９〜２６２℃と報告されている。 ^＊ ８ 実施例３４ １−（２−Ｓ−アセチルチオ−２−デオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｌ−キシロフラノシル）チミン（３１、Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝Ａｃ、Ｘ＝Ｏ
Ｈ） ３０（Ｒ＝ＣＨ_３、Ｘ’＝Ｏ）（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−
ピロリジノン（５０ｍＬ）溶液にチオ酢酸カリウム（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を６５〜７５℃で一夜撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣
を塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に振り分ける。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固すると、３１（Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝Ａｃ、Ｘ
＝ＯＨ）が得られる、（１．７ｇ、９５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．４１（３Ｈ
、ｓ、ｉＰｒ）、１．４９（３Ｈ、ｓ、ｉＰｒ）、１．８８（３Ｈ、ｓ、５−Ｃ
Ｈ_３）、２．３３（３Ｈ、ｓ、ＳＡｃ）、４．０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、４
．１４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、５”）、４．４５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、５．
３５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、６．０８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、７．８７（１Ｈ
、ｓ、Ｈ−６）。

【０１９１】 実施例３５ １−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−トリフリル−β−Ｌ−キシロ
フラノシル）アデニン（３３、Ｒ”’＝ＣＦ_３、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ） ２３（Ｂ＝アデニン）（２．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）
溶液に塩化トリフリル（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加える。室温で一夜撹
拌した後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注加する。上澄みをデカントし、沈殿
を塩化メチレン（５０ｍＬ）に取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮す
ると粗製の３３（Ｒ”＝ＣＦ_３、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）（４．０ｇ、１００
％）が得られる。この化合物はやや不安定であり、次のステップで直接使用する
。

【０１９２】 実施例３６ １−（２−アセチルチオ−２−デオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β
−Ｌ−リキソフラノシル）アデニン（３４、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ） ３３（Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）（４．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＮ−メチル
−２−ピロリジノン（８０ｍＬ）溶液にチオ酢酸カリウム（２．２ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を６５〜７５℃で一夜撹拌する。混合物を真空中で濃縮し
、残渣を塩化メチレン（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に振り分ける。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固すると、３４（Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝
Ｈ）が得られる、（３ｇ、８３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．３６（３Ｈ、ｓ、ｉ
−Ｐｒ）、１．４２（３Ｈ、ｓ、ｉ−Ｐｒ）、２．０３（３Ｈ、ｓ、ＳＡｃ）、
４．１６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、４．０２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、５”）、４
．４３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、５．２４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、６．１２（
１Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、８．５２および８．７１（２本の１Ｈ、ｓ、Ｈ−２および
８）。

【０１９３】 実施例３７ １−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−トレオペントフラノス−２−
ウロシル）アデニン（３５、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ） ２３（Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）（２．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）、細かく粉砕
した３Åモレキュラーシーブ（６ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）混合物に、重
クロム酸ピリジニウム（６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）
溶液を加える。混合物を１時間撹拌した後、イソプロパノール（１２ｍＬ）を加
え、撹拌を１時間続け、次いでセライトパッドを通して濾過する。濾液を真空中
で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）と共に良くすりつぶす。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮乾固すると、粗製の３５（Ｘ＝
ＮＨ_２、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）（２．９ｇ、１００％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１
．３４（３Ｈ、ｓ、ｉＰｒ）、１．４１（３Ｈ、ｓ、ｉＰｒ）、４．００（２Ｈ
、ｍ、Ｈ−５’、５”）、４．１６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、４．４３（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−３’）、６．５２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１’）、８．５２および８．７１（
２本の１Ｈ、ｓ、Ｈ−２および８）。

【０１９４】 実施例３８ １−（３，５−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−トレオペントフラノス−２−
ウロシル）アデニン ２−トシルヒドラゾン（３６、Ｂ＝アデニン） ３５（Ｂ＝アデニン）（２．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスル
ホニルヒドラジン（２．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）混合
物を４時間加熱還流する。室温で一夜放置した後、沈殿した生成物（３６、Ｂ＝
アデニン）を濾過によって集める（３ｇ、８３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．３６
（３Ｈ、ｓ、ｉＰｒ）、１．４２（３Ｈ、ｓ、ｉＰｒ）、２．３５（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ_３Ｐｈ）、４．１６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、４．０２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５
’、５”）、４．４３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、６．１２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１’
）、７．３５〜７．８５（４Ｈ、ＣＨ_３Ｐｈ）、８．５１および８．７２（２本
の１Ｈ、ｓ、Ｈ−２およびＨ−８）。

