JP2003501412A - アミノオキシ基を有する結合価プラットホーム分子 - Google Patents

アミノオキシ基を有する結合価プラットホーム分子

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Abstract

(57)【要約】 アミノオキシ基を含む分子（アミノオキシ基は、他の分子の共有結合のための結合部位を提供する）が提供される。１つの実施形態において、ポリ（アミノ酸）を含む広範な種々の生物学的に活性な分子に結合体化され得る場合、ポリオキシエチレン分子は、アミノオキシ基を含む。別の実施形態において、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子が提供される。アミノオキシ基は、ポリ（アミノ酸）のような生物学的分子との共有結合を形成するために用いられ得る。アミノオキシ基は、例えば、カルボニル基（例えば、グリオキシル基）を含むように改変されたポリ（アミノ酸）と反応し、オキシム結合を介して、結合価プラットホーム分子および生物学的に活性な分子の結合体を形成し得る。アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子は、結合体の形成に有利に反応性であり、そしてまた、容易に合成され、非常に低い多分散性の組成物を形成し得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の引用） 本出願は、１９９９年６月８日提出の米国仮出願番号６０／１３８，２６０に
対して優先権を主張し、この開示はその全体が本明細書中で参考として援用され
る。
【０００２】 （技術分野） 本出願は、他の分子に共有結合し得るアミノオキシ基を含む分子に関する。特
に、本出願は、１以上の分子（例えば、生物学的に活性な分子）が結合して結合
体を形成し得るアミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子（原子価プラッ
トホーム分子）に関する。
【０００３】 （背景技術） 「結合価プラットホーム」は、１つ以上の（および必要に応じて複数の）結合
部位（これは、通常の骨格に目的の生物学的に活性な分子を共有結合するために
使用され得る）を有する分子である。通常の骨格への生物学的に活性な分子の結
合は、多価結合体を提供し、ここで、生物学的に活性な分子の複数のコピーが、
同じプラットホームに共有結合する。「規定された」または「化学的に規定され
た」結合価プラットホームは、規定された構造（従って、規定された数の結合点
および規定された結合価）を有するプラットホームである。規定された結合価プ
ラットホーム結合体は、規定された構造を有する結合体であり、そして規定され
た数の結合した生物学的に活性な化合物を有する。生物学的に活性な分子の例と
しては、オリゴヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、糖
類、多糖類、エピトープ、ミモトープ（ｍｉｍｏｔｏｐｅ）、薬物などが挙げら
れる。例えば、生物学的に活性な化合物は、タンパク質レセプターと特異的に相
互作用し得る。
【０００４】 特定のクラスの化学的に規定された結合価プラットホーム、その調製のための
方法、これらを含む結合体、およびこのような結合体の調製のための方法は、米
国特許第５，１６２，５１５号；同第５，３９１，７８５号；同第５，２７６，
０１３号；同第５，７８６，５１２号；同第５，７２６，３２９号；同第５，２
６８，４５４号；同第５，５５２，３９号１；同第５，６０６，０４７号；およ
び同第５，６６３，３９５号に記載されている。そしてカルバメート結合を含む
結合価プラットホーム分子は、米国仮特許出願番号６０／１１１，６４１；およ
び１９９９年１２月８日提出の米国出願番号０９／４５７，６０７に記載される
。
【０００５】 （発明の開示） アミノオキシ基を含む分子、ならびに他の分子（例えば、生物学的に活性な分
子）を有するその結合体、およびその合成のための方法が提供される。アミノオ
キシ基は、他の分子の共有結合のための結合部位を提供する。
【０００６】 １つの実施形態において、アミノオキシ基を含むポリエチレンオキシド分子、
またはより詳細にはポリエチレングリコール分子が提供され、これはポリ（アミ
ノ酸）を含む広範な種々の生物学的に活性な分子と結合体化し得る。別の実施形
態において、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子が提供される。ア
ミノオキシ基は、生物学的な分子（例えば、ポリ（アミノ酸））と共有結合を形
成するために使用され得る。このアミノオキシ基は、例えば、カルボニル基（例
えば、グリオキシル基）を含むように改変されたポリ（アミノ酸）と反応して、
オキシム結合を介して結合価プラットホーム分子と生物学的に活性な分子との結
合体を形成し得る。アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子は、結合体
の形成において有利に反応し、そしてこれらはまた、容易に合成されて非常に低
い多分散の組成物を形成し得る。
【０００７】 アミノオキシ基、好ましくは３つ以上のアミノオキシ基を含む分子（例えば、
アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子）は、１つ以上（または、例え
ば３つ以上）の生物学的に活性な分子（例えば、オリゴヌクレオチド、ペプチド
、ポリペプチド、タンパク質、抗体、糖類、多糖類、エピトープ、ミモトープま
たは薬物が挙げられる）と共有結合し得る。
【０００８】 １つの実施形態において、アミノオキシ基を含む分子が提供され、ここで、こ
の分子はオキシアルキレン基（例えば、オキシエチレン基またはポリオキシエチ
レン基）を含む。この分子は、例えば、少なくとも３つのアミノオキシ基、ある
いは４つ、５つ以上のアミノオキシ基を含み得る。
【０００９】 本明細書中で使用される場合、「オキシエチレン、オキシプロピレンおよびオ
キシアルキレン」は、「エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびアルキレ
ンオキシド」と交換可能に使用される。
【００１０】 別の実施形態において、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子が提
供される。１つの好ましい実施形態において、この結合価プラットホーム分子は
、少なくとも３つのアミノオキシ基を含む。この結合価プラットホーム分子は、
オキシアルキレン基（例えば、オキシエチレン基またはポリオキシエチレン基（
例えば−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、ここで、ｎは２００〜５００である））をさら
に含み得る。
【００１１】 結合価プラットホーム分子（例えば、本明細書中に開示される結合価プラット
ホーム分子）のような、アミノオキシ基を含みかつ１．２未満の多分散（例えば
、１．１未満または１．０７未満）を有する分子を含む組成物もまた、提供され
る。
【００１２】 １つの実施形態において、以下の式を有する結合価プラットホーム分子が提供
される： Ｒ−（ＯＮＨ2）m 式１ ここで、１つの実施形態において： ｍは１〜５０またはそれ以上（例えば、３〜５０）であり；そして Ｒは、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＳｉおよびＳ原子からなる群から選択さ
れる、１〜１０００、または１０，０００原子あるいはそれ以上を含む有機部分
である。
【００１３】 別の実施形態において、以下の式を有する結合価プラットホーム分子が提供さ
れる： ＲC［Ｇ1（ＯＮＨ2）n］y； 式２ ここで、１つの実施形態において： ｙは１〜１６であり； ｎは１〜３２であり； ここで、１つの実施形態において、ｙ×ｎの積（ｙ掛けるｎ）は少な
くとも３であり；そして Ｒcおよび各Ｇ1は、独立して有機部分である。
【００１４】 １つの実施形態において、Ｒcおよび各Ｇ1は独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、
ＳｉおよびＳ原子からなる群から選択される原子を含む有機部分であり、そして
必要に応じてオキシアルキレン基を含む。この分子は、１．２未満の多分散を有
する組成物において提供され得る。
【００１５】 別の実施形態において、以下： Ｒc［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式３； Ｒc［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式４； Ｒc［ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式５； Ｒc［ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式６； Ｒc［Ｒ1Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式７；および Ｒc［Ｓ−Ｇ2（ＯＮＨ2）n］y 式８； からなる群から選択される式を有する結合価プラットホーム分子が提供され、 ここで、例えば： ｙは１〜１６であり； ｎは１〜３２であり； ここで、１つの実施形態において、ｙ×ｎの積（ｙ掛けるｎ）は
、少なくとも３であり； Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はＧ2−（ＯＮＨ2）nであり；そして Ｒcおよび各Ｇ2は独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＳｉおよびＳ原子の群
から選択される原子を含む有機部分である。
【００１６】 １つの実施形態において、Ｒcおよび各Ｇ2は独立して、以下からなる群から選
択される： ＨおよびＣ原子のみからなり、かつ１〜２００個の炭素原子を有するヒドロカ
ルビル基； 炭素、酸素、および水素原子のみからなり、かつ１〜２００個の炭素原子を有
する、有機基； 炭素、酸素、窒素、および水素原子のみからなり、かつ１〜２００個の炭素原
子を有する、有機基； 炭素、酸素、硫黄、および水素原子のみからなり、かつ１〜２００個の炭素原
子を有する、有機基； 炭素、酸素、硫黄、窒素、および水素原子のみからなり、かつ１〜２００個の
炭素原子を有する、有機基。
【００１７】 結合価プラットホーム分子の１つの実施形態において、Ｒcは、Ｃ１〜２００
炭化水素部分；Ｃ１〜２００アルコキシ部分；および芳香族基を含むＣ１〜２０
０炭化水素部分、からなる群から選択される。
【００１８】 必要に応じて、Ｒcは、オキシアルキレン部分（例えば、オキシエチレン部分
（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−））を含み得る。１つの実施形態において、Ｒcは、オキシ
エチレン単位： −（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−； を含み、ここで、ｎは１〜５００（例えば、２００〜５００、１〜２００、１〜
１００または１〜２０）である。
【００１９】 １つの実施形態において、各Ｇ2は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ア
リール、およびヘテロアリールからなる群から選択される官能基を含む。
【００２０】 別の実施形態において、各Ｇ2は独立して、Ｃ１〜２００炭化水素部分；Ｃ１
〜２００アルコキシ部分；および芳香族基を含むＣ１〜２００炭化水素部分から
なる群から選択される官能基を含む。
【００２１】 各Ｇ2は独立して、オキシアルキレン部分（例えば、オキシエチレン部分（−
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−））を含み得る。１つの実施形態において、各Ｇ2は独立して、
オキシエチレン単位： −（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−； を含み、ここでｎは１〜５００（例えば、１〜２００、２００〜５００、１〜１
００または１〜２０）である。
【００２２】 結合価プラットホーム分子の１つの実施形態において、各Ｇ2は独立して、以
下からなる群から選択される官能基を含む：アミン；アミド；エステル；エーテ
ル；ケトン；アルデヒド；カルバメート；チオエーテル；ピペラジニル；ピペリ
ジニル；アルコール；ポリアミン；ポリエーテル；ヒドラジド；ヒドラジン；カ
ルボン酸；無水物；ハロ；スルホニル；スルホネート；スルホン；シアネート；
イソシアネート；イソチオシアネート；ホルメート；カルボジイミド；チオール
；オキシム；イミン；アミノオキシ；およびマレイミド。
【００２３】 １つの実施形態において、結合価プラットホーム分子における各Ｇ2−ＯＮＨ2 は独立して、図１７に示される部分から選択される。
【００２４】 別の実施形態において、結合価プラットホーム分子は、一端にアミノオキシま
たは保護されたアミノオキシ基を含むリンカーを使用して合成される。もう一方
の端は、以下を含み得る：アミン（実施例３および１７の化合物１１および１０
０ならびに図３および２５に示されるように）；酸性炭酸エステル（化合物１８
および２８、ならびに実施例４および６、ならびに図４および７に示されるよう
に）；チオール（化合物２２ａおよび２２ｂ、実施例５ａおよび５ｂ、ならびに
図５および６に示されるように）；アミノオキシ（化合物３７、実施例８および
図９に示されるように）、あるいはカルボン酸または活性化誘導体（化合物１０
５および１０６、実施例１６および２０、ならびに図２４および２８に示される
ように）。
【００２５】 別の実施形態において、図１９において示される式９〜１３の化合物が提供さ
れる。式９〜１３における１つの実施形態において、ＲcおよびＧ2は、上記で規
定された通りであり、そしてｎは約１〜５００（例えば、２００〜５００、１〜
２００、１〜１００または１〜５０）である。
【００２６】 さらなる実施形態において、以下の構造を有する結合価プラットホーム分子が
提供される：
【００２７】
【化６】
【００２８】 ここで、ｎは約５０３であるか、または例えば、約５００より大きい、約６０
０より大きい、あるいは約７００より大きいかまたは８００以上である；
【００２９】
【化７】
【００３０】 ここで、ｎは約１１２であるか、または例えば、約５００より大きい、約６０
０より大きい、あるいは約７００より大きいかまたは８００以上である； あるいは、以下の構造：
【００３１】
【化８】
【００３２】 ここで、ｎは約４８１であるか、または例えば、約５００より大きい、約６０
０より大きい、あるいは約７００より大きいかまたは８００以上である。
【００３３】 アミノオキシ基（例えば、本明細書中に開示される任意の結合価プラットホー
ム分子）を含む分子、および生物学的に活性な分子の結合体もまた提供される。
生物学的に活性な分子としては、例えば、ポリ（糖類）、ポリ（アミノ酸）、核
酸、脂質および薬物、ならびにこれらの組合わせが挙げられ得る。結合体は、オ
キシム結合体またはその改変形態（例えば、還元生成物（例えば、アミノオキシ
））、およびアルキル化形態を含む。
【００３４】 アミノオキシ基（例えば、本明細書中に開示される任意の結合価プラットホー
ム分子）を含む分子、および生物学的に活性な分子の結合体を作製する方法もま
た提供され、ここで、この方法は、アミノオキシ基（例えば、結合価プラットホ
ーム分子）を含む分子上のアミノオキシ基を、生物学的に活性な分子上のカルボ
ニルよのうな反応性官能基（例えば、アルデヒドまたはケトン基）と反応させて
、オキシム結合体を形成する工程を包含する。この生物学的に活性な分子がポリ
（アミノ酸）である実施形態において、この方法は、結合体化の前に末端アルデ
ヒド基を含むために、ポリ（アミノ酸）を改変する工程をさらに包含し得る。
【００３５】 必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア中に本明細書中で開示される結合
体を含む薬学的に受容可能な組成物もまた提供される。
【００３６】 （発明を実施するための形態） アミノオキシ基を含む分子が提供される。このアミノオキシ基は、ポリマーの
ような分子上に（例えば、末端位に）提供され得、他の分子（例えば、生物学的
に活性な分子）の共有結合のための結合部位を提供する。例えば、ポリ（アルキ
レンオキシド）ポリマー（例えば、ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む）
のような広範な種々のポリマー（特に、ポリエチレングリコール）は、アミノオ
キシ基を含むように改変され得る。このアミノオキシ基は有利である。なぜなら
、この基を用いて、容易かつ高収率で、反応性基（好ましくは、アルデヒド基ま
たはケトン基）を含む他の分子と反応させ、この他の分子と共有結合を形成し得
るからである。アミノオキシ基は、他の窒素含有官能基（例えば、アミン、ヒド
ラジド、カルバジドおよびセミカルバジド）と比較して、アルデヒドまたはケト
ンとの反応における改善された結果を提供して、Ｃ＝Ｎ結合の形成において安定
な結合体を形成する。このアミノオキシ基は、反応時間の減少および生成物の収
率の増加の両方を可能にする。
【００３７】 アミノオキシ基を含むように改変され得る他の分子は、分枝状、直鎖状、ブロ
ックおよび星状のポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリオキシエチレン分子
のようなポリオキシアルキレン部分を含むもの、特にポリエチレングリコール）
を含む。ポリエチレングリコールは、好ましくは約１０，０００ダルトン未満の
分子量を有する。１つの実施形態において、低い多分散を有するポリマーが使用
され得る。例えば、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンポリマーお
