JP2003508731A - 哺乳動物の、特にヒトの受精能を測定する方法 - Google Patents

哺乳動物の、特にヒトの受精能を測定する方法

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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物、特にヒトの受精能を測定する方法であって、体液又は器官液を哺乳動物から採取し、この体液又は器官液中のアファミン含有量を測定し、そして受精能を測定するために測定したアファミン含有量を基準値と比較する方法を開示する。さらに、哺乳動物の受精能を測定するためのアファミンの使用、及び該方法を実施するためのキットを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、哺乳動物、特にヒトの受精能を測定する方法に関するものである。
【０００２】 体外受精の技術に関する知識及び能力の向上により、信頼性がありかつ安価な
受精能測定法に対する要求が非常に強まってきている。それには、単に受精障害
の基礎診断だけではなく、さらに受精能の程度の検出並びに受精及び/又は受精
卵の着床の測定も含まれる。
【０００３】 アファミンは、アルブミン群に属し、例えばヒト血清アルブミン、ヒトα−フ
ェトプロテイン又はヒトビタミンＤ結合タンパク質などのこの群に属するタンパ
ク質と構造的及び生化学的に共通した多くの性質を示す８７ｋＤａのタンパク質
である。アファミンは既にその遺伝子がクローニングされ、またその塩基配列が
決定されており、従って組換え体としても利用可能である（ＷＯ９５／２７０５
９）。
【０００４】 さらに、生化学的及び生理学的な試験により、このタンパク質がビタミンＥ結
合特性を有することが示されている。アファミンが血中のみでなく、例えば脳脊
髄液、卵胞液及び***などの他の体液や器官液中にも存在することが証明されて
いる。
【０００５】 本発明は、全く新規の受精能測定方法を提供することを目的とする。 本発明によれば、この目的は、哺乳動物、特にヒトの受精能を測定する方法で
あって、 ・体液又は器官液を哺乳動物から採取し、 ・この体液又は器官液中のアファミン含有量を測定し、そして ・受精能を測定するために測定したアファミン含有量を基準値と比較する、 ことを特徴とする方法により達成される。
【０００６】 本発明は、アファミンが存在する種々の体液又は器官液においてアファミン濃
度が受精能の性状（fertility properties）と直接相関するという驚くべく発見
に基づいている。この相関は、単に受精障害の存在に限定されるものではなく、
受精能の周期的変動又は妊娠の診断に対しても成り立つ。本発明によれば、アフ
ァミン含有量を測定する本発明に記載の方法論による卵母細胞の有無の検出ばか
りでなく、卵母細胞の成熟度の評価でさえも可能であることが示されている。
【０００７】 本発明は、人間医学、特に体外受精のモニタリング又は受精診断及び専門的評
価（expert opinions）に用いることができる。さらにこれは、規格化すること
が容易であり、また検査を行なうための複雑な実験設備を必要としないために、
最新の動物育種の領域においても非常に大きな可能性を秘めている。
【０００８】 アファミンは多くの異なる体液及び器官液中に存在し、また本発明によれば、
これら全ての体液中のアファミン含有量が受精能の性状と相関することが示され
ている。しかしながら、本発明の好ましい実施態様によれば、例えば血清、卵胞
液又は***などの生理的にアファミン含有量が多いことを特徴とする体液又は器
官液中のアファミン含有量が主に測定される。さらに、本発明に記載の該方法を
脳脊髄液などの他の体液又は器官液を用いて実施することも当然可能であり、こ
れはこれらの他の体液中のアファミン含有量もまた、概して、アファミン検出限
界の点で何ら問題のない測定範囲内にあるからである。
【０００９】 実際には、主として体液又は器官液の採取法に関して、又はアファミン含有量
の測定に関しては、本発明に記載の方法は所望する何れの方法においても実施す
ることができる。アファミン含有量は、例えば、免疫学的に、電気泳動的に、又
はクロマトグラフィー的に測定される。本発明によれば、アファミンに対しては
免疫学的測定法が好適な場合が多いが、これはアファミンの異なるエピト―プに
