JP2003510277A - プロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質による炎症治療法 - Google Patents

プロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質による炎症治療法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎)、他の非感染性消化管炎症(顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、錠剤誘発性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ、及び痔)、及び乾癬などを含むがそれだけに限らない一以上の炎症に悩む患者をプロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質たとえば酢酸メドロキシプロゲステロンにより治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 〔技術分野〕 本発明は、プロゲステロン及びプロゲステロン類縁物質の使用による、炎症性
腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎)や他の非感染性消化管炎症 (顕微
鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、錠剤誘発性食道炎
、セリアック病、再発性ポリープ及び痔)、それに乾癬を含むがそれだけに限ら
ない炎症の治療法に関連する。
【０００２】 〔発明の背景〕炎症性腸疾患 「炎症性腸疾患」(IBD)は突発性、慢性の炎症性腸疾患、すなわち潰瘍性大腸
炎(UC)、クローン病(CD)及び直腸炎を包含する。これらの疾患の原因は専門家に
も不明であるが、異種抗原と自己抗原を識別したり粘膜免疫応答を修正したりす
る消化管の能力に対する遺伝子や免疫面からの影響が絡んでいると考えられてい
る。これらの疾患は疫学、臨床及び治療面の徴候を数多く共有している。
【０００３】 IBDは100万人もの米国人を冒しており、病徴がきわめて深刻なため患者は通常
の生活を維持できなくなることもある。米国ではこの疾患のコストは(生産性の
低下を含めると)年間総額20億ドルにも達する。Ward et al.「臨床経済学的検討
: 炎症性腸疾患の医学的管理」Ailment Pharmacol Ther 13: 15-25 (1999)。患
者が外科的介入を避けられるようにする薬物療法はこのコストを大幅に低減する
可能性がある。
【０００４】 IBD (UC、CD及び直腸炎)は、消化管の運動性障害である痙攣性結腸又は過敏性
腸症候群とは異なる。UCは、既知のいかなる単一原因にも起因しないびまん性、
持続性、表在性、潰瘍性の結腸炎症である。この炎症はしばしば直腸内で始まり
、腸管へと近位に広がる。UCは結腸の内粘膜層(固有層)を連続的に冒し、患部に
は健全組織部分がまったく介在しない。また、まれな例外はあるもののUCは結腸
だけを冒し他の消化管を冒すことはない。UCは血性下痢、便秘、極端な頻便 (し
ばしば日に15〜20行)、爆発性の下痢、肛門失禁、膿、粘液、ガス、発熱、頻脈
、衰弱、貧血などを伴うこともある。UCは結腸と直腸の粘膜及び粘膜下部組織に
顕著な変化をもたらす。また、結腸と直腸の内壁にびまん性のひどい潰瘍、炎症
及び鬱血をもたらす。もっと重篤な病状は腸の菲薄化、潰瘍のできやすさ、繊維
病、収縮、及び腸内腔の狭窄などである。
【０００５】 CDは、口から肛門に至るまでの消化管のどの部分をも冒す局在性、非対称性、
全層性の炎症を特徴とする。しかし、最も冒されやすいのは回腸と右結腸である
。CDは腸の全層を冒すが、患部間に正常部分がまだらに残る場合もある。腸内の
疾患発現部位次第で、CDは悪心、嘔吐、上腹部痛、下痢、激しい腹痛、直腸出血
、食欲減退、発熱、寝汗、倦怠感、関節痛及び体重減少を引き起こすことがある
。直腸炎は直腸の炎症であり、UCでは必ず、またCDでも場合により、併発する。
UCやCDとは無関係に発症することもある。直腸炎もまたIBDの一種であり、UCと
類似の病理を伴う。直腸炎患者は後に本格的なUCまたはCDに見舞われる場合があ
る。
【０００６】 医師や医学研究者はまだこれらの疾患の原因を解明するには至っていないが、
いくつかの仮説が立てられている。これらの疾患は、腸内の炎症性応答を開始さ
せる病原又は他の抗原を引き金とし、その免疫応答を抑制する能力の異常に付随
して起こるのであろう。炎症性過程がいったん始まると、IBDのさまざまな病生
理学的事象が絡み合ってその過程を増幅する。抗原に応答して、サイトカインや
他の炎症仲介物質が放出される。ある種のサイトカインはT細胞活性を増進する
。炎症のカスケードはIL-2、ヘルパーT細胞、B細胞増殖、及び抗体合成へと続く
。刺激を受けた好中球とマクロファージは集積し、反応性酸素種や他の生物活性
産物を放出することにより組織をさらに損傷する。一次開始刺激がすでに停止し
ているかどうかに関係なく。
【０００７】 組織の損傷に対してさらに急性炎症細胞が応答する。他のIBD研究者は、免疫
系の異常、腸粘膜中の非免疫細胞、遺伝的危険決定因及び偶然的環境要因がいず
れもIBDの誘発に必要かもしれないと指摘している。Papadakis et al.「現在の
炎症性腸疾患病因論」Gastroenterol Clin North Am 28:283-196 (1999)。研究
者たちはまた、炎症性腸疾患の病因では炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子
α (TNF-α)が大きな役割を果たしているとの説を立てている。Sanborn et al.