よびコポリマー（ポリエチレングリコールを含む）は、アミノオキシ基を含むよ
うに改変され得、ここで、このポリマーは低い多分散（例えば、１．５未満また
は１．２未満、あるいは必要に応じて１．１または１．０７未満）を有する。好
ましくは、このポリマーは、少なくとも３つのアミノオキシ基、または少なくと
も４、５、６、７、８以上のアミノオキシ基を含む。
【００３８】 非ポリマー性分子もまた、本明細書中で開示されるようなアミノオキシ基を含
むように改変され得る。例えば、化学的に規定された非ポリマー性結合価プラッ
トホーム分子（例えば、米国特許第５，５５２，３９１に記載されるもの）は、
アミノオキシ基を含むように改変され得る。
【００３９】 例えば、薬学的に受容可能な形態において、例えば、薬学的に受容可能なキャ
リアにおいてこのような分子および結合体を含む組成物もまた提供される。投与
の異なる経路（経口、静脈内、およびエアロゾル投与を含む）についてのキャリ
アは、当該分野において記載される（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１
９９５、この開示は、本明細書中に参考として援用される）。キャリアとしては
、例えば、水、糖類、多糖類、緩衝液、賦形剤、および生分解性ポリマー（例え
ば、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸およびリポソーム）が挙げられ得
る。
【００４０】 薬学的に受容可能な組成物は、個体への投与に適切な形態の組成物であり、例
えば、滅菌した非経口溶液または懸濁液、滅菌した非腸管外溶液または経口溶液
あるいは懸濁液、水中油型または油中水型のエマルジョンなどの、単位剤形にお
ける個体への全身的または局所的投与である。
【００４１】 （結合価プラットホーム） １つの局面においては、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子、生
物学的に活性な分子のような分子とのその結合体、ならびにこのようなプラット
ホームおよび結合体の調製方法が提供される。
【００４２】 種々の結合価プラットホーム分子が、当該分野において公知である。化学的に
規定された結合価プラットホーム分子が好ましい。結合価プラットホーム分子を
作成するための方法は、例えば、以下に記載される：米国特許第５，１６２，５
１５号；同第５，３９１，７８５号；同第５，２７６，０１３号；同第５，７８
６，５１２号；同第５，７２６，３２９号；同第５，２６８，４５４号；同第５
，５５２，３９１号；同第５，６０６，０４７号；同第５，６６３，３９５号；
および同第５，８７４，４０９号、ならびに米国特許出願第６０／１１１，６４
１号およびＰＣＴ ＵＳ９７／１００７５。一般的に、これらのプラットホーム
は、コア基または分枝状コア基を含み、これらは、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、アミノ基、アルデヒド基、ケトン、またはアルキルハライドで終結する。
これらの基は、さらに改変されて所望の反応性基を与え得、そして好ましくは、
少なくとも３つのアミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子を得る。
【００４３】 結合価プラットホームは、所望の結合価を含むコア基から調製される。鎖は、
その鎖がどのように終結しているかに依存して、１価または２価の結合価を提供
し得る。分枝した鎖は、分枝または側鎖の数に依存して、３価以上の結合価を提
供し得る。例えば、トリエチレングリコールは２価の結合価を有し、エタノール
は１価の結合価を有し、ペンタエリスリトールは４価の結合価を有する。これら
は、さらに修飾されて所望の反応性基を提供し得るヒドロキシル基で終結する鎖
である。鎖はまた、他の基（例えば、アミン、チオール、アルキルハライド、カ
ルボキシル基、アルデヒド、ケトンまたはさらに修飾され得る他の基）で終結し
得る。
【００４４】 これらの鎖は、コア基として役立ち得る。コア基の結合価は、分枝部分を有す
る末端官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を誘導体化することによって増加
し得る。例えば、トリエチレングリコール（２価の結合価を有する）は、トリエ
チレングリコールをビスクロロホルメート誘導体に変換することによって、４価
の原子価を有するプラットホームに変換し得る。ビスクロロホルメートと適切に
置換されたジエチレントリアミン誘導体との反応は、実施例６に示されるように
、４結合価プラットホームを提供する。同様に、トリエチレングリコールビスク
ロロホルメートとイミノジ酢酸との反応は、実施例７に示されるように、カルボ
キシル基で終結する４結合価プラットホームを提供し得る。
【００４５】 結合価プラットホーム分子を作成するための当該分野において公知の方法とし
ては、例えば、伝達（ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ）方法またはセグメント化アプロ
ーチが挙げられる。このような方法は、適切な試薬を用いて改変されて、得られ
る分子上にアミノオキシ基を提供し得る。例えば、反応性基（例えば、ハライド
基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルデヒド、ケトン、またはカルボキシル基）は
反応して、必要に応じて保護されたアミノオキシ基を含む分子（例えば、リンカ
ー）を結合し得る。例示的な方法は、本明細書中の実施例において実証される。
【００４６】 結合価プラットホーム分子の使用の利点としては、合成の容易さ、例えば、異
なるアルキレンオキシ基またはジアルコールアミン基を用いることによって、結
合価プラットホームの「アーム」の長さおよび水溶性を調節する能力、ならびに
コア基の選択によって結合価プラットホームの特性をさらに弱める能力、が挙げ
られる。
【００４７】 １つの局面においては、実質的に単分散である結合価プラットホーム分子が提
供される。アミノオキシ結合価プラットホーム分子は、狭い分子量分布を有利に
有する。アミノオキシ結合価プラットホーム分子のサンプルの分子量分布の幅の
尺度は、サンプルの多分散性である。多分散性は、ポリマーサンプルの分子量均
一性または非均一性の尺度として使用される。多分散性は、質量平均分子量（Ｍ
ｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割ることによって計算される。Ｍｗ／Ｍｎの値は
、完全な単分散ポリマーについては単一である。多分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）は、当
該分野において利用可能な方法（例えば、ゲル透過クロマトグラフィー）によっ
て測定される。アミノオキシ結合価プラットホーム分子のサンプルの多分散性（
Ｍｗ／Ｍｎ）は、好ましくは２未満、より好ましくは１．５未満、または１．２
未満、１．０７未満、１．０２未満、または例えば、約１．０５〜１．５もしく
は約１．０５〜１．２である。代表的なポリマーは、一般的に２〜５、またはい
くつかの場合２０以上の多分散性を有する。結合価プラットホーム分子の低い多
分散性の利点としては、向上した生物適合性およびバイオアベイラビリティーが
挙げられる。なぜなら、この分子は実質的に均一な大きさであり、そして分子量
の多様性により、生物学的活性の変動が最小化されるからである。従って、低い
多分散性の分子は、薬学的に最適に処方され、そして分析が容易である。さらに
、サンプル中の分子の集団の制御された結合価が存在する。
【００４８】 いくつかの実施形態においては、結合価プラットホーム分子は、段階的な分岐
点の存在のために「樹状（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ）」と記載され得る。樹状結合価
プラットホーム分子は、複数の末端（代表的には、４以上の末端（例えば、８末
端または１６末端））を保有する。
【００４９】 １つの実施形態においては、アミノオキシ基を含む化学的に規定された結合価
プラットホーム分子、およびカルバメート以外の官能基を含む化学的に規定され
た結合価プラットホーム分子が提供される。
【００５０】 本明細書中に開示される式は、「対称」および「非対称」結合価プラットホー
ムの両方を包含することが意図される。１つの実施形態においては、結合価プラ
ットホームは対称である。別の実施形態においては、結合価プラットホームは非
対称である。
【００５１】 （一般式） １つの実施形態においては、末端アミノオキシ基（例えば、１〜１００（例え
ば、１〜５０、２〜１６、４〜１６、または例えば、２、３、４、８、１６、３
２以上のアミノオキシ基）を含む結合価プラットホーム分子が提供される。１つ
の実施形態においては、少なくとも３または４アミノオキシ基、および必要に応
じてオキシアルキレン基（例えば、オキシエチレン基またはそのポリマー）をさ
らに含む結合価プラットホーム分子が提供される。
【００５２】 １つの実施形態においては、以下の式： Ｒ−（ＯＮＨ2）m 式１ を有する結合価プラットホーム分子が提供され、 ここで： ｍは、１〜１００（例えば、１〜５０、１〜１６、２〜１６、または例えば、
２、４、８、１６、３２以上）であり、そして１つの実施形態においては、少な
くとも３（例えば、３〜５０）であり；そして Ｒは、原子、例えば、１〜１０，０００原子、１〜１０００原子、または例え
ば、１〜１００原子（例えば、Ｈ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｐ原子、Ｓｉ
原子およびＳ原子、ならびにハロゲン原子を含む）を含む有機部分である。例え
ば、Ｒは、１〜１０００の間、または例えば、１〜１００のＣ原子、Ｈ原子、Ｎ
原子およびＯ原子を含未得る。
【００５３】 別の実施形態においては、結合価プラットホーム分子は、式： Ｒc［Ｇ1（ＯＮＨ2）n］y； 式２ を有し、 ここで： ｙは、例えば、１〜１００（例えば、１〜５０、１〜３２、１〜１６、２〜１
６、４〜１６、または例えば、１、２、３、４、８、１６、３２以上）であり； ｎは、例えば、１〜１００（例えば、１〜５０、１〜３２、１〜１６、２〜１
６、４〜１６、または例えば、２、３、４、８、１６、３２以上）であり； ここで、１つの実施形態においては、ｙ×ｎの積（ｙはｎで乗算される）は
少なくとも３であり；そして Ｒcおよび各Ｇ1は、独立して、例えばＨ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｐ原子
、Ｓｉ原子およびＳ原子の群から選択される原子（例えば、１０００原子未満、
１，０００〜１０，０００以上）を含む有機部分である。
【００５４】 １つの実施形態においては、Ｒcは以下で定義されるとおりであり、そしてＧ1 は以下に定義されるＧ2のとおりである。１つの実施形態においては、式２の分
子はオキシアルキレン基を含む。
【００５５】 別の実施形態においては、図１８にも示される以下の式： Ｒc［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式３； Ｒc［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式４； Ｒc［ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式５； Ｒc［ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2)n］y 式６； Ｒc［Ｒ1Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n］y 式７；または Ｒc［Ｓ−Ｇ2（ＯＮＨ2）n］y 式８； のうちの１つを有する結合価プラットホーム分子が提供され、 ここで、１つの実施形態においては： ｙは、１〜１００（例えば、１〜５０、１〜３２、１〜１６、２〜１６、４〜
１６、または例えば、１、２、３、４、６、８、１６、３２、６４以上）であり
； ｎは、１〜１００（例えば、１〜５０、１〜３２、１〜１６、２〜１６、４〜
１６、または例えば、２、３、４、６、８、１６、３２、６４以上）であり； ここで、１つの実施形態においては、ｙ×ｎの積（ｙはｎで乗算される）は
、少なくとも３であり； Ｒ1は、存在する場合、例えば、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、
ヘテロアリールであるか、または必要に応じて、本明細書中に規定されるような
Ｇ2（ＯＮＨ2）nであり；そして Ｒcおよび各Ｇ2は、独立して、Ｈ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｐ原子、Ｓ
ｉ原子およびＳ原子、または必要に応じてハロゲン原子の群から選択される原子
（例えば、１〜１０，０００、１〜１０００原子、または１〜１００原子）を含
む有機部分である。
【００５６】 従って、１つの実施形態においては、Ｒ1は、炭素およびハロゲン基を含む任
意のアルキル部分（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）または直鎖、分枝
状もしくは環式構造を含む他の炭化水素（これは飽和であっても不飽和であって
もよい）であり得るか、あるいは例えばＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子をさらに
含むヘテロアルキル基であり得るか、またはアリール基もしくはヘテロアリール
基であり得る。
【００５７】 １つの実施形態においては、Ｒcおよび各Ｇ2は、独立して、例えば、直鎖、分
枝状または環式構造を構成し、そして独立して以下からなる群から選択される： Ｈ原子およびＣ原子のみからなり、かつ１〜５，０００、１〜５００、１〜２
００、１〜１００、または例えば、１〜２０炭素原子を有するヒドロカルビル基
； 炭素原子、酸素原子および水素原子のみからなり、かつ１〜５，０００、１〜
５００、１〜２００、１〜１００、または例えば、１〜２０炭素原子を有する有
機基； 炭素原子、酸素原子、窒素原子および水素原子のみからなり、かつ１〜５，０
００、１〜５００、１〜２００、１〜１００、または例えば、１〜２０炭素原子
を有する有機基； 炭素原子、酸素原子、硫黄原子および水素原子のみからなり、かつ１〜５，０
００、１〜５００、１〜２００、１〜１００、または例えば、１〜２０炭素原子
を有する有機基；あるいは 炭素原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子および水素原子のみからなり、かつ
１〜５０００、１〜５００、１〜２００、１〜１００、または例えば、１〜２０
炭素原子を有する有機基。
【００５８】 式中、Ｒｃは「コア基」、すなわち結合価プラットホームのコアを形成し、そ
して１以上の有機基が結合している有機基を意味する。１つの実施形態において
は、コア基の結合価はｙに対応する。ｙが１の場合、Ｒcは１価であり；ｙが２
の場合、Ｒcは２価であり；ｙが３の場合、Ｒcは３価であり；ｙが４の場合、Ｒ c は４価である、など。
【００５９】 Ｒcは、例えば、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであ
り得、そして例えば、直鎖状、分枝状、または環式であり得る。
【００６０】 １つの実施形態においては、Ｒcは、１〜２０００、または１〜２００炭素原
子（例えば、１〜１００炭素原子、または１〜５０炭素原子）を有するヒドロカ
ルビル基（すなわち、炭素および水素のみからなる）である。Ｒcは、例えば、
直鎖状または分枝状であり得るか、または環式構造を含み得る。１つの実施形態
においては、Ｒcは環式である。Ｒcは、飽和であり得るか、または完全にもしく
は部分的に不飽和であり得る。Ｒcは、芳香族構造を含むかまたは芳香族構造で
あり得る。１つの実施形態においては、Ｒcは、芳香族基（例えば、１と６との
間の結合価を有するベンジル基）である。Ｒcは、例えば、−ＣＨ2−；−ＣＨ2
ＣＨ2−；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−；またはＣ（ＣＨ2−）4であり得る。Ｒcはさら
に、例えば、−（ＣＨ2）n−であり得、ここでｎは、１〜２０である。
【００６１】 １つの実施形態においては、Ｒcは、炭素原子、酸素原子および水素原子のみ
からなり、かつ例えば、１〜５，０００、１〜５００、１〜２００、１〜５０、
もしくは１〜２０炭素原子、または例えば、１〜１０炭素原子、または１〜６炭
素原子を有する有機基である。Ｒcは、アルコキシ基であり得るかまたはアルコ
キシ基を含み得る。１つの実施形態においては、Ｒcは、ポリオキシアルキレン
基（例えば、ポリオキシエチレン基またはポリオキシプロピレン基）を含むかま
たはポリオキシアルキレン基から誘導される。Ｒcは、２価ポリオキシアルキレ
ン基（例えば、２価ポリオキシエチレン基またはポリオキシプロピレン基）であ
り得るかまたは２価ポリオキシアルキレン基を含み得る。１つの実施形態におい
ては、Ｒｃは、例えば、約１〜５，０００、１〜５００、１〜２００、１〜１０
０または１〜５０オキシプロピレンユニット、あるいは例えば、１〜２０、１〜
１０、または１、２、３、４、もしくは５オキシプロピレンユニットを含む、２
価ポリオキシプロピレン基であるかまたはこのような２価ポリオキシプロピレン
基を含む。別の実施形態においては、Ｒcは、例えば、約１〜５，０００、１〜
５００、１〜２００、１〜１００または１〜５０オキシエチレンユニット、ある
いは例えば、１〜２０、１〜１０、または１、２、３、４、もしくは５オキシエ
チレンユニットを含む、２価ポリオキシエチレン基であるかまたはこのような２
価ポリオキシエチレン基を含む。
【００６２】 １つの実施形態においては、Ｒcは：
【００６３】
【化９】