【０１９５】 実施例３９ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｌ−アラビノース（３７、
Ｒ^１＝ｔＢｕＰｈ_２Ｓｉ） Ｌ−アラビノース（３６０ｇ、２．４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフ
ェニルシラン（６０５ｇ、２．２ｍｏｌ）およびイミダゾール（１５０ｇ、２．
２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｌ）混合物を室温で一夜撹拌す
る。固体沈殿物を濾過によって除去し、濾液を６５℃以下の真空中で濃縮する。
残渣を塩化メチレン（３Ｌ）に溶かし、冷水（１Ｌ×２）で洗浄する。有機層を
真空中で濃縮し、残渣をトルエン（３００ｍＬ×３）と共に共沸乾燥する。シロ
ップ状の残渣（８５５ｇ、定量的収率）は、１個のｔｅｒｔ−ブチル基（^１Ｈ
ＮＭＲ、δ１．０５、ｓ、９Ｈ）および２個のフェニル基（δ、７．４０、ｍ、
６Ｈ；７．６７、ｄ、４Ｈ）、アノマープロトン（δ５．９０、狭い二重線、１
Ｈ）を含み、Ｈ−２およびＨ−３も観察される（δ４．５９．見かけｓ、１Ｈ；
およびδ４．４２、見かけｓ、１Ｈ）。Ｈ−４およびＨ−５，５’のシグナルは
それぞれ、δ４．０４（ｍ、１Ｈ）およびδ３．８１（ｍ、２Ｈ）に現れる。^１ Ｈ ＮＭＲから判断すると、このシロップは見かけ上β−アノマーのみからなる
。

【０１９６】 実施例４０ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｌ−アラビノフラノース（３８、Ｒ^１＝ｔＢｕＰｈ_２Ｓｉ、Ｒ’＝Ｒ”＝
ＣＨ_３） 上記のシロップ状残渣（８５５ｇ、２．２ｍｏｌ）のアセトン（５Ｌ）溶液に
無水硫酸銅（５００ｇ）と、次いで濃硫酸（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で
一夜撹拌する。固体材料を濾過し、固体の炭酸水素ナトリウム（２００ｇ）を加
えることにより濾液を中和する。室温で一夜撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒
を真空中で除去してシロップとし、これをジエチルエーテル（２Ｌ）に溶かし、
濾液を真空中で濃縮すると、シロップとして５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノフラノース（３８
、Ｒ^１＝ｔ−ＢｕＰｈ_２Ｓｉ、Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＨ_３）（９４０ｇ、定量的）が得
られる。^１Ｈ−ＮＭＲ、δ１．０２（３Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、１．０４（３Ｈ、
ｓ、ｔ−Ｂｕ）、１．０６（３Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、１．３２（３Ｈ、ｓ、ｉ−
Ｐｒ）、１．５３（３Ｈ、ｓ、ｉ−Ｐｒ）、３．７７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５、５’
）、４．０８（１Ｈ、見かけｔ、Ｈ−４）、４．２０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−３）、４
．５６（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、５．９２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、７．４０（６Ｈ
、ｍ、Ｐｈ）、７．７８（４Ｈ、ｍ、Ｐｈ）。

【０１９７】 実施例４１ １，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノフラノース（３９、Ｒ’＝
Ｒ”＝ＣＨ_３） 上記のシロップ（９４０ｇ、２．２ｍｏｌ）を酢酸エチル（３Ｌ）に溶かし、
この溶液に７５％水性フッ化テトラアンモニウムを加える。混合物を室温で３時
間撹拌し、次いで水（１Ｌ）で希釈する。水層を分離し、有機層を水（２×１Ｌ
）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで真空中４
０℃以下で濃縮する。固体残渣をエタノールおよび酢酸エチルから再結晶すると
、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノフラノース（３９、Ｒ’＝
Ｒ”＝ＣＨ_３）（２２２ｇ、Ｌ−アラビノースからの総収率５３％）が得られる
、融点１１７〜１１８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．５３（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ_３）
、３．７７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５、５’）、４．１０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、４．
２６（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−３）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２、Ｊ_２，３＝４．
１Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１、Ｊ_１，２＝４．１Ｈｚ）。

【０１９８】 実施例４２ ３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビ
ノフラノース（４０、Ｒ^２＝ベンジル、Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＨ_３） １，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノフラノース（１９０ｇ、１
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、撹拌しながら
水素化ナトリウム（６０ｇ）を少しずつ加える。３０分後、臭化ベンジル（３６
０ｇ、２．１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮してシロップと
し、これをジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶かし、不溶材料から濾過し、次
いで真空中で濃縮すると、シロップとして３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−
Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノフラノース（４０、Ｒ^２＝ベンジル、
Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＨ_３）（３７０ｇ、１００％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１
．２６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、１．４２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３）、３．６２（２Ｈ
、ｍ、Ｈ−５、５’）、４．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、４．４６〜４．６４（
６Ｈ、ｍ、Ｈ−２、３、２×ＰｈＣＨ_２ ）、５．９０（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１、Ｊ_{１ ，２} ＝２．８８Ｈｚ）、７．２５〜７．４０（１０Ｈ、ｍ、２×Ｐｈ）。

