JP2003502425A - Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アンモニウムクロリドの結晶多形 - Google Patents
Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アンモニウムクロリドの結晶多形Info
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Abstract
(57)【要約】
（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩一水和物の二つの結晶多形（一水和物類）はI形とII形である。これらの多形の少なくとも一つを含有する医薬組成物は、化学療法を受けている患者の急性嘔吐を処置するための製剤に好都合な安定性を有する。該医薬組成物の投与は、好ましくは錠剤又はカプセルによる従来の経口投与及び静脈内投与である。I形及びII形の製造方法も開示した。
Description
【０００１】
本発明は、（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミン二塩酸塩（以後二
塩酸塩）のある種の結晶多形及び結晶形、並びにそれらの医薬組成物に関する。
該クエン酸塩はCNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニストであるので、本発明は
、サブスタンスPが介在する神経伝達の減少により実行又は促進される状態の処
置方法に関する。本発明はまた、化学療法を受けているヒトを含む哺乳動物にお
ける速効性及び遅効性の抗嘔吐作用が評価されているサブスタンスPアンタゴニ
ストにも関する。本明細書において処置（treating）とは予防（preventing）及
び処置（treating）と定義される。
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミン二塩酸塩（以後二
塩酸塩）のある種の結晶多形及び結晶形、並びにそれらの医薬組成物に関する。
該クエン酸塩はCNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニストであるので、本発明は
、サブスタンスPが介在する神経伝達の減少により実行又は促進される状態の処
置方法に関する。本発明はまた、化学療法を受けているヒトを含む哺乳動物にお
ける速効性及び遅効性の抗嘔吐作用が評価されているサブスタンスPアンタゴニ
ストにも関する。本明細書において処置（treating）とは予防（preventing）及
び処置（treating）と定義される。
【０００２】
【化２】
米国特許第5，393，762号及び米国出願第08／816，016号（いずれも参照によ
り本発明に取り込まれる）に、NK−1受容体アンタゴニストを用いる医薬組成物
及び嘔吐の処置が記載されている。結晶無水二塩酸塩は約52％以上の湿度におい
て吸湿性であり、二水和物を形成する。この二水和物は、約33％以下の相対的に
低い湿度へ曝したとき、容易には脱水しない。
り本発明に取り込まれる）に、NK−1受容体アンタゴニストを用いる医薬組成物
及び嘔吐の処置が記載されている。結晶無水二塩酸塩は約52％以上の湿度におい
て吸湿性であり、二水和物を形成する。この二水和物は、約33％以下の相対的に
低い湿度へ曝したとき、容易には脱水しない。
【０００３】
発明の要約：
本発明は、（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンの無水二塩酸塩、
二塩酸塩二水和物、及びその二つの多形に関する。
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンの無水二塩酸塩、
二塩酸塩二水和物、及びその二つの多形に関する。
【０００４】
本発明の一実施形態において、無水二塩酸塩は安定な吸湿性の単結晶形である
。無水二塩酸塩の晶癖は、複屈折（birefringent）を与える粒子サイズ約5〜30
μmの樹枝状（rod）である。示差走査熱量（DSC）サーモグラムは、約224℃にお
いて生じるシャープな吸熱、T max約236℃、及びΔHf32.8cal/gramを与えた。
。無水二塩酸塩の晶癖は、複屈折（birefringent）を与える粒子サイズ約5〜30
μmの樹枝状（rod）である。示差走査熱量（DSC）サーモグラムは、約224℃にお
いて生じるシャープな吸熱、T max約236℃、及びΔHf32.8cal/gramを与えた。
【０００５】
他の二つの実施態様において、二塩酸塩二水和物はI形又はII形である。I形は
以下のX線回折パターンを特徴とする。
以下のX線回折パターンを特徴とする。
【０００６】
【数３】
二塩酸塩二水和物のI形は、非吸湿性の単形であり、約150〜230℃において生
じる示差走査熱量サーモグラムを表す。I形は溶解度約110〜120mg／mlを有する
