JP2003510346A - New pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 新規医薬組成物、詳細には、薬剤／医薬を１日に１回投与するための経口処方、ならびにその中に含有させるための新規な固形用量ユニット（solid dose unit）が提供される。固形用量ユニットは薬剤を段階的に放出して薬理学的効果を狙い、あるいは延長させるものである。組成物は、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾール、ペルプラゾール等のごときプロトンポンプ阻害剤の多段階デリバリーに特に有用である。 (57) [Summary] Novel pharmaceutical compositions are provided, particularly oral formulations for once daily administration of the drug / medicine, as well as novel solid dose units for inclusion therein. A solid dose unit releases a drug in a stepwise manner to aim or prolong the pharmacological effect. The compositions are particularly useful for multi-step delivery of proton pump inhibitors, such as lansoprazole, pantoprazole, omeprazole, perprazole, and the like.
Description
【０００１】
本発明は、薬剤／医薬を１日に１回投与するための経口処方のごとき新規医薬
組成物、ならびにその中に含有させるための新規な固形用量ユニット（solid do
se unit）に関する。固形用量ユニットは薬剤を段階的に放出して薬理学的効果
を狙い、あるいは延長させるものである。組成物は、ランソプラゾール（lansop
razole）、パントプラゾール（pantoprazole）、オメプラゾール（omeprazole）
、ペルプラゾール（perprazole）等のごときプロトンポンプ阻害剤の多段階デリ
バリーに特に有用である。The present invention relates to novel pharmaceutical compositions, such as oral formulations, for the once-a-day administration of a drug / medicine, as well as a novel solid dose unit for inclusion therein.
se unit). A solid dosage unit is a gradual release of drug to aim or prolong the pharmacological effect. The composition comprises lansoprazole (lansop
razole), pantoprazole, omeprazole
, Especially useful for multi-stage delivery of proton pump inhibitors such as perprazole.
【０００２】
ある種の医学的症状の治療には２４時間の期間にわたって達成される効果が必
要であり、例えば、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍および逆流性食道炎のごとき症状
においては、胃のｐＨを制御する必要がある。同様に、リューマチ性関節炎の治
療においては、痛みおよび運動困難性の制御が必要であり、高血圧患者の治療に
おいては血圧の制御が必要である。即時放出投与法では、１日中所望効果が得ら
れないことがよくあり、かかる症状には１日に多数回投与して治療されるが、こ
れではは不便であり、患者が投与規則に従わなくなることもある。これらの症状
はしばしば除放性処方を用いて治療されるが、２４時間の期間中薬剤が一定して
必要でない場合には、必要以上に薬剤を使用することになりうる。薬剤が一定し
て必要ではないことが頻繁にあり、すなわち、初回投与量の薬剤により所望効果
が達成されうる場合があり、さらなる薬剤が必要となるのは、この効果が減少し
てからである。もう１つの例は、徴候が間欠的に生じ得る場合、おそらく１日の
特定の時間に、例えば、夜間または早朝に生じる場合である。The treatment of certain medical conditions requires an effect to be achieved over a 24-hour period, for example, in conditions such as duodenal ulcer, peptic ulcer and reflux esophagitis, the pH of the stomach is adjusted. Need to control. Similarly, treatment of rheumatoid arthritis requires control of pain and dyskinesia, and treatment of hypertensive patients requires control of blood pressure. Immediate release dosing regimens often do not provide the desired effect throughout the day, and such conditions are often treated with multiple doses per day, which is inconvenient and requires patients to follow dosing rules. It may disappear. These conditions are often treated with sustained release formulations, which can lead to overuse of the drug if the drug is not constantly needed for a 24-hour period. Often the drug is not always needed, ie the initial dose of the drug may be able to achieve the desired effect and additional drug is needed only after this effect has diminished. . Another example is when the symptoms may occur intermittently, perhaps at a particular time of day, for example at night or in the early morning.
【０００３】
十二指腸潰瘍、消化性潰瘍および逆流性食道炎のごとき症状をプロトンポンプ
阻害剤を用いて治療する場合、胃中ｐＨを３．０以上、好ましくは４．０以上に
維持する時間を延ばすことが有益であり、特に、２４時間の期間にわたってｐＨ
を３．０以上、好ましくは４．０以上に維持することが有益である。現行の即時
放出法ではこのことが１日中達成されるわけではなく、夜間において「ブイレイ
クスルーｐＨ」を急に生じさせる可能性がある。初回用量で受容体を阻害でき、
受容体が再生し始めた時にのみさらなる阻害剤が必要となので、阻害剤に対して
常時の必要性はない。それゆえ、除放性処方の使用は必要以上に阻害剤を使用す
ることとなる。最初の用量の効果が減少し始めた場合に次の用量を放出しうるパ
ルス放出処方を提供することが望ましい。When treating symptoms such as duodenal ulcer, peptic ulcer and reflux esophagitis with a proton pump inhibitor, the time for maintaining gastric pH at 3.0 or higher, preferably 4.0 or higher is extended. It is beneficial, especially for pH over a period of 24 hours.
Is beneficially maintained at 3.0 or higher, preferably at 4.0 or higher. Current immediate release methods do not achieve this throughout the day and can lead to a sudden "buoy breakthrough pH" at night. The first dose can block the receptor,
There is no constant need for inhibitors, as additional inhibitors are needed only when the receptor begins to regenerate. Therefore, the use of sustained release formulations results in the use of inhibitors more than necessary. It is desirable to provide a pulsatile release formulation that can release the next dose if the effect of the first dose begins to diminish.
【０００４】
症状および／または徴候が発生あるいは再発する場合において、２４時間のう
ちの一定期間において薬剤をデリバリーしうる医薬処方、特に、薬剤が少なくと
も２回のパルスにて放出され、１回目の放出が少なくとも部分的に減少した場合
に２回目のパルスが薬剤を放出するものであり、適用可能な場合には、前回のパ
ルスが少なくとも部分的に減少した場合にさらなるパルスが薬剤を放出するもの
である薬剤のパルス放出を提供しうる処方に対する必要性がある。また、プロト
ンポンプ阻害剤のごとき胃のｐＨに影響する薬剤を１日に１回提供しうる医薬処
方、特に、１日１回の投与後２４時間の期間中において胃のｐＨを約３．０以上
、好ましくは４．０以上に維持しうる処方、例えば、ｐＨの上昇が予想される場
合に２４時間のうちの一定期間において薬剤をデリバリーしうる処方に対しても
必要性がある。A pharmaceutical formulation capable of delivering a drug over a period of 24 hours, in particular when the symptom and / or sign develops or relapses, in particular the drug is released in at least two pulses and the first is released. The second pulse releases the drug if is at least partially reduced, and, where applicable, a further pulse releases the drug if the previous pulse is at least partially reduced. There is a need for formulations that can provide pulsatile release of certain drugs. In addition, a drug formulation that can provide a gastric pH-influencing drug, such as a proton pump inhibitor, once a day, particularly, a gastric pH of about 3.0 during a period of 24 hours after administration once a day. Thus, there is a need for a formulation that can be maintained at preferably 4.0 or more, for example, a formulation that can deliver a drug in a certain period of 24 hours when an increase in pH is expected.
【０００５】
徴候が１日のうちのわかっている期間、例えば、夜間に生じるような症状の治
療において、患者が起きているかあるいはベッドから離れているときに前もって
処置しておき、症状を回避あるいは少なくとも最小化することができる。また、
患者が就寝する前に除放性処方を使用できるが、それはしばしば必要以上に薬剤
を使用することとなる。それゆえ、徴候を予測して薬剤を放出しうる遅延放出処
方が必要となる。夜間に投与され得、次の朝まで薬剤を放出して、患者が起きる
まで効果を発揮する処方は、特に有利であろう。適当には、処方は複数の用量を
含むことができ、その結果、即座に症状を軽減し、その後、前もって決められた
期間の経過後にさらに症状を軽減するものである。かかる処方を用いて治療でき
る１の症状はリューマチ性関節炎である。リューマチ性関節炎にかかっている患
者は、起きている場合に動くことが困難であるので、夜間に投与でき、次の朝に
薬剤を放出して、患者が起きる前に効果を発揮するような処方を提供することが
有利であろう。適当には、処方は複数の用量を含み、その結果、昼間に投与でき
、即座に症状を軽減し、次の朝にさらに症状を軽減するものである。In the treatment of conditions where the symptoms occur for a known period of the day, for example, at night, the patient may be pre-treated while awake or out of bed to avoid or avoid the symptoms. At least it can be minimized. Also,
Sustained-release formulations can be used before the patient goes to bed, which often results in excessive drug use. Therefore, there is a need for a delayed release formulation that can predict the symptoms and release the drug. A formulation that can be administered at night and that releases the drug until the next morning and is effective until the patient wakes up would be particularly advantageous. Suitably, the formulation may include multiple doses, resulting in immediate relief of symptoms followed by further relief after a predetermined period of time. One condition that can be treated using such a regimen is rheumatoid arthritis. Patients with rheumatoid arthritis have difficulty moving when they are awake, so they can be given at night and the drug is released the next morning, prescribing to work before the patient gets up. Would be advantageous. Suitably, the formulation comprises multiple doses so that it can be administered during the day, with immediate symptom relief and further symptom relief the next morning.
