JP2003512452A - New indole compounds - Google Patents

New indole compounds

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JP2003512452A JP2001533107A JP2001533107A JP2003512452A JP 2003512452 A JP2003512452 A JP 2003512452A JP 2001533107 A JP2001533107 A JP 2001533107A JP 2001533107 A JP2001533107 A JP 2001533107A JP 2003512452 A JP2003512452 A JP 2003512452A
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ロバート・エイ・デインズ
ジョージ・ワイ−キン・チャン
ケルビン・キン・チョン・シャム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to the use of compounds as inhibitors of fatty acid synthase FabH.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】発明の分野 本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する
。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the use of compounds as inhibitors of the fatty acid synthase FabH.

【０００２】発明の背景 飽和脂肪酸の生合成経路は原核生物および真核生物において非常に類似してい
る。しかしながら、化学反応は異なっている可能性があり、生合成装置の構成は
非常に異なっている。脊椎動物および酵母はＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳｓ）
を有し、それらにおいてすべての酵素活性はそれぞれ１本または２本のポリペプ
チド鎖上にコードされている。アシルキャリヤ蛋白（ＡＣＰ）はその複合体の必
須部分である。対照的に、大部分の細菌および植物のＦＡＳｓ（ＩＩ型）におい
ては、各反応は別々の単機能酵素により触媒され、ＡＣＰは別個の蛋白である。
ミコバクテリア（Mycobacteria）は、それらがＩ型およびＩＩ型両方のＦＡＳｓ
を有することにおいてユニークであり、前者は基本的な脂肪酸の生合成に関与し
ているが、後者はミコリン酸のごとき複雑な細胞エンベロープ脂質の合成に関与
している。それゆえ、広スペクトル抗細菌剤による細菌系の選択的阻害に関して
かなりの有効性があると思われる（Jackowski, S. 1992. Emerging Targets in
Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. Ed. J. Sutcliffe & N. Georgo
papadakou. Chapman & Hall, New York 中；および Jackowski, S. et al. (19
89). J. Biol. Chem. 264, 7624-7629.）。[0002] The biosynthetic pathway of background saturated fatty acids invention are very similar in prokaryotes and eukaryotes. However, the chemical reactions may be different and the biosynthetic device configurations are very different. Vertebrate and yeast are type I fatty acid synthases (FASs)
, In which all enzymatic activities are each encoded on one or two polypeptide chains. Acyl carrier protein (ACP) is an essential part of the complex. In contrast, in most bacterial and plant FASs (type II), each reaction is catalyzed by a separate monofunctional enzyme, and ACP is a distinct protein.
Mycobacteria contain FASs of both type I and type II
Are unique in that they are involved in the biosynthesis of basic fatty acids, while the latter are involved in the synthesis of complex cell envelope lipids such as mycolic acid. Therefore, it appears to have considerable efficacy in the selective inhibition of bacterial systems by broad spectrum antibacterial agents (Jackowski, S. 1992. Emerging Targets in
Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. Ed. J. Sutcliffe & N. Georgo
papadakou. Chapman & Hall, New York; and Jackowski, S. et al. (19
89). J. Biol. Chem. 264, 7624-7629.).

【０００３】 生合成サイクルの第１段階はＦａｂＨによるマロニル−ＡＣＰとアセチル−Ｃ
ｏＡとの縮合である。その後のラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは鎖伸長中
のアシル−ＡＣＰと縮合する（ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、それぞれシンターゼＩ
およびＩＩ）。鎖伸長サイクルにおける第２段階はＮＡＤＰＨ依存性β−ケトア
シル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。β−ヒ
ドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺ）によるその後
の脱水はトランス−２−エノイル−ＡＣＰを生じさせ、次いでそれがＮＡＤＨ−
依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに変換
される。このサイクルのさらなるラウンドは１サイクルあたり２個の炭素原子を
付加し、最終的にはパルミトイル−ＡＣＰを生じさせた後、大体においてパルミ
トイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＩのフィードバック阻害によりサイクルが
停止する（Heath. et al. (1996). J. Biol. Chem. 271, 1833-1836）。それゆ
え、ＦａｂＨは合成経路全体における重要な調節ポイントでもある主要生合成酵
素である（Heath, R. J. and Rock, C. O. 1996. J. Biol. Chem. 271, 1833-18
36; Heath, R. J. and Rock, C. O. 1996. J. Biol. Chem. 271, 10996-11000）
。The first step in the biosynthesis cycle is malonyl-ACP and acetyl-C by FabH.
Condensation with oA. In a subsequent round, malonyl-ACP condensed with acyl-ACP during chain extension (FabB and FabF, synthase I, respectively).
And II). The second step in the chain extension cycle is the ketoester reduction by NADPH-dependent β-ketoacyl-ACP reductase (FabG). Subsequent dehydration with β-hydroxyacyl-ACP dehydrase (FabA or FabZ) gives rise to trans-2-enoyl-ACP, which is then NADH-.
It is converted to acyl-ACP by the dependent enoyl-ACP reductase (FabI). A further round of this cycle adds two carbon atoms per cycle, ultimately giving rise to palmitoyl-ACP, followed mostly by feedback inhibition of FabH and I by palmitoyl-ACP to halt the cycle (Heath . et al. (1996). J. Biol. Chem. 271, 1833-1836). Therefore, FabH is a major biosynthetic enzyme that is also an important regulatory point in the overall synthetic pathway (Heath, RJ and Rock, CO 1996. J. Biol. Chem. 271, 1833-18.
36; Heath, RJ and Rock, CO 1996. J. Biol. Chem. 271, 10996-11000)
.

