JP2003502277A - Novel thio-aminotetralin compounds useful for pain management - Google Patents

Novel thio-aminotetralin compounds useful for pain management

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JP2003502277A JP2000589510A JP2000589510A JP2003502277A JP 2003502277 A JP2003502277 A JP 2003502277A JP 2000589510 A JP2000589510 A JP 2000589510A JP 2000589510 A JP2000589510 A JP 2000589510A JP 2003502277 A JP2003502277 A JP 2003502277A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は明細書中で定義される）の新規チオアミノテトラリン化合物に関する。この化合物は疼痛管理に有用である。 (57) The present invention relates to a compound of the formula (I) Wherein Z, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined in the specification. This compound is useful for pain management.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の分野】FIELD OF THE INVENTION

本発明は、鎮痛活性を示す化合物、特にオピオイド受容体の親和性によって痛
覚脱失を呈する化合物に関する。The present invention relates to compounds exhibiting analgesic activity, in particular compounds exhibiting analgesia due to the affinity of opioid receptors.

【０００２】[0002]

【発明の背景】BACKGROUND OF THE INVENTION

多数の天然アルカロイド及び関連する類縁体は、特定のオピオイド受容体に結
合し、古典的な麻薬アヘン剤に似た鎮痛反応を引き出す。高等動物には多数の様
々な種類のオピオイド受容体が共存することが明らかにされている。例えば、W.
Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197: 517 (1975)及びJ. Lord et
al., Nature (London), 257: 495 (1977)を参照されたい。３種類のオピオイド
受容体が同定されている。第１のδ型は、エンケファリン様ペプチドについて弁
別する親和性を示す。第２のμ型は、モルヒネ及びその他の多環状アルカロイド
に対して高い選択性を示す。第３のκ型は、上記リガンドのどちらの群にも同様
の親和性を示し、ジノルフィンに対して優先的親和性を示す。一般に、鎮痛効果
にはμ型受容体が比較的深く関与していると思われる。δ型受容体及びκ型受容
体も痛覚脱失に介在している可能性はあるが、δ型受容体は行動効果に対応して
いると考えられる。Many natural alkaloids and related analogs bind to specific opioid receptors and elicit analgesic responses similar to classical opiate opiates. It has been shown that many different types of opioid receptors coexist in higher animals. For example, W.
Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197: 517 (1975) and J. Lord et.
See al., Nature (London), 257: 495 (1977). Three types of opioid receptors have been identified. The first type, δ, shows a discriminating affinity for enkephalin-like peptides. The second μ form shows high selectivity for morphine and other polycyclic alkaloids. The third kappa type has similar affinities for both groups of the above ligands and a preferential affinity for dinorphin. In general, it seems that μ receptors are relatively deeply involved in the analgesic effect. Although the δ-type receptor and the κ-type receptor may also mediate analgesia, the δ-type receptor is considered to correspond to the behavioral effect.

【０００３】 オピオイド受容体はそれぞれ、アヘン剤と結合すると、受容体のその種類に独
特の特異的な生物反応を生じる。アヘン剤が1つより多くの受容体を活性化する
場合、各受容体に対する生物反応が影響を受け、それによって副作用を生じる。
アヘン剤の特異性及び選択性が低ければ低いほど、アヘン剤投与によって副作用
が高まる機会は大きくなる。Each opioid receptor, when bound to an opiate, produces a specific biological response unique to that type of receptor. When opiates activate more than one receptor, the biological response to each receptor is affected, thereby producing side effects.
The lower the specificity and selectivity of opiates, the greater the chance that opiate administration will have more side effects.

【０００４】 アヘン剤は重篤な、致命的となる可能性のある副作用を起こし得る。中枢神経
系受容体との非特異的な相互作用によって呼吸抑制、認容、身体依存性、及び突
発性禁断症候群のような副作用が引き起こされる。K. Budd, International Enc
yclopedia of Pharmacology and Therapeutics (薬理及び治療法の国際百科事典
:）：N.E. Williams and H. Wilkinson 編 Pergammon (Oxford)（112巻51ページ
、1983年）を参照されたい。従って、本発明の目的は、鎮痛効果を有し、しかし
副作用はできるだけ少ない化合物を提供することである。Opiates can cause serious and potentially fatal side effects. Non-specific interactions with central nervous system receptors cause side effects such as respiratory depression, tolerance, physical dependence, and sudden withdrawal syndrome. K. Budd, International Enc
yclopedia of Pharmacology and Therapeutics (International encyclopedia of pharmacology and therapeutics
:): See NE Williams and H. Wilkinson, edited by Pergammon (Oxford) (Vol. 112, p. 51, 1983). The object of the present invention is therefore to provide compounds which have an analgesic effect, but which have as few side effects as possible.

【０００５】[0005]

【発明の詳述】Detailed description of the invention

１つの態様では、本発明は式（Ｉ）で表される新規のチオアミノテトラリン化
合物及び製薬上許容し得るその誘導体を提供する：In one aspect, the invention provides novel thioaminotetralin compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:

【化４】 ［式中、Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｘは、（ｉ）結合及び（ii）−ＣＲ7 Ｒ8−（式中、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
ＣＯＮＨ2、アミノ、ニトロ、ＳＨ、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及
びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよい
Ｃ1-6のアルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択され
る１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニ
ル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれよ
り多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、及びＣＯＯ
Ｒc（式中、Ｒcは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル又はＣ2-6のアルキニ
ル）から成る群から選択され；また、Ｒ7及びＲ8は結合してＣ3-8のシクロアル
キル、Ｃ3-8のシクロアルケニル又は３〜８原子の飽和複素環を形成することが
できる）のうちいずれか１つから選択され； Ｒ1は、Ｈ、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１
又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-12のアルキル、１
又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多く
のヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-12のアルケニル、１又はそれより多
くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で
任意に置換されてもよいＣ2-12のアルキニル、Ｃ6-12のアリール、Ｃ6-12のアラ
ルキル、Ｃ6-12のアリールオキシ、Ｃ1-12のアシル、６〜１２原子を有するヘテ
ロアリール、及びホスホリルから成る群から選択され；[Chemical 4] [Wherein Z is S, SO or SO 2 ; X is (i) bond and (ii) —CR 7 R 8 — (wherein R 7 and R 8 are independently H, OH , Halogen, CN, COOH,
CONH 2 , amino, nitro, SH, C 1-6 alkyl optionally having one or more carbon atoms optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, One or more carbon atoms are C 2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, 1 or more carbon atoms are C 2-6 alkynyl optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, and COO
(Wherein, R c is, C 1-6 alkyl, alkynyl alkenyl or C 2-6 of C 2-6) R c is selected from the group consisting of; and, R 7 and R 8 combine to form C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl or a saturated heterocycle of 3 to 8 atoms can be formed); R 1 is H, 1 or more Many carbon atoms are selected from O, S and N 1
C 1-12 alkyl, optionally substituted with one or more heteroatoms, 1
C 2-12 alkenyl, optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, one or more carbon atoms being O , of 1 or may be optionally substituted with more heteroatoms C 2-12 selected from S and N alkynyl, aryl C 6-12, aralkyl of C 6-12, a C 6-12 Selected from the group consisting of aryloxy, C 1-12 acyl, heteroaryl having 6 to 12 atoms, and phosphoryl;

【０００６】 Ｒ2及びＲ3は独立して、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選
択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-6のア
ルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそ
れより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニル、１又は
それより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘ
テロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、Ｃ6-12のアリール、Ｃ6 -12 のアラルキル、６〜１２の原子を有するヘテロアリール,及びＨから成る群か
ら選択され、又は、 Ｒ2及びＲ3は一緒になって３〜８の原子を有する飽和複素環を形成してもよく
； Ｒ4及びＲ5は独立して、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選
択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-6のア
ルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそ
れより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニル、１又は
それより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘ
テロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、及びＨから成る群から
選択され；又、Ｒ4及びＲ5は、結合してＣ3-8のシクロアルキル、Ｃ3-8のシクロ
アルケニル又は３〜８の原子を有する飽和複素環を形成することができ； Ｒ6は、水素、ＯＨ、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択
される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-6のアル
キル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれ
より多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニル、１又はそ
れより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテ
ロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、１又はそれより多くの炭
素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に
置換されてもよいＯ−Ｃ1-6のアルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、
Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されても
よいＯ−Ｃ2-6のアルケニル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮか
ら選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＯ−Ｃ 2-6 のアルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、アミノ、ニトロ、又
はＳＨであり； 但し、 １）Ｒ4及びＲ5の両方共にはＨではなく、 ２）Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つはＨ又はＣ1-6のアルキルである。[0006]   R2And R3Independently have one or more carbon atoms selected from O, S and N.
C optionally substituted with one or more heteroatoms selected1-6A
Alkyl, one or more carbon atoms having one or more carbon atoms selected from O, S and N;
C optionally substituted with more heteroatoms2-6Alkenyl, 1 or
More carbon atoms, one or more carbon atoms selected from O, S and N;
C optionally substituted with a terror atom2-6Alkynyl, C6-12Aryl, C6 -12 Aralkyl, heteroaryl having 6 to 12 atoms, and H
Selected from   R2And R3May together form a saturated heterocycle having 3 to 8 atoms.
;   RFourAnd RFiveIndependently have one or more carbon atoms selected from O, S and N.
C optionally substituted with one or more heteroatoms selected1-6A
Alkyl, one or more carbon atoms having one or more carbon atoms selected from O, S and N;
C optionally substituted with more heteroatoms2-6Alkenyl, 1 or
More carbon atoms, one or more carbon atoms selected from O, S and N;
C optionally substituted with a terror atom2-6From the group consisting of alkynyl and H
Selected; also RFourAnd RFiveIs bound to C3-8Cycloalkyl, C3-8The cyclo
Alkenyl or saturated heterocycles having 3 to 8 atoms can be formed;   R6Is hydrogen, OH, one or more carbon atoms selected from O, S and N
C optionally substituted with one or more heteroatoms1-6The al
Kill, 1 or more in which one or more carbon atoms are selected from O, S and N
C optionally substituted with more heteroatoms2-6Alkenyl, 1 or so
More carbon atoms than one or more hetenes selected from O, S and N
C optionally substituted with a atom2-6Alkynyl, one or more charcoal
The elementary atom is optionally one or more heteroatoms selected from O, S and N.
O-C which may be substituted1-6An alkyl of 1 or more carbon atoms is O,
Optionally substituted with one or more heteroatoms selected from S and N
Good OC2-6Alkenyl, one or more carbon atoms of O, S and N
OC optionally substituted with one or more heteroatoms selected from 2-6 Alkynyl, halogen, CN, COOH, CONH2, Amino, nitro,
Is SH;   However,   1) RFourAnd RFiveBoth of them are not H,   2) R2And R3At least one of H or C1-6Is alkyl.

【０００７】 本発明の化合物は治療、特に鎮痛剤として有用である。 もう１つの態様では、本発明の化合物又は組成物の鎮痛効果のある量を哺乳類
に投与することを含む前記哺乳類において疼痛を治療する方法が提供される。 発明の更にもう１つの態様は、疼痛を治療するための薬剤を製造するために式
（Ｉ）に基づいた化合物を使用することである。 もう１つの態様では、本発明の化合物及び製薬上許容し得る担体、希釈剤又は
補助剤を含む医薬組成物を提供する。The compounds of the invention are useful in therapy, especially as analgesics. In another aspect, there is provided a method of treating pain in a mammal comprising administering to the mammal an analgesic amount of a compound or composition of the invention. Yet another aspect of the invention is the use of the compounds according to formula (I) for the manufacture of a medicament for treating pain. In another aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or adjuvant.

【０００８】 Ｘは好ましくは、−ＣＲ7Ｒ8−であり、式中Ｒ7及びＲ8は、独立してＯＨ、ハ
ロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、アミノ、ニトロ、ＳＨ、１又はそれより
多くの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子
で任意に置換されてもよいＣ1-6のアルキル、Ｈ及びＣＯＯＲc（式中ＲcはＣ1-6 のアルキルである）から成る群から選択され；また、Ｒ7及びＲ8は結合してＣ3- 8 のシクロアルキルを形成することもできる。 Ｘは更に好ましくは、−ＣＲ7Ｒ8−であり、式中Ｒ7及びＲ8は、独立してＣ1- 6 のアルキル及びＨから成る群から選択される。 Ｘは最も好ましくは−ＣＨ2−である。X is preferably —CR 7 R 8 —, where R 7 and R 8 are independently OH, halogen, CN, COOH, CONH 2 , amino, nitro, SH, 1 or more. C 1-6 alkyl optionally having many carbon atoms optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, H and COOR c , where R c is C 1- is selected from the group consisting of 6 is alkyl); and, R 7 and R 8 may form a cycloalkyl of C 3- 8 attached. X more preferably, -CR 7 R 8 - and is, wherein R 7 and R 8 is selected from the group consisting of alkyl and H of C 1-6 independent. X is most preferably -CH 2 -.

【０００９】 Ｒ1は好ましくは、Ｈ、Ｃ1-12のアルキル、Ｃ6-12のアリール及びＣ6-12のア
ラルキルから成る群から選択される。 Ｒ1は更に好ましくは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ6-12のアリール及びＣ6-12のアラ
ルキルから成る群から選択される。 Ｒ1は最も好ましくは、Ｃ1-6のアルキルである。R 1 is preferably selected from the group consisting of H, C 1-12 alkyl, C 6-12 aryl and C 6-12 aralkyl. R 1 is more preferably selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 6-12 aryl and C 6-12 aralkyl. R 1 is most preferably C 1-6 alkyl.

【００１０】 Ｒ1は式R 1 is the formula

【化５】 であることもでき、式中、ｎは１〜５の間の整数であり、Ｒｘ及びＲｘ1は独立
して、Ｈ、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル又はＣ2-6のアルキニルである
。更に好ましくはｎは１又は２であり、Ｒｘ及びＲｘ1はＣ1-6のアルキルである
。最も好ましくはＲｘ及びＲｘ1はメチル又はエチルである。[Chemical 5] Wherein n is an integer between 1 and 5 and Rx and Rx 1 are independently H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 Is alkynyl. More preferably n is 1 or 2 and Rx and Rx 1 are C 1-6 alkyl. Most preferably Rx and Rx 1 are methyl or ethyl.

【００１１】 別の実施態様では、Ｒ1は、ＣＨ3、−(ＣＨ2)n−ＣＨ3、及び−(ＣＨ2)n−Ｏ
−ＣＨ3から成る群から選択され、その際ｎは１と５の間の整数である。 別の好ましい実施態様では、Ｒ1は、Ｃ6-12のアリール又は６〜１２の原子を
有するヘテロアリールである。In another embodiment, R 1 is CH 3 , — (CH 2 ) n —CH 3 , and — (CH 2 ) n —O.
Is selected from the group consisting of -CH 3, this time n is an integer between 1 and 5. In another preferred embodiment, R 1 is C 6-12 aryl or heteroaryl having 6-12 atoms.

【００１２】 更に好ましい実施態様では、Ｒ1は、In a further preferred embodiment R 1 is

【化６】 から成る群から選択され、その際Ａは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ 2-6 のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニル、Ｏ−Ｃ1-6のアルキル、Ｏ−Ｃ2-6のアル
ケニル、Ｏ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｓ−Ｃ1-6のアルキル、Ｓ−Ｃ2-6のアルケニ
ル、Ｓ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｎ−Ｃ1-6のアルキル、Ｎ−Ｃ2-6のアルケニル、
Ｎ−Ｃ2-6のアルキニル、ＣＦ3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＯＨ、
及びＣＯＯＲz（式中Ｒzは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル又はＣ2-6の
アルキニルである）から成る群から選択される。 別の実施態様では、Ｒ1はＣ6-12のアラルキル又は６〜１２の原子を有するヘ
テロアリールである。[Chemical 6] Is selected from the group consisting of1-6Alkyl, C1-6Alkyl, C 2-6 Alkenyl, C2-6Alkynyl, OC1-6Alkyl, OC2-6The al
Kenyl, OC2-6Alkynyl, S-C1-6Alkyl, S-C2-6Archeni
Le, S-C2-6Alkynyl, NC1-6Alkyl, N-C2-6Alkenyl,
N-C2-6Alkynyl, CF3, Fluoro, chloro, bromo, iodo, OH, S
H, CN, nitro, amino, aminoamidino, amidino, guanide, COOH,
And COORz(R in the formulazIs C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl or C2-6of
Is alkynyl).   In another embodiment, R1Is C6-12Aralkyl or a group having 6 to 12 atoms
It is a terror aryl.

【００１３】 更に好ましくはＲ1は、More preferably R 1 is

【化７】 から成る群から選択され、その際、Ａは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ1-6のアルキル、
Ｃ2-6のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニル、Ｏ−Ｃ1-6のアルキル、Ｏ−Ｃ2-6のア
ルケニル、Ｏ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｓ−Ｃ1-6のアルキル、Ｓ−Ｃ2-6のアルケ
ニル、Ｓ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｎ−Ｃ1-6のアルキル、Ｎ−Ｃ2-6のアルケニル
、Ｎ−Ｃ2-6のアルキニル、ＣＦ3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＨ、
ＳＨ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＯＨ
、及びＣＯＯＲz（式中Ｒzは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル又はＣ2-6
のアルキニルである）から成る群から選択され、且つＹは−(ＣＨ2)m−であり、
その際ｍは１と５の間の整数である。[Chemical 7] Is selected from the group consisting of: where A is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl,
C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, O—C 1-6 alkyl, O—C 2-6 alkenyl, O—C 2-6 alkynyl, S—C 1-6 alkyl, S—C 2-6 alkenyl, S—C 2-6 alkynyl, N—C 1-6 alkyl, N—C 2-6 alkenyl, N—C 2-6 alkynyl, CF 3 , fluoro, Chloro, bromo, iodo, OH,
SH, CN, nitro, amino, aminoamidino, amidino, guanide, COOH
, And COOR z (wherein R z is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6
Is selected from the group consisting of alkynyl is a), and Y is - (CH 2) m - and is,
Here, m is an integer between 1 and 5.

【００１４】 Ｒ1は好ましくは、R 1 is preferably

【化８】 であり、その際、Ａ及びＹは前記と同義である。[Chemical 8] Where A and Y are as defined above.

【００１５】 Ａは好ましくは、Ｃ1-6のアルキル、Ｏ−Ｃ1-6のアルキル、Ｓ−Ｃ1-6のアル
キル、ＯＨ、ニトロ、アミノ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＯＨ
及びＣＯＯＲa（式中Ｒaは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル又はＣ2-6の
アルキニルである）から成る群から選択される。Ａは更に好ましくは、Ｃ1-6の
アルキル、ＯＨ、ニトロ、アミノ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、及び
ＣＯＯＨから成る群から選択される。Ａは最も好ましくはアミジノ、グアニド及
びＯＨから成る群から選択される。A is preferably C 1-6 alkyl, O—C 1-6 alkyl, S—C 1-6 alkyl, OH, nitro, amino, aminoamidino, amidino, guanide, COOH.
And COOR a , where R a is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl. A is more preferably selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, OH, nitro, amino, aminoamidino, amidino, guanide, and COOH. A is most preferably selected from the group consisting of amidino, guanide and OH.

【００１６】 Ｒ2及びＲ3は好ましくはＨである。Ｒ4及びＲ5は好ましくは、ヒドロキシルで
置換されたＣ1-4のアルキルである。Ｒ4及びＲ5は好ましくは、Ｃ1-4のアルキル
である。更に好ましい実施態様では、Ｒ4及びＲ5は独立して、メチル、エチル、
イソプロピル、プロピル、ブチル及びイソブチルから成る群から選択される。Ｒ 4 及びＲ5は好ましくはエチルである。Ｒ4及びＲ5は好ましくはメチルである。[0016]   R2And R3Is preferably H. RFourAnd RFiveIs preferably hydroxyl
The substituted C1-4Is alkyl. RFourAnd RFiveIs preferably C1-4The alkyl
Is. In a further preferred embodiment, RFourAnd RFiveIndependently, methyl, ethyl,
It is selected from the group consisting of isopropyl, propyl, butyl and isobutyl. R Four And RFiveIs preferably ethyl. RFourAnd RFiveIs preferably methyl.

【００１７】 Ｒ6は芳香環のいかなる部位においても置換されることができる。更に好まし
くはＲ6はＯＨを有する炭素に隣接する。別の実施態様では、本発明は式（II）
又は式（III）の化合物及び製薬上許容し得るそれらの誘導体を提供する：R 6 can be substituted at any position on the aromatic ring. More preferably R 6 is adjacent to the carbon bearing the OH. In another embodiment, the invention provides a compound of formula (II)
Or a compound of formula (III) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:

【化９】 ［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ前記と同義である
。Ｒ6は好ましくは、Ｈ、メチル、ハロゲン又はＯＲb（式中、ＲbはＣ1-6のアル
キル、Ｃ1-6のアルケニル又はＣ1-6のアルキニル）である。Ｒ6は最も好ましく
はＨである。[Chemical 9] [In the formula, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above. R 6 is preferably H, methyl, halogen or OR b , where R b is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl or C 1-6 alkynyl. R 6 is most preferably H.

【００１８】 本発明の化合物は、少なくとも２つのキラル中心を含有し、それは一般式(Ｉ)
上にて星印（＊）で印を付けられている。従って、式（Ｉ）の化合物は異なった
幾何異性体（即ち、トランス及びシス）及び光学異性体（即ち、(＋）又は(−）
鏡像異性体）の形態で存在する。従って、星印で印を付けた部位に２つのキラル
中心があるとき、化合物はシス異性体又はトランス異性体の形態となる可能性が
ある。シス又はトランス異性体はそれぞれ（＋）及び（−）鏡像異性体としても
存在する。ラセミ混合物を含むそのような異性体、鏡像異性体及びそれらの混合
物はすべて発明の範囲内に包含される。 好ましくは本発明の化合物はトランス異性体の形態である。更に好ましくは本
発明の化合物はトランス（＋）及びトランス（−）鏡像異性体の形態で存在する
。The compounds of the present invention contain at least two chiral centers, which have the general formula (I)
It is marked with an asterisk (*) above. Thus, compounds of formula (I) are different geometric isomers (ie trans and cis) and optical isomers (ie (+) or (−)).
Exist in the form of enantiomers). Thus, when there are two chiral centers at the site marked with an asterisk, the compound may be in the cis or trans isomer form. The cis or trans isomers also exist as (+) and (−) enantiomers, respectively. All such isomers, including racemic mixtures, enantiomers and mixtures thereof are included within the scope of the invention. Preferably the compounds of the invention are in the trans isomer form. More preferably, the compounds of the invention are present in the trans (+) and trans (-) enantiomer forms.

