JP2003513918A - トルテロジン含有医薬組成物及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分としてトルテロジン、トルテロジン関連化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物であって、前記活性成分のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液中でのインビトロ制御放出は１８時間後約８０％以上であり、患者に経口投与後活性部分の血清レベルを２４時間実質的に一定に維持し得る前記医薬組成物に関する。本発明は、前記医薬組成物の過活動膀胱及び胃腸疾患を治療するための使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、トルテロジンまたはトルテロジン関連化合物を投与するための医薬
組成物及び前記組成物の医学的使用に関する。

【０００２】 成人の相当な人（５〜１０％）が、しはしば尿失禁と呼ばれる過活動または不
安定膀胱を患っている。不安定または過活動膀胱の症状は尿失禁、尿意切迫及び
頻尿を含む。過活動膀胱、特に所謂尿失禁の罹患率は年令と共に上昇する。不安
定または過活動膀胱は、膀胱の充填相中膀胱の筋層（排尿筋）を形成する平滑筋
束が随意に収縮されないために起こると考えられる。前記収縮は主にコリン作用
性ムスカリン様受容体によりコントロールされ、不安定または過活動膀胱の薬物
治療ではムスカリン受容体アンタゴニストを用いている。長年にわたり選択され
ている薬物はオキシブチニンである。

【０００３】 しかしながら、不安定または過活動膀胱の尿失禁及び他の症状の治療のために
改良されたムスカリン様受容体アンタゴニストであるトルテロジン［（Ｒ）−Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フ
ェニルプロパンアミン］が最近市販されている。トルテロジンやその主要な活性
代謝物であり、治療効果にかなり寄与するトルテロジンの５−ヒドロキシメチル
誘導体を用いると、副作用、特に口渇を起こしやすい傾向がオキシブチニンより
もかなり抑えられる。トルテロジンは膀胱においてオキシブチニンと同等の効果
を有するが、唾液腺のムスカリン様受容体に対するトルテロジンの親和性はオキ
シブチニンの１／８である。例えば、Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ，Ｌ．ら，Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２７：１９５
−２０７（１９９７）を参照されたい。ヒトにおけるトルテロジンの選択的効果
はＳｔａｈｌ，Ｍ．Ｍ．Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕｒｏｄ
ｙｎａｍｉｃｓ，１４：６４７−６５５（１９９５）及びＢｒｙｎｅ，Ｎ．，Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ
．７，ｐ．２８７−２９５（１９９５）に記載されている。

【０００４】 現在販売されているトルテロジンの剤型は、胃腸管に即時放出させるためにト
ルテロジンＬ−タータレートを１ｍｇまたは２ｍｇ含有するフィルムコーティン
グ錠である。口渇のような副作用はオキシブチニンよりもかなり低いと述べられ
ているが、それでも特に高用量のときにはなお見られる。

【０００５】 本出願人の係属中の国際特許出願ＳＥ９９／０１４６３号は、制御放出性製剤
を介するトルテロジン及びトルテロジン関連化合物の投与に関し、オキシブチニ
ンの場合とは対照的に、例えば１日１回投与剤型を用いるようにトルテロジンを
長期間にわたり制御放出することにより、膀胱に対して所望の効果を維持しなが
らトルテロジン及びその活性代謝物のピーク血清レベルを実質的に除くと、同一
期間同一総用量の即時放出性錠剤を投与したときに発現する副作用に比して（既
に低下している）副作用、特に口渇が実際更に低下するという知見に基づく。換
言すると、活性部分のピーク血清レベルを除くと排尿活性に対する所望の効果よ
りも副作用、特に口渇に対して多くの影響を及ぼすが、同時に血清濃度を平坦に
しても活性の低下または尿閉または他の安全上の問題の頻度の上昇を引き起こさ
ない。よって、制御放出投与の有利な効果に加えて、（ｉ）所与のトルテロジン
総用量では、口渇のような副作用を低減させ得るか、または（ｉｉ）所与の許容
可能な副作用レベルでは、所望により膀胱に対する効果を高めるためにトルテロ
ジンの用量を増加させ得る。

