JP2003508359A - 接触脱水素反応によるジベンゾスベレノン誘導体の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ジベンゾスベロンに接触脱水素反応を受けさせることで置換ジベンゾスベレノンを生じさせる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ジベンゾスベレノン誘導体をジベンゾスベロン誘導体の接触脱水素
反応で製造する方法に関する。

【０００２】 ジベンゾスベレノン（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）
は薬理学的活性化合物を製造する時の重要な原料である。

【０００３】 ジベンゾスベレノンは薬剤産業でいろいろな薬理学的活性化合物用の出発材料
として用いられる。そのような活性化合物は例えばアミトリプチリンおよびノル
トリプチリンである（Ｅ．Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉ
ｒｋｕｎｇｅｎ、第６版、Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒ．−Ｇｅｓ．、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
、１９９１、１２０−１２３頁）。従って、ジベンゾスベレノンおよびそれの誘
導体の需要は永久的にある。

【０００４】 ジベンゾスベレノンは、例えば、ジベンゾスベロンにＮ−ブロモスクシニミド
による臭素置換を受けさせそしてその臭素置換を受けた中間体に脱離を受けさせ
ることなどで入手可能である（英国特許出願公開第２１３２６１８号、米国特許
第３，４４８，１０２号）。前記臭素置換をまた臭素を用いて実施することも可
能である（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８９、１２２、１５９５−１５９７）。脱臭
素ではまたいろいろな可能性が知られている。脱臭素は例えば亜セレン酸ナトリ
ウム（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、７３０−
７３２）または二塩化クロム（米国特許第３，８３６，５８５号）などを用いて
実施可能である。

【０００５】 ジベンゾスベレノンを生じさせる他の可能性は、例えば光化学的に進行させる
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、８７７３−８７８０）か或はモリ
ブデンの錯体化合物の使用を伴う（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．２、１９９３、１９２３−１９３６）。

【０００６】 しかしながら、そのような公知の製造方法は欠点を有する。このように、危険
な出発材料、例えば臭素または亜セレン酸ナトリウムなどが用いられているか、
出発材料を必要な量で商業的に入手することができないか、製造が高価であるか
、反応収率が充分でないか、生成物の純度が劣る（例えば有機ハロゲン化合物が
残存する）か、反応を産業規模で実施することができないか、或は出発材料の取
り扱いが危険である。

【０００７】 ジベンゾスベレノン誘導体を生じさせる可能性としてジベンゾスベロン誘導体
に脱水素反応を受けさせることは本質的に公知である（Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．、１９７８、９８、３９３）。しかしながら、如何
なる水素受容体も用いられておらず、その結果として、そのような反応は出発材
料の不均化反応となる。結果として、出発材料の損失が高くかつ収率も低い。

【０００８】 本発明を用いて上述した欠点を克服することができかつ産業で用いるに好まし
い方法を提供することができた。

【０００９】 従って、本発明は、式

【００１０】

【化３】

【００１１】 ［式中、 Ｒ¹からＲ¹⁰は、同一もしくは異なり、水素、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、シ
アノ、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素基、炭素原子数
が１から８の直鎖もしくは分枝アシル基、置換アリール基、置換ヘタリール基、
または基 −Ｘ−Ｒ¹²−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ¹¹または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ¹¹
（ここで、 Ｒ¹¹は、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝アルキル基を表し、 Ｒ¹²は、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝アルキル基もしくはアシル基
を表し、そして ＸおよびＹは、同一もしくは異なり、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ ¹³ ）−を表し、ここで、 Ｒ¹³は、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝アルキル基を表す） の１つを表す］ で表される置換ジベンゾスベレノンの製造方法を提供し、この方法は、式

【００１２】

【化４】

【００１３】 ［式中、 Ｒ¹からＲ¹⁰は各々この上で定義した通りである］ で表されるジベンゾスベロンに接触脱水素反応を受けさせることを特徴とする。

【００１４】 本発明に従う方法では不都合な反応体を用いていないことから問題なく実施さ
れる。その上、商業的に入手可能な出発材料を用いている。最終生成物は望まし
くないハロゲン含有副生成物を全く含有しない。

【００１５】 直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素基（Ｒ¹からＲ¹³）が含む炭素原子の数は一
般に１から８、好適には１から６、特に好適には１から４である。下記の基を具
体的に挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
イソヘプチル、オクチルおよびイソオクチル。メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルが好適である。

【００１６】 直鎖もしくは分枝脂肪族アシル基（Ｒ¹からＲ¹²）が含む炭素原子の数は一般
に１から８、好適には１から６、特に好適には１から４である。アシル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリルが好適である。

【００１７】 アリール基は一般に炭素原子数が６の芳香族環状炭化水素基である。１つの基
に複数、例えば２または３個の基が融合していてもよい。フェニル、ナフチルが
好適である。