【０００４】 抗生物質チオラクトマイシンはインビボおよびインビトロの両方において広ス
ペクトル抗細菌活性を有し、３つの縮合酵素すべてを特異的に阻害することが示
されている。それは無毒であり、哺乳動物のＦＡＳｓを阻害しない（Hayashi, T
. et al.,1984. J. Antibiotics 37, 1456-1461; Miyakawa, S. et al., 1982.
J. Antibiotics 35, 411-419; Nawata, Y et al., 1989. Acta Cryst. C45,
978-979; Noto, T. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 401-410; Oishi, H.
et al., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396）。同様に、セルレニンはＦａｂ
ＢおよびＦの強力な阻害剤であり、殺細菌性であるが、真核生物に対して毒性が
ある。なぜなら、それは両方のＦＡＳタイプに共通する脂肪酸−アシル結合部位
を求めて競争するからである（D'Agnolo, G. et al.,1973. Biochim. Biophys.
Acta. 326, 155-166）。これらの阻害剤に関するさらなる研究により、これら
の酵素が生存能力に必須であることが証明された。グラム陽性細菌における研究
はわずかである。The antibiotic thiolactomycin has broad spectrum antibacterial activity both in vivo and in vitro and has been shown to specifically inhibit all three condensing enzymes. It is non-toxic and does not inhibit FASs in mammals (Hayashi, T
. et al., 1984. J. Antibiotics 37, 1456-1461; Miyakawa, S. et al., 1982.
J. Antibiotics 35, 411-419; Nawata, Y et al., 1989. Acta Cryst. C45,
978-979; Noto, T. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 401-410; Oishi, H.
et al., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396). Similarly, cerulenin is Fab
It is a potent inhibitor of B and F, bactericidal but toxic to eukaryotes. Because it competes for a fatty acid-acyl binding site common to both FAS types (D'Agnolo, G. et al., 1973. Biochim. Biophys.
Acta. 326, 155-166). Further studies with these inhibitors have demonstrated that these enzymes are essential for viability. There are few studies on Gram-positive bacteria.

【０００５】 現存する耐性機構には屈しない新たなクラスの抗生物質化合物の開発に対して
、かつてない必要性が存在している。市販抗生物質には脂肪酸生合成を標的とし
たものはなく、それゆえ、このタイプの新規抗生物質が既知の抗生物質耐性機構
により不活性化される可能性はない。そのうえ、これは潜在的に広いスペクトル
標的である。それゆえ、ＦａｂＨ阻害剤はこのようなかつてない必要性を満たす
であろう。There is an unprecedented need for the development of new classes of antibiotic compounds that do not succumb to existing resistance mechanisms. No commercial antibiotics target fatty acid biosynthesis and therefore no new antibiotics of this type can be inactivated by known antibiotic resistance mechanisms. Moreover, this is a potentially broad spectrum target. Therefore, FabH inhibitors will meet such an unprecedented need.

【０００６】発明の概要 本発明は、インドール誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならび
にＦａｂＨ阻害剤としてのそれらの使用を包含し、それらはグラム陽性およびグ
ラム陰性細菌感染を治療するための抗生物質として有用である。 さらに本発明は、ヒトを含む動物におけるグラム陰性またはグラム陽性細菌感
染の治療方法を包含し、該方法は、有効量の本発明の化合物を治療を要する動物
に投与することを特徴とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention includes indole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use as FabH inhibitors, which are antibiotics for treating Gram positive and Gram negative bacterial infections. It is useful as a substance. The invention further includes a method of treating Gram-negative or Gram-positive bacterial infections in animals, including humans, which method is characterized in that an effective amount of a compound of the invention is administered to the animal in need thereof.

【０００７】発明の詳細な説明 本発明の化合物は式（Ｉ）：[0007] Compounds of the Detailed Description of the Invention The present invention of formula (I):

【化２】 ( I ) ［式中、ＲはＯＨであり； ＱはＯ、ＮＨまたはＣＨ２である］により示される化合物またはその医薬上許
容される塩である。[Chemical 2] (I) [wherein R is OH; Q is O, NH or CH 2 ], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００８】 また、医薬上許容される塩の複合体も本発明に包含される。 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラ
セミ体および光学活性形態として存在してもよい。これらの化合物およびジアス
テレオマーはすべて本発明の範囲内に包含される。 本発明の化合物のいくつかは有機溶媒のごとき溶媒から結晶化または再結晶化
されうる。そのような場合には溶媒和物が得られることがある。本発明は、水和
物をはじめとする化学量論的な溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスによ
り得ることのできる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。Also included in the invention is a complex of pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic and optically active forms. All of these compounds and diastereomers are included within the scope of the invention. Some of the compounds of this invention may be crystallized or recrystallised from solvents such as organic solvents. In such cases, solvates may be obtained. The present invention includes within its scope stoichiometric solvates including hydrates as well as compounds containing variable amounts of water obtainable by processes such as lyophilization.