【０００６】 本出願人の上記国際特許出願ＳＥ９９／０１４６３号は、活性部分の血清レベ
ルが少なくとも２４時間実質的に一定に維持されるようにトルテロジン、トルテ
ロジン関連化合物またはその医薬的に許容され得る塩をデリバリーする制御放出
性製剤を投与することによる過活動膀胱の治療方法を開示している。

【０００７】 本発明は、約１８時間以内に活性部分の大部分を放出する制御放出性医薬組成
物を経口投与すると活性部分の血清レベルが２４時間実質的に一定であり得ると
いう予期せぬ知見、特に前記組成物は下記する条件下で１８時間後約８０％以上
のインビトロ放出を有するという予期せぬ知見に基づく。

【０００８】 従って、１つの態様で、本発明は、活性成分としてトルテロジン、トルテロジ
ン関連化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有し、ｐＨ６．８のリン酸
塩緩衝液中で１８時間後約８０％以上の前記活性成分のインビトロ制御放出を示
し、患者に経口投与後活性部分の血清レベルを２４時間実質的に一定に維持し得
る医薬組成物を提供する。

【０００９】 本発明の第２の態様は、（尿失禁及び夜間多尿症を含めた）過活動膀胱及び胃
腸疾患から選択される障害または症状を治療するための医薬組成物の使用に関す
る。

【００１０】 本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様の医薬組成物を製造するためのト
ルテロジン、トルテロジン関連化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用
に関する。

【００１１】 好ましくは、放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化合物またはその塩
の割合は１５時間後約８０％以上、特に１２時間後約８０％以上である。

【００１２】 また、１時間後にインビトロ放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化合
物またはその塩の割合は好ましくは約５０％以下、特に約３０％以下である。

【００１３】 ３時間後にインビトロ放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化合物また
はその塩の割合は好ましくは約３０〜９５％、特に約４０〜約８５％である。

【００１４】 ７時間後にインビトロ放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化合物また
はその塩の割合が約５０％以上、特に約８０％以上であることが好ましい。

【００１５】 医薬組成物のインビトロ放出プロフィールの１例では、インビトロ放出される
トルテロジン、トルテロジン関連化合物またはその塩の割合は１時間約５０％未
満、３時間後約３０〜約９５％、７時間後約５０％を越える。

【００１６】 上記したインヒドロ放出測定条件は、米国薬局方（ＵＳＰ） ２３のｐ．２０
４９〜２０５０に記載されているように調製したｐＨ６．８、３７℃の脱気リン
酸塩緩衝液９００ｍｌを用い、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（回転バスケット）
を使用する薬物放出試験の条件である。前記リン酸塩緩衝液は公称０．０５Ｍ
リン酸塩を含有する。

【００１７】 用語「活性部分」は、トルテロジン及びその関連化合物の場合、（ｉ）トルテ
ロジン（またはプロドラッグ形態）を投与するときにはトルテロジン及びその活
性代謝物；（ｉｉ）対応ラセミ体（またはプロドラッグ形態）を投与するときに
はトルテロジン及びその活性代謝物及び／またはトルテロジン及びその活性代謝
物に対する（Ｓ）−エナンチオマー；（ｉｉｉ）トルテロジン（またはプロドラ
ッグ形態）の（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル代謝物を投与するときには活性代謝
物；（ｉｖ）（Ｓ）−エナンチオマーを投与するときにはトルテロジン及びその
活性代謝物に対する（Ｓ）−エナンチオマー；または（ｖ）（Ｓ）−５−ヒドロ
キシメチル代謝物を投与するときには活性（Ｓ）−代謝物；の遊離または非結合
（すなわち、タンパク質に結合していない）濃度の合計を意味する。

【００１８】 活性部分の血清レベルに関する用語「実質的に一定」は、制御放出性組成物の
投与後の血清プロフィールが実質的なピーク値を本質的に示さないことを意味す
る。これは、（非結合）活性部分（または該当するときには複数の活性部分の合
計）の血清濃度についての「変動指数（ＦＩ）」を参照して数学的にも表され得
る。前記変動指数ＦＩは、 ＦＩ＝（Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ）／ＡＵＣτ／τ （式中、Ｃ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎはそれぞれ活性部分の最高及び最低濃度であり、
ＡＵＣτは血清濃度プロフィール（濃度対時間のグラフ）の下の面積であり、τ
は時間τの間の投与間隔の長さである） として計算される。本発明の制御放出性組成物の平均変動指数（ｎは少なくとも
３０）は約２．０以下、より好ましくは約１．５以下、特に約１．０以下（例え
ば、約０．８以下）である。

