JP2003513280A - Xa因子阻害剤の活性をモニターするためラッセルクサリヘビ蛇毒誘導血漿Xa因子活性の使用 - Google Patents
Xa因子阻害剤の活性をモニターするためラッセルクサリヘビ蛇毒誘導血漿Xa因子活性の使用Info
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Abstract
Description
素産生性基質を使用して測定することができる。本発明はFXa阻害剤の活性を
測定するための定量方法に関する。より詳しくは、本発明は個体の内在FXa活
性を誘発しそしてFXa阻害剤の効果を測定するためラッセルクサリヘビ蛇毒(
以後“RVV−X”で表す)の使用に関する。血漿中のFXa活性を測定する方
法は凝血時間及び色素産生方法による。
されてきた。しかしながら、そのような定量法は直接Xa因子(以後“FXa”
で表す)阻害剤の投与における投薬量の差異を検出するに十分な感度を持たない
。
発明の方法はすべての種において静脈内又は経口投与により活性のFXa阻害剤
の安全性及び効力をモニターするために使用することができる。本発明の方法は
トロンビン阻害剤及び間接FXa阻害剤例えば凝血カスケードの上流の因子に対
する抗凝血剤及びヘパリン、より特定すると低分子ヘパリンの安全性及び効力を
測定するために使用することもできると考えられている。本方法は患者の前血栓
症状態を予測するために使用することができる。FXa阻害剤の活性を測定する
ための改良された定量方法を開発するための研究の中で、今回これがFXa阻害
剤の活性により生ずる凝血時間の延長を測定するためラッセルクサリヘビ蛇毒(
以後“RVV−X”で表す)の使用により達成できることを発見した。
ニターする方法により目的を達成し、前記方法は a)FXa阻害剤、抗凝血薬、抗血栓症薬、又はそれらのいずれかの組合せの
投与を受けた患者から血漿試料を集め、 b)ラッセルクサリヘビ蛇毒の溶液を血漿試料に添加し、そして c)凝血時間又は色素産生変化を測定する 各段階からなる。
法は a)哺乳動物から血漿試料を集め、 b)正常血漿試料を連続希釈するために使用するため同じ種のX因子欠如血漿
試料を準備し、 c)a)及びb)で定義した血漿試料にラッセルクサリヘビ蛇毒の溶液を添加
し、 d)哺乳動物からの血漿試料について測定した凝血時間をX因子欠如血漿で希
釈した血漿試料について測定した凝血時間と比較し、 e)FXa活性%(正常な血漿含量に比例する)の標準曲線を作りそして凝血
時間延長を測定し、 f)FXa阻害剤処置を受けた個体の凝血時間を知り、そして残存FXa活性
%又はFXa阻害%を標準曲線から求める 各段階からなる。
法は a)哺乳動物から血漿試料を集め、 b)前記血漿試料を小部分に分け、一つの部分を対照正常血漿として保持しそ
して他の部分にXa因子阻害剤の連続希釈液を添加し、 c)ラッセルクサリヘビ蛇毒の溶液をb)で定義した血漿試料に添加し、 d)Xa因子阻害剤のない血漿試料について測定した凝血時間をXa因子阻害
剤を添加した血漿試料について測定した凝血時間と比較し、 e)用量依存凝血時間延長曲線を作りそして対照血漿凝血時間より2倍長い凝
血時間に延長するために必要なFXa阻害剤の濃度を求める 各段階からなる。
ある。Xa因子阻害剤は血液凝固酵素、特にXa因子の阻害剤である化合物であ
る。用語「患者」はヒト又は哺乳動物である。
因子阻害剤の効果をモニターする方法であり、前記方法は a)哺乳動物から血漿試料を集め、 b)前記血漿試料を小部分に分け、一つの部分を対照正常血漿として保持しそ
して他の部分にXa因子阻害剤の連続希釈液を添加し、 c)ラッセルクサリヘビ蛇毒(RVV−X)の溶液をb)で定義した血漿試料