【００６４】 であり、 ここで、ｐは、２〜約５００（例えば、２〜２００（例えば、２〜約５０、２
〜約２０、２〜約１０、または２〜約６）の正の整数である。１つの実施形態に
おいては、ｐは２、３、４、５または６である。
【００６５】 １つの実施形態においては、Ｒcは、炭素原子、酸素原子、窒素原子および水
素原子のみからなり、かつ１〜５，０００、１〜５００（例えば、１〜２００ま
たは１〜２０炭素原子（例えば、１〜１０炭素原子、または１〜６炭素原子））
を有する有機基である。このようなコア基の例としては、炭素原子、酸素原子、
窒素原子および水素原子のみからなるコア基が挙げられるが、これらに限定され
ない。
【００６６】 １つの実施形態においては、Ｒcは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子および水
素原子のみからなり、かつ１〜５，０００、１〜５００、または１〜２００炭素
原子（例えば、１〜１００炭素原子、または１〜１０炭素原子）を有する有機基
である。
【００６７】 Ｒcは、例えば、Ｃ１〜２００炭化水素部分；Ｃ１〜２００アルコキシ部分；
または芳香族基を含むＣ１〜２００炭化水素部分であり得る。
【００６８】 Ｒcは、２つのヒドロキシル基を有するコア化合物を含むアルコール（例えば
、エチレングリコール、ジエチレングリコール（ＤＥＧともいう）、トリエチレ
ングリコール（ＴＥＧともいう）、テトラエチレングリコール、ペンタエチレン
グリコール、ヘキサエチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧとも
いう）（ここでｎは、代表的に１〜約２００である）、および１，４−ジヒドロ
キシメチルベンゼン）であるか、またはこのようなアルコールを含む。３つのヒ
ドロキシル基を有するコア化合物を含むアルコールの例としては、フロログルシ
ノール（ｐｈｌｕｏｒｏｇｌｕｃｉｎｏｌ）（１，３，５−トリヒドロキシベン
ゼンとしても知られる）、１，３，５−トリヒドロキシメチルベンゼン、および
１，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンが挙げられる。４つのヒドロキシル
基を有するコア化合物を含むアルコールの例としては、ペンタエリスリトールが
挙げられる。
【００６９】 式中、Ｇ2は、有機「リンカー基」を意味し得る。１つの実施形態においては
、Ｇ2は、有機基（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテ
ロアリール）であるかまたはこのような有機基を含み、そして例えば、直鎖状、
分枝状もしくは環式構造であり得るか、または直鎖状、分枝状もしくは環式構造
を含み得る。Ｇ2は、例えば、ヒドロカルビル基、エチレンオキシ基、ポリエチ
レンオキシ基、プロピレンオキシ基もしくはポリプロピレンオキシ基、またはそ
れらの組み合わせを含み得る。Ｇ2は、必要に応じて他のヘテロ原子（Ｓおよび
Ｎを含む）を含み得る。
【００７０】 Ｇ2はまた、アミン、アミド、エステル、エーテル、ケトン、アルデヒド、カ
ルバメートおよびチオエーテルのような官能基を含み得る。Ｇ2はまた、第１級
、第２級および第３級、飽和または不飽和アルキルアミン基（例えば、ピペラジ
ニル基またはピペリジニル基）のような官能基を含み得る。Ｇ2はまた、ポリア
ルコール、ポリアミン；ポリエーテル；ヒドラジド；ヒドラジン；カルボン酸；
無水物；ハロ；スルホニル；スルホネート；スルホン；イミデート；シアネート
；イソシアネート；イソチオシアネート；ホルメート；チオール；アルコール；
オキシム；イミン；アミノオキシ；およびマレイミドを含む官能基を含み得る。
【００７１】 １つの実施形態においては、Ｇ2は、１〜５，０００、１〜約５００または１
〜約２００炭素原子（例えば、１〜１００炭素原子、または１〜１０炭素原子を
含むヒドロカルビル基（すなわち、炭素および水素のみからなる）である。１つ
の実施形態においては、Ｇ2は、アルキル基（例えば、−（ＣＨ2）q−（ここで
、ｑは、１〜２０である）であるか、またはこのようなアルキル基を含む。１つ
の実施形態においては、Ｇ2は、直鎖状、分枝状、もしくは環式構造であるか、
または直鎖状、分枝状、もしくは環式構造を含む。Ｇ2は、完全にまたは部分的
に不飽和または飽和であり得る。１つの実施形態においては、Ｇ2は、芳香族構
造を含む。１つの実施形態においては、Ｇ2は、芳香族である。１つの実施形態
においては、Ｇ2は、２価である。１つの実施形態においては、Ｇ2は、−（ＣＨ 2 ）q−（ここで、ｑは、１〜約２０（例えば、１〜約１０、または１〜約６、ま
たは１〜約４）である）であるか、またはこれを含む。１つの実施形態において
は、Ｇ1は、−ＣＨ2−である。１つの実施形態においては、Ｇ2は、−ＣＨ2ＣＨ 2 −であるか、またはこれを含む。１つの実施形態においては、Ｇ2は、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−であるか、またはこれを含む。
【００７２】 １つの実施形態においては、Ｇ2は、炭素原子、酸素原子および水素原子のみ
からなり、かつ１〜５，０００、１〜５００、１〜２００、１〜５０、例えば、
１〜２０炭素原子、または例えば、１〜１０炭素原子、または１〜６炭素原子を
有する有機基である。１つの実施形態においては、Ｇ2は、ポリオキシアルキレ
ン基から誘導される。１つの実施形態においては、Ｇ2は、２価ポリオキシアル
キレン基であるか、または２価ポリオキシアルキレン基を含む。１つの実施形態
においては、Ｇ2は、２価ポリオキシエチレン基であるか、または２価ポリオキ
シエチレン基を含む。１つの実施形態においては、Ｇ2は、２価ポリオキシプロ
ピレン基である。１つの実施形態においては、Ｇ2は、以下：
【００７３】
【化１０】
【００７４】 であるか、またはこれを含み、 ここで、ｐは、２〜約２００または５００（例えば、２〜約５０、または２〜
約２０、または２〜約１０、または２〜約６）である。１つの実施形態において
は、ｐは、２、３、４、５または６である。
【００７５】 １つの実施形態においては、Ｇ2は、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および
水素原子のみからなり、かつ１〜５，０００、１〜５００、例えば、１〜２００
炭素原子、例えば、１〜１００炭素原子、または１〜１０炭素原子を有する有機
基である。
【００７６】 Ｇ2は、例えば、Ｃ１〜２００炭化水素部分；Ｃ１〜２００アルコキシ部分；
または芳香族基を含むＣ１〜２００炭化水素部分であり得る。
【００７７】 １つの実施形態においては、結合価プラットホーム分子は、図１９に示される
式９〜１３のうちの任意の１つを有する。式９〜１３中、１つの実施形態におい
ては、ＲcおよびＧ2は上記で定義されるとおりであり、そしてｎは、約１〜５０
０、例えば、１〜２００、１〜１００、または１〜５０、例えば、１〜２０、１
〜１０、または例えば、１、２、３、４もしくは５である。１つの実施形態にお
いては、Ｇ2−ＯＮＨ2は、図１７で示される任意の構造を有する。
【００７８】 さらなる実施形態においては、結合価プラットホーム分子は、図２０、２１お
よび２２に示される任意の構造を有する。
【００７９】 本明細書中で開示される各々の化合物および式の１つの好ましい実施形態にお
いては、結合価プラットホーム分子は、アミノオキシアルキル基（例えば、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＮＨ2）であるアミノオキシ基を含む。
【００８０】 （アミノオキシ基を含む分子の調製） 種々の分子は、本明細書中に開示されるような反応性アミノオキシ基を含むよ
うに修飾され得る。例えば、広範な種々のポリマー（例えば、ポリ（アルキレン
オキシド）ポリマー（ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む）および特に、
例えば１０，０００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコール）は
、アミノオキシ基を含むように修飾され得る。
【００８１】 アミノオキシ基を含むように修飾され得る他の分子としては、分枝状、直鎖状
、ブロック、および星状ポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリ（エチレンオ
キシド）分子のようなポリ（アルキレンオキシド）部分を含む分子）が挙げられ
る。好ましい実施形態においては、少なくとも３つのアミノオキシ基を有し、必
要に応じて約１０，０００未満の分子量を有するポリエチレングリコール分子が
提供される。
【００８２】 １つの局面においては、結合価プラットホーム分子は、アミノオキシ基を含む
ように修飾され得る。結合価プラットホーム分子を作製する方法は、例えば、以
下に記載される：米国特許第５，１６２，５１５号；同第５，３９１，７８５号
；同第５，２７６，０１３号；同第５，７８６，５１２号；同第５，７２６，３
２９号；同第５，２６８，４５４号；同第５，５５２，３９１号；同第５，６０
６，０４７号；同第５，６６３，３９５号および同第５，８７４，４０９号、な
らびに米国特許出願第６０／１１１，６４１号およびＰＣＴ ＵＳ９７／１００
７５。
【００８３】 結合価プラットホーム分子を作製するための当該分野において公知の方法とし
ては、伝達方法またはセグメントアプローチが挙げられる。このような方法は、
適切な試薬を用いて改変され得、得られる分子上にアミノオキシ基を提供する。
例えば、反応性基（例えば、ハライド基またはヒドロキシ基）は、反応して、必
要に応じて保護されているアミノオキシ基を含むリンカーのような分子に結合し
得る。例示的な方法は、本明細書中の実施例において実証される。
【００８４】 結合価プラットホームはセグメントアプローチから調製され得、ここでセグメ
ントは独立して合成され、続いてコア基に結合される。セグメントアプローチの
代替は、樹状構造を生成するために使用され得る反復プロセスである、コア伝達
プロセスである。
【００８５】 コア化合物の例としては、以下のアルコールを含むアルコール含有コア化合物
が挙げられる：メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、な
らびにメトキシポリエチレングリコール、モノ−ヒドロキシルアミン、エチレン
グリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレン
グリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、１，４−
ビス−（ヒドロキシメチル）ベンゼンおよびポリエチレングリコールＨＯ（ＣＨ 2 ＣＨＯ）nＨ（ここで、例えば、ｎは、約１〜５００または１〜２００、例えば
、１〜１０または１〜５である）、または２つのヒドロキシル基を有する第１級
もしくは第２級アミン。
【００８６】 アミノオキシプラットホームは、例えば４価の結合価を提供するように調製さ
れ得る。式２の結合価プラットホーム分子は、実施例（例えば、実施例９）に記
載されるように調製され得る。この分子は、アミノオキシ基に変換され得る末端
基を有する４価の結合価プラットホーム分子から調製され得る。一般的に、保護
ヒドロキシルアミン誘導体の酸素原子と置換し得る良好な脱離基（例えば、ハラ
イドまたはスルホネート）が使用され得る。また、ヒドロキシル基は、オキサジ
リジン型試薬またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ化学を用いてアミノオキシ基に変換され
得る。この例においては、テトラアルキルハライドプラットホームが調製され、
そしてハライドは、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシルア
ミンの酸素原子で置換される。Ｂｏｃ（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル））保護基の除去により、アミノオキシプラットホームを与える。
【００８７】 他の例は、プラットホームの末端基に結合された、適切に保護されたアルコキ
シアミン２官能性リンカーの調製を含む。式３の結合価プラットホーム分子は、
末端がヒドロキシル基である結合価プラットホーム分子から、実施例に記載され
る方法（例えば、実施例３に記載されるような）によって調製され得る。ヒドロ
キシル基は、活性カルボネートに変換される。遊離アミノ基および保護アミノオ
キシ基を有する２結合価リンカーを調製する。このリンカーは、遊離アミノ基と
炭酸エステルとの反応によってプラットホームに結合され、カルバメート結合を
形成し、そして保護基はアミノオキシ基から除去されて、アミノオキシプラット
ホームを遊離させる。
【００８８】 式４の結合価プラットホーム分子は、例えば、実施例（例えば、実施例７）に
詳細に記載される方法を介して、カルボキシル基で終結する結合価プラットホー
ム分子から作製され得る。遊離アミノ基および保護アミノオキシ基を有する２結
合価リンカーが調製される。カルボキシル基は活性化され、そしてリンカーは、
遊離アミノ基と活性化カルボキシル基との反応によってプラットホームに結合し
、アミド結合を形成する。保護基はアミノオキシ基から除去され、アミノオキシ
プラットホームを遊離させる。
【００８９】 式５の結合価プラットホーム分子は、例えば、実施例（例えば、実施例２）に
詳細に記載される方法を介して、アミノ基で終結する結合価プラットホーム分子
から作製され得る。活性化カルボキシル基および保護アミノオキシ基を有する２
結合価リンカーが調製される。プラットホーム上のアミノ基は、リンカー上の活
性化カルボキシル基と反応して、アミド結合を形成する。保護基はアミノオキシ
基から除去されて、アミノオキシプラットホームを遊離させる。
【００９０】 式６の結合価プラットホーム分子は、例えば、実施例（例えば、実施例４およ
び６）に詳細に記載される方法を介して、アミノ基で終結する結合価プラットホ
ーム分子から作製され得る。活性化カルボネート基および保護アミノオキシ基を
有する２結合価リンカーが調製される。プラットホーム上のアミノ基は、リンカ
ー上の活性化カルボネートと反応して、カルバメート結合を形成する。保護基は
、アミノオキシ基から除去されて、アミノオキシプラットホームを遊離させる。
【００９１】 式７の結合価プラットホーム分子は、例えば、アルデヒド基またはケトン基で
終結する結合価プラットホーム分子から、実施例（例えば、実施例８に記載のよ
うに）に詳述した方法を介して作製され得る。２つの遊離アミノオキシ基を有す
る二価リンカーが調製される。プラットホーム上のアルデヒド基またはケトン基
（実施例８ではケトン）は、過剰な二価ビスアミノオキシリンカーと反応して、
アミノオキシプラットホームを提供する。
【００９２】 式８の結合価プラットホーム分子は、例えば、アルキルハライド基で終結する
結合価プラットホーム分子から、実施例（例えば、実施例５ａおよび５ｂに記載
のように）に詳述した方法を介して作製され得る。提供された実施例では、反応
性ハロアセチル基が使用される。遊離チオール基および保護アミノオキシ基を有
する二価リンカーが調製される。プラットホーム上のハライド（または他の適切
な脱離基）は、リンカー上の遊離チオール基と反応して、チオエーテル結合を形
成する。保護基は、アミノオキシ基から除去され、アミノオキシプラットホーム
を遊離する。
【００９３】 図３４に示されるように、１つの実施形態のｂＰＥＧの８マープラットホーム
では、Ｍは、テトラマーＰＮＰ炭酸エステル（化合物５０ａ）が化合物１３３と
反応して、化合物Ｋの形成を生じるプロセスによって合成される。Ｂｏｃ保護基
が化合物Ｋから除去され、そして得られたオクタアミンが化合物１０６で処理さ
れ、化合物Ｌの形成を生じる。化合物ＭからのＢｏｃ保護基の除去は、化合物Ｍ
の形成を生じる。
【００９４】 別の実施形態では、２つのＰＥＧ鎖が付着された四価アミノオキシプラットホ
ームが、２つのＰＥＧ鎖が付着された中間体１２２から、図３５に示すように合
成される。したがって、化合物１２２は、ＮＨＳエステルＯ（Ｓｈｅａｒｗａｔ
ｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）と反応して、プラットホームＰを形成する。「ＰＥＧ
」または「ポリエチレングリコール」または「ポリエチレンオキシド」は、エチ
レンオキシドのポリマーをいうために、本明細書中で交換可能に用いられる。
【００９５】 （結合体、調製方法、およびそれらの使用） ポリオキシエチレンポリマーおよび種々の結合価プラットホーム分子のような
分子上のアミノオキシ基は、結合体を形成するように、１つ以上の分子（例えば
、生物学的に活性な分子）が共有結合でつながれてる反応基を提供する。
【００９６】 用語「生物学的に活性な分子」は、（好ましくは、インビボで）生物学的活性
を有する分子をいうために、本明細書中で使用される。１つの実施形態では、生
物学的に活性な分子は、レセプタータンパク質と特異的に相互作用する分子であ
る。生物学的に活性な分子は、例えば、ポリペプチドまたは核酸であり得る。プ
ラットホームの原子価に依存して、プラットホーム分子結合体は、１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれより多くの生物学的に
活性な分子、あるいは例えば１６、１８、３２、３６、またはそれより多くを含
み得る。
【００９７】 結合体は、このような処置を必要とする個体において、抗体媒介疾患または他
の状態を処置するための方法において使用され得る。この方法は、有効量の結合
体を個体に投与する工程を包含する。結合体はまた、個体において免疫原に対す
る特異的Ｂ細胞アネルギーを誘導する方法において使用され得る。この方法は、
有効量の結合体を個体に投与する工程を包含する。結合体はまた、所望されない
抗体が免疫原に応答して産生される抗体媒介病理学のために個体を処置する方法