【００１９】 トルテロジン及びその５−ヒドロキシメチル代謝物の場合、ＡＵＣ非結合活性
部分（トルテロジン＋代謝物）として表される２４時間露出は、特定の患者が必
要とする用量に応じて、通常約５〜約１５０ｎＭ^＊ｈ、好ましくは約１０〜約１
２０ｎＭ^＊ｈである。適応限界は、非結合の割合はトルテロジンの場合３．７％
、５−ヒドロキシメチル代謝物の場合３６％（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ，Ｌ．ら，
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｓ．１３／１４，ｐ．１１２
９−１１３６（１９９７））と仮定して活性部分の非結合濃度の計算に基づく。

【００２０】 対応して、トルテロジン及びその５−ヒドロキシメチル代謝物の場合、活性部
分（トルテロジン＋代謝物）の平均非結合（血液）血清または血漿レベルは通常
約０．２〜約６．３ｎＭ、好ましくは約０．４〜約５．０ｎＭである。

【００２１】 本発明の組成物は特定タイプの組成物に限定されない。よって、本発明を具体
化するためには各種タイプの制御放出性または徐放性組成物、例えば浸透錠剤、
ゲルマトリックス錠剤、コーティングビーズ等が使用され得る。

【００２２】 本発明で使用され得る一般的なタイプの制御放出性組成物は、通常内部コア（
例えば、糖球体）、該コアをコートする内部薬物含有層及び該内部層からの薬物
の放出を制御する外部膜層を含む。内部コアと活性成分含有層の間に「シールコ
ート」を設けてもよい。コアが水溶性または水膨潤性の不活性材料からなるとき
には、シールコートが水不溶性ポリマーからなる比較的厚い層の形態であること
が好ましい。従って、制御放出性ビーズは、 （ｉ）実質的に水溶性または水膨潤性の不活性材料からなるコア単位、 （ｉｉ）前記コア単位上の、実質的に水不溶性ポリマーからなる第１層、 （ｉｉｉ）第１層を被覆し、活性成分を含有する第２層、及び （ｉｖ）第２層上の、活性成分の制御放出のために有効なポリマーからなる第３
層 を含み得、前記第１層はコアへの水浸透を制御するのに適している。

【００２３】 上記した用語「コアへの水浸透の制御」は、薬物放出プロフィールが予想通り
に変更されるようにコアへの水流入をコントロールして遅らせなければならない
ことを意味する。多くの場合コアへの水浸透を実質的にまたは完全に排除するこ
とが好ましいが、場合によってはコアへの若干の水流入は許容され得る。

【００２４】 水不溶性材料からなる第１層は、コアに対して機械的保全性を付与するのにも
役立ち得る。

【００２５】 場合により、上記した第３の制御放出層を、後続の加工のためにビーズの厚さ
を薄くするために水溶性または水不溶性ポリマー（例えば、非熱可塑性水溶性ポ
リマー）からなる１つ以上の追加層または薬物放出の開始を遅らす腸溶コーティ
ングのような第２の機能性コーティングでコートする。場合により、前記追加層
が即時放出のために薬物を含有させてもよい。

【００２６】 上記第１層（ｉ）は、通常最終ビーズ組成物の約２％（ｗ／ｗ）以上、好まし
くは約３％（ｗ／ｗ）以上、例えば約３〜約８０％（ｗ／ｗ）を占める。

【００２７】 上記第２層（ｉｉ）の量は、通常最終ビーズ組成物の約０．０５〜約６０％（
ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜約３０％（ｗ／ｗ）を占める。