【０００９】 本発明の抗生物質化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それらは
それぞれ実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度６０％で、より適当には
少なくとも純度７５％で、好ましくは少なくとも純度８５％で、特別には少なく
とも純度９５％で、さらに特別には少なくとも純度９８％で提供されることが容
易に理解されよう（％は重量基準）。医薬組成物中に使用されるより純粋な形態
を製造するために化合物の純粋でない調合物を使用してもよい。これらのあまり
純粋でない化合物の調合物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好
ましくは１０ないし４９％の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含むべきである。Since the antibiotic compounds of the invention are intended for use in pharmaceutical compositions, they are each in a substantially pure form, eg at least 60% pure, more suitably at least 75% pure. It will be readily appreciated that, preferably at least 85% pure, especially at least 95% pure, and more particularly at least 98% pure (% by weight). Impure preparations of the compounds may be used to produce the purer forms used in pharmaceutical compositions. Formulations of these less pure compounds should contain at least 1%, more suitably at least 5%, preferably 10 to 49% of a compound of formula (I) or salt thereof.

【００１０】 好ましい化合物はＯまたはＮＨであるＱを有する。[0010]   Preferred compounds have Q which is O or NH.

【００１１】 好ましい化合物は１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−
５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸および１
−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−ジクロ
ロベンジルアミノ）インドール−２−カルボン酸である。A preferred compound is 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl)-
5- (2,6-dichlorobenzyloxy) indole-2-carboxylic acid and 1
It is-(6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-dichlorobenzylamino) indole-2-carboxylic acid.

【００１２】 スキーム１に記載の方法により、ＱがＯである式Ｉの化合物を製造する。[0012]   The method of Scheme 1 produces compounds of formula I where Q is O.

【化３】スキーム１ a) 塩化6-クロロピペロニル, NaH, DMF; b) 10% Pd/C, H2, EtOAc; c) 臭
化2,6-ジクロロベンジル, NaH, DMF; d) KOH, EtOH/THF, 還流 インドールエステル１−スキーム−１（Aldrich）および塩基（水素化ナトリ
ウムのごとき）を溶媒（ＤＭＦのごとき）で処理し、次いで、塩化６−クロロピ
ペロニルを添加し、撹拌して（６時間ないし３０時間、好ましくは２０時間）、
２−スキーム−１を得る。２−スキーム−１を溶媒（酢酸エチルのごとき）に溶
解し、炭素上１０％パラジウムで処理し、得られた混合物を振盪して（６時間な
いし３０時間、好ましくは２０時間）、３−スキーム−１を得る。溶媒（ＤＭＦ
のごとき）中で塩基（水素化ナトリウムのごとき）を用いる、臭化２，６−ジク
ロロベンジルでの３−スキーム−１のアルキル化により、４−スキーム−１を得
る。溶媒（エタノールおよびテトラヒドロフランのごとき）中で塩基（水酸化カ
リウムのごとき）を用いる４−スキーム−１のケン化により５−スキーム−１を
得る。 Scheme 1 Scheme 1 a) 6-chloropiperonyl chloride, NaH, DMF; b) 10% Pd / C, H 2 , EtOAc; c) 2,6-dichlorobenzyl bromide, NaH, DMF; d) KOH, EtOH / THF, refluxing indole ester 1-Scheme-1 (Aldrich) and base (such as sodium hydride) are treated with solvent (such as DMF), then 6-chloropiperonyl chloride is added and stirred (6 hours to 30 hours, preferably 20 hours),
2-Scheme-1 is obtained. 2-Scheme-1 was dissolved in a solvent (such as ethyl acetate), treated with 10% palladium on carbon and the resulting mixture was shaken (6 to 30 hours, preferably 20 hours), 3-Scheme Get -1. Solvent (DMF
Alkylation of 3-Scheme-1 with 2,6-dichlorobenzyl bromide using a base (such as sodium hydride) to give 4-Scheme-1. Saponification of 4-Scheme-1 with a base (such as potassium hydroxide) in a solvent (such as ethanol and tetrahydrofuran) gives 5-Scheme-1.

【００１３】 スキーム２に記載の方法により、ＱがＮＨである式Ｉの化合物を製造する。[0013]   The method described in Scheme 2 produces compounds of formula I where Q is NH.