において使用され得る。この方法は、有効量の結合体を個体に投与する工程を包
含する。
【００９８】 １つの実施形態では、例えば、結合体が機能的寛容原（ｔｏｌｅｒａｇｅｎ）
として有効であるために、結合体の全分子量は、せいぜい約２００，０００ダル
トンであることが好ましい。
【００９９】 １つの実施形態では、生物学的に活性な分子は、例えば、米国出願第６０／１
０３，０８８号；米国出願第０９／３２８，１９９号（１９９９年６月８日出願
）；およびＰＣＴ ＵＳ９９／１３１９４（１９９９年１２月１６日公開）（こ
れらの開示は本明細書中に援用される）に記載のような、β２ＧＰＩのドメイン
１ポリペプチドである。ドメイン１結合体は、安定な抗原−抗体複合体の形成を
可能にする条件下で、サンプル中の抗体を、結合体と接触させる工程；および存
在する場合、形成された安定な複合体を検出する工程により、サンプル中のβ2
ＧＰＩ依存性抗リン脂質抗体（またはドメイン１β2ＧＰＩポリペプチドに特異
的に結合する抗体）の検出のための方法において使用され得る。結合体はまた、
個体において寛容原を誘導する方法において使用され得、この方法は、有効量の
結合体（特に、Ｔ細胞エピトープを欠損するドメイン１β2ＧＰＩポリペプチド
を含む結合体）を個体に投与する工程を包含し、ここで有効量は寛容を誘導する
のに十分な量である。
【０１００】 別の実施形態では、結合価プラットホーム分子と少なくとも１つのαＧａｌエ
ピトープまたはそのアナログ（これは、抗αＧａｌ抗体に特異的に結合する）と
の結合体が提供される。別の局面では、個体中の循環レベルの抗αＧａｌ抗体を
減少させる方法が提供され、この方法は、有効量の結合体を個体に投与する工程
を包含し、ここで有効量は、抗αＧａｌ抗体の循環レベルを減少させるか、また
は抗αＧａｌ抗体の循環レベルを中和するに十分な量である。別の局面では、免
疫学的寛容（一般に、異物移植抗原に対する、より詳細には、αＧａｌに対する
）を誘導する方法が提供され、この方法は、αＧａｌエピトープまたはそのアナ
ログを含む有効量の結合体を投与する工程を包含する。結合体はまた、生物学的
サンプル中の抗αＧａｌ抗体の存在および／または量を検出するために使用され
得る。個体において異物移植を実施する方法もまた提供され、この方法は、結合
体を個体に投与する工程；および個体に対する異種組織を導入する工程を包含す
る。別の局面では、移植された組織の拒絶を抑制する方法が提供され、これは、
拒絶を抑制するのに十分な量で結合体を個体に投与する工程を包含する。これら
の方法は、ＰＣＴ ＵＳ９９／２９３３８において一般に記載される。
【０１０１】 結合体はまた、狼瘡の免疫寛容処置（必要に応じて、個体由来の抗体（例えば
、狼瘡に関連する抗体、つまり、抗二本鎖ＤＮＡ抗体）の初期親和性の評価に基
づく）に使用され得、そして処置する個体を選択するための基礎として、または
抗体親和性の評価に基づく処置に適切（または非適切）な個体を同定する方法に
おいて使用され得る。個体における全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置す
る方法は、その個体に結合体を投与する工程を包含し、この結合体は、（ａ）非
免疫原性結合価プラットホーム分子および（ｂ）二本鎖ＤＮＡに特異的に結合す
るその個体由来の抗体に特異的に結合する２以上のポリヌクレオチドを含む。こ
れらの方法は、ＰＣＴ ＵＳ９９／２９３３６に一般的に記載される。
【０１０２】 従って、この原子価プラットホームは、共有結合的に連結されて、以下を含む
１以上の生物学的に活性な分子と結合体を形成し得る；オリゴヌクレオチド、ペ
プチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、サッカリド、ポリサッカリド、エピ
トープ、ミモトープ、酵素、ホルモンおよび薬物、脂質、脂肪酸、または結合体
を形成するそれらの混合物。
【０１０３】 用語「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」は、本明細書中で
交換可能に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーをいう。ポリマーは、直
鎖であっても、分枝状であってもよく、改変されたアミノ酸を含んでもよく、そ
して非アミノ酸によって中断されてもよい。ポリマーはまた、天然で改変されて
もよく、または介入（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、ミリスト
イル化、アセチル化、アルキル化、リン酸化または脱リン酸化）によって改変さ
れてもよい。アミノ酸の１以上のアナログ（例えば、非天然のアミノ酸を含む）
ならびに当該分野で公知の他の改変を含むポリペプチドもまた、この定義に含ま
れる。
【０１０４】 原子価プラットホームおよびアミノオキシ基を含む他の分子の結合体の１つの
利点は、係留されている生物学的に活性な分子のその結合パートナーに対する増
大した親和性を導入する能力である（例えば、その結合パートナーがクラスター
で会合される場合）。結合価プラットホーム分子に対する複数の生物学的分子の
共有結合は、これらが、例えば、そのプラットホーム分子上に一緒に会合される
場合に、これらの生体分子の増大した局所的濃縮を提供する。この原子価プラッ
トホームの別の利点は、Ｂ細胞寛容に有用であるような、複数のリガンドの結合
を容易にする能力である。例えば、結合体は、多価エピトープを提示してＢ細胞
の表面上にクラスター形成を誘導する寛容原として使用され得る。この原子価プ
ラットホームの別の利点は、「コア」上に官能性を含む能力であり、この「コア
」は、独立して改変されて、特定の目的に合わせ得る結合体の調製を可能にし得
る。
【０１０５】 一般に、アミノオキシ基を含む分子は、カルボニル基を含む第２の分子（例え
ば、アルデヒドまたはケトン）と反応されて、オキシム結合体を形成する。この
第２の分子は、反応性のアルデヒドまたはケトンを含むように改変され得る。こ
のオキシム結合は、さらに改変され得る。例えば、これは、公知の方法による還
元または求核試薬での反応を介してアミノオキシ結合に変換され得、アミノオキ
シ結合体を形成する。
【０１０６】 １つの実施形態において、アミノオキシ基を含む多価の、好ましくは非免疫原
性結合価プラットホーム分子との、ネイティブポリペプチドまたはタンパク質の
化学的に規定された多価結合体を調製する方法が、提供される。ここで、必要な
場合、このポリペプチドは、このポリペプチドの特定の位置にアルデヒドまたは
ケトン部分を生成するように選択的に改変される。次いで、このポリペプチドは
、アミノオキシ基を含む多価結合価プラットホーム分子と反応され、このプラッ
トホームとポリペプチドとの間に１以上のオキシム連結を形成する。
【０１０７】 実質的に任意のポリペプチドまたは他の分子のアミン（例えば、Ｎ末端の）は
、アミノ基転移反応として当該分野で公知の反応によって、アルデヒドまたはケ
トンに変換され得る。本質的に、アミノ基転移反応は、炭素−窒素単結合を、炭
素−酸素二重結合に変換する。例えば、Ｎ末端のグリシンは、反応して、図１に
示されるように、グリオキシル基（アルデヒド）を形成し得る。多くの他のアミ
ノ酸は、そのアミノ酸側鎖によってケトンを形成するように反応する。
【０１０８】 Ｎ末端にグリオキシル基を形成する別の方法は、過ヨウ素酸ナトリウムでのＮ
末端セリンまたはトレオニンの酸化である。この酸化は、Ｎ末端セリンまたはト
レオニンのヒドロキシル基とアミノ基との間の炭素−炭素結合を切断し、グリオ
キシル基を提供する。従って、１つの実施形態において、ポリペプチドは、Ｎ末
端にケトンまたはアルデヒドを形成することによって部位特異的に改変され得る
。合成のポリペプチドおよび他の薬物または生物学的に活性な分子は、オキシム
連結を形成するために使用され得るアルデヒドまたはケトンを含むように同様に
改変され得る。
【０１０９】 アミノオキシ反応性基を含む多価プラットホームは、このプラットホームへの
、選択的に改変されたポリペプチドの共有結合を可能にする。結合価プラットホ
ーム分子は、例えば、アミノオキシアセチル基またはアミノオキシアルキル基を
含み得る。
【０１１０】 本明細書中で使用される場合、「アミノオキシアセチル基」とは、αカルボニ
ルを含むアミノオキシ基（例えば、−ＣＯＣＨ2−ＯＮＨ2）をいい、一方、「ア
ミノオキシアルキル基」とは、第１炭素上のアミノオキシ基をいい、ここで、こ
の第１炭素は、好ましくは、カルボニル基の一部である第２炭素のような、電子
吸引基に直接的に結合されない。１つの好ましいアミノオキシアルキル基は、−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＮＨ2である。アミノオキシアルキル基の他の実施形態として
は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＮＨ2および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＮＨ2が挙げら
れらる。
【０１１１】 アミノオキシアセチル（ＡＯＡ）基は、Ｎ保護化アミノオキシアセチル基での
アシル化、その後の保護基の除去によって、アミン基含有多価プラットホームに
結合され得る。アミノオキシアセチル基とのグリオキシルポリペプチドの反応は
、緩やかに進行し、このポリペプチドとアミノオキシ官能化プラットホームとの
間のオキシム連結を形成する。この反応に必要な長い反応時間は、競合する副反
応を生じ得る。グリシン以外のＮ末端アミノ酸のアミノ基転移で形成される、Ｎ
末端α−ケト−アミドは、多価結合体を作製するために、さらにより緩やかに反
応するか、全く反応しない。
【０１１２】 アミノオキシアルキル基（ＡＯアルキル基）は、好ましく、かつアミノオキシ
アセチル基よりも容易にケトンおよびアルデヒドと反応して、オキシムを形成す
る。例えば、アルキル鎖（例えば、トリエチレングリコール鎖）上のアミノオキ
シ基は、オキシム形成において、類似のアミノオキシアセチル基よりも１０倍以
上より反応性である。アミノオキシアセチル基は、一般に、カルボニルに隣接し
ていない他のアミノオキシ基（アミノオキシアルキル基）よりも反応性は低い。
アミノオキシアセチル基のカルボニルは、電子吸引効果に起因して反応性を低下
すると考えられる。
【０１１３】 １実施形態において、オキシムを形成するために反応性を増強するように設計
された、プラットホーム上でグリオキシルポリペプチドと反応し得る末端アミノ
オキシアルキル基が提供される。１実施形態において、アミノオキシ基は、トリ
エチレン基またはヘキシル鎖上に提供される；しかし、任意の他の鎖としては、
炭素、酸素、窒素または硫黄原子を含む、鎖が挙げられる。１つの好ましい実施
形態において、プラットホーム分子中のアミノオキシ基は、アミノオキシアルキ
ル基（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＮＨ2）である。
【０１１４】 アルデヒドまたはケトン官能基を有する生体高分子を、オキシム結合形成を介
してアミノオキシプラットホームに結合させる例を、実施例において提供する。
実施例１０および１１は、アミノ転移されたポリペプチド、あるいはその他にア
ルデヒドまたはケトン基で改変したポリペプチドが、アミノオキシプラットホー
ムとどのように反応するかを記載する。この場合において、酸性水溶液中におい
てプラットホームをグリオキシル−ポリペプチドで処理することによって、アミ
ノ転移されたドメイン１が４価のプラットホームに結合される。好ましい酸性条
件は、ｐＨ４．６の酢酸ナトリウム（１００ｍＭ）である。４価のドメイン１結
合体を生成する場合において、４当量より過剰（例えば、６当量）のアミノ転移
されたドメイン１が使用される。アミノオキシアルキル反応基は、アミノオキシ
アセチル基よりも反応性であり、この反応性は、副生成物が生成するより低い可
能性で、この反応がより容易に開始することを可能にする。実施例１０は、アミ
ノオキシアセチルプラットホームを含む結合体の形成を記載する。実施例１１は
、アミノオキシアルキルプラットホームを有する結合体の形成を記載する。
【０１１５】 ４価のドメイン１結合体を調製する２つの代替の方法を、実施例１３および１
４において示す。これらの実施例の両方は、リンカーを、オキシム結合を介して
アミノ転移されたドメイン１に結合させ、次いで適切な反応基をプラットホーム
に結合させるリンカーを使用する工程を包含する。このリンカーをアミノ転移さ
せたドメイン１に結合させる利点は、第１に、過剰のリンカーが、オキシム形成
反応を完了へと駆動するために添加され得ることである。
【０１１６】 実施例１３は、どのように、ビスアミノオキシリンカーが第１にドメイン１に
最初に結合され、次いで結合されるアミノオキシリンカーを有するポリペプチド
がケトン誘導体化プラットホームと反応して、所望の４価の結合体を提供するか
を記載する。
【０１１７】 実施例１４は、どのようにして、ヘテロ二官能性リンカーを使用して、チオー
ルリンカーをオキシム結合を介してドメイン１に結合させ得るかを記載する。次
いで、結合されたチオールリンカーを有するドメイン１は、反応性アルキルハラ
イドプラットホームと反応して、４価の結合体を提供する。
【０１１８】 実施例１３および１４において形成される結合体は、リンカーが第１にプラッ
トホームに結合され、アミノ転移されたドメイン１を有する結合体を生じる場合
に形成される結合体と同一の結合体であることが明らかである。
【０１１９】 本明細書において、同一の引用例として引用されている、全ての刊行物、特許
、特許出願、および公開された特許出願の開示は、本明細書において、その全体
が参考として援用される。
【０１２０】 本発明は、以下の非制限的実施例によってさらに理解される。
【０１２１】 （実施例） 以下の実施例において、以下の略語が使用される：ＤＣＣ（１，３−ジクロロ
ヘキシルカルボジイミド）；ＤＩＣ（１，３−ジイソプロピルカルボジイミド）
；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＮＨ
Ｓ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）。
【０１２２】 （実施例１−ドメイン１のアミノ転移） （アミノ転移されたドメイン１（ＴＡ／Ｄ１）の合成）：水および酢酸ナトリ
ウム緩衝液を、使用の前にヘリウムで分散させた。β２ＧＰＩのドメイン１ポリ
ペプチドを使用した。このことは、１９９８年１０月５日に出願された米国出願
第６０／１０３，０８８号；１９９９年６月８日に出願された米国出願第０９／
３２８，１９９号；およびＰＣＴ ＵＳ９９／１３１９４に記載される。これら
の開示は、本明細書中で援用される。図１に例示されるようにドメイン１ポリペ
プチドは、Ｎ−末端グリシンを有する。ドメイン１（１０．５５ｍｇ，１．４９
μｍｏｌ）を、ポリプロピレンチューブ中のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、そ
して２ＭのｐＨ５．５のＮａＡＯｃ緩衝液（４．０ｍＬ）を添加した。３．７３
ｍｇ（１４．９μｍｏｌ）のＣｕＳＯ4のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を、この
混合物に添加し、続いて、２．７５ｍｇ（２９．９μｍｏｌ）のグリオキサル酸
の２ＭのｐＨ５．５ＮａＯＡｃ緩衝溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物
を、窒素雰囲下において保持し、そしてゆっくり１８時間かけて攪拌した。２８
０ｎｍで検出する、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，３００Å，５μｍ，ジフェニルカ
ラム（Ｖｙｄａｃ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）を使用する分析用ＨＰＬＣ（１ｍ
Ｌ／分；勾配２５％〜４５％Ｂ，０〜２０分，Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，
Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）によると、反応は１８時間で完了するよう
であった。保持時間は、ほぼ以下の通りである：Ｄ１，１３．２分；ＴＡ／Ｄ１
，１３．７分；酸化ＴＡ／Ｄ１，１３．４分）。この混合物を、０．１％のＴＦ
Ａ／Ｈ2Ｏで２０ｍＬの体積まで希釈し、濾過し、そしてＨＰＬＣ（２２．４ｍ
ｍ×２５０ｍｍ，３００Å，１０μｍ，ジフェニルカラム（Ｖｙｄａｃ）（１２
ｍＬ／分；勾配２５％〜４０％Ｂ，０〜４０分，Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ
，Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）によって精製した。分析用ＨＰＬＣによ
って明らかとされた純粋なＴＡ／Ｄ１を含むフラクションを所蔵させそして凍結
乾燥させて、５．０ｍｇ（４８％）のＴＡ／Ｄ１を得した。この反応スキームを
図１に示す。
【０１２３】 （実施例２−アミノオキシアセチル／ＰＩＴＧプラットホームの合成） この合成スキームを、図２に示す。
【０１２４】 （Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシ酢酸４−ニトロフ
ェニル，２）：１．５ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノオキシ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，
Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）化合物１の０℃で攪拌させた無水ＴＨＦ溶液（３５ｍ