「炎症性腸疾患の抗腫瘍壊死因子療法: 作用物質、薬理作用、臨床試験結果及び
安全性の検討」Inflamm Bowel Dis 5:119-33 (1999)。IBDの原因についての不確
実性は適切な治療戦略をめぐる混乱を招いてきた。
【０００８】 現在のところ、両種の炎症性腸疾患を治癒又は効果的に管理するような治療法
は存在しない。現在の治療薬はアミノサリチル酸塩(スルファサラジン、メサラ
ミン)、グルココルチコイド(ヒドロコルチゾン、プレドニゾン)、抗生物質(二次
感染対策が目的)、免疫抑制剤(6-メルカプトプリン、シクロスポリン)、ベラド
ンナ、アトロピン及びフェノバルビタールなどである。
【０００９】 IBDの治療には免疫抑制剤(6-メルカプトプリン、アザチオプリン、FK-506/タ
クロマリス)及び神経免疫調整剤(ソマトスタチン、サブスタンスP、局部麻酔薬)
もまた使用されてきた。ICAM-1に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用
による接着と補充の防止も提案されてきた。提案の療法としては他に、アラキド
ン酸代謝物質、抗フリーラジカル、短鎖脂肪酸、ニコチン、ビスマス、ケトチフ
ェン、ヘパリン、インターフェロンα、クロロキノン/ヒドロキシクロロキン、
高圧酸素、IV免疫グロブリン、及び白血球搬出法などがある。Sands「炎症性腸
疾患の新規療法」Inflammatory Bowel Disease 28:323-351 (1999)。
【００１０】 最近、クローン病の治療薬として抗TNF-α抗体であるインフリキシマブが開発
された。というのは、TNF-αの過剰産生が炎症を招くからである。TNF-αの属性
とされる生物活性は、IL-1やIL-6などのような炎症性サイトカインの誘発、内皮
層透過性の増強による白血球の遊走促進、内皮細胞と白血球による接着分子の発
現、及び好中球及び好酸球機能の活性化などである。REMICADETM (インフリキシ
マブ) Prescribing Information。
【００１１】 追加の医学的管理戦略は心理療法、食餌管理、流動食及び電解質などである。
かなり多数の患者は腸患部の外科的切除に頼らなければならない。どの患者にも
有効な長期治療をもたらすような既知療法は皆無であり、重い副作用を伴う療法
も多い。たとえば、グルココルチコイドなどのようなステロイド剤による治療を
受ける患者は糖尿病、高血圧、精神的変調、クッシング症候群、タンパク質代謝
の変調、骨粗しょう症、白内障、無血管性股関節壊死及び感染症に見舞われるこ
ともある。免疫抑制剤の投与を受ける患者は感染症にかかる重大なリスクをおか
すことになり、がん発病のリスクが増大することもある。
【００１２】他の非感染性消化管炎症 他の非感染性消化管炎症 (顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食
物アレルギー、錠剤誘発性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ及び痔)につ
いても治療法の改善が求められている。 顕微鏡的大腸炎は大腸炎の一種であるが、消化管組織には顕微鏡的変化しか見ら
れない。結腸内視鏡では肉眼的な臨床徴候は見えない。顕微鏡的大腸炎には一般
に下痢が伴う。
【００１３】 アレルギー性好酸球性胃腸炎は腸壁への好酸球主体の浸潤を示し、消化管組織
の生検で診断できる。この炎症は食物、微生物、又は腸壁と接触するに至る他の
経口摂取物に対するアレルギー反応によって誘発される。激しい腹痛、下痢、体
重減少が一般的な症状である。食物アレルギーもまた他の消化管炎症を引き起こ
す場合があり、治療にはしばしばグルココルチコイドなどのようなステロイドホ
ルモンが使用される。
【００１４】 錠剤誘発性食道炎は錠剤が嚥下時に食道につかえて引き起こされる食道の炎症
である。炎症は錠剤のつかえが取れた後でも続くことがある。 セリアック病は小麦やライ麦、大麦の摂取によって引き起こされる小腸の炎症で
あり、これらの食物に対して過敏な、又はアレルギー体質の個人に見られる。過
敏な個人はこれらの食物を避けるよう努めることができるが、知らずに摂取して
しまうのはなかなか避けがたく、患者はごくしばしば治療が必要となる。セリア
ック病の徴候は下痢、腹部膨満、不快感などである。
【００１５】 再発性ポリープもまた炎症性と考えられており、結腸のポリープ周辺に炎症を
伴う。ポリープは深刻な前がん状態であり、一般に外科的に切除する。ポリープ
の再発を防ぐための、又は外科的介入によらずに治療するための処置が必要とな
る。 痔は肛門壁血管の拡大と炎症であり、通常、長期にわたる便秘又は下痢の結果で
ある。炎症過程は血管と血管周辺組織を冒す。痔はIBD(UC、CD及び直腸炎)の合
併症としても見られるが、これらの疾患とは別に起こることもある。この消化管
炎症はグルココルチコイドなどのような抗炎症ステロイド剤、又は手術で治療す
ることができる。
【００１６】乾癬 乾癬もまた炎症の一種であり、患者数は米国では700万人余りにのぼる。乾癬
は非伝染性の皮膚疾患であり、銀白色の鱗屑で覆われた炎症性丘疹として現れる
