JP2003510328A - Azepinoindole derivatives, their preparation and use - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、式I: 【化1】 [式中、記号は明細書中に記載した意味を有する]の化合物、その互変異性型、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー形、およびそのプロドラッグ、ならびにそれらの製法および使用に関する。 (57) Abstract: The present invention relates to a compound of the formula I: [Where the symbols have the meanings described in the specification], tautomeric forms, possible enantiomeric and diastereomeric forms thereof, and prodrugs thereof, and their preparation and use.
Description
【0001】
本発明は、新規アゼピノインドール誘導体、その製法および薬剤製造のための
酵素ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼまたはPARP(EC2.4.2.3
0)阻害剤としての使用に関する。The present invention relates to a novel azepinoindole derivative, a method for producing the same, and an enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC2.4.2.3) for producing a drug.
0) relates to its use as an inhibitor.
【0002】
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)はポリ(ADP−リボー
ス)シンターゼ(PARS)とも呼ばれ、細胞核中に見出される調節酵素である
(K. Ikai等、J. Histochem. Cytochem. 1983、31、1261〜1264)。PARPは
DNA破損の修復に重要な役割を果たすと考えられている(M. S. Satoh等、Nat
ure 1992、356、356〜358)。DNA鎖の損傷または破壊は酵素PARPを活性
化し、PARPは活性時にNADからADP−リボースへの変換を触媒する(S.
Shaw、 Adv. Radiat. Biol.、1984、11、1〜69)。この過程の間に、NADか
らニコチンアミドが放出される。エネルギーキャリアーATPを利用し、ニコチ
ンアミドは他の酵素により再度NADに変換される。PARPが過剰に活性化さ
れると非生理学的にATPが多量消費され、極端な場合にはこれにより細胞損傷
および細胞死が誘導される。Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), also called poly (ADP-ribose) synthase (PARS), is a regulatory enzyme found in the cell nucleus (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983). , 31, 1261-1264). PARP is thought to play an important role in repairing DNA damage (MS Satoh et al., Nat
ure 1992, 356, 356-358). DNA strand damage or breakage activates the enzyme PARP, which upon activation catalyzes the conversion of NAD to ADP-ribose (S.
Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). During this process, NAD releases nicotinamide. Utilizing the energy carrier ATP, nicotinamide is converted back to NAD by another enzyme. Excessive activation of PARP leads to non-physiological high consumption of ATP, which in extreme cases leads to cell damage and cell death.
【0003】
スーパーオキシドアニオン、NOおよび過酸化水素のようなフリーラジカルが
細胞中でのDNA損傷を誘発しPARPを活性化することは公知である。様々な
異常生理条件において多量のフリーラジカル形成が見られ、このことから、フリ
ーラジカルの蓄積が観察細胞および組織の損傷を誘導したりその原因となったり
すると考えられる。例えばこれには、組織の虚血状態、例えば卒中、心筋梗塞(
C. Thiemermann等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1997、94、679〜683)または
腎臓の虚血だけでなく、例えば 心筋梗塞の消散後に生じるような再灌流損傷も
含まれる(前記参照:C. Thiemermann等)。従って、酵素PARPの阻害は、こ
のような障害を少なくとも部分的に予防または緩和することを意味すると言える
。PARP阻害剤は、多くの疾患の治療のための新規治療手段となり得る。It is known that free radicals such as superoxide anion, NO and hydrogen peroxide induce DNA damage in cells and activate PARP. A large amount of free radical formation was observed under various abnormal physiological conditions, which suggests that the accumulation of free radicals induces or causes damage to observed cells and tissues. For example, this includes tissue ischemia, such as stroke, myocardial infarction (
C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) or renal ischemia, as well as reperfusion injury such as occurs after resolution of myocardial infarction (see above). : C. Thiemermann et al.). Therefore, inhibition of the enzyme PARP may mean at least partially preventing or alleviating such disorders. PARP inhibitors may represent new therapeutic tools for the treatment of many diseases.
【0004】
酵素PARPはDNA損傷の修復に影響を及ぼし、細胞増殖抑制作用物質との
組合せが腫瘍組織に対してより高い作用能力を発揮することから、癌性疾患の治
療に重要な役割を果たすことができる(G. Chen等、Cancer Chemo. Pharmacol.
1988, 22, 303)。腫瘍の例は、白血病、神経膠芽腫、リンパ腫、メラノーマ、
乳癌および子宮頚癌であるが、これに限定するものではない。The enzyme PARP influences the repair of DNA damage and, in combination with cytostatics, exerts a higher potency on tumor tissue and thus plays an important role in the treatment of cancerous diseases. (G. Chen et al., Cancer Chemo. Pharmacol.
1988, 22, 303). Examples of tumors are leukemia, glioblastoma, lymphoma, melanoma,
Breast cancer and cervical cancer, but not limited thereto.
【0005】
さらに、PARP阻害剤が免疫抑制作用を示すことが見出された(D. Weltin
等、Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265〜271)。Furthermore, it was found that PARP inhibitors show immunosuppressive action (D. Weltin
Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
【0006】
PARPが、免疫不全またはリウマチ様関節炎および敗血症ショックのような
免疫系が重要な役割を担う疾患に関連し、PARP阻害剤が、疾患の経過に好ま
しい影響を及ぼすことが見出された(H. Kroeger等、Inflammation 1996, 20, 2
03〜215;W. Ehrlich等、Rheumatol. Int. 1995, 15, 171〜172;C. Szabo等、P
roc. Natl. Acad. Sci. USA 1998、95、3867〜3872;S. Cuzzocrea等、Eur. J.
Pharmacol. 1998, 342, 67〜76)。It has been found that PARP is associated with immunodeficiency or diseases in which the immune system plays an important role, such as rheumatoid arthritis and septic shock, and PARP inhibitors positively influence the course of the disease. (H. Kroeger et al., Inflammation 1996, 20, 2
03-215; W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., P.
roc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J.
Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
【0007】
本発明の意味する範囲で、PARPは前記PARP酵素のイソ酵素をも意味す
るものと理解される。Within the meaning of the invention, PARP is understood to mean also an isoenzyme of the PARP enzyme.
【0008】
さらに、PARP阻害剤3−アミノベンズアミドは、循環ショックのためのモ
デルにおいて防護効果を示した(S. Cuzzocrea等、Br. J. Pharmacol. 1997, 12
1, 1065〜1074)。Furthermore, the PARP inhibitor 3-aminobenzamide showed a protective effect in a model for circulatory shock (S. Cuzzocrea et al. Br. J. Pharmacol. 1997, 12).
1, 1065-1074).
【0009】
同様に、酵素PARPの阻害剤が糖尿病治療薬として有用であるという試験的
示唆もある(V. Burkart等、Nature Med. 1999, 5, 314〜319)。Similarly, there are tentative suggestions that inhibitors of the enzyme PARP are useful as therapeutic agents for diabetes (V. Burkart et al., Nature Med. 1999, 5, 314-319).
【0010】
WO0042040には、PARP酵素を阻害するアゼピノインドールが記載
される。活性体として、2位にフェニル環を有する誘導体が記載され、これは単
純な置換基でさらに置換されていてよい。[0012] WO0042040 describes azepinoindoles that inhibit the PARP enzyme. As activators, derivatives with a phenyl ring in the 2-position are described, which may be further substituted with simple substituents.
【0011】 本発明の一般式Iの化合物はこれまで記載されておらず、従って新規である。[0011] The compounds of general formula I according to the invention have not hitherto been described and are therefore novel.
【0012】
本発明において、潜在的なPARP阻害剤である一般式Iの新規アゼピノイン
ドール誘導体が記載されている。In the present invention, novel azepinoindole derivatives of general formula I which are potential PARP inhibitors are described.