【化４】スキーム２ a) 6-chloropiperonyl chloride, NaH, DMF; b) SnCl2, EtOH, 70℃; c) 2,6-di
chlorobenzyl chloride, NaH, DMF; d) 1) NaOH, THF, MeOH. 2) 10% HCl ＤＭＦのごとき極性非プロトン性溶媒中においてＮａＨのごとき塩基を用いて
市販５−ニトロインドール６−スキーム−２を塩化６−クロロピペロニルでアル
キル化した。このアルキル化法によりイントロインドール７−スキーム−２を得
た。塩化すず（ＩＩ）を還元剤として使用して、ニトロ基を還元して対応アミン
８−スキーム−２を得たが、他の適当な試薬を使用することができた。塩基とし
てＮａＨ、アルキル化剤として塩化２，６−ジクロロベンジルを用いてＮ−アル
キル化により９−スキーム−２を得た。９−スキーム−２のエチルエステルの標
準的な加水分解により１０−スキーム−２の合成を行った。 Scheme 2 Scheme 2 a) 6-chloropiperonyl chloride, NaH, DMF; b) SnCl 2 , EtOH, 70 ° C; c) 2,6-di
chlorobenzyl chloride, NaH, DMF; d) 1) NaOH, THF, MeOH. 2) 10% HCl Commercially available 5-nitroindole 6-Scheme-2 using a base such as NaH in a polar aprotic solvent such as DMF. Alkylated with 6-chloropiperonyl chloride. This alkylation method provided Introindole 7-Scheme-2. Tin (II) chloride was used as a reducing agent to reduce the nitro group to give the corresponding amine 8-Scheme-2, although other suitable reagents could be used. N-Alkylation gave 9-Scheme-2 using NaH as base and 2,6-dichlorobenzyl chloride as alkylating agent. The synthesis of 10-Scheme-2 was performed by standard hydrolysis of the ethyl ester of 9-Scheme-2.

【００１４】 生物学的アッセイ： ＦａｂＨ阻害 Streptococcus pneumoniaeのβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼＩＩＩ（Ｆａ
ｂＨ）に対するＩＣ５０を測定するようにアッセイを設計する。基質マロニル−
ＡＣＰ、［１４Ｃ］−アセチル−ＣｏＡをＦａｂＨと混合して［１４Ｃ］−アセ
トアセチル−ＡＣＰを生成させる。アッセイ条件： リン酸ナトリウムｐＨ７．０ １００ｍＭ β−メルカプトエタノール １ｍＭ マロニルアシルキャリヤ蛋白 ２０μＭ アセチルコエンザイムＡ ７０μＭ ［１４Ｃ］アセチルコエンザイムＡ ５μＭ ＦａｂＨ １〜１６ｎＭ 合計反応体積は５０μｌ １）酵素を除くすべての試薬を混合し、あらかじめ阻害剤を入れた９６ウェルプ
レートに分注する。 ２）１ｍＭ β−メルカプトエタノールを含むアッセイバッファーでＦａｂＨを
希釈し、プレートに添加して反応を開始させ、３７℃で４０分インキュベーショ
ンする。 ３）１５０μｌの１０％ ＴＣＡで反応を停止させる。 ４）あらかじめ１０％ ＴＣＡでＧＦ／Ｃフィルターマットを湿らせ、反応停止
した反応物を濾過し、ウェルを１５０μｌの１０％ ＴＣＡで２回すすぎ、次い
で、濾過する。 ５）フィルターマットを６０℃でオーブン乾燥させ、フィルターマットを透明プ
ラスチック袋中に密封し、Betaplateシンチレーションカクテルを添加し、Walla
c Microbeta液体シンチレーションカウンターでカウントする。Biological assay: FabH inhibition Streptococcus pneumoniae β-ketoacyl-ACP synthase III (Fa
The assay is designed to measure the IC50 for bH). Substrate malonyl-
ACP, [14C] -acetyl-CoA, is mixed with FabH to produce [14C] -acetoacetyl-ACP. Assay conditions: sodium phosphate pH 7.0 100 mM β-mercaptoethanol 1 mM malonyl acyl carrier protein 20 μM acetyl coenzyme A 70 μM [14 C] acetyl coenzyme A 5 μM FabH 1-16 nM Total reaction volume 50 μl 1) Mix all reagents except enzyme Then, dispense into a 96-well plate containing an inhibitor in advance. 2) FabH is diluted with an assay buffer containing 1 mM β-mercaptoethanol, added to the plate to start the reaction, and incubated at 37 ° C. for 40 minutes. 3) Stop the reaction with 150 μl of 10% TCA. 4) Pre-wet GF / C filter mat with 10% TCA, filter the quenched reaction, rinse wells twice with 150 μl 10% TCA, then filter. 5) Oven dry the filter mat at 60 ° C, seal the filter mat in a clear plastic bag, add Betaplate scintillation cocktail, and add Walla
c Count with a Microbeta liquid scintillation counter.