のが最も普通である。その正確な原因は不明であるが、患者のケラチン生成細胞
は再生成熟過程において、あたかも傷が存在するかのように増殖する。追加皮膚
細胞の脱落が間に合わないため、過剰な皮膚細胞が生じて鱗状の丘状病変部が形
成される。乾癬にはいくつかの種類がある。斑状乾癬、滴状乾癬、屈面性乾癬、
紅皮性乾癬、膿庖性乾癬、乾癬性関節炎、頭皮乾癬、爪乾癬などである。
【００１７】 乾癬には種々の治療戦略が採用されてきたが、その効果はいずれも不完全であ
る。最も一般的なのは局所ステロイド療法である。ステロイド剤は病変部に注射
することもできる。局所レチノイド療法も有効である。比較的慢性化したケース
では第2段階の治療として光線療法が採用される。第3段階の治療にはメトトレキ
サレートや経口レチノイド、シクロスポリンなどのような全身薬療法がある。 最近、抗TNF-αモノクローナル抗体による乾癬治療の有効性を示唆する研究結果
が出ている。
【００１８】 Oh, C.H., et al.「乾癬病変部の臨床活性を劇的に低下させる抗TNF-αモノク
ローナル抗体による治療」J. Am. Acad. Dermatol., 42:829-30 (2000)。TNF-α
濃度の上昇は乾癬特に乾癬性関節炎と尋常性乾癬に関連づけられてきた。Ritchl
in C., et al.「乾癬性滑膜炎におけるサイトカイン産生パターン」J. Rheumato
l., 25:1544-52 (1998); Okubo Y., et al.「乾癬患者の末梢血単球によるサイ
トカイン過剰生産」J. Dermatol. Sci., 17:223-32 (1998)。酢酸メドロキシプロゲステロン
【００１９】 プロゲステロン誘導体の酢酸メドロキシプロゲステロンは空気中で安定な白色
無臭、融点200〜10℃の結晶性粉末であり、化学名はプレグン-4-エン-3,20-ジオ
ン,17-(アセチルオキシ)-6-メチル,(6α)-である。構造式は次のとおり:
【化１】
【００２０】 酢酸メドロキシプロゲステロンは目下、続発性無月経、ホルモンの失調に起因
する異常子宮出血、及び避妊の処方薬とされている。酢酸メドロキシプロゲステ
ロンはまた更年期障害の治療でエストロゲンと併用されてきた。月経周期の調節
作用をもつ酢酸メドロキシプロゲステロンはまた、鉄欠乏性貧血の改善、骨盤内
炎症性疾患の予防、子宮内膜性がんの予防、及び鎌状赤血球病患者の血液学的パ
ラメーターの改善にも使用することができる。
【００２１】 Cullins「デポ・メドロキシプロゲステロン・アセテート(DMPA)の非避妊的効
用と治療用途」Journal of Reproductive Medicine, 41:428-433 (1996)。ゆえ
に、プロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質の投与が炎症性腸疾患(潰瘍性
大腸炎、クローン病、及び直腸炎)、他の非感染性消化管炎症(顕微鏡的大腸炎、
アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、錠剤誘発性食道炎、セリアック
病、再発性ポリープ、痔)、及び乾癬などを含むがそれだけに限らない炎症の治
療に有効であるとは意外である。
【００２２】発明の要約 炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎)、他の非感染性消化管炎
症(顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、錠剤誘発
性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ及び痔)、及び乾癬などを含むがそれ
だけに限らない一以上の炎症に悩む患者を治療するための、該患者にプロゲステ
ロン又はプロゲステロン類縁物質を投与することを含む方法を提供することが本
発明の目的である。
【００２３】 また、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎)、他の非感染性消
化管炎症(顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、錠
剤誘発性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ及び痔)、及び乾癬などを含む
がそれだけに限らない炎症に悩む患者を治療するための、該患者に酢酸メドロキ
シプロゲステロンを投与することを含む方法を提供することも本発明の目的であ
る。
【００２４】発明の詳細な説明 本発明は炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎)、他の非感染性
消化管炎症(顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、
錠剤誘発性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ及び痔)、及び乾癬などを含