【0013】 本発明は、式I:[0013] The present invention provides formula I:
【0014】[0014]
【化4】 [Chemical 4]
【0015】
[式中、
Aは、C1〜3鎖であってよく、ここで各炭素原子は付加的に以下の置換基:C 1
〜4−アルキル、OH、O−C1〜4−アルキル、COOH、COO−C1〜 4
−アルキルおよびフェニルを1個または2個有していてよくまたはC原子は、
=O基をも有していてよく、
X1は、S、OまたはNHであってよく、
X2は、付加的にC1〜4鎖を有していてよい炭素原子、およびNであってよく
、
X3は、NまたはC−R2であってよく、ここで
R2は、水素、分枝鎖または直鎖C1〜6−アルキル、C1〜4−アルキルフェ
ニル、フェニルであってよく、
X2およびX3は同時にNにはならず、
R1は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖または直鎖C1〜6−アル
キル、OH、ニトロ、CF3、CN、NR11R12、NH−CO−R13、O
−C1〜4−アルキルであってよく、ここでR11およびR12は、相互に独立
して水素またはC1〜4−アルキルであり、R13は、水素、C1〜4−アルキ
ル、C1〜4−アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Bは、炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に不飽和な単環
、二環または三環式環、炭素原子を最大で14個および窒素原子を0〜5個、酸
素原子を0〜2個および硫黄原子を0〜2個有する不飽和、飽和または部分的に
不飽和な単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付加的に1
個のR4および異なるまたは同一の最大で3個のR5基で置換され、炭素原子ま
たは硫黄原子1個または2個ならびに=O基、例えばケト基、スルホンまたはス
ルホキシド1個または2個を有していてよく、
R4は、−(D)p−(E)s−(F1)q−G1−(F2)r−(G2)−G 3
であり、ここでG1、G2およびG3は、同時に水素または結合にはなれず、
p=s=0でありかつqまたはr=1あるいはp、qおよびr=0の場合にはG 1
、G2およびG3の2基は同時に結合または水素にはなれず、
Dは、S、NR43またはOであってよく、
Eは、フェニル、[0015]
[In the formula,
A is C1~ThreeIt may be a chain, wherein each carbon atom additionally has the following substituent: C 1
~Four-Alkyl, OH, OC1~Four-Alkyl, COOH, COO-C1~ Four
-May have one or two alkyl and phenyl or a C atom
May also have a ═O group,
X1May be S, O or NH,
XTwoIs an additional C1~FourA carbon atom which may have a chain, and may be N
,
XThreeIs N or C-RTwoCan be here
RTwoIs hydrogen, branched or straight chain C1~6-Alkyl, C1~Four-Alkylfe
May be nil, phenyl,
XTwoAnd XThreeCannot be N at the same time,
R1Is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched or straight chain C1~6-Al
Kill, OH, nitro, CFThree, CN, NR11R12, NH-CO-RThirteen, O
-C1~Four-Alkyl, where R11And R12Are independent of each other
Then hydrogen or C1~Four-Alkyl, RThirteenIs hydrogen, C1~Four-Archi
Le, C1~Four-Alkylphenyl or phenyl,
B is an unsaturated, saturated or partially unsaturated monocycle having up to 15 carbon atoms
, Bicyclic or tricyclic rings, up to 14 carbon atoms and 0 to 5 nitrogen atoms, acids
Unsaturated, saturated or partially having 0 to 2 elementary atoms and 0 to 2 sulfur atoms
It may be an unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring, each of which is additionally 1
RFourAnd different or identical up to 3 R5Substituted with a group,
Or one or two sulfur atoms and ═O groups, such as keto groups, sulfones or sulfur groups.
It may have one or two luphoxides,
RFourIs-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(FTwo)r-(GTwo) -G Three
And here G1, GTwoAnd GThreeCannot simultaneously be hydrogen or a bond,
G if p = s = 0 and q or r = 1 or p, q and r = 0 1
, GTwoAnd GThreeTwo groups of cannot simultaneously bond or become hydrogen,
D is S, NR43Or may be O,
E is phenyl,
【0016】[0016]
【化5】 [Chemical 5]
【0017】
−SO2−、−SO2NH−、−NHCO−、−CONH−、NHSO2−、−
NHCOCH2X4であってよく、
X4は、S、OまたはNHであってよく、
F1は、炭素原子1〜8個を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭素鎖
であってよく、
F2は、F1から独立しかつF1に記載したと同様の意味を有し、
G1は、結合または炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に
不飽和の単環、二環または三環式環、炭素原子を最大で14個および窒素原子0
〜5個、酸素原子0〜2個および硫黄原子0〜2個を有する不飽和、飽和または
部分的に不飽和の単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付
加的に異なるまたは同一の最大で3個のR5基で置換され、炭素原子または硫黄
原子1個または2個ならびに=O基1個または2個を有していてよく、
G2は、NR41R42または[0017] -SO 2 -, - SO 2 NH -, - NHCO -, - CONH-, NHSO 2 -, -
NHCOCH 2 X 4 , X 4 may be S, O or NH, and F 1 is a straight or branched saturated or unsaturated carbon chain having 1 to 8 carbon atoms. well Te, F 2 have the same meaning as that described from F 1 independently vital F 1, G 1 is a bond or at most 15 having unsaturated carbon atoms, saturated or partially unsaturated Monocyclic, bicyclic or tricyclic rings of up to 14 carbon atoms and 0 nitrogen atoms
May be an unsaturated, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having from 5 to 0, 2 to 0 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms, each of which is an addition Optionally substituted or identical with up to 3 R 5 groups and having 1 or 2 carbon or sulfur atoms and 1 or 2 ═O groups, G 2 is NR 41 R 42 or
【0018】[0018]
【化6】 [Chemical 6]
【0019】
または結合であり、
G3は、炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に不飽和単環
、二環または三環式環、および炭素原子を最大で14個および窒素原子0〜5個
、酸素原子0〜2個または硫黄原子0〜2個を有する不飽和、飽和または部分的
に不飽和の単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付加的に
、異なるまたは同一の最大で3個のR5基、および炭素原子または硫黄原子の1
個または2個は、=O基1個または2個を有してもよく、または水素原子であり
、
pは、0または1であってよく、
sは、0または1であってよく、
qは、0または1であってよく、
rは、0または1であってよく、
R41は、水素、各炭素原子が付加的に2個までのR6基を有していてよいC1
〜6−アルキル、付加的に基R6を最大で2個有していてよいフェニル、および
(CH2)t−Kであってよく、
R42は、水素、C1〜6−アルキル、−CO−R8、CO2−R8、SO2N
H2、SO2−R8、−(C=N)−R8および−(C=N)−NHR8であっ
てよく、
R43は、水素またはC1〜4−アルキルであってよく、
tは、1、2、3または4であってよく、
Kは、NR11R12、NR11−C1〜4−アルキルフェニル、ピロリジン、
ピペリジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、モルホリン、ホモピペリジ
ン、ピペラジンであり、これは付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換さ
れていてよく、付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換されていてよいホ
モピペラジンであってよく、
R5は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、OH、ニトロ、CF3、CN、N
R11R12、NH−CO−R13、C1〜4−アルキル−CO−NH−R13
、COR8、C0〜4−アルキル−O−CO−R13、C1〜4−アルキルフェ
ニル、フェニル、CO2−C1〜4−アルキル、および分枝鎖または直鎖C1〜6
−アルキル、O−C1〜4−アルキル、S−C1〜4−アルキルであってよく、こ
こでアルキル鎖の各C原子は、2個までの基R6を有していてよく、アルキル鎖
は不飽和であってもよく、
R6は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖または直鎖C1〜6−アル
キル、OH、ニトロ、CF3、CN、NR11R12、NH−CO−R13,O
−C1〜4−アルキルであってよく、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、フェニルであってよく、ここで環は付加的
に2個までの基R71、および1個のアミンNR11R12で置換されていてよ
く、または付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換されていてよい3〜7
員の環式飽和アミン、および付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換され
ていてよいホモピペラジンであってよく、
ここでK、R5、R6およびR7中のR11、R12およびR13は、相互に独
立してR1と同様の意味を有していてよく、
R71は、OH、C1〜6−アルキル、O−C1〜4−アルキル、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、CF3、ニトロ、NH2であってよく、
R8は、C1〜6−アルキル、CF3、フェニル、C1〜4−アルキルフェニル
であってよく、ここで環は付加的に2個までの基R81で置換されていてよく、
R81は、OH、C1〜6−アルキル、O−C1〜4−アルキル、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、CF3、ニトロ、NH2であってよく、
R9は、水素、C1〜6−アルキル、C1〜4−アルキルフェニル、CO2−C 1
〜4−アルキルフェニル、CO2−C1〜4−アルキル、SO2−フェニル、
COR8およびフェニルであり、ここでフェニル環は付加的に2個までの基R9 1
で置換されていてよく、
R91は、OH、C1〜6−アルキル、O−C1〜4−アルキル、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、CF3、ニトロ、NH2であってよい]の化合物またはその互
変異性形、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー形、およびそのプロド
ラッグに関する。[0019]
Or a join,