【０００６】
前もって決められた期間経過後に薬剤を放出しうる遅延放出処方、好ましくは
、薬剤の遅延された放出が、治療すべき徴候または症状の発生または再発と一致
および／またはこれを予期するものである遅延放出処方に対する必要性がある。A delayed release formulation capable of releasing the drug after a predetermined period of time, preferably one in which the delayed release of the drug coincides with and / or anticipates the occurrence or recurrence of the sign or symptom to be treated. There is a need for a delayed release formulation that is
【０００７】
本発明は、１またはそれ以上の上記問題を扱うものである。驚くべきことに、
透過性の水不溶ポリマーおよび少なくとも５０重量％のグライダント（glidant
）を含む外側の半透膜に囲まれた固形用量ユニットの芯中に崩壊剤を含ませるこ
とは、所望の遅延プロファイルおよびその後の放出プロファイルを提供する。該
新規処方は、大部分はｐＨ依存的な様式で放出を遅延させうる。遅延期間後、即
座に薬剤放出が開始される。The present invention addresses one or more of the above problems. Amazingly,
Permeable water-insoluble polymer and at least 50% by weight glidant
The inclusion of a disintegrant in the core of a solid dosage unit surrounded by an outer semipermeable membrane containing) provides the desired delayed profile and subsequent release profile. The new formulation can delay release in a largely pH-dependent manner. Drug release begins immediately after the delay period.
【０００８】
半透膜の組成および／または厚さ、ならびに／あるいは芯中に含められる崩壊
剤の組成および／または量を選択することによって、遅延およびその後の放出プ
ロファイルを変更することができる。芯中の崩壊剤の配置を変更して、遅延およ
びその後の放出プロファイルに影響を及ぼすこともでき、例えば、崩壊剤は芯の
別個の外層として含ませることができる。By selecting the composition and / or thickness of the semipermeable membrane and / or the composition and / or amount of disintegrant included in the core, the delay and subsequent release profile can be modified. The placement of the disintegrant in the core can also be modified to affect the delay and subsequent release profile, eg, the disintegrant can be included as a separate outer layer of the core.
【０００９】
本発明の第１の態様は、下記のものを含む、薬剤の遅延放出のための固形用量
ユニットを提供する：
ａ）薬剤および少なくとも１種の崩壊剤を含む芯、および
ｂ）透過性の水不溶ポリマーおよび少なくとも５０重量％のグライダントを含む
、芯を囲む外側の半透膜。The first aspect of the present invention provides a solid dosage unit for delayed release of a drug, including: a) a core containing the drug and at least one disintegrant, and b) a permeation. An outer semipermeable membrane surrounding a core comprising a water-insoluble polymer that is water-soluble and at least 50% by weight glidant.
【００１０】
適当には、固形用量ユニットはペレット、ミニ錠剤、顆粒、錠剤等であってよ
く、それらは当該分野においてよく知られている。いずれの慣用的手段により薬
剤をユニット中に含ませてもよく、例えば、ユニットを構成する他の構成成分と
ともに、あるいは他の構成成分とともにでなく、薬剤を芯材料に含ませてもよく
、あるいは薬剤を種芯に被覆物として適用してもよい。薬剤および崩壊剤を芯の
別個の層として含ませてもよく、あるいはそれらを芯中に混合してもよい。Suitably, the solid dosage unit may be pellets, minitablets, granules, tablets, etc., which are well known in the art. The drug may be included in the unit by any conventional means, for example, the drug may be included in the core material with other components that make up the unit, or not with other components, or The drug may be applied to the seed core as a coating. The drug and disintegrant may be included as separate layers of the core, or they may be mixed into the core.
【００１１】
好ましくは、ユニットは、それらが模擬腸液にインビトロにおいて曝露された
場合に、曝露から少なくとも４時間後までは最少量の薬剤が放出され、その後、
曝露から２４時間後にすべての薬剤が放出されるものである。好ましい具体例は
、模擬腸液にインビトロにおいて曝露されてから少なくとも６時間後までは最少
量の薬剤が放出されるものである。本発明のさらなる具体例は、模擬腸液にイン
ビトロにおいて曝露されてから少なくともそれぞれ８、９、１０、１１および１
２時間後までは最少量の薬剤が放出されるものである。これらの各具体例に関し
、その後、模擬腸液にインビトロで曝露されてから２４時間後に、より好ましく
は、その後、模擬腸液にインビトロで曝露されてから２２時間後にすべての薬剤
が放出される。Preferably, the units release a minimum amount of drug when they are exposed to simulated intestinal fluid in vitro for at least 4 hours after exposure, after which
All drugs are released 24 hours after exposure. A preferred embodiment is that the minimum amount of drug is released for at least 6 hours after exposure in vitro to simulated intestinal fluid. Further embodiments of the invention include at least 8, 9, 10, 11 and 1 respectively after being exposed to simulated intestinal fluid in vitro.
The minimum amount of drug is released by 2 hours. For each of these embodiments, all of the drug is then released 24 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid, and more preferably, 22 hours after subsequent in vitro exposure to simulated intestinal fluid.
【００１２】
当該分野で知られた方法により、例えば、０．５Ｍホスフェートバッファー中
、ｐＨ６．５、３７℃で１６ｍｌ／分においてＵＳＰ装置ＩＶ（USP apparatus
IV）を用いてインビトロでの溶解プロファイルを調べることができる。当該測定
方法によれば、結果は極めてわずかしかばらつかないはずである。USP apparatus IV (USP apparatus IV) according to methods known in the art, for example in 0.5 M phosphate buffer at pH 6.5 and 37 ° C. at 16 ml / min.
IV) can be used to investigate the in vitro dissolution profile. According to the measuring method, the result should have very little variation.
【００１３】
理論的には、模擬腸液にインビトロで曝露した後、１００％の薬剤放出が測定
されるはずである。しかしながら、実際にはこれが達成されない場合がしばしば
あり、その場合には、非常に長時間の後でさえも、例えば薬剤の８５％未満を測
定することもありうる。これは、一部には検出装置固有の限界によるものである
が、ある種の薬剤が分解して他の化学物質になって検出されなくなり、あるいは
少量でも放出に非常に長時間を要することにもよる。それゆえ、「実質的にすべ
ての薬剤が放出される」ポイントは、薬剤放出の量の増加がもはや見られないポ
イント、すなわち、最少のさらなる放出が見られる時点と解釈される。すべての
他の測定値、すなわち、処方中に含まれる全薬剤量に対するパーセンテージが測
定される。Theoretically, 100% drug release should be measured after in vitro exposure to simulated intestinal fluid. However, in practice this is often not achieved, in which case it is possible to measure eg less than 85% of the drug even after a very long time. This is partly due to the inherent limitations of the detection device, but some drugs decompose into other chemicals that are not detected, or even in small amounts it takes a very long time to release. It depends. Therefore, the point at which "substantially all of the drug is released" is taken to be the point at which an increase in the amount of drug release is no longer seen, i. All other measurements are measured, ie the percentage of the total drug contained in the formulation.
【００１４】
本発明のもう１つの具体例において、模擬腸液にインビトロで曝露されてから
４時間後に薬剤の１０％未満が放出され、曝露から１０時間後に少なくとも３０
％が放出され、曝露から２４時間後に少なくとも７０％が放出され、好ましくは
、曝露から２０時間後に少なくとも７０％が放出される。これらの測定値は積算
値であり、すなわち、用語「後に放出」は、模擬腸液にインビトロで曝露してか
ら一定時間後、すなわち４、１０または２０時間後に測定される放出薬剤の合計
量を示す。In another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released 4 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid and at least 30 hours after exposure.