。I形の晶癖はサイズ約30μm〜60μmの薄片状（flake）である。 、請求項1に記載の二塩酸塩二水和物多形。
じる示差走査熱量サーモグラムを表す。I形は溶解度約110〜120mg／mlを有する
。I形の晶癖はサイズ約30μm〜60μmの薄片状（flake）である。 、請求項1に記載の二塩酸塩二水和物多形。
【０００７】
II形は以下のX線回折パターンを特徴とする。
【０００８】
【数４】
II形はI形よりエネルギーが低く、安定である。II形は溶解度約390〜400mg/ml
を有する。II形の晶癖はサイズ約15μm〜25μmの薄片状である。
を有する。II形の晶癖はサイズ約15μm〜25μmの薄片状である。
【０００９】
二塩酸塩二水和物の多形I形の製造方法は、約0.5〜2.5％の水を含む有機溶媒
中の無水二塩酸塩を、周囲温度において約15〜25時間撹拌して結晶化させことを
含む。有機溶媒は、いずれも約0.5〜2.5％の水を含むエチル又はイソプロピルア
ルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンから
選択される。
中の無水二塩酸塩を、周囲温度において約15〜25時間撹拌して結晶化させことを
含む。有機溶媒は、いずれも約0.5〜2.5％の水を含むエチル又はイソプロピルア
ルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンから
選択される。
【００１０】
二塩酸塩二水和物の多形II形の製造方法は、約3〜5％の水を含む有機溶媒中の
I形又は無水二塩酸塩を、周囲温度において約15〜25時間撹拌して結晶化させる
ことを含む。溶媒は、約5％の水を含む酢酸エチル、約5％の水を含むテトラヒド
ロフラン、約5％の水を含むアセトン及び約5％の水を含むアセトニトリルから選
択される。
I形又は無水二塩酸塩を、周囲温度において約15〜25時間撹拌して結晶化させる
ことを含む。溶媒は、約5％の水を含む酢酸エチル、約5％の水を含むテトラヒド
ロフラン、約5％の水を含むアセトン及び約5％の水を含むアセトニトリルから選
択される。
【００１１】
本発明の別の態様は嘔吐の処置において医薬活性を有する医薬組成物に関する
ものであり、該組成物は、二塩酸二水和物の多形I形及びII形、並びに無水二塩
酸塩の少なくとも一つを含む。嘔吐の処置方法は、処置を必要とする患者に抗嘔
吐に有効な量の多形I形若しくはII形、又は無水二塩酸塩を投与することを含む
。
ものであり、該組成物は、二塩酸二水和物の多形I形及びII形、並びに無水二塩
酸塩の少なくとも一つを含む。嘔吐の処置方法は、処置を必要とする患者に抗嘔
吐に有効な量の多形I形若しくはII形、又は無水二塩酸塩を投与することを含む
。
【００１２】
発明の詳細な説明：
二塩酸塩二水和物の多形I形は、約0.5〜2.5％の水を含む適切な有機溶媒中の
その化合物の無水形を、好適な時間撹拌して結晶化させることにより形成させる
ことができる。適切な溶媒は以下を含む；いずれも約0.5〜2.5％の水を含む、エ
チル又はイソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン及びアセトン。
その化合物の無水形を、好適な時間撹拌して結晶化させることにより形成させる
ことができる。適切な溶媒は以下を含む；いずれも約0.5〜2.5％の水を含む、エ
チル又はイソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン及びアセトン。
【００１３】
二塩酸塩二水和物の多形II形は、約3〜5％の水を含む適切な有機溶媒中のI形
又は無水形を、好適な時間撹拌して結晶化させることにより形成させることがで
きる。適切な溶媒は以下を含む；約3.5％の水を含む酢酸エチル、約5％の水を含
むテトラヒドロフラン（THF）、約5％の水を含むアセトン及び約5％の水を含む
アセトニトリル。
又は無水形を、好適な時間撹拌して結晶化させることにより形成させることがで
きる。適切な溶媒は以下を含む；約3.5％の水を含む酢酸エチル、約5％の水を含
むテトラヒドロフラン（THF）、約5％の水を含むアセトン及び約5％の水を含む
アセトニトリル。
【００１４】
”ウェット（wet）な”THFブリッジ（bridge）は、完全なII形への転換に帰し
た。I形が2％未満のH2Oを含むTHF中でスラリー化されたとき、II形への転換はな
い。I形が約3％〜5％のH2Oを含むTHF中でスラリー化されたとき、II形へ転換さ
れる。I形が5％より多くH2Oを含むTHF中でスラリー化されたとき、その高い溶解
度のために、溶解性が劇的に向上する。
た。I形が2％未満のH2Oを含むTHF中でスラリー化されたとき、II形への転換はな
い。I形が約3％〜5％のH2Oを含むTHF中でスラリー化されたとき、II形へ転換さ
れる。I形が5％より多くH2Oを含むTHF中でスラリー化されたとき、その高い溶解
度のために、溶解性が劇的に向上する。
【００１５】
ウェットな溶媒を用いた周囲温度での多形のスクリーニングを以下のTable I
に示す：
に示す：
【００１６】
【表１】