対する一連の異なる単クローン性抗体が利用可能であるばかりでなく、特にそれ
が、（例えば比色検出法と組み合わせたような）複雑な実験機器を用いることな
く実施や評価をすることができるように容易に設計される標準的ＥＬＩＳＡ試験
の形態のような免疫学的検査であるためである。この様式で、一般人でも実施が
容易な形態で本発明に記載の測定方法を提供することも可能である。
【００１０】 基準値として、通常はそれぞれの体液又は器官液に対するアファミンの正常値
が使用される。本方法では、これは、例えば比較値、比較曲線若しくは比較表の
形で得られるか、又は通常好まれるように採取した体液又は器官液の試料と一緒
に基準試料（決まったアファミン含有量を有する）を同時に測定することにより
得られる。後者の例では、異なる測定条件の異なる測定方法を使用することに起
因するおそらく完全には除去することができない体系的な誤差の発生が極初期か
ら回避される。このことは、単に（例えば卵母細胞の成熟度を測定する際の）ア
ファミン含有量の漸進的な差違が問題となる測定において特に重要である。
【００１１】 好適には、本発明により測定される試料は１つの基準値と比較されるばかりで
なく、２つ又はそれ以上の基準値と比較される。従って、例えば「正常値」に加
えて、例えば「病理学的」基準又は「妊娠」基準などの異なった基準値又は基準
試料を提供することも可能である。
【００１２】 しかしながら、本発明によれば、正常患者のアファミン含有量に相当する（又
は、動物育種の場合には、正常動物の試料に相当する）基準値を対応する体液又
は器官液中のアファミン含有量に対して提供することが好ましい。
【００１３】 本発明に記載の方法を実施するにあたっては、基準試料のアファミン含有量を
試料の受精能の測定と並行して測定する際にこの基準値を得ることが好ましい。 本発明によれば、アファミン含有量の測定は、好適には免疫学的な方法、特に
単クローン性抗体を使用して行なわれるが、それはこれにより標準化が極めて効
率よく行なえ、そしてまた最もばらついた測定キットのロットにおいても、それ
らの間で検出したデータに適合性があるからである。
【００１４】 本発明によれば、特に***及び卵胞液において、アファミン含有量の他にビタ
ミンＥ含有量も受精能の性状と直接相関するため、同様に本発明に記載の方法に
おいて使用し得ることが示されている。従って、本発明に記載の方法は、さらに
それぞれの体液又は器官液中のビタミンＥ含有量の測定と組み合わされることが
好ましく、その際ビタミンＥ含有量もまた任意に基準値と比較される。
【００１５】 体液又は器官液中のビタミンＥを測定する多数の方法が記載されている。本発
明の範囲におけるアファミン含有量の測定の場合のように、ビタミンＥ含有量を
同様に測定する特別な方法は本発明にとって重大ではないが、ＨＰＬＣ又は他の
生化学的方法がビタミンＥ濃度を測定する好適な方法である。
【００１６】 さらなる態様において、本発明は哺乳動物の受精能の性状を測定するためのア
ファミンの使用に関する。 本発明のさらなる態様は、哺乳動物の受精能を測定するためのキットであって
、 ・哺乳動物から採取した体液若しくは器官液の試料、又は体液若しくは器官液を
受けるための容器、 ・該試料中のアファミン含有量を測定するための試薬、及び ・アファミンの基準手段、 を含むキットに関する。
【００１７】 上記したように、アファミン含有量の測定用試薬の選択は、当然使用するそれ
ぞれの検出方法論に依存している。例えば、アファミン含有量の測定用試薬はア
ファミンに対する抗体、特に単クローン性抗体を含むことが好ましい。好適には
、このアファミン抗体はまた、蛍光性、放射性、若しくは色素産生性基などのさ
らなる検出手段を含むか、又は他の検出手段（例えば２次抗体）により結合され
る。
【００１８】 アファミンの基準手段は、好適には、それぞれの体液又は器官液の基準試料な
どの標準化された量のアファミンを含む。しかしながら一方で、アファミンの基
準手段は、好適にはそれぞれの体液又は器官液及びそれぞれの検出方法論に対し
て標準化された単一比較値、比較表又は比較曲線でそれぞれ構成されることがで
きる。
【００１９】 本発明に記載のキットは、例えば、較正曲線を定義する、又はある受精能の性
状を代表する一連の標準化されたアファミン試料を含むことが特に好ましい。 それぞれの体液又は器官液中のビタミンＥ含有量を本発明に記載のキットを用