% Is released, at least 70% is released 24 hours after exposure, and preferably at least 70% is released 20 hours after exposure. These measurements are cumulative values, ie the term “later released” refers to the total amount of released drug measured after a certain time, ie 4, 10 or 20 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid. .
【００１５】
さらなる具体例において、模擬腸液にインビトロで曝露されてから４時間後に
薬剤の５％未満が放出され、曝露から１０時間後に少なくとも３５％が放出され
、曝露から２４時間後に少なくとも７５％が放出され、好ましくは、曝露から２
０時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体例において、模擬腸液
にインビトロで曝露されてから４時間後に薬剤の５％未満が放出され、曝露から
１０時間後に少なくとも４０％が放出され、曝露から２０時間後に少なくとも８
０％が放出される。In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 4 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid, at least 35% is released 10 hours after exposure, and at least 75% is released 24 hours after exposure. Released, preferably 2 from exposure
After 0 hours at least 75% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 4 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid, at least 40% is released 10 hours after exposure and at least 8 hours 20 hours after exposure.
0% is released.
【００１６】
本発明のもう１つの具体例において、インビトロで曝露されてから６時間後に
薬剤の１０％未満が放出され、１０時間後に少なくとも３０％が放出され、２４
時間後に少なくとも７０％が放出され、好ましくは、２０時間後に少なくとも７
０％が放出される。さらなる具体例において、インビトロで曝露されてから６時
間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間後に少なくとも３５％が放出され、
２０時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体例において、インビ
トロで曝露されてから６時間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間後に少な
くとも４０％が放出され、２０時間後に少なくとも８０％が放出される。In another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released 6 hours after in vitro exposure and at least 30% is released 10 hours later, 24
At least 70% is released after an hour, preferably at least 7 after 20 hours
0% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 6 hours after exposure in vitro and at least 35% is released after 10 hours,
After 20 hours at least 75% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 6 hours after exposure in vitro, at least 40% is released after 10 hours and at least 80% is released after 20 hours.
【００１７】
本発明のさらにもう１つの具体例において、インビトロで曝露されてから８時
間後に薬剤の１０％未満が放出され、１２時間後に少なくとも３０％が放出され
、２４時間後に少なくとも７０％が放出され、好ましくは、２０時間後に少なく
とも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビトロで曝露されてか
ら８時間後に薬剤の５％未満が放出され、１２時間後に少なくとも３５％が放出
され、２０時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体例において、
インビトロで曝露されてから８時間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間後
に少なくとも４０％が放出され、２０時間後に少なくとも８０％が放出される。In yet another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released 8 hours after in vitro exposure, at least 30% is released after 12 hours and at least 70% is released after 24 hours. Preferably, at least 70% is released after 20 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 8 hours after in vitro exposure, at least 35% is released after 12 hours and at least 75% is released after 20 hours. In a further embodiment,
Less than 5% of the drug is released 8 hours after exposure in vitro, at least 40% is released after 10 hours and at least 80% is released after 20 hours.
【００１８】
本発明のさらにもう１つの具体例において、インビトロで曝露されてから１０
時間後に薬剤の１０％未満が放出され、１４時間後に少なくとも３０％が放出さ
れ、２４時間後に少なくとも７０％が放出され、好ましくは、２２時間後に少な
くとも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビトロで曝露されて
から１０時間後に薬剤の５％未満が放出され、１４時間後に少なくとも３５％が
放出され、２２時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体例におい
て、インビトロで曝露されてから１０時間後に薬剤の５％未満が放出され、１４
時間後に少なくとも４０％が放出され、２２時間後に少なくとも８０％が放出さ
れる。In yet another embodiment of the invention, 10 days after exposure in vitro.
Less than 10% of the drug is released after time, at least 30% is released after 14 hours, at least 70% is released after 24 hours, and preferably at least 70% is released after 22 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 10 hours after exposure in vitro, at least 35% is released after 14 hours and at least 75% is released after 22 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 10 hours after in vitro exposure, 14
At least 40% is released after hours and at least 80% is released after 22 hours.
【００１９】
本発明のさらにもう１つの具体例において、インビトロで曝露されてから１２
時間後に薬剤の１０％未満が放出され、１６時間後に少なくとも３０％が放出さ
れ、２４時間後に少なくとも７０％が放出される。さらなる具体例において、イ
ンビトロで曝露されてから１２時間後に薬剤の５％未満が放出され、１６時間後
に少なくとも３５％が放出され、２４時間後に少なくとも７５％が放出される。
さらなる具体例において、インビトロで曝露されてから１２時間後に薬剤の５％
未満が放出され、１６時間後に少なくとも４０％が放出され、２４時間後に少な
くとも８０％が放出される。In yet another embodiment of the invention, 12 after exposure in vitro.
Less than 10% of the drug is released after hours, at least 30% is released after 16 hours and at least 70% is released after 24 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 12 hours after in vitro exposure, at least 35% is released after 16 hours and at least 75% is released after 24 hours.
In a further embodiment, 5% of the drug 12 hours after in vitro exposure
Less than is released, at least 40% is released after 16 hours and at least 80% is released after 24 hours.
【００２０】
適当な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デ
ンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。これらの材料は投与ユニットの
膨潤および崩壊を引き起こす。Suitable disintegrants include croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate and the like. These materials cause swelling and disintegration of the dosage unit.
【００２１】
半透膜は透過性の水不溶ポリマーおよび少なくとも５０重量％のグライダント
を含む。グライダント重量は膜の全重量の少なくとも５０％を占める。所望によ
り、半透膜はさらなる成分を含んでいてもよいが、好ましい具体例は、膜が透過
性の水不溶ポリマーおよびグライダントのみを含むものである。The semipermeable membrane comprises a permeable, water-insoluble polymer and at least 50% by weight glidant. The glidant weight comprises at least 50% of the total weight of the membrane. If desired, the semipermeable membrane may include additional components, but a preferred embodiment is one in which the membrane comprises only a permeable, water-insoluble polymer and glidant.
【００２２】
好ましくは、半透膜は少なくとも５５％のグライダント、より好ましくは少な
くとも６０％のグライダント、最も好ましくは少なくとも６５％のグライダント
を含む。本発明の特別な具体例は、少なくとも６６％のグライダントを含む半透
膜を包含する。Preferably, the semipermeable membrane comprises at least 55% glidant, more preferably at least 60% glidant, most preferably at least 65% glidant. A particular embodiment of the present invention comprises a semipermeable membrane containing at least 66% glidant.
【００２３】
適当なグライダントとしては、タルク、二酸化ケイ素、カオリン、グリセロー
ルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムのごとき金属ステアレート、二
酸化チタンおよびデンプン等が挙げられる。好ましいグライダントはタルク、二
酸化ケイ素およびカオリンである。最も好ましいグライダントはタルクである。
通常には、医薬組成物は３０％未満のタルクのごときグライダントを含むが、本
発明においてグライダントの機能は慣用的な機能とは完全に異なっており、半透
膜中に含まれる高レベルのグライダントが膜の基快適および物理的特性に影響す
る。適当なポリマーとしては、ユードラギット（Eudragit）のごときメタクリル
酸ポリマー、ＰＶＡＰ、ＰＶＰおよびＰＶＡのごとき付加重合ポリマー、酢酸セ
ルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートサクシネート、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのごときセルロー
ス誘導体ならびにシェラックのごとき適当な樹脂等が挙げられる。好ましいポリ
マーはメタクリル酸誘導体、エチルセルロースおよび酢酸セルロースである。最
も好ましいポリマーはユードラギットのごときメタクリル酸ポリマー、特にユー
ドラギットＲＳである。好ましくは、膜は可塑剤を欠くものである。Suitable glidants include talc, silicon dioxide, kaolin, glycerol monostearate, metal stearates such as magnesium stearate, titanium dioxide and starch. Preferred glidants are talc, silicon dioxide and kaolin. The most preferred glidant is talc.
Usually, the pharmaceutical composition contains less than 30% glidant, such as talc, but in the present invention the function of glidant is completely different from the conventional function, and the high level of glidant contained in the semipermeable membrane. Affects the base comfort and physical properties of the membrane. Suitable polymers include methacrylic acid polymers such as Eudragit, addition polymerized polymers such as PVP, PVP and PVA, cellulose acetate, ethyl cellulose, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose and Suitable resins such as shellac may be mentioned. Preferred polymers are methacrylic acid derivatives, ethyl cellulose and cellulose acetate. The most preferred polymer is a methacrylic acid polymer such as Eudragit, especially Eudragit RS. Preferably the membrane is devoid of plasticizer.