【００１５】 抗微生物活性のアッセイ National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）によ
り推奨された手順であるDocument M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibili
ty Tests for Bacteria that Grow Aerobically"（参照により本明細書に組み込
む）を用いてブロスマイクロダイリューションにより全−細胞抗微生物活性を調
べた。０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲で２倍系列希釈した化合物を試験
した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室
株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae
R6, Streptococcus pyogenes CN10, Enterococcus faecalis I, Haemophilus i
nfluenzae Q1, Escherichia coli DC0, E. coli ESS, E. coli 7623 (AcrAB+) E
. coli 120 (AcrAB-) Klebsiella pneumoniae E70, Pseudomonas aeruginosa K7
99wt および Candida albicans GRI 681。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目に見え
る増殖を阻害した化合物の最小濃度として決定した。Assay for Antimicrobial Activity Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibili, which is a procedure recommended by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).
ty Tests for Bacteria that Grow Aerobically "(incorporated herein by reference) was used to examine whole-cell antimicrobial activity by broth microdilution. 2-fold serial dilutions ranging from 0.06 to 64 mcg / ml. A panel of 12 strains was evaluated in the assay, which panel consisted of the following laboratory strains: Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae.
R6, Streptococcus pyogenes CN10, Enterococcus faecalis I, Haemophilus i
nfluenzae Q1, Escherichia coli DC0, E. coli ESS, E. coli 7623 (AcrAB +) E
.coli 120 (AcrAB-) Klebsiella pneumoniae E70, Pseudomonas aeruginosa K7
99 wt and Candida albicans GRI 681. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined as the lowest concentration of compound that inhibited visible growth.

【００１６】 また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのイ
ンビボにおいて加水分解されうるエステルおよび医薬上許容される担体を含む医
薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口用途に適した
形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用できる
。 他の抗生物質から類推して、本発明の抗生物質化合物をヒトまたは家畜の医療
に使用するためのいずれかの慣用的方法で投与するように処方してもよい。 経口、局所または非経口、特に経口のごとき、いずれの経路による投与のため
に組成物を処方してもよい。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、
クリームまたは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のごとき液体調合物の形態であっ
てもよい。 本発明の局所処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏お
よび目もしくは耳用の滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、
保存料、薬剤の浸透を促進する溶媒および軟膏やクリーム中のエモリエントのご
とき適切で慣用的な添加物を含んでいてもよい。The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an in vivo hydrolysable ester thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. The compositions of the present invention, including those in a form suitable for oral, topical or parenteral use, can be used to treat bacterial infections in mammals, including humans. By analogy with other antibiotics, the antibiotic compounds of the invention may be formulated for administration in any conventional manner for use in human or veterinary medicine. The composition may be formulated for administration by any route, such as oral, topical or parenteral, especially oral. The composition can be tablets, capsules, powders, granules, lozenges,
It may be in the form of liquid preparations such as creams or sterile parenteral solutions or suspensions. The topical formulations of the present invention may be provided as, for example, ointments, creams or lotions, eye ointments and eye or ear drops, impregnated bandages and aerosols,
Preservatives, solvents that enhance drug penetration and suitable and conventional additives such as emollients in ointments or creams may be included.

【００１７】 処方は、クリームまたは軟膏基材あるいはローション用のエタノールまたはオ
レイルアルコールのごとき適合する慣用的な担体を含んでいてもよい。かかる担
体は処方中約１％ないし約９８％を占めてもよい。より通常には、それらは処方
の約８０％までを占めるであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与提供形態（unit dose presentati
on form）であってもよく、結合剤、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラク
トース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたは
グリシン；成形滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；あるいはラウ
リル硫酸ナトリウムのごとき許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含んで
いてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコーティン
グしてもよい。経口液体調合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマ
ルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に
水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる
液体調合物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコース
シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用油；乳化剤、例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム；非水性担体（食用
油を包含しうる）、例えばアーモンド油、グリセリンのごとき油性エステル、プ
ロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；ならびに所望ならば慣用的な
香料または着色料のような慣用的な添加物を含んでいてもよい。The formulations may contain compatible conventional carriers, such as ethanol or oleyl alcohol for cream or ointment bases or lotions. Such carriers may make up from about 1% to about 98% of the formulation. More usually they will comprise up to about 80% of the formulation. Tablets and capsules for oral administration include unit dose presentati
on form) and binders such as molasses, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; molding lubricants, Conventional excipients such as, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; disintegrants such as potato starch; or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate may be included. The tablets may be coated by methods well known in normal pharmaceutical practice. Oral liquid formulations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or provided as a dry product for constitution with water or other suitable carrier before use. May be. Such liquid formulations include suspending agents such as sorbitol, methylcellulose, glucose syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible oils; emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or arabic. Gums; non-aqueous carriers (which may include edible oils) such as almond oil, oily esters such as glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid; and if desired It may contain conventional additives such as conventional flavors or colors.