【００１９】 本発明の好ましい化合物には、トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６
−メチルスルファニル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化
合物番号１）；シス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル
−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２）；トラン
ス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−ジ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３）；トランス−７−アミノ−８
,８−ジメチル−６−フェニルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−オール（化合物番号４）；トランス−７−アミノ−８,８−ジメチ
ル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−オール（化合物番号５）；トランス−７−アミノ−８,８−ジ
メチル−６−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号６）；トランス−７−アミノ−６−
（３−アミノ−フェニルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号７）；トランス−７−アミノ−
８,８−ジメチル−６−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−
５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号８）；トラ
ンス−７−アミノ−６−ベンゼンスルホニルメチルスルファニル８,８−ジエチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号９）；
トランス−２−（３−アミノ−４,４−ジエチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセトアミド（化合物
番号１０）；Preferred compounds of the invention include trans-7-amino-8,8-dimethyl-6
-Methylsulfanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 1); cis-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8- Dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 2); trans-7-amino-8,8-diethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 3) Trans-7-amino-8
, 8-Dimethyl-6-phenylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 4); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (pyridine-2- Ilsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-
Naphthalen-2-ol (Compound No. 5); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol ( Compound No. 6); trans-7-amino-6-
(3-Amino-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 7); trans-7-amino-
8,8-Dimethyl-6- (4-methylsulfanyl-phenylsulfanyl)-
5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 8); trans-7-amino-6-benzenesulfonylmethylsulfanyl 8,8-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene -2-ol (Compound No. 9);
Trans-2- (3-amino-4,4-diethyl-6-hydroxy-1,2,3,4
-Tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -acetamide (Compound No. 10);

【００２０】 トランス−（３−アミノ−４,４−ジエチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチル
エステル（化合物番号１１）；トランス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−
（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−オール（化合物番号１２)；トランス−７−アミノ−６−(５−アミ
ノ−２Ｈ［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−８,８−ジエチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号１３）
；トランス−７−アミノ−６−（２−アミノ−エチルスルファニル）−８,８−
ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号
１４)；トランス−７−アミノ−６−(５−アミノ−２Ｈ［１,２,４］トリアゾー
ル−３−イルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−オール（化合物番号１５）；トランス−７−アミノ−８,８−
ジメチル−６−プロピルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール（化合物番号１６）；トランス−７−アミノ−６−イソプロピル
スルファニル−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール（化合物番号１７)；トランス−７−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−
エチルスルファニル)−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−オール（化合物番号１８）；トランス−２−（３−アミノ−６−ヒド
ロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
スルファニル）−アセトアミド（化合物番号１９）；トランス−７−ジメチルア
ミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−オール（化合物番号２０）；８,８−ジメチル−トランス−
７−メチルアミノ−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール（化合物番号２１）；トランス−７−アミノ−８,８−ジ
エチル−６−フェニルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−オール（化合物番号２２）；８,８−ジメチル−トランス−６−フェニル
スルファニル−７−プロピルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−オール（化合物番号２３）；トランス−７−アミノ−６−（２−アミノ−
フェニルスルファニル）−８,８−ジエチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−オール（化合物番号２４）；トランス−７−アミノ−８,８−ジメ
チル−６−（２,２,２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−５,６,７,８−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２５）；トランス−４−（
３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルスルファニル）−酪酸 エチルエステル（化合物番号２６
）；トランス−７−アミノ−６−ベンゼンスルホニルメチルスルファニル−８,
８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物
番号２７）；トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−（３−フェニル−
アリルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
（化合物番号２８）；Trans- (3-amino-4,4-diethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanylmethyl) -phosphonic acid diethyl ester (Compound No. 11); trans -7-Amino-8,8-diethyl-6-
(2-Hydroxy-ethylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 12); trans-7-amino-6- (5-amino-2H [1,2,4 ] Triazol-3-ylsulfanyl) -8,8-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 13)
Trans-7-amino-6- (2-amino-ethylsulfanyl) -8,8-
Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 14); trans-7-amino-6- (5-amino-2H [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl ) -8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
Naphthalen-2-ol (Compound No. 15); trans-7-amino-8,8-
Dimethyl-6-propylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 16); trans-7-amino-6-isopropylsulfanyl-8,8-dimethyl-5,6,7 , 8-Tetrahydro-naphthalene-2
-Ol (Compound No. 17); trans-7-amino-6- (2-hydroxy-
Ethylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 18); trans-2- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl- 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -acetamide (Compound No. 19); trans-7-dimethylamino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8 -Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 20); 8,8-Dimethyl-trans-
7-Methylamino-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 21); trans-7-amino-8,8-diethyl-6-phenylsulfanyl-5, 6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 22); 8,8-Dimethyl-trans-6-phenylsulfanyl-7-propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2 -Ol (Compound No. 23); trans-7-amino-6- (2-amino-
Phenylsulfanyl) -8,8-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 24); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (2,2, 2-trifluoro-ethylsulfanyl) -5,6,7,8-
Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 25); trans-4- (
3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-
Naphthalen-2-ylsulfanyl) -butyric acid ethyl ester (Compound No. 26
); Trans-7-amino-6-benzenesulfonylmethylsulfanyl-8,
8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 27); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (3-phenyl-
Allylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 28);

【００２１】 トランス−７−アミノ−６−イソブチルスルファニル−８,８−ジメチル−５,６
,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２９）；トランス
−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−（２−フェノキシ−エチルスルファニル
）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３０）
；トランス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−（２−フェノキシ−エチルス
ルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物
番号３１）；（−）トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスル
ファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号
３２）；（＋）トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファ
ニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３３
）；トランス−７−アミノ−６−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−８,
８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物
番号３４)；トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−（ナフタレン−２−
イルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（
化合物番号３５);Trans-7-amino-6-isobutylsulfanyl-8,8-dimethyl-5,6
, 7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 29); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (2-phenoxy-ethylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro -Naphthalen-2-ol (Compound No. 30)
Trans-7-amino-8,8-diethyl-6- (2-phenoxy-ethylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 31); (-) trans- 7-Amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 32); (+) trans-7-amino-8,8-dimethyl -6-Methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 33
); Trans-7-amino-6- (4-bromo-phenylsulfanyl) -8,
8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 34); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (naphthalene-2-
Ilsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (
Compound number 35);

【００２２】 トランス−７−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−８,
８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物
番号３６）；トランス−７−アミノ−６−（４−アミノ−フェニルスルファニル
）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（
化合物番号３７）；トランス−７−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルス
ルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール（化合物番号３８）；トランス−３−（３−アミノ−６−ヒドロキシ−
４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファ
ニル）プロピオン酸エチルエステル（化合物番号３９）；トランス−７−アミノ
−８,８−ジメチル−６−フェネチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−オール（化合物番号４０）；トランス−２−（３−アミノ−
６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２
−イルスルファニル）−プロピオンアミド（化合物番号４１）；トランス−３−
（３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸（化合物番号４２）；ト
ランス−２−［３−(３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３
,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）プロピオニルアミノ
］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド（化合物番号４３）
；３−トランス−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−１,１−
ジエチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル（化合物番号４４）；３−トランス−（２−カルボキシ−エチルスルファニル
）−１,１−ジエチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル（化合物番号４５）；及び製薬上許容し得るそれらの誘導体が挙げ
られ；その際、前記化合物は、（＋）鏡像異性体、（−）鏡像異性体及びラセミ
混合物を含む（＋）と（−）の鏡像異性体の混合物の形態である。Trans-7-amino-6- (4-hydroxy-phenylsulfanyl) -8,
8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 36); trans-7-amino-6- (4-amino-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5, 6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (
Compound No. 37); trans-7-amino-6- (3-hydroxy-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2
-Ol (Compound No. 38); trans-3- (3-amino-6-hydroxy-
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) propionic acid ethyl ester (Compound No. 39); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-phenethylsulfanyl- 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 40); trans-2- (3-amino-
6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2
-Ylsulfanyl) -propionamide (Compound No. 41); trans-3-
(3-Amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -propionic acid (Compound No. 42); trans-2- [3- (3 -Amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3
, 4-Tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) propionylamino] -3- (4-hydroxy-phenyl) -propionamide (Compound No. 43)
3-trans- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -1,1-
Diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl (Compound No. 44); 3-trans- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -1,1-diethyl-7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl (Compound No. 45); and pharmaceutically acceptable derivatives thereof; wherein the compound is the (+) enantiomer, (- ) In the form of a mixture of (+) and (-) enantiomers, including enantiomers and racemic mixtures.

【００２３】 更に好ましくは、本発明の化合物は、化合物番号１、化合物番号３、化合物番
号４、化合物番号５、化合物番号９、化合物番号１１、化合物番号１５、化合物
番号３１、化合物番号３２、化合物番号３３、化合物番号３６、化合物番号３７
、化合物番号３９、化合物番号４１、化合物番号４３、化合物番号４４及び化合
物番号４５から成る群から選択される。More preferably, the compound of the present invention is compound No. 1, compound No. 3, compound No. 4, compound No. 5, compound No. 9, compound No. 11, compound No. 15, compound No. 31, compound No. 32, compound No. 33, Compound No. 36, Compound No. 37
, Compound No. 39, Compound No. 41, Compound No. 43, Compound No. 44 and Compound No. 45.

【００２４】 最も好ましくは、本発明の化合物は、化合物番号１、化合物番号３、化合物番
号５、化合物番号３２、化合物番号３３、化合物番号３６、化合物番号４４及び
化合物番号４５から成る群から選択される。Most preferably, the compound of the invention is selected from the group consisting of compound number 1, compound number 3, compound number 5, compound number 32, compound number 33, compound number 36, compound number 44 and compound number 45. It

【００２５】 本適用で使用されるとき、用語『疼痛』は、実際の、又は可能性としての組織
の損傷、又はそのような損傷という用語で説明されるものに関係した不快な感覚
及び感情的経験を表す。用語『疼痛』はまた『急性の疼痛』及び慢性の疼痛も包
含する。As used in this application, the term “pain” refers to the unpleasant sensations and emotions associated with actual or potential tissue damage, or those described by the term such damage. Represent experience. The term "pain" also includes "acute pain" and chronic pain.

【００２６】 急性の疼痛は通常、即時的であり、短期間である。急性の疼痛は更に、外傷、
短期の病気、又は外科処置／医療処置で現れうる。 急性の疼痛の例には、火傷、骨折、筋肉の酷使、又は外科手術後の疼痛が挙げ
られる。癌における疼痛は長く続く可能性があるが、進行中の組織の損傷による
急性の可能性もある。Acute pain is usually immediate and of short duration. Acute pain is also associated with trauma,
It can manifest itself in short-term illness or in surgical / medical procedures. Examples of acute pain include burns, fractures, muscle overuse, or post-surgical pain. Pain in cancer can last long, but it can also be acute due to ongoing tissue damage.

【００２７】 慢性の疼痛の中には、神経線維自体の破損又は損傷によるものもある（神経障
害性の疼痛）。 慢性の疼痛は、帯状疱疹や糖尿病のような疾患、外傷、外科手術又は切断術（
幻想痛）によって生じうる。既知の外傷又は疾患がなくても起きる可能性がある
。 本発明は、急性及び慢性の疼痛を含むあらゆる種類の疼痛の治療を指向する。Some chronic pain may be due to breakage or damage to the nerve fibers themselves (neuropathic pain). Chronic pain refers to diseases such as shingles and diabetes, trauma, surgery or amputation (
Fantasy pain). It can occur without known trauma or disease. The present invention is directed to the treatment of all types of pain, including acute and chronic pain.

【００２８】 本適用で使用するとき、用語『アルキル』は、非置換又は置換［ハロゲン、ニ
トロ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6 のアルキル、Ｏ−Ｃ2-6のアルケニル、Ｏ−Ｃ2-6のアルキニル、アミノ、ヒドロ
キシル又はＣＯＯＱ（式中ＱはＣ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル、Ｃ2-6の
アルキニルである）によって］の、直鎖状、分枝鎖状、又は環状炭化水素部分を
表す（例えばイソプロピル、エチル、フルオロヘキシル又はシクロプロピル）。
用語アルキルはまた、１又はそれより多くの水素原子がハロゲンによって置き換
えられ、更に好ましくはハロゲンはフッ素である、アルキルを包含することを意
味する（例えばＣＦ3−又はＣＦ3ＣＨ2−）。As used in this application, the term “alkyl” refers to unsubstituted or substituted [halogen, nitro, aminoamidino, amidino, guanide, CONH 2 , COOH, alkyl of O—C 1-6 , O—C 2 -6 alkenyl, O—C 2-6 alkynyl, amino, hydroxyl or COOQ, where Q is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl. , Linear, branched, or cyclic hydrocarbon moieties (eg, isopropyl, ethyl, fluorohexyl or cyclopropyl).
The term alkyl is also meant to include alkyl where one or more hydrogen atoms are replaced by halogen, more preferably halogen is fluorine (eg CF 3 — or CF 3 CH 2 —).

【００２９】 用語『飽和複素環』は、環の３〜８原子の１又はそれより多くが、Ｎ、Ｓ及び
Ｏのような炭素以外の元素であるカルボキシル環を表す。 用語『アリール』は、炭素原子数６〜１２を有する芳香環を表し、それはＣ1- 6 のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニル、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6のアルキ
ル、Ｏ−Ｃ2-6のアルケニル、Ｏ−Ｃ2-6のアルキニル、アミノ、ヒドロキシル又
はＣＯＯＱ（式中Ｑはフェニル及びナフチルのような、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2-6 のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニルである）によって置換されてもよい。The term “saturated heterocycle” refers to a carboxyl ring in which one or more of the 3-8 atoms in the ring is an element other than carbon, such as N, S and O. The term "aryl" represents an aromatic ring having 6 to 12 carbon atoms, which alkyl C 1-6, alkenyl C 2-6, alkynyl of C 2-6, halogen, nitro, Aminoamijino, amidino, guanides, CONH 2, COOH, alkyl O-C 1-6, alkenyl of O-C 2-6, alkynyl of O-C 2-6, amino, hydroxyl or COOQ (wherein Q is as phenyl and naphthyl , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl).

【００３０】 用語『アラルキル』は、隣接した原子にＣ1-6のアルキル、Ｃ1-6のアルケニル
、Ｃ1-6のアルキニルを結合したアリール基を表す（例えば、ベンジル）。 用語『アリールオキシ』は、酸素原子を介して共有結合したアリール又はアラ
ルキル部分を表す（例えば、フェノキシ）。 用語『ヘテロアリール』は、環の６〜１２原子の１又はそれより多くが、Ｏ、
Ｎ、及びＳのような炭素以外の元素である芳香環を表す（例えば、ピリジン、イ
ソキノリン、又はベンゾチオフェン）。The term "aralkyl", represents C 1-6 alkyl on adjacent atoms, alkenyl of C 1-6, an aryl group attached to an alkynyl of C 1-6 (e.g., benzyl). The term "aryloxy" refers to an aryl or aralkyl moiety covalently bonded through an oxygen atom (eg, phenoxy). The term "heteroaryl" refers to one or more of the ring 6-12 atoms is O,
Represents an aromatic ring that is an element other than carbon, such as N and S (eg, pyridine, isoquinoline, or benzothiophene).

【００３１】 用語『アシル』は、ＯＨ基の置き換えによる、置換［ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ）、Ｃ6-20のアリール又はＣ1-6のアルキルによる）］又は非置換のカル
ボン酸に由来する基をいう。それが関連した酸と同様に、アシル基は置換（ハロ
ゲン、Ｃ1-5のアルコキシアルキル、ニトロ又はＯＨによる）又は非置換の脂肪
族であっても芳香族であってもよく、残りの分子の構造がいかなるものであれ、
官能基の特性は本質的に同じままである（例えば、アセチル、プロピオニル、イ
ソブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、クロロアセ
チル、及びシクロヘキサノイル）。The term “acyl” refers to a substitution [halogen (F, Cl, B
r, I), C 6-20 aryl or C 1-6 alkyl)]] or a group derived from an unsubstituted carboxylic acid. The acyl group, like the acid to which it is related, may be substituted (by halogen, C 1-5 alkoxyalkyl, nitro or OH) or unsubstituted aliphatic or aromatic, and the remaining molecule Whatever the structure of
The properties of the functional groups remain essentially the same (eg acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, and cyclohexanoyl).

【００３２】 用語『ホスホリル』は、−ＯＨの少なくとも１つで水素原子を、Ｃ1-6のアル
キル、Ｃ2-6のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニル、Ｃ1-6のヘテロアルキル、Ｃの6 -12 アリール、Ｃ6-12のアラルキル及びＣ6-12のヘテロアリールで置き換えるこ
とができるホスホノ部分に由来する基を表す（例えば、ジエトキシホスホリルメ
チル）。 用語『ハロゲン』は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する。The term “phosphoryl” refers to a hydrogen atom in at least one of —OH, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C of representing a 6 -12 aryl, a group derived from phosphono moiety that can be replaced by a heteroaryl aralkyl and C 6-12 of C 6-12 (e.g., diethoxyphosphorylmethyl). The term "halogen" includes chloro, fluoro, bromo and iodo.

【００３３】 本願では以下の略語を使用する。 ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｅｔ２Ｏ エーテル Ｈｅｘ ヘキサン ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ ＬＡＨ リチウムアルミニウム水和物 ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＮＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｐｈ フェニル ＰＰＴＳ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸 ｒ.ｔ. 室温 ｓａｔ. 飽和 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ[0033]   The following abbreviations are used in this application.   AcOEt ethyl acetate   Boc t-butyloxycarbonyl   DMAP 4-dimethylaminopyridine   DME ethylene glycol dimethyl ether   DMF dimethylformamide   Et2O ether   Hex hexane   HPLC High Performance Liquid Chromatography   LAH lithium aluminum hydrate   LHMDS Lithium bis (trimethylsilyl) amide   NHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide   Ph phenyl   PPTS p-Toluene sulfonate pyridium   PTSA p-toluenesulfonic acid   rt room temperature   sat. saturated   TFA trifluoroacetic acid   THF tetrahydrofuran   TLC thin layer chromatography

【００３４】 イオウ原子が存在する場合、イオウ原子は異なった酸化レベル、Ｓ、ＳＯ、又
はＳＯ2であってもよい。そのような酸化レベルはすべて本発明の範囲内である
。When sulfur atoms are present, the sulfur atoms may be at different oxidation levels, S, SO, or SO 2 . All such oxidation levels are within the scope of the invention.

【００３５】 発明の更にもう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する
。方法はスキーム１で説明され、式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は
それぞれ前記と同義であり、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は保護基である。所望な
らば、式Ｉａの化合物のイオウは、公知の方法によってＳ＝Ｏ又はＳＯ2に酸化
することができる。In yet another aspect of the invention, there is provided a method of preparing a compound of formula (I). The method is described in Scheme 1, wherein X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, and P, P 1, P 2 and P 3 are protecting groups. is there. If desired, sulfur compounds of Formula Ia may be oxidized to S = O or SO 2 by a known method.

【００３６】[0036]

【化１０】 [Chemical 10]

【００３７】 工程１ 出発物質のケトンＡＡをＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＥのような適
当な溶媒に溶解し、水素化ナトリウム、又はｔ−ブトキシドカリウム、ビス（ト
リメチルシリル）アミドナトリウムのようなその他の塩基で処理した。次いで得
られた混合物をヨウ化エチル、又はヨウ化メチル、臭化アリル、ジヨウ化ブタン
のようなアルキルハライドで処理して化合物Ａを得た。Step 1 The starting ketone AA is dissolved in a suitable solvent such as DMF, acetonitrile, THF, DME, sodium hydride or other base such as potassium t-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide. Processed in. The resulting mixture was then treated with ethyl iodide or an alkyl halide such as methyl iodide, allyl bromide, dibutane iodide to give compound A.

【００３８】 工程２ 化合物Ａをピリジン、ＤＭＦ、エタノールのような好適な溶媒に溶解し、塩酸
ヒドロキシルアミン、又は硫酸ヒドロキシルアミン、臭化ヒドロキシルアミンの
ようなその他のヒドロキシルアミン塩で処理して化合物Ｂを得た。Step 2 Compound B is dissolved in a suitable solvent such as pyridine, DMF, ethanol and treated with hydroxylamine hydrochloride or other hydroxylamine salts such as hydroxylamine sulfate, hydroxylamine bromide to give compound B. Got

【００３９】 工程３ 化合物ＢをＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥのような好適な溶媒に溶解し、ジエチ
ルアミン、又はメチルブチルアミン、ジプロピルアミンのようなその他のアミン
の存在下でＬＡＨ、又はレッド−Ａｌのようなその他の還元剤で処理した。次い
で５０℃又はそれ以上に混合物を加熱して化合物Ｃを得た。Step 3 Compound B is dissolved in a suitable solvent such as THF, dioxane, DME and is used in the presence of diethylamine or other amines such as methylbutylamine, dipropylamine such as LAH or Red-Al. It was treated with other reducing agents. The mixture was then heated to 50 ° C. or higher to give compound C.

【００４０】 工程４ 化合物Ｃをジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような好適な溶媒、又はジクロロ
エタンのようなその他の溶媒に溶解し、ＢＢｒ3、又はＢＣｌ3、ＨＢｒのような
その他の脱メチル化剤で処理して化合物Ｄを得た。Step 4 Compound C is dissolved in a suitable solvent such as dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) or other solvent such as dichloroethane and subjected to BBr 3 or other demethylation such as BCl 3 or HBr. Treatment with an agent gave compound D.

【００４１】 工程５ 化合物Ｄのアミノ基又はヒドロキシル基をＢｏｃ又は他の保護基によって保護
し、化合物Ｅを得た。保護基は、参考として本明細書に組み入れられる、Greene
とWutsが編集した『有機合成における保護基（Protective Groups in Organic S
ynthesis）』第2版（1991年、John Wiley & Sons、ニューヨーク）に記載されて
いる。Step 5 The amino or hydroxyl group of compound D was protected with Boc or other protecting group to give compound E. Protecting groups are described in Greene, incorporated herein by reference.
And Wuts, “Protective Groups in Organic S
second edition (1991, John Wiley & Sons, New York).

【００４２】 工程６ 化合物Ｅをエタノールのような好適な溶媒、又はメタノール、プロパノール、
ブタノールのようなその他のアルコールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（ＰＰＴＳ）、又はＨＣｌ、ＢＦ3.ＯＥｔ2、ＰＴＳＡのようなその他
の酸又はルイス酸で処理して化合物Ｆを得た。別の方法としては、適当量のアル
コール及びトリフレートイッテルビウムのような好適なルイス酸と組合せて非ア
ルコール溶媒を使用することができる。例えば、参考として本明細書に組み入れ
るTetrahedron Letters 第37巻43号の7717〜7720ページ（1996年）を参照のこと
。Step 6 Compound E is converted into a suitable solvent such as ethanol, or methanol, propanol,
Compound F was obtained by dissolving in other alcohols such as butanol and treating with pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) or other acids such as HCl, BF 3 .OEt 2 , PTSA or Lewis acids. Alternatively, a non-alcoholic solvent can be used in combination with a suitable amount of alcohol and a suitable Lewis acid such as triflate ytterbium. See, for example, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 43, pages 7717-7720 (1996), incorporated herein by reference.

【００４３】 工程７ 化合物Ｆの保護基を適当な条件下にて、例えば、ＴＦＡと共に、又はＨＣｌ、
ＰＴＳＡのような酸と共に外して化合物Ｉａを得た。Step 7 The protecting group of compound F is added under suitable conditions, for example with TFA or with HCl,
Removal with an acid such as PTSA gave compound Ia.

【００４４】 ある種の置換基では合成中の保護及びそれに続く脱保護が必要なことが分かっ
ている。例えば、アルコキシ又はエステルに変換することによりヒドロキシル基
を保護することが必要となる可能性があり、それに続いて脱保護してもよい。そ
の他の置換基に対する保護基は、GreeneとWutsが編集した『有機合成における保
護基（Protective Groups in Organic Synthesis）』第2版（1991年、John Wile
y & Sons、ニューヨーク）に記載されている。It has been found that certain substituents require protection during synthesis and subsequent deprotection. For example, it may be necessary to protect the hydroxyl group by converting it to an alkoxy or ester, which may be followed by deprotection. Protecting groups for other substituents are described in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition (1991, John Wile) edited by Greene and Wuts.
y & Sons, New York).

【００４５】 もう１つの態様では、発明の化合物又は組成物のオピオイド受容体に作用する
量又は活性化する量を哺乳類に投与することを含む前記哺乳類においてオピオイ
ド受容体に作用する又はそれを活性化する方法を提供する。 また、製薬上許容し得る担体、希釈剤又は補助剤と共に、本発明の化合物及び
その誘導体を含む製薬上許容し得る組成物も提供する。In another aspect, acting on or activating an opioid receptor in a mammal, comprising administering to the mammal an opioid receptor acting or activating amount of a compound or composition of the invention. Provide a way to do. Also provided are pharmaceutically acceptable compositions comprising a compound of the present invention and derivatives thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or adjuvant.

【００４６】 『製薬上許容し得る誘導体』によって、式（Ｉ）又は（II）の化合物の、又は
受入者に投与する際、式（Ｉ）又は(II)の化合物又はそれらの活性のある代謝物
又は残留物を（直接又は間接的に）提供することができるプロドラッグのような
その他の任意の化合物の、製薬上許容し得る塩、エステル又はそのようなエステ
ルの塩を意味する。A “pharmaceutically acceptable derivative” of a compound of formula (I) or (II) or of a compound of formula (I) or (II) or their active metabolism when administered to a recipient. A pharmaceutically acceptable salt, ester or salt of such an ester of any other compound, such as a prodrug, which can provide (directly or indirectly) a substance or residue.