GThreeIs an unsaturated, saturated or partially unsaturated monocycle having up to 15 carbon atoms
, Bicyclic or tricyclic rings, and up to 14 carbon atoms and 0 to 5 nitrogen atoms
Unsaturated, saturated or partially having 0-2 oxygen atoms or 0-2 sulfur atoms
May be an unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring, each of which additionally
, Different or identical up to 3 R5Radicals and 1 of carbon or sulfur atoms
One or two may have one or two ═O groups or are hydrogen atoms
,
p may be 0 or 1,
s may be 0 or 1,
q may be 0 or 1,
r may be 0 or 1,
R41Is hydrogen, R for each carbon atom in addition to 26C which may have a group1
~6-Alkyl, additionally the group R6A phenyl which may have up to two, and
(CHTwo)t-May be K,
R42Is hydrogen, C1~6-Alkyl, -CO-R8, COTwo-R8, SOTwoN
HTwo, SOTwo-R8,-(C = N) -R8And-(C = N) -NHR8And
Well,
R43Is hydrogen or C1~Four-May be alkyl,
t can be 1, 2, 3 or 4;
K is NR11R12, NR11-C1~Four-Alkylphenyl, pyrrolidine,
Piperidine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, morpholine, homopiperidi
, Piperazine, which additionally has an alkyl group C1~6-Substituted with alkyl
And optionally an alkyl group C1~6-An optionally substituted alkyl
May be mopiperazine,
R5Is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH, nitro, CFThree, CN, N
R11R12, NH-CO-RThirteen, C1~Four-Alkyl-CO-NH-RThirteen
, COR8, C0~Four-Alkyl-O-CO-RThirteen, C1~Four-Alkylfe
Nyl, phenyl, COTwo-C1~Four-Alkyl, and branched or straight chain C1-6
-Alkyl, O-C1-4-alkyl, S-C1~Four-May be alkyl,
Where each C atom in the alkyl chain has up to two radicals R6May have an alkyl chain
May be unsaturated,
R6Is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched or straight chain C1~6-Al
Kill, OH, nitro, CFThree, CN, NR11R12, NH-CO-RThirteen, O
-C1~Four-May be alkyl,
R7Is hydrogen, C1~6-Alkyl, may be phenyl, where the ring is additional
Up to 2 radicals R71, And one amine NR11R12Have been replaced with
Or additionally an alkyl group C1~63-7 optionally substituted with alkyl
Membered cyclic saturated amine, and additionally alkyl group C1~6-Substituted by alkyl
Which may be homopiperazine,
Where K, R5, R6And R7R in11, R12And RThirteenMutually independent
Stand up R1May have the same meaning as
R71Is OH, C1~6-Alkyl, OC1~Four-Alkyl, chlorine, bromine,
Iodine, fluorine, CFThree, Nitro, NHTwoMay be
R8Is C1~6-Alkyl, CFThree, Phenyl, C1~Four-Alkylphenyl
Where the ring is optionally up to two radicals R81May be replaced with
R81Is OH, C1~6-Alkyl, OC1~Four-Alkyl, chlorine, bromine,
Iodine, fluorine, CFThree, Nitro, NHTwoMay be
R9Is hydrogen, C1~6-Alkyl, C1~Four-Alkylphenyl, COTwo-C 1
~Four-Alkylphenyl, COTwo-C1~Four-Alkyl, SOTwo-Phenyl,
COR8And phenyl, wherein the phenyl ring is additionally up to two radicals R9 1
May be replaced with
R91Is OH, C1~6-Alkyl, OC1~Four-Alkyl, chlorine, bromine,
Iodine, fluorine, CFThree, Nitro, NHTwoWhich may be
Mutant forms, possible enantiomeric and diastereomeric forms, and prods thereof
Regarding rag.
【0020】 式Iの有利な化合物において、 Aは、置換されていてよいC2鎖であり、 X1は、Oであり、 R1は、水素である。In preferred compounds of formula I, A is an optionally substituted C 2 chain, X 1 is O and R 1 is hydrogen.
【0021】
式Iの有利な化合物は前記のものであり、ここで
Bは、炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に不飽和の単環
、二環または三環式環、炭素原子を最大で14個および窒素原子0〜5個、酸素
原子0〜2個および硫黄原子0〜2個を有する不飽和、飽和または部分的に不飽
和な単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付加的に、R4
および異なるまたは同一の最大で3個のR5基で置換され、炭素原子または硫黄
原子1個または2個ならびに=O基1個または2個を有する。Preferred compounds of formula I are those mentioned above, in which B is an unsaturated, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having up to 15 carbon atoms. An unsaturated, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having up to 14 carbon atoms and 0 to 5 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms. May be a formula ring, each additionally substituted with R 4 and up to 3 different or different R 5 groups, one or two carbon or sulfur atoms and one ═O group. Or have two.
【0022】
特に有利な基Bは、以下のとおりである:
フェニル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピ
ラゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ナフタレン、ピペラジン、キノ
リン、ピラジンであり、これは付加的に1個のR4または最大で2個のR5で置
換されていてよい。Particularly preferred groups B are: phenyl, cyclohexyl, piperidine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, thiophene, furan, oxazole, naphthalene, piperazine, quinoline, pyrazine, which are additional May be substituted with 1 R 4 or up to 2 R 5 .
【0023】
式Iの特に有利な化合物は、
R4が、D−F1 0,1−G2−G3であり、ここでG3は水素原子であり、
Dが、OまたはNR43であり、ここでR43は水素原子またはC1〜3−アル
キルであり、
F1が、C2〜4−アルキルである。Particularly preferred compounds of formula I are those in which R 4 is DF 10, 1 -G 2 -G 3 , where G 3 is a hydrogen atom and D is O or NR 43 There, wherein R 43 is a hydrogen atom or C 1 ~ 3 - alkyl, F 1 is, C 2 ~ 4 - alkyl.
【0024】
式Iの化合物はラセミ化合物として、エナンチオマーの純化合物またはジアス
テレオマーとして使用できる。エナンチオマーの純化合物が所望される場合、こ
れを、例えば旋光性を有する好適な塩基または酸を用いて式Iの化合物またはそ
の中間体を古典的に分割することにより獲得する。The compounds of formula I can be used as racemates, enantiomerically pure compounds or diastereomers. If the enantiomerically pure compound is desired, it is obtained by classically resolving the compound of formula I or an intermediate thereof, for example using a suitable base or acid with optical rotation.
【0025】
アルキル鎖は、それぞれの場合において分枝鎖または直鎖であってよい。直鎖
アルキルが有利である。The alkyl chain may in each case be branched or straight-chain. Straight-chain alkyl is preferred.
【0026】 本発明は、式Iの化合物のメソメリーまたは互変異性化合物にも関する。[0026] The present invention also relates to the mesomeric or tautomeric compounds of compounds of formula I.
【0027】
本発明はさらに、式Iの化合物の生理学的に認容性の塩に関し、これは好適な
酸または塩基を用いて式Iの化合物を変換することにより獲得できる。好適な酸
および塩基は、例えばFortscheitte der Arzneimittelforschung, 1996, Birkha
euser Verlag, Vol. 10, 224〜285に列挙される。これらには、例えば塩酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、
フマル酸等、および水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび
トリスがある。The present invention further relates to physiologically tolerable salts of the compounds of formula I, which can be obtained by converting the compounds of formula I with a suitable acid or base. Suitable acids and bases are for example Fortscheitte der Arzneimittelforschung, 1996, Birkha.
Listed in euser Verlag, Vol. 10, 224-285. These include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid,
There are fumaric acid and the like, and sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide and Tris.