【００１８】 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含むであ
ろう。 非経口投与には、化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて液体単位投
与形態（fluid unit dosage form）を調製する。担体および使用濃度にもよるが
、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合
物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌し、次いで、バイアルまたはアンプル中
に充填し、密封することができる。好ましくは、溶液はｐＨを約３．５ないし７
の範囲に保つためにバッファー（ホスフェートのごとき）を含有する。式（Ｉ）
の化合物の溶解度および浸透を促進するためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒
が存在していてもよい（０．０１ないし１０ｍＬ／リットルのごとき濃度）。有
利には、局所麻酔剤、保存料およびバッファー剤のごとき薬剤を担体に溶解する
ことができる。安定性を高めるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し
て、水分を減圧除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイア
ル中に密封し、使用前に液体を復元させるために注射用水をバイアルに添付して
提供してもよい。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わ
ないこと以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。化合物をエチレン
オキサイドに曝露することにより滅菌し、次いで、滅菌担体に懸濁することがで
きる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させて化合物の均一
な分散を容易ならしめる。Suppositories will contain conventional suppository bases, eg cocoa-butter or other glyceride. For parenteral administration, a fluid unit dosage form is prepared using the compound and a sterile carrier, water being preferred. The compound, depending on the carrier and concentration used, can be either suspended or dissolved in the carrier. In preparing solutions, the compound can be dissolved in water for injection, filter sterilized, then filled into vials or ampoules and sealed. Preferably, the solution has a pH of about 3.5 to 7
Buffer (such as phosphate) to maintain the range. Formula (I)
DMSO or an alcoholic solvent may be present (concentrations such as 0.01 to 10 mL / liter) to enhance the solubility and penetration of the compounds of. Advantageously, agents such as local anesthetics, preservatives and buffers can be dissolved in the carrier. To increase stability, the composition can be filled into vials and then frozen to remove water under reduced pressure. The dried lyophilized powder may then be sealed in a vial and water for injection may be provided with the vial to reconstitute the liquid before use. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that the compound is suspended in the carrier, undissolved, and sterilized by filtration. The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide and then suspended in a sterile carrier. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

【００１９】 投与方法にもよるが、組成物は０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の
活性物質を含んでいてもよい。組成物が投与単位（dosage unit）を含む場合、
好ましくは、各単位は５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の
治療に使用される用量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１ない
し１４０ｍｇ／体重１ｋｇであろう。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのインビボにおいて
加水分解されうるエステルを上記用量範囲で投与する場合、許容されない毒物学
的効果は考えられない。The composition may contain from 0.1% by weight, preferably from 10-60% by weight, of the active material, depending on the method of administration. When the composition comprises a dosage unit,
Preferably, each unit will contain 50-500 mg of active ingredient. The dose used for adult treatment will depend on the route and frequency of administration, but will preferably be between 1 and 140 mg / kg body weight. No unacceptable toxicological effects are expected when the compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts or their in vivo hydrolysable esters are administered in the above dosage range.

【００２０】 式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物中の単一の治療薬剤であってもよく、ある
いは式（Ｉ）の化合物の抗細菌活性を向上させる他の抗生物質または化合物との
組み合わせを用いてもよい。 本発明の抗生物質化合物は、現存する抗生物質に対して耐性のある単離体を含
め、Escherichia coli および Klebsiella pneumoniae のごときグラム陰性生物
ならびにStaphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus fa
ecalis および Enterococcus faecium のごときグラム陽性生物の両方を包含す
る広範な生物に対して活性がある。 下記実施例は本発明の化合物およびその中間体の製造を説明する。The compound of formula (I) may be the sole therapeutic agent in the composition of the invention, or may be combined with other antibiotics or compounds which enhance the antibacterial activity of the compound of formula (I). A combination may be used. The antibiotic compounds of the present invention include Gram-negative organisms such as Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae, as well as Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus fa, including isolates resistant to existing antibiotics.
It is active against a wide range of organisms, including both Gram-positive organisms such as ecalis and Enterococcus faecium. The following examples illustrate the preparation of compounds of this invention and intermediates thereof.