むがそれだけに限らない一以上の炎症に悩む患者を治療するための、該患者にプ
ロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質を投与することを含む方法に関連する
。
【００２５】 本発明に使用されるプロゲステロン類縁物質は次のものを含むがそれだけに限
らない: 16α,17α-ジヒドロキシプロゲステロンのアセトフェノン誘導体、アリ
ルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、
ジメチステロン、ジドロゲステロン、エスチステロン、エストレノール類、エチ
ニルエストレノール、エチエストレノール、エチノジオールジアセテート、カプ
ロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲス
トロール、ノルエタンドロロン、ノルエチンドロロン、エナント酸ノルエチンド
ロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレ
ル、19-ノルテストステロン、及びプロゲステロンの吉草酸及びカプロン酸エス
テル。
【００２６】 本発明の一実施態様では、プロゲステロン類縁物質は酢酸メドロキシプロゲス
テロンである。他態様はプロゲステロンと他のプロゲステロン塩及び誘導体を含
む。いかなる理論にも縛られるつもりはないが、IBDや他の非感染性腸炎症では
リンパ球がサイトカインや他の化学走化性又は炎症仲介物質によって腸に引き込
まれ、腸に浸潤すると考えられている。 プロゲステロンとプロゲステロン類縁
物質は腸細胞からのサイトカインや他の化学走化性物質の放出を阻害し、もって
腸に補充されるリンパ球の数を減らすのであろう。プロゲステロンとプロゲステ
ロン類縁物質はマクロファージのFc受容体を抑制する。Fc受容体は炎症過程に存
在する抗体又は免疫複合体を認識するが、Fc受容体へのそうした刺激はマクロフ
ァージがTNF-αやIL-6を放出するためのシグナルとなる。
【００２７】 生体外での子宮との結合又は他の子宮活性により決定される「古典的プロゲス
テロン活性」の高いプロゲステロン類縁物質は、本発明における治療効果も高く
なる可能性がある。古典的プロゲステロン活性の存在と度合いは該化合物の子宮
に対する作用によって求められる。たとえばウサギでは、子宮内膜に対する作用
の度合いによって測定される。Terenius L.「ウサギ子宮中のプロゲストゲン及
びエストロゲン受容体の合成プロゲストゲンに対する親和性」Steroids 23:909-
919 (1974); Goth A., Medical Pharmacology, C.V. Mosby Co., St. Louis, p.
429 (1966); Duncan MR, et al.「胸腺重量比、抗体力価及び副腎-下垂体-視床
下部軸に対する抗グルココルチコイド作用の生体内研究」J. Steroid Biochemis
try 10:245-59 (1979)。プロゲステロンの古典的性ホルモン活性が少ない17-ヒ
ドロキシプロゲステロンとプロゲステロン類縁物質は本治療法では効果が薄いか
もしれない。しかし、プロゲステロン活性のある17-ヒドロキシプロゲステロン
誘導体は本発明にも有効であろう。
【００２８】 有利な一実施態様では、プロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質は低生体
利用率であるため、その多くが腸疾患なら消化管内に、局所乾癬なら皮膚上に、
それぞれとどまり病変組織を直接治療するよう働くことになろう。低生体利用率
が有利であるのは、全身的な吸収が少なければ全身性の副作用や合併症も軽減さ
れる結果となるからである。そのため、慢性患者はより長期間の治療を受けられ
るであろう。理論に縛られるつもりはないが、本発明は局所的及び全身的効果の
組合せを通じて作用すると考えられる。
【００２９】 選択送達システムは治療効果を高めるはずである。そうした選択送達システム
には腸溶性錠剤又はカプセル剤、低溶解性錠剤、カプセル剤、懸濁液、座薬、浣
腸剤、液剤、フォーム、クリーム、ゲル、軟膏、粉末、又は以下で述べるような
任意の剤型が含まれよう。腸溶コーティングを錠剤に施せば、消化管のさまざま
な部分 (たとえば上部対下部)への局所送達が可能になる。他のコーティングに
より薬剤に徐放性を付与することもできる。
【００３０】 たとえば、米国特許第5,458,888号の教示によれば、平均分子量3000〜10000の
ポリマーであるポリエチレングリコールの外相を用いて徐放性の剤型を調製する
ことができる。さらに、同'888号特許の共示によれば、薬剤をある種のゲル形成
ポリマーと混合すれば胃内徐放性を付与することができる。米国特許第5,582,83
7号で開示されている方法によれば薬剤と非化学架橋型のアルキル置換セルロー
スを混合しても胃内徐放性を付与することができる。
【００３１】 他に、下部消化管に薬剤を送達する技法もある。腸溶コーティング材料は酢酸
フタル酸セルロース又は可塑化酢酸フタル酸セルロースなどであり、米国特許第