【００４７】 本発明は、製薬上有効な量の発明の化合物、又は製薬上許容し得るそれらの塩
、及び好ましくは製薬上許容し得る担体、希釈剤又は補助剤を含む医薬組成物も
提供する。用語『製薬上有効な量』によって、鎮痛を誘導するために哺乳類に投
与するのに必要な化合物の量を意味する。また、用語『オピオイド受容体に作用
する量』は、生体内でオピオイド受容体に結合する及び／又はそれを活性化する
のに必要な、哺乳類に投与される化合物の量をいう。The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and preferably a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or adjuvant. . By the term "pharmaceutically effective amount" is meant the amount of compound required to be administered to a mammal to induce analgesia. The term "opioid receptor acting amount" also refers to the amount of a compound administered to a mammal necessary to bind to and / or activate an opioid receptor in vivo.

【００４８】 本発明の治療法は、このような化合物又は組成物によって製薬上許容し得る様
式で患者を治療する工程を含む。そのような組成物は、錠剤、カプセル、カプレ
ット、散剤、顆粒、トローチ剤、坐薬、再構築可能な散剤、又は経口溶液若しく
は無菌注射液若しくは懸濁液のような液状製剤の形態であってもよい。The therapeutic methods of the present invention include the step of treating a patient in a pharmaceutically acceptable manner with such compounds or compositions. Such compositions may be in the form of tablets, capsules, caplets, powders, granules, troches, suppositories, reconstitutable powders, or liquid preparations such as oral solutions or sterile injectable solutions or suspensions. Good.

【００４９】 投与の一貫性を得るために、発明の組成物は単位用量の形態であることが好ま
しい。経口投与のための単位用量の製剤形態は錠剤及びカプセルであってもよく
、従来の賦形剤を含有してもよい。例えば、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、又はポリビニルピロリドンのような結合剤；ラクトース、糖、コーンスタ
ーチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンのような充填剤；ステアリ
ン酸マグネシウムのような錠剤潤滑剤；スターチ、ポリビニルピロリドン、スタ
ーチグリコレートナトリウム又は微小結晶セルロースのような崩壊剤；又はラウ
リル硫酸ナトリウムのような製薬上許容し得る湿潤剤。In order to obtain consistency of administration, the compositions of the invention are preferably in unit dose form. Dosage unit forms for oral administration may be tablets and capsules, containing conventional excipients. For example, binders such as gum arabic, gelatin, sorbitol, or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tablet lubricants such as magnesium stearate; starch, polyvinylpyrrolidone, Disintegrating agents such as sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulphate.

【００５０】 スターチ、ラクトース、白糖などのような適当な賦形剤を含有する錠剤、カプ
セル、又は顆粒の形態にて化合物を経口で投与してもよい。着色剤及び／又は矯
味剤を含有してもよい溶液の形態にて化合物を経口で投与してもよい。活性成分
をそれぞれ糖又はコーンシロップ、矯味剤及び色素と混合し、固体形態に圧縮す
るのに好適な混合物を作るために十分に脱水したトローチ又は口中錠の形態にて
化合物を舌下で投与してもよい。The compounds may be administered orally in the form of tablets, capsules or granules containing suitable excipients such as starch, lactose, sucrose and the like. The compounds may be administered orally in the form of solutions which may contain coloring and / or flavoring agents. The compound is sublingually administered in the form of a troche or lozenge, which is prepared by mixing the active ingredient with a sugar or corn syrup, a flavoring agent and a pigment, respectively, and forming a mixture suitable for compression into a solid form, sufficiently dehydrated. May be.

【００５１】 混合する、充填する、錠剤を作成するなどの従来の方法によって固形の経口組
成物を調製してもよい。大量の充填剤を用いて、このような組成物全体に活性成
分を分配するために反復混合操作を用いてもよい。そのような操作は当然、当該
技術で常套である。通常の製剤実務で周知の方法に基づいて、錠剤をコートして
もよく、特に腸溶コーティングでコートしてもよい。Solid oral compositions may be prepared by conventional methods of blending, filling, making tablets, and the like. Repeated mixing operations may be used to dispense the active ingredient throughout such compositions using large amounts of fillers. Such manipulations are, of course, routine in the art. The tablets may be coated, especially with an enteric coating, according to methods well known in normal pharmaceutical practice.

【００５２】 液状の経口製剤は、エマルション、シロップ又はエリキシル剤の形態でもよく
、又は使用前に水若しくは好適なその他の溶媒にて再構築される乾燥製品として
提示してもよい。そのような液状の製剤は従来の添加剤を含有してもしなくても
よい。例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル、又は水素添加の食用脂肪のような懸濁剤；ソルビタンモノオレエート又
はアカシのような乳化剤；アーモンド油、分画ココナッツ油、及びグリセリン、
プロピレングリコール、エチレングリコール及びエチルアルコールから成る群か
ら選択される油性エステルのような非水性溶媒（食用油を含んでもよい）；例え
ば、ソルビン酸のメチルパラヒドロキシベンゾエート、エチルパラヒドロキシベ
ンゾエート、ｎ−プロピルパラヒドロキシベンゾエート、又はｎ−ブチルパラヒ
ドロキシベンゾエートのような保存剤；及び所望ならば、従来の矯味剤及び着色
剤。Liquid oral formulations may be in the form of emulsions, syrups or elixirs or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable solvent before use. Such liquid preparations may or may not contain conventional additives. Suspending agents such as, for example, sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, or hydrogenated edible fats; emulsifiers such as sorbitan monooleate or red oak; almond oil, fractions Coconut oil and glycerin,
Non-aqueous solvents such as oily esters selected from the group consisting of propylene glycol, ethylene glycol and ethyl alcohol (which may include edible oils); eg sorbic acid methylparahydroxybenzoate, ethylparahydroxybenzoate, n-propyl Preservatives such as para-hydroxybenzoate, or n-butyl para-hydroxybenzoate; and, if desired, conventional flavoring and coloring agents.

【００５３】 非経口的に化合物を注射してもよい；これは筋肉内、静脈内又は皮下である。
非経口投与については、例えば、溶液を等張にする十分な生理食塩水又はグルコ
ースのような他の溶質を含有する無菌溶液の形態で化合物を用いてもよい。非経
口投与については、化合物及び無菌のビヒクルを用いて、採用する濃度に応じて
溶液単位用量の形態を調製してもよく、ビヒクル中に懸濁しても、溶解してもよ
い。一旦溶液にした場合、化合物を注射してもよく、バイアル又はアンプルを満
たし、担体又は保管容器を密封する前にフィルタを滅菌してもよい。局所麻酔剤
、保存剤又は緩衝剤のような補助剤は使用前に溶媒に溶解してもよい。医薬組成
物の安定性は、バイアルに充填した後組成物を凍結し、真空下で水を除くことに
より（例えば組成物の凍結乾燥）高められる可能性がある。化合物をビヒクルに
溶解するのではなく、懸濁すべきであり、更に濾過により滅菌を達成できないこ
とを除いて、実質的に同一の方法によって非経口懸濁剤を調製してもよい。しか
しながら、無菌のビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することによ
り化合物を滅菌してもよい。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤
又は湿潤溶液を組成物に有利に包含してもよい。The compound may be injected parenterally; this may be intramuscular, intravenous or subcutaneous.
For parenteral administration, the compounds may be used in the form of a sterile solution, for example, containing sufficient saline or other solute such as glucose to make the solution isotonic. For parenteral administration, the compound and sterile vehicle can be used in the form of solution unit doses depending on the concentration employed, and can be either suspended or dissolved in the vehicle. Once in solution, the compound may be injected, the vial or ampoule filled, and the filter sterilized prior to sealing the carrier or storage container. Auxiliaries such as local anesthetics, preservatives or buffers may be dissolved in the solvent before use. The stability of a pharmaceutical composition may be enhanced by freezing the composition after filling it into a vial and removing the water under vacuum (eg lyophilizing the composition). Parenteral suspensions may be prepared in substantially the same manner except that the compound should be suspended in the vehicle rather than dissolved and sterilization cannot be achieved by filtration. However, the compound may be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspension in a sterile vehicle. Surfactants or wetting solutions may be advantageously included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

【００５４】 本発明の医薬組成物は、製薬上有効な量の本発明の化合物及び製薬上許容し得
る担体を含む。どの投与法を採用するかによって、典型的には約０.０１％〜約
９９重量％、好ましくは約１０％〜約６０重量％の、本発明の化合物を含有する
。The pharmaceutical composition of the invention comprises a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. It will typically contain from about 0.01% to about 99% by weight, preferably from about 10% to about 60% by weight, of a compound of the invention, depending on the mode of administration employed.

【００５５】 本発明の化合物は、１又はそれより多くの更なる治療剤と併用して投与するこ
とができる。好ましくは、１又はそれより多くの更なる治療剤は、非ステロイド
性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、麻薬、抗鬱剤、抗痙攣薬、コ
ルチコステロイド、トラマドール、サマトリプタン、及びカプサイシンから成る
群から選択される。The compounds of the present invention can be administered in combination with one or more additional therapeutic agents. Preferably, the one or more additional therapeutic agents are from nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), acetaminophen, narcotics, antidepressants, anticonvulsants, corticosteroids, tramadol, sumatriptan, and capsaicin. Selected from the group consisting of:

【００５６】 限定することなく、ＮＳＡＩＤには、アスピリン（アナシン、バイエル、バフ
ァリン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル、ヌプリン）、ナプロキセンナ
トリウム（アレベ）及びケトプロフェン（オルディスＫＴ）が挙げられる。 限定することなま、麻薬には、モルヒネ及びコデインのようなアヘン（アヘン
剤）、及びオキシコドン、メタドン及びメペリジン（デメロール）のような合成
麻薬（オピオイド）に由来する薬剤が挙げられる。NSAIDs include, without limitation, aspirin (anacin, bayer, bufferin), ibuprofen (motrin, advil, nuprin), naproxen sodium (aleve) and ketoprofen (Ordis KT). Without limitation, narcotics include agents derived from opiates such as morphine and codeine (opiates), and synthetic narcotics (opioids) such as oxycodone, methadone and meperidine (demerol).

【００５７】 限定することなく、抗鬱剤には、アミトリプチリン（エラビル）、トラゾドン
（デシレル）が挙げられ、イミプラミン（トフラニル）は他の鎮痛剤と共に使用
してもよい。このような薬剤は、神経障害性の頭痛及び癌性疼痛に特に有用であ
る。 限定することなく、抗痙攣薬には、癲癇について開発された薬剤、フォネーシ
ョン（ジランチン）及びカルバマゼピン（テグレトール）のような薬剤が挙げら
れ、慢性的な神経痛にも役立つことができる。Without limitation, antidepressants include amitriptyline (eravir), trazodone (decyl), and imipramine (tofuranyl) may be used with other analgesics. Such agents are particularly useful for neuropathic headaches and cancer pain. Without limitation, anticonvulsants include drugs developed for epilepsy, such as phonation (dilantin) and carbamazepine (tegretol), which may also help with chronic neuralgia.

【００５８】 トラマドール（ウルトラム）は主として慢性疼痛に使用される合成鎮痛剤であ
るが、急性の疼痛にも処方される。 サマトリプタン（イミトレックス）は、血管を収縮することによって片頭痛か
らの疼痛を軽減する可能性がある。Tramadol (Ultram) is a synthetic analgesic primarily used for chronic pain, but is also prescribed for acute pain. Samatriptan (imitrex) may reduce migraine pain by constricting blood vessels.

【００５９】 カプサイシン（ゾストリックス）は、赤トウガラシの抽出物から作られた局所
用クリームであり、帯状疱疹から生じる皮膚の感度を軽減するのに役立つことが
できる。カプサイシンはまた、関節炎、群発性頭痛、糖尿病性ニューロパシーか
らの疼痛及び***切除後の疼痛を治療するのにも使用することができる。Capsaicin (Zostrichs) is a topical cream made from an extract of red pepper, which can help reduce the sensitivity of the skin resulting from shingles. Capsaicin can also be used to treat arthritis, cluster headache, pain from diabetic neuropathy and post-mastectomy pain.

【００６０】 発明のもう１つの態様では、非オピオイド受容体からオピオイド受容体を識別
するために化合物を使用してもよい。そのような使用のためには、例えば、その
構造の中に３Ｈ又は１４Ｃを取り込むことによって、又は１２５Ｉを結合するこ
とによって本発明化合物を放射性標識する。そのように放射性標識された形態の
ものは、オピオイド受容体、特に受容体集団の中でμ型オピオイド受容体の存在
を直接同定するために使用することができる。これは、膜調製物と放射性標識さ
れた発明の化合物をインキュベートすることによって達成される。調製物中のオ
ピオイド受容体の存在又は量は、オピオイド受容体を欠く対照調製物に対する膜
結合した放射活性の差異から決定される。更に、本発明の放射性標識化合物を置
き換える試験リガンドの能力を測定することにより、更に潜在的なオピオイドリ
ガンドについてスクリーニングするのに本化合物の放射性標識形態のものを利用
することができる。In another aspect of the invention, the compounds may be used to distinguish opioid receptors from non-opioid receptors. For such use, the compounds of the invention are radiolabeled, for example, by incorporating 3H or 14C into the structure or by binding 125I. Such radiolabeled forms can be used to directly identify the presence of opioid receptors, particularly mu opioid receptors in the receptor population. This is accomplished by incubating the membrane preparation with a radiolabelled compound of the invention. The presence or amount of opioid receptor in the preparation is determined from the difference in membrane bound radioactivity relative to a control preparation lacking opioid receptor. In addition, by measuring the ability of the test ligand to displace the radiolabeled compound of the invention, a radiolabelled form of the compound can be utilized to screen for additional potential opioid ligands.

【００６１】 本発明を理解するのをさらに補佐するために、以下の非限定的実施例を提供す
る。実施例を通して使用されている特定の略語はアルドリッチ・ケミカル カン
パニー アンド バケムのカタログの中に見い出すことができる。To further aid in understanding the invention, the following non-limiting examples are provided. Specific abbreviations used throughout the examples can be found in the Aldrich Chemical Company and Bachem catalog.

【００６２】 実施例１ 塩酸塩トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,
６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オールの合成Example 1 Hydrochloride trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,
Synthesis of 6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol

【化１１】 [Chemical 11]

【００６３】 実施例１ 塩酸塩トランス及びシス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファ
ニル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オールの合成Example 1 Hydrochloride Synthesis of trans and cis-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol

【００６４】 工程１：７−メトキシ−１,１−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン
−２−オン（Ａ） ０℃にて窒素のもと、７−メトキシ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−
ナフタレン−２−オン（１.９５ｇ、１０.３ミリモル）のＴＨＦ（３０ml）溶液
にＮＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍを１１.３ミリモル、１１.３ml）を加えた。得ら
れた溶液を０℃にて１時間撹拌した。ヨードメタン（７.２９ｇ、３.１９ml、５
１.３ミリモル）を加え、更に３時間撹拌した。１０％ＫＨＳＯ4水溶液を加え、
反応混合物を酸性化し、ブラインで希釈して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで
洗浄してＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させた。溶出
液として酢酸エチル：ヘキサン（０.９：９.５）を用い、残留物をクロマトグラ
フィで精製することにより白色固形物として所望の生成物（１.７７ｇ、８５％
）を得た。 1H NMR (CDCl3) δ: 7.08(d, 1H, J=8.3Hz), 6.88(d, 1H, J=2.7Hz), 6.74(dd
, 1H, J=2.7 及び 8.3Hz), 3.80(s, 3H), 3.03(t, 2H, J=6.6Hz), 2.65(t, 2H,
J=6.6Hz), 1.42(s, 6H) 13C NMR (CDCl3)δ: 213.7, 157.8, 143.9, 128.1, 126.5, 111.3, 110.4, 54
.4, 46.9, 36.5, 26.8, 25.8Step 1: 7-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one (A) 7-methoxy-1-methyl-3 under nitrogen at 0 ° C. , 4-dihydro-1H-
To a solution of naphthalen-2-one (1.95 g, 10.3 mmol) in THF (30 ml) was added NHMDS (11.3 mmol of 1M in THF, 11.3 ml). The resulting solution was stirred at 0 ° C for 1 hour. Iodomethane (7.29g, 3.19ml, 5
(1.3 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. Add 10% KHSO 4 aqueous solution,
The reaction mixture is acidified, diluted with brine, extracted with ethyl acetate, dried over MgSO 4 and washed with brine, and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography using ethyl acetate: hexane (0.9: 9.5) as eluent to give the desired product as a white solid (1.77 g, 85%).
) Got. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.08 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.74 (dd
, 1H, J = 2.7 and 8.3Hz), 3.80 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.65 (t, 2H,
J = 6.6Hz), 1.42 (s, 6H) 13 C NMR (CDCl 3 ) δ: 213.7, 157.8, 143.9, 128.1, 126.5, 111.3, 110.4, 54
.4, 46.9, 36.5, 26.8, 25.8

【００６５】 工程２：７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−メチルスルファニル−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（Ｂ） −７８℃にて窒素のもとで、７−メトキシ−１,１−ジメチル−３,４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１.７２ｇ、８.４０ミリモル）のＴＨＦ（２
０ml）溶液にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍを８.８２ミリモル、８.８２ml）を加
え、次いで０℃まで温度を上昇させて１時間撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却
し、メチルメタンチオスルホネート（０.８７ml、１.０６ｇ、８.４０ミリモル
）を加え、０℃にて４時間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌した。１ＮのＨＣ
ｌ（２ml）により反応混合物の反応を止めた。次いで、酢酸エチルとブラインの
間に分配し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
、濾過して、減圧下蒸発させた。溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（０.５：
９.５Ｖ／Ｖ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精
製し、白色固形物として所望の生成物（２.０７ｇ、８９％）を得た。 1H NMR (CDCl3)δ: 7.06(d, 1H, J=7.2Hz), 6.89(d, 1H, J=2.5Hz), 6.73(dd,
J=7.5 及び 2.5Hz), 3.79(s, 3H), 3.43(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.05(m, 1H),
2.05(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.37(s, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ: 208.3, 159.2, 144.6, 129.4, 124.0, 111.8, 110.9, 55
.1, 50.2, 46.5, 32.7, 29.6, 27.2, 14.7Step 2: 7-Methoxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one (B) At −78 ° C. under nitrogen, 7- Methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one (1.72 g, 8.40 mmol) in THF (2
LHMDS (8.82 mmol of 1M in THF, 8.82 ml) was added to the solution (0 ml) and then the temperature was raised to 0 ° C. and stirred for 1 hour. The solution was cooled to −78 ° C., methyl methanethiosulfonate (0.87 ml, 1.06 g, 8.40 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 4 hours and then at room temperature for 1 hour. 1N HC
The reaction mixture was quenched with 1 (2 ml). It was then partitioned between ethyl acetate and brine, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate: hexane (0.5:
The crude product was purified by flash column chromatography (9.5 V / V) to give the desired product as a white solid (2.07 g, 89%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.06 (d, 1H, J = 7.2Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.73 (dd,
J = 7.5 and 2.5Hz), 3.79 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 1H),
2.05 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) 13 C NMR (CDCl 3 ) δ: 208.3, 159.2, 144.6, 129.4, 124.0, 111.8, 110.9, 55
.1, 50.2, 46.5, 32.7, 29.6, 27.2, 14.7

【００６６】 工程３：７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−メチルスルファニル−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム（Ｃ） ７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.２６５ｇ、１.０５ミリモル）のピリジン（
５ml）溶液に塩酸塩ヒドロキシアミン（１.０９ｇ、１５.７ミリモル）を加えた
。窒素のもと、８５℃にて一晩、混合物を撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。減圧下、濾液を蒸発させた。溶出液として酢酸
エチル：ヘキサン（１：９）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより
粗生成物を精製し、白色固形物として所望の生成物（０.１７７ｇ、６３％）を
得た。 1H NMR (CDCl3)δ: 8.80(br, 1H), 7.05(d, 1H, J=8.2Hz), 6.93(d, 1H, J=2.
5Hz), 6.73(dd, 1H, J=8.2 及び 2.5Hz), 4.91(t, 1H, J=3.0 Hz), 3.81(s, 3H)
, 3.26(dd, 1H, J=15.6 及び 5.0Hz), 2.96(dd, 1H, J=15.6 及び 3.0 Hz), 2.1
5(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.48(s, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ: 164.5, 159.1, 145.0, 129.6, 129.4, 111.8, 111.0, 55
.3, 39.8, 35.9, 32.9, 32.4, 30.8, 15.1Step 3: 7-Methoxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one oxime (C) 7-methoxy-1,1-dimethyl-3-methyl Sulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one (0.265 g, 1.05 mmol) pyridine (
Hydrochloric acid hydroxyamine (1.09 g, 15.7 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred under nitrogen at 85 ° C. overnight. The solution was cooled to room temperature, poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous KHSO 4 solution, brine, M
Dry over gSO 4 and filter. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane (1: 9) as eluent to give the desired product as a white solid (0.177 g, 63%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.80 (br, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.
5Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.2 and 2.5Hz), 4.91 (t, 1H, J = 3.0Hz), 3.81 (s, 3H)
, 3.26 (dd, 1H, J = 15.6 and 5.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 15.6 and 3.0Hz), 2.1
5 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) 13 C NMR (CDCl 3 ) δ: 164.5, 159.1, 145.0, 129.6, 129.4, 111.8, 111.0, 55
.3, 39.8, 35.9, 32.9, 32.4, 30.8, 15.1

【００６７】 工程４：７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−メチルスルファニル−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イルアミン（シスとトランスの混合物）(Ｄ) 窒素のもと、０℃にて、７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−メチルスルフ
ァニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム（１.１３ｇ、
４.２１ミリモル）とホウ化水素ナトリウム（０.６６９ｇ、１７.６９ミリモル
）の１,２−ジメトキシエタン（２０ml）溶液に、四塩化チタン（ジクロロメタ
ン中で１Ｍを８.８４ml、８.８４ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を３時間
還流した。次いで室温に冷却した。水（５ml）をゆっくり加え、次いで飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液（１００ml）を加えた。酢酸エチルで抽出した（１００mlで３回
）。抽出物を合わせてＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。減圧下、濾液を蒸発さ
せた。溶出液として酢酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィにより残留
物を精製し、シス：トランス（１：１）の混合物として所望の生成物（０.６５
５ｇ、６１％）を得た。勾配条件（アセトニトリル／水１０〜５０％）（０.１
％ＴＦＡ）と共に逆相ＨＰＬＣにて混合物をさらに分離した。飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液により、水溶液を塩基性化し、酢酸エチルで抽出してＭｇＳＯ4上で乾燥
し、濾過した。減圧下にて濾液を蒸発させ、白色の固形物としてシス異性体（Ｃ
−１８ ＨＰＬＣにて速い異性体、０.２３０ｇ、２１.５％）及びトランス異性
体（Ｃ−１８ ＨＰＬＣにて遅い異性体、０.１４７ｇ、１４％）を得た。 1H NMR (CDCl3)δ: シス異性体, 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 6.84(d, 1H, J=2.8H
z), 6.69(dd, 1H, J=2.8 及び J=8.2Hz), 3.77(s, 3H), 3.67(oct, 1H, J=14.57
, 6.31 及び 2.20 Hz), 2.75-2.97(m, 3H), 2.15(s, 3H), 1.49(s, br, 2H), 1.
47(s, 3H), 1.25(s, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ: シス異性体, 158.40, 144.03, 129.57, 125.49, 112.37,
111.46, 57.22, 55.11, 44.41, 39.30, 32.53, 30.13, 26.48, 13.65 1H NMR (CDCl3)δ: トランス異性体, 6.95(d, 1H, J=8.5Hz), 6.87(d, 1H, J=
2.4Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.5 及び 2.4Hz), 3.79(s, 3H), 3.18(m, 1H), 3.00-2
.68(m, 3H), 2.15(s, 3H), 1.75(s, br, 2H), 1.46(s, 3H), 1.18(s, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ: トランス異性体, 158.2, 146.4, 129.3, 126.1, 112.4,
111.6, 59.0, 55.2, 46.0, 40.2, 36.0, 27.9, 24.8, 12.1Step 4: 7-Methoxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-ylamine (mixture of cis and trans) (D) Under nitrogen, 0 At 7 ° C, 7-methoxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one oxime (1.13 g,
4.21 mmol) and sodium borohydride (0.669 g, 17.69 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml) was added to titanium tetrachloride (8.84 ml of 1M in dichloromethane, 8.84 mmol). ) Was added drop by drop. The mixture was refluxed for 3 hours. It was then cooled to room temperature. Slowly add water (5 ml), then saturated Na
Aqueous HCO 3 solution (100 ml) was added. Extract with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4, and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using ethyl acetate as eluent to give the desired product (0.65 as a mixture of cis: trans (1: 1).
5 g, 61%) was obtained. Gradient conditions (acetonitrile / water 10-50%) (0.1
The mixture was further separated by reverse phase HPLC with (% TFA). Saturated NaHCO 3
The aqueous solution was basified with aqueous solution, extracted with ethyl acetate, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the cis isomer (C
Fast isomer by -18 HPLC, 0.230 g, 21.5%) and trans isomer (slow isomer by C-18 HPLC, 0.147 g, 14%) were obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: cis isomer, 6.97 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.8H
z), 6.69 (dd, 1H, J = 2.8 and J = 8.2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.67 (oct, 1H, J = 14.57
, 6.31 and 2.20 Hz), 2.75-2.97 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (s, br, 2H), 1.
47 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) 13 C NMR (CDCl 3 ) δ: cis isomer, 158.40, 144.03, 129.57, 125.49, 112.37,
111.46, 57.22, 55.11, 44.41, 39.30, 32.53, 30.13, 26.48, 13.65 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: trans isomer, 6.95 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.87 (d, 1H, J =
2.4Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.5 and 2.4Hz), 3.79 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.00-2
.68 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (s, br, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.18 (s, 3H) 13 C NMR (CDCl 3 ) δ: trans isomer, 158.2, 146.4, 129.3, 126.1, 112.4,
111.6, 59.0, 55.2, 46.0, 40.2, 36.0, 27.9, 24.8, 12.1