に添加し、 d)Xa因子阻害剤のない血漿試料について測定したFXa活性をXa因子阻
害剤を添加した血漿試料について測定した残存FXa活性と比較し、 e)FXa阻害剤により誘導されるRVV−Xの用量依存阻害の標準曲線を作
り、 f)標準曲線を使用することによりFXa阻害剤治療の間の種々の時点の患者
におけるFXa阻害剤の濃度を評価することができる 各段階からなる。
減らすか又は最小にすることである。これは血漿試料にセファリンを添加するこ
とにより達成される。好ましいセファリン源はウサギ脳に由来する。FXa活性
の定量に好ましい色素産生性化合物はSpectrozyme FXa(R) である。他のFXa
色素産生性基質も使用することができる。本発明の方法は好ましくは7ないし8
のpHの緩衝剤中で実行する。好ましい緩衝剤は塩化ナトリウム(NaCl)及
びポリエチレン グリコール−8000(PEG−8000)を含むトリス(ヒ
ドロキシメチル)アミノメタン緩衝剤(Tris)である。好ましい濃度はTr
is、NaCl及びPEG−8000につきそれぞれ10mMないし200mM、2
0mMないし600mMそして0.02%ないし1%である。
使用するためのキットを提供することである。 本発明の別の目的はXa因子阻害剤の活性を測定するため本発明の方法の使用
である。特に好ましいFXa阻害剤は3−(4′−N−オキソピリジルフェノイ
ル)−3−メチル−2−(m−アミジノベンジル)−プロピオン酸メチルである
。
導FXa活性を測定するために有用であることを示している。第二のプロトコル
、RVVCプロトコルは色素生産関連方法により血漿中のRVV−X誘導FXa
活性を測定するために有用である。RVVTはFXa阻害剤による凝血時間の用
量依存延長を示す。RVVCはFXa阻害剤による用量依存FXa阻害を示す。
二つの方法はヒト患者から採取したエックス ビボ血漿試料におけるFXa阻害
剤の濃度の変動を識別するために成功裏に使用される。
に添加し、pHを濃塩酸を使用してpH7.5に調節する。水で1Lにする。 RVV−X: Enzyme Research Lab. FXa緩衝液で1mg/mlとし、次いで同じ緩衝液で1/400に希釈する。 RVV−X使用溶液(RVV−Ca): 2mlの1/400 RVV−X+18mlの0.0035M CaCl2 RVV−Xの濃度はこの段階で0.25μg/mlである。 FX欠如血漿: American Diagnostica Inc.
ない。 標準 1.正常なプールした血漿又は患者血漿をFX欠如血漿で1〜1/256の2倍
連続希釈を行う。 2.FXa緩衝液 0.2ml、血漿希釈物0.1mlをキュベットに、次いで0.1
mlのRVV−Ca(MLA−800クロッターをこの試薬に自動的に添加する)を
添加する。 3.凝血時間を測定する。 4.標準曲線を作成する。
アミジノベンジル)−プロピオン酸メチル(以後“RPR”で表す)又はRPR
のトリフルオロ酢酸塩による用量依存凝血時間延長曲線: 1.FXa緩衝液0.1ml、RPRの連続希釈液0.1ml正常合プールした漿又
は患者血漿0.1mlをキュベットに、次いで0.1mlのRVV−Ca(MLA−80
0クロッターをこの試薬に自動的に添加する)を添加する。 2.凝血時間を測定する。 3.用量依存凝血時間延長曲線を作成する。 4.2×RVVTにつき濃度を計算する。
)プロトコル RVVC定量方法 色素産生により測定する血漿中のRVV誘導FXa活性 A)試薬 PEG−Ca++緩衝液: 0.05M Tris、0.15M NaCl、0.01M CaCl2、0.1% PE