【００２１】実施例１ １−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−ジク
ロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の製造 ａ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（ベンジル
オキシ）インドールカルボン酸エチル ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の、ヘキサンですすいだＮａＨ（６．１ｇ，０．１５
ｍｏｌ；ヘキサン中６０％分散物）の溶液に、５−ベンジルオキシ−２−インド
ールカルボン酸エチルエステル（３０ｇ，０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を室温で１時間撹拌した。塩化クロロピペロニル（２０．８５ｇ，０．１
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合
物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＨ２Ｏ、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧濃縮して固
体を得た。エタノールから固体を再結晶させて標記化合物を白色固体として得た
（３０．６８ｇ，６６％）。MS (ES+) m/e 464.5[M+H]＋ ｂ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（ヒドロキ
シ）インドールカルボン酸エチル ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）−５−（ベンジルオキシ）インドールカルボン酸エチル（２２．６７
ｇ，０．０４６ｍｏｌ）の溶液に炭素上１０％Ｐｄ（１１．３４ｇ，５０％ ｗ
／ｗ）を添加した。得られた混合物を、Parrシェーカー中６０ｐｓｉで１８時間
水素添加した。得られた混合物を珪藻土で濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白
色固体として得た（１４．５４％，８０％）。MS (ES+) m/e 374.4[M+H]＋ ｃ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−
ジクロロベンジルオキシ）インドールカルボン酸エチル ＤＭＦ（３９０ｍＬ）中の、ヘキサンですすいだＮａＨ（２．３４ｇ，０．０
６ｍｏｌ；ヘキサン中６０％分散物）の溶液に、１−（６−クロロ−３，４−メ
チレンジオキシベンジル）−５−（ヒドロキシ）インドールカルボン酸エチル（
１４．５４ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹
拌した。臭化２，６−ジクロロベンジル（９．３６ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ
、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧濃縮して固体を得た。Ｅｔ
ＯＡｃから固体を再結晶させて標記化合物を白色固体として得た（１７．０７ｇ
，８２％）。MS (ES+) m/e 515.2[M+H]＋ ｄ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−
ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸 ＴＨＦ（２１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−
３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ
）インドールカルボン酸エチル（５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（２１
０ｍＬ，Ｈ２Ｏ中３Ｎ溶液）を添加した。得られた混合物を２時間還流させた。
得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび３Ｎ ＨＣｌ間に分配させた。一緒にした有
機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、
減圧濃縮して固体を得た。ＥｔＯＡｃから固体を再結晶させて標記化合物を白色
固体として得た（４．７ｇ，９７％）。MS (ES+) m/e 505.2[M+H]＋ Example 1 Preparation of 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-dichlorobenzyloxy) indole-2-carboxylic acid a) 1- (6-chloro Ethyl -3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (benzyloxy) indolecarboxylate NaH (6.1 g, 0.15) rinsed with hexane in DMF (500 mL).
mol; 60% dispersion in hexane) was added 5-benzyloxy-2-indolecarboxylic acid ethyl ester (30 g, 0.1 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Chloropiperonyl chloride (20.85 g, 0.1
mol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting mixture was poured into water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers are H 2 O,
Wash with brine, dry (MgSO 4 ), filter, then concentrate under reduced pressure to give a solid. Recrystallization of the solid from ethanol gave the title compound as a white solid (30.68g, 66%). MS (ES +) m / e 464.5 [M + H] + b) 1- (6-Chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (hydroxy) indolecarboxylate Ethyl 1- in EtOAc (800 mL). Ethyl (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (benzyloxy) indolecarboxylate (22.67
g, 0.046 mol) in a solution of 10% Pd on carbon (11.34 g, 50% w)
/ W) was added. The resulting mixture was hydrogenated in a Parr shaker at 60 psi for 18 hours. The resulting mixture was filtered through diatomaceous earth and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (14.54%, 80%). MS (ES +) m / e 374.4 [M + H] + c) 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-
Ethyl dichlorobenzyloxy) indolecarboxylate NaH (2.34 g, 0.0) rinsed with hexane in DMF (390 mL).
6 mol; 60% dispersion in hexane), to a solution of ethyl 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (hydroxy) indolecarboxylate (
14.54 g, 0.04 mol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2,6-Dichlorobenzyl bromide (9.36 g, 0.045 mol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture was poured into water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were washed with H 2 O, brine, dried (MgSO 4), filtered, and then to obtain a solid and concentrated under reduced pressure. Et
Recrystallization of the solid from OAc gave the title compound as a white solid (17.07g).
, 82%). MS (ES +) m / e 515.2 [M + H] + d) 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-
Dichlorobenzyloxy) indole-2-carboxylic acid 1- (6-chloro-in THF (210 mL) and EtOH (210 mL).
A solution of ethyl 3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-dichlorobenzyloxy) indolecarboxylate (5 g, 9.7 mmol) in KOH (21
0 mL, was added in H 2 O 3N solution). The resulting mixture was refluxed for 2 hours.
The resulting mixture was partitioned between EtOAc and 3N HCl. The combined organic layers were washed with H 2 O, brine, dried (MgSO 4 ), filtered and then
Concentration under reduced pressure gave a solid. Recrystallisation of the solid from EtOAc gave the title compound as a white solid (4.7g, 97%). MS (ES +) m / e 505.2 [M + H] ＋