【００２８】 上記第３層（ｉｉｉ）の量は、通常最終ビーズ組成物の約１〜約５０％（ｗ／
ｗ）、好ましくは約２〜約２５％（ｗ／ｗ）を占める。

【００２９】 コア単位は、典型的には約０．０５〜約２ｍｍの大きさを有する。

【００３０】 制御放出性ビーズは複数単位組成物、例えばカプセル剤や錠剤中に使用され得
る。

【００３１】 コアは、好ましくは水溶性または水膨潤性材料からなり、コアとして慣用され
ている材料またはビーズまたはペレットに作成される他の医薬的に許容され得る
水溶性または水膨潤性材料であり得る。コアは、スクロース／スターチ（Ｓｕｇ
ａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ ＮＦ）、スクロース結晶のような材料の球体であっても
、典型的には微晶質セルロースやラクトースのような賦形剤からなる押出乾燥球
体であってもよい。

【００３２】 第１のシールコート層を構成する実質的に水不溶性材料は、通常（溶媒に分散
または溶解する）“ＧＩ不溶性”または“ＧＩ部分不溶性”フィルム形成ポリマ
ーである。その例としては、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロ
ースアセテートブチレート、ポリメタクリレート（例えば、エチルアクリレート
／メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ−３０−Ｄ）及び
タイプＡ及びＢのアンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ
Ｌ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄ））及びシリコーンエラストマーが挙げられ得る。通常
、ポリマーと一緒に可塑剤を使用する。可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、
プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、
アセチル化モノグリセリド、トリエチルクエン酸アセチル、ブチルクエン酸アセ
チル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、分画化ココナッツ
油（中鎖トリグリセリド）が含まれる。

【００３３】 活性成分を含有する第２層は、場合により結合剤としてのポリマーと共に活性
成分（薬物）を含み得る。使用する場合、結合剤は通常親水性であるが、水溶性
であっても水不溶性であってもよい。活性薬物を含有する第２層に使用するポリ
マーの例は親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチ
レングリコールのようなポリアルキレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアル
コール、澱粉及びその誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
），ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロース，メチルセル
ロース，エチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，カルボキシエチルセ
ルロースやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘
導体、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレートまたは他の医薬的に許容され得
るポリマーである。

【００３４】 第２層中の薬物対親水性ポリマーの比は、通常１：１００〜１００：１（ｗ／
ｗ）である。

【００３５】 薬物放出を制御するための第３層または膜に使用するのに好適なポリマーは、
水不溶性ポリマーまたはｐＨ依存性溶解度を有するポリマー、例えばエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテー
トフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレートまた
はその混合物から選択され、場合により上記したような可塑剤を添加してもよい
。場合により、制御放出層は、上記ポリマーに加えて、制御放出層の浸透性、よ
って放出速度を調節するように異なる溶解特性を有する他の物質を含み得る。例
えばエチルセルロースと一緒に調節剤として使用され得るポリマーの例には、Ｈ
ＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ｐＨ依存性溶解度を有するポ
リマー（例えば、セルロースアセテートフタレートまたはアンモニオメタクリレ
ートコポリマー）、メタクリル酸コポリマーまたはその混合物が含まれる。所望
により、スクロース、ラクトースや医薬用界面活性剤のような添加剤を制御放出
層に配合してもよい。

【００３６】 上記の制御放出性ビーズ及び組成物はそれぞれ以下のステップ： ａ）実質的に水溶性または水膨潤性材料からなるコア単位を用意するステップ、
ｂ）前記コアに対して実質的に水不溶性材料からなる第１層を適用するステップ
、 ｃ）前記第１層上に、活性成分及び場合によりポリマー結合剤を含む第２層を適
用するステップ、及び ｄ）前記第２層上に、前記活性成分を制御放出するのに有効な第３ポリマー層を
適用するステップ を含む方法により調製され得、前記第１層中の材料の量はコアへの水浸透を制御
し得る層厚さを与えるように選択される。

【００３７】 場合により、上記したように１つ以上の追加のポリマー層をコアに適用する。

【００３８】 複数単位組成物の製造は、調製したビーズを医薬組成物に変換する追加ステッ
プ、例えば所定量のビーズをカプセルに充填するステップまたはビーズを錠剤に
圧縮するステップを含む。

【００３９】 層形成またはコーティング操作は、好ましくは各層材料の溶液または分散液を
コアに噴霧することにより実施され、好ましくは流動床コーテイング装置におい
て実施する。