Ｌ）に、１．０９ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェノールを添加し、続
いて１．６２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。この混合物を、窒素
雰囲気下で０．５時間０℃で攪拌し、そして室温で１８時間攪拌した。この混合
物を濾過し、ジシクロヘキシルウレアを除去し、そして濾液を濃縮て、そしてシ
リカゲルクロマトグラフィー（９５／５のＣＨＣｌ3／イソプロピルアルコール
）で精製して、２．３０ｇ（９４％）の化合物２を白色の固体として得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．
３６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。
【０１２５】 （Ｂｏｃ保護アミノオキシアセチル／ＰＩＴＧプラットホーム４の合成）：化
合物３（３００ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１００７５に
記載されるように調製した）を、３０％のＨＢｒ酢酸溶液（１．５ｍＬ）で３０
分かけて沈殿した。得られたテトラアミンのＨＢｒ塩を、ジエチルエーテルの添
加により調製した。この混合物を遠心分離し、そして上清を除去および処分した
。得られた固体を、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、そしてＤＭＦ（９ｍＬ
）に溶解した。得られた混合物に、２９４μＬ（１．６９ｍｍｏｌ）のジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、続いて４１０ｍｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の化合物
２のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で４時間かけ
て攪拌し、１５／１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨとブラインとの間で分配した。この
水層を、１５／１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで２回洗浄し、そして合わせた有機層
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮して６８０ｍｇの油状物を得た。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（段階勾配９５／５〜７５／２５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
）による精製により、２１５ｍｇ（６５％）の化合物４を白色の固体として得た
。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４９（ｓ，３６Ｈ），３．４０〜３．７３（
ｍ，４０Ｈ），４．２４（ｍ，１２Ｈ），４．５９（重なり合った１重線，８Ｈ
），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０１２６】 （アミノオキシアセチル／ＰＩＴＧプラットホーム、化合物５：）ＨＣｌガス
を、１５分間、１０／１／１のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中の６７ｍｇ
（０．０４７ｍｍｏｌ）の化合物４の攪拌溶液に通してバブリングし、そしてこ
の混合物をさらに１５分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、１６時間減
圧下で維持して、４３ｍｇ（７８％）の化合物５を白色固体として得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３３−３．６７（ｍ、４０Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ
）、４．１８（ｓ、８Ｈ）、４．９０（ｓ、８Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ
／ｚ、Ｃ40Ｈ69Ｎ14Ｏ18（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：１０３３。実測値：１０３
３。
【０１２７】 （実施例３−ＡＯＴＥＧ／ＤＥＡ／ＤＥＧプラットホームの合成） 合成スキームを図３に示す。
【０１２８】 ２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エタノール、７：２−［２−（
２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏ．）（１２．６６ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３
３．７７ｇ、２２５．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのアセトンに溶解した。還流
冷却器をフラスコに取り付け、そしてこの混合物を１８時間加熱還流させた。冷
却して、この混合物を濃縮し、そして残渣を４００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2ならびに３
００ｍＬの水および１００ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液の混合物で振
盪した。水相を二回、４００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で二回洗浄し、そして合わせたＣ
Ｈ2Ｃｌ2層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して、１８．３ｇ（
９４％）の７を淡黄色油状物として得、これを、さらなる精製なしで次の工程に
使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４３（ｂｒｄ ｓ、１Ｈ）、３．２
８（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｍ
、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ6Ｈ13Ｏ3ＩＮａに対する計算値（
Ｍ＋Ｎａ）：２８３．０。実測値：２８３．０。
【０１２９】 ２−［２−（２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシエ
トキシ）エトキシ］エタノール、８：５．８５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の２−［
２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エタノール、化合物７に、２．００ｇ（
１．００ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシル
アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および３．３６ｍＬ（３
．４２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加えた。この混合物を攪拌し、触ると
熱くなる粘稠な液体を得、そして５５℃の油浴に１８時間置くと、白い沈澱の形
成を生じ、これは混合物を固体にする。この混合物を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶
解し、５００ｍＬの攪拌ＥｔＯＡｃに加えると、沈澱の形成を生じ、これを濾過
により除去し、濾液を濃縮して褐色−黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（５０％アセトン／ヘキサン）による精製によって、２．６１ｇ（６７
％）の８を油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ、９Ｈ
）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、４
Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒｄ ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ２８．０、６１．３、６８．９、７０．１、７０．３、７２．５
、７２．６、７５．１、８１．２、１５７．１。
【０１３０】 ２−［２−（２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシエ
トキシ）エトキシ］エチルブロミド、化合物９：臭素（約０．２８３ｍｍｏｌ）
を、橙色が持続するまで、２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の５０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏ
ｌ）の化合物８、７４ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、
および３１μＬ（３０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に滴下した
。この混合物を室温で０．５時間攪拌し、そして１ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム
の飽和溶液を、過剰の臭素をクエンチするために加えた。次いで、この混合物を
、１０ｍＬのＨ2Ｏと２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。シ
リカゲルクロマトグラフィー（３５／６５のアセトン／ヘキサン）による残渣の
精製によって、５４ｍｇの化合物９を油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）
、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、７．
５０（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２８．３、３０．４、６９．
４、７０．６（二つのシグナル）、７１．３、７５．５、８１．７、１５６．９
。
【０１３１】 ２−［２−（２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシエ
トキシ）エトキシ］エチルアジド、１０： （化合物９からの合成）：０．２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３
０５ｍｍｏｌ）の化合物９の溶液を、０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の１５９ｍｇ（
２．４４ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの溶液に加えた。さらに０．２５ｍＬの
ＤＭＦを使用して残渣９を反応混合物に洗い入れ、そして混合物を１１５℃で３
時間加熱した。冷却して、混合物を３ｍＬのＨ2Ｏと４×３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と
の間で分配した。合わせた有機層を、１０ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（３５／６５のアセトン／ヘキサン）による精製によって、６７ｍｇ（
７６％）の１０を油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４７（ｓ
、９Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒｄ ｓ、４Ｈ）、３．７３（
ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ２８．１、５０．５、６９．１、７０．１、７０．４（二つのシグ
ナル）、７５．２、８１．３、１５６．７。
【０１３２】 （化合物１３からの１０の合成）：窒素雰囲気下で、５ｍＬのＤＭＦ中の２５
８ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の化合物１３の溶液に、３５８ｍｇ（５．５０ｍｍ
ｏｌ）のアジ化ナトリウムを加えた。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、１
００ｍＬの水を加え、この混合物を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ層を合わせ、５０ｍＬの水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そ
して濃縮して、２９４ｍｇの無色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（３０／７０のアセトン／ヘキサン）による精製によって、無色油状物として
化合物１０を得た。
【０１３３】 （化合物１１）：化合物１０（１．３６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびトリフ
ェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＴＨＦおよ
び８ｍＬのＨ2Ｏに溶解し、そして得られた溶液を室温で２時間攪拌した。約１
６０μＬ（８滴）の１Ｎ ＮａＯＨを加え、そしてこの混合物を１８時間攪拌し
た。この混合物を減圧下で濃縮し、そして濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（８０／８／２のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／濃縮ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、１．
１６ｇ（９４％）の１１を黄色油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．
５０（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、３．５
６（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ
、２Ｈ）。
【０１３４】 （１，２−ビス（２−ヨードエトキシ）エタン、化合物１２）：１１０ｍＬの
アセトン中の１０．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の１，２−ビス（２−クロロエトキ
シ）エタン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および１６．０ｇ（
１０７ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムの溶液を、１８時間加熱還流した。この混
合物を濃縮し、そして残渣をＣＨＣｌ3で粉砕し、塩を溶解させないまま、生成
物を溶解させた。この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、橙色の油状物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配、１０／９０のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン〜１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、１７．８ｇ
（９０％）の橙色油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．２８（ｔ、４
Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｔ、４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ３．６、７０．５、７２．２。
【０１３５】 （化合物１３：）ＤＢＵ（２８４μＬ、２９０ｍｇ、１．９ｍｏｌ）を、２６
６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロ
キシアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および２．９６ｇ（
８．０ｍｍｏｌ）の化合物１２の混合物に添加し、そしてこの混合物に蓋をし、
そして均一になるまで振盪した。１５分後、この混合物は固化し、そして４５分
間放置した。この混合物に、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの混合物を
再び振盪し、固体を溶解させた。生じた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに添加し
た。さらなる５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの混合物を濾過して固体
を除去した。濾液を濃縮し油状物を得、これを１００ｍＬのＥｔＯＡｃと３×５
０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を２×５０ｍＬの１
Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、続いて、２×５０ｍＬの５％の亜硫酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、そして濃縮して２．６ｇの黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマ
トグラフィー（段階勾配、２０／８０〜４５／５５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よる精製により、５１５ｍｇ（６９％）の化合物１３を黄色の油状物として得た
。
【０１３６】
【化１１】
【０１３７】 （ジエチレングリコール ビス−４−ニトロフェニルカーボネート（化合物６
０）：）ピリジン（３０．５ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を、５．０ｇ（４７．１１
ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールおよび２３．７４ｇ（１１８ｍｍｏｌ）の４
−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）の０℃の溶液に
ゆっくりと添加した。冷却浴を除去し、そして混合物を室温にて１８時間撹拌し
た。この混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして４００ｍＬ
の１Ｎ ＨＣｌと２×４００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の間に分配した。合わせた有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して２４．３ｇの白色固体を得た
。ヘキサン／ＥｔＯＡｃからの再結晶により、１６．０ｇ（７８％）の化合物６
０を白色粉末として得た。
【０１３８】
【化１２】
【０１３９】 （化合物６１：）２．５ｇ（５．７３ｍｏｌ）の化合物６０の１７ｍＬのピリ
ジン溶液を、１．８ｇ（１７．２ｍｏｌ）のジエタノールアミンの３ｍＬのピリ
ジン溶液（０℃）中に添加した。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温にて
５時間撹拌して、化合物６１を得、これを単離せずに、次の工程で使用した。
【０１４０】 （化合物１４：）前記工程からの混合物を０℃まで冷却し、４０ｍＬのＣＨ2
Ｃｌ2を添加し、続いて１１．５５ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニ
ルクロロホルメートの６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液を添加し、そしてこの混合物を
室温で２０時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化
し、そして３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと２×２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の間に分配
した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して１３．
６ｇの黄色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
ＨおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４．９１ｇ（８３％）の化
合物１４を粘着性のアモルファス固体として得た。
【０１４１】
【化１３】
【０１４２】
【化１４】
【０１４３】 （ＢＯＣ−保護ＡＯＴＥＧ／ＤＥＡ／ＤＥＧプラットホーム（化合物１５）：
）トリエチルアミン（１５７μＬ、１１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１９３
ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の化合物１４（上記および米国出願番号６０／１１
１，６４１（１９９８年１２月９日出願）に記載の通りに調製される）の撹拌溶
液に添加し、続いて、２９８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の化合物１１を添加した
。この混合物を室温まで冷却して、そして一晩撹拌した。この混合物を０℃まで
冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと４×２０ｍ
ＬのＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、２７９ｍｇの黄色油
状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９７／３のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
）による精製により、１３８ｍｇ（４８％）の１５を油状物として得た。
【０１４４】
【化１５】
【０１４５】 （化合物１６：）化合物１５（６０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）を、１０ｍＬの
１／９のトリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてこの混合物を、室温
にて３時間保った。窒素の穏やかな流れを使用して、溶媒をエバポレートし、そ
して残渣を最小量のクロマトグラフィー溶媒（５／７．５／８７．５の濃ＮＨ4
ＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）中に溶解し、この溶媒を使用してこの混合物をシリカ
ゲルカラム上にロードした。シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配、５／７
．５／８７．５〜５／１０／８５の濃ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）による精
製により、３６ｍｇ（８２％）の１６を無色の油状物として得た。
【０１４６】
【化１６】
【０１４７】 分析用ＨＰＬＣによって純度を検査する目的のために、テトラアセトンオキシ
ムを以下のように調製した。化合物１６（０．３８ｍｇ、０．３４μｍｏｌ）を
、ＨＰＣＬサンプルバイアル中の２４０μＬの０．１Ｍ ＮａＯＡｃ緩衝液中に
溶解した。この溶液に、４９μＬのアセトンの２．０ｍＬの０．１ＭのＮａＯＡ
ｃ緩衝液溶液の１０μＬを添加した。この混合物を１時間放置し、そしてアリコ
ートをＨＰＬＣによって分析した（４．６ｍｍ Ｃ18カラム、１ｍＬ／分、２１
０ｎｍ検出、勾配：１０〜６０％Ｂ、２０分間、Ａ＝０．１％ ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ
、Ｂ＝０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ、ｔR＝１９分）；収集した溶出物の質量ス
ペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ54Ｈ101Ｎ10Ｏ25（Ｍ＋Ｈ）：１２８９；実
測値：１２８９。
【０１４８】 （実施例４−ＡＯＴＥＧ／ＰＩＺ／ＤＥＡ／ＤＥＧプラットホームの合成） 合成スキームを、図４中に示す。
【０１４９】 （化合物１７：）ピリジン（６１０μＬ、５９６ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を
、５００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の化合物８および７６０ｍｇ（３．７７ｍｍ
ｏｌ）のｐ−ニトロフェニルクロロホルメートの１４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液の撹
拌溶液にゆっくりと添加し、そして混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物
を０℃まで冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生じた混合物を、
１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液と３×１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2との間に分配し
た。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、１．
０５ｇの粘着性固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（６／４のヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）による精製により、５０５ｍｇ（６２％）の化合物１７をわずか
に黄色の油状物として得た。
【０１５０】
【化１７】
【０１５１】 （Ｂｏｃ−保護ＡＯＴＥＧ／ＰＩＺ／ＤＥＡ／ＤＥＧプラットホーム（化合物
１９：）化合物１８（米国出願番号第６０／１１１,６４１号（１９９８年１２
月９日出願）に記載される通りに調製する）の炭酸水素ナトリウム水溶液および
ジオキサンとの混合物に、ジオキサン中の４当量の化合物１７の溶液を添加した
。反応の完了の際に、この混合物を水とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を濃縮し、乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化
合物１９を得た。
【０１５２】 （ＡＯＴＥＧ／ＰＩＺ／ＤＥＡ／ＤＥＧプラットホーム（化合物２０）：）Ｂ
ｏｃ−保護基を、化合物１６の調製に記載された様式と本質的に類似の様式で、
化合物１９から除去し、化合物２０を得る。
【０１５３】 （実施例５ａ−ＡＯＴＥＧ／ＳＡ／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホームの合成） 合成スキームを、図５中に示す。
【０１５４】 （Ｓ−アセチル−２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノオキシエトキシ）エトキシ］−エチルメルカプタン（化合物２１ａ）：）３
０ｍＬのアセトン中の５００ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の化合物９ａの溶液に、
１９１ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添加した。この混合物を室温にて１８時間撹拌し、そし
て生じた沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして３００ｍＬのＥｔ
ＯＡｃと２×８０ｍＬのブラインとの間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ
ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して、４６０ｍｇ（９３％）の化合物２１ａを淡
褐色の油状物として得た。
【０１５５】
【化１８】
【０１５６】 （２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシエト
キシ）エトキシ］エチルメルカプタン（化合物２２ａ）：）化合物２１ａを、窒
素雰囲気下での４／１の６Ｎ ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ3ＣＮの窒素散布溶液で室温にて
１時間処理する。この混合物を減圧下で濃縮し、化合物２２ａを得、これをさら
なる精製なしで使用し得る。
【０１５７】 （Ｂｏｃ−保護ＡＯＴＥＧ／ＳＡ／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホーム、２４ａ
：）化合物２３（Ｊｏｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２１３
８−２１４４に記載される通りに調製される）を、窒素散布した１０／９０のＨ 2 Ｏ／ＣＨ3ＣＮ中の４当量の化合物２２ａの溶液に添加する。生じた溶液に、４
当量のジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応の完了の際に、この混合物
を水とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配する。ＣＨ2Ｃｌ2層を、濃縮し、乾燥し、そして
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物２４ａを得る。
【０１５８】 （ＡＯＴＥＧ／ＳＡ／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホーム（２５ａ）：）Ｂｏｃ
保護基を、化合物１６の調製について記載された様式と本質的に類似の様式で化
合物２４ａから除去し、化合物２５ａを得る。
【０１５９】 （実施例５ｂ−ＡＯＨＥＸ／ＳＡ／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホームの合成） この合成スキームを、図６中に示す。
【０１６０】 （１−ヨード−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシ
ヘキサン（化合物９ｂ）：）１４０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏ．）および６５８μＬ（１．３５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の化合物１２
の均一な混合物に、１４９μＬ（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＢＵを添加
した。この混合物を室温にて３０秒撹拌し、この時、反応混合物は、固化した。
この固体塊を、一晩放置し、そして５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶
液を、２×２５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび３×２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで洗浄
した。合わせた塩基性水層を、２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして合わせた
酸性水層を、２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して黄色の油状物を得た。シリカゲルク
ロマトグラフィー（段階勾配；１／９９／０．１〜１５／８５／０．１のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）による精製により、２１６ｍｇ（６８％）の９ｂを
黄色の油状物として得た。
【０１６１】
【化１９】
【０１６２】 （Ｓ−アセチル−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキ
シヘキサン−１−チオール（化合物２１ｂ）：）化合物９ｂ（２０９ｍｇ、０．
６１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのアセトン中のチオ酢酸カリウムの溶液に添加し、
そしてこの混合物を室温にて１８時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、そ
して残渣を、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と３×２５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨとの間で分
配した。ＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して茶色
の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）による精製により、１６６ｍｇ（９４％）の化合物２１ｂを無色の油状
物として得た。
【０１６３】
【化２０】
【０１６４】 （６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシヘキサン−１
−チオール（化合物２２ｂ）：）２２ｂの精製したサンプルを、以下の通りに調
製した。化合物２１ｂ（５０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）および２２μＬ（１７．４
ｍｇ、８５．８μｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンを、窒素下に置き、そ
して窒素を散布した１ＭのＮａＯＨのＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を、この混合物中
に添加した。この混合物を室温にて１８時間撹拌し、そして１７２μＬ（１８０
ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加した。この混合物を、２５ｍＬの
ＥｔＯＡｃと３×２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。合わせた水層を、
２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮し
て油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５／８５／０．１のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）による精製により、２８ｍｇの２２ｂを無色の油状