【００２２】実施例２ １−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−ジク ロロベンジルアミノ）インドール−２−カルボン酸の製造 ａ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−ニトロイン
ドール−２−カルボン酸エチル 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチル（０
．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（９３ｍｇ，
２．３ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、その間に塩化６−クロロ−３，４−
メチレンジオキシベンジル（０．４７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次
いで、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次
いで、減圧濃縮した。得られた残さを、５％、１０％、１５％、次いで２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化
合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（１．３２ｇ，８２％）。ES
(MS) m/e 403.2 [M+H]+ ｂ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−アミノイン
ドール−２−カルボン酸エチル エタノール（５ｍＬ）中の実施例２ａの化合物（０．３１ｇ，０．７７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を塩化すず（ＩＩ）（０．７３ｇ，４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で
６時間加熱した。反応物を氷に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次い
で、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。得られた残さを、２５％、３０％、３
５％、次いで４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーに供して標記化合物をレンガ色固体として得た（１７２ｍｇ，６０％）。
ES (MS) m/e 372.9 [M+H]+ ｃ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−
ジクロロベンジルアミノ）インドール−２−カルボン酸エチル ５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに実施例２ｂの化合物
を用い、塩化６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジルのかわりに塩化２
，６−ジクロロベンジルを用いること以外は実施例２ａの方法に従って、標記化
合物をうす黄色ガラス状泡状物質として得た。ES (MS) m/e 530.78 [M]+ ｄ）１−（６−クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−
ジクロロベンジルアミノ）インドール−２−カルボン酸 無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中の実施例２ｃの
化合物（４６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（０．２２ｍ
Ｌ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。溶媒混合物を減圧除去し
た後、得られたナトリウム塩を水に懸濁し、１０％ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝６．
５まで）にして標記化合物をくすんだ黄色の固体として得た（３５ｍｇ，８０％
）。ES (MS) m/e 504.65 [M+2H]+ The preparation a of Example 2 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxy-benzyl) -5- (2,6-dichlorobenzoyl lolo benzylamino) indole-2-carboxylic acid) 1- (6- Ethyl chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5-nitroindole-2-carboxylate Ethyl 5-nitroindole-2-carboxylate (0 in anhydrous DMF (4 mL).
． A solution of 5 g, 2.1 mmol) was added to NaH (60% dispersion in mineral oil) (93 mg,
2.3 mmol) and stirred for 5 min, during which time 6-chloro-3,4-chloride
Methylenedioxybenzyl (0.47 g, 2.3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water then brine. The organic extract was dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is 5%, 10%, 15%, then 20%
Chromatography on silica gel eluting with EtOAc / hexanes gave the title compound as a slightly off-white solid (1.32g, 82%). ES
(MS) m / e 403.2 [M + H] + b) Example 1 in ethyl 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5-aminoindole-2-carboxylate ethanol (5 mL). Compound of 2a (0.31 g, 0.77 mmo
The solution of l) was treated with tin (II) chloride (0.73 g, 4 mmol) and heated at 70 ° C. for 6 hours. The reaction was poured onto ice, basified with 50% aqueous NaOH, then washed thoroughly with EtOAc. The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure. 25%, 30%, 3
Chromatography on silica gel eluting with 5% then 40% EtOAc / hexanes gave the title compound as a brick solid (172 mg, 60%).
ES (MS) m / e 372.9 [M + H] + c) 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-
Ethyl dichlorobenzylamino) indole-2-carboxylate The compound of Example 2b was used in place of ethyl 5-nitroindole-2-carboxylate and 2 chloride of 2-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl chloride was used instead of 6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl chloride.
The title compound was obtained as a pale yellow glassy foam according to the method of Example 2a, except that 6-dichlorobenzyl was used. ES (MS) m / e 530.78 [M] + d) 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-
Dichlorobenzylamino) indole-2-carboxylic acid A solution of the compound of Example 2c (46 mg, 0.086 mmol) in anhydrous THF (0.4 mL) and methanol (0.2 mL) was treated with 1N NaOH (0.22 m).
L, 0.22 mmol) and stirred for 20 hours. After removing the solvent mixture under reduced pressure, the obtained sodium salt was suspended in water and acidified with 10% HCl (pH = 6.
Up to 5) to give the title compound as a dull yellow solid (35 mg, 80%
). ES (MS) m / e 504.65 [M + 2H] +

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・ワイ−キン・チャン アメリカ合衆国19096ペンシルベニア州ウ ィンウッド、ウィルトシャー・ロード249 番 (72)発明者 ケルビン・キン・チョン・シャム アメリカ合衆国91362カリフォルニア州サ ウザンド・オークス、ラ・カサ・コート 3111番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC81 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 BC13 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB32 ZC20─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (72) Inventor George Wye-Kin Chan             United States 19096 U, Pennsylvania             Innwood, Wiltshire Road 249             Turn (72) Inventor Kelvin Kin Chong Sham             United States 91362 Sa, California             Thousand Oaks, La Casa Court             No. 3111 F-term (reference) 4C063 AA01 BB03 CC81 DD06 EE01                 4C086 AA01 AA02 BC13 GA02 GA07                       MA01 MA04 NA14 ZB32 ZC20

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 有効量の式（Ｉ）： 【化１】 I ［式中、式中、ＲはＯＨであり； ＱはＯ、ＮＨまたはＣＨ２である］により示される化合物またはその医薬上許
容される塩を、治療を要する患者に投与することにより細菌感染を治療する方法
。1. An effective amount of formula (I): A bacterial infection by administering a compound represented by I [wherein R is OH; Q is O, NH or CH 2 ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. How to treat. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が１−（６−クロロ−３，４−メチレンジ
オキシベンジル）−５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−
カルボン酸である請求項１記載の治療方法。2. The compound of formula (I) is 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-dichlorobenzyloxy) indole-2-.
The treatment method according to claim 1, which is a carboxylic acid. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物が１−（６−クロロ−３，４−メチレンジ
オキシベンジル）−５−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）インドール−２−
カルボン酸である請求項１記載の治療方法。3. The compound of formula (I) is 1- (6-chloro-3,4-methylenedioxybenzyl) -5- (2,6-dichlorobenzylamino) indole-2-.
The treatment method according to claim 1, which is a carboxylic acid.
JP2001533107A 1999-10-22 2000-10-20 New indole compounds Withdrawn JP2003512452A (en)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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