【００４０】 最終コーティングステップ後、場合によりビーズを通常流動床システムまたは
トレー乾燥システムにおいて、例えば約３０〜８０℃の温度に３０〜１８０時間
加熱することにより“硬化”させてもよい。好適には、ビーズをその後約３５℃
以下に冷却してから方法を停止する。

【００４１】 上記したように、本発明の医薬組成物は、特に過活動膀胱を含めた尿障害を治
療するために使用され得る。過活動膀胱状態により、頻尿、尿意切迫及び／尿失
禁が生ずる。過活動膀胱障害には、夜間に排尿のために目が覚める夜間多尿症も
含まれる。過活動膀胱はしばしば排尿筋の不安定に関連しているが、膀胱機能の
障害は、多発性硬化症や卒中のような脊髄及び脳障害を含めた中枢神経系の神経
障害（排尿反射亢進）に起因し得る。過活動膀胱症状は、例えば（通常、前立腺
肥大に起因する）男性排尿障害、間質性膀胱炎、限局性膀胱癌に起因する局部浮
腫や刺激、骨盤への放射線療法に起因する放射線膀胱炎、及び膀胱炎によっても
生じ得る。組成物は、胃腸活動過多を含めた胃腸疾患を治療するためにも有用で
ある。

【００４２】 本発明の医薬組成物は、化学名が（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンである上記
薬物トルテロジンを投与するのに非常に適していることが判明しており、トルテ
ロジンの関連化合物、すなわちトルテロジンの主要活性代謝物の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−
３−フェニルプロパンアミン；トルテロジンに対応する（Ｓ）−エナンチオマー
、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；（Ｓ）−エナンチオマーの５−ヒ
ドロキシ代謝物、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロ
キシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；及びト
ルテロジンに対応するラセミ体、すなわち（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
；並びにそのプロドラッグ及び医薬的に許容され得る塩にも好適であろう。

【００４３】 トルテロジンは、尿失禁、尿意切迫及び頻尿を含めた症状を伴う不安定または
過活動膀胱の治療用に販売されている。上記したトルテロジンの５−ヒドロキシ
メチル代謝物はトルテロジンの治療効果に大きく寄与する。

【００４４】 トルテロジン、その対応する（Ｓ）−エナンチオマー及びラセミ体、並びにそ
の製造方法は上掲した米国特許第５，３８２，６００号明細書に記載されている
。トルテロジンの活性な（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル代謝物（及び（Ｓ）−５
−ヒドロキシメチル代謝物）の説明については、上掲した米国特許第５，５５９
，２６９号明細書を参照されたい。（Ｓ）−エナンチオマー、その非コリン作用
性鎮痙活性及び尿及び胃腸疾患における使用は国際特許出願公開第９８／０３０
６７号パンフレットに記載されている。

【００４５】 本発明を以下の非限定的実施例により更に詳細に説明する。添付図面を参照す
るが、添付図面中、図１は下記実施例の２ｍｇ及び４ｍｇ制御放出性カプセル剤
のインビトロ放出されたトルテロジンＬ−タータレートの割合対時間を示す図で
あり、図２は下記実施例の持続放出性（ＰＲ）カプセル剤を１日１回用いて所定
の総用量（４ｍｇ）のトルテロジンを投与したときの２４時間にわたる（非結合
）活性部分の血清濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の経時的変化を示す図である。従来の即
時放出性（ＩＲ）錠剤（２ｍｇ）を１日２回投与したときの対応変化も図示して
いる。

【００４６】 （実施例） 制御放出性ビーズ及びカプセル剤の製造 活性成分としてトルテロジンＬ−タータレートを含有するビーズ組成物の１例
は以下の構造を有する。

【００４７】 コア （市販されている）直径約０．８ｍｍの澱粉含有糖球体、 最終ビーズの７３％（ｗ／ｗ）を占める、 目的：コーティング基材。

【００４８】 第１層 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）シールコート（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商
標）は、主にエチルセルロース及び可塑化剤として分画化ココナツ油を含む固体
含量約２５％の水性フィルムコーティング分散液であり、米国のＣｏｌｏｒｃｏ
ｎ，Ｉｎｃ．製である）、 最終ビーズの約１２％（ｗ／ｗ）を占める、 目的：むらがより少ないコア表面を与えるため、薬物放出相中薬物がビーズ内
部を飽和する時間を最大限とし且つ浸透効果を最小限とするため、及び第３層と
一緒に薬物放出速度を制御するため。