【００２４】
驚くべきことに、半透膜は、それが破裂し、薬剤放出が即座に開始する臨界点
までは崩壊剤の膨潤による圧力に耐えうる。Surprisingly, the semi-permeable membrane can withstand the pressure due to the swelling of the disintegrant up to the critical point where it ruptures and immediate release of the drug.
【００２５】
好ましくは、ユニットは浸透圧による様式でなく、大部分はｐＨ依存的様式で
薬剤を放出するものである。好ましくは、ユニットは胃の環境からの防御を欠く
ものであり、例えば、腸溶コートを欠くものである。好ましくは、ユニットは浸
透圧調節剤を欠くものである。[0025] Preferably, the units release the drug largely in a pH-dependent manner rather than in an osmotic manner. Preferably the unit is one which lacks protection from the gastric environment, eg one which lacks an enteric coat. Preferably the unit is devoid of osmolytes.
【００２６】
ユニットは、プロトンポンプ阻害剤、好ましくはランソプラゾール、パントプ
ラゾール、オメプラゾール、ペルプラゾール等の制御された放出に適する。それ
らは十二指腸潰瘍、消化性潰瘍および逆流性食道炎の治療に適した処方中に含有
させることができる。ユニットは他の薬剤、例えば、慣用的には複数回投与で投
与される薬剤、あるいは上記理由によりタイミングが重要である場合の制御され
たデリバリーにも適する。ユニットに含有させることのできる薬剤としては、例
えば、プロトンポンプ阻害剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗生物質、ホルモン性薬
剤および内分泌系に作用する薬剤等が挙げられる。本明細書の用語「プロトンポ
ンプ阻害剤」は、活性化合物のみならず適当なプロドラッグおよび誘導体もいう
。さらに該用語は化合物の適当な塩、プロドラッグおよび誘導体も包含する。The unit is suitable for controlled release of proton pump inhibitors, preferably lansoprazole, pantoprazole, omeprazole, perprazole and the like. They can be included in a formulation suitable for the treatment of duodenal ulcers, peptic ulcers and reflux esophagitis. The unit is also suitable for other drugs, such as those conventionally administered in multiple doses, or for controlled delivery where timing is important for the reasons mentioned above. Examples of the drug that can be contained in the unit include a proton pump inhibitor, an anti-inflammatory drug, an antihypertensive drug, an antibiotic, a hormonal drug, and a drug that acts on the endocrine system. The term "proton pump inhibitor" as used herein refers to the active compound as well as suitable prodrugs and derivatives. The term also includes suitable salts, prodrugs and derivatives of the compounds.
【００２７】
適当には、芯は下記のものの１つまたはそれ以上のものを含んでいてもよい：
炭酸マグネシウムのごとき安定化剤；ヒドロキシプロピルセルロースＬＦグレー
ドもしくはＥＸＦグレードのごとき結合剤；ヒドロキシプロピルセルロース（低
置換率）１−ｈｐｃ３１のごとき崩壊剤；ショ糖、トウモロコシデンプンのごと
き結合剤もしくは希釈剤；および／またはステアリン酸マグネシウムのごとき滑
沢剤。Suitably, the wick may comprise one or more of the following:
Stabilizers such as magnesium carbonate; binders such as hydroxypropyl cellulose LF grade or EXF grade; disintegrants such as hydroxypropyl cellulose (low substitution rate) 1-hpc31; binders or diluents such as sucrose and corn starch; And / or lubricants such as magnesium stearate.
【００２８】
本発明の第２の態様は、模擬腸液にインビトロで曝露された場合に、一緒にな
って下記のインビトロでの溶解プロファイルを示す、複数の上記固形用量ユニッ
トを提供する：
ｉ）曝露から４時間後に薬剤の１０％未満が放出される
ｉｉ）曝露から１０時間後に薬剤の少なくとも３０％が放出される
そしてｉｉｉ）曝露から２４時間後に少なくとも７０％の薬剤が放出される。A second aspect of the invention provides a plurality of the above solid dosage units which, when exposed in vitro to simulated intestinal fluid, together exhibit the following in vitro dissolution profile: i) exposure Less than 10% of the drug is released 4 hours after ii) at least 30% of the drug is released 10 hours after exposure and iii) at least 70% of the drug is released 24 hours after exposure.
【００２９】
模擬腸液にインビトロで曝露されてから４時間後に、薬剤の１０％未満、好ま
しくは７％未満、より好ましくは５％未満、最も好ましくは２％未満が放出され
る。好ましい具体例は、模擬腸液にインビトロで曝露されてから６時間後に、薬
剤の１０％未満、好ましくは７％未満、より好ましくは５％未満、最も好ましく
は２％未満が放出されるものである。本発明のさらなる具体例は、模擬腸液にイ
ンビトロで曝露されてから少なくとも８、９、１０、１１および１２時間後のそ
れぞれにおいて、薬剤の１０％未満、好ましくは７％未満、より好ましくは５％
未満、最も好ましくは２％未満が放出されるものである。これらの各具体例に関
し、模擬腸液にインビトロで曝露されてから１０時間後に薬剤の少なくとも５０
％、好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６０％、最も好ま
しくは少なくとも６５％が放出される。これらの各具体例に関し、模擬腸液にイ
ンビトロで曝露されてから２４時間後に薬剤の少なくとも７０％、好ましくは少
なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％が放出される。Less than 10%, preferably less than 7%, more preferably less than 5%, most preferably less than 2% of the drug is released 4 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid. A preferred embodiment is that less than 10%, preferably less than 7%, more preferably less than 5%, most preferably less than 2% of the drug is released 6 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid. . A further embodiment of the present invention provides that less than 10%, preferably less than 7%, more preferably 5% of the drug at least 8, 9, 10, 11 and 12 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid, respectively.
Less than 2%, most preferably less than 2%. For each of these embodiments, at least 50 doses of the drug were obtained 10 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid.
%, Preferably at least 55%, more preferably at least 60%, most preferably at least 65%. For each of these embodiments, at least 70%, preferably at least 75%, more preferably at least 80% of the drug is released 24 hours after in vitro exposure to simulated intestinal fluid.
【００３０】
本発明の１の具体例において、インビトロでの曝露から４時間後に薬剤の１０
％未満が放出され、１０時間後に少なくとも３０％が放出され、２０時間後に少
なくとも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビトロでの曝露か
ら４時間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間後に少なくとも３５％が放出
され、２０時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体例において、
インビトロでの曝露から４時間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間後に少
なくとも４０％が放出され、２０時間後に少なくとも８０％が放出される。In one embodiment of the invention 10% of the drug is exposed 4 hours after in vitro exposure.
% Is released, after 10 hours at least 30% is released and after 20 hours at least 70% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 4 hours after in vitro exposure, at least 35% is released after 10 hours and at least 75% is released after 20 hours. In a further embodiment,
Less than 5% of the drug is released after 4 hours of in vitro exposure, at least 40% is released after 10 hours and at least 80% is released after 20 hours.
【００３１】
本発明のもう１つの具体例において、インビトロでの曝露から６時間後に薬剤
の１０％未満が放出され、１０時間後に少なくとも３０％が放出され、２０時間
後に少なくとも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビトロでの
曝露から６時間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間後に少なくとも３５％
が放出され、２０時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体例にお
いて、インビトロでの曝露から６時間後に薬剤の５％未満が放出され、１０時間
後に少なくとも４０％が放出され、２０時間後に少なくとも８０％が放出される
。In another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released after 6 hours of in vitro exposure, at least 30% is released after 10 hours and at least 70% is released after 20 hours. . In a further embodiment, less than 5% of the drug is released after 6 hours of exposure in vitro and at least 35% after 10 hours.
Is released and after 20 hours at least 75% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 6 hours after in vitro exposure, at least 40% is released after 10 hours and at least 80% is released after 20 hours.
【００３２】
本発明のさらにもう１つの具体例において、インビトロでの曝露から８時間後
に薬剤の１０％未満が放出され、１２時間後に少なくとも３０％が放出され、２
０時間後に少なくとも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビト
ロでの曝露から８時間後に薬剤の５％未満が放出され、１２時間後に少なくとも
３５％が放出され、２０時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる具体
例において、インビトロでの曝露から８時間後に薬剤の５％未満が放出され、１
０時間後に少なくとも４０％が放出され、２０時間後に少なくとも８０％が放出
される。In yet another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released 8 hours after in vitro exposure and at least 30% is released after 12 hours 2
After 0 hours at least 70% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 8 hours after in vitro exposure, at least 35% is released after 12 hours and at least 75% is released after 20 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released after 8 hours of in vitro exposure, 1
After 0 hours at least 40% is released and after 20 hours at least 80%.