物として得た。
【０１６５】
【化２１】
【０１６６】 （Ｂｏｃ保護ＡＯＨＥＸ／ＳＡ／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホーム（２４ｂ）
：）化合物２１ｂ（１３ｍｇ、４５μｍｏｌ）および６μＬ（４．５ｍｇ、２２
．３μｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンを、窒素下に置き、そして３ｍＬ
の窒素を散布した４／１の６Ｎ ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ3ＣＮの溶液を、この混合物に
添加した。この混合物を、室温にて１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残
渣を１０／９０の水／ＣＨ3ＣＮの窒素散布溶液（３ｍＬ）中に溶解した。生じ
た溶液（窒素雰囲気下で保存される）に、１０ｍｇ（７．４４μｍｏｌ）の化合
物２３、続いて、８μＬ（５．７７ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）のジイソプロピル
エチルアミンを添加した。この混合物を、１８時間撹拌し、そして減圧下にて濃
縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（多段階勾配、１／９９〜５／
９５〜７．５／９２．５〜１０／９０〜１５／８５のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に
よって精製し、１４ｍｇ（９３％）の２４ｂを無色の油状物として得た：ＴＬＣ
（１０／９０のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、Ｒf＝０．３；質量スペクトル（ＥＳ
）ｍ／ｚ計算値Ｃ92Ｈ174Ｎ14Ｏ26Ｓ4（Ｍ＋２Ｈ）／２：１０１０。実測値：１
０１０。
【０１６７】 （ＡＯＨＥＸ／ＳＡ／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホーム（２５ｂ）：）Ｂｏｃ
保護基を、化合物１６の調製について記載された様式と本質的に類似の様式で化
合物２４ｂから除去する。
【０１６８】 （実施例６−ＡＯＨＯＣ／ＤＴ／ＴＥＧプラットホームの合成） この合成スキームを、図７中に示す。
【０１６９】 （６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシ）ヘキサン−１−オ
ール（２７）：）１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１７９μＬ（１８３ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）のＤＢＵの溶液を、１３３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｎｃ
ａｌ Ｃｏ．）および１５７μＬ（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の６−ブロモ
ヘキサン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添加し
、そしてこの混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、黄色の
油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３５／５／６５のＥｔＯＡｃ／
ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製により、１８０ｍｇ（７７％）の化合物２７を
無色の油状物として得た。
【０１７０】
【化２２】
【０１７１】 （化合物２８：）２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１００ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）
の化合物２７の０℃の溶液に、９０μＬ（８８．１ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）のピ
リジン、続いて、１１３ｍｇ（０．５５７ｍｇ）のｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添加した。この混合
物を、室温にて４時間撹拌し、０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そし
て２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと３×２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。合わ
せたＣＨ2Ｃｌ2層を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、化
合物２８を得た。
【０１７２】 （化合物２９：）ＥｔＯＡｃ中のジエチレントリアミンの溶液に、２当量のジ
イソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、２当量の化合物２８を添加する。
この混合物を、反応が完了するまで撹拌する。溶媒を、除去し、そして生成物（
化合物２９）を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７３】 Ｂｏｃ−保護ＡＯＨＯＣ／ＤＴ／ＴＥＧプラットホーム（３０）：）ピリジン
中のトリエチレングリコールビスクロロホルメート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．）の溶液に、２当量の化合物２９を添加する。この混合物を、
反応が完了するまで撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2とのに分配する。
ＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥および濃縮し、そして生成物を、シリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して化合物３０を得る。
【０１７４】 （ＡＯＨＯＣ／ＤＴ／ＴＥＧプラットホーム（３１）：）Ｂｏｃ保護基を、化
合物１６の調製について記載される様式と本質的に類似の様式で化合物３０から
除去する。
【０１７５】 （実施例７−ＡＯＴＥＧ／ＩＤＡ／ＴＥＧプラットホームの合成） 合成スキームを、図８中に示す。
【０１７６】 （化合物３２：）ピリジン中のトリエチレングリコールビスクロロホルメート
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の溶液に、２当量のイミノ二酢
酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添加する。この混合物を、
反応が完了するまで撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配する
。ＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥および濃縮し、そして生成物を、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し、化合物３２を得る。
【０１７７】 （化合物３３：）ＴＨＦ中の化合物３２の溶液を、６当量のＮＨＳおよび６当
量のＤＣＣで１時間処理する。この混合物に、４当量の化合物１１を添加し、そ
してこの混合物を、反応が完了するまで撹拌する。酢酸を、過剰ＤＣＣをクエン
チするために添加し、そして生じた固体を、濾過により除去する。濾液を濃縮し
、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３を得る。
【０１７８】 （化合物３４：）Ｂｏｃ保護基を、化合物１６の調製について記載された様式
と本質的に類似の様式で化合物３３から除去する。
【０１７９】 （実施例８−ＡＯＴＥＧＯ／ＬＥＶ／ＰＩＴＧプラットホームの合成） この合成スキームを、図９中に示す。
【０１８０】 （ｐ−ニトロフェニル−レブリネート（３５）：）４．２５ｍＬのピリジン中
の８００ｍｇ（６．８９ｍｍｏｌ）のレブリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏ．）の溶液に、１．７８ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェ
ニルトリフルオロアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を
添加した。生じた溶液を１５分間撹拌し、そして２８ｍＬの水と２×２８ｍＬの
ＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配、２５／
７５〜３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による濃縮物の精製により、１．０
６ｇ（７４％）の化合物３５を得た。
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】 （１，２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシエ
トキシ）エタン（化合物３６）：）２４３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の化合物１
２に、２１９ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添加し
、続いて、２４６μＬ（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＢＵを添加した。
混合物を、室温にてこの混合物が固化するまで（約１時間）撹拌した。さらに１
時間放置した後、混合物を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして生じた溶液を
、１００ｍＬのＥｔＯＡｃに添加し、ＤＢＵのヨウ化水素塩を沈殿させた。さら
なる５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を、２×５
０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、２×５０ｍＬの５％の亜硫酸水素ナトリウム溶液および
２５ｍＬのブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、そして濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配、
４０／６０〜５０／５０〜８０／２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によ
り、１６４ｍｇ（６５％）の化合物３６を無色の油状物として得た。
【０１８３】
【化２４】
【０１８４】 （１，２−ビス（２−アミノオキシエトキシ）エタン（化合物３７）：）化合
物３６（５５９ｍｍｏｌ、１４７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解
し、そしてＨＣｌガスを、溶液を通して３０分間バブリングした。混合物を減圧
下で濃縮し、７２ｍｇ（９０％）の化合物３７をＨＣｌ塩として粘着性残渣とし
て得た。
【０１８５】
【化２５】
【０１８６】 （化合物３８：）化合物３を、酢酸中の３０％のＨＢｒ溶液で処理してＣＢＺ
保護基を除去し、そしてテトラアミン臭素化水素塩を得る。テトラアミンを、水
およびジオキサン中の炭酸水素ナトリウムの溶液中に溶解し、そして生じた溶液
に、４当量の化合物３５を添加する。反応の完了の際に、混合物を水とＣＨ2Ｃ
ｌ2との間に分配する。ＣＨ2Ｃｌ2層を、濃縮し、乾燥し、そしてシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、化合物３８を得る。
【０１８７】 （ＡＯＴＥＧＯ／ＬＥＶ／ＰＩＴＧプラットホーム（化合物３９）：）０．１
Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．６）中の化合物３８の溶液に、２０当量の
化合物３７を添加する。反応の完了の際に、混合物を、水とＣＨ2Ｃｌ2との間に
分配する。ＣＨ2Ｃｌ2層を、濃縮し、乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して、化合物３９を得る。
【０１８８】 （実施例９−ＡＯ／ＤＥＧＡ／ＤＥＧプラットホームの合成） 合成スキームを、図１０中に示す。
【０１８９】 （化合物４１：）臭素（およそ６当量）を、化合物４０の溶液、６当量のトリ
フェニルホスフィン、および８当量のピリジンのＣＨ2Ｃｌ2溶液に、オレンジ色
が持続するまで滴下する。この混合物を、室温にて０．５時間かまたは反応が完
了するまで撹拌し、そして亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加して、過剰の
臭素を破壊する。次いで、この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配する。
合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し
、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１を得る。
【０１９０】 （化合物４２：）化合物４１に、６当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）お
よび６当量のＤＢＵを添加する。この混合物を、反応が完了するために必要な十
分な時間加熱する。冷却する場合、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして生
じた溶液を、ＥｔＯＡｃに添加すると、沈殿物の形成が生じ、これを濾過により
除去し、そして濾液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によ
り、４２を得る。
【０１９１】 （化合物４３：）Ｂｏｃ保護基を、化合物１６の調製について記載の様式と本
質的に類似の様式で化合物４２から除去する。
【０１９２】 （実施例１０−４価Ｄ１結合体の合成） 合成スキームを、図１１中に示す。
【０１９３】 （４価Ｄ１結合体（化合物４４）の合成：）ＴＡ／Ｄ１（実施例１に記載の通
りに調製される）（０．９０ｍｇ、１．２８×１０-7ｍｏｌ）を、ポリプロピレ
ンチューブ中の０．１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．６０、２５０μＬ）
中に溶解した。混合物に、０．１Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ４．６）中のＡＯＡ／Ｐ
ＩＴＧプラットホーム（化合物５）の１６．６μＬ（１８．９μｇ、１．６０×
１０-8ｍｏｌ）の０．９７μｍｏｌ／ｍＬ溶液を添加した。混合物を窒素下で６
日間穏やかに撹拌し、この時、反応は、分析用ＨＰＬＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍ
ｍ、３００Å、５μｍ、ジフェニルカラム（Ｖｙｄａｃ）を用いる）（検出：２
８０ｎｍ（１ｍＬ／分；勾配２５％〜４５％のＢ、０〜２０分、Ａ＝０．１％の
ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ））によって完了したように
思われた。適切な保持時間は、以下の通りである：ＴＡ／Ｄ１、１３．７分；化
合物４４、１７．２分）。混合物を、９５／５の水／アセトニトリルで１ｍＬの
容量まで希釈し、そしてＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、３００Å、５μｍ、
ジフェニルカラム（Ｖｙｄａｃ）（３ｍＬ／分；勾配２５％〜４５％Ｂ、０〜４
０分、Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＣＨ2ＣＮ）によ
り精製した。純粋な４４（分析用ＨＰＬＣによって実証される）を含有する画分
をプールし、そして凍結乾燥して０．４ｍｇ（２５％）の４４を得た：質量スペ
クトル（ＥＳ、平均ｍ／ｚ）計算値Ｃ1320Ｈ2032Ｎ338Ｏ370Ｓ20：２９,１９８
。実測値：２９,２１８。
【０１９４】 （実施例１１−４価Ｄ１結合体の合成） 合成スキームを、図１２に示す。
【０１９５】 （４価Ｄ１結合体、化合物４５の合成：実施例１に記載のように調製したＴＡ
／Ｄ１（５．２０ｍｇ，７．３７×１０-7モル）を、ポリプロピレンチューブ中
の２．０ｍＬのＨｅ散布０．１Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ４．６０緩衝液に溶解した
。この混合物に、化合物１６であるＡＯＴＥＧ／ＤＥＡ／ＤＥＧプラットホーム
の８．１４７μｍｏｌ／ｍＬ溶液（０．１Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ４．６０の緩衝
液中）の１５．０７μＬ（１３９μｇ、１．２３×１０-7モル）を添加した。こ
の混合物を２３時間、窒素下で穏やかに撹拌した。この時点で、４．６ｍｍ×２
５０ｍｍ、３００Å、５μｍ、ジフェニルカラム（Ｖｙｄａｃ）を用いて２８０
ｎｍで検出する分析用ＨＰＬＣ（１ｍＬ／分；勾配２５％〜４５％ Ｂ，０〜２
０分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）により、