【００４９】 第２層 トルテロジンＬ−タータレート／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）、 最終ビーズの約３％（ｗ／ｗ）を占める、 トルテロジン：ＨＰＭＣ比＝５：１、 目的：薬物供給。

【００５０】 第３層 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ＨＰＭＣ、 最終ビーズの約１２％（ｗ／ｗ）を占める、 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：ＨＰＭＣ比＝６：１、 目的：薬物放出速度の制御。

【００５１】 上記特徴の３層コーテイングを有するビーズは以下のように調製した。

【００５２】 ２０〜２５メッシュの糖球体（１２００ｇ）をＷｕｒｓｔｅｒ流動床に装入し
、 （１）Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（７８８ｇ）を精製水（５６３ｇ）と混
合して調製したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）シールコーティング液、 （２）まずトルテロジンＬ−タータレート（３５．０ｇ）を精製水（２１９０ｇ
）に溶解し、その後得られた溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）（５ｃｐ；６．６ｇ）と混合して調製した薬物含有溶液、及び （３）ＨＰＭＣ（５ｃＰ；２９ｇ）を精製水（３７５ｇ）と混合し、その後Ｓｕ
ｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（６９５ｇ）と混合して調製した徐放性コーティン
グ液 の３種のコーティング液を用いて３６〜４０℃の公称製品温度で順次コートした
。

【００５３】 ７０℃で３時間トレー乾燥後、コートした球体をサイズ＃４またはサイズ＃３
の硬ゼラチンカプセルに充填して、以下の組成を有する２ｍｇ及び４ｍｇのトル
テロジンＬ−タータレートを含有するカプセル剤を得た。

【００５４】

【表１】

【００５５】 場合により、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングにより乾燥前のビーズに第４層を適
用してもよい。

【００５６】 第４層 ＨＭＰＣ、 最終ビーズの約１％（ｗ／ｗ）を占める、 目的：後続の加工（硬化及びカプセル充填）のためにビーズの厚さの減少。

【００５７】 上記ビーズの場合、第４層をＨＰＭＣ（１６．４ｇ）を水（２３４ｇ）に溶解
して調製したコーティング液を用いて適用してもよい。

【００５８】 インビトロの薬物放出研究 上記のように製造した３層ビーズ含有２ｍｇ及び４ｍｇカプセル剤２個の３７
℃でのインビトロ放出を調べるために、ｐＨ６．８で調製した脱気リン酸塩緩衝
液１０００ｍｌを用い、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置（回転バスケット）を使用す
る薬物放出試験を使用した。緩衝液は、ＵＳＰ ２３ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａ
ｐｔｅｒ ７２４に記載されている遅効放出性剤型のＢｕｆｆｅｒ Ｓｔａｇｅ
試験のために使用したものと同一であり、公称０．０５Ｍ ホスフェート及び０
．０７５Ｍ クロリドを含有している。結果を図１に示す。図１から明らかなよ
うに、両方のカプセル剤でトルテロジンタータレートの約９０％が１２時間後に
放出された。

【００５９】 薬物動態研究：トルテロジン及び主要代謝物の血清濃度の測定 （ｉ）上記した４ｍｇトルテロジン制御放出性カプセル剤（以下、ＴＯＤと呼
ぶ）の１日１回投与及び（ｉｉ）下記するトルテロジン即時放出性錠剤（以下、
ＴＩＲと呼ぶ）の１日２回の投与薬物動態効果を調べるために、過活動膀胱を患
っている患者で臨床試験を実施した。３０人の患者が各治療に参加した。各治療
期間中７日目に効果を測定し、トルテロジン及びその主要５−ヒドロキシメチル
代謝物（以下、５−ＨＭと呼ぶ）の血清濃度を経時的に調べた。