【００３３】
本発明のさらにもう１つの具体例において、インビトロでの曝露から１０時間
後に薬剤の１０％未満が放出され、１４時間後に少なくとも３０％が放出され、
２２時間後に少なくとも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビ
トロでの曝露から１０時間後に薬剤の５％未満が放出され、１４時間後に少なく
とも３５％が放出され、２２時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる
具体例において、インビトロでの曝露から１０時間後に薬剤の５％未満が放出さ
れ、１４時間後に少なくとも４０％が放出され、２２時間後に少なくとも８０％
が放出される。In yet another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released after 10 hours of exposure in vitro and at least 30% is released after 14 hours,
After 22 hours at least 70% is released. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released after 10 hours of in vitro exposure, at least 35% is released after 14 hours and at least 75% is released after 22 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released after 10 hours of in vitro exposure, at least 40% is released after 14 hours and at least 80% after 22 hours.
Is released.
【００３４】
本発明のさらにもう１つの具体例において、インビトロでの曝露から１２時間
後に薬剤の１０％未満が放出され、１６時間後に少なくとも３０％が放出され、
２４時間後に少なくとも７０％が放出される。さらなる具体例において、インビ
トロでの曝露から１２時間後に薬剤の５％未満が放出され、１６時間後に少なく
とも７５％が放出され、２４時間後に少なくとも７５％が放出される。さらなる
具体例において、インビトロでの曝露から１２時間後に薬剤の５％未満が放出さ
れ、１６時間後に少なくとも４０％が放出され、２４時間後に少なくとも８０％
が放出される。In yet another embodiment of the invention, less than 10% of the drug is released 12 hours after in vitro exposure and at least 30% is released after 16 hours,
At least 70% is released after 24 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released 12 hours after in vitro exposure, at least 75% is released after 16 hours and at least 75% is released after 24 hours. In a further embodiment, less than 5% of the drug is released after 12 hours of in vitro exposure, at least 40% is released after 16 hours and at least 80% after 24 hours.
Is released.
【００３５】
本発明の第３の態様は、上記固形用量ユニットを含む、薬剤の制御された放出
のための経口処方を提供する。これらの処方としては、薬剤を含有する固形用量
ユニットの第１の集団および薬剤を含有する固形用量ユニットの第２の集団を含
む、薬剤の制御された放出のための経口処方等が挙げられ、かかる処方において
、第１の集団は、模擬腸液にインビトロで曝露された場合に下記のインビトロで
の溶解プロファイルを示すユニットを含み：
ｉ）曝露されてから２時間後に、第１の集団に含まれる全薬剤の少なくとも６０
％が放出される
そしてｉｉ）曝露されてから３時間後に、第１の集団に含まれる全薬剤の少なく
とも８０％が放出される
第２の集団は上記ユニットを含む。A third aspect of the invention provides an oral formulation for the controlled release of a drug comprising the solid dosage unit described above. These formulations include oral formulations for the controlled release of the drug, including a first population of solid dosage units containing the drug and a second population of solid dosage units containing the drug, In such a formulation, the first population comprises units that exhibit the following in vitro dissolution profile when exposed to simulated intestinal fluid in vitro: i) included in the first population two hours after exposure. At least 60 of all drugs
% Is released and ii) 3 hours after being exposed, the second population, in which at least 80% of all the agents contained in the first population are released, comprises said unit.
【００３６】
好ましくは、第１の集団のユニットは、模擬腸液にインビトロで曝露されてか
ら２時間後に、第１の集団に含まれる全薬剤の少なくとも６５％、より好ましく
は少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも７５％が放出されるものである
。好ましくは、第１の集団のユニットは、模擬腸液にインビトロで曝露されてか
ら３時間後に、第１の集団に含まれる全プロトンポンプ薬剤の少なくとも８０％
、より好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％が放出さ
れるものである。Preferably, the units of the first population are at least 65%, more preferably at least 70%, and most preferably of all agents comprised in the first population 2 hours after being exposed in vitro to simulated intestinal fluid. Is at least 75% released. Preferably, the units of the first population are at least 80% of the total proton pump drug in the first population 3 hours after being exposed in vitro to simulated intestinal fluid.
, More preferably at least 85%, most preferably at least 90% is released.
【００３７】
本発明のユニットは、いずれの適当な経口処方中、例えば、錠剤、カプセルお
よびマイクロカプセル中に含まれていてもよい。適当な賦形剤および処方中への
含有と同様に、他の例は当業者に明らかであろう。The units of the invention may be included in any suitable oral formulation such as tablets, capsules and microcapsules. Other examples will be apparent to those of skill in the art as well as suitable excipients and inclusion in the formulation.
【００３８】
好ましくは、第１の集団のユニットは、ｐＨの変化の結果として、処方または
ユニットが胃から腸の中に至る場合に薬剤を放出するものである。知られた手段
、例えば、腸溶コートでユニットを被覆することにより、このことが成し遂げら
れる。十二指腸の環境に達した場合にｐＨの変化により腸溶コートが溶解され、
薬剤が放出される。腸溶コートが調製されるに適した材料は当該分野においてよ
く知られており、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートである。好ましい材料はユードラギット（Eudrag
it）Ｓ１００、ユードラギットＬ１００、ユードラギットＬ１００．５５および
ユードラギットＬ３０Ｄ−５５であり、最も好ましくはユードラギットＬ３０Ｄ
−５５である。[0038] Preferably, the units of the first population are those that release the drug when the formulation or unit enters the stomach and into the intestine as a result of changes in pH. This is accomplished by coating the unit with known means, for example an enteric coat. When the environment of the duodenum is reached, the enteric coat is dissolved due to the change in pH,
The drug is released. Suitable materials for which enteric coats are prepared are well known in the art, eg cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate. The preferred material is Eudragit
it) S100, Eudragit L100, Eudragit L100.55 and Eudragit L30D-55, most preferably Eudragit L30D.
-55.
【００３９】
処方は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、ランソプラゾール、パントｐラゾー
ル、オメプラゾールまたはペルプラゾールの多段階デリバリーに適したものであ
る。これらの処方は、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍および逆流性食道炎の治療に適
する。また、処方は他の薬剤、例えば、慣用的には上記理由により複数回投与ま
たは除放性処方として投与される薬剤の段階的デリバリーにも適したものである
。該処方に含有させることのできる薬剤としては、例えば、プロトンポンプ阻害
剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗生物質、ホルモン性薬剤および内分泌系に作用す
る薬剤等が挙げられる。ユニットの第１の集団および第２の集団に含有される薬
剤は異なったものであってもよく、あるいは同じものであってもよい。好ましい
処方は、第１の集団および第２の集団に含まれる薬剤が同一である処方である。
第１の集団および第２の集団に含まれる薬剤の量は異なっていてもよく、あるい
は同じであってもよい。The formulation is suitable for multi-step delivery of proton pump inhibitors such as lansoprazole, pantoprazole, omeprazole or perprazole. These formulations are suitable for the treatment of duodenal ulcers, peptic ulcers and reflux esophagitis. The formulation is also suitable for stepwise delivery of other drugs, eg, drugs that are conventionally administered in multiple doses or as a sustained release formulation for the above reasons. Examples of the drug that can be contained in the formulation include a proton pump inhibitor, an anti-inflammatory drug, an antihypertensive drug, an antibiotic, a hormonal drug, and a drug that acts on the endocrine system. The agents contained in the first and second population of units may be different or the same. A preferred formulation is one in which the drugs contained in the first and second populations are the same.
The amount of drug contained in the first population and the second population may be different or the same.