I形及びII形多形の特徴を以下のTable IIに示す：
【００１７】
【表２】
【００１８】
実施例1： 結晶無水二塩酸塩の製造：
酢酸エチル（100ml）中の（ベンズヒドリル−1−アゾビシクロ［2．2．2］オ
クト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル−アミン二塩酸塩
二水和物（10g）の混合物を、Dean and Start装置中、環流温度で23時間加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、1時間撹拌した。固体をろ過により分離し、酢酸
エチル（20ml）で洗浄し、窒素放出しながら24時間55℃で真空乾燥し、無水物を
白色の固体として得た。
クト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル−アミン二塩酸塩
二水和物（10g）の混合物を、Dean and Start装置中、環流温度で23時間加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、1時間撹拌した。固体をろ過により分離し、酢酸
エチル（20ml）で洗浄し、窒素放出しながら24時間55℃で真空乾燥し、無水物を
白色の固体として得た。
【００１９】
実施例2： 結晶二塩酸塩、I形の製造：
53.2kg部分の1−R−（−）−カンファースルホン酸塩を、226Lの水と266Lのメ
チレンクロリドとの混合物に溶解する。pHを5.08Lの50％水酸化ナトリウムで10
〜14の範囲に調節する。メチレンクロリドリッチな生成物の層を分離し、53.2L
の水でバック洗浄する。メチレンクロリド層を大気中で濃縮し、 テトラヒドロフラン（668.4L）で置換する。13.9L部分の12N塩酸をテトラヒドロ
フラン層に加え、混合物を環流温度まで3時間加熱する。得られたスラリーを25
℃〜30℃まで冷却し、1時間顆粒化し、ろ別によりI形結晶を集める。
チレンクロリドとの混合物に溶解する。pHを5.08Lの50％水酸化ナトリウムで10
〜14の範囲に調節する。メチレンクロリドリッチな生成物の層を分離し、53.2L
の水でバック洗浄する。メチレンクロリド層を大気中で濃縮し、 テトラヒドロフラン（668.4L）で置換する。13.9L部分の12N塩酸をテトラヒドロ
フラン層に加え、混合物を環流温度まで3時間加熱する。得られたスラリーを25
℃〜30℃まで冷却し、1時間顆粒化し、ろ別によりI形結晶を集める。
【００２０】
実施例3： 結晶二塩酸塩、II形の製造：
I形二水和物の25kg部分をTHF／3〜5％水（3001L THF＋101L 水）中、環流温度
（64℃）で48時間スラリー化する。スラリーを25℃〜30℃まで冷却し、1時間顆
粒化し、そしてろ別によりII形を集める。
（64℃）で48時間スラリー化する。スラリーを25℃〜30℃まで冷却し、1時間顆
粒化し、そしてろ別によりII形を集める。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 アップルトン，トロイ・アンソニー
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・インク，セントラル・リサー
チ・ディヴィジョン
(72)発明者 ガムコウスキ，マイケル・ジョン
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・インク，セントラル・リサー
チ・ディヴィジョン
(72)発明者 ミュールバウアー，デーヴィッド・ジョセ
フ
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・インク，セントラル・リサー
チ・ディヴィジョン
(72)発明者 ノリス，ティモシー
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・インク，セントラル・リサー
チ・ディヴィジョン
Ｆターム(参考） 4C064 AA06 CC01 DD02 EE07 FF01
GG03 HH09 HH10
4C086 AA01 AA03 AA04 CB17 GA13
GA15 MA02 MA05 NA03 ZA71
ZC42
(54)【発明の名称】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２
］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アンモニウムクロリド
の結晶多形
Claims (21)
- 【請求項１】 式： 【化１】 を有する（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−イル
）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミン二塩酸塩の結晶形であ
って、前記結晶形が以下からなる群から選ばれる、前記結晶形： （a）吸湿性の二塩酸塩の無水形； （b）非吸湿性の二塩酸塩二水和物である、下記のX線粉末回折パターンを示すI