【００６０】 投与直前及び投与から０．５、１、２、３、６、９、１２、２４及び２５時間
後に血液試料を採取し、トルテロジン及びその５−ＨＭ代謝物の遊離（非結合）
血清濃度をガスクロマトグラフィー／質量分析法により測定した。非結合濃度は
、ヒト血清に対するタンパク質結合研究（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ，Ｌ．ら，Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｓ．１３／１４，ｐ．１１２９−
１１３６（１９９７））から得られているように非結合の割合はトルテロジンの
場合３．７％、５−ＨＭの場合３６％と仮定して計算した。図２は、トルテロジ
ン及び５−ＨＭ（合わせて“活性部分”と呼ぶ）の非結合濃度の合計の経時的変
化を示し、１方は４ｍｇ ＴＯＤカプセル剤の１日１回投与（図２ではＰＲカプ
セル剤）、他方は２ｍｇ ＴＩＲ錠剤の１日２回投与（すなわち、カプセル剤及
び錠剤の２４時間用量は等しい）を示す。図に示すように、ＴＩＲ錠剤で見られ
たピークはＴＯＤカプセル剤では消失しており、よって後者は図示の２４時間で
は実質的に一定の活性部分の血清濃度を与える。

【００６１】 ＴＩＲ錠剤とＴＯＤカプセル剤の間の血清濃度の変動の違いは、「変動指数」
の計算によっても立証され得る。変動指数ＦＩは、ＦＩ＝（Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ ）／ＡＵＣτ／τ（式中、τは投与間隔の長さであり、ＡＵＣτは投与期間中の
血清濃度プロフィールの下の面積である）として計算される。よって、活性部分
の変動指数の平均値は、ＴＩＲ錠剤（ｎ＝２８に基づく）では２．２９（９５％
ＣＩ １．９５−２．６３）であり、ＴＯＤカプセル剤では０．６８（９５％
ＣＩ ０．５９−０．７８）であった。

【００６２】 本発明をその特定実施態様を参照して説明してきたが、本発明は決してこれら
の実施態様に限定されない。一方、当業者が理解しているように、請求の範囲に
定義する本発明の基本概念から逸脱せずに各種の変化、修飾、置換及び削除をな
し得る。従って、例えば他の持続放出性組成物を使用し得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ２ｍｇ及び４ｍｇ制御放出性カプセル剤のインビトロ放出されたトルテロジン
Ｌ−タータレートの割合対時間を示す図である。

【図２】 持続放出性（ＰＲ）カプセル剤を１日１回用いて所定の総用量（４ｍｇ）のト
ルテロジンを投与したとき及び従来の即時放出性（ＩＲ）錠剤（２ｍｇ）を１日
２回投与したときの２４時間にわたる（非結合）活性部分の血清濃度（ｎｍｏｌ
／Ｌ）の経時的変化を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オルソン，ビルギータ スウエーデン国、エス−179 62・ステン ハムラ、エーケベーガ (72)発明者 ストロームボム，ジヤン スウエーデン国、エス−743 50・バツソ ルム、ブルンクゴールダーナ・18 (72)発明者 グレン，トーケル アメリカ合衆国、ミシガン・49009、カラ マズー、ウオーラーズ・リツジ・ロード・ 4226 (72)発明者 リングベルグ，アンデルス スウエーデン国、エス−117 65・ストツ クホルム、グレンイウスバツケン・26 (72)発明者 ウイツクベルグ，マーチン スウエーデン国、エス−429 32・クラー ビク、トルブモツセベーゲン・14 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA52 NA12 ZA662 ZA812 4C206 AA02 FA09 KA01 MA01 MA04 MA72 NA12 ZA66 ZA81