【００６８】 工程５：塩酸塩（±）トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルス
ルファニル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール(化合物番号１) 窒素のもと、−７８℃にて、トランス−７−メトキシ−１,１−ジメチル−３
−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イルアミン
（０.１４７ｇ、０.５８５ミリモル）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、三臭
化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｍを１.７６ml、１.７６ミリモル）を一滴ずつ
加えた。室温まで混合物をゆっくり温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液（５ml）を加え、３０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥して、濾過した。減圧下、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で１Ｍを１.８ml）を加えた。溶媒を
蒸発させた。残留物を再びジクロロメタンに溶解し、次いでヘキサンに加えて、
生成物を沈殿した。沈殿物を濾過し、白色固形物として所望の生成物（０.１３
５ｇ、８９％）を得た。 1H NMR (CD3OD)δ: 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 6.80(d, 1H, J=2.4Hz), 6.63(dd,
1H, J=8.2 及び 2.4Hz), 3.37(d, 1H, J=11.2Hz), 3.20-3.00(m, 3H), 2.20(s,
3H), 1.52(s, 3H), 1.29(s, 3H) 13C NMR (CD3OD)δ: 157.0, 147.3, 130.4, 126.0, 114.7, 114.0, 60.3, 47.
0, 40.9, 37.0, 28.5, 25.4, 11.8 LRMS, m/z, M+1, 238.0[0068] Step 5: Hydrochloride (±) trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-methyls
Rufanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 1)   Under nitrogen, at −78 ° C., trans-7-methoxy-1,1-dimethyl-3
-Methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-ylamine
To a solution of (0.147 g, 0.585 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added a triodor.
Boron bromide (1.76 ml of 1M in dichloromethane, 1.76 mmol) was added dropwise.
added. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred overnight. Saturated NaHCO3Water soluble
The liquid (5 ml) was added and stirred for 30 minutes. Then extracted with ethyl acetate and MgSO 4. Four Dried above and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. Dichlorometa residue
HCI (1.8 ml of 1M in diethyl ether) was added. Solvent
Evaporated. The residue was redissolved in dichloromethane and then added to hexane,
The product precipitated. The precipitate is filtered to give the desired product (0.13 as a white solid).
5 g, 89%) was obtained.   1H NMR (CD3OD) δ: 6.92 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.63 (dd,
 1H, J = 8.2 and 2.4Hz), 3.37 (d, 1H, J = 11.2Hz), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.20 (s,
 3H), 1.52 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)   13C NMR (CD3OD) δ: 157.0, 147.3, 130.4, 126.0, 114.7, 114.0, 60.3, 47.
0, 40.9, 37.0, 28.5, 25.4, 11.8   LRMS, m / z, M + 1, 238.0

【００６９】 工程６：塩酸（±）シス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファ
ニル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２） 窒素のもと、−７８℃にて、シス−７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−メ
チルスルファニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イルアミン（０.
２３０ｇ、０.９０５ミリモル）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、三臭化ホ
ウ素（ジクロロメタン中で１Ｍ、２.７１ml、２.７１ミリモル）を一滴ずつ加え
た。室温まで混合物をゆっくり温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（
５ml）を加え、３０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥して、濾過した。減圧下、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに
溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で１Ｍを１.８ml）を加えた。溶媒を蒸発
させた。残留物を再びジクロロメタンに溶解し、次いでヘキサンに加えて、生成
物を沈殿した。沈殿物を濾過し、白色固形物として所望の生成物（０.２００ｇ
、８０％）を得た。 1H NMR (CD3OD)δ: 6.96(d, 1H, J=8.3Hz), 6.81(d, 1H, J=2.4Hz), 6.66(dd,
1H, J=2.4 及び 8.3Hz), 3.65(oct, 1H, J=2.2, 8.0 及び 14.6Hz), 3.47(d, 1
H, J=2.2Hz), 3.11(dd, 1H, J=2.2 及び 8.0 Hz), 2.58(dd, 1H, J=8.0 及び 14
.6Hz), 2.24(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.39(s, 3H) 13C NMR (CD3OD)δ: 157.3, 144.9, 130.8, 125.5, 114.7, 114.1, 57.9, 45.
4, 39.9, 33.1, 31.2, 27.2, 13.5 LRMS, m/z, M+1, 238.1Step 6: Hydrochloric acid (±) cis-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 2) nitrogen And at −78 ° C., cis-7-methoxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-ylamine (0.
To a solution of 230 g, 0.905 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added boron tribromide (1M in dichloromethane, 2.71 ml, 2.71 mmol) dropwise. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred overnight. Saturated NaHCO 3 aqueous solution (
5 ml) was added and stirred for 30 minutes. Then extracted with ethyl acetate, dried over MgSO 4, and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane and HCl (1.8 ml of 1M in diethyl ether) was added. The solvent was evaporated. The residue was redissolved in dichloromethane and then added to hexane to precipitate the product. The precipitate was filtered to give the desired product as a white solid (0.200 g
, 80%). 1 H NMR (CD 3 OD) δ: 6.96 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.66 (dd,
1H, J = 2.4 and 8.3Hz), 3.65 (oct, 1H, J = 2.2, 8.0 and 14.6Hz), 3.47 (d, 1
H, J = 2.2Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 2.2 and 8.0Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 8.0 and 14
.6Hz), 2.24 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.39 (s, 3H) 13 C NMR (CD 3 OD) δ: 157.3, 144.9, 130.8, 125.5, 114.7, 114.1, 57.9, 45.
4, 39.9, 33.1, 31.2, 27.2, 13.5 LRMS, m / z, M + 1, 238.1

【００７０】 実施例２ 塩酸塩トランス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−メチルスルファニル−５,
６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３）の合成Example 2 Hydrochloride trans-7-amino-8,8-diethyl-6-methylsulfanyl-5,
Synthesis of 6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 3)

【化１２】 [Chemical 12]

【００７１】 実施例２ 塩酸塩（±）トランス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−メチルスルファニ
ル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール(化合物番号３）の合成Example 2 Synthesis of Hydrochloride (±) trans-7-amino-8,8-diethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 3)

【００７２】 工程１：１,１−ジエチル−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン
−２−オン（Ａ） ０℃にて７−メトキシ−２−テトラロン（４.２６ｇ、２４.１８ミリモル）の
ＤＭＦ（１００ml）溶液に、１当量の水素化ナトリウム（油中６０％）（１ｇ、
４１.６ミリモル）を加えた。３０分後、１.２５当量のヨードエタン（２.５ml
、３０.２ミリモル）を加え、次いで３０分後、当量の水素化ナトリウム（１ｇ
）を加え、３０分後ヨードエタン（２.５ml、３０.２ミリモル）を加えた。得ら
れた紫色の溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。水で
混合物の反応を止め、Ｅｔ2Ｏで希釈した。次いで有機相をＨ2Ｏ、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィ（５％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ）で精製した（４.４０ｇ、７８％）。 1H NMR (CDCl3): 7.12(1H, d, J=8.0 Hz, H5), 6.78(2H, m, H6 及び H8), 3.
84(3H, s, OCH3), 2.97(2H, t, J=6.0 Hz, PhCH2), 2.6(2H, t, J=6.0 Hz, CH2C
O), 2.10(2H, m, CH2), 1.71(2H, m, CH2), 0.63(6H, t, J=7.5Hz, CH3)Step 1: 1,1-diethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one (A) 7-methoxy-2-tetralone (4.26 g, 24. To a solution of 18 mmol) in DMF (100 ml) 1 equivalent of sodium hydride (60% in oil) (1 g,
41.6 mmol) was added. After 30 minutes, 1.25 equivalents of iodoethane (2.5 ml
, 30.2 mmol), then after 30 minutes, an equivalent amount of sodium hydride (1 g
) Was added and after 30 minutes iodoethane (2.5 ml, 30.2 mmol) was added. The resulting purple solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. Quenched mixture with water and diluted with Et 2 O. The organic phase was then washed with H 2 O, brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (5% AcOEt / Hex) (4.40 g, 78%). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz, H 5 ), 6.78 (2H, m, H 6 and H 8 ), 3.
84 (3H, s, OCH 3 ), 2.97 (2H, t, J = 6.0 Hz, PhCH 2 ), 2.6 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH 2 C
O), 2.10 (2H, m, CH 2 ), 1.71 (2H, m, CH 2 ), 0.63 (6H, t, J = 7.5Hz, CH 3 )

【００７３】 工程２：１,１−ジエチル−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン
２−オンオキシム（Ｂ） 乾燥ピリジン（２０ml）中の１,１−ジエチル−７−メトキシ−３,４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（４.４０ｇ、１８.９６ミリモル）をヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１０.５４ｇ、１５１.７ミリモル）と共に、１日間８０℃に
加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下でピリジンを除いた。緑色の
ゴムをＡｃＯＥｔに溶解し、Ｈ2Ｏ、１０％のＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、小型のシリカパッドを介して濾過した。粗製化合物
（４.６９ｇ、１００％）をさらに精製することなく用いた。 1H NMR (CDCl3): 7.94(1H, s, OH), 7.06(1H, d, J=8Hz, H5), 6.84(1H, d, J
=2.5Hz, H8), 6.73(1H, dd, J=2.5 及び 8Hz, H6), 3.83(3H, s, OCH3), 2.80-2
.75(4H, m, PhCH2CH2), 2.08(2H, m, CH2), 1.85(2H, m, CH2), 0.68(6H, t, J=
7.5Hz), CH3)Step 2: 1,1-diethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one oxime (B) 1,1-diethyl-7-methoxy-3, in dry pyridine (20 ml). 4-Dihydro-1H-naphthalen-2-one (4.40 g, 18.96 mmol) was heated with hydroxylamine hydrochloride (10.54 g, 151.7 mmol) to 80 ° C. for 1 day. The mixture was cooled to room temperature then the pyridine was removed under reduced pressure. The green gum was dissolved in AcOEt, washed with H 2 O, 10% HCl, H 2 O, brine, dried over MgSO 4 and filtered through a small silica pad. The crude compound (4.69 g, 100%) was used without further purification. 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.94 (1H, s, OH), 7.06 (1H, d, J = 8Hz, H 5 ), 6.84 (1H, d, J
= 2.5Hz, H 8 ), 6.73 (1H, dd, J = 2.5 and 8Hz, H 6 ), 3.83 (3H, s, OCH 3 ), 2.80-2
.75 (4H, m, PhCH 2 CH 2 ), 2.08 (2H, m, CH 2 ), 1.85 (2H, m, CH 2 ), 0.68 (6H, t, J =
7.5Hz), CH 3 )

【００７４】 工程３：７,７−ジエチル−５−メトキシ−１ａ,２,７,７ａ−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−アザシクロプロパ［ｂ］ナフタレン（Ｃ） ０℃にて、１,１−ジエチル−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタ
レン２−オンオキシム（４.６８ｇ、１８.９６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００
mL）溶液に、ジエチルアミン（４.９mL、４７.４ミリモル）とＬＡＨ（９５％粉
末）（２.１６ｇ、５６.９ミリモル）を加えた。０℃にて１５分間、混合物を撹
拌し、次いで３時間加熱還流した。灰色の溶液を０℃に冷却し、ブラインにて反
応を止めて、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を静かに注ぎ、Ｈ2Ｏ（２回）、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を
フラッシュクロマトグラフィ（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した（３.
８８９ｇ、８９％）。 1H NMR (CDCl3): 6.99(1H, d, J=8Hz, H5), 6.76(2H, m, H6及びH8), 3.13(2H
, m, CHCH), 2.40(1H, broad, NH), 2.10-2.05(2H, m), 1.84(1H, m), 1.62(4H,
m, CH2), 1.02(3H, t, J=7.5Hz, CH3), 0.75(3H, t, J=7.5Hz, CH3)Step 3: 7,7-Diethyl-5-methoxy-1a, 2,7,7a-tetrahydro-1
H-1-azacyclopropa [b] naphthalene (C) 1,0-diethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one oxime (4.68 g, 18.96 mmol) at 0 ° C. ) Dry THF (100
To the (mL) solution, diethylamine (4.9 mL, 47.4 mmol) and LAH (95% powder) (2.16 g, 56.9 mmol) were added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes then heated at reflux for 3 hours. The gray solution was cooled to 0 ° C., quenched with brine and diluted with AcOEt. The organic layer was poured gently, washed with H 2 O (2 times), brine, dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated. The residue was purified by flash chromatography (3% MeOH / CH 2 Cl 2 ) (3.
889 g, 89%). 1 H NMR (CDCl 3 ): 6.99 (1H, d, J = 8Hz, H 5 ), 6.76 (2H, m, H 6 and H 8 ), 3.13 (2H
, m, CHCH), 2.40 (1H, broad, NH), 2.10-2.05 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.62 (4H,
m, CH 2 ), 1.02 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 3 ), 0.75 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 3 )

【００７５】 工程４：７,７−ジエチル−１ａ,２,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１−アザ−
シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−５−オール（Ｄ） −７８℃にて、７,７−ジエチル−５−メトキシ−１ａ,２,７,７ａ−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−アザシクロプロパ［ｂ］ナフタレン（３.８８９ｇ、１６.８１
ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１７０mL）溶液に、ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中で１Ｍ）
（３３.６mL、３３.６２ミリモル）を加えた。混合物を３０分間−７８℃に保ち
、次いで０℃に１.５時間保った。ＮａＨＣＯ3にて混合物の反応を止め、ＡｃＯ
Ｅｔで希釈した。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾
過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３％のＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した（２.９１７ｇ、８０％）。 1H NMR (CDCl3): 6.93(1H, d, J=8Hz, H5), 6.68(1H, d, J=2.5Hz, H8), 6.64
(1H, dd, J=8 及び 2.5Hz, H6), 3.12(2H, m, CHCH), 2.42(1H, ブロード, OH),
2.14 91H, ブロード, NH), 2.04(1H, m), 1.82(1H, m), 1.65(4H, m, CH2), 1.
02(3H, t, J=7.5Hz, CH3), 0.75(3H, t, J=7.5Hz, CH3)Step 4: 7,7-Diethyl-1a, 2,7,7a-tetrahydro-1H-1-aza-
Cyclopropa [b] naphthalen-5-ol (D) At -78 ° C, 7,7-diethyl-5-methoxy-1a, 2,7,7a-tetrahydro-1H-1-azacyclopropa [b] naphthalene ( 3.889g, 16.81
Mmol) in CH 2 Cl 2 (170 mL) and BBr 3 (1 M in CH 2 Cl 2 )
(33.6 mL, 33.62 mmol) was added. The mixture was kept at -78 ° C for 30 minutes and then at 0 ° C for 1.5 hours. The reaction of the mixture was stopped with NaHCO 3 and AcO
Diluted with Et. The organic layer was washed with H 2 O, brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The residue was flash chromatographed (3% MeOH /
CH 2 Cl 2 ) (2.917 g, 80%). 1 H NMR (CDCl 3 ): 6.93 (1H, d, J = 8Hz, H 5 ), 6.68 (1H, d, J = 2.5Hz, H 8 ), 6.64
(1H, dd, J = 8 and 2.5Hz, H 6 ), 3.12 (2H, m, CHCH), 2.42 (1H, broad, OH),
2.14 91H, Broad, NH), 2.04 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.65 (4H, m, CH 2 ), 1.
02 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 3 ), 0.75 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 3 )

【００７６】 工程５：５−３級ブトキシカルボニルオキシ−７,７−ジエチル−１ａ,２,７,７
ａ−テトラヒドロ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル（Ｄ） 室温にて、ジエチル−１ａ,２,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１−アザ−シ
クロプロパ［ｂ］ナフタレン−５−オール（１.５ｇ、６.９０ミリモル）のＣＨ 2 Ｃｌ2（３０mL）溶液に、(Ｂｏｃ)Ｏ（３.７７ｇ、１７.２６ミリモル）、トリ
エチルアミン（３.８５mL、２７.６ミリモル）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を加えた
。室温にて一晩混合物を撹拌した。ＮＨ4Ｃｌにて混合物の反応を止め、ＡｃＯ
Ｅｔで希釈した。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾
過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅ
ｘ５％〜２５％）で精製した（２.４４ｇ、８４％）。 1H NMR (CDCl3): 7.05-6.95(3H, m, Har), 3.29(1H, d, J=17Hz, PhCHH), 3.0
4(1H, dd, J=2Hz 及び 17Hz, PhCHH), 2.94(1H, m), 2.67(1H, d, J=6.5Hz), 2.
05-1.95(2H, m), 1.65-1.50(11H, m), 1.43(9H, s, t-ブチル), 1.11(3H, t, J=
7.5Hz, CH3), 0.72(3H, t, J=7.5Hz, CH3)[0076] Step 5: 5-tertiary butoxycarbonyloxy-7,7-diethyl-1a, 2,7,7
a-Tetrahydro-1-aza-cyclopropa [b] naphthalene-1-carboxylic acid
tert-butyl ester (D)   Diethyl-1a, 2,7,7a-tetrahydro-1H-1-aza-shie at room temperature
Chlopropa [b] naphthalen-5-ol (1.5 g, 6.90 mmol) in CH 2 Cl2To the (30 mL) solution, (Boc) O (3.77 g, 17.26 mmol), tris.
Ethylamine (3.85 mL, 27.6 mmol) and DMAP (cat) were added.
. The mixture was stirred overnight at room temperature. NHFourThe reaction of the mixture was stopped with Cl, and AcO was added.
Diluted with Et. H for the organic layer2O, washed with brine, MgSOFourDried over and filtered
And evaporated. The residue was flash chromatographed (AcOEt / He).
x5% to 25%) (2.44 g, 84%).   1H NMR (CDCl3): 7.05-6.95 (3H, m, Har), 3.29 (1H, d, J = 17Hz, PhCHH), 3.0
4 (1H, dd, J = 2Hz and 17Hz, PhCHH), 2.94 (1H, m), 2.67 (1H, d, J = 6.5Hz), 2.
05-1.95 (2H, m), 1.65-1.50 (11H, m), 1.43 (9H, s, t-butyl), 1.11 (3H, t, J =
7.5Hz, CH3), 0.72 (3H, t, J = 7.5Hz, CH3)

【００７７】 工程６：チオ酢酸Ｓ−（トランス−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−
tert−ブトキシカルボニルオキシ−４,４−ジエチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）エステル（Ｅ） ５−tert−ブトキシカルボニルオキシ−７,７−ジエチル−１ａ,２,７,７ａ−
テトラヒドロ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（２１８mg、０.５２ミリモル）とチオール酢酸（２mL）を室
温にて一晩撹拌した。混合物をＥｔ2Ｏ（５０mL）で希釈し、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ 3 （３回）、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ １０％）で精製した（２３４mg
、９１％）。 1H NMR (CDCl3): 7.05-6.95(3H, m, Har), 4.80(1H, d, J=10.5Hz, NH), 4.15
-4.00(2H, m, CHCH), 3.17(1H, dd J=5Hz 及び 17Hz, PhCHH), 2.97(1H, dd, J=
12Hz 及び 17Hz, PhCHH), 2.40(3H, s, SCOCH3), 1.86(1H, m), 1.70(2H, m), 1
.60-1.55(11H, m), 1.47(9H, s, t-ブチル), 0.89(3H, t, J=7.5Hz, CH3), 0.71
(3H, t, J=7.5Hz, CH3)[0077] Step 6: Thioacetic acid S- (trans-3-tert-butoxycarbonylamino-6-
tert-Butoxycarbonyloxy-4,4-diethyl-1,2,3,4-tetrahydr
L-naphthalen-2-yl) ester (E)   5-tert-butoxycarbonyloxy-7,7-diethyl-1a, 2,7,7a-
Tetrahydro-1-aza-cyclopropa [b] naphthalene-1-carboxylic acid tert
-Butyl ester (218 mg, 0.52 mmol) and thiolacetic acid (2 mL) were added to the chamber.
Stir overnight at warm. Et the mixture2Dilute with O (50 mL), H2O, NaHCO 3 (3 times), H2O, washed with brine, MgSOFourDried on. Fragment the residue
Purification by gel chromatography (AcOEt / Hex 10%) (234 mg
, 91%).   1H NMR (CDCl3): 7.05-6.95 (3H, m, Har), 4.80 (1H, d, J = 10.5Hz, NH), 4.15
-4.00 (2H, m, CHCH), 3.17 (1H, dd J = 5Hz and 17Hz, PhCHH), 2.97 (1H, dd, J =
12Hz and 17Hz, PhCHH), 2.40 (3H, s, SCOCH3), 1.86 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1
.60-1.55 (11H, m), 1.47 (9H, s, t-butyl), 0.89 (3H, t, J = 7.5Hz, CH3), 0.71
(3H, t, J = 7.5Hz, CH3)

【００７８】 工程７：炭酸７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８,８−ジエチル−トラン
ス−６−メルカプト−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエス
テルtert−ブチルエステル（Ｆ） ＭｅＯＨ（５mL）中のチオ酢酸Ｓ−（トランス−３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−６−tert−ブトキシカルボニルオキシ−４,４−ジエチル−１,２,３,
４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）エステル（２３４mg、０.４７ミリ
モル）をナトリウムメトキシド（５４μL、０.９５ミリモル）に加え、０℃にて
３０分間撹拌した。Ｈ2Ｏにて混合物の反応を止め、Ｅｔ2Ｏ（５０mL）で希釈し
、Ｈ2Ｏ、ＨＣｌ（１０％）、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
た。さらに精製することなく残留物を使用した（１５１mg、７１％）。 1H NMR (CDCl3): 7.10-6.95(3H, m, Har), 4.58(1H, d, J=11.0 Hz, NH), 4.0
0(1H, t, J=11Hz, CHNH), 3.40-3.25(2H, m), 2.98(1H, m), 1.80-1.45(22H, m)
, 0.80-0.70(6H, m, CH3)Step 7: Carbonic acid 7-tert-butoxycarbonylamino-8,8-diethyl-trans-6-mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester tert-butyl ester (F) Thioacetic acid S- (trans-3-tert-butoxycarbonylamino-6-tert-butoxycarbonyloxy-4,4-diethyl-1,2,3, thioacetate in MeOH (5 mL).
4-Tetrahydro-naphthalen-2-yl) ester (234 mg, 0.47 mmol) was added to sodium methoxide (54 μL, 0.95 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Quenched mixture at H 2 O, diluted with Et 2 O (50mL), H 2 O, HCl (10%), H 2 O, washed with brine, dried over MgSO 4. The residue was used without further purification (151 mg, 71%). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.10-6.95 (3H, m, Har), 4.58 (1H, d, J = 11.0 Hz, NH), 4.0
0 (1H, t, J = 11Hz, C H NH), 3.40-3.25 (2H, m), 2.98 (1H, m), 1.80-1.45 (22H, m)
, 0.80-0.70 (6H, m, CH 3 )