【０１９９】 実施例４３ メチル ３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アラビノフラノシド（４１、Ｒ＝Ｃ
Ｈ_３，Ｒ^２＝ベンジル） ３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビ
ノフラノース（３７０ｇ）のメタノール（２Ｌ）溶液に濃硫酸（１００ｇ）を加
え、次いで３０分間還流する。混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム（１１０ｍＬ）
で中和する。混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（２Ｌ）に溶かし、
固体の無機材料から濾過する。濾液は見かけ上約２；１の比で４１（Ｒ＝ＣＨ_３ ，Ｒ^２＝ベンジル）のアノマーを含む。^１Ｈ−ＮＭＲの特徴を見るため濾液の一
部を濃縮乾固する。^１Ｈ−ＮＭＲ：δグリコシドメチルとして３．４４および３
．４９（合計３Ｈ）、４．８９および５．００（アノマーの二重線および一重線
）、７．３０〜７．４０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。

【０２００】 実施例４４ メチル ３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリフリル−Ｌ−アラビノフラ
ノシド（４２、Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ベンジル、Ｒ^３＝ＳＯ_２ＣＦ_３） 上記の濾液を−７８℃まで冷却する。撹拌しながら、この混合物に無水トリフ
ルオロ酢酸（３１５ｇ）および２，６−ルチジン（１６１ｇ）を加える。−７８
℃で５時間撹拌した後、２Ｍクエン酸溶液（１Ｌ）を加えることにより反応をク
エンチする。有機層を分離し、冷水（２×１Ｌ）で洗浄し、シリカゲルのパッド
（厚さ約１０ｃｍ）を通し、真空中で濃縮すると、メチル ３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−２−Ｏ−トリフリル−Ｌ−アラビノフラノシド（４２、Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ ^２ ＝ベンジル、Ｒ^３＝ＳＯ_２ＣＦ_３）（３９０ｇ、１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−β−Ｌ−アラビノ−フラノースからの総収率８４％）が得られる。

【０２０１】 実施例４５ メチル ２−アセチルチオ−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｌ−
リボフラノシド（４３、Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ベンジル、Ｒ’”＝Ａｃ） メチル ３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリフリル−Ｌ−アラビノフラ
ノシド（４．８ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）溶液にチオ
酢酸カリウム（１．７ｇ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで真空
中で濃縮する。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液を真空
中で蒸発乾固すると、メチル ２−アセチルチオ−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−
２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド（４３、Ｒ＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ベンジル、Ｒ’
”＝Ａｃ）（４．０ｇ）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲは、βおよびαアノマーの１
２：１混合物であることを示している。これらのアノマーは、シリカゲルカラム
で分離する。^１Ｈ−ＮＭＲ βアノマー、δ２．４１（３Ｈ、ｓ、ＳＡｃ）、３
．３９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５、５’）、４．２
０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、４．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．３５（１Ｈ、ｍ
、Ｈ−２）、４．９２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、７．２４〜７．４０（１０Ｈ、ｍ
、Ｐｈ）；αアノマー、δ、２．４０（３Ｈ、ｓ、ＳＡｃ）、３．４０（２Ｈ、
ｍ、Ｈ−５、５’）、３．４５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３）、４．００（１Ｈ、ｍ、
Ｈ−４）、４．１２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．２８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、５
．０８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１）、７．２５〜７．４０（１０Ｈ、ｍ、Ｐｈ）。

【０２０２】 実施例４６ １−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グリセロペント−４−エノフラノ
シル）チミン（５５、Ｂ＝チミン、Ｒ’＝Ｒ”＝Ａｃ） ５４（Ｂ＝チミン、Ｒ’＝Ａｃ）（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ、Ｋ．Ｅ．；Ｍｏｆｆａ
ｔｔ、Ｊ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９６５、８７、５６６１）
（２．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（５．５ｇ、０．０４ｍｏｌ
）および無水酢酸（５０ｍＬ）の混合物を８０分で１時間加熱する。過剰の無水
酢酸を真空中で除去し、残渣をクロロホルム（２５０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過
し、固体をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液および洗浄
液を真空中で蒸発させ、溶出液として塩化メチレン−メタノール（１９：１ｖ／
ｖ）を用いるシリカゲルカラムで残渣のクロマトグラフを行う。適当な分画を濃
縮すると、５５（Ｂ＝チミン、Ｒ’＝Ｒ”＝Ａｃ）が泡として得られる、３．７
ｇ（５６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．８６（３Ｈ、ｓ、５−ＣＨ_３）、２ ０６
（３Ｈ、ｓ、３’−ＯＡｃ）、２．１５（３Ｈ、ｓ、５’−ＯＡｃ）、２．４３
（１Ｈ、ｑ、Ｈ−２’、Ｊ_{２’，２”}＝１３．０、Ｊ_{１’，２’}＝６．６Ｈｚ）
、２．７５（１Ｈ、ｑ、Ｊ_{２’，２”}＝１３．０、Ｊ_{１’，２”}＝６．７Ｈｚ）
、４．５８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、５．６５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、５．７
８（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ１’，２’＝Ｊ１’，２”＝６．６Ｈｚ）、６．９
２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５’）、７．７５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）。