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分としてトルテロジン、トルテロジン関連化合物また
   はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物であって、ｐＨ６．８のリ
   ン酸塩緩衝液中で１８時間後約８０％以上の前記活性成分のインビトロ制御放出
   を示し、患者に経口投与後活性部分の血清レベルを２４時間実質的に一定に維持
   し得ることを特徴とする前記医薬組成物。
2. 【請求項２】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が１５時間後約８０％以上であることを特徴とする請求
   の範囲第１項に記載の組成物。
3. 【請求項３】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が１２時間後約８０％以上であることを特徴とする請求
   の範囲第１項に記載の組成物。
4. 【請求項４】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が１時間後約５０％未満であることを特徴とする請求の
   範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が１時間後約３０％未満であることを特徴とする請求の
   範囲第４項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が３時間後約３０〜約９５％であることを特徴とする請
   求の範囲第１項〜第５項のいずれに記載の組成物。
7. 【請求項７】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が３時間後約４０〜約８５％であることを特徴とする請
   求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が７時間後約５０％を越えることを特徴とする請求の範
   囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連化
   合物またはその塩の割合が７時間後約８０％を越えることを特徴とする請求の範
   囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 インビトロで放出されるトルテロジン、トルテロジン関連
    化合物またはその塩の割合が１時間後約５０％以下であり、３時間後約３０〜約
    ９５％であり、７時間後約５０％以上であることを特徴とする請求の範囲第１項
    に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 インヒドロ放出は、、米国薬局方（ＵＳＰ） ２３のｐ．
    ２０４９〜２０５０に記載されているように調製した公称０．０５Ｍ リン酸塩
    を含有するｐＨ６．８、３７℃の脱気リン酸塩緩衝液９００ｍｌを用い、１００
    ｒｐｍでＵＳＰ装置１（回転バスケット）を使用する薬物放出試験で測定するこ
    とを特徴とする請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 制御放出性組成物は約２．０以下、好ましくは約１．０以
    下の活性部分の血清レベルの平均変動指数を示し、前記変動指数ＦＩはＦＩ＝（
    Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ）／ＡＵＣτ／τ（式中、Ｃ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎはそれぞれ
    活性部分の最高及び最低濃度であり、ＡＵＣτは血清濃度プロフィールの下の面
    積であり、τは投与間隔の長さである）として定義されることを特徴とする請求
    の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 トルテロジン、その５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテ
    ロジンに対応するラセミ体またはその塩を含むことを特徴とする請求の範囲第１
    項〜第１２項のいずれか１項に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 トルテロジンまたはその塩を含むことを特徴とする請求の
    範囲第１項〜第１３項のいずれか１項に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 未結合トルテロジン及び５−ヒドロキシメチル代謝物のＡ
    ＵＣとして表される２４時間血清プロフィールが約５〜約１５０ｎＭ^＊ｈ、好ま
    しくは約１０〜約１２０ｎＭ^＊ｈであることを特徴とする請求の範囲第１４項ま
    たは第１５項に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 未結合トルテロジン及び５−ヒドロキシメチル代謝物の血
    清レベルが約０．２〜約６．３ｎＭ、好ましくは約０．４〜約５．０ｎＭである
    ことを特徴とする請求の範囲第１４項または第１５項に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項に記載の医薬
    組成物を治療有効量投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法。
18. 【請求項１８】 請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項に記載の医薬
    組成物を治療有効量投与することを特徴とする尿失禁の治療方法。
19. 【請求項１９】 請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項に記載の医薬
    組成物を治療有効量投与することを特徴とする夜間多尿症の治療方法。
20. 【請求項２０】 請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項に記載の医薬
    組成物を治療有効量投与することを特徴とする胃腸疾患の治療方法。
21. 【請求項２１】 尿失禁や夜間多尿症を含めた過活動膀胱及び胃腸疾患から
    選択される疾患の治療用治療製剤を製造するためのトルテロジン、トルテロジン
    関連化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用であって、前記製剤はｐＨ
    ６．８のリン酸塩緩衝液中で１８時間後約８０％以上のトルテロジン、トルテロ
    ジン関連化合物またはその医薬的に許容され得る塩のインビトロ制御放出を示し
    、患者に経口投与後活性部分の血清レベルを２４時間実質的に一定に維持し得る
    ことを特徴とする前記使用。
22. 【請求項２２】 活性部分の血清レベルを２４時間実質的に一定に維持する
    ためにトルテロジン、トルテロジン関連化合物またはその医薬的に許容され得る
    塩を患者に経口投与する方法であって、トルテロジン、トルテロジン関連化合物
    またはその塩を含み、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液中で１８時間後約８０％以上
    のトルテロジン、トルテロジン関連化合物またはその塩のインビトロ制御放出を
    示す医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする前記方法。