【００７９】 工程８：炭酸７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８,８−ジエチル−トラン
ス−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イルエステルtert−ブチルエステル（Ｇ） 炭酸７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８,８−ジエチル−トランス−６
−メルカプト−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルter
t−ブチルエステル（２８.２mg、０.０６２ミリモル）のアセトン（２mL）溶液
に、ヨードメタン（２０μL、０.３１ミリモル）と炭酸カリウム（２６mg、０.
１８ミリモル）を加え、４時間還流して撹拌した。Ｈ2Ｏにて混合物の反応を止
め、Ｅｔ2Ｏ（５０mL）で希釈し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ）で
精製した（２１.２mg、７３％）。 1H NMR (CDCl3): 7.08(1H, d, J=8.5Hz, H5), 7.00-6.95(2H, m, H6 及び H8)
, 4.56(1H, d, J=11Hz, NH), 4.09(1H, t, J=11.0 Hz, CHNH), 3.25-3.00(3H, m
), 2.15(3H, ブロード, SCH3), 1.76(4H, m, CH2), 1.57(9H, s, t-ブチル), 1.
50(9H, s, t-ブチル), 0.73(6H, m, CH3)Step 8: Carbonate 7-tert-butoxycarbonylamino-8,8-diethyl-trans-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-
Iyl ester tert-butyl ester (G) Carbonic acid 7-tert-butoxycarbonylamino-8,8-diethyl-trans-6
-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester ter
In a solution of t-butyl ester (28.2 mg, 0.062 mmol) in acetone (2 mL), iodomethane (20 μL, 0.31 mmol) and potassium carbonate (26 mg, 0.02 mmol).
(18 mmol) was added and the mixture was refluxed for 4 hours and stirred. Quenched mixture at H 2 O, diluted with Et 2 O (50mL), washed with H 2 O, brine, and dried over MgSO 4. The residue was purified by flash chromatography (10% AcOEt / Hex) (21.2 mg, 73%). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.08 (1H, d, J = 8.5Hz, H 5 ), 7.00-6.95 (2H, m, H 6 and H 8 ).
, 4.56 (1H, d, J = 11Hz, NH), 4.09 (1H, t, J = 11.0 Hz, C H NH), 3.25-3.00 (3H, m
), 2.15 (3H, broad, SCH 3 ), 1.76 (4H, m, CH 2 ), 1.57 (9H, s, t-butyl), 1.
50 (9H, s, t- butyl), 0.73 (6H, m, CH 3)

【００８０】 工程９：塩化（±）−トランス−１,１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メチ
ルスルファニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−トランス−２−イ
ル−アンモニウム（化合物番号３） 炭酸７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８,８−ジエチル−トランス−６
−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエ
ステルtert−ブチルエステル（２１.２mg、０.０４５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（
２mL）溶液に、ＴＦＡ（０.２mL）を加えた。室温にて溶液を３時間撹拌した。
揮発性物質を除き、ＣＨ2Ｃｌ2と共に蒸発させた。最終純度は逆相ＨＰＬＣ（０
〜５０％のＣＨ3ＣＮ＋０.０１％のＴＦＡで２５分間、λ＝２１５nM、Ｒｔ＝１
１.２８分、９７％）にて確認した（１４.８mg、８６％）。 1H NMR (CD3OD): 6.99(1H, d, J=8.5Hz, H5), 6.70-6.65(2H, m, H6 及び H8)
, 4.46(1H, d, J=11Hz), 3.30-3.25(2H, m), 2.98(1H, dd, J=5.5Hz 及び 11Hz,
PhCHH), 2.22(3H, s, SCH3), 2.15(1H, m, CHHCH3), 1.77(2H, m, CH 2CH3), 1.
64(1H, m, CHHCH3), 0.85(3H, t, J=7.5Hz, CH3), 0.75(3H, t, J=7.5Hz, CH3)Step 9: (±) -trans-1,1-diethyl-7-hydroxy-3-methylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-trans-2-yl-ammonium chloride (Compound No. 3) Carbonic acid 7-tert-butoxycarbonylamino-8,8-diethyl-trans-6
- methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro - naphthalen-2-yl ester tert- butyl ester (21.2 mg, 0.045 mmol) in CH 2 Cl 2 (
2 mL) solution was added TFA (0.2 mL). The solution was stirred at room temperature for 3 hours.
Volatiles were removed and co-evaporated with CH 2 Cl 2 . The final purity was determined by reverse phase HPLC (0
˜50% CH 3 CN + 0.01% TFA for 25 min, λ = 215 nM, Rt = 1
It was confirmed at 1.28 minutes (97%) (14.8 mg, 86%). 1 H NMR (CD 3 OD): 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz, H 5 ), 6.70-6.65 (2H, m, H 6 and H 8 ).
, 4.46 (1H, d, J = 11Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 5.5Hz and 11Hz,
PhC H H), 2.22 (3H, s, SCH 3 ), 2.15 (1H, m, C H HCH 3 ), 1.77 (2H, m, C H 2 CH 3 ), 1.
64 (1H, m, CH H CH 3 ), 0.85 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 3 ), 0.75 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 3 )

【００８１】 実施例３ 塩化１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−３−フェニルスルファニル−１,２,３,
４−テトラヒドロ−ナフタレン−トランス−２−イル−アンモニウムExample 3 1,1-Dimethyl-7-hydroxy-3-phenylsulfanyl chloride-1,2,3,3 chloride
4-tetrahydro-naphthalene-trans-2-yl-ammonium

【化１３】 [Chemical 13]

【００８２】 実施例３ 塩化（±）−トランス−１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−３−フェニルスル
ファニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−トランス−２−イル−ア
ンモニウム（化合物番号４）Example 3 (±) -trans-1,1-dimethyl-7-hydroxy-3-phenylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-trans-2-yl-ammonium chloride (Compound No. 4)

【００８３】 工程１：７−メトキシ−１,１−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン
−２−オンオキシム（Ａ） ピリジン（３６０ml）中の７−メトキシ−１,１−ジメチル−３,４−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（実施例１の工程１からの粗生成物として使用さ
れる、１２８.８ｇ、０.６３モル）と塩酸ヒドロキシルアミン（３５０ｇ、５.
０４モル）を８０℃まで加熱した。８０〜９０℃にて１５時間、反応混合物を撹
拌した。減圧下でピリジンを除いた。残留物を酢酸エチル（２.５Ｌ）と水（１
Ｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。酢酸エチ
ル溶液を１０％ＫＨＳＯ4水溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。
減圧下で酢酸エチルを除き、残留物をアセトンから結晶化して１０１.２ｇの標
的化合物を得た。元の液体を乾燥するまで濃縮し、アセトンから結晶化してもう
一度生成物を得た（１１.４ｇ）。１１２.６ｇ（８２％）の所望の生成物が得ら
れた。 1H NMR (CDCl3), d 9.15(s, 1H), 7.06(d, 1H, J=7.4Hz), 6.92(1H, d, J=2.4
Hz), 6.75(dd, 1H, J=7.4 及び 2.4Hz), 3.82(s, 3H), 2.78-2.95(m, 4H), 1.5(
s, 6H)Step 1: 7-Methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one oxime (A) 7-methoxy-1,1-dimethyl-3, in pyridine (360 ml). 4-Dihydro-1H-naphthalen-2-one (used as crude product from Step 1 of Example 1, 128.8 g, 0.63 mol) and hydroxylamine hydrochloride (350 g, 5.
04 mol) was heated to 80 ° C. The reaction mixture was stirred at 80-90 ° C for 15 hours. Pyridine was removed under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate (2.5 L) and water (1 L).
Partitioned during L). The aqueous layer was separated and washed with ethyl acetate (1 L). The ethyl acetate solution was washed with 10% aqueous KHSO 4 solution (1 L) and dried over Na 2 SO 4 .
Ethyl acetate was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from acetone to obtain 101.2 g of the target compound. The original liquid was concentrated to dryness and crystallized from acetone to give the product again (11.4 g). 112.6 g (82%) of the desired product was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ), d 9.15 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4
Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.4 and 2.4Hz), 3.82 (s, 3H), 2.78-2.95 (m, 4H), 1.5 (
s, 6H)

【００８４】 工程２：５−メトキシ−７,７−ジメチルメチル−１ａ,２,７,７ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン（Ｂ） ジエチルアミン（１０８ml、１.０５モル）と７−メトキシ−１,１−ジメチル
−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム（１１２.６ｇ、０.
５１モル）のＴＨＦ（７００ml）溶液に、０〜８℃にてＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中
で１Ｍを１.４３Ｌ、１.４３モル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を還流させ、
１時間還流した。過剰なＬｉＡｌＨ4は水で反応を止め、固形物を濾過し、アセ
トン中の２５％ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の５％アンモニア水溶液で洗浄した
。溶液を乾燥するまで濃縮し、０.２％水酸化アンモニアと共に酢酸エチル／メ
タノール（１〜４％）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精
製した。所望の生成物を含有する分画を乾燥するまで濃縮し、残留物はヘキサン
から結晶化して５８ｇ（５６％）の標的化合物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（
１／１）次いで酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより元の溶液
を精製して、１０ｇ（１０％）の標的化合物を得た。 1H NMR (CDCl3), d 6.98(d, 1H, J=7.8Hz), 6.85(1H, d, J=2.4Hz), 6.70(dd,
1H, J=7.8 及び 2.4Hz), 3.15(br s, 2H), 2.51(br s, 1H), 2.15(br s, 1H),
1.75(s, 3H), 1.22(s, 3H)Step 2: 5-Methoxy-7,7-dimethylmethyl-1a, 2,7,7a-tetrahydro-1H-1-aza-cyclopropa [b] naphthalene (B) diethylamine (108 ml, 1.05 mol) And 7-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one oxime (112.6 g, 0.
To a solution of 51 mol) in THF (700 ml) was added dropwise LiAlH 4 (1.43 L of 1M in THF, 1.43 mol) at 0-8 ° C. Reflux the reaction mixture,
Refluxed for 1 hour. Excess LiAlH 4 was quenched with water and the solids were filtered and washed with 25% MeOH in acetone then 5% aqueous ammonia in MeOH. The solution was concentrated to dryness and the crude product was purified by flash chromatography using ethyl acetate / methanol (1-4%) with 0.2% ammonia hydroxide. Fractions containing the desired product were concentrated to dryness and the residue crystallized from hexane to give 58 g (56%) of the target compound. Hexane / ethyl acetate (
The original solution was purified by flash chromatography with 1/1) then ethyl acetate to give 10 g (10%) of the target compound. 1 H NMR (CDCl 3 ), d 6.98 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.70 (dd,
1H, J = 7.8 and 2.4Hz), 3.15 (br s, 2H), 2.51 (br s, 1H), 2.15 (br s, 1H),
1.75 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)

【００８５】 工程３：７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−フェニルスルファニル−１,２,
３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−トランス−２−イル−アミン（Ｃ） ４−メトキシ−２,２−ジメチル−１ａ,２,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−アザ−シクロプロパ（ｂ）ナフタレン（０.３５２ｇ、１.７３ミリモル）を２
mlのエチルアルコールに溶解した。撹拌している溶液に、続いてトリエチルアミ
ン（０.８８ml、６.３ミリモル）とチオフェノール（０.５３ml、５.１６ミリモ
ル）を加えた。ＴＬＣが完全に反応したことを示すまで、反応混合物を室温にて
２４時間撹拌した。減圧蒸留により溶媒を除いた。得られた暗い黄色の油状物を
出来るだけ少ない量のジクロロメタンに溶解し、メガ−ボンド溶出カートリッジ
に適用した。酢酸エチルとヘキサン混合物（１：３）により溶出することによっ
て所望の生成物が単離された（０.３７３ｇ、６５％）。 1H NMR (CDCl3) d: 7.51(d, 2H), 7.30(m, 3H), 6.89(m, 2H), 6.68(m, 1H),
3.79(s, 3H), 3.44(m, 1H), 3.11(dd, 1H), 2.88(dd, 2H), 1.66(br, 2H), 1.48
(s, 3H), 1.20(s, 3H); ppmStep 3: 7-methoxy-1,1-dimethyl-3-phenylsulfanyl-1,2,
3,4-Tetrahydro-naphthalene-trans-2-yl-amine (C) 4-methoxy-2,2-dimethyl-1a, 2,7,7a-tetrahydro-1H-1
2-aza-cyclopropa (b) naphthalene (0.352 g, 1.73 mmol)
Dissolved in ml ethyl alcohol. To the stirring solution was subsequently added triethylamine (0.88 ml, 6.3 mmol) and thiophenol (0.53 ml, 5.16 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours until TLC showed complete reaction. The solvent was removed by vacuum distillation. The dark yellow oil obtained was dissolved in as little dichloromethane as possible and applied to a Mega-Bond elution cartridge. The desired product was isolated by elution with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 3) (0.373 g, 65%). 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.51 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.68 (m, 1H),
3.79 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.88 (dd, 2H), 1.66 (br, 2H), 1.48
(s, 3H), 1.20 (s, 3H); ppm

【００８６】 工程４：塩化１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−３−フェニルスルファニル−
１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−トランス−２−イルアンモニウム（
Ｄ） トランス−７−メトキシ−１,１−ジメチル−３−フェニルスルファニル−１,
２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−イル−アミン（０.３７３ｇ、１.１９ミ
リモル）を０℃にてジクロロメタン(３０ml）に溶解した。三臭化ホウ素のジク
ロロメタン溶液（１Ｍ溶液を３.５７ml）ゆっくり加えた。それを撹拌し、２時
間以内に室温に達するようにした。撹拌を一晩継続した。飽和重炭酸ナトリウム
を加えて反応を止めた。ジクロロメタン（３０mlの４回）を用いて生成物を抽出
した。酢酸エチルで溶出することにより、メガボンド溶出カートリッジで粗混合
物を精製した。純粋な生成物を含有する分画を合わせて高真空下、蒸発させ、真
空にした。得られた固形物を、氷浴に置き温めたメタノール（１０ml）に溶解し
、Ｅｔ2Ｏ中の１ＭのＨＣｌの１.２mlで処理した。それを２５分間撹拌し、乾燥
するまで蒸発させ、３０mlの水に再溶解し、凍結乾燥して０.１９２７ｇ（４８
％）の白色の固形物を得た。 1H NMR (CD3OD) d: 7.62(d, 2H, J=6.46Hz), 7.41(d, 3H, J=7.3Hz), 7.79(dd
, 2H, J=2Hz, J=7Hz), 6.59(dd, 1H, J=2Hz, J=7Hz), 3.54(m, 1H), 3.35(d, 1H
), 3.11(dd, 1H, J=4.8Hz, J=16Hz), 2.84(dd, 1H, J=16Hz, J=12Hz), 1.52(s,
3H), 1.32(s, 3H); ppmStep 4: 1,1-Dimethyl-7-hydroxy-3-phenylsulfanyl chloride
1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-trans-2-ylammonium (
D) trans-7-methoxy-1,1-dimethyl-3-phenylsulfanyl-1,
2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-yl-amine (0.373 g, 1.19 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C. A solution of boron tribromide in dichloromethane (3.57 ml of 1M solution) was added slowly. It was allowed to reach room temperature within 2 hours. Stirring was continued overnight. The reaction was stopped by adding saturated sodium bicarbonate. The product was extracted with dichloromethane (4 x 30 ml). The crude mixture was purified on a Megabond elution cartridge by eluting with ethyl acetate. Fractions containing pure product were combined and evaporated under high vacuum to vacuum. The solid obtained was dissolved in warm methanol (10 ml) placed in an ice bath and treated with 1.2 ml of 1M HCl in Et 2 O. It was stirred for 25 minutes, evaporated to dryness, redissolved in 30 ml of water and lyophilized to 0.1927 g (48
%) Of a white solid. 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.62 (d, 2H, J = 6.46Hz), 7.41 (d, 3H, J = 7.3Hz), 7.79 (dd
, 2H, J = 2Hz, J = 7Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 2Hz, J = 7Hz), 3.54 (m, 1H), 3.35 (d, 1H
), 3.11 (dd, 1H, J = 4.8Hz, J = 16Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 16Hz, J = 12Hz), 1.52 (s,
3H), 1.32 (s, 3H); ppm

【００８７】 実施例４[0087] Example 4

【化１４】 [Chemical 14]

【００８８】 工程１：（−）−トランス−［炭酸２−（Ｓ）−イソプロピル−５−（Ｒ）−メ
チル−シクロヘキサ−（Ｒ）−イルエステル７−（Ｒ）−（２（Ｓ）−イソプロ
ピル−５−（Ｒ）メチル−シクロヘキサ−（Ｒ）−イルオキシカルボニル−（Ｒ
）−アミノ）−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルエステル］ トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（０.１５０ｇ、０.６ミリモル
）を０℃にて３０mlのジクロロメタンに溶解した。撹拌している溶液に、ピリジ
ン（０.２４ml、３ミリモル）と（Ｌ）−（−）メンチルクロロホルメート（０.
３２０ml、１.５ミリモル）を加えた。混合物を室温に達し、さらに２時間撹拌
した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、２０分間撹拌した。有機相を分離し、水
層をジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過して蒸発させた。残りの油状物を調製用ＴＬＣプレートにかけ
、酢酸エチル：ヘキサン、１：２０の混合物で３回溶出した。極性の少ない分画
が（＋）ジアステレオマー（０.１２ｇ）を含有し、極性の多い分画が（−）ジ
アステレオマー（０.０９ｇ）を含有する。 1H NMR (400 MHz) (CDCl3; d; ppm): 7.12(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.98(m, 1H
), 4.6(m, 3H), 3.9(t, 1H, J=6Hz), 3.25(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.0(m, 1H),
2.2-2.0(m, 5H), 1.7(m, 4H), 1.5(m, 3H), 1.4(m, 3H), 1.2(m, 3H), 1.1(m, 4
H), 0.8-0.95(m, 21H)Step 1: (−)-trans- [Carbonic acid 2- (S) -isopropyl-5- (R) -methyl-cyclohexa- (R) -yl ester 7- (R)-(2 (S)- Isopropyl-5- (R) methyl-cyclohexa- (R) -yloxycarbonyl- (R
) -Amino) -8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl ester] trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5 , 6,
7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (0.150 g, 0.6 mmol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C. To the stirring solution, pyridine (0.24 ml, 3 mmol) and (L)-(-) menthyl chloroformate (0.2).
320 ml, 1.5 mmol) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred for a further 2 hours. Aqueous sodium bicarbonate solution was added and stirred for 20 minutes. The organic phase was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane in 3 portions. The organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The remaining oil was applied to a preparative TLC plate and eluted 3 times with a 1:20 mixture of ethyl acetate: hexane. The less polar fraction contains the (+) diastereomer (0.12 g) and the more polar fraction contains the (-) diastereomer (0.09 g). 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H
), 4.6 (m, 3H), 3.9 (t, 1H, J = 6Hz), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.0 (m, 1H),
2.2-2.0 (m, 5H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.1 (m, 4
H), 0.8-0.95 (m, 21H)

【００８９】 工程２：（−）−トランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−３−メチルス
ルファニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミ
ン酸２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル （−）−トランス−［炭酸２−（Ｓ）−イソプロピル−５−（Ｒ）メチル−シ
クロヘキサ−（Ｒ）−イルエステル７−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−イソプロピル−
５−（Ｒ）−メチル−シクロヘキサ−（Ｒ）−イルオキシカルボニル−（Ｒ）−
アミノ）−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルエステル］（０.０９ｇ、０.２ミリモル）を炭酸カリ
ウム（０.０１ｇ）含有の２mlのメチルアルコールに溶解した。室温にて５時間
それを撹拌した。メチルアルコールを蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムにか
けた。酢酸エチル：ヘキサン １：５の混合物を用いて生成物を溶出した（０.０
２１ｇ）。 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 6.7(d, 0.8H, J=10 Hz), 6.65(d, 1H, J
=8Hz), 6.5(d, 1H, J=2Hz), 6.3(dd, 1H, J=2Hz, J=8Hz), 4.6(s, 3H), 4.3(m,
1H), 3.45(m, 1H), 3.1(m, 3H), 2.9(dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz), 2.8(m, 1H), 2.
7(m, 1H), 1.9(s, 2H), 1.85(m, 1H), 1.5(d, 1H, J=10Hz), 1.3-1.2(m, 2H), 1
.1(s, 2H), 0.95(s, 2H), 0.7(d, 3H, J=5Hz), 0.6(d, 3H, J=5Hz)Step 2: (−)-trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -carbamate 2-isopropyl- 5-Methylcyclohexyl ester (-)-trans- [carbonic acid 2- (S) -isopropyl-5- (R) methyl-cyclohexa- (R) -yl ester 7- (R)-(2- (S) -isopropyl −
5- (R) -methyl-cyclohexa- (R) -yloxycarbonyl- (R)-
Amino) -8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl ester] (0.09 g, 0.2 mmol) in potassium carbonate (0.01 g). It was dissolved in 2 ml of methyl alcohol. It was stirred at room temperature for 5 hours. The methyl alcohol was evaporated and the residue applied to a silica gel column. The product was eluted with a mixture of ethyl acetate: hexane 1: 5 (0.0).
21 g). 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 6.7 (d, 0.8H, J = 10 Hz), 6.65 (d, 1H, J
= 8Hz), 6.5 (d, 1H, J = 2Hz), 6.3 (dd, 1H, J = 2Hz, J = 8Hz), 4.6 (s, 3H), 4.3 (m,
1H), 3.45 (m, 1H), 3.1 (m, 3H), 2.9 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 12Hz), 2.8 (m, 1H), 2.
7 (m, 1H), 1.9 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.5 (d, 1H, J = 10Hz), 1.3-1.2 (m, 2H), 1
.1 (s, 2H), 0.95 (s, 2H), 0.7 (d, 3H, J = 5Hz), 0.6 (d, 3H, J = 5Hz)

【００９０】 工程３：塩酸（−）−トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルス
ルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール ＨＢｒ（３６％）０.５mlの酢酸溶液と蟻酸（１ml）の混合物に、（−）−ト
ランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−３−メチルスルファニル−１,２,
３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸２−イソプロピ
ル−５−メチルシクロヘキシルエステル（０.０２１ｇ）を溶解した。フラスコ
を密封し、５８〜６０℃に４時間加熱した。減圧下、乾燥するまで液体を蒸発さ
せ、アンモニア水によって残留物をアルカリ化した。ジクロロメタンでアルカリ
溶液を抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発させた
。残留物をＭｅＯＨ（０.５ml）に溶解し、エチルエーテル（０.２ml）中で１Ｍ
のＨＣｌ溶液を加えた。それを１０分間撹拌し、蒸発させて水（５ml）に溶解し
、凍結乾燥した。収量：白色固形物で０.０１２５ｇ；ａD＝−６５℃（ｃ＝０.
０４、ＭｅＯＨ）。Step 3: Hydrochloric acid (-)-trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol HBr (36%) 0. To a mixture of 5 ml of acetic acid solution and formic acid (1 ml) was added (-)-trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-3-methylsulfanyl-1,2,
3,4-Tetrahydro-naphthalen-2-yl) -carbamic acid 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl ester (0.021 g) was dissolved. The flask was sealed and heated to 58-60 ° C for 4 hours. The liquid was evaporated under reduced pressure to dryness and the residue was alkalized with aqueous ammonia. The alkaline solution was extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was dissolved in MeOH (0.5 ml) and 1M in ethyl ether (0.2 ml).
HCl solution was added. It was stirred for 10 minutes, evaporated to dissolve in water (5 ml) and freeze dried. Yield: 0.0125 g as a white solid; a D = -65 ° C (c = 0.
04, MeOH).