【0028】
プロドラッグは、in vivoで一般式Iの化合物に代謝される化合物を意
味すると理解される。典型的なプロドラッグは、アミノ酸のホスフェート、カル
バメート、エステルおよびその他である。A prodrug is understood to mean a compound which is metabolized in vivo to a compound of general formula I. Typical prodrugs are amino acid phosphates, carbamates, esters and others.
【0029】
本発明のアゼピノインドール誘導体は、例えばWO0042040に記載され
るような種々の方法で製造できる。The azepinoindole derivative of the present invention can be produced by various methods as described in, for example, WO0042040.
【0030】
本発明で得られる置換したアゼピノインドール誘導体Iは、酵素ポリ(ADP
−リボース)ポリメラーゼまたはPARP(EC2.4.2.30)の阻害剤であ
る。The substituted azepinoindole derivative I obtained according to the present invention is a product of the enzyme poly (ADP
An inhibitor of ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30).
【0031】
置換したアゼピノインドール誘導体Iの阻害作用を、文献公知の酵素試験を利
用して測定し、活性の測定はKi値により決定される。アゼピノインドール誘導
体Iを、酵素ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼまたはPARP(EC2.
4.2.30)の阻害作用に関する方法により測定した。The inhibitory action of the substituted azepinoindole derivative I is measured using an enzyme test known in the literature, the measurement of the activity being determined by the K i value. The azepinoindole derivative I was added to the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC2.
It was measured by the method for the inhibitory effect of 4.2.30).
【0032】
一般式Iの置換されたアゼピノインドール誘導体は、ポリ(ADP−リボース
)ポリメラーゼ(PARP)(またはポリ(ADP−リボース)シンターゼ(P
ARS)とも呼称される)の阻害剤であり、従って、これらの酵素の酵素活性の
上昇に関連する疾患の治療および予防に利用できる。Substituted azepinoindole derivatives of general formula I include poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) (or poly (ADP-ribose) synthase (P
ARS)), and thus can be used in the treatment and prevention of diseases associated with increased enzymatic activity of these enzymes.
【0033】
式Iの化合物は、虚血後の障害の治療薬の製造および様々な組織で虚血が予測
される場合の予防に使用できる。The compounds of formula I can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of post-ischemic disorders and prophylaxis when ischemia is predicted in various tissues.
【0034】
本発明の一般式Iのアゼピノインドール誘導体は従って、虚血、外傷(頭部外
傷)、塊状出血、くも膜下出血および卒中の後に起こる神経変性疾患の治療およ
び予防、多梗塞性痴呆(muotiple infarct dementia)のような神経変性疾患、
アルツハイマー病、ハンチントン病およびてんかん、特に全身性のてんかん発作
、例えば小発作および強直間代発作および局所性のてんかん発作、例えば側頭葉
てんかんおよび複雑部分発作の治療および予防、さらに、虚血性心疾患後の心臓
の障害および腎虚血後の腎臓の障害、例えば急性腎臓機能不全、急性腎不全また
は腎移植中および後に起こる障害の治療および予防のために使用できる。一般式
Iの化合物は、さらに、急性心筋梗塞およびその医薬による(例えばTPA、レ
テプラーゼ、ストレプトキナーゼによる、もしくはレーザーまたはロタブレータ
ー(Rotablator)を用いた機械的な手段による)消散時および消散後に生じる障
害および心臓弁置換術、動脈瘤切除および心臓移植時および後の微小梗塞の治療
のために使用できる。同様に、本発明のアゼピノインドール誘導体Iを、重篤な
狭窄冠状動脈、例えばPTCAおよびバイパス手術ならびに重篤な狭窄末梢動脈
、特に脚の動脈の血管再生における治療に使用できる。さらに、アゼピノインド
ール誘導体Iは、腫瘍およびその転移の治療、炎症およびリウマチ様関節炎のよ
うなリウマチ障害の治療および糖尿病の治療、多組織不全(multiorgan failure
)、例えば敗血症性ショックの治療、ARDS(急性呼吸窮迫症候群、ショック
肺)の治療に有用である。The azepinoindole derivatives of the general formula I according to the invention are therefore suitable for the treatment and prevention of ischemia, trauma (head trauma), massive bleeding, subarachnoid hemorrhage and neurodegenerative diseases after stroke, multi-infarct dementia. Neurodegenerative diseases such as (muotiple infarct dementia),
Treatment and prevention of Alzheimer's disease, Huntington's disease and epilepsy, especially systemic epileptic seizures, such as small and tonic-clonic seizures and focal epileptic seizures, such as temporal lobe epilepsy and complex partial seizures, as well as ischemic heart disease. It can be used for the treatment and prophylaxis of subsequent cardiac disorders and renal disorders after renal ischemia, such as acute renal insufficiency, acute renal failure or disorders occurring during and after renal transplantation. The compounds of the general formula I are furthermore suitable for the treatment of acute myocardial infarction and its disability during and after resolution by medication (for example by TPA, reteplase, streptokinase or by mechanical means with a laser or a rotablator). It can be used for heart valve replacement, aneurysm resection and treatment of microinfarction during and after heart transplantation. Similarly, the Azepinoindole Derivatives I of the present invention can be used in the treatment of severely stenotic coronary arteries, such as PTCA and bypass surgery, and in the revascularization of severely stenotic peripheral arteries, especially leg arteries. Furthermore, azepinoindole derivative I is used for the treatment of tumors and their metastases, the treatment of inflammation and rheumatic disorders such as rheumatoid arthritis and the treatment of diabetes, multiorgan failure.
), For example, treatment of septic shock, ARDS (acute respiratory distress syndrome, shock lung).
【0035】
慣用の医薬助剤に加えて、本発明の医薬品は治療有効量の化合物Iを含有する
。In addition to the customary pharmaceutical auxiliaries, the pharmaceutical products according to the invention contain a therapeutically effective amount of compound I.
【0036】
粉剤、軟膏またはスプレーのような局所的な外用のために、有効化合物を慣用
の濃度で含有してよい。原則的に、有効化合物は0.001〜1質量%、有利に
0.001〜0.1質量%の量で含有される。For topical external application such as powders, ointments or sprays, the active compounds may be contained in conventional concentrations. In principle, the active compounds are contained in amounts of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
【0037】
内用の場合、製造物は個体量で投与される。個体量では、体重1kgに対して
0.1〜100mgで投与される。製造物は疾患の特性および程度に応じて、一
日に一回以上の量で投与される。For internal use, the product is administered in individual doses. The individual dose is 0.1 to 100 mg / kg body weight. The product is administered in one or more doses per day depending on the nature and severity of the disease.
【0038】
所望の投与形態に応じて、本発明の医薬品は、有効化合物に加え慣用の賦形剤
および希釈剤を含有する。局所外用の場合には、医薬助剤、例えばエタノール、
イソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ油、ポリ
アクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアリン酸、エト
キシル化脂肪族アルコール、流動パラフィン、ワセリンおよび羊毛脂を使用でき
る。内用には、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タ
ルクおよびポリビニルピロリドンが好適である。Depending on the desired mode of administration, the medicaments of the invention contain conventional excipients and diluents in addition to the active compound. In the case of topical application topically, pharmaceutical aids such as ethanol,
Isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearic acid, ethoxylated fatty alcohols, liquid paraffin, petrolatum and wool fat can be used. For internal use, for example, lactose, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable.
【0039】
抗酸化剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならび
にブチル化ヒドロキシトルエン、調味添加物、安定化剤、乳化剤および滑沢剤を
さらに含有していてよい。Antioxidants such as tocopherols and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, seasoning additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants may also be included.
【0040】
製造物中に有効化合物の他に含有される物質および医薬品製造時に使用される
物質は無毒であり、各有効化合物に適合している。医薬品の製造は、慣用の方法
、例えば有効化合物を多の慣用の賦形剤および希釈剤と混合することにより実施
される。The substances contained in the manufactured products in addition to the active compounds and the substances used in the production of pharmaceuticals are non-toxic and are suitable for each active compound. The manufacture of pharmaceutical products is carried out in the customary manner, for example by mixing the active compounds with a number of customary excipients and diluents.