【０２０３】 実施例４７ １−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−トレオペントフラノシル）チミン
（５６、Ｂ＝チミン、Ｒ’＝Ｒ”＝Ａｃ） 化合物５５（Ｂ＝チミン、Ｒ’＝Ｒ”＝Ａｃ）（３．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）
をエタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、Ｐａｒｒ装置中４気圧の初期圧力で３時
間、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒で水素添加する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空
中で濃縮する。塩化メチレン−メタノール（１９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ
ルカラムで残渣のクロマトグラフを行う。主な紫外線吸収分画を真空中で濃縮す
ると、５６（Ｂ＝チミン、Ｒ’＝Ｒ”＝Ａｃ）、２．６ｇ（８１％）が得られる
。^１Ｈ−ＮＭＲ δ１．８５（３Ｈ、ｓ、５−ＣＨ_３）、２ ０６（３Ｈ、ｓ、
３’−ＯＡｃ）、２．１３（３Ｈ、ｓ、５’−ＯＡｃ）、２．４１（１Ｈ、ｑ、
Ｈ−２’、Ｊ_{２’，２”}＝１３．０、Ｊ_{１’，２’}＝６．６Ｈｚ）、２．６９（
１Ｈ、ｑ、Ｊ_{２’，２”}＝１３．０、Ｊ_{１’，２”}＝６．７Ｈｚ）、４．２３〜
４．３８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、５”）、４．５８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、５
．６５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、５．７５（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ_{１’，２’} ＝Ｊ_{１’，２”}＝６．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）。

【０２０４】 実施例４８ メチル β−Ｌ−アラビノピラノシド Ｌ−アラビノース（１００ｇ）の塩化水素１．５％を含有するメタノール（１
Ｌ）混合物を３時間穏やかに還流する。室温まで冷却した後、撹拌しながら固体
炭酸水素ナトリウム（１００ｇ）を少しずつ加える。混合物を一夜冷蔵庫中に置
き、濾過する。濾液を真空中で濃縮して希薄なシロップとし、これを結晶化させ
る。粗製のメチル β−Ｌ−アラビノピラノシド約３０ｇが得られ、これは熱酢
酸エチルで抽出することによって精製できる。残渣をエタノールから再結晶する
、融点１６９℃。母液から追加の量が得られる。

【０２０５】 実施例４９ ベンジル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノピラノシド Ｌ−アラビノース（２００ｇ）を、０℃で塩化水素が飽和したベンジルアルコ
ール（１Ｌ）に溶かし、混合物を室温で一夜撹拌する。撹拌しながら酢酸エチル
（１．５Ｌ）をゆっくりと加え、混合物を冷蔵庫中に２時間放置し、次いで濾過
する。固体を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｇ）の存在下に室温で２時
間、アセトン（２．５Ｌ）に溶かした２，２−ジメトキシプロパン（４００ｍＬ
）で処理する。トリエチルアミンによる中和後、混合物を真空中で濃縮する。残
渣をシリカゲルパッド（２０ｃｍ×１０ｃｍ−直径）の上端に載せ、ｎ−ヘキサ
ンおよび酢酸エチルの３：１混合物で洗浄する。白色の固体としてベンジル ３
，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−アラビノピラノシド（３４０ｇ）が得ら
れる、融点５２℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ７．３９〜７．３０（ｍ、
５Ｈ、ＣＨ_２Ｐｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１、Ｊ１，２＝３．６Ｈｚ）、
４．７６（ｄ、１Ｈ、ＣＨ_２Ｐｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．５５（ｄ、１Ｈ、
ＣＨ_２Ｐｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．２５〜４．２１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、
４．２１（ｑ、１Ｈ、Ｈ−３、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−
５’、Ｊ５，５’＝１３．２Ｈｚ、Ｊ５’，４＝２．４Ｈｚ）、３．９４（ｄｄ
、１Ｈ、Ｈ−５，Ｊ５、５’＝１３．２Ｈｚ，Ｊ５、４＝１．１Ｈｚ）、３．８
０（幅広いｄ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．２８（幅広いｓ、１Ｈ、
ＯＨ）、１．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。

【０２０６】 実施例５０ ベンジル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−フェノキシチオカルボニ
ル−β−Ｌ−アラビノ−ピラノシド 撹拌したチオホスゲン（４０ｍＬ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、フ
ェノール（５５ｍＬ）およびピリジン（６０ｍＬ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ
）溶液を０℃でゆっくりと（３０分かけて）加える。得られる暗赤色の溶液を室
温で３０分間撹拌する。この溶液に、ベンジル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｌ−アラビノピラノシド（１００ｇ）のピリジン（６０ｍＬ）および塩化
メチレン（２５０ｍＬ）混合物溶液を３０分かけて加える。得られる暗緑色の溶
液を室温で１時間撹拌し、塩化メチレン（１Ｌ）で希釈して水（１００ｍＬ×５
）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製のベンジル ３，４−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−β−Ｌ−アラビノ−ピラノシ
ドが得られ、さらに精製することなく次のステップに使用する。

【０２０７】 実施例５１ ベンジル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−デオキシ−β−Ｌ−エリトロ
ペントピラノシド。