G−8000、pH7.50 Tris 6.06g、NaCl 8.77g、PEG−8000 1g、CaCl2・2H 2 O 1.47gを800mlの水に添加し、濃塩酸を使用してpH7.5に調節し、
水で1Lにする。 RVV−X(ラッセルクサリヘビ蛇毒): 44μlのPEG−Ca++緩衝液を50μlのRVV−Xストック(Enzyme Res
earch Labs、1.88mg/ml)に添加して1mg/mlの溶液を作り、常に氷上に保
存する。 1mg/mlのストックを1/10→1/10→1/4(=1/400)に希釈する
。希釈はPEG−CAE緩衝液で行う。
解して10mMのストック溶液を作る。 Spectrozyme FXa(R)1.6mM使用溶液: 0.8mlの10mM ストック溶液を4.2mlのPEG−Ca緩衝液に添加する。
部分の初速度を測定する。 異なる時点における臨床試料の初速度を使用しそして次に投与前対照と比較し
て阻害%を計算する。 血漿中に加えられた種々濃度の化合物RPRをPT、APTT及びPVVT延
長につき分析した。表1の結果はFXa阻害剤としての化合物RPRの効果に関
してRVVTが3つの凝血時間定量法の中で最も感度の高い指標であることを示
唆している。 RVV−X誘導凝血時間(RVVT)定量法は患者の内在血漿FXaに対する
RPRの効果をモニターするのに都合よく使用することができる。
に添加し、〜2mlの濃塩酸を使用してpH7.5に調節する。水で1Lにする。
RVV−X: Enzyme Research Lab. FXa緩衝液で1mg/mlとし、次いで同じ緩衝液で1
200に希釈する。 2mlの1/200 RVV−X+18mlの0.0035M CaCl2、RVV−
Xの最終濃度はこの段階で0.5μg/mlである。
6mg/mlの最終濃度にする。 RVV−X RB セファリン使用溶液(RVV−Ca−セファリン): 等量の0.5μg/ml RVV−Xを等量の1.6mg/mlのウサギ脳セファリンと
混合する。 この段階で試薬貯蔵液中のRVV−X及びセファリンの最終濃度はそれぞれ、
0.25μg/ml及び0.8mg/mlである。
ない。 投与前血漿 正常RVVT 1.FXa緩衝液 0.2ml、投与前血漿0.1mlをキュベットに、次いで0.1
mlのRVV−Ca−セファリンを添加する(RVV−X及びセファリンの最終濃
度はそれぞれ、0.0625μg/ml及び0.2mg/mlである)。 2.凝血時間を測定する。 結果:RVVTのフォールド変化を計算する。
ーDN、RB、TD)凝血時間(n=2)
ファリンの添加により少なくすることができる。
がラッセルクサリヘビ蛇毒により直接活性化されるX因子の定量法を開示してお
り、アルコール中で(13巻、6号、539-545ページ、1996年)X因子及びXa因子
に与えるアセトアルデヒドの影響を記述している。症例報告においてIgGが無
傷のX因子の軽鎖に結合しそしてこれによりX因子の活性化を阻害すると報告し
ている(Thrombosis & Haemostasis 72巻(3号)、363-371ページ、1994年)。
されてきた。しかしながら、そのような定量法は直接Xa因子(以後“FXa”
で表す)阻害剤の投与における投薬量の差異を検出するに十分な感度を持たない
。本発明は直接FXa阻害剤の安全性及び効力をモニターする問題に関する。本
発明の方法はすべての種において静脈内又は経口投与により活性のFXa阻害剤
の安全性及び効力をモニターするために使用することができる。本発明の方法は
トロンビン阻害剤及び間接FXa阻害剤例えば凝血カスケードの上流の因子に対
する抗凝血剤及びヘパリン、より特定すると低分子ヘパリンの安全性及び効力を
測定するために使用することもできると考えられている。本方法は患者の前血栓