形多形；及び 【数１】 （c）非吸湿性の二塩酸塩二水和物である、下記のX線粉末回折パターンを示すII
形多形。 【数２】 - 【請求項２】 無水の二塩酸塩の晶癖が樹枝状である、請求項1に記載の無
水の二塩酸塩。 - 【請求項３】 樹枝が約5〜30μmの小片サイズを有する、請求項2に記載の
無水の二塩酸塩。 - 【請求項４】 示差走査熱量サーモグラムが、約224℃において生じるシャ
ープな吸熱、約236℃における温度の極大点、及び約32.8cal/gramのΔHfを示す
、請求項1に記載の無水の二塩酸塩。 - 【請求項５】 I形の晶癖が薄片状である、請求項1に記載の非吸湿性二塩酸
塩二水和物多形。 - 【請求項６】 I形結晶の薄片サイズが約30μm〜60μmである、請求項5に記
載の二塩酸塩二水和物多形。 - 【請求項７】 I形の溶解度が約640〜1160mg/mlである、請求項1に記載の二
塩酸塩二水和物多形。 - 【請求項８】 I形が約175〜230℃において生じる示差走査熱量サーモグラ
ムを有する、請求項1に記載の二塩酸塩二水和物多形。 - 【請求項９】 II形が約390〜400mg/mlの溶解度を有する、請求項1に記載の
二塩酸塩二水和物多形。 - 【請求項１０】 II形の晶癖が薄片状である、請求項1に記載の二塩酸塩二
水和物多形。 - 【請求項１１】 結晶の薄片がサイズ約15〜25μmの範囲のサイズを有する
、請求項10に記載のII形多形。 - 【請求項１２】 II形が約390〜400mg/mlの溶解度を有する、請求項1に記載
の二塩酸塩二水和物多形。 - 【請求項１３】 サブスタンスPアンタゴニスト活性を有する医薬組成物で
あって、嘔吐の処置に有効な量の請求項1に記載の多形I形又はII形の少なくとも
一つと、医薬上許容しうる担体とを含む、前記医薬組成物。 - 【請求項１４】 嘔吐の処置方法であって、処置を必要とする対象に、抗嘔
吐に有効な量の請求項1に記載の化合物の多形I形を投与することを含む、前記方
法。 - 【請求項１５】 嘔吐の処置方法であって、処置を必要とする対象に、抗嘔
吐に有効な量の請求項13に記載の化合物の多形II形を投与することを含む、前記
方法。 - 【請求項１６】 サブスタンスPアンタゴニスト活性を有する医薬組成物で
あって、嘔吐の処置に有効な量の請求項1に記載の無水の二塩酸塩と、医薬上許
容しうる担体とを含む、前記医薬組成物。 - 【請求項１７】 嘔吐の処置方法であって、処置を必要とする対象に、抗嘔
吐に有効な量の請求項16に記載の無水の二塩酸塩を投与することを含む、前記方
法。 - 【請求項１８】 （2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オ
クト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンの無水
の二塩酸塩からの、結晶二水和物二塩酸塩多形I形の製造方法であって、約0.5〜
2.5％の水を含む有機溶媒中の無水の二塩酸塩を、周囲温度において約15〜25時
間撹拌して結晶化させことを含む、前記方法。 - 【請求項１９】 有機溶媒が、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンから選択され
る、請求項18に記載の方法。 - 【請求項２０】 2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オク
ト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンの無水の
二塩酸塩からの、結晶二水和物二塩酸塩多形II形の製造方法であって、約3〜5％
の水を含む有機溶媒中の二塩酸塩二水和物の多形I形又は無水の二塩酸塩を、周
囲温度において約15〜25時間撹拌して結晶化させることを含む、前記方法。 - 【請求項２１】 有機溶媒が、約3.5％の水を含む酢酸エチル、約5％の水を
含むテトラヒドロフラン、約5％の水を含むアセトン及び約5％の水を含むアセト
ニトリルから選択される、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14023399P | 1999-06-22 | 1999-06-22 | |
| US60/140,233 | 1999-06-22 | ||
| PCT/IB2000/000756 WO2000078759A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-06 | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003502425A true JP2003502425A (ja) | 2003-01-21 |
Family
ID=22490317
Family Applications (1)
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