【０２０８】 上記で調製した粗製のベンジル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−フ
ェノキシチオカルボニル−β−Ｌ−アラビノ−ピラノシドの還流させたトルエン
（１．５Ｌ）溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１１５ｍＬ）およびＡＩＢ
Ｎ（１２ｇ）のトルエン溶液を１時間かけて加える。添加後、褐色溶液をさらに
３０分間還流下に撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルパッド
（２０ｃｍ×２０ｃｍ−直径）の上端に載せ、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの
６：１混合物で溶出する。溶出液を５％水酸化ナトリウムで洗浄してフェノール
を除去し、水および食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発させ
ると、ベンジル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−エリトロペントピラ
ノシド９０ｇが得られる。この生成物は十分に純粋で、次のステップに使用でき
る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４７〜７．３５（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ
）、５．０８（ｔ、１Ｈ、Ｈ−１、Ｊ１，２ａ＝Ｊ１，２ｂ＝５．３Ｈｚ）、４
．８８（ｄ、１Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９Ｈｚ）、４．６０（ｄ、１
Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９Ｈｚ）、４．５６（ｑ、１Ｈ、Ｈ−３、Ｊ
＝５．７Ｈｚ）、４．２５（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ４，３＝６．５、Ｊ４，５
ａ＝２．６Ｈｚ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５ａ、Ｊ５ａ，５ｂ＝１２．９
、Ｊ５ａ，４＝２．６Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５ｂ、Ｊ５ａ，５ｂ
＝１２．９Ｈｚ、Ｊ５ｂ，４＝２．６Ｈｚ）、２．２７（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−２ａ
、Ｊ２ａ，２ｂ＝１４．７Ｈｚ、Ｊ２ａ，１＝Ｊ２ａ，３＝４．６Ｈｚ）、１．
９６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｈ−２ｂ、Ｊ２ｂ，２ａ＝１４．７Ｈｚ、Ｊ２ｂ，１＝６
．０Ｈｚ、Ｊ２ｂ，３＝５．７Ｈｚ）、１．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．４
４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。

【０２０９】 実施例５２ ２’−デオキシ−α−シチジン（５３、Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ_２） ２’−デオキシシチジン（６１、Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ_２）（４．５
ｇ、０．０２ｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（１０ｍＬ）
を加える。混合物を一夜撹拌し、次いでエタノール（２０ｍＬ）で希釈する。混
合物を３０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮する。エタノールおよびトル
エンとの数回の共沸蒸留により痕跡の酢酸およびピリジンを除去し、残渣をＮ−
メチルピロリジノン（１００ｍＬ）に溶かす。この混合物にビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（２ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を
真空中で除去し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）と冷たい飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（５０ｍＬ）に振り分ける。水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄する
。合わせたクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、６
１および５２（Ｘ＝ＮＨＡｃ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’”＝ＣＨ_３）の粗製混合物が得られ
る。溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣をメタノール性アンモニア（１００ｍＬ
）に溶かし、混合物を一夜室温に放置する。混合物をフラッシュ蒸発させ、６１
（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｈ）および５３（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｒ
’＝Ｒ”＝Ｈ）を含む残渣を３０％メタノール１５ｍＬに溶かし、３０％水性メ
タノールで予め平衡化したＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ１ ２Ｘ（ＯＨ⁻）のカラム（
３×２５ｃｍ）に充填する。カラムを３０％メタノールで溶出し、紫外線吸収分
画を集める。各分画を真空中で濃縮し、残渣をメタノールから結晶化させる。第
一の分画は、２’−デオキシシチジン（６１、Ｒ＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ_２ ）を含み、蒸発させ、続いて残渣をエタノールから結晶化させることにより単離
する、１．６ｇ（３６％）、融点２００〜２０２℃。第二の分画から２’−デオ
キシ−α−シチジン（５３、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ）（２．０ｇ、４
４％）が得られる、融点１９５〜１９７℃。２’−デオキシ−α−シチジンにつ
いて報告されている融点は１９２〜１９３℃である。（Ｆｏｘ、Ｊ．Ｊ．；Ｙｕ
ｎｇ、Ｎ．Ｃ．；Ｗｅｍｐｅｎ、Ｉ．；Ｈｏｆｆｅｒ、Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ． １９６１、８３、４０６６）。^１Ｈ−ＮＭＲは、δ６．１５にＨ
−１’に相当する明確な二重の二重線（Ｊ_{１’，２’}＝２．３、Ｊ_{１’，２”}＝
７．４Ｈｚ）を示している。

【０２１０】 本発明をその好ましい実施形態を参照しながら説明してきた。上記の本発明の
詳細な説明から、当業者にとって本発明の変形形態および変更形態は明らかであ
ろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 19/19 Ｃ０７Ｈ 19/19 // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｘ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 CC03 DD01 LL08 LL09 LL10 LL17 LL18 LL19 LL20 LL27 LL28 LL29 LL41 LL42 LL43 4H049 VN01 VP02 VQ02 VQ63 VQ64 VQ78 VR22 VR43 VS01 VS12 VS78 VU08