いて測定する場合にも、この測定に必要な試薬及び基準手段（基準試料を提供す
る場合には後者は当然同一である）は当然必要である。
【００２０】 さらなる態様において、本発明は、***及び卵胞液中のビタミンＥ含有量を測
定し、この含有量を対応する基準値と比較することによる受精能の測定、及びこ
の方法の実施に対応するキットに関する。
【００２１】 本発明に記載の方法及び本発明に記載のキットはそれぞれ、受精方法の範囲、
特に体外受精及び細胞質内***注入の場合において患者をモニターするために使
用されることが好ましい。受精を成功させるためには、被験者における卵母細胞
の有無とその質を極めて正確に、及び***の機能性を定期的に、それぞれ簡単な
検査でモニターすることが必要である。
【００２２】 本発明に記載の検査又は本発明に記載のキットのさらに好適な使用は、それぞ
れ、卵母細胞又は***の成熟度を測定することにある。 さらに、本発明に記載の方法及び本発明に記載のキットはそれぞれ、受精能及
び生殖障害を調べるために使用することができ、それは大集団の人を広範囲にス
クリーニングすること及び体系的に検査することに非常に適している。
【００２３】 本発明に記載の方法及び本発明に記載のキットのさらなる特定の応用分野は、
それぞれ妊娠の診断（妊娠検査として）に始まる妊娠のモニタリング、及びその
後の厳密な意味での妊娠のモニタリング、特にアファミンおよびビタミンＥ含有
量の減少によってそれぞれもたらされる酸化物質又はラジカル物質が示す負の効
果の危険度のモニタリングにある。
【００２４】 次に本発明を以下の実施例及び図面に沿って詳細に説明する。実施例 体外受精（ＩＶＦ）又は細胞質内***注入（ＩＣＳＩ）のために***誘発を受
けた患者から、種々のサイズの卵胞を超音波検査法によりそれぞれ穿刺採取した
。個々の卵胞液試料について卵母細胞の有無を検査し、遠心後、以降の検査のた
めに保存した。卵胞穿刺の日にこれらの患者から血液試料を採取し、血清処理の
ために収集した。卵胞液及び血清中のアファミン濃度を（単クローン性抗体を用
いた）サンドイッチ−ＥＬＩＳＡ法により定量した。これらの試料中のビタミン
Ｅの測定を、タンパク質沈澱及び逆相ＨＰＬＣの後に行なった。卵胞液及び血清
中のアファミンの定量分析はＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びイムノブロットにより行なっ
た。
【００２５】 最初に、卵母細胞を有する患者と有しない患者それぞれから２７個の試料を採
取し、アファミン含有量を測定した。卵母細胞を有する患者試料では平均のアフ
ァミン濃度が３８．９μｇ／ｍｌであるのに対して、卵母細胞を有しない患者試
料では３０．５μｇ／ｍｌにすぎないことが示された（図１）。卵母細胞を有す
る患者でのアファミン濃度は「正常値」（即ち卵母細胞なし）よりも３０％高い
にすぎないことも示された。
【００２６】 続いて、卵胞サイズがアファミン濃度と相関するのか、及びどのように相関す
るのかを調べた。この検査を行なうにあたり、卵胞をサイズの異なる３種類のタ
イプに分類し、図２に示したように、それを測定したアファミン濃度に対してプ
ロットした。この例では、アファミン濃度が卵母細胞の成熟度の直接的な尺度に
なることを示す明瞭な相関が認められた。
【００２７】 図３から、卵胞液中のビタミンＥ濃度とアファミン濃度との間にも明白な相関
があること、すなわち、アファミン濃度が高いほどビタミンＥ濃度が高いという
ことが判った。
【００２８】 さらなる検査系列において、卵胞液に対して証明された卵母細胞の有無と卵母
細胞の異なる成熟度との相関が、例えば血清においても認められるかどうかを調
べた。
【００２９】 図４から明らかなように、血清中においても卵母細胞の種々の成熟度をアファ
ミン含有量によって測定することができる。 図５に、一連の９個の異なる試料を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥと単クローン性抗体を
用いたイムノブロットにより図示している。この例では、アファミンの測定は（
図５中の左端に位置する）標準によって行なうことができる。
【００３０】 最後に、本発明に記載のシステムが脳脊髄液についても使用できるかどうかを