【００１８】 ヘタリール基は一般に炭素原子を２から５個とヘテロ原子を１個以上、好適に
は１個有する芳香族環状炭化水素基である。可能なヘテロ原子は例えば窒素、酸
素および硫黄、好適には窒素である。１つの基に複数、例えば２または３個のア
リールおよびヘタリール基が融合していてもよい。下記の基を具体的に挙げるこ
とができる：フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン
、インドール、キノリン、イソキノリン。フラン、チオフェン、ピロール、ピリ
ジンが好適である。

【００１９】 アリールおよびヘタリール基の可能な置換基は例えば下記である：アルキル、
アシル、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³、ハロゲン原子。

【００２０】 基Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ¹¹は例えば下記であり得る：カルバミン酸メチル、
メチルカーボネート、カルバミン酸エチル、エチルカーボネート。

【００２１】 本発明に従う方法で用いるに適したジベンゾスベロンは、式

【００２２】

【化５】

【００２３】 ［式中、 Ｒ¹からＲ¹⁰は各々この上で定義した通りである］ で表される化合物である。

【００２４】 本発明に従う方法で用いるに適したジベンゾスベロンは本質的に公知である（
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、７９６８−７５）。

【００２５】 第８遷移族の触媒作用元素は、例えば白金、パラジウム、ルテニウムおよびロ
ジウムである。パラジウムが好適である。

【００２６】 第８遷移族の触媒作用元素用の支持体は、例えば活性炭およびアルミナである
。活性炭が好適である。

【００２７】 本発明に従う方法では、一般に、第８遷移族の元素を０．５から１５重量％、
好適には１から１０重量％含んで成る触媒を用いる。

【００２８】 用いるα，β−不飽和カルボニル化合物は、フマル酸エステル、マレイン酸エ
ステル、メシチルオキサイド、ベンザルアセトン、イソホロン、ベルベノン、ク
ロトン酸エステルなどの如き化合物である。液相中で示す溶解特性が結晶化で余
分な脱水素反応剤（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応生成
物の分離が完全に起こるような溶解特性を示す脱水素反応剤、例えばマレイン酸
ジブチルの使用が特に好適である。

【００２９】 本発明に従う方法ではα，β−不飽和カルボニル化合物を出発材料１重量部を
基準にして０．２から１０重量部の比率で用いる。

【００３０】 このようなα，β−不飽和カルボニル化合物を好適には過剰量で用い、このよ
うにして、前記化合物が同時に溶媒として働くようにする。従って、さらなる溶
媒の使用を排除することができる。

【００３１】 本発明に従う方法では、脱水素反応を好適には液相中で実施する。この用いる
液相が反応混合物である。

【００３２】 本発明に従う方法を一般に１００から３００℃の範囲の温度で実施する。マレ
イン酸ジブチルを用いる場合、本方法を好適には２２０−２６０℃で実施する。
本方法は大気圧下で実施可能でありまた加圧または減圧下でも実施可能である。
例として、下記の範囲の圧力を挙げることができる：０．２から１０バール。

【００３３】 前記触媒の量は出発材料を基準にして０．００１から３０重量％、好適には０
．２から１５重量％であってもよい。

【００３４】 本発明に従う方法は下記の式スキームで説明可能である：

【００３５】

【化６】

【００３６】 本発明に従う方法は例えば下記の如く実施可能である：Ｐｄ／Ｃ（Ｐｄが１０
重量％）を１０重量％およびマレイン酸ジブチルを１．５倍の量（重量を基準）
で用いてジベンゾスベロンを反応させる。反応後、混合物を濾別し、脱水素反応
剤を蒸留で除去した後、生成物を結晶化で精製する。

【００３７】 飽和および部分飽和前駆体に接触脱水素反応を受けさせることで芳香族化合物
を生じさせる手順は有機化学で本質的に公知の手順である［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、第４版、１９８１、５
／２ｂ巻、１０７−１３０頁］。α，β−不飽和カルボニル化合物を水素受容体
として用いることも同様に記述されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４
、５０、９７３−９７８）。また、２（３Ｈ）−ベンゾフラノンの芳香族化（ａ
ｒｏｍａｔｉｚｉｎｇ）を相当する部分水添前駆体を用いて行うそのような方法
も記述されている（ドイツ特許出願公開第１９ ９０９ ９８０号）。ジベンゾ
スベレノン誘導体を生じさせる可能性としてジベンゾスベロン誘導体に脱水素反
応を受けさせることは本質的に公知である（Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．Ｈｕｎｇ．、１９７８、９８、３９３）。しかしながら、如何なる水素受
容体も用いられておらず、結果として、そのような反応は実際のところ出発材料
の不均化反応となる。その結果として、出発材料の損失が高くかつ収率も低い。