【００９１】 化合物番号３２ 塩酸トランス−（−）−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 32 trans-(−)-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol hydrochloride

【化１５】 1H NMR (CD3OD; d; ppm): 6.92(d, 1H, J=10 Hz), 6.78(d, 1H, J=3Hz), 6.63
(dd, 1H, J=10Hz, J=3Hz), 3.31(1H), 3.10(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.5(s, 3H),
1.3(s, 3H)[Chemical 15] 1 H NMR (CD 3 OD; d; ppm): 6.92 (d, 1H, J = 10 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.63
(dd, 1H, J = 10Hz, J = 3Hz), 3.31 (1H), 3.10 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.5 (s, 3H),
1.3 (s, 3H)

【００９２】 化合物番号３３ 塩酸トランス−（＋）−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 33 trans-(+)-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol hydrochloride

【化１６】 1H NMR (CD3OD; d; ppm): 6.92(d, 1H, J=10Hz), 6.78(d, 1H, J=3Hz), 6.63(
dd, 1H, J=10 Hz, J=3Hz), 3.31(1H), 3.10(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.5(s, 3H),
1.3(s, 3H) 実施例１〜４に記載されているのと同様の方法で、以下の化合物も得られた。[Chemical 16] 1 H NMR (CD 3 OD; d; ppm): 6.92 (d, 1H, J = 10Hz), 6.78 (d, 1H, J = 3Hz), 6.63 (
dd, 1H, J = 10 Hz, J = 3Hz), 3.31 (1H), 3.10 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.5 (s, 3H),
1.3 (s, 3H) The following compounds were also obtained in a similar manner as described in Examples 1-4.

【００９３】 化合物番号５ トリフルオロ酢酸（±）−トランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−３−
（２−ピリジルスルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−
イルアンモニウムCompound No. 5 Trifluoroacetic acid (±) -trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-3-
(2-Pyridylsulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-
Il ammonium

【化１７】 1H NMR (CD3OD), d 8.49(d, 1H, J=5Hz), 7.77-7.73(m, 1H), 7.49(1H, d, J=
8.1Hz), 7.27-7.24(m, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 6.84(1H, d, J=2.5Hz), 6.
64(dd, 1H, J=8.4 及び 2.5Hz), 4.23-4.15(m, 1H), 3.60(d, 1H, J=11.2Hz), 3
.28(dd, 1H, J=18Hz 及び J=5.3Hz), 3.05(dd, 1H, J=18Hz, J=5.2Hz), 1.55(s,
3H), 1.43(s, 3H)[Chemical 17] 1 H NMR (CD 3 OD), d 8.49 (d, 1H, J = 5Hz), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.49 (1H, d, J =
8.1Hz), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.
64 (dd, 1H, J = 8.4 and 2.5Hz), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J = 11.2Hz), 3
.28 (dd, 1H, J = 18Hz and J = 5.3Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 18Hz, J = 5.2Hz), 1.55 (s,
3H), 1.43 (s, 3H)

【００９４】 化合物番号６ 塩化（±）−トランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−３−（ピリミジル
−２−スルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル ア
ンモニウムCompound No. 6 (±) -trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-3- (pyrimidyl-2-sulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl ammonium chloride

【化１８】 1H NMR (CD3OD), d 8.28(s, 1H), 8.27(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=8.3Hz), 6.77
(d, 1H, J=2.4Hz), 6.62-6.56(m, 2H), 4.31(d, 1H, J=11.6Hz), 3.40-3.47(m,
1H), 3.60(d, 1H, J=11.2Hz), 3.28(dd, 1H, J=16.2Hz 及び J=5.3Hz), 2.93(dd
, 1H, J=16.2Hz, J=5.2Hz), 1.30(s, 3H), 1.23(s, 3H)[Chemical 18] 1 H NMR (CD 3 OD), d 8.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.77
(d, 1H, J = 2.4Hz), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.31 (d, 1H, J = 11.6Hz), 3.40-3.47 (m,
1H), 3.60 (d, 1H, J = 11.2Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 16.2Hz and J = 5.3Hz), 2.93 (dd
, 1H, J = 16.2Hz, J = 5.2Hz), 1.30 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)

【００９５】 化合物番号７ 二塩酸（±）−トランス−７−アミノ−６−（３−アミノ−フェニルスルファニ
ル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールCompound No. 7 Dihydrochloric acid (±) -trans-7-amino-6- (3-amino-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol

【化１９】 1H NMR 7.06(dd, 1H, J=7.9Hz, J=7.8Hz), 6.9(dd, 1H, J=1.9Hz, J=1.8Hz),
6.82(d, 1H, J=7.8Hz), 6.77(d, J=6.8Hz), 6.76(s, 2H), 6.62-6.65(m, 1H), 6
.53(dd, 1H, J=2.5, J=8.3Hz), 3.86-3.3.94(m, 1H), 3.06(dd, 1H, J=5.3Hz, J
=16.3Hz), 2.82(s, 1H), 2.72(s, 1H), 1.41(s, 3H), 1.18(s, 3H)[Chemical 19] 1 H NMR 7.06 (dd, 1H, J = 7.9Hz, J = 7.8Hz), 6.9 (dd, 1H, J = 1.9Hz, J = 1.8Hz),
6.82 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.77 (d, J = 6.8Hz), 6.76 (s, 2H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6
.53 (dd, 1H, J = 2.5, J = 8.3Hz), 3.86-3.3.94 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J
= 16.3Hz), 2.82 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)

【００９６】 化合物番号８ 塩酸（±）−トランス−７−アミノ−６−（４−メチルチオ−フェニルスルファ
ニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールCompound No. 8 Hydrochloric acid (±) -trans-7-amino-6- (4-methylthio-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol

【化２０】 1H NMR (CD3OD), d 7.46(dd, 2H, J=1.8Hz, J=8.4Hz), 7.24(dd, 2H, J=1.8Hz
, J=8.4Hz), 6.74-6.76(m, 2H), 6.52(dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.3Hz), 3.29-3.36(
m, 1H), 3.00(dd, 1H, J=5.3Hz, J=16.2Hz), 2.18-2.28(m, 2H), 2.47(s, 3H),
1.40(s, 3H), 1.17(s, 3H)[Chemical 20] 1 H NMR (CD 3 OD), d 7.46 (dd, 2H, J = 1.8Hz, J = 8.4Hz), 7.24 (dd, 2H, J = 1.8Hz
, J = 8.4Hz), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.52 (dd, 1H, J = 2.4Hz, J = 8.3Hz), 3.29-3.36 (
m, 1H), 3.00 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J = 16.2Hz), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.47 (s, 3H),
1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)

【００９７】 化合物番号９ 塩化（±）−トランス−３−ベンゼンスルホニルメチルスルファニルー１,１−
ジエチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル
−アンモニウムCompound No. 9 Chloride (±) -trans-3-benzenesulfonylmethylsulfanyl-1,1-
Diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl-ammonium

【化２１】 1H NMR (MeOD): 8.02(2H, d, J=8.0 Hz), 7.80(1H, m), 7.70(2H, t, J=8.0 H
z), 6.96(1H, d, J=8.0 Hz), 6.70(2H, m), 4.58(2H, s), 3.72(1H, m), 3.62(1
H, d, J=11.5Hz), 2.93(1H, dd, J=11.5Hz 及び 16Hz), 2.13(1H, m), 1.85-1.6
5(3H, m), 0.86(3H, t, J=7.5Hz), 0.73(3H, t, J=7.5Hz)[Chemical 21] 1 H NMR (MeOD): 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, m), 7.70 (2H, t, J = 8.0 H
z), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (2H, m), 4.58 (2H, s), 3.72 (1H, m), 3.62 (1
H, d, J = 11.5Hz), 2.93 (1H, dd, J = 11.5Hz and 16Hz), 2.13 (1H, m), 1.85-1.6
5 (3H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.73 (3H, t, J = 7.5Hz)

【００９８】 化合物番号１０ トリフルオロ酢酸（±）−トランス−３−カルバモイルメチルスルファニル−１
,１−ジエチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル−アンモニウムCompound No. 10 Trifluoroacetic acid (±) -trans-3-carbamoylmethylsulfanyl-1
, 1-Diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2
-Yl-ammonium

【化２２】 1H NMR (DMSO): 9.23(1H, s), 8.47(3H, ブロード), 7.70-7.60(2H, ブロード
), 6.91(1H, d, J=8.5Hz), 6.61(1H, s), 3.58(2H, s), 3.11(1H, m), 2.94(1H,
m), 1.93(1H, m), 1.82(1H, m), 1.65(1H, m), 1.54(1H, m), 0.71(3H, t, J=7
.5Hz), 0.57(3H, t, J=7.5Hz)[Chemical formula 22] 1 H NMR (DMSO): 9.23 (1H, s), 8.47 (3H, broad), 7.70-7.60 (2H, broad
), 6.91 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.61 (1H, s), 3.58 (2H, s), 3.11 (1H, m), 2.94 (1H,
m), 1.93 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.71 (3H, t, J = 7
.5Hz), 0.57 (3H, t, J = 7.5Hz)

【００９９】 化合物番号１１ 塩化（±）−トランス−３−（ジエトキシ−ホスホリルメチルスルファニル）−
１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル−アンモニウムCompound No. 11: chloride (±) -trans-3- (diethoxy-phosphorylmethylsulfanyl)-
1,1-diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化２３】 1H NMR (DMSO): 9.23(1H, s), 8.22(3H, ブロード), 6.92(1H, d, J=8.5Hz),
6.61(2H, m), 4.12(4H, m), 3.20-3.15(2H, m), 2.97(1H, m), 1.95(1H, m), 1.
83(1H, m), 1.65(1H, m), 1.51(1H, m), 1.27(6H, m), 0.71(3H, t, J=7.5Hz),
0.60(3H, t, J=7.5Hz)[Chemical formula 23] 1 H NMR (DMSO): 9.23 (1H, s), 8.22 (3H, broad), 6.92 (1H, d, J = 8.5Hz),
6.61 (2H, m), 4.12 (4H, m), 3.20-3.15 (2H, m), 2.97 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.
83 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.27 (6H, m), 0.71 (3H, t, J = 7.5Hz),
0.60 (3H, t, J = 7.5Hz)

【０１００】 化合物番号１２ 塩化（±）−トランス−１,１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロ
キシ−エチルスルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル−アンモニウムCompound No. 12 Chloride (±) -trans-1,1-diethyl-7-hydroxy-3- (2-hydroxy-ethylsulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-
Ile-ammonium

【化２４】 1H NMR (MeOD): 6.97(1H, d, J=8.0 Hz), 6.70-6.65(2H, m), 3.82(2H, m), 3
.50-3.40(2H, mm), 3.00-2.85(2H, m), 2.12(1H, m), 1.80-1.60(3h, m), 0.83(
3H, t, J=7.5Hz), 0.73(3H, t, J=7.5Hz)[Chemical formula 24] 1 H NMR (MeOD): 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70-6.65 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3
.50-3.40 (2H, mm), 3.00-2.85 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.80-1.60 (3h, m), 0.83 (
3H, t, J = 7.5Hz), 0.73 (3H, t, J = 7.5Hz)

【０１０１】 化合物番号１３ トリフルオロ酢酸（±）−トランス−３−（５−アミノ−２Ｈ−［１,２,４］ト
リアゾール−３−イルスルファニル）−１,１−ジエチル−７−ヒドロキシ−１,
２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−アンモニウムCompound No. 13 Trifluoroacetic acid (±) -trans-3- (5-amino-2H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -1,1-diethyl-7-hydroxy-1 ,
2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化２５】 1H NMR (MeOD): 6.97(1H, d, J=8.5Hz), 6.70-6.65(2H, m), 3.90(1H, qd, J=
5.5Hz 及び 12Hz), 3.76(1H, d, J=12Hz), 3.29(1H, dd, J=5.5Hz 及び J=16.5H
z), 2.11(1H, m), 1.85-1.65(3H, m), 0.88(3H, t, J=7.5Hz), 0.70(3H, t, J=7
.5Hz)[Chemical 25] 1 H NMR (MeOD): 6.97 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.70-6.65 (2H, m), 3.90 (1H, qd, J =
5.5Hz and 12Hz), 3.76 (1H, d, J = 12Hz), 3.29 (1H, dd, J = 5.5Hz and J = 16.5H
z), 2.11 (1H, m), 1.85-1.65 (3H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.70 (3H, t, J = 7
.5Hz)

【０１０２】 化合物番号１４ 二塩化（±）−トランス−３−（２−アンモニウム−エチルスルファニル）−７
−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル−アンモニウムCompound no. 14 (±) -dichloride-trans-3- (2-ammonium-ethylsulfanyl) -7
-Hydroxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2
-Yl-ammonium

【化２６】 (400 MHz, CD3OD)δ: 6.8(3H, m), 3.8-2.5(8H, m), 1.5(3H, s), 1.32(3H, s
)[Chemical formula 26] (400 MHz, CD 3 OD) δ: 6.8 (3H, m), 3.8-2.5 (8H, m), 1.5 (3H, s), 1.32 (3H, s
)

【０１０３】 化合物番号１５ 塩化（±）−トランス−３−（５−アミノ−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−
３−イルスルファニル）−１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イル−アンモニウムCompound No. 15 Chloride (±) -trans-3- (5-amino-2H- [1,2,4] triazole-
3-ylsulfanyl) -1,1-dimethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化２７】 (400 MHz, DMSO-D6)δ : 9.3(3H, bs), 8.3(3H, bs), 6.75(3H, m), 3.9-3.0(
4H, m), 1.45(3H, s), 1.15(3H, s)[Chemical 27] (400 MHz, DMSO-D 6 ) δ: 9.3 (3H, bs), 8.3 (3H, bs), 6.75 (3H, m), 3.9-3.0 (
4H, m), 1.45 (3H, s), 1.15 (3H, s)

【０１０４】 化合物番号１６ トリフルオロ酢酸（±）−トランス−１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−３−
プロピルスルファニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−
アンモニウムCompound No. 16 Trifluoroacetic acid (±) -trans-1,1-dimethyl-7-hydroxy-3-
Propylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-
Ammonium

【化２８】 1H NMR (DMSO): 9.22(1H, s), 8.04(3H, bs), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 6.74(1
H, d, J=2.0Hz), 6.74(1H, dd, J=2.0Hz 及び 8.5Hz), 3.28(1H, m), 3.15-3.05
(2H, m), 2.91(1H, m), 2.75-2.60(2H, m), 1.60(2H, m), 1.44(3H, s), 1.19(3
H, s), 0.98(3H, t, J=7.5Hz) MS: 266 (MH+)[Chemical 28] 1 H NMR (DMSO): 9.22 (1H, s), 8.04 (3H, bs), 6.87 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.74 (1
H, d, J = 2.0Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.0Hz and 8.5Hz), 3.28 (1H, m), 3.15-3.05
(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.44 (3H, s), 1.19 (3
H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.5Hz) MS: 266 (MH +)

【０１０５】 化合物番号１７ 塩化（±）−トランス−１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−３−イソプロピル
スルファニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−アンモニ
ウムCompound No. 17 (±) -trans-1,1-dimethyl-7-hydroxy-3-isopropylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium chloride

【化２９】 1H NMR (DMSO): 9.23(1H, s), 8.14(3H, bs), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 6.75(1
H, d, J=2.0 Hz), 6.59(1H, dd, J=2.0 Hz 及び 8.5Hz), 3.29(1H, m), 3.25-3.
10(3H, m), 2.84(1H, td, J=10.5Hzおよび6.5Hz), 1.43(3H, s), 1.30(3H, d, J
=6.5Hz), 1.27(3H, d, J=6.5Hz), 1.22(3H, s) MS: 266 (MH+)[Chemical 29] 1 H NMR (DMSO): 9.23 (1H, s), 8.14 (3H, bs), 6.87 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.75 (1
H, d, J = 2.0 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 2.0 Hz and 8.5Hz), 3.29 (1H, m), 3.25-3.
10 (3H, m), 2.84 (1H, td, J = 10.5Hz and 6.5Hz), 1.43 (3H, s), 1.30 (3H, d, J
= 6.5Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.22 (3H, s) MS: 266 (MH +)

【０１０６】 化合物番号１８ 塩化（±）−トランス−１,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロ
キシ−エチルスルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル−アンモニウムCompound No. 18 Chloride (±) -trans-1,1-dimethyl-7-hydroxy-3- (2-hydroxy-ethylsulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-
Ile-ammonium

【化３０】 1H NMR (DMSO): 9.23(1H, s), 8.14(3H, bs), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 6.74(1
H, d, J=2.0 Hz), 6.58(1H, dd, J=2.0Hz 及び 8.5Hz), 5.32(1H, ブロード), 3
.70-3.60(2H, m), 3.20-3.05(2H, m), 2.95-2.75(3H, m), 1.44(3H, s), 1.19(3
H, s) MS: 268 (MH+)[Chemical 30] 1 H NMR (DMSO): 9.23 (1H, s), 8.14 (3H, bs), 6.87 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.74 (1
H, d, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.0Hz and 8.5Hz), 5.32 (1H, broad), 3
.70-3.60 (2H, m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.95-2.75 (3H, m), 1.44 (3H, s), 1.19 (3
H, s) MS: 268 (MH +)

【０１０７】 化合物番号１９ トリフルオロ酢酸（±）−トランス−３−アルバモイルメチルスルファニル−１
,１−ジメチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル−アンモニウムCompound No. 19 Trifluoroacetic acid (±) -trans-3-albamoylmethylsulfanyl-1
, 1-Dimethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2
-Yl-ammonium

【化３１】 1H NMR (DMSO): 9.23(1H, s), 8.48(3H, bs), 7.98(1H, s), 7.59(1H, s), 6.
86(1H, d, J=8.0 Hz), 6.74(1H, s), 6.58(1H, dd, J=2.0 Hz 及び 8.0 Hz), 3.
55(1H, d, J=16.0 Hz), 3.50-3.15(3H, m), 2.99(2H, d, J=8.0 Hz), 1.42(3H,
s), 1.17(3H, s)[Chemical 31] 1 H NMR (DMSO): 9.23 (1H, s), 8.48 (3H, bs), 7.98 (1H, s), 7.59 (1H, s), 6.
86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 2.0 Hz and 8.0 Hz), 3.
55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.50-3.15 (3H, m), 2.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 1.42 (3H,
s), 1.17 (3H, s)

【０１０８】 化合物番号２０ （±）−トランス−７−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルフ
ァニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 20 (±) -trans-7-dimethylamino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化３２】 1H NMR (400 MHz) (CDCl3; d; ppm): 6.90(1H, d), 6.78(1H, d), 6.59(1H, d
d), 3.21(1H, dd), 3.08(1H, m), 2.93(1H, dd), 2.64(1H, d), 2.28(6H, s), 2
.21(3H, s), 1.31(3H, s), 1.30(3H, s)[Chemical 32] 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 6.90 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.59 (1H, d
d), 3.21 (1H, dd), 3.08 (1H, m), 2.93 (1H, dd), 2.64 (1H, d), 2.28 (6H, s), 2
.21 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.30 (3H, s)

【０１０９】 化合物番号２１ （±）−トランス−８,８−ジメチル−７−メチルアミノ−６−メチルスルファ
ニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 21 (±) -trans-8,8-dimethyl-7-methylamino-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化３３】 1H NMR (400 MHz) (CDCl3; d; ppm): 6.90(1H, d), 6.80(1H, d), 6.61(1H, d
d), 3.05(1H, m), 2.95(1H, m), 2.67(3H, s), 2.36(1H, d), 2.19(3H, s), 1.4
3(3H, s, CH3), 1.20(3H, s, CH3)[Chemical 33] 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 6.90 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.61 (1H, d
d), 3.05 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.36 (1H, d), 2.19 (3H, s), 1.4
3 (3H, s, CH 3 ), 1.20 (3H, s, CH 3 )

【０１１０】 化合物番号２２ （±）−トランス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−フェニルスルファニル
−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 22 (±) -trans-7-amino-8,8-diethyl-6-phenylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化３４】 1H NMR (400 MHz)(CDCl3; d; ppm): 7.51(1H, d), 7.27-7.34(4H, m), 6.85(1
H, d), 6.66(1H, d), 6.60(1H, dd), 3.62(1H, m), 3.12(1H, dd), 2.83(1H, dd
), 2.75-3.12(2H, bs, NH2), 1.84(2H, m), 1.79(1H, m), 1.67(1H, m), 0.75(3
H, t, J=7.5Hz, CH3), 0.64(3H, t, J=7.2Hz, CH3)[Chemical 34] 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 7.51 (1H, d), 7.27-7.34 (4H, m), 6.85 (1
H, d), 6.66 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 3.62 (1H, m), 3.12 (1H, dd), 2.83 (1H, dd
), 2.75-3.12 (2H, bs, NH 2 ), 1.84 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.67 (1H, m), 0.75 (3
H, t, J = 7.5Hz, CH 3 ), 0.64 (3H, t, J = 7.2Hz, CH 3 )

【０１１１】 化合物番号２３ （±）−トランス−８,８−ジメチル−トランス−６−フェニルスルファニル−
７−プロピルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 23 (±) -trans-8,8-dimethyl-trans-6-phenylsulfanyl-
7-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化３５】 1H NMR (400 MHz)(CDCl3; d; ppm): 7.50(2H, m), 7.32(2H, m), 7.27(1H, m)
, 6.81(2H, m), 6.59(1H, m), 3.77(1H, m), 3.11(1H, m), 2.89-3.02(2H, m),
2.47-2.76(2H, m), 1.56(2H, bs), 1.44(3H, s), 1.27(3H, s), 0.94(3H, t, J=
7.2Hz)[Chemical 35] 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 7.50 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.27 (1H, m)
, 6.81 (2H, m), 6.59 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.89-3.02 (2H, m),
2.47-2.76 (2H, m), 1.56 (2H, bs), 1.44 (3H, s), 1.27 (3H, s), 0.94 (3H, t, J =
7.2Hz)

【０１１２】 化合物番号２４ （±）−トランス−７−アミノ−６−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−
８,８−ジエチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 24 (±) -trans-7-amino-6- (2-amino-phenylsulfanyl)-
8,8-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化３６】 1H NMR (400 MHz) (CDCl3; d; ppm): 7.44(1H, m), 7.15(1H, m), 6.84(1H, m
), 6.74(1H, m), 6.70(1H, m), 6.64(1H, d), 6.57(1H, m), 3.46(1H, m), 3.07
(1H, d), 3.02(1H, dd), 2.82(1H, dd), 1.81(2H, m), 1.73(1H, m), 1.59(1H,
m), 0.71(3H, t, J=7.5Hz), 0.65(3H, t, J=7.3Hz)[Chemical 36] 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 7.44 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.84 (1H, m
), 6.74 (1H, m), 6.70 (1H, m), 6.64 (1H, d), 6.57 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.07
(1H, d), 3.02 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 1.81 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.59 (1H,
m), 0.71 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.65 (3H, t, J = 7.3Hz)

【０１１３】 化合物番号２５ 塩化（±）−トランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−トランス−３−（
２,２,２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル−アンモニウムCompound No. 25 Chloride (±) -trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-trans-3- (
2,2,2-Trifluoro-ethylsulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化３７】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 6.93(1H, d), 6.80(1H, d), 6.64(1H, d
d), 3.57(2H, m), 3.40(1H, d), 3.25-3.33(2H, m), 3.00(1H, dd), 1.53(3H, s
), 1.31(3H, s)[Chemical 37] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 6.93 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.64 (1H, d
d), 3.57 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.25-3.33 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 1.53 (3H, s
), 1.31 (3H, s)