Claims (55)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）β−Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化
   し、２’−位が下記からなる群： 【化１】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎは１または２であり、Ｒ^５は水素、アルキルまたはアリール基である
   。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するス
   テップ；および ｂ）ステップａの生成物を還元剤で還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシ
   ドを形成するステップ を含む２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
2. 【請求項２】 還元剤が水素化トリブチルスズである請求項１の方法。
3. 【請求項３】 ａ）次式： 【化２】 （式中、Ｂは複素環または複素芳香族塩基であり、Ｒ^８およびＲ^９は独立に水素
   または適当な保護基であり、Ｖはハロゲンである。）の２’−ハロ−Ｌ−ヌクレ
   オシドを製造するステップ；および ｂ）前記２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌク
   レオシドとするステップ を含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
4. 【請求項４】 ２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドの製造が、 ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記か
   らなる群： 【化３】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
   活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および ｂ）２’−位の基をハロゲン化物で置換して２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを
   形成するステップ を含む請求項３の方法。
5. 【請求項５】 ２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドの合成がさらに、 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式： 【化４】 （式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通り。）の無水Ｌ−ヌクレオシドを製
   造するステップ；および ｂ）２’−位の基をハロゲン化物で置換して２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを
   形成するステップ を含む請求項３の方法。
6. 【請求項６】 無水Ｌ−ヌクレオシドの合成がさらに、 ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記か
   らなる群： 【化５】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
   活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および ｂ）前記Ｌ−ヌクレオシドを複素環または複素芳香族塩基を用いて分子内環化
   して無水Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ を含む請求項５の方法。
7. 【請求項７】 ２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドの還元が水素化分解を介した
   還元を含み、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを得る請求項３の方法。
8. 【請求項８】 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式： 【化６】 （式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通りであり、Ｒ^６はアルキルまたはア
   リール基であり、ｍは０、１または２。）の２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシド
   を製造するステップ；および ｂ）２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドで還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌク
   レオシドを形成するステップ を含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
9. 【請求項９】 ２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドの合成がさらに、 ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記か
   らなる群： 【化７】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
   活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および ｂ）２’−位の基を−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６と等価な基
   で置換して２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ を含む請求項８の方法。
10. 【請求項１０】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアシレートまたはチオベンゾエ
    ートである請求項９の方法。
11. 【請求項１１】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアセテートである請求項９の方
    法。
12. 【請求項１２】 ２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）Ｌ−フラノースの２−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からな
    る群： 【化８】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
    活性化フラノースを形成するステップ； ｂ）２−位の基を−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６と等価な基で
    置換して２−Ｓ−置換−Ｌ−フラノースを形成するステップ；および ｃ）適宜活性化された２−Ｓ−置換−Ｌ−フラノースを複素環または複素芳香
    族塩基とカップリングさせて２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステ
    ップ を含む請求項８の方法。
13. 【請求項１３】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアシレートまたはチオベンゾエ
    ートである請求項１２の方法。
14. 【請求項１４】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアセテートである請求項１２の
    方法。
15. 【請求項１５】 適宜保護された２−ヒドロキシ−Ｌ−フラノースの製造が
    水銀アマルガムの使用を含まない請求項１２の方法。
16. 【請求項１６】 適宜保護されたＬ−フラノースの製造が適宜保護されたＬ
    −アラビノースの製造であり、さらに、 ａ）５−Ｏ−シリル化−Ｌ−アラビノースを製造するステップ； ｂ）５−Ｏ−シリル化−Ｌ−アラビノースをアセトンおよび酸、場合によって
    は無水硫酸銅などの乾燥剤と反応させて、５−Ｏ−シリル化−１，２−Ｏ−イソ
    プロピリデン−Ｌ−アラビノースを得るステップ； ｃ）５−Ｏ−シリル化−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノースの
    ５位をフッ化物イオンを用いて脱保護し、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−
    アラビノースを得るステップ； ｄ）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノースの４位および５位を保
    護して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−保護−５−Ｏ−保護’−Ｌ−
    アラビノースを得るステップ； ｅ）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−保護−５−Ｏ−保護’−Ｌ−ア
    ラビノースとアルコールの反応により、遊離の２’−水酸基を有する１−Ｏ−保
    護”−４−Ｏ−保護−５−Ｏ−保護’−Ｌ−アラビノースを得るステップ を含む請求項１５の方法。