【００４０】
適当には、ユニットは、薬剤の多段階デリバリーを提供するデリバリーシステ
ム、すなわち、単一の投与処方から少なくとも２段階のデリバリーを提供するデ
ルバリーシステム中に含ませることができる。異なった時間を置いて薬剤をデリ
バリーすることに適合した固形用量ユニットのさらなる集団を含ませることによ
り、さらなるデリバリーの段階を提供することができる。ユニットの組成を選択
することにより、すなわち、半透膜の組成および／または厚さ、ならびに／ある
いは芯に含まれる崩壊剤の組成および／または量、ならびに／あるいは各集団の
芯における崩壊剤の配置を選択することによって、段階間の時間的間隔を変化さ
せることができる。Suitably the unit may be included in a delivery system which provides multi-stage delivery of the drug, ie a Delbury system which provides at least two stages of delivery from a single dosage formulation. Additional stages of delivery can be provided by including additional populations of solid dose units adapted to deliver the drug at different times. By choosing the composition of the units, ie, the composition and / or thickness of the semipermeable membrane, and / or the composition and / or amount of disintegrant contained in the core, and / or the placement of the disintegrant in the core of each population. The time interval between steps can be changed by selecting.
【００４１】
好ましくは、処方は、１日１回の投与に適したものである。好ましくは、それ
らは２４時間の期間にわたる胃のｐＨの制御に適したものである。特に好ましい
処方は、２４時間の期間にわたり胃のｐＨを制御して、この期間中ｐＨが４．０
未満に低下しないようにすることのできる処方である。Preferably the formulation is suitable for once daily administration. Preferably, they are suitable for controlling gastric pH over a 24 hour period. A particularly preferred formulation controls gastric pH over a 24 hour period during which the pH is 4.0.
It is a prescription that can be prevented from lowering below.
【００４２】
また本発明は、透過性の水不溶ポリマーおよび上記固形用量ユニットの調製に
適した少なくとも５０重量％のグライダントを含む組成物を提供する。より好ま
しくは、該組成物は少なくとも５５重量％、さらにより好ましくは少なくとも６
０重量％、最も好ましくは少なくとも６５重量％のグライダントを含む。本発明
の特別な具体例は、少なくとも６６重量％のグライダントを含む。好ましいグラ
イダント材料としては、タルク、二酸化ケイ素、カオリン、グリセロールモノス
テアレート、ステアリン酸マグネシウムおよび他の金属ステアレート等が挙げら
れ、最も好ましいグライダントはタルクである。適当には、ポリマーはメタクリ
ル酸ポリマー、例えばユードラギットである。The present invention also provides a composition comprising a permeable, water-insoluble polymer and at least 50% by weight glidant suitable for preparing the solid dosage unit. More preferably, the composition is at least 55% by weight, even more preferably at least 6%.
It contains 0% by weight, most preferably at least 65% by weight glidant. A particular embodiment of the present invention comprises at least 66% by weight glidant. Preferred glidant materials include talc, silicon dioxide, kaolin, glycerol monostearate, magnesium stearate and other metal stearates, and the most preferred glidant is talc. Suitably the polymer is a methacrylic acid polymer such as Eudragit.
【００４３】
さらに本発明は、薬剤および崩壊剤を含む芯を、透過性水不溶ポリマーおよび
少なくとも５０重量％のグライダントを含む組成物で被覆することを特徴とする
、上記固形用量ユニットの製造方法を提供する。また本発明は、上記固形用量ユ
ニットを適当な成分と合わせてペレット、ミニ錠剤、顆粒また錠剤を得ることを
特徴とする、上記経口処方の製造方法も提供する。The invention further provides a process for the preparation of a solid dosage unit as described above, characterized in that the core containing the drug and the disintegrant is coated with a composition comprising a permeable water-insoluble polymer and at least 50% by weight glidant. provide. The present invention also provides a process for the preparation of the above oral formulation, characterized in that the solid dosage unit is combined with suitable ingredients to obtain pellets, minitablets, granules or tablets.
【００４４】 説明のみを目的とした下記実施例を参照して本発明を説明する。[0044] The present invention will be described with reference to the following examples, which are for purposes of illustration only.
【００４５】実施例１：ランソプラゾール含有ペレットの製造
砂糖球（sugar spheres）をGlatt顆粒化装置（granulator）に供し、イソプロ
ピルアルコール中のヒドロキシプロピルセルロースの結合剤溶液をスプレイした
。同時に、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換率）、炭酸マグネシウム、ラ
ンソプラゾール、ショ糖およびコーンスターチの粉末混合物を添加して、下記組
成を有する芯を含む薬剤を得た：
重量／重量
砂糖球 ３０．６％
ＨＰＣ １．８％
ランソプラゾール １７．７％
炭酸マグネシウム １３．２％
ヒドロキシプロピルセルロース（低置換率） ８．３％
ショ糖 １７．７％
コーンスターチ １０．６％
得られた芯含有薬剤をふるいにかけ、ローターに戻した。イソプロピルアルコ
ール中のヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの
懸濁液を芯上にスプレイして、下記組成を有する崩壊剤層を付着させた芯を得た
：
重量／重量
クロスカルメロースナトリウム ２２．９％
ヒドロキシプロピルセルロース ５．７％
芯含有薬剤 ７１．４％
崩壊剤を被覆した芯をふるいにかけ、ヴルスター(Wuerster)モードで作動する
流動化チャンバー（fluidisation chamber）中に置いた。ユードラギットＲＳお
よび懸濁化されたタルクからなるポリマーコートを芯に連続的にスプレイして、
下記組成を有するペレットを得た：タイプＡ
重量／重量
ユードラギットＲＳ １４．０％
タルク ２８．１％
崩壊剤層を付着させた芯 ５７．９％タイプＢ
重量／重量
ユードラギットＲＳ １７．１％
タルク ３４．１％
崩壊剤層を付着させた芯 ４８．８％
０．５ＭホスフェートバッファーｐＨ６．５中、３７℃、１６ｍｌ／分で、Ｕ
ＳＰ装置ＩＶを用いて、２つのタイプのペレットのインビトロでの溶解プロファ
イルを調べた。結果を表１に示す。 Example 1 Preparation of Lansoprazole-Containing Pellets Sugar spheres were subjected to a Glatt granulator to spray a binder solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol. At the same time, a powder mixture of hydroxypropyl cellulose (low substitution rate), magnesium carbonate, lansoprazole, sucrose and corn starch was added to obtain a drug containing a core having the following composition: weight / weight sugar sphere 30.6% HPC 1.8% Lansoprazole 17.7% Magnesium carbonate 13.2% Hydroxypropyl cellulose (low substitution rate) 8.3% Sucrose 17.7% Corn starch 10.6% Sift the obtained core-containing drug and put it on a rotor. I brought it back. A suspension of hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium in isopropyl alcohol was sprayed onto the core to give a core with a disintegrant layer having the following composition: weight / weight croscarmellose sodium 22.9. % Hydroxypropylcellulose 5.7% Core-containing drug 71.4% Disintegrant-coated cores were sieved and placed in a fluidization chamber operating in Wuerster mode. A polymer coat consisting of Eudragit RS and suspended talc was continuously sprayed onto the core,
Pellets having the following composition were obtained: Type A weight / weight Eudragit RS 14.0% Talc 28.1% Core with disintegrant layer attached 57.9% Type B weight / weight Eudragit RS 17.1%. Talc 34.1% Core with a disintegrant layer attached 48.8% 0.5M Phosphate buffer pH 6.5 at 37 ° C, 16 ml / min U
The in vitro dissolution profile of the two types of pellets was investigated using SP instrument IV. The results are shown in Table 1.
【００４６】[0046]
【表１】表１：遅延放出ペレットの溶解プロファイル これらの結果を図１および２に示す。 Table 1: Dissolution profile of delayed release pellets The results are shown in FIGS.