【０１１４】 化合物番号２６ 塩化（±）−トランス−３−（３−エトキシカルボニル−プロピルスルファニル
）−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル−アンモニウムCompound No. 26 (±) -trans-3- (3-ethoxycarbonyl-propylsulfanyl) -7-hydroxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl chloride -Ammonium

【化３８】 1H NMR (400 MHz) (CDCl3; d; ppm): 6.91(1H, m), 6.80(1H, m), 6.62(1H, m
), 4.14(2H, m), 3.23(1H, m), 3.14(1H, m), 2.98(1H, m), 2.77(2H, m), 2.51
(2H, m), 1.96(2H, m), 1.52(3H, s), 1.30(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.1Hz)[Chemical 38] 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ; d; ppm): 6.91 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.62 (1H, m
), 4.14 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.51
(2H, m), 1.96 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz)

【０１１５】 化合物番号２７ 塩化（±）−トランス−３−ベンゼンスルホニルメチルスルファニル−７−ヒド
ロキシ−１,１−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
−アンモニウムCompound No. 27 (±) -trans-3-benzenesulfonylmethylsulfanyl-7-hydroxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium chloride

【化３９】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 8.03(2H, m), 7.80(1H, m), 7.70(2H, m
), 6.88(1H, d), 6.80(1H, d), 6.64(1H, dd), 4.56(2H, s), 3.48(2H, m), 3.2
1(1H, m), 2.95(1H, m), 1.53(3H, s), 1.32(3H, s)[Chemical Formula 39] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 8.03 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.70 (2H, m
), 6.88 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 4.56 (2H, s), 3.48 (2H, m), 3.2
1 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.32 (3H, s)

【０１１６】 化合物番号２８ 塩化（±）−トランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−トランス−３−ス
チリルスルファニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−ア
ンモニウムCompound No. 28 (±) -trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-trans-3-styrylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium chloride

【化４０】 1H NMR (400 MHz)(CD3OD; d; ppm): 7.39(2H, m), 7.30(2H, m), 7.23(1H, m)
, 6.88(1H, d), 6.78(1H, s), 6.60(2H, m), 6.34(1H, m), 3.59(2H, d), 3.38(
1H, m), 3.27(1H, m), 3.16(1H, m), 3.00(1H, m), 1.51(3H, s), 1.28(3H, s)[Chemical 40] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.39 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.23 (1H, m)
, 6.88 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.60 (2H, m), 6.34 (1H, m), 3.59 (2H, d), 3.38 (
1H, m), 3.27 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.00 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.28 (3H, s)

【０１１７】 化合物番号２９ 塩化（±）−トランス−７−ヒドロキシ−トランス−３−イソブチルスルファニ
ル−１,１−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−ア
ンモニウムCompound No. 29 (±) -trans-7-hydroxy-trans-3-isobutylsulfanyl-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium chloride

【化４１】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 6.91(1H, d), 6.79(1H, d), 6.62(1H, d
d), 3.30(1H, m), 3.23(1H, dd), 3.10(1H, m), 2.97(1H, dd), 2.64(2H, m), 1
.88(1H, m), 1.52(3H, s), 1.29(3H, s), 1.06(6H)[Chemical 41] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 6.91 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.62 (1H, d
d), 3.30 (1H, m), 3.23 (1H, dd), 3.10 (1H, m), 2.97 (1H, dd), 2.64 (2H, m), 1
.88 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.06 (6H)

【０１１８】 化合物番号３０ 塩化（±）−トランス−７−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−トランス−３−（
２−フェノキシ−エチルスルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル−アンモニウムCompound No. 30 Chloride (±) -trans-7-hydroxy-1,1-dimethyl-trans-3- (
2-phenoxy-ethylsulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化４２】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.28(2H, m), 6.89-6.97(4H, m), 6.80(
1H, d), 6.63(1H, dd), 4.27(2H, m), 3.27-3.49(3H, m), 3.15(2H, m), 3.02(1
H, dd). 1.30(3H, s), 1.26(3H, s)[Chemical 42] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.28 (2H, m), 6.89-6.97 (4H, m), 6.80 (
1H, d), 6.63 (1H, dd), 4.27 (2H, m), 3.27-3.49 (3H, m), 3.15 (2H, m), 3.02 (1
H, dd). 1.30 (3H, s), 1.26 (3H, s)

【０１１９】 化合物番号３１ 塩化（±）−トランス−１,１−ジエチル−７−ヒドロキシ−トランス−３−（
２−フェノキシ−エチルスルファニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル−アンモニウムCompound No. 31 Chloride (±) -trans-1,1-diethyl-7-hydroxy-trans-3- (
2-phenoxy-ethylsulfanyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化４３】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.26(2H, m), 6.91(4H, m), 6.67(2H, m
), 4.27(2H, m), 3.53(1H, m), 3.45(1H, m), 3.37(1H, dd, J1=5.3Hz, J2=16.5
Hz), 3.15(2H, m), 2.93(1H, dd, J1=11.2Hz, J2=16.0 Hz), 2.08(1H, m), 1.75
(2H, m), 1.66(1H, m), 0.81(3H, t, J=7.3Hz), 0.69(3H, t, J=7.0 Hz)[Chemical 43] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.26 (2H, m), 6.91 (4H, m), 6.67 (2H, m
), 4.27 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J 1 = 5.3Hz, J 2 = 16.5
Hz), 3.15 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J 1 = 11.2Hz, J 2 = 16.0Hz), 2.08 (1H, m), 1.75
(2H, m), 1.66 (1H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.69 (3H, t, J = 7.0 Hz)

【０１２０】 化合物番号３４ 塩酸（±）−トランス−７−アミノ−６−（４−ブロモ−フェニルスルファニ
ル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールCompound No. 34 Hydrochloric acid (±) -trans-7-amino-6- (4-bromo-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol

【化４４】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.54(m, 4H), 6.8(m, 2H), 6.6(m, 1H),
3.57(m, 1H), 3.40(d, 1H, J=12Hz), 3.14(dd, 1H, J=5.3Hz, J=16Hz), 2.86(d
d, 1H, J=11Hz, 5Hz), 1.53(s, 3H), 1.32(s, 3H)[Chemical 44] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.54 (m, 4H), 6.8 (m, 2H), 6.6 (m, 1H),
3.57 (m, 1H), 3.40 (d, 1H, J = 12Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J = 16Hz), 2.86 (d
d, 1H, J = 11Hz, 5Hz), 1.53 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)

【０１２１】 化合物番号３５ （±）−トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−（ナフタレン−２−イ
ルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 35 (±) -trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (naphthalen-2-ylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化４５】 1H NMR (400 MHz) (DMSO; d; ppm): 9.10(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=1.3Hz), 7.
88(m, 3H), 7.59(dd, 1H, J=1.8Hz, J=3Hz), 7.50(m, 2H), 6.7(m, 2H), 6.45(m
, 1H), 3.57(1H), 3.00(1H), 2.72(m, 2H), 1.98(br, 2H), 1.33(s, 3H), 1.13(
s, 3H)[Chemical formula 45] 1 H NMR (400 MHz) (DMSO; d; ppm): 9.10 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.
88 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H, J = 1.8Hz, J = 3Hz), 7.50 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.45 (m
, 1H), 3.57 (1H), 3.00 (1H), 2.72 (m, 2H), 1.98 (br, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.13 (
s, 3H)

【０１２２】 化合物番号３６ 塩酸（±）−トランス−７−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニルスルファニ
ル)−８,８−ジアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 36 Hydrochloric acid (±) -trans-7-amino-6- (4-hydroxyphenylsulfanyl) -8,8-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化４６】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.49(m, 2H), 6.82(m, 4H), 6.58(m, 1H
), 3.3(m, 2H), 3.05(dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 2.75(dd, 1H, J=9Hz, J=5Hz), 1
.49(s, 3H), 1.29(s, 3H)[Chemical formula 46] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.49 (m, 2H), 6.82 (m, 4H), 6.58 (m, 1H
), 3.3 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 8Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 9Hz, J = 5Hz), 1
.49 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)

【０１２３】 化合物番号３７ 二塩酸（±）−トランス−７−アミノ−６−（４−アミノ−フェニルスルファニ
ル)−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 37 Dihydrochloric acid (±) -trans-7-amino-6- (4-amino-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化４７】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.75(m, 2H), 7.38(m, 2H), 6.81(m, 2H
), 6.61(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.43(d, 1H, J=12Hz), 3.11(dd, 1H, J=11Hz, J
=5.2Hz), 2.87(dd, 1H, J=11Hz, J=5Hz), 1.54(s, 3H), 1.34(s, 3H)[Chemical 47] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.75 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.81 (m, 2H
), 6.61 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, 1H, J = 12Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 11Hz, J
= 5.2Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 11Hz, J = 5Hz), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)

【０１２４】 化合物番号３８ （±）−トランス−７−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル
）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 38 (±) -trans-7-amino-6- (3-hydroxy-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化４８】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.21(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.81(m, 3H
), 6.60(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=6Hz, J=11Hz), 2
.86(dd, 1H, J=11Hz, J=5Hz), 1.52(s, 3H), 1.31(s, 3H)[Chemical 48] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.81 (m, 3H
), 6.60 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 11Hz), 2
.86 (dd, 1H, J = 11Hz, J = 5Hz), 1.52 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)

【０１２５】 化合物番号３９ 塩酸（±）−トランス−３−（３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル
−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピ
オン酸エチルエステルCompound No. 39 Hydrochloric acid (±) -trans-3- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -propionic acid Ethyl ester

【化４９】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 6.80(d, 1H, J=
2.3Hz), 4.19(q, 2H, J=7Hz, J=7Hz), 3.42(d, 1H, J=11Hz), 3.28(m, 2H), 2.9
8(m, 3H), 2.73(m, 2H), 1.52(s, 3H), 1.30(m, 6H)[Chemical 49] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 6.92 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.80 (d, 1H, J =
2.3Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7Hz, J = 7Hz), 3.42 (d, 1H, J = 11Hz), 3.28 (m, 2H), 2.9
8 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (m, 6H)

【０１２６】 化合物番号４０ 塩酸（±）−トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−フェネチルスルフ
ァニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールCompound No. 40 Hydrochloric acid (±) -trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-phenethylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol

【化５０】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 7.29(m, 4H), 7.23(m, 1H), 6.88(m, 1H
), 6.78(m, 1H), 6.61(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.06(m, 6H), 1.49(s, 3H), 1.27
(s, 3H)[Chemical 50] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.88 (m, 1H
), 6.78 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.06 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.27
(s, 3H)

【０１２７】 化合物番号４１ 塩酸（±）−トランス−２−（３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオン
アミドCompound No. 41 Hydrochloric acid (±) -trans-2- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylsulfanyl) -propionamide

【化５１】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 6.89(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.63(m, 1H
), 3.45(m, 1H), 3.2(m, 3H), 2.85(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.5(s,
3H), 1.3(s, 3H)[Chemical 51] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 6.89 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.63 (m, 1H
), 3.45 (m, 1H), 3.2 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.5 (s,
3H), 1.3 (s, 3H)

【０１２８】 化合物番号４２ トリフルオロ酢酸（±）−トランス−３−（３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,
４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル
）−プロピオン酸Compound No. 42 trifluoroacetic acid (±) -trans-3- (3-amino-6-hydroxy-4,
4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylsulfanyl) -propionic acid

【化５２】 1H NMR (400 MHz) (CD3OD; d; ppm): 6.9(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.62(m, 1H)
, 3.45(d, 1H, J=11Hz), 3.21(m, 2H), 2.98(m, 3H), 2.70(m, 2H), 1.53(s, 3H
), 1.30(s, 3H)[Chemical 52] 1 H NMR (400 MHz) (CD 3 OD; d; ppm): 6.9 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.62 (m, 1H)
, 3.45 (d, 1H, J = 11Hz), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.53 (s, 3H
), 1.30 (s, 3H)

【０１２９】 化合物番号４３ 塩化（±）−トランス−３−｛２−［１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチルスルファニル｝−７−ヒドロキシ
−１,１−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−アン
モニウムCompound No. 43 Chloride (±) -trans-3- {2- [1-carbamoyl-2- (4-hydroxy-phenyl) -ethylcarbamoyl] -ethylsulfanyl} -7-hydroxy-1,1-dimethyl -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium

【化５３】 1H NMR (400 MHz)(DMSO; d; ppm): 9.2(br, 1H), 8.0(br, 2H), 6.9(m, 1H),
6.8(m, 1H), 6.65(m, 2H), 6.6(m, 1H), 6.5(m, 2H), 3.3-2.8(m, 11H), 1.45(s
, 3H), 1.3(s, 1H)[Chemical 53] 1 H NMR (400 MHz) (DMSO; d; ppm): 9.2 (br, 1H), 8.0 (br, 2H), 6.9 (m, 1H),
6.8 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 3.3-2.8 (m, 11H), 1.45 (s
, 3H), 1.3 (s, 1H)

【０１３０】 化合物番号４４ 塩化３−トランス−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−１,１
−ジエチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル−アンモニウムCompound No. 44 3-trans- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) chloride-1,1
-Diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-
Ile-ammonium

【化５４】 NMR (1H, MeOD): δ=6.95(m, 1H), 6.7(m, 1H), 6.6(m, 1H), 4.2(m, 2H), 3.
2(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.8(m, 2H)
, 1.65(m, 1H), 1.3(m, 3H), 0.75(m, 3H), 0.65(m, 3H) ppm[Chemical 54] NMR ( 1 H, MeOD): δ = 6.95 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.
2 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 2H)
, 1.65 (m, 1H), 1.3 (m, 3H), 0.75 (m, 3H), 0.65 (m, 3H) ppm

【０１３１】 化合物番号４５ 塩化３−トランス−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−１,１−ジエチ
ル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−ア
ンモニウムCompound No. 45 3-trans- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -1,1-diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl-ammonium chloride

【化５５】 1H NMR (CD3OD)δ 6.98(d, 1H, J=8Hz), 6.67-6.70(m, 2H), 3.52(d, 2H, J=1
1Hz), 3.27-3.41(m, 3H), 2.92-2.99(m, 2H), 2.67-2.75(m, 2H), 2.10-2.16(m,
1H), 1.62-1.79(m, 3H), 0.83(m, 3H, J=8Hz), 0.72(m, 3H, J=8Hz)[Chemical 55] 1 H NMR (CD 3 OD) δ 6.98 (d, 1H, J = 8Hz), 6.67-6.70 (m, 2H), 3.52 (d, 2H, J = 1
1Hz), 3.27-3.41 (m, 3H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.10-2.16 (m,
1H), 1.62-1.79 (m, 3H), 0.83 (m, 3H, J = 8Hz), 0.72 (m, 3H, J = 8Hz)

【０１３２】 生物学的アッセイ Ａ．受容体への親和性−放射性リガンドの結合アッセイ 参考として本明細書に組み入れられるSchiller et al., Biophys. Res. Commu
n., 85: 1322 (1975)に記載されているように、ラット脳の膜調製物を用い、放
射性リガンドの結合アッセイによってin vitroにてμ型オピオイド受容体への親
和性を調べた。ＣＯ2吸入により体重３５０〜４５０ｇのスプレーグ・ドーリー
系雄ラットを屠殺した。ラットを断頭し、小脳を外した脳を取り出し、氷冷した
生理食塩水に入れ、次いで氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７.４）（
１０ml／脳）中でホモジネートした。４℃にて１４０００rpmで３０分間、膜を
遠心分離した。脳当り約６mlの氷冷した５０mMのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７.４）
にペレットを再懸濁し、使用するまで−７８℃に保管した。脳ホモジネートのタ
ンパク質の定量は、購入したタンパク質アッセイキット（バイオラッド）に従っ
て行った。Biological Assay A. Affinity-Radioligand Binding Assays for Receptors Schiller et al., Biophys. Res. Commu, incorporated herein by reference.
n., 85: 1322 (1975), rat brain membrane preparations were used to study their affinity for the mu opioid receptor in vitro by radioligand binding assays. Sprague Dawley male rats weighing 350-450 g were killed by CO 2 inhalation. The rat was decapitated, the brain with the cerebellum removed was removed, placed in ice-cold physiological saline, and then ice-cold 50 mM Tris buffer (pH 7.4) (
Homogenized in 10 ml / brain). The membrane was centrifuged at 14000 rpm for 30 minutes at 4 ° C. About 6 ml of ice-cold 50 mM Tris buffer solution (pH 7.4) per brain
The pellet was resuspended in and stored at -78 ° C until use. The quantification of the protein in the brain homogenate was performed according to the purchased protein assay kit (Bio-Rad).

【０１３３】 μ型受容体に対する放射性リガンドとして（３Ｈ）−ＤＡＭＧＯを用いた。放
射性リガンド５０μl、膜１００μl及び連続希釈した試験化合物を室温又は２２
℃にて１時間インキュベートした。トレーサー及び膜の存在下、５００倍過剰の
非標識リガンドを用いて非特異的結合を測定した。ワットマンＧＦ／Ｂろ紙（１
％ポリエチレンイミン水溶液に事前に浸す）を介して濾過し、ブランデル・セル
・ハーベスタを用い、氷冷した５０mMのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７.４）ですすぐ
ことにより遊離のリガンドを結合しているものから分離した。フィルターを乾燥
し、ウエル当り５００μlのシンチラント（scintillant）の存在下、２４穴マイ
クロプレートにて放射活性を計測した。放射活性は、Wallac 1450 マイクロベー
タカウンタを用いて測定した。種々の化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、ChengとPru
soffの式に基づいたＩＣ50から決定した。(3H) -DAMGO was used as a radioligand for the μ-type receptor. 50 μl of radioligand, 100 μl of membrane and serially diluted test compound at room temperature or 22
Incubated at 0 ° C for 1 hour. Non-specific binding was determined using a 500-fold excess of unlabeled ligand in the presence of tracer and membrane. Whatman GF / B filter paper (1
% Pre-soaked in aqueous polyethyleneimine) and rinsed with ice-cold 50 mM Tris buffer (pH 7.4) using a Brandel cell harvester to bind free ligand. separated. The filter was dried and the radioactivity was measured in a 24-well microplate in the presence of 500 μl of scintillant per well. Radioactivity was measured using a Wallac 1450 Microbeta Counter. The inhibition constants (Ki) of various compounds are shown by Cheng and Pru.
It was determined from the IC 50 based on the Soff equation.

【０１３４】 Ｂ．中枢性及び末梢性の痛覚脱失−ＰＢＱ苦悶アッセイ 参考として本明細書に組み入れられるSigmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol
. Med., 95: 729 (1957)に記載されている実験プロトコールに従って、本発明の
化合物の中枢性及び末梢性の痛覚脱失を評価するために、マウスで苦悶を誘導す
るＰＢＱ（フェニル−ｐ−ベンゾキノン）を用いた。体重１８〜２２ｇの間のＣ
Ｄ−１系雄マウスで試験を行った。マウスの体重を測定し、印を付けて、０.０
２％のフェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）を０.３ml／体重２０ｇ腹腔内に投与し
た。ＰＢＱ投与後５分、苦悶の数を２０分間にわたって計数した。用量反応曲線
の非線形回帰を用いてＥＤ50値（対照と比べて、観察された苦悶の数で５０％の
低下を誘導する化合物の投与量）を算出した。化合物（又は培養液、又は標準液
）を、静脈内、皮下又は経口投与したのち、それぞれ５、２０又は３０分の時間
間隔でＰＢＱを注射した。 ０.０２％のＰＢＱ水溶液は、ＰＢＱを５％エタノール／０.９％生理食塩水溶
液に溶解することによって調製した。B. Central and Peripheral Analgesia-PBQ Distress Assay Sigmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol, incorporated herein by reference.
Med., 95: 729 (1957), in order to assess central and peripheral analgesia of the compounds of the invention, PBQ (phenyl-p) induces agony in mice. -Benzoquinone). C between 18 and 22g
The test was conducted on male D-1 strain mice. Weigh the mice, mark and mark them at 0.0
2% phenylbenzoquinone (PBQ) was intraperitoneally administered at 0.3 ml / body weight 20 g. Five minutes after PBQ administration, the number of writhes was counted over 20 minutes. ED 50 values (dose of compound that induces a 50% reduction in observed number of writ compared to controls) were calculated using non-linear regression of dose-response curves. The compound (or culture solution or standard solution) was administered intravenously, subcutaneously or orally, and then PBQ was injected at time intervals of 5, 20 or 30 minutes, respectively. A 0.02% aqueous PBQ solution was prepared by dissolving PBQ in a 5% ethanol / 0.9% saline solution.

【０１３５】 Ｃ．中枢性の痛覚脱失−尾はねアッセイ 参考として本明細書に組み入れられるD'Amour et al., J. Pharmacol., 72: 7
4-79 (1941)に記載されているように、中枢性の痛覚脱失について本発明の化合
物を評価した。ＣＤ−１系雄マウスの体重を測定し、尾に印を付けた。テイル・
フリック・アナルゲシアメータ（コロンブス・インスツルメント）を用いて特定
の強度での２つの光ビームの間に尾を置いた。化合物又は生理食塩水注射の後、
特定の時間に各マウスを調べ、反応時間を記録した。打ち切り反応時間は１０秒
とした。用量反応曲線の非線形回帰解析を用い、静脈注射については５分で、経
口及び皮下注射では３０分で、種々の用量について得られた結果からＥＤ50値を
算出した。C. Central Analgesia-Tail Splash Assay D'Amour et al., J. Pharmacol., 72: 7, incorporated herein by reference.
The compounds of the invention were evaluated for central analgesia as described in 4-79 (1941). CD-1 male mice were weighed and marked on their tails. tail·
A tail was placed between two light beams at a particular intensity using a Flick Analgesiometer (Columbus Instruments). After compound or saline injection,
Each mouse was examined at a specific time and the reaction time was recorded. The censoring reaction time was 10 seconds. ED 50 values were calculated from the results obtained for various doses at 5 minutes for intravenous injection and 30 minutes for oral and subcutaneous injection using non-linear regression analysis of dose-response curves.