17. 【請求項１７】 ２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式： 【化９】 （式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通り。）の無水Ｌ−ヌクレオシドを製
    造するステップ；および ｂ）２’−位の基を−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６と等価な基
    で置換して２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ を含む請求項８の方法。
18. 【請求項１８】 無水Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記か
    らなる群： 【化１０】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
    活性化されたヌクレオシドを形成するステップ； ｂ）前記Ｌ−ヌクレオシドを複素環または複素芳香族塩基を用いて分子内環化
    して無水Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ を含む請求項１７の方法。
19. 【請求項１９】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアシレートまたはチオベンゾエ
    ートである請求項１７の方法。
20. 【請求項２０】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアセテートである請求項１７の
    方法。
21. 【請求項２１】 シクロヌクレオシドの還元がラネーニッケルを用いた脱硫
    を介した還元であり、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを得る請求項８の方法
    。
22. 【請求項２２】 ２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−フラノースから次式： 【化１１】 （式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通りであり、Ｒ^７は適当な保護基であ
    る。）の２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを製造するステップ； ｂ）２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを環化して次式： 【化１２】 のシクロヌクレオシドを形成するステップ；および ｃ）シクロヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを形成
    するステップ を含む製造方法。
23. 【請求項２３】 ２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースの製造が、 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−フラノースをチオ複素環またはチオ複素芳
    香族塩基と反応させるステップ を含む請求項２２の方法。
24. 【請求項２４】 ２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースの製造が、 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−フラノースから次式： 【化１３】 （式中、Ｂ、Ｂ^７、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通りである。）の２−チオール
    −２−デオキシ−Ｌ−フラノースを製造するステップ；および ｂ）２−チオール−２−デオキシ−Ｌ−フラノースをハロ複素環またはハロ複
    素芳香族塩基とカップリングさせ次式： 【化１４】 の２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを形成するステップ を含む請求項２２の方法。
25. 【請求項２５】 シクロヌクレオシドの還元がラネーニッケルを用いた脱硫
    を介した還元であり、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを得る請求項２２の方
    法。
26. 【請求項２６】 ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式
    ： 【化１５】 （式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通り。）の２’−カルボニル−Ｌ−ヌ
    クレオシドを製造するステップ；および ｂ）２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌ
    クレオシドを形成するステップ を含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
27. 【請求項２７】 ２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドの還元がヒドラジン
    水和物またはヒドラジン水酸化物を還元剤として用いることを含む請求項２６の
    方法。
28. 【請求項２８】 ２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドの還元がトシルヒド
    ラジンを用いた後、ボランまたはボロハイドライドおよび場合によっては酢酸を
    還元剤として用いるステップを含む請求項２６の方法。
29. 【請求項２９】 ボランが酢酸ナトリウムと反応させたカテコールボランで
    ある請求項２８の方法。
30. 【請求項３０】 ボロハイドライドがソディウムボロハイドライドである請
    求項２８の方法。
31. 【請求項３１】 ボロハイドライドがＮａＢＨ_３ＣＮである請求項２８の方
    法。
32. 【請求項３２】 ａ）適宜保護され活性化された２’−デオキシ−α−Ｄ−
    ヌクレオシドを製造するステップ； ｂ）２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドを酸化して、次式： 【化１６】 （式中、ＢおよびＲ^９は前記定義の通り。）のアルデヒドとするステップ； ｃ）アルデヒドを次式： 【化１７】 （式中、ＬはＯまたはＮ；Ｒ^１０はＬがＯの場合は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＬがＮ
    の場合はＲ^１１Ｒ^１２；Ｒ^１１およびＲ^１２は独立にアルキルまたはアリールで
    ある。）のエノールアセテートまたはエナミンに転換するステップ； ｄ）エノールアセテートまたはエナミンを水素化して次式： 【化１８】 （式中、Ｂ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義の通り。）の２’−デオキシ−β−Ｌ−
    ヌクレオシドを得るステップ；および ｅ）場合によっては３’位をエピマー化するステップ を含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
33. 【請求項３３】 ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造が、対応す
    る、保護されていてもよい２’−デオキシ−β−Ｄ−ヌクレオシドのエピマー化
    をさらに含む請求項３２の方法。
34. 【請求項３４】 ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）α−Ｄ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下
    記からなる群： 【化１９】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
    活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および ｂ）２’−位の基を水素化物で還元して２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシ
    ドとするステップ を含む請求項３２の方法。
35. 【請求項３５】 水素化物が水素化トリブチルスズから発生する請求項３４
    の方法。
36. 【請求項３６】 ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）α−Ｄ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下
    記からなる群： 【化２０】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
    活性化されたヌクレオシドを形成するステップ； ｂ）２’−位の基をハロゲン化物で置換して２’−ハロ−α−Ｄ−ヌクレオシ
    ドとするステップ；および ｃ）２’−ハロ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオ
    シドとするステップ を含む請求項３２の方法。
37. 【請求項３７】 還元が水素化分解によって行われる請求項３６の方法。