【0041】
医薬品は種々の投与方法、例えば経口投与、非経口投与、例えば輸液の静脈内
投与、皮下投与、腹腔内投与および局所投与により投与できる。従って、製造物
の形、例えば錠剤、乳剤、輸液および注射溶液、ペースト、軟膏、ジェル、クリ
ーム、ローション、粉剤およびスプレーが可能である。The pharmaceutical agent can be administered by various administration methods such as oral administration, parenteral administration, for example, intravenous administration of infusion, subcutaneous administration, intraperitoneal administration and local administration. Thus, product forms are possible, such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.
【0042】
薬理学的な例
酵素ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼまたはPARP(EC2.4.2.3
0)の阻害
96穴マイクロタイタープレート(Falcon)をヒストン(タイプII−AS;
SIGMA H7755)で被覆する。このために、ヒストンを炭酸バッファー(0.
05M NaHCO3;pH9.4)に溶解して濃度を50μg/mlとする。
マイクロタイタープレートの各ウェルにそれぞれこのヒストン溶液100μlを
入れて一晩インキュベートする。ヒストン溶液を除去し、各ウェルに炭酸バッフ
ァー中の1%濃度BSA(ウシ血清アルブミン)溶液200μlを入れて、室温
で2時間インキュベートする。次いで、洗浄バッファー(PBS中の0.05%
のTween10)でウェルを3回洗浄する。酵素反応は、酵素反応溶液(反応
バッファー(1M trisHCl pH8.0、100mM MgCl2、1
0mM DTT)5μl、PARP(c=0.22μg/μl)0.5μl、活性
化DNA(SIGMA D−4522、水中の1mg/ml)4μl、H2O 40.
5μl)50μlを各ウェルに入れ、各ウェルあたり阻害剤溶液10μlと共に
10分間プレインキュベートする。酵素反応を、基質溶液(反応バッファー(前
記参照)4μl、NAD溶液(水中の100μM)8μl、H2O28μl)4
0μlの添加により開始する。反応時間は室温で20分である。反応は、洗浄バ
ッファー(前記参照)で3回洗浄することにより停止する。特異的な抗−ポリ−
ADP−リボース抗体を入れて、室温で1時間インキュベートする。使用した抗
体はモノクローナル抗−ポリ−(ADP−リボース)抗体“10H”であった(
Kawamaitsu H等(1984)Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphospha
te ribose)recognize different structures. Biochemistry 23, 3771〜3777)
。ポリクローナル抗体を使用してもよい。Pharmacological Examples The enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.3)
0) Inhibition of 96-well microtiter plates (Falcon) with histones (type II-AS;
SIGMA H7755). For this purpose, histones were added to carbonate buffer (0.
Dissolve it in 05M NaHCO 3 ; pH 9.4) to a concentration of 50 μg / ml.
Add 100 μl of this histone solution to each well of a microtiter plate and incubate overnight. The histone solution is removed and 200 μl of a 1% strength BSA (bovine serum albumin) solution in carbonate buffer is added to each well and incubated at room temperature for 2 hours. Then wash buffer (0.05% in PBS
Wash the wells 3 times with Tween 10). The enzyme reaction was carried out by using an enzyme reaction solution (reaction buffer (1M trisHCl pH 8.0, 100 mM MgCl 2 ,
0 mM DTT) 5 μl, PARP (c = 0.22 μg / μl) 0.5 μl, activated DNA (SIGMA D-4522, 1 mg / ml in water) 4 μl, H 2 O 40.
5 μl) 50 μl are placed in each well and pre-incubated with 10 μl of inhibitor solution for 10 minutes per well. The enzyme reaction was carried out by adding 4 μl of substrate solution (reaction buffer (see above), 8 μl of NAD solution (100 μM in water), 28 μl of H 2 O) 4
Start with the addition of 0 μl. The reaction time is 20 minutes at room temperature. The reaction is stopped by washing 3 times with wash buffer (see above). Specific anti-poly-
Add ADP-ribose antibody and incubate at room temperature for 1 hour. The antibody used was the monoclonal anti-poly- (ADP-ribose) antibody "10H" (
Kawamaitsu H et al. (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphospha
te ribose) recognize different structures.Biochemistry 23, 3771-3777)
. Polyclonal antibodies may be used.
【0043】
抗体は抗体バッファー(PBS中の1%BSA;0.05%Tween20)
中で1:5000に希釈して使用した。洗浄バッファーで3回洗浄した後、二次
抗体を用いて室温で1時間インキュベートする。ここで、モノクローナル抗体は
、ペルオキシダーゼに結合した抗マウスIgG(Boehringer Mannheim)であり
、ウサギ抗体は、ペルオキシダーゼに結合した抗−ウサギIgG(SIGMA
A−6154)であり、それぞれ抗体バッファー中で1:10000に希釈して
使用した。洗浄バッファーで3回洗浄した後、色試薬(SIGMA、TMBレディー
ミックスT8540)100μ/ウェルを用いて、室温で約15分色反応(colo
r reaction)を実施した。色反応は、2MのH2SO4 100μlを添加する
ことにより停止される。直ちに色を測定した(450nm対620nm;ELI
SAプレート読み取り装置“イージーリーダー(Easy Reader)”EAR340
AT、SLTLabinstruments、Austria)。測定した阻害剤のIC50値は、阻
害剤の濃度で示され、最大色濃度変化の半分を示す位置である。Antibodies are in antibody buffer (1% BSA in PBS; 0.05% Tween 20)
It was used by diluting it 1: 5000 in. After washing 3 times with the wash buffer, the cells are incubated with the secondary antibody for 1 hour at room temperature. Here, the monoclonal antibody is anti-mouse IgG bound to peroxidase (Boehringer Mannheim), and the rabbit antibody is anti-rabbit IgG bound to peroxidase (SIGMA).
A-6154), which was diluted 1: 10000 in the antibody buffer before use. After washing 3 times with the washing buffer, 100 μ / well of color reagent (SIGMA, TMB Readymix T8540) was used for about 15 minutes at room temperature to perform a color reaction (colo).
r reaction) was carried out. The color reaction is stopped by adding 100 μl of 2M H 2 SO 4 . Color was measured immediately (450 nm vs. 620 nm; ELI
SA plate reader "Easy Reader" EAR340
AT, SLTLabinstruments, Austria). The measured IC 50 value of the inhibitor is indicated by the concentration of the inhibitor, and is the position at which half the maximum change in color density is shown.