【０１３６】 発明はその具体的な実施態様と関連付けて記載されているが、さらに変更が可
能であり、この適用が、一般には発明の原理に従う、及び本記述からのそのよう
な逸脱を含む発明の、いかなる変更、使用又は適応も網羅することを意図してい
ることは、発明が属する当該技術の範囲内で既知又は慣行の範囲内であるとして
、及び上文などの本質的な特徴に適用される可能性があるとして、特許請求の範
囲内であるとして、理解されるだろう。Although the invention has been described in connection with its specific embodiments, further modifications are possible, the application of which is generally in accordance with the principles of the invention and which includes such deviations from the present description. The intention to cover any changes, uses or adaptations of the above means that the invention is known or within the scope of the practice to which the invention belongs, and applies to essential features such as the above. It is to be understood that as may be done, and within the scope of the claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 31/505 31/505 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 Ｃ０７Ｃ 53/18 Ｃ０７Ｃ 53/18 323/31 323/31 323/37 323/37 323/58 323/58 323/61 323/61 323/65 323/65 Ｃ０７Ｄ 213/70 Ｃ０７Ｄ 213/70 239/38 239/38 249/14 ５０５ 249/14 ５０５ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｂ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ａ 55/00 55/00 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エドワード・ロバーツ スイス国ツェー・ハー−4112フリュー．ヘ ーエンヴェーク12 (72)発明者 リチャード・ストーラー カナダ国ケベック・エイチ９エックス・２ エヌ３．ベドゥルフ．オークリッジ215 (72)発明者 ウーイー・ワン カナダ国ケベック・エイチ４アール・１エ ム３．ヴィルサンローラン．フレネット 2297 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA47 BB03 BB10 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC60 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA31 JA32 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB21 AC81 AC82 TA02 TA04 TB56 TB79 TC09 TC11 4H050 AB21 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 31/4402 A61K 31/4402 31/505 31/505 31/662 31/662 A61P 25/04 A61P 25 / 04 C07C 53/18 C07C 53/18 323/31 323/31 323/37 323/37 323/58 323/58 323/61 323/61 323/65 323/65 C07D 213/70 C07D 213/70 239/38 239/38 249/14 505 249/14 505 C07F 9/40 C07F 9/40 B // C07B 53/00 C07B 53/00 A 55/00 55/00 A C07M 7:00 C07M 7:00 (81) designation Country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG) , CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ , TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI. , GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA , UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Edward Roberts Switzerland Tse-Hur -4112 Fleurs. Haenweg 12 (72) Inventor Richard Stoller Quebec, Canada 9x2n 3. Bedulhu. Oakridge 215 (72) Inventor Woo Wan Quebec H4 Canada R1M3. Ville Saint Laurent. Frenet 2297 F-term (reference) 4C055 AA01 BA02 BA47 BB03 BB10 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC60 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 TB31 A02 AB01 AC02 TA01 A02 A01 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A02 A01 A01 TC09 TC11 4H050 AB21

Claims (28)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物及び製薬上許容し得るその誘導体。 上記式中、 ＺはＳ、ＳＯ又はＳＯ2であり； Ｘは； (ｉ) 結合 (ii) −ＣＲ7Ｒ8−［式中Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ
、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、アミノ、ニトロ、ＳＨ、１又はそれより多くの炭素原
子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置
換されてもよいＣ1-6のアルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及
びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよい
Ｃ2-6のアルケニル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択
される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアル
キニル、及びＣＯＯＲc（式中、ＲcはＣ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル、又
はＣ2-6のアルキニルである）から成る群から選択され；また、Ｒ7及びＲ8は結
合して、Ｃ3-8のシクロアルキル、Ｃ3-8のシクロアルケニル、又は３〜８の原子
の飽和複素環を形成することができる］のいずれかから選択され； Ｒ1は、Ｈ、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される
１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-12のアルキル、
１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより
多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-12のアルケニル、１又はそれよ
り多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ
原子で任意に置換されてもよいＣ2-12のアルキニル、Ｃ6-12のアリール、Ｃ6-12 のアラルキル、Ｃ6-12のアリールオキシ、Ｃ1-12のアシル、６〜１２の原子を有
するヘテロアリール、及びホスホリルから成る群から選択され； Ｒ2及びＲ3は独立して、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから
選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-6の
アルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又
はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニル、１
又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多
くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、Ｃ6-12のアリー
ル、Ｃ6-12のアラルキル、６〜１２の原子を有するヘテロアリール、及びＨから
成る群から選択され：又は、 Ｒ2及びＲ3は一緒になって３〜８の原子を有する飽和複素環を形成してもよく
； Ｒ4及びＲ5は独立して、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから
選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-6の
アルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又
はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニル、１
又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多
くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、及びＨから成る
群から選択され； また、Ｒ4及びＲ5は結合して、Ｃ3-8のシクロアルキル、Ｃ3-8のシクロアルケ
ニル、又は３〜８の原子の飽和複素環を形成することもでき； Ｒ6は、水素、ＯＨ、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選
択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ1-6のア
ルキル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又は
それより多くのヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルケニル、１又
はそれより多くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多く
のヘテロ原子で任意に置換されてもよいＣ2-6のアルキニル、１又はそれより多
くの炭素原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子
で任意に置換されてもよいＯ−Ｃ1-6のアルキル、１又はそれより多くの炭素原
子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置
換されてもよいＯ−Ｃ2-6のアルケニル、１又はそれより多くの炭素原子がＯ、
Ｓ、及びＮから選択される１又はそれより多くのヘテロ原子で任意に置換されて
もよいＯ−Ｃ2-6のアルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、アミノ
、ニトロ、又はＳＨであり； 但し、 １）Ｒ4及びＲ5の双方がＨではなく、且つ ２）Ｒ2及びＲ3の少なくとも１つがＨ又はＣ1-6のアルキルである。1. Formula (I): And a pharmaceutically acceptable derivative thereof. In the above formula, Z is S, SO or SO 2 ; X is; (i) Bond (ii) —CR 7 R 8 — [wherein R 7 and R 8 are independently H, OH, halogen, CN
, COOH, CONH 2 , amino, nitro, SH, C 1-wherein one or more carbon atoms may be optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N. 6 alkyls, C 2-6 alkenyls, 1 or more carbon atoms, optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, 1 or more C 2-6 alkynyl optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N in which many carbon atoms, and COOR c , wherein R c is C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2-6 alkynyl), and R 7 and R 8 are joined to form a C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, or a saturated heterocyclic 3-8 atom Is selected from any of the bets could]; R 1 is, H, 1 or more carbon atoms is O, optionally substituted with one or more heteroatoms selected from S, and N Good C 1-12 alkyl,
C 2-12 alkenyl, 1 or more carbon atoms, optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N. Is C 2-12 alkynyl, C 6-12 aryl, C 6-12 aralkyl, C 6 optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N -12 aryloxy, C 1-12 acyl, heteroaryl having 6 to 12 atoms, and phosphoryl; R 2 and R 3 are independently one or more carbon atoms. Is an alkyl of C 1-6 optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, 1 or more carbon atoms from O, S, and N Optionally substituted with one or more heteroatoms selected Alkenyl which may C 2-6 is, 1
Or more carbon atoms optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, C 2-6 alkynyl, C 6-12 aryl, C 6 Selected from the group consisting of -12 aralkyl, heteroaryl having 6 to 12 atoms, and H: or R 2 and R 3 taken together form a saturated heterocycle having 3 to 8 atoms. may; be R 4 and R 5 are independently, 1 or more carbon atoms is O, S, and optionally substituted in many heteroatom than 1 or are selected from N C 1 -6 alkyl, one or more carbon atoms optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, a C 2-6 alkenyl, 1
Or more carbon atoms are selected from the group consisting of C 2-6 alkynyl optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, and H; R 4 and R 5 can also be joined to form a C 3-8 cycloalkyl, a C 3-8 cycloalkenyl, or a saturated heterocycle of 3 to 8 atoms; R 6 is hydrogen. , OH, 1 or more carbon atoms optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, C 1-6 alkyl, 1 or more C 2-6 alkenyl optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, 1 or more carbon atoms of O, S, And optionally substituted with one or more heteroatoms selected from N. Optionally C 2-6 alkynyl, 1 or more carbon atoms optionally O-C 1 optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N -6 alkyl, one or more carbon atoms optionally substituted with one or more heteroatoms selected from O, S, and N, an O—C 2-6 alkenyl, 1 Or more carbon atoms are O,
O and C 2-6 alkynyl, halogen, CN, COOH, CONH 2 , amino, nitro, or SH optionally substituted with one or more heteroatoms selected from S and N Provided that 1) both R 4 and R 5 are not H, and 2) at least one of R 2 and R 3 is H or C 1-6 alkyl. 【請求項２】 ＺがＳであり、且つＸが−ＣＨ2−である請求項１の化合物
。 2. The compound of claim 1 wherein Z is S and X is -CH2-. 【請求項３】 ＊で印を付けられた炭素の置換基の間の幾何学的関係がトラ
ンスである請求項２の化合物。3. The compound of claim 2, wherein the geometric relationship between the carbon substituents marked with * is trans. 【請求項４】 Ｒ2及びＲ3がＨである請求項３の化合物。4. The compound according to claim 3, wherein R 2 and R 3 are H. 【請求項５】 Ｒ6がＨである請求項３の化合物。5. The compound according to claim 3, wherein R 6 is H. 【請求項６】 Ｒ4及びＲ5がＣ1-4のアルキルである請求項５の化合物。6. The compound of claim 5, wherein R 4 and R 5 are C 1-4 alkyl. 【請求項７】 Ｒ4及びＲ5が独立して、メチル、エチル、イソプロピル、プ
ロピル、ブチル及びイソブチルから成る群から選択される請求項５の化合物。7. The compound of claim 5, wherein R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl and isobutyl. 【請求項８】 Ｒ4及びＲ5がエチルである請求項５の化合物。8. The compound of claim 5 wherein R 4 and R 5 are ethyl. 【請求項９】 Ｒ4及びＲ5がメチルである請求項５の化合物。9. The compound according to claim 5, wherein R 4 and R 5 are methyl. 【請求項１０】 Ｒ1がＨ、Ｃ1-12のアルキル、Ｃ6-12のアリール、及びＣ6 -12 のアラルキルから成る群から選択される請求項５の化合物。10. R 1 is H, alkyl of C 1-12, compound of Claim 5 selected aryl C 6-12, and from the group consisting of aralkyl of C 6 -12. 【請求項１１】 Ｒ1がＣ1-6のアルキル、Ｃ6-12のアリール、及びＣ6-12の
アラルキルから成る群から選択される請求項５の化合物。11. The compound of claim 5, wherein R 1 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 6-12 aryl, and C 6-12 aralkyl. 【請求項１２】 Ｒ1がＣ1-6のアルキルである請求項５の化合物。12. The compound of claim 5 wherein R 1 is C 1-6 alkyl. 【請求項１３】 Ｒ1が、ＣＨ3、−(ＣＨ2)n−ＣＨ3及び−(ＣＨ2)n−Ｏ−
ＣＨ3（式中、ｎは１〜５から選択される整数である）から成る群から選択され
る請求項５の化合物。13. R 1 is CH 3 , — (CH 2 ) n —CH 3 or — (CH 2 ) n —O—.
CH 3 (wherein, n is an integer selected from 1 to 5) A compound of claim 5 which is selected from the group consisting of. 【請求項１４】 Ｒ1がＣ6-12のアリールである請求項５の化合物。14. The compound of claim 5, wherein R 1 is C 6-12 aryl. 【請求項１５】 Ｒ1が 【化２】 から成る群から選択され、式中Ａは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ2- 6 のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニル、Ｏ−Ｃ1-6のアルキル、Ｏ−Ｃ2-6のアルケ
ニル、Ｏ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｓ−Ｃ1-6のアルキル、Ｓ−Ｃ2-6のアルケニル
、Ｓ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｎ−Ｃ1-6のアルキル、Ｎ−Ｃ2-6のアルケニル、Ｎ
−Ｃ2-6のアルキニル、ＣＦ3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＨ、ＳＨ
、ＣＮ、ニトロ、アミノ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＯＨ、及
びＣＯＯＲz（式中、ＲzはＣ1-6のアルキル、Ｃ2-6のアルケニル又はＣ2-6のア
ルキニルである）から成る群から選択される、請求項１４の化合物。15. R 1 is Is selected from the group consisting of, wherein A is wherein alkyl C 1-6, alkyl of C 1-6, alkenyl C 2-6, alkynyl of C 2-6, alkyl O-C 1-6, O —C 2-6 alkenyl, O—C 2-6 alkynyl, S—C 1-6 alkyl, S—C 2-6 alkenyl, S—C 2-6 alkynyl, N—C 1-6 Alkyl, N—C 2-6 alkenyl, N
-C 2-6 alkynyl, CF 3 , fluoro, chloro, bromo, iodo, OH, SH
, CN, nitro, amino, aminoamidino, amidino, guanide, COOH, and COOR z , where R z is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl. 15. The compound of claim 14, selected from the group consisting of: 【請求項１６】 Ｒ1がＣ6-12のアラルキルである請求項５の化合物。16. The compound of claim 5, wherein R 1 is C 6-12 aralkyl. 【請求項１７】 Ｒ1が 【化３】 から成る群から選択され、式中、Ａは、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ1-6のアルキル、Ｃ 2-6 のアルケニル、Ｃ2-6のアルキニル、Ｏ−Ｃ1-6のアルキル、Ｏ−Ｃ2-6のアル
ケニル、Ｏ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｓ−Ｃ1-6のアルキル、Ｓ−Ｃ2-6のアルケニ
ル、Ｓ−Ｃ2-6のアルキニル、Ｎ−Ｃ1-6のアルキル、Ｎ−Ｃ2-6のアルケニル、
Ｎ−Ｃ2-6のアルキニル、ＣＦ3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、ＣＯＯＨ、
及びＣＯＯＲz（式中ＲzはＣ1-6のアルキル、Ｃ1-6のアルケニル又はＣ1-6のア
ルキニルである）から成る群から選択され；Ｙが−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは１〜
５から選択される整数である）である請求項５の化合物。17. R1But   [Chemical 3] Is selected from the group consisting of:1-6Alkyl, C1-6Alkyl, C 2-6 Alkenyl, C2-6Alkynyl, OC1-6Alkyl, OC2-6The al
Kenyl, OC2-6Alkynyl, S-C1-6Alkyl, S-C2-6Archeni
Le, S-C2-6Alkynyl, NC1-6Alkyl, N-C2-6Alkenyl,
N-C2-6Alkynyl, CF3, Fluoro, chloro, bromo, iodo, OH, S
H, CN, nitro, amino, aminoamidino, amidino, guanide, COOH,
And COORz(R in the formulazIs C1-6Alkyl, C1-6Alkenyl or C1-6A
Is quinyl); Y is-(CH2)m-(In the formula, m is 1 to
Is an integer selected from 5). 【請求項１８】 化合物が、トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６
−メチルスルファニル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化
合物番号１）；トランス及びシス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−メチル
スルファニル−５,６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号
２）；トランス−７−アミノ−８,８−ジエチル−６−メチルスルファニル−５,
６,７,８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３）；トランス−７
−アミノ−８,８−ジメチル−６−フェニルスルファニル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号４）；トランス−７−アミノ−８
,８−ジメチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号５）；トランス−７−アミノ−
８,８−ジメチル−６−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−５,６,７,８−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号６）；トランス−７−アミ
ノ−６−（３−アミノ−フェニルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号７）；トランス−７−
アミノ−８,８−ジメチル−６−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファ
ニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号８
）；トランス−７−アミノ−６−ベンゼンスルホニルメチルスルファニル８,８
−ジエチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番
号９）；トランス−２−（３−アミノ−４,４−ジエチル−６−ヒドロキシ−１,
２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセトアミド
（化合物番号１０）；トランス−（３−アミノ−４,４−ジエチル−６−ヒドロ
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニルメチル
）−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物番号１１）；トランス−７−アミノ−
８,８−ジエチル−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−５,６,７,８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号１２）；トランス−７−
アミノ−６−(５−アミノ−２Ｈ［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファ
ニル）−８,８−ジエチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル（化合物番号１３）；トランス−７−アミノ−６−（２−アミノ−エチルスル
ファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
オール（化合物番号１４）；トランス−７−アミノ−６−(５−アミノ−２Ｈ［
１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号１５）；トランス
−７−アミノ−８,８−ジメチル−６−プロピルスルファニル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号１６）；トランス−７−アミ
ノ−６−イソプロピルスルファニル−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号１７）；トランス−７−アミノ−６
−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号１８）；トランス−２−（
３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセトアミド（化合物番号１９）；トラ
ンス−７−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６
,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２０）；８,８−
ジメチル−トランス−７−メチルアミノ−６−メチルスルファニル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２１）；トランス−７
−アミノ−８,８−ジエチル−６−フェニルスルファニル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２２）；８,８−ジメチル−トラ
ンス−６−フェニルスルファニル−７−プロピルアミノ−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２３）；トランス−７−アミノ−
６−（２−アミノ−フェニルスルファニル）−８,８−ジエチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２４）；トランス−７−ア
ミノ−８,８−ジメチル−６−（２,２,２−トリフルオロ−エチルスルファニル
）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号２５）
；トランス−４−（３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,
４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−ブチル酸エチルエス
テル（化合物番号２６）；トランス−７−アミノ−６−ベンゼンスルホニルメチ
ルスルファニル−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オール（化合物番号２７）；トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６
−（３−フェニル−アリルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−オール（化合物番号２８）；トランス−７−アミノ−６−イソブチ
ルスルファニル−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オール（化合物番号２９）；トランス−７−アミノ−８,８−ジメチル−６
−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール（化合物番号３０）；トランス−７−アミノ−８,８−ジ
エチル−６−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３１）；（−）トランス−７−ア
ミノ−８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−オール（化合物番号３２）；（＋）トランス−７−アミノ−
８,８−ジメチル−６−メチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−オール（化合物番号３３）；トランス−７−アミノ−６−（４−ブ
ロモ−フェニルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−オール（化合物番号３４）；トランス−７−アミノ−８,８
−ジメチル−６−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３５）；トランス−７−アミノ
−６−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−８,８−ジメチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３６）；トランス
−７−アミノ−６−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−８,８−ジメチル
−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物番号３７）；
トランス−７−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−８,
８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物
番号３８）；トランス−３−（３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル
−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）プロピオ
ン酸エチルエステル（化合物番号３９）；トランス−７−アミノ−８,８−ジメ
チル−６−フェネチルスルファニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−オール（化合物番号４０）；トランス−２−（３−アミノ−６−ヒドロキ
シ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルフ
ァニル）−プロピオンアミド（化合物番号４１）；トランス−３−（３−アミノ
−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−イルスルファニル）−プロピオン酸（化合物番号４２）；トランス−２−
［３−(３−アミノ−６−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］−３−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド（化合物番号４３）；３−トラン
ス−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−１,１−ジエチル−７
−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル（化合物番
号４４）；３−トランス−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−１,１−
ジエチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル（化合物番号４５）；及び製薬上許容し得るそれらの誘導体から成る群から選
択される請求項１の化合物。18. The compound is trans-7-amino-8,8-dimethyl-6.
-Methylsulfanyl-5,6,7,8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 1); trans and cis-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7, 8-dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 2); trans-7-amino-8,8-diethyl-6-methylsulfanyl-5,
6,7,8-Dihydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 3); trans-7
-Amino-8,8-dimethyl-6-phenylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 4); trans-7-amino-8
, 8-Dimethyl-6- (pyridin-2-ylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 5); trans-7-amino-
8,8-Dimethyl-6- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -5,6,7,8-
Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 6); trans-7-amino-6- (3-amino-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,
8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 7); trans-7-
Amino-8,8-dimethyl-6- (4-methylsulfanyl-phenylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 8
); Trans-7-amino-6-benzenesulfonylmethylsulfanyl 8,8
-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 9); trans-2- (3-amino-4,4-diethyl-6-hydroxy-1,
2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -acetamide (Compound No. 10); trans- (3-amino-4,4-diethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- Naphthalen-2-ylsulfanylmethyl) -phosphonic acid diethyl ester (Compound No. 11); trans-7-amino-
8,8-Diethyl-6- (2-hydroxy-ethylsulfanyl) -5,6,7,8
-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 12); trans-7-
Amino-6- (5-amino-2H [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -8,8-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 13 ); Trans-7-amino-6- (2-amino-ethylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-
All (Compound No. 14); trans-7-amino-6- (5-amino-2H [
1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,
7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 15); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-propylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol ( Compound No. 16); trans-7-amino-6-isopropylsulfanyl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 17); trans-7-amino-6.
-(2-Hydroxy-ethylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-
Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 18); trans-2- (
3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-
Naphthalen-2-ylsulfanyl) -acetamide (Compound No. 19); trans-7-dimethylamino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6
, 7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 20); 8,8-
Dimethyl-trans-7-methylamino-6-methylsulfanyl-5,6,7,
8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 21); trans-7
-Amino-8,8-diethyl-6-phenylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 22); 8,8-dimethyl-trans-6-phenylsulfanyl-7- Propylamino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 23); trans-7-amino-
6- (2-amino-phenylsulfanyl) -8,8-diethyl-5,6,7,8-
Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 24); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6- (2,2,2-trifluoro-ethylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro -Naphthalen-2-ol (Compound No. 25)
Trans-4- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,
4-Tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -butyric acid ethyl ester (Compound No. 26); trans-7-amino-6-benzenesulfonylmethylsulfanyl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro -Naphthalene-
2-ol (Compound No. 27); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6
-(3-Phenyl-allylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 28); trans-7-amino-6-isobutylsulfanyl-8,8-dimethyl-5, 6,7,8-Tetrahydro-naphthalene-
2-ol (Compound No. 29); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6
-(2-phenoxy-ethylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 30); trans-7-amino-8,8-diethyl-6- (2-phenoxy- Ethylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 31); (-) trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7. , 8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 32); (+) trans-7-amino-
8,8-Dimethyl-6-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 33); trans-7-amino-6- (4-bromo-phenylsulfanyl) -8 , 8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 34); trans-7-amino-8,8
-Dimethyl-6- (naphthalen-2-ylsulfanyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 35); trans-7-amino-6- (4-hydroxy-phenylsulfanyl) ) -8,8-Dimethyl-5,6,
7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 36); trans-7-amino-6- (4-amino-phenylsulfanyl) -8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- Naphthalen-2-ol (Compound No. 37);
Trans-7-amino-6- (3-hydroxy-phenylsulfanyl) -8,
8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (Compound No. 38); trans-3- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3, 4-Tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) propionic acid ethyl ester (Compound No. 39); trans-7-amino-8,8-dimethyl-6-phenethylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene- 2-ol (Compound No. 40); trans-2- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylsulfanyl) -propionamide (Compound No. 41); trans-3- (3-amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) -pro Pionic acid (Compound No. 42); trans-2-
[3- (3-Amino-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-ylsulfanyl) propionylamino] -3- (4
-Hydroxy-phenyl) -propionamide (Compound No. 43); 3-trans- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -1,1-diethyl-7
-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl (Compound No. 44); 3-trans- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -1,1-
The compound of claim 1 selected from the group consisting of diethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl (Compound No. 45); and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 【請求項１９】 化合物が、化合物番号１、化合物番号３、化合物番号４、
化合物番号５、化合物番号９、化合物番号１１、化合物番号１５、化合物番号３
１、化合物番号３６、化合物番号３７、化合物番号３９、化合物番号４１、化合
物番号４３、化合物番号４４及び化合物番号４５から成る群から選択される請求
項１８の化合物。19. The compound is compound number 1, compound number 3, compound number 4,
Compound No. 5, Compound No. 9, Compound No. 11, Compound No. 15, Compound No. 3
19. The compound of claim 18, selected from the group consisting of 1, Compound No. 36, Compound No. 37, Compound No. 39, Compound No. 41, Compound No. 43, Compound No. 44 and Compound No. 45. 【請求項２０】 化合物が、化合物番号１、化合物番号３、化合物番号５、
化合物番号３６、化合物番号４４及び化合物番号４５から成る群から選択される
請求項１９の化合物。20. The compound is compound number 1, compound number 3, compound number 5,
20. The compound of claim 19, selected from the group consisting of compound number 36, compound number 44 and compound number 45. 【請求項２１】 化合物が、化合物番号３２及び化合物番号３３から成る群
から選択される請求項１９の化合物。21. The compound of claim 19, wherein the compound is selected from the group consisting of compound number 32 and compound number 33. 【請求項２２】 化合物が、（＋）鏡像異性体、（−）鏡像異性体並びにラ
セミ混合物を含む（＋）及び（−）鏡像異性体の混合物の形態である請求項１〜
２０のいずれか１項に記載の化合物。22. The compound is in the form of a mixture of (+) and (−) enantiomers, including (+) enantiomers, (−) enantiomers and racemic mixtures.
The compound according to any one of 20. 【請求項２３】 化合物が、（＋）鏡像異性体の形態である請求項１〜２０
のいずれか１項に記載の化合物。23. The compound is in the form of the (+) enantiomer, 1-20.
The compound according to any one of 1. 【請求項２４】 化合物が、（−）鏡像異性体の形態である請求項１〜２０
のいずれか１項に記載の化合物。24. The compound is in the form of the (-) enantiomer.
The compound according to any one of 1. 【請求項２５】 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の治療に使用するた
めの化合物。25. A compound for use in the treatment of any one of claims 1-24. 【請求項２６】 請求項１〜２４のいずれか１項で定義される化合物の鎮痛
量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の疼痛を治療する方法。26. A method of treating pain in a mammal comprising administering to the mammal an analgesic amount of a compound as defined in any one of claims 1-24. 【請求項２７】 請求項１〜２４のいずれか１項で定義される化合物、及び
製薬上許容し得る担体、希釈剤又は補助剤を含む医薬組成物。27. A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1-24 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or adjuvant. 【請求項２８】 疼痛を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜２４の
いずれか１項に記載の化合物の使用。28. Use of a compound according to any one of claims 1-24 for the manufacture of a medicament for treating pain.
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