5,686,106号で開示されている。さらにpH感受性カプセル剤は米国特許第5,716,6
48で開示されているように、下部消化管のより中性的な環境への送達を可能にす
る。これは、pHが4未満の胃液内では不溶性であるが、pHが4〜7の腸液内では可
溶性であるコーティングを使用することによって実現することができる。たとえ
ば酢酸フタル酸ポリビニル(PVAP)を使用すれば、有効成分は十二指腸内で放出さ
れる結果となる。フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース(HPMCP)は環境pHが5〜
6以上になるまで不溶性であり続ける。HPMCP化合物にはいくつかの種類があり、
種類によっては錠剤をpH 6及び7までそれぞれ保護し、結腸内で放出されるよう
にする。
【００３２】 低溶解性調剤は、米国特許第4,727,064号で開示されている方法に従って、プ
ロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質をシクロデキストランと混合すること
により実現することができる。これらの調剤は懸濁液として使用するか、又は乾
燥させて粉末とし錠剤、カプセル剤又は他の固形剤へと加工することができる。
水に不溶性の薬剤を懸濁させて液剤又はゲルカプセル剤とする場合にはある種の
油もまた常用される。
【００３３】 さらに、米国特許第5,759,582号で開示されている方法に従い、ゼラチンとコ
ンドロイチン硫酸の架橋コアセルベートのコーティングによりプロゲステロン又
はプロゲステロン類縁物質をミクロスフェアに封入して、徐放性を付与すること
ができる。 錠剤とカプセル剤は、米国特許第5,656,294号で開示されているように、腸管
内で発見された酵素類により分解されるガムで被覆することができる。高等植物
に由来する親水コロイドガム、たとえばグアールガム、イナゴマメガム、トラガ
カント又はカラヤガムなどが使用可能である。
【００３４】 結腸への集中送達のための戦略としては他に、Friend et al.「結腸特異的薬
物送達用の潜在的プロドラッグ」J. Med. Chem. 28:51-57 (1985); Rubenstein
「結腸への微生物制御薬物送達」Biopharm & Drug Dispos 11:465-475 (1990);
Salyers et al.「Bacteroides thetaiotaomicronによるコンドロイチン硫酸の分
解に関与する酵素類の細胞探知」J. Bacteriol 143:772-780 (1980) に記載され
ているものなどがある。Marshall et al.「直腸用アミノサリチル酸の送達: 遠
位潰瘍性大腸炎におけるその役割」Am. J. Gastroenterology, 95:1628-1636 (2
000) には、化合物の直腸投与のための種々の戦略が記載されている。
【００３５】 消化管の炎症部位にプロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質を直接送達す
るには、米国特許第5,120,306号で開示されている方法に従って、腸栄養管を用
いてきわめて特異的な送達を行うことができる。この技法は近位小腸への送達で
は特にうまく行くが、腸栄養管を用いるか、又は直腸挿入用の同様の管を用いれ
ば、大腸にも適用できよう。乾癬では、プロゲステロン又はプロゲステロン類縁
物質を病変部に局所的に適用するか、病変部に注射するか、又は病変部周辺の体
躯に注射することができよう。
【００３６】 本発明の方法に使用するプロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質は製剤組
成物として調製し、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存料、界面活性剤、錠剤
成形剤、リポソーム、又は脂質配合物などを加えてもよい。製剤組成物にはまた
、一以上の有効成分、たとえば抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などを加えてもよい。 製剤組成物の投与法は局所又は全身治療のいずれが望ましいかに応じて、また
治療部位に応じて、さまざまであろう。投与には (皮膚への塗布を含む) 外用法
、(座薬又は浣腸剤による)直腸法、鼻内法、経口法、吸入法、 又は(静脈点滴や
、皮下、腹腔内、筋内注射又は治療部位への注射などによる) 非経口法があろう
。投与法の決定では組成物の活性と代謝を目安とするのがよい。
【００３７】 外用法、直腸法及び鼻内法向けの製剤には軟膏、ローション、クリーム、ゲル
、点滴剤、浣腸剤、座薬、噴霧剤、液剤、粉剤などがあろう。通常の製薬用担体
、水性・粉末又は油性基剤、増粘剤などの使用が必要となる、又は望ましい場合
もあろう。経口用組成物は粉剤又は顆粒剤、水性又は非水性の懸濁液又は溶液、
カプセル剤又は錠剤などである。増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散助剤、