症状態を予測するために使用することができる。FXa阻害剤の活性を測定する
ための改良された定量方法を開発するための研究の中で、今回これがFXa阻害
剤の活性により生ずる凝血時間の延長を測定するためラッセルクサリヘビ蛇毒(
以後“RVV−X”で表す)の使用により達成できることを発見した。
Claims (10)
- 【請求項1】 a)FXa阻害剤、抗凝血薬、抗血栓症薬、又はそれらのい
ずれかの組合せの投与を受けた患者から血漿試料を集め、 b)ラッセルクサリヘビ蛇毒の溶液を血漿試料に添加し、そして c)凝血時間又は色素産生変化を測定する、 各段階からなる、Xa因子(FXa)阻害剤の効果をモニターする方法。 - 【請求項2】 a)哺乳動物から血漿試料を集め、 b)正常血漿試料を連続希釈するために使用するため同じ種のX因子欠如血漿
試料を準備し、 c)a)及びb)で定義した血漿試料にラッセルクサリヘビ蛇毒の溶液を添加し
、 d)血漿試料について測定した凝血時間をX因子欠如血漿で希釈した血漿試料
について測定した凝血時間と比較し、 e)FXa活性%(正常血漿含量に比例する)及び凝血時間延長の標準曲線を
作り、 f)FXa阻害剤処理を受けた哺乳動物の凝血時間を知り、残存FXa活性%
又はFXa阻害%を標準曲線から求める、 各段階からなる、Xa因子阻害剤の効果をモニターする方法。 - 【請求項3】 a)哺乳動物から血漿試料を集め、 b)前記血漿試料を小部分に分け、一つの部分を対照正常血漿として保持しそ
して他の部分にXa因子阻害剤の連続希釈液を添加し、 c)ラッセルクサリヘビ蛇毒の溶液をb)で定義した血漿試料に添加し、 d)Xa因子阻害剤のない血漿試料について測定した凝血時間をXa因子阻害
剤を添加した血漿試料についてのそれと比較し、 e)用量依存凝血時間延長曲線を作りそして対照血漿凝血時間より2倍長い凝
血時間に延長するために必要なFXa阻害剤の濃度を求める、 各段階からなる、Xa因子阻害剤の効果をモニターする方法。 - 【請求項4】 a)哺乳動物から血漿試料を集め、 b)前記血漿試料を小部分に分け、一つの部分を対照正常血漿として保持しそ
して他の部分にXa因子阻害剤の連続希釈液を添加し、 c)ラッセルクサリヘビ蛇毒(RVV−X)の溶液をb)で定義した血漿試料
に添加し、 d)対照血漿について測定したFXa活性をXa因子阻害剤を添加した他の血
漿試料について測定した残存FXa活性と比較し、 e)FXa阻害剤により誘導されるRVV−Xの用量依存阻害の標準曲線を作
り、 f)FXa阻害剤の濃度を標準曲線を使用することにより評価する、 各段階からなる、Xa因子阻害剤の効果をモニターする方法。 - 【請求項5】 残存FXa活性を色素産生により測定する請求項1〜4のい
ずれかの項に記載の方法。 - 【請求項6】 セファリンを血漿試料に添加する請求項1〜5のいずれかの
項に記載の方法。 - 【請求項7】 血漿試料を7〜8のpHを有する緩衝剤にインキュベートす
る請求項1〜6のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項8】 FXa阻害剤測定のための診断検査の準備のための請求項1
〜7のいずれかの項に記載の方法の使用。 - 【請求項9】 直接又は間接のXa因子阻害剤の活性の測定のための請求項
1〜7のいずれかの項に記載の方法の使用。 - 【請求項10】 FXa阻害剤が3−(4′−N−オキソピリジルフェノイ
ル)−3−メチル−2−(m−アミジノベンジル)−プロピオン酸メチルである
請求項9に記載の使用。
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