【0044】
本発明の以下の化合物は、前記方法と同様に製造できる:
1. 2−(4−(4−n−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3
,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オ
ン
2. 2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ
−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
3. 2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3
,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オ
ン
4. 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3,4,
5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
5. 2−(4−(4−n−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3,
4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
6. 2−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3,4,5
−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
7. 2−(4−(2−N,N−ジメチルアミノエチ−1−イルオキシ)フェニル
)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール
−6−オン
8. 2−(4−(2−ピロリジニルエチ−1−イルオキシ)フェニル)−1,3
,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オ
ン
9. 2−(4−(2−ピペリジン−1−イルエチ−1−イルオキシ)フェニル
)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール
−6−オン
10. 2−(4−(2−ピペラジン−1−イルエチ−1−イルオキシ)フェニ
ル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドー
ル−6−オン
11. 2−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチ−1−イル
オキシ)フェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−
c,d]インドール−6−オン
12. 2−(4−(2−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)エチ−1−
イルオキシ)フェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,
3−c,d]インドール−6−オン
13. 2−(4−(2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)エチ−1−イ
ルオキシ)フェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3
−c,d]インドール−6−オン
14. 2−(4−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチ−1−イ
ルオキシ)フェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3
−c,d]インドール−6−オン
15. 2−(4−(2−(4−アセトアミドピペラジン−1−イル)エチ−1
−イルオキシ)フェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,
4,3−c,d]インドール−6−オン
16. 2−(4−(2−(4−ベンズアミドピペラジン−1−イル)エチ−1
−イルオキシ)フェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,
4,3−c,d]インドール−6−オン
17. 2−(4−ホモピペラジン−1−イルフェニル)−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
18. 2−(4−(4−メチルホモピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3
,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オ
ン
19. 2−(4−(4−ベンジルホモピペラジン−1−イル)フェニル)−1,
3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−
オン
20. 2−(4−(4−n−ブチルホモピペラジン−1−イル)フェニル)−
1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6
−オン
21. 2−(4−(4−エチルホモピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3
,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オ
ン
22. 2−ピペリジン−4−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピ
ノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
23. 2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3,4,5−テトラヒドロ
−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
24. 2−(1−n−プロピルピペリジン−4−イル)−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
25. 2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
26. 2−(1−n−ブチルピペリジン−4−イル)−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
27. 2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6−オン
28. 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチ−1−イルアミノ)フェニル
)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール
−6−オン
29. 2−(2−(N,N−ジエチルアミノ)エチ−1−イルアミノ)フェニル
)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール
−6−オン
30. 2−(2−ピペリジン−1−イルエチ−1−イルアミノ)フェニル)−
1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6
−オン
31. 2−(2−ピロリジン−1−イルエチ−1−イルアミノ)フェニル)−
1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール−6
−オン
32. 2−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロプ−1−イルアミノ)フェニ
ル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドー
ル−6−オン
33. 2−(3−(N,N−ジエチルアミノ)プロプ−1−イルアミノ)フェニ
ル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドー
ル−6−オン
34. 2−(3−ピペリジン−1−イル−プロプ−1−イルアミノ)フェニル
)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール
−6−オン
35. 2−(3−ピロリジン−1−イル−プロプ−1−イルアミノ)フェニル
)−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−c,d]インドール
−6−オンThe following compounds of the present invention can be prepared by analogy to the above methods: 1. 2- (4- (4-n-propylpiperazin-1-yl) phenyl) -1,3
, 4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 2.2- (4-piperazin-1-ylphenyl) -1,3,4,5-tetrahydro -6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 3.2- (4- (4-isopropylpiperazin-1-yl) phenyl) -1,3
, 4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 4.2- (4- (4-benzylpiperazin-1-yl) phenyl) -1,3, 4,
5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 5.2- (4- (4-n-butylpiperazin-1-yl) phenyl) -1,3,
4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 6.2- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1,3,4 , 5
-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 7.2- (4- (2-N, N-dimethylaminoeth-1-yloxy) phenyl) -1,3 , 4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 8.2- (4- (2-pyrrolidinyleth-1-yloxy) phenyl) -1,3
, 4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 9.2- (4- (2-piperidin-1-yleth-1-yloxy) phenyl) -1 , 3,4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 10.2- (4- (2-piperazin-1-yleth-1-yloxy) phenyl) -1,3,4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 11.2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl)) Eth-1-yloxy) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,5,3-
c, d] Indol-6-one 12.2- (4- (2- (4-propyl-piperazin-1-yl) eth-1-
Iloxy) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,
3-c, d] indol-6-one 13.2- (4- (2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) eth-1-yloxy) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro -6H-azepino [5,4,3
-C, d] Indol-6-one 14.2- (4- (2- (4-benzylpiperazin-1-yl) eth-1-yloxy) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H -Azepino [5,4,3
-C, d] Indol-6-one 15. 2- (4- (2- (4- (4-acetamidopiperazin-1-yl) ethyl) eth-1
-Yloxy) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,
4,3-c, d] indol-6-one 16.2- (4- (2- (4-benzamidopiperazin-1-yl) eth-1
-Yloxy) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,
4,3-c, d] Indol-6-one 17.2- (4-Homopiperazin-1-ylphenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c , d] Indol-6-one 18.2- (4- (4-Methylhomopiperazin-1-yl) phenyl) -1,3
, 4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 19.2- (4- (4-benzylhomopiperazin-1-yl) phenyl) -1,
3,4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6-
On 20. 2- (4- (4-n-butylhomopiperazin-1-yl) phenyl)-
1,3,4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6
-One 21.2- (4- (4-ethylhomopiperazin-1-yl) phenyl) -1,3
, 4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indol-6-one 22.2-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [ 5,4,3-c, d] Indol-6-one 23.2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3- c, d] Indol-6-one 24.2- (1-n-propylpiperidin-4-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] Indole-6-one 25.2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6-one 26 .2- (1-n-Butylpiperidin-4-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6 On 27.2- (1-isopropylpiperidin-4-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6-one 28.2- ( 2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-ylamino) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6-one 29. 2- (2- (N, N-diethylamino) eth-1-ylamino) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6-one 30. 2- (2-Piperidin-1-yleth-1-ylamino) phenyl)-
1,3,4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6
-One 31.2- (2-pyrrolidin-1-yleth-1-ylamino) phenyl)-
1,3,4,5-Tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] indole-6
-One 32.2- (3- (N, N-dimethylamino) prop-1-ylamino) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] Indole-6-one 33.2- (3- (N, N-diethylamino) prop-1-ylamino) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c, d] Indol-6-one 34.2- (3-piperidin-1-yl-prop-1-ylamino) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c] , d] Indol-6-one 35.2- (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ylamino) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3- c, d] indole-6-on