錠剤成形剤、又は結合剤の使用が望ましい場合もあろう。非経口製剤は滅菌水溶
液などであり、随意に緩衝液、リポソーム、希釈剤、又は他の適当な添加剤が加
えられよう。
【００３８】 投薬は治療するべき状態の重篤度と反応性次第であり、その場合の治療過程は
数日ないし数か月、又は治癒が行われるまで、あるいは病状が緩和するまで続く
。たとえば錠剤の経口組成物による治療では、投薬は次のようになる。最適の投
薬スケジュールと投薬量は疾患の重篤度と患者の体重をもとに、次のような一般
指針に沿って決定することができる。用量と回数は病状の重さ又は体重に応じて
増大しよう。製剤次第で、又は局所／集中送達採用の有無により、用量をやや少
なくするのが適切であろう。
【００３９】 一経口投薬スケジュールでは、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病、及
び直腸炎)、他の非感染性消化管炎症(顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃
腸炎、食物アレルギー、錠剤誘発性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ、痔
)、及び乾癬などを含むがそれだけに限らない炎症に悩む患者を、約10 mg〜5 g
、又は約20 mg〜4 g、又は約50 mg〜3 g、又は約100 mg〜2 g、又は約500 mg〜2
g、又は約500 mg〜1 gの総日用量で治療する。
【００４０】 クリーム、ゲル又はローションとして皮膚に適用される、又はクリーム、フォ
ーム、浣腸剤又は座薬として直腸法で投与される局所用組成物による治療では、
投薬は次のようになる。最適の投薬スケジュールと投薬量は疾患の重篤度、治療
対象となる皮膚の表面積(皮膚に適用される場合)、又は直腸投与の容積(直腸法
で投与される場合)に応じて決定されよう。用量と回数は病状の重さに応じて増
大しよう。治療対象の皮膚表面積がきわめて大きい、又は直腸治療の容積が大き
い(たとえばより大型の座薬が使用される)場合には製剤の(担体に対する)有効成
分比率を引き下げることができよう。
【００４１】 一局所投薬スケジュールでは、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び
直腸炎)、他の非感染性消化管炎症(顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸
炎、食物アレルギー、錠剤誘発性食道炎、セリアック病、再発性ポリープ及び痔
)、及び乾癬などを含むがそれだけに限らない炎症に悩む患者を、約20 mg〜4 g
、又は約225 mg〜1.25 g、又は約550 mg〜750 mg、又は約650 mgの総日用量で治
療する。
【００４２】 経口、局所両投薬は1日1回、隔日1回、週3回又は週2回とすることことができ
る。また、分割量にして1日2回、3回又は4回とすることもできる。一許容投薬ス
ケジュールは1日1回である。初期治療は急性状態なら最長で2週間、慢性状態な
ら約4〜6週間又は約8〜12週間続けることができる。もっと長期の治療が必要と
される場合もあろう。患者は最長6か月、又は1年の治療を受けることができる。
維持治療は最長1年以上続けることができる。
【００４３】 維持治療は患者の状態の重篤度次第で、継続的に、又は厄介な病相期に必要に
応じて、行うことができる。また、治療をある期間継続し、次いで休薬期間を置
いてから治療を再開するというローテーション方式で治療を行うこともできる。
休薬期間には、患者は治療を受けない場合もあれば、別の投薬又は治療プロトコ
ール、あるいは低用量治療を受ける場合もあろう。さらに、患者は所期の病状緩
和が実現されるまで高用量治療を受け、次いで低用量治療を受けることもできよ
う。
【００４４】 あるいは、組成物の投与を別の炎症治療法と併用することもできよう。たとえ
ば、本発明で用いる薬剤をアミノサリチル酸(ASA)又は (メサラミンを含むがそ
れだけに限らない) 他のアミノサリチル酸塩と一緒に投与してもよい。この第2
薬剤は同じ組成物としても異なる組成物としてもよい。異なる組成物とする場合
には、両組成物の薬物動力学、予想される相互作用、及び患者の都合／好みなど
を含む要因に応じて、同じ又は異なる投与経路を採用することができよう。
【００４５】実施例 以下の実施例は説明目的で提示するにすぎず、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。実施例1 : 酢酸メドロキシプロゲステロンによるマウスの治療 重症複合型免疫不全(SCID)のC.B.-17株マウスは有効なIBDモデルとなる。これ
らのマウスの病状は正常BALB/Cマウスに由来するCD4+ T細胞の腹腔内注射により
引き起こされる。誘発された疾患は大腸の炎症、粘膜・粘膜下部組織・平滑筋薄
層への白血球浸潤、上皮細胞異常増殖、ムチン分泌細胞の喪失、深い裂溝を伴う
潰瘍、及び下痢を特徴とする。このマウス・モデルではCD4+ T細胞とマクロファ
ージが腸に浸潤する。SCIDマウスは技術上、IBDモデルとして認められている。P