試験した（図６）。図６から判るように、アファミン含有量の変動により受精能
の性状を明瞭に測定することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、卵母細胞を有するヒト又は有しないヒトの卵胞液中にお
けるアファミンの相関を示す。
【図２】 図２は、アファミン濃度と卵胞サイズの相関を示す。
【図３】 図３は、卵胞液中のアファミンとα−トコフェノール濃度との相
関を示す。
【図４】 図４は、卵胞液及び血清中におけるアファミンと、大、中、小に
分類した卵母細胞の成熟度との相関を示す。
【図５】 図５は、９個の卵胞液試料のＳＤＳ−ＰＡＧＥとそのイムノブロ
ットである。
【図６】 図６は、３個の脳脊髄液試料のＳＤＳ−ＰＡＧＥとそのイムノブ
ロットである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物、特にヒトの受精能を測定する方法であって、 ・体液又は器官液を哺乳動物から採取し、 ・この体液又は器官液中のアファミン含有量を測定し、そして ・受精能を測定するために測定したアファミン含有量を基準値と比較する、 ことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 該体液又は器官液が血清、卵胞液又は***であることを特徴
    とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 該基準値が、正常な患者の対応する体液又は器官液中のアフ
    ァミン含有量であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 該基準値を受精能の測定と並行して測定することを特徴とす
    る請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 該アファミン含有量を免疫学的方法、特に単クローン性抗体
    を用いることにより測定することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 更に体液又は器官液中のビタミンＥ含有量を測定し、任意に
    基準値と比較することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 哺乳動物の受精能を測定するためのアファミンの使用。
  8. 【請求項８】 哺乳動物の受精能を測定するためのキットであって、 ・哺乳動物から採取した体液若しくは器官液の試料、又は体液若しくは器官液を
    受けるための容器、 ・該試料中のアファミン含有量を測定するための試薬、及び ・アファミンの基準手段、 を含むキット。
  9. 【請求項９】 アファミン含有量を測定するための該試薬が抗体、特に単ク
    ローン性抗体を含むことを特徴とする請求項８に記載のキット。
  10. 【請求項１０】 該アファミンの基準手段が標準化された量のアファミンを
    含むことを特徴とする請求項８又は９に記載のキット。
  11. 【請求項１１】 該アファミンの基準手段が一連の標準化されたアファミン
    試料であることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項に記載のキット。
  12. 【請求項１２】 受精方法の範囲内、特に体外受精及び細胞質内***注入に
    おいて患者をモニターするための請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法の使
    用又は請求項８〜１１のいずれか１項に記載のキットの使用。
  13. 【請求項１３】 卵母細胞又は***の成熟度を測定するための請求項１〜７
    のいずれか１項に記載の方法の使用又は請求項８〜１１のいずれか１項に記載の
    キットの使用。
  14. 【請求項１４】 受精能及び生殖障害を調べるための請求項１〜７のいずれ
    か１項に記載の方法の使用又は請求項８〜１１のいずれか１項に記載のキットの
    使用。
  15. 【請求項１５】 妊娠をモニターするための請求項１〜７のいずれか１項に
    記載の方法の使用又は請求項８〜１１のいずれか１項に記載のキットの使用。
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