【００４７】実施例２：実施例１によるペレットおよび即時放出ペレットの混合物の製造
上記方法を繰り返して、下記組成を有する芯を含有する薬剤を得た：
重量／重量
砂糖球 ３６．７％
ＨＰＣ ０．５％
ランソプラゾール １０．０％
炭酸マグネシウム ７．５％
ヒドロキシプロピルセルロース（低置換率） １３．３％
ショ糖 １９．９％
コーンスターチ １２．１％
腸溶コートを芯含有薬剤に下記割合で添加した：
重量／重量
芯を含有する薬剤 ８１．２％
ユードラギットＬ３０Ｄ−５５ １２．１％
タルク ３．８％
ポリエチレングリコール６０００ １．２％
二酸化チタン １．２％
ポリソルベート８０ ０．５％
０．５ＭホスフェートバッファーｐＨ６．５中、３７℃、１６ｍｌ／分で、Ｕ
ＳＰ装置ＩＶを用いて、得られた即時放出ペレットのインビトロでの溶解プロフ
ァイルを調べた。次いで、即時放出ペレットを、実施例１により調製したペレッ
トと混合し、カプセルに封入して２種の処方を得た：
処方Ａ：タイプＡペレットおよび即時放出ペレット
処方Ｂ：タイプＢペレットおよび即時放出ペレット
０．５ＭホスフェートバッファーｐＨ６．５中、３７℃、１６ｍｌ／分で、Ｕ
ＳＰ装置ＩＶを用いて、２つの処方のインビトロでの溶解プロファイルを調べた
。結果を表２に示す。 Example 2: Preparation of a mixture of pellets and immediate release pellets according to Example 1 The above procedure was repeated to obtain a drug containing a core having the following composition: weight / weight sugar spheres 36.7% HPC 0 0.5% Lansoprazole 10.0% Magnesium carbonate 7.5% Hydroxypropylcellulose (low substitution rate) 13.3% Sucrose 19.9% Corn starch 12.1% Enteric coating was added to the drug containing core in the following proportions. : Drug containing a weight / weight core 81.2% Eudragit L30D-55 12.1% Talc 3.8% Polyethylene glycol 6000 1.2% Titanium dioxide 1.2% Polysorbate 80 0.5% 0.5M phosphate U at 37 ° C, 16 ml / min in buffer pH 6.5
The SP device IV was used to examine the in vitro dissolution profile of the resulting immediate release pellets. The immediate release pellets were then mixed with the pellets prepared according to Example 1 and encapsulated to give two formulations: Formulation A: Type A pellets and immediate release pellets Formulation B: Type B pellets and immediate release. Pellets in 0.5 M phosphate buffer pH 6.5 at 37 ° C, 16 ml / min, U
The SP device IV was used to study the in vitro dissolution profiles of the two formulations. The results are shown in Table 2.
【００４８】[0048]
【表２】表２：即時放出ペレットおよび遅延放出ペレットを含む処方の溶解プロファイル これらの結果を図３に示す。 Table 2: Dissolution profile of formulations containing immediate release pellets and delayed release pellets. The results are shown in FIG.
【００４９】
年齢１８ないし４５歳で望ましい体重の１０％の範囲内の健康な男性成人にお
いてインビボでのランソプラゾール平均濃度を測定した。ファイブウェイオープ
ン、ランダマイズド、プラシボコントロールド、クロスオーバースタディ（five
way open, randomised, placebo controlled, cross over study）を行い、３
０ｍｇの合計用量と等価な約２００個のペレットを含むカプセルで処置された対
象から結果を得た。結果を図４に示す。処方ＡおよびＢに関する結果のほかに、
グラフはZotonTM（慣用的な腸溶コートを有するランソプラゾール処方）および
処方Ｃ（腸溶コートで被覆された処方Ａのペレット）に関するデータも含む。こ
れらのさらなる処方は比較を目的として試験された。Mean concentrations of lansoprazole in vivo were determined in healthy male adults between the ages of 18 and 45 and within 10% of the desired body weight. Five Way Open, Randomized, Placebo Controlled, Crossover Study (five
way open, randomized, placebo controlled, cross over study)
Results were obtained from subjects treated with capsules containing approximately 200 pellets equivalent to a total dose of 0 mg. The results are shown in Fig. 4. In addition to the results for prescriptions A and B,
The graph also includes data for Zoton ™ (lansoprazole formulation with a conventional enteric coat) and Formula C (pellet of Formulation A coated with an enteric coat). These additional formulations were tested for comparison purposes.
【００５０】実施例３：ランソプラゾールを含有する遅延放出ミニ錠剤の製造
ランソプラゾール、乳糖、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム
から、混合および乾顆粒化により乾燥顆粒を調製した。炭酸マグネシウム、クロ
スポビドンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する第２の顆粒を、湿顆
粒化により調製した。湿顆粒化生成物を乾燥させ、適当なサイズに粉砕し、次い
で、乾顆粒化生成物と混合した。得られたブレンド物を、Kilian LX錠剤プレス
を用いて直径４ｍｍのミニ錠剤に打錠した。
ｍｇ 重量／重量
炭酸マグネシウム ２．２４ ７．４７％
クロスカルメロースナトリウム（AcSisol） １．２ ４．００％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．９ ３．００％
ランソプラゾール ３．０ １０．００％
Lactose Fast Flo １１．２２５ ３７．４２％
微結晶セルロース（Avicel PH101） １１．２２５ ３７．４２％
ステアリン酸マグネシウム ０．２１ ０．７０％
実施例１にて説明したように、未被覆ミニ錠剤をユードラギットおよびタルク
で被覆した：
重量／重量
ユードラギットＲＳ ７．５％
タルク １５．２％
未被覆ミニ錠剤 ７７．３％
０．５ＭホスフェートバッファーｐＨ６．５中、３７℃、１６ｍｌ／分で、Ｕ
ＳＰ装置ＩＶを用いて、１個のミニ錠剤のインビトロでの溶解プロファイルを調
べた。結果を表３に示す。 Example 3 Preparation of Delayed Release Minitablets Containing Lansoprazole Dry granules were prepared from lansoprazole, lactose, microcrystalline cellulose and magnesium stearate by mixing and dry granulation. A second granule containing magnesium carbonate, crospovidone and hydroxypropyl cellulose was prepared by wet granulation. The wet granulated product was dried, ground to the appropriate size and then mixed with the dry granulated product. The resulting blend was compressed into 4 mm diameter minitablets using a Kilian LX tablet press. mg weight / weight magnesium carbonate 2.24 7.47% croscarmellose sodium (AcSisol) 1.2 4.00% hydroxypropylcellulose 0.9 3.00% lansoprazole 3.0 10.00% Lactose Fast Flo 11. 225 37.42% Microcrystalline Cellulose (Avicel PH101) 11.225 37.42% Magnesium Stearate 0.21 0.70% Uncoated minitablets were coated with Eudragit and talc as described in Example 1. Made / weight : Eudragit RS 7.5% Talc 15.2% Uncoated minitablets 77.3% 0.5M Phosphate buffer pH 6.5 at 37 ° C., 16 ml / min U
The in-vitro dissolution profile of one mini-tablet was investigated using SP instrument IV. The results are shown in Table 3.
【００５１】[0051]
【表３】表３：１個のミニ錠剤の溶解プロファイル これらの結果を図５に示す。[Table 3] Table 3: Dissolution profile of one mini tablet The results are shown in FIG.
【図１】 図１はｐＨ６．５のホスフェートバッファー中における実施例１
のタイプＡランソプラゾールペレットのインビトロでの放出プロファイルを示す
グラフである。1 shows Example 1 in phosphate buffer pH 6.5.
3 is a graph showing the in vitro release profile of the type A lansoprazole pellets of FIG.
【図２】 図２はｐＨ６．５のホスフェートバッファー中における実施例１
のタイプＢランソプラゾールペレットのインビトロでの放出プロファイルを示す
グラフである。FIG. 2 shows Example 1 in phosphate buffer at pH 6.5.
2 is a graph showing the in vitro release profile of Type B lansoprazole pellets of FIG.
【図３】 図３はｐＨ６．５のホスフェートバッファー中における実施例２
のランソプラゾール処方ＡおよびＢのインビトロでの放出プロファイルを示すグ
ラフである。FIG. 3 shows Example 2 in phosphate buffer at pH 6.5.
3 is a graph showing in vitro release profiles of lansoprazole formulations A and B of FIG.
【図４】 図４は実施例２のランソプラゾール処方ＡおよびＢのインビボで
の放出プロファイルを示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing the in vivo release profile of lansoprazole formulations A and B of Example 2.
【図５】 図５はｐＨ６．５のホスフェートバッファー中における実施例３
の１錠のランソプラゾールミニ錠剤のインビトロでの放出プロファイルを示すグ
ラフである。FIG. 5 shows Example 3 in phosphate buffer at pH 6.5.