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 11/00 A61P 11/00 13/12 13/12 19/02 19/02 25/08 25/08 25/10 25/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG ,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD, RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT, AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM ,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH, GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS ,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN, MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM ,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN, YU,ZA,ZW (72)発明者 トーマス ヘーガー ドイツ連邦共和国 エーディンゲン−ネッ カーハウゼン ラーテナウシュトラーセ 12 (72)発明者 ザビーネ シュルト ドイツ連邦共和国 シュパイアー ドクト ル−エドゥアルト−オルト−シュトラーセ 13 (72)発明者 ローラント グランデル ドイツ連邦共和国 ドッセンハイム ビル ケンヴェーク 49 (72)発明者 ラインホールト ミュラー ドイツ連邦共和国 シファーシュタット オストリング 66アー Fターム(参考) 4C050 AA02 BB04 CC10 EE02 FF05 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA16 ZA40 ZA60 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 11/00 A61P 11/00 13/12 13/12 19/02 19/02 25/08 25/08 25 / 10 25/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, A T, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE , GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US , UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Thomas Heger, Federal Republic of Germany Edingen-Neckerhausen Rathenaustraße 12 (72) Inventor Sabine Schult, Federal Republic of Germany Speyer Dr. Eduard-Ort Strasse 13 (72) Inventor Laurent Grundel Germany Dossenheim Birkenweg 49 (72) Inventor Reinhold Müller Germany Federal Republic Schifferstadt Othring 66 A F Term (reference) 4C050 AA02 BB04 CC10 EE02 FF05 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA16 ZA40 ZA60 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35
Claims (22)
=O基をも有していてよく、 X1は、S、OまたはNHであってよく、 X2は、付加的にC1〜4鎖を有していてよい炭素原子、およびNであってよく
、 X3は、NまたはC−R2であってよく、ここで R2は、水素、分枝鎖または直鎖C1〜6−アルキル、C1〜4−アルキルフェ
ニル、フェニルであってよく、 X2およびX3は同時にNにはならず、 R1は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖または直鎖C1〜6−アル
キル、OH、ニトロ、CF3、CN、NR11R12、NH−CO−R13、O
−C1〜4−アルキルであってよく、ここでR11およびR12は、相互に独立
して水素またはC1〜4−アルキルであり、R13は、水素、C1〜4−アルキ
ル、C1〜4−アルキルフェニルまたはフェニルであり、 Bは、炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に不飽和な単環
、二環または三環式環、炭素原子を最大で14個および窒素原子を0〜5個、酸
素原子を0〜2個および硫黄原子を0〜2個有する不飽和、飽和または部分的に
不飽和な単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付加的に1
個のR4および異なるまたは同一の最大で3個のR5基で置換され、炭素原子ま
たは硫黄原子1個または2個ならびに=O基1個または2個を有していてよく、
R4は、−(D)p−(E)s−(F1)q−G1−(F2)r−(G2)−G 3 であり、ここでG1、G2およびG3は、同時に水素または結合にはなれず、
p=s=0でありかつqまたはr=1あるいはp、qおよびr=0の場合にはG 1 、G2およびG3の2基は同時に結合または水素にはなれず、 Dは、S、NR43またはOであってよく、 Eは、フェニル、 【化2】 −SO2−、−SO2NH−、−NHCO−、−CONH−、NHSO2−、−
NHCOCH2X4であってよく、 X4は、S、OまたはNHであってよく、 F1は、炭素原子1〜8個を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭素鎖
であってよく、 F2は、F1から独立しかつF1に記載したと同様の意味を有していてよく、 G1は、結合または炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に
不飽和の単環、二環または三環式環、炭素原子を最大で14個および窒素原子0
〜5個、酸素原子0〜2個および硫黄原子0〜2個を有する不飽和、飽和または
部分的に不飽和の単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付
加的に異なるまたは同一の最大で3個のR5基で置換され、炭素原子または硫黄
原子1個または2個ならびに=O基1個または2個を有していてよく、 G2は、NR41R42または 【化3】 または結合であり、 G3は、炭素原子を最大で15個有する不飽和、飽和または部分的に不飽和の単
環、二環または三環式環、および炭素原子を最大で14個および窒素原子0〜5
個、酸素原子0〜2個または硫黄原子0〜2個を有する不飽和、飽和または部分
的に不飽和の単環、二環または三環式環であってよく、これは、それぞれ付加的
に、異なるまたは同一の最大で3個のR5基、および炭素原子または硫黄原子の
1個または2個は、=O基1個または2個を有してもよく、または水素原子であ
り、 pは、0または1であってよく、 sは、0または1であってよく、 qは、0または1であってよく、 rは、0または1であってよく、 R41は、水素、各炭素原子が付加的に2個までのR6基を有していてよいC1 〜6−アルキル、付加的に基R6を最大で2個有していてよいフェニル、および
(CH2)t−Kであってよく、 R42は、水素、C1〜6−アルキル、−CO−R8、CO2−R8、SO2N
H2、SO2−R8、−(C=N)−R8および−(C=N)−NHR8であっ
てよく、 R43は、水素またはC1〜4−アルキルであってよく、 tは、1、2、3または4であってよく、 Kは、NR11R12、NR11−C1〜4−アルキルフェニル、ピロリジン、
ピペリジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、モルホリン、ホモピペリジ
ン、ピペラジンであり、これは付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換さ
れていてよく、付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換されていてよいホ
モピペラジンであってよく、 R5は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、OH、ニトロ、CF3、CN、N
R11R12、NH−CO−R13、C1〜4−アルキル−CO−NH−R13 、COR8、C0〜4−アルキル−O−CO−R13、C1〜4−アルキルフェ
ニル、フェニル、CO2−C1〜4−アルキル、および分枝鎖または直鎖C1〜6
−アルキル、O−C1〜4−アルキル、S−C1〜4−アルキルであってよく、こ
こでアルキル鎖の各C原子は、2個までの基R6を有していてよく、アルキル鎖
は不飽和であってもよく、 R6は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖または直鎖C1〜6−アル
キル、OH、ニトロ、CF3、CN、NR11R12、NH−CO−R13,O
−C1〜4−アルキルであってよく、 R7は、水素、C1〜6−アルキル、フェニルであってよく、ここで環は付加的
に2個までの基R71、および1個のアミンNR11R12で置換されていてよ
く、または付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換されていてよい3〜7
員の環式飽和アミン、および付加的にアルキル基C1〜6−アルキルで置換され
ていてよいホモピペラジンであってよく、 ここでK、R5、R6およびR7中のR11、R12およびR13は、相互に独
立してR1と同様の意味を有していてよく、 R71は、OH、C1〜6−アルキル、O−C1〜4−アルキル、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、CF3、ニトロ、NH2であってよく、 R8は、C1〜6−アルキル、CF3、フェニル、C1〜4−アルキルフェニル
であってよく、ここで環は付加的に2個までの基R81で置換されていてよく、
R81は、OH、C1〜6−アルキル、O−C1〜4−アルキル、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、CF3、ニトロ、NH2であってよく、 R9は、水素、C1〜6−アルキル、C1〜4−アルキルフェニル、CO2−C 1 〜4−アルキルフェニル、CO2−C1〜4−アルキル、SO2−フェニル、
COR8およびフェニルであり、ここでフェニル環は付加的に2個までの基R9 1 で置換されていてよく、 R91は、OH、C1〜6−アルキル、O−C1〜4−アルキル、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、CF3、ニトロ、NH2であってよい]の化合物またはその互
変異性形、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー形、およびそのプロド
ラッグ。1. Formula I: [Chemical 1] [In the formula, A is C1~ThreeIt may be a chain, wherein each carbon atom additionally has the following substituent: C 1 ~Four-Alkyl, OH, OC1~Four-Alkyl, COOH, COO-C1~ Four -May have one or two alkyl and phenyl or a C atom
May also have a ═O group, X1May be S, O or NH, XTwoIs an additional C1~FourA carbon atom which may have a chain, and may be N
, XThreeIs N or C-RTwoCan be here RTwoIs hydrogen, branched or straight chain C1~6-Alkyl, C1~Four-Alkylfe
May be nil, phenyl, XTwoAnd XThreeCannot be N at the same time, R1Is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched or straight chain C1~6-Al
Kill, OH, nitro, CFThree, CN, NR11R12, NH-CO-RThirteen, O
-C1~Four-Alkyl, where R11And R12Are independent of each other
Then hydrogen or C1~Four-Alkyl, RThirteenIs hydrogen, C1~Four-Archi
Le, C1~Four-Alkylphenyl or phenyl, B is an unsaturated, saturated or partially unsaturated monocycle having up to 15 carbon atoms
, Bicyclic or tricyclic rings, up to 14 carbon atoms and 0 to 5 nitrogen atoms, acids
Unsaturated, saturated or partially having 0 to 2 elementary atoms and 0 to 2 sulfur atoms
It may be an unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring, each of which is additionally 1
RFourAnd different or identical up to 3 R5Substituted with a group,
Or may have 1 or 2 sulfur atoms and 1 or 2 ═O groups,
RFourIs-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(FTwo)r-(GTwo) -G Three And here G1, GTwoAnd GThreeCannot simultaneously be hydrogen or a bond,
G if p = s = 0 and q or r = 1 or p, q and r = 0 1 , GTwoAnd GThreeTwo groups of cannot simultaneously bond or become hydrogen, D is S, NR43Or may be O, E is phenyl, [Chemical 2] -SOTwo-, -SOTwoNH-, -NHCO-, -CONH-, NHSOTwo-,-
NHCOCHTwoXFourMay be XFourMay be S, O or NH, F1Is a linear or branched saturated or unsaturated carbon chain having 1 to 8 carbon atoms
May be FTwoIs F1Independent of and F1May have the same meaning as described in G1Is unsaturated, saturated or partially having up to 15 bonds or carbon atoms
Unsaturated mono-, bi- or tricyclic rings, up to 14 carbon atoms and 0 nitrogen atom
~ 5, 0-2 oxygen atoms and 0-2 sulfur atoms, unsaturated, saturated or
It may be a partially unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring, which is
Up to 3 Rs that are additionally different or the same5Substituted with groups, carbon atoms or sulfur
It may have 1 or 2 atoms and 1 or 2 ═O groups, GTwoIs NR41R42Or [Chemical 3] Or a join, GThreeIs an unsaturated, saturated or partially unsaturated monocyclic unit having up to 15 carbon atoms.