owrie et al.「CD45RBhi CD4+ T細胞で再構成したSCIDマウスのIBDを防止するTh
1応答阻害」Immunity 1:553-562 (1994)。
【００４６】 正常BALB/Cマウスのリンパ節に由来する500,000〜106個のT細胞を、犠牲にす
る6週間前のSCIDマウスに腹腔内注射した。リンパ球投与の2日前に、緩衝液コン
トロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、又は17-ヒドロキシプロゲステロン
によるSCIDマウスの治療を始めた。治療マウス(各群5匹)には犠牲にされるまで
毎日25 mg/kgの薬剤が経口投与された。2匹のBALB/Cマウスはマウス・モデルの
追加ネガティブコントロールとし、腹腔内注射を受けなかった。
【００４７】 犠牲にした後、各マウスから固有層(腸壁)リンパ球を単離した。総白血球数、
CD4+白血球数、及びCD4+白血球比率を求めた。CD4+白血球はCD4+向け第1抗体と
第1抗体向け第2抗体を使用して同定した。第2抗体はフルオレセインで標識した
が、これはフローサイトメーターにかけると緑色の蛍光を発するので、どのリン
パ球がCD4+型であるかがわかる。結果は表1のとおりである。リンパ球の腸浸潤
は疾患の進行に関する予測指標となる。リンパ球は腸壁の損傷につながる炎症性
応答に関与するからである。
【００４８】 結果からは、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)が緩衝液コントロール及び1
7-ヒドロキシプロゲステロンと比較して、リンパ球の腸浸潤を減少させるうえで
有効であることを示している。17-ヒドロキシプロゲステロンはマウスへの治療
効果がなかった。これは17-ヒドロキシプロゲステロンの古典的生殖器官プロゲ
ステロン活性の低さにも起因するかもしれない。古典的プロゲステロン活性はプ
ロゲステロン類縁物質のIBD治療上の一作用形態と考えられている。BALB/Cマウ
スは腸中白血球が正常基準レベルにあることを示し、また緩衝液コントロールは
何らの治療も施さない病状モデルを示している。表1は大腸固有層へのリンパ球
浸潤に対する治療効果を示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】実施例2 : マクロファージTNF-α放出に対する酢酸メドロキシプロゲステロンの
効果 実施例1由来のマウス6匹を犠牲した後、脾臓を摘出した。酢酸メドロキシプロ
ゲステロン又は緩衝液コントロール治療マウスの脾臓からマクロファージを単離
した。(1)ラット抗マウス・マクロファージFc受容体抗体2.4G2及びF(ab')2IgGヤ
ギ抗ラット抗体か、又は(2)ホルボールエステルのミリスチン酸酢酸ホルボール
による刺激後、これらのマウスからのTNF-α放出量をELISA法で測定した。TNF-
α放出に対する酢酸メドロキシプロゲステロンの効果は表2のとおりである。
【００５１】
【表２】
【００５２】 このように、これらの結果は酢酸メドロキシプロゲステロンがマクロファージ
からのTNF-α放出を、その産生、放出又はマクロファージ上のFc受容体の抑制の
うちいずれかにより阻害することを示唆している。マクロファージは炎症過程に
関与し、腸壁に浸潤してIBDにおける損傷を引き起こす。
【００５３】実施例3 : マクロファージIL-6放出への酢酸メドロキシプロゲステロンの効果 実施例1由来のマウス4匹を犠牲した後、脾臓を摘出した。酢酸メドロキシプロ
ゲステロン又は緩衝液コントロール治療マウスの脾臓からマクロファージを単離
した。ラット抗マウス・マクロファージFc受容体抗体2.4G2とF(ab')2IgGヤギ抗
ラット抗体による刺激の後、これらのマウスからのIL-6放出量をELISA法で測定
した。IL-6放出に対する酢酸メドロキシプロゲステロンの効果は表3のとおりで
ある。
【００５４】
【表３】
【００５５】 このように、これらの結果は酢酸メドロキシプロゲステロンがマクロファージ
からのIL-6放出を、その産生、放出又はマクロファージ上のFc受容体の抑制のう
ちいずれかにより阻害することを示唆している。マクロファージは炎症過程に関
与し、腸壁に浸潤してIBDにおける損傷を引き起こす。
【００５６】実施例4 : 潰瘍性大腸炎患者の治療
【００５７】 軽〜中度の潰瘍性大腸炎患者について、酢酸メドロキシプロゲステロンによる
治療への応答を評価した。治療群の患者(8人)に酢酸メドロキシプロゲステロン1
gの負荷量を6時間ごとに8回投与した。次いでこれらの患者に、8週間にわたり1
2時間ごとに500 mgの酢酸メドロキシプロゲステロンを投与した。 疾患の改善は疾患活動係数(DAI)を使用して測定した。DAIは排便回数、血便、治
験担当医の総合評価(IGA)、及び主治医によるS状結腸鏡検査時の粘膜外観評価に
関する合計評点である。患者は、調査終了時にDAI評点が1点以上低下していれば
改善を示したことになる。表4は治療による患者の改善状況を示す。
【００５８】
【表４】