2 is a graph showing the in vitro release profile of one lansoprazole minitablet of FIG.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンジェラ・キャサリン・ポッツ イギリス、ピーオー14・４エヌワイ、ハン プシャー、ティッチフィールド、ブラウン ウィッチ・ランド、アリンド (72)発明者 マイケル・ジョン・ローリー イギリス、ピーオー15・５イーエイチ、ハ ンプシャー、ティッチフィールド、セジェ ンスワース・ロード187番 (72)発明者 エドワード・エリック・シムズ イギリス、エスオー32・１ディエヌ、ハン プシャー、ビショップス・ウォルサム、マ ーティン・ストリート、フライアー・ウッ ド (72)発明者 クリストファー・スティーブン・ウィルソ ン イギリス、ピーオー12・１キューピー、ハ ンプシャー、ゴスポート、アルバー・ロー ド17番 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA42 AA51 AA96 BB01 CC11 DD25 DD28L DD67A EE12H EE13H EE32A EE38A EE49H FF21 FF29 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG , ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, C A, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM , DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, K E, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM , TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Angela Catherine Potts United Kingdom, Pio 14.4 NH, Han Pusher, Titchfield, Brown Witch land, alind (72) Inventor Michael John Laurie Ha, UK 15.5 E-H Nampshire, Titchfield, Seje Swath Road 187 (72) Inventor Edward Eric Sims Han, UK 32.1 Diene Pusher, Bishops Waltham, Ma Martin Street, Flyer Wood Do (72) Inventor Christopher Stephen Wilso The United Kingdom, Pio 12.1 Kewpie, Ha Nampshire, Gosport, Albert Law No. 17 F-term (reference) 4C076 AA31 AA42 AA51 AA96 BB01 CC11 DD25 DD28L DD67A EE12H EE13H EE32A EE38A EE49H FF21 FF29
Claims (23)
（glidant）を含む、芯を囲む外側の半透膜 を含むことを特徴とする、薬剤の遅延された放出のための固形用量ユニット（so
lid dose unit）。1. An outer semipermeable membrane surrounding a core comprising: a) a drug and at least one disintegrant and b) a permeable, water-insoluble polymer and at least 50% by weight of a glidant. , A solid dose unit for delayed release of the drug (so
lid dose unit).
から少なくとも４時間後までに最少の薬剤が放出され、曝露から２４時間後に実
質的にすべての薬剤が放出されることを特徴とする、請求項１記載の固形用量ユ
ニット。2. When the unit is exposed to simulated intestinal fluid in vitro, minimal drug is released by at least 4 hours after exposure and substantially all of the drug is released 24 hours after exposure. Solid dosage unit according to claim 1, characterized in.
とを特徴とする、請求項２記載の固形用量ユニット。3. A solid dosage unit according to claim 2, characterized in that a minimum of drug is released until at least 6 hours after exposure.
の固形用量ユニット。4. Solid dosage unit according to claim 2 or 3, wherein the glidant is talc.
固形用量ユニット。5. A solid dosage unit according to any one of claims 1 to 4 lacking an enteric coat.
項に記載の固形用量ユニット。6. The method according to claim 1, which contains a proton pump inhibitor.
Solid dosage unit according to paragraph.
６のいずれか１項に記載の固形用量ユニット。7. A solid dosage unit according to any one of claims 1 to 6 which is a pellet, granule, minitablet or tablet.
記のインビトロでの溶解プロファイルを示す、請求項１ないし７のいずれか１項
に記載の複数の固形用量ユニット： ｉ）曝露から４時間後に薬剤の１０％未満が放出される ｉｉ）曝露から１０時間後に薬剤の少なくとも３０％が放出される そしてｉｉｉ）曝露から２４時間後に薬剤の少なくとも７０％が放出される。8. A plurality of solid dosage units according to any one of claims 1 to 7, which together show the following in vitro dissolution profile when exposed in vitro to simulated intestinal fluid: i ) Less than 10% of the drug is released 4 hours after exposure ii) At least 30% of the drug is released 10 hours after exposure and iii) At least 70% of the drug is released 24 hours after exposure.
記載の複数の固形用量ユニット。9. Less than 10% of the drug is released after 6 hours of exposure.
A plurality of solid dosage units as described.
る請求項８または請求項９に記載の複数の固形用量ユニット。10. A plurality of solid dosage units according to claim 8 or claim 9 wherein at least 70% of the drug is released 20 hours after exposure.
ら１２時間後に少なくとも３０％が放出され、曝露から２０時間後に少なくとも
７０％が放出される請求項８記載の複数の固形用量ユニット。11. The plurality of claims 8 wherein less than 10% of the drug is released 8 hours after exposure, at least 30% is released 12 hours after exposure, and at least 70% is released 20 hours after exposure. Solid dose unit.
下記のインビトロでの溶解プロファイルを示す、請求項１ないし７のいずれか１
項に記載の複数の固形用量ユニット： 曝露から１０時間後に薬剤の１０％未満が放出され、曝露から１４時間後に少
なくとも３０％が放出され、曝露から２２時間後に少なくとも７０％が放出され
る。12. A composition according to any one of claims 1 to 7, which, when exposed in vitro to simulated intestinal fluid, together exhibit the following in vitro dissolution profile.
Solid dosage units according to paragraph: less than 10% of the drug is released 10 hours after exposure, at least 30% is released 14 hours after exposure, and at least 70% is released 22 hours after exposure.
下記のインビトロでの溶解プロファイルを示す、請求項１ないし７のいずれか１
項に記載の複数の固形用量ユニット： 曝露から１２時間後に薬剤の１０％未満が放出され、曝露から１６時間後に少
なくとも３０％が放出され、曝露から２４時間後に少なくとも７０％が放出され
る。13. The method of any one of claims 1 to 7, which, when exposed in vitro to simulated intestinal fluid, together exhibit the following in vitro dissolution profile.
Solid dosage units according to paragraph: less than 10% of the drug is released 12 hours after exposure, at least 30% is released 16 hours after exposure, and at least 70% is released 24 hours after exposure.
１０時間後に少なくとも３５％が放出され、曝露から２０時間後に少なくとも７
５％が放出される請求項８記載の複数の固形用量ユニット。14. Less than 5% of the drug is released after 4 hours of exposure, at least 35% is released after 10 hours of exposure, and at least 7 after 20 hours of exposure.
9. A plurality of solid dosage units according to claim 8, wherein 5% is released.
１０時間後に少なくとも３５％が放出され、曝露から２０時間後に少なくとも７
５％が放出される請求項８記載の複数の固形用量ユニット。15. Less than 5% of the drug is released 6 hours after exposure, at least 35% is released 10 hours after exposure and at least 7 20 hours after exposure.
9. A plurality of solid dosage units according to claim 8, wherein 5% is released.
ットを含む、薬剤の制御された放出のための経口処方。16. An oral formulation for the controlled release of a drug, comprising a solid dosage unit according to any one of claims 1-15.
を含有する固形用量ユニットの第２の集団を含み、第１の集団が、模擬腸液にイ
ンビトロで曝露された場合に下記のインビトロでの溶解プロファイルを示すユニ
ットを含み、第２の集団が請求項１ないし１５のいずれか１項に記載のユニット
を含むものである、薬剤の制御された放出のための経口処方： ｉ）曝露から２時間後に第１の集団に含まれる全薬剤の少なくとも６０％が放出
される そしてｉｉ）曝露から３時間後に第１の集団に含まれる全薬剤の少なくとも８０
％が放出される。17. A first population of solid dosage units containing a drug and a second population of solid dosage units containing a drug, wherein the first population comprises: when exposed to simulated intestinal fluid in vitro. Oral formulation for controlled release of a drug, comprising: a unit exhibiting an in vitro dissolution profile of, and a second population comprising units according to any one of claims 1-15: i) Exposure At least 60% of the total drug in the first population is released 2 hours after and ii) at least 80 of the total drug in the first population 3 hours after exposure
% Is released.
記載の経口処方。18. The oral formulation according to claim 16 or 17, which is a tablet or capsule.
１項に記載の経口処方。19. Oral formulation according to any one of claims 16 to 18, which is suitable for once-a-day administration.
６ないし１９のいずれか１項に記載の経口処方。20. Suitable for controlling gastric pH over a period of 24 hours.
The oral prescription according to any one of 6 to 19.
にｐＨが４．０未満に低下しないようにすることのできる、請求項１６ないし２
０のいずれか１項に記載の経口処方。21. The gastric pH can be controlled over a 24 hour period to prevent the pH from dropping below 4.0 during this period.
The oral prescription according to any one of 0.
ットの調製に適した、透過性の水不溶ポリマーおよび少なくとも５０重量％のグ
ライダントを含む組成物。22. A composition comprising a permeable, water-insoluble polymer and at least 50% by weight glidant, suitable for the preparation of a solid dosage unit according to any one of claims 1-15.
よび少なくとも５０重量％のグライダントを含む組成物で被覆することを特徴と
する、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の固形用量ユニットの製造方法
。23. A wick comprising a drug and a disintegrant is coated with a composition comprising a permeable, water-insoluble polymer and at least 50% by weight glidant. A method of manufacturing a solid dose unit according to.
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