38. 【請求項３８】 ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造がさらに、 ａ）α−Ｄ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下
    記からなる群： 【化２１】 Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^５、 （式中、ｎおよびＲ^５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された
    活性化されたヌクレオシドを形成するステップ； ｂ）２’−位の基を−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６と等価な基
    （式中、Ｒ^６はアルキルまたはアリール基である。）で置換して２’−Ｓ−置換
    −α−Ｄ−ヌクレオシドとするステップ；および ｃ）２’−Ｓ−置換−α−Ｄ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−α−
    Ｄ−ヌクレオシドとするステップ を含む請求項３２の方法。
39. 【請求項３９】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアシレートまたはチオベンゾエ
    ートである請求項３８の方法。
40. 【請求項４０】 −Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６がチオアセテートである請求項３８の
    方法。
41. 【請求項４１】 還元がラネーニッケルを用いた脱硫を介して行われ、２’
    −デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドを得る請求項３８の方法。
42. 【請求項４２】 ピリミジンα−Ｌ−ヌクレオシドのＣ−４’位のエピマー
    化を含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
43. 【請求項４３】 ピリミジンβ−Ｌ−ヌクレオシドとプリンとの塩基交換を
    含む、プリンを含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
44. 【請求項４４】 次式（Ａ）： 【化２２】 （式中、ＸとＹは独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ^１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^１また
    はＮＲ^１Ｒ^２； Ｚは水素、ハロゲン、ＣＮまたはＮＨ_２； Ｒは水素、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ 、ＮＲ^３Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^３、ＳＨ、ＳＲ^３、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＳＮＨ_２、
    ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＨ＝ＣＨＲ^３、
    ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＲ^３またはＣ≡ＣＲ^３； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立に低級アルキル、例えば、メチル、エチル
    、プロピル、ブチルおよび炭素数６以下の環状、分岐鎖または直鎖のアルキルで
    あり、無置換でも置換されていてもよく、１または２以上の置換基を有する場合
    、置換基にはアミノ基、カルボキシル基、水酸基およびフェニル基が含まれるが
    これらに限定されない； Ｒ^１３は水素、アルキル、アシル、ホスフェート（モノホスフェート、ジホス
    フェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェート）またはシリル）の化合
    物を製造するものであり、さらに、２−Ｏ−アセチル−１，３，５−トリ−Ｏ−
    ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースをプリンまたはピリミジン塩基と縮合させ
    た後、２’−ＯＨ基において選択的にハロゲン化またはチオカルボニル化し続い
    て還元することを含む請求項１、３または８の方法。
45. 【請求項４５】 前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、Ｌ−リボースを２
    −デオキシ−２−Ｓ−アセチル−２−チオ−Ｌ−リボース誘導体に転換し、次い
    で、これをプリンまたはピリミジン塩基と縮合して所望のβ−ヌクレオシドのみ
    を得た後、脱硫することを含む、請求項８の方法。
46. 【請求項４６】 前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２−チオ−Ｌ−ア
    ラビノース誘導体をＬ−リボースから合成し、次いで、プリンまたはピリミジン
    塩基を硫黄と結合させ、糖と塩基との間にグリコシルＣ−Ｎ結合を形成して、所
    望のβ−アノマーのみを得、脱硫により還元することを含む請求項２２の方法。
47. 【請求項４７】 前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ
    −Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体を縮合後、２’−ＯＨをハロゲン化またはチ
    オカルボニル化により除去することを含む請求項１、３または８の方法。次いで
    、３’−ＯＨ基をエピマー化して所望の２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシド
    を得る。
48. 【請求項４８】 ピリミジン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさら
    に、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−リボースをピリミジン塩基と縮合した後
    、２，２’−無水ヌクレオシドの形成により２’−ＯＨの脱酸素を行うことを含
    む請求項５または１７の方法。
49. 【請求項４９】 プリン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、
    ２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体をプリン塩基と縮合した後
    、硫黄との置換および脱硫還元により２’−ＯＨの脱酸素を行うことを含む請求
    項８または２２の方法。
50. 【請求項５０】 プリン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、
    ２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体をプリン塩基と縮合した後
    、２’−ＯＨを酸化してケト基とし、ウォルフ−キシュナー還元または同様の修
    正によりケト基の除去を行うことを含む請求項２６の方法。
51. 【請求項５１】 ピリミジン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさら
    に、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体をピリミジン塩基と縮
    合した後、２’−ＯＨを酸化してケト基とし、ウォルフ−キシュナー還元または
    同様の修正によりケト基の除去を行うことを含む請求項２６の方法。
52. 【請求項５２】 前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ
    −Ｏ−保護−Ｌ−アラビノース誘導体をプリンまたはピリミジン塩基と縮合した
    後、ＯＨの置換またはチオカルボニル化と続いて還元を行うことにより２’−Ｏ
    Ｈの脱酸素を行うことを含む請求項３、５または８の方法。
53. 【請求項５３】 製造がさらに、結晶性３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−メチルベン
    ゾイル）−２−デオキシ−β−Ｌ−リボフラノシルクロライドを新規方法によっ
    てＬ−アラビノースから合成することを含む請求項１５の方法。
54. 【請求項５４】 プリン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、
    ２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｄ−アラビノース誘導体をプリンと縮合して対応
    するβ−Ｄ−ヌクレオシドを得た後、これを４’−ヒドロキシメチル化により所
    望のβ−Ｌ−アラビノヌクレオシドに転換することを含む請求項３２の方法。
55. 【請求項５５】 前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、Ｌ−ヌクレオシド
    を天然のβ−Ｄ−ヌクレオシドから、アノマー化とＣ−４’エピマー化を引き続
    いて行うことにより合成することを含む請求項３２の方法。