【００５９】 このように、酢酸メドロキシプロゲステロンは潰瘍性大腸炎のよい治療薬とな
る。患者8人中5人が治療(8週間)による改善を示した。調査終了時に応答しなか
った患者3人のうち2人は初期治療段階で徴候と病訴の軽減を示した。
【００６０】実施例5 : クローン病患者の治療 軽〜中度のクローン病患者について、酢酸メドロキシプロゲステロン治療への
応答を評価した。治療群の患者(12人)に酢酸メドロキシプロゲステロン1 gの負
荷量を6時間ごとに8回投与した。次いでこれらの患者に、8週間にわたり12時間
ごとに500 mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの投与を投与した。 疾患の改善はクローン病活動係数(CDAI)を使用して測定した。患者のCDAI評点は
、表5に示すように、変数ごとの数値にその変数に割り当てられた倍率を乗じ、
得られた値をすべて合計することによって求めた。150未満の評点は病状の沈静
化を、450超は重篤な疾患を表わす。調査対象患者は、調査前の合計CDAI評点が
基準値の200〜400であることが条件とされた。
【００６１】
【表５】 疾患応答はCDAI評点の70点以上の低下又は疾患の沈静化として定義した。表6
は治療に対する患者の応答状況を示す。
【００６２】
【表６】
【００６３】 治療患者のうち、10人中8人は治療(8週間)に応答した。1人の患者は小さな有
害事象(疲労)により脱落したため、有効性データが得られなかった。残りの患者
はなお調査が継続されている。このように、酢酸メドロキシプロゲステロンはよ
いクローン病治療薬となる。 ここに開示した本発明の明細書と実施例を検討すれば、当業者には本発明の他
の実施態様も自明であろう。明細書と実施例は例示にすぎず、本発明の真の範囲
と精神は以下の請求項によって示すつもりである。本願で引用した文献はすべて
参照指示により本願に組み込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｊ 5/00 Ｃ０７Ｊ 5/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA10 MA04 MA35 MA52 MA63 NA14 ZA36 ZA66 ZA89 ZB11 ZB13 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE07 FF04 FF06 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA03 PA05 PA09 PB02 QQ01

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎)、顕
    微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、錠剤誘発性食道
    炎、セリアック病、再発性ポリープ、痔、及び乾癬のうち一以上の炎症に悩む患
    者を治療するための、プロゲステロン又はプロゲステロン類縁物質を選択し該患
    者に投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 プロゲステロン類縁物質が高プロゲステロン活性をもつこと
    を特徴とする請求項1の方法。
  3. 【請求項３】 プロゲステロン類縁物質が酢酸メドロキシプロゲステロンで
    ある請求項1の方法。
  4. 【請求項４】 患者を1日1回、酢酸メドロキシプロゲステロンで治療するこ
    とを特徴とする請求項3の方法。
  5. 【請求項５】 患者を日用量約500 mg〜約2 gの酢酸メドロキシプロゲステ
    ロンで治療することを特徴とする請求項3の方法。
  6. 【請求項６】 プロゲステロン類縁物質を経口投与することを特徴とする請
    求項1の方法。
  7. 【請求項７】 患者が炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸
    炎)、顕微鏡的大腸炎、アレルギー性好酸球性胃腸炎、食物アレルギー、再発性
    ポリープ及び痔のうち一以上の炎症に悩んでいることを特徴とする請求項1の方
    法。
  8. 【請求項８】 プロゲステロン類縁物質が腸患部への集中送達を可能にする
    よう腸溶性錠剤として製剤されることを特徴とする請求項7の方法。
  9. 【請求項９】 プロゲステロン類縁物質が浣腸剤、座薬、フォーム、クリー
    ム、ゲル、軟膏及び懸濁液から選択される組成物を使用して直腸法で投与される
    ことを特徴とする請求項7の方法。
  10. 【請求項１０】 患者が乾癬患者であることを特徴とする請求項1の方法。
  11. 【請求項１１】 プロゲステロン類縁物質を皮膚に塗布する、一以上の乾癬
    病変部に注射する、又は一以上の乾癬病変部付近の体躯に注射することを特徴と
    する請求項10の方法。
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