Rings, bicyclic or tricyclic rings, and up to 14 carbon atoms and 0 to 5 nitrogen atoms
, 0-2 oxygen atoms or 0-2 sulfur atoms, unsaturated, saturated or partial
May be an unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring, each of which is an additional
And different or identical up to 3 R5Groups, and of carbon or sulfur atoms
1 or 2 may have 1 or 2 = O groups or are hydrogen atoms
, p may be 0 or 1, s may be 0 or 1, q may be 0 or 1, r may be 0 or 1, R41Is hydrogen, R for each carbon atom in addition to 26C which may have a group1 ~6-Alkyl, additionally the group R6A phenyl which may have up to two, and
(CHTwo)t-May be K, R42Is hydrogen, C1~6-Alkyl, -CO-R8, COTwo-R8, SOTwoN
HTwo, SOTwo-R8,-(C = N) -R8And-(C = N) -NHR8And
Well, R43Is hydrogen or C1~Four-May be alkyl, t can be 1, 2, 3 or 4; K is NR11R12, NR11-C1~Four-Alkylphenyl, pyrrolidine,
Piperidine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, morpholine, homopiperidi
, Piperazine, which additionally has an alkyl group C1~6-Substituted with alkyl
And optionally an alkyl group C1~6-An optionally substituted alkyl
May be mopiperazine, R5Is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH, nitro, CFThree, CN, N
R11R12, NH-CO-RThirteen, C1~Four-Alkyl-CO-NH-RThirteen , COR8, C0~Four-Alkyl-O-CO-RThirteen, C1~Four-Alkylfe
Nyl, phenyl, COTwo-C1~Four-Alkyl, and branched or straight chain C1-6
-Alkyl, O-C1-4-alkyl, S-C1~Four-May be alkyl,
Where each C atom in the alkyl chain has up to two radicals R6May have an alkyl chain
May be unsaturated, R6Is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched or straight chain C1~6-Al
Kill, OH, nitro, CFThree, CN, NR11R12, NH-CO-RThirteen, O
-C1~Four-May be alkyl, R7Is hydrogen, C1~6-Alkyl, may be phenyl, where the ring is additional
Up to 2 radicals R71, And one amine NR11R12Have been replaced with
Or additionally an alkyl group C1~63-7 optionally substituted with alkyl
Membered cyclic saturated amine, and additionally alkyl group C1~6-Substituted by alkyl
Which may be homopiperazine, Where K, R5, R6And R7R in11, R12And RThirteenMutually independent
Stand up R1May have the same meaning as R71Is OH, C1~6-Alkyl, OC1~Four-Alkyl, chlorine, bromine,
Iodine, fluorine, CFThree, Nitro, NHTwoMay be R8Is C1~6-Alkyl, CFThree, Phenyl, C1~Four-Alkylphenyl
Where the ring is optionally up to two radicals R81May be replaced with
R81Is OH, C1~6-Alkyl, OC1~Four-Alkyl, chlorine, bromine,
Iodine, fluorine, CFThree, Nitro, NHTwoMay be R9Is hydrogen, C1~6-Alkyl, C1~Four-Alkylphenyl, COTwo-C 1 ~Four-Alkylphenyl, COTwo-C1~Four-Alkyl, SOTwo-Phenyl,
COR8And phenyl, wherein the phenyl ring is additionally up to two radicals R9 1 May be replaced with R91Is OH, C1~6-Alkyl, OC1~Four-Alkyl, chlorine, bromine,
Iodine, fluorine, CFThree, Nitro, NHTwoWhich may be
Mutant forms, possible enantiomeric and diastereomeric forms, and prods thereof
Rugg.
分的に不飽和の単環、二環または三環式環、炭素原子を最大で14個および窒素
原子0〜5個、酸素原子0〜2個および硫黄原子0〜2個を有する不飽和、飽和
または部分的に不飽和な単環、二環または三環式環であってよく、これは、それ
ぞれ付加的に、R4および異なるまたは同一の最大で3個のR5基で置換され、
炭素原子または硫黄原子1個または2個ならびに=O基1個または2個を有する
、請求項1または2記載の式Iの化合物。3. B is an unsaturated, saturated or partially unsaturated, monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having at most 15 carbon atoms, at most 14 carbon atoms and 0 to nitrogen atoms. It may be an unsaturated, saturated or partially unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring having 5, 0-2 oxygen atoms and 0-2 sulfur atoms, each of which is an additional Substituted with R 4 and up to 3 different or different R 5 groups,
3. A compound of formula I according to claim 1 or 2 having 1 or 2 carbon or sulfur atoms and 1 or 2 = 0 groups.
ピリミジン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ナフ
タレン、ピペラジン、キノリン、ピラジンであり、これは付加的に1個のR4ま
たは最大で2個のR5で置換されていてよい、請求項3記載の式Iの化合物。4. B is phenyl, cyclohexyl, piperidine, pyridine,
4. A pyrimidine, a pyrrole, a pyrazole, a thiophene, a furan, an oxazole, a naphthalene, a piperazine, a quinoline, a pyrazine, which may be additionally substituted by 1 R 4 or at most 2 R 5. A compound of formula I as described.
水素原子であり、 Dが、OまたはNR43であり、ここでR43は水素原子またはC1〜3−アル
キルであり、 F1が、C2〜4−アルキルである、請求項4記載の式Iの化合物。5. R 4 is DF 10, 1 -G 2 -G 3 , wherein G 3 is a hydrogen atom, D is O or NR 43 , and R 43 is alkyl, F 1 is, C 2 ~ 4 - - hydrogen atom or C 1 ~ 3 alkyl, claim 4 compounds of the formula I as claimed.
れか1項記載の式Iの化合物を含有する薬剤。6. A medicament containing a compound of formula I according to any one of claims 1 to 5 in addition to conventional carriers and excipients.
ら5までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物の使用。7. Use of a compound of general formula I according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament having PARP inhibitory action.
請求項7記載の式Iの化合物の使用。8. A method for producing a therapeutic agent for neurodegenerative diseases and neurological disorders,
Use of a compound of formula I according to claim 7.
性障害を治療するための、請求項7記載の使用。9. Use according to claim 7 for the treatment of neurodegenerative diseases and neurological disorders caused by ischemia, trauma or massive hemorrhage.
用。10. Use according to claim 7 for treating stroke and head trauma.
を治療するための、請求項7記載の使用。11. Use according to claim 7 for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease.
めの、請求項7記載の式I化合物の使用。12. Use of a compound of formula I according to claim 7 for the manufacture of a medicament for treating or preventing disorders caused by ischemia.
発作および強直間代発作および局所性のてんかん発作、例えば側頭葉てんかんお
よび複雑/部分発作の治療薬の製造のための、請求項7記載の式Iの化合物の使
用。13. A method for the treatment of epilepsy, in particular for the manufacture of a systemic epileptic seizure, for example of small seizures and tonic-clonic seizures and focal seizures, eg temporal lobe epilepsy and complex / partial seizures. Use of a compound of formula I according to claim 7.
例えばシクロスポリン治療時の障害、および腎移植時および腎移植後の治療薬を
製造するための、請求項7記載の式Iの化合物の使用。14. A formula I of claim 7 for the manufacture of a renal disorder after renal ischemia, a disorder caused by drug treatment, for example during cyclosporine treatment, and for the manufacture of a therapeutic agent during and after renal transplantation. Use of compounds.
請求項7記載の式Iの化合物の使用。15. A method for producing a therapeutic agent for a disorder of the heart after ischemic heart disease,
Use of a compound of formula I according to claim 7.
微小梗塞の治療薬を製造するための、請求項7記載の式Iの化合物の使用。16. Use of a compound of formula I according to claim 7 for the manufacture of a therapeutic agent for microinfarction during and after heart valve replacement, aneurysm resection and heart transplantation.
の際の血管再生または重篤な狭窄末梢動脈、特に脚の動脈の血管再生における治
療薬を製造するための、請求項7記載の式Iの化合物の使用。17. A method for producing a therapeutic agent for revascularization of a severely stenotic coronary artery, such as PTCA and bypass surgery or revascularization of a severely stenotic peripheral artery, especially a leg artery. Use of a compound of formula I
たは消散後の障害の治療薬を製造するための、請求項7記載の式Iの化合物の使
用。18. Use of a compound of formula I according to claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of acute myocardial infarction and disorders thereof during or after its pharmacological or mechanical resolution.
記載の式Iの化合物の使用。19. A method for producing a therapeutic agent for tumor and metastasis thereof, claim 7.
Use of the described compound of formula I.
窮迫症候群時の治療薬を製造するための、請求項7記載の式Iの化合物の使用。20. Use of a compound of formula I according to claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of multitissue septicemia, eg septic shock and acute respiratory distress syndrome.
関節炎の治療薬を製造するための、請求項7記載の式I記載の化合物の使用。21. Use of a compound of formula I according to claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of immunodeficiency, eg inflammation, rheumatic disorders, eg rheumatoid arthritis.
合物の使用。22. Use of a compound of formula I according to claim 7 for the manufacture of a therapeutic agent for diabetes.
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