【００３８】 本発明に従う方法を、好適には、式

【００３９】

【化７】

【００４０】 で表されるジベンゾスベレノンを生じさせる目的で用いる。

【００４１】 本発明に従う方法は、競合反応として起こる不均化反応が水素受容体の添加に
よってほとんど完全に抑制されることから驚くべきことである。その結果として
、収率がかなり向上する。その上、出発材料のいずれもさらなる使用が不可能な
副生成物には変化しない。加うるに、前記水素受容体は毒性および取り扱いの点
で危険でなく、この理由で、まず第一に、産業的実現が可能である。

【００４２】 （実施例）実施例１ マレイン酸ジブチルを水素受容体として用いた接触脱水素反応によるジベンゾス
ベレノンの製造 ジベンゾスベロンを５００ｇ、マレイン酸ジブチルを７９２ｇ、シクロヘキサ
ンを１２５ｇ、および活性炭に５重量％支持されているパラジウムを２５ｇ用い
て、これらを窒素下で２２０℃に加熱する。加熱中にシクロヘキサンを留出させ
る。この反応混合物を２２０℃で６時間加熱する。

【００４３】 次に、この混合物を８０℃で濾過し、エステルを留出させた後、エタノールを
用いて粗生成物を再結晶化する。 収率：７２％ 純度：９９．１％（ＧＣ） 融点：８９℃。実施例２ ５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−４−カルボン酸メチルを２０ｍｇ、マレイン酸ジブチルを２．７ｇ、および
活性炭に５重量％支持されているパラジウムを１００ｍｇ用いて、これらを一緒
にして２１０℃で４時間撹拌する。次に、この混合物をアセトンで希釈し、濾過
した後、濃縮する。

【００４４】 ガスクロ分析により、５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−カルボン酸メチルと５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−カルボン酸メチルの比率は１．４：１であるこ
とが分かった。 ５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−カルボン酸メチル
：

【００４５】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC12 AC44 BA22 BA25 BA32 BA50 BA55 4H039 CA29 CC10

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹からＲ¹⁰は、同一もしくは異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヨ
   ウ素、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素基、炭素原子数
   が１から８の直鎖もしくは分枝アシル基、置換アリール基、置換ヘタリール基、
   または基 −Ｘ−Ｒ¹²−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ¹¹または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ¹¹
   （ここで、 Ｒ¹¹は、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝アルキル基を表し、 Ｒ¹²は、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝アルキル基もしくはアシル基
   を表し、そして ＸおよびＹは、同一もしくは異なり、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ ¹³ ）−を表し、ここで、 Ｒ¹³は、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝アルキル基を表す） の１つを表す］ で表される置換ジベンゾスベレノンの製造方法であって、式 【化２】 ［式中、 Ｒ¹からＲ¹⁰は各々この上で定義した通りである］ で表されるジベンゾスベロンに接触脱水素反応を受けさせることを特徴とする方
   法。
2. 【請求項２】 前記ジベンゾスベロンに接触脱水素反応を場合により支持さ
   れていてもよい第８遷移族の元素および水素受容体としてのα，β−不飽和カル
   ボニル化合物の存在下で受けさせることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 使用する第８遷移族の元素がパラジウムであることを特徴と
   する請求項１および２記載の方法。
4. 【請求項４】 前記第８遷移族の元素の支持のために用いる支持体が活性炭
   または炭素であることを特徴とする請求項１から３記載の方法。
5. 【請求項５】 使用するα，β−不飽和カルボニル化合物がフマル酸エステ
   ルまたはマレイン酸エステルであることを特徴とする請求項１から４記載の方法
   。
6. 【請求項６】 使用するα，β−不飽和カルボニル化合物がフマル酸ジブチ
   ルエステルまたはマレイン酸ジブチルエステルであることを特徴とする請求項１
   から５記載の方法。
7. 【請求項７】 前記脱水素反応を活性炭に支持（５−１５重量％）されてい
   るパラジウムを０．００１から３０重量％用いかつ水素受容体としてフマル酸ジ
   ブチルエステルまたはマレイン酸ジブチルエステルを用いて１００から３００℃
   で実施することを特徴とする請求項１から６記載の方法。
8. 【請求項８】 前記脱水素反応を活性炭に支持（５−１５重量％）されてい
   るパラジウムを０．２から１５重量％用いかつ水素受容体としてフマル酸ジブチ
   ルエステルまたはマレイン酸ジブチルエステルを用いて２００から２６０℃で実
   施することを特徴とする請求項１から７記載の方法。
9. 【請求項９】 前記脱水素反応を活性炭に支持（５−１５重量％）されてい
   るパラジウムを１から１０重量％用いかつ水素受容体としてマレイン酸ジブチル
   を用いて２２０−２６０℃で実施することを特徴とする請求項１から８記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 ジベンゾスベレノンを製造するための、請求項１から９記
    載の方法の使用。