この反応は完了したと思われた。およその保持時間は以下の通りである：ＴＡ／
Ｄ１，１３．７分；４５，１７．２分）。水でこの混合物を稀釈して５ｍＬの容
積にし、そしてＨＰＬＣによって精製した（１０ｍｍ×２５０ｍｍ，３００Å，
５μｍ，ジフェニルカラム（Ｖｙｄａｃ）（３ｍＬ／分；勾配２５％〜４５％
Ｂ，０〜４０分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ
）。分析用ＨＰＬＣで証明される場合、純粋な４５を含有する画分を、プールし
、凍結乾燥して、１．７３ｍｇ（４８％）の４５を得た：質量分析（ＥＳ、平均
ｍ／ｚ）Ｃ1322Ｈ2048Ｎ334Ｏ377Ｓ20についての計算値：２９，２９４。実測値
：２９，２９４。
【０１９６】 （実施例１２−モデルアミノオキシ化合物の調製およびグリオキシル−ペプチ
ドとの反応性の比較） 合成スキームを、図１４に示す。
【０１９７】 化合物４７、グリオキシル−ペプチドの合成：Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用
いた、Ｗａｎｇ樹脂上の標準的固相合成により、化合物４６（配列番号１）を調
製した。３当量のＮ−Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸、３当量のＤＩＣ、および３当量
のＨＯＢｔを含有したＤＭＦを用いてカップリングを行った。２０％ピリジン含
有ＤＭＦを用いて脱保護を行った。このペプチドを樹脂から切断し、そして逆相
ＨＰＬＣ（Ｃ18、勾配１０％〜３０％ Ｂ，０〜４０分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ／
Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）で精製した。分析用ＨＰＬＣ（４．６
×２５０ｍｍ Ｃ18、１ｍＬ／分、勾配１０％〜６０％ Ｂ，０〜２０分、Ａ＝
０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ、Ｔr＝１０．３分）
で証明される場合、純粋な画分を凍結乾燥して、フワフワした白色固体として化
合物４６を得た：質量分析（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）Ｃ41Ｈ67Ｎ12Ｏ11についての計算
値：９０３．５。実測値：９０３．５。
【０１９８】 １６３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物４６を含有する３．６７ｍＬのＣＨ 3 ＣＮおよび１９ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０緩衝液の溶液に、
７７．２ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを含有する５．４
ｍＬの水溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして１００μ
Ｌの酢酸を添加した。この混合物を濾過し、そして濾過物をＨＰＬＣ（Ｃ18、勾
配１５％〜３０％ Ｂ，０〜４０分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．１
％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）によって精製した。分析用ＨＰＬＣ（４．６×２５０ｍ
ｍ、Ｃ18、１ｍＬ／分、勾配１０％〜３５％ Ｂ，０〜２０分、Ａ＝０．１％Ｔ
ＦＡ／Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ、Ｔr＝１７．６分）によって証
明される場合、純粋な画分を凍結乾燥して、凍結乾燥後の白色固体として１２４
ｍｇ（７９％）の化合物４７（配列番号２）を得た：質量分析（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ
）Ｃ40Ｈ62Ｎ11Ｏ11についての計算値：８７２．５。実測値：８７２．５。
【０１９９】 （化合物４９の合成）：化合物２の２５０ｍｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）を含有
する５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液に、１５８μＬ（１６６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）
のアミノジエチレングリコール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）
を添加した。得られた溶液に、２９８μＬ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の
ジイソプロピルエチルアミンを添加し、そしてこの混合物を、室温、窒素雰囲気
下で１．５時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と２０ｍＬの飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液との間で分配し、ＣＨ2Ｃｌ2層を２０ｍＬずつの飽和Ｎａ2Ｃ
Ｏ3溶液で２回、２０ｍＬずつの１Ｎ ＨＣｌで２回、および２０ｍＬのブライ
ンで連続して洗浄した。水性ＨＣｌ層を、５０ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2で５回抽出
し；水性Ｎａ2ＣＯ3層を、５０ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2で２回で抽出した。合わせ
た有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た
。シリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により
精製して、粘り気のある無色油状物として、１６４ｍｇ（７３％）の、化合物４
９のＢｏｃ−保護前駆体を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４８（ｓ，９
Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），
４．３５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｄｓ，１Ｈ）。
【０２００】 Ｂｏｃ保護基を以下のように除去した。Ｂｏｃ保護前駆体（１６４ｍｇ、０．
５９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの５０／５０トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し
、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を穏やかな窒素流中でエバポ
レートし、そして残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に再溶解した。この溶液を真空下で濃縮
し、１７９ｍｇ（理論値の１０４％、余分はＴＦＡであると思われる）の化合物
４９のトリフルオロ酢酸を、無色油状物として得た：質量分析（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ
）Ｃ6Ｈ15Ｎ2Ｏ4についての計算値：１７９．２。実測値：１７９．１． （化合物５０の合成）：化合物４７の５．０ｍｇ（５．６２μｍｏｌ）を含有
する７．６ｍＬの０．１Ｍ ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液の溶液に、３．２
９ｍｇの化合物４９（推定純度９６％、１．７０ｍｇ、５．８２μｍｏｌ）を含
有する１０ｍＬの０．１Ｍ ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液の溶液の５８２μ
Ｌを添加し、そしてこの混合物を６日間撹拌した。この混合物をＨＰＬＣ（Ｃ18 ；勾配２５％〜４５％Ｂ，０〜４０分、Ａ＝水性ｐＨ７．０トリエチルアンモニ
ウムホスフェート（ｐＨ７．０にするために、５００ｍＬの０．１％Ｈ3ＰＯ4と
約５００ｍＬの０．３％Ｅｔ3Ｎとを混合することにより調製）、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
）により直接精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、０．３ｍｇの化合物
５０を得た：質量分析（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）Ｃ46Ｈ74Ｎ13Ｏ14：についての計算値
：１０３２．５。実測値：１０３２．６． （化合物５１の合成）：化合物８（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２５ｍ
Ｌの１／９トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、この混合物を室温で２時
間静置した。この混合物を穏やかな窒素流中でエバポレートし、そして残留物を
ＣＨ2Ｃｌ2中に再溶解した。この溶液を真空下で濃縮し、１５２ｍｇ（理論値の
１４５％、余りはＴＦＡであると思われる）の化合物５１のトリフルオロ酢酸を
、無色の油状物として得た：（Ｍ＋Ｈ）Ｃ6Ｈ16ＮＯ4について算出した質量分析
（ＥＳ）：１６５．１。実測値：１６５．１． （化合物５２の合成）：化合物４７の５．０ｍｇ（５．６２μｍｏｌ）を含有
する７．６ｍＬの０．１Ｍ ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液の溶液に、３．２
９ｍｇの化合物５１（推定純度６９％、１．６３ｍｇ、５．８２μｍｏｌ）を含
有する１０ｍＬの０．１Ｍ ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液の溶液８４５μＬ
を添加し、そしてこの混合物を２１時間撹拌した。この混合物をＨＰＬＣ（Ｃ18 ；勾配２５％〜４５％Ｂ，０〜４０分、Ａ＝水性ｐＨ７．０トリエチルアンモニ
ウムホスフェート（ｐＨ７．０にするために、５００ｍＬの０．１％Ｈ3ＰＯ4と
約５００ｍＬの０．３％Ｅｔ3Ｎとを混合することにより調製）、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
）により直接、精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、３ｍｇの化合物５
２を得た：（Ｍ＋Ｈ）Ｃ46Ｈ75Ｎ12Ｏ14について算出した質量分析（ＥＳ）：１
０１９．５。実測値：１０１９．５。
【０２０１】 （化合物４９から５０への転化速度および化合物５１から５２への転化速度の
比較）：４９（ＡＯＡ−ＡＤＥＧ−ＯＨ、アミノオキシアセチル基を含む）の生
成物５０への転化の速度、および５１（ＡＯ−ＴＥＧ−ＯＨ、アミノオキシアセ
チル基を含む）の５２への転化の速度を、種々の時点での分析ＨＰＬＣ（Ｃ18；
勾配１０％〜６０％Ｂ，０〜４０分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝０．１
％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）に反応混合物のアリコートを注入すること、および分析
ＨＰＬＣにより、その時点での生成物の量を測定することにより、測定した。図
１３に例示するように、アミノオキシアルキル基を含む結合価プラットホーム分
子は、モデルペプチドとのオキシム結合体をより迅速に形成した。
【０２０２】 （実施例１３−二官能性リンカーとして化合物３７を用いる４価結合体調製の
別方法） アミノ基転移ドメイン１β2ＧＰＩポリペプチドまたは任意の他のグリオキシ
ル化ポリペプチドを、４価アミノオキシプラットホームと直接反応させる代わり
に、アミノ基転移ポリペプチドを、過剰の化合物３７を含有するｐＨ４．６ １
００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液と反応させて、アミノオキシリンカーがオキシム
結合を介してポリペプチド（ここでは、ドメイン１ポリペプチド）に結合してい
る化合物５３を提供し得る。合成スキームを図１５に示す。化合物５３を過剰の
リンカーから分離し、４当量の化合物５３を、プラットホーム３８を含有するｐ
Ｈ４．６ １００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液と反応させて、第２セットのオキシ
ム結合を形成し、４価結合体である化合物５４を得た。
【０２０３】 （実施例１４−二官能性リンカーへの前駆体として化合物２１を用いる、４価
結合体調製の別方法） 水酸化アンモニウムで化合物２１を処理し、アセチルイオウ保護基を除去し、
ついでトリフリオロ酢酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去して、リンカー５５を
得た。この場合、グリオキシ含有ポリペプチド（ＴＡ／Ｄ１）を、化合物５５と
反応させて、化合物５６（オキシム結合を介して結合したスルフヒドリルリンカ
ーを有するドメイン１）を得た。４当量の化合物５６を、プラットホーム２３と
反応させ、４価ドメイン１ポリペプチド結合体である化合物５７を得た。合成ス
キームを図１６に示す。
【０２０４】 （実施例１５−化合物８５の合成、図２１） アミノオキシプラットホーム（化合物８５）の合成を、化合物２０の合成と本
質的に同じ様式（図４に示す）で達成した；ただし、化合物１７の代わりに化合
物２８を用いた。化合物１８を、図２３に示すように、化合物２８と反応させ、
Ｂｏｃ保護プラットホーム９９を得た。
【０２０５】 Ｂｏｃ保護基を、化合物１６の調製について記載したのと実質的に同様の様式
で、化合物９９から除去し、化合物８５を得る。
【０２０６】 （実施例１６−化合物８６の合成、図２１） 化合物８６の調製は、Ｂｏｃ保護アミノオキシヘキサン酸である化合物１０５
を調製する工程、およびこれを用いて図２４のスキームＢに示されるように、テ
トラ−アミノプラットホームである化合物１０８をアシル化する工程を包含する
。
【０２０７】 （エチル６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシヘキサ
ノエート、化合物１０４）； ５００ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および２
６７μＬ（３３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン酸エチルのマ
グネチックスターラーにより撹拌される混合物に、約１分の時間にわたって、１
．１２ｍＬ（１．１４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＤＢＵを添加した。この混合物
を２４時間撹拌させ、このときこの混合物は部分的に凝固した。この混合物を１
００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、得られた溶液を２５ｍＬずつの１Ｎ ＨＣｌと
共に４回および２５ｍＬのブラインと共に分液漏斗中で振盪した。水相を廃棄し
、そしてＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。得ら
れた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（３／７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により精製し、２８５ｍｇの化合物１０４を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（δ）１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）
，１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），４．
１２（ｑ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）
１４．４，２４．９，２５．６，２７．８，２８．４，３４．３，６０．４，７
６．６，８１．７，１５７．１，１７３．８；（Ｍ＋Ｎａ）Ｃ13Ｈ25ＮａＮＯ5
について算出した、ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ）：２９８．１６３０。実
測値：２９８．１６３１。
【０２０８】 （６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシヘキサン酸、
化合物１０５）； １．５０ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）の化合物１０４を含有する２０ｍＬのＥｔＯ
ＯＨの溶液に、５．４４ｍＬ（５４．４ｍｍｏｌ）の１０Ｎ ＮａＯＨを添加し
、そしてこの混合物を１８時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬの１Ｎ ＨＣ
ｌと１００ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2との間で４回分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ
て、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして黄色油状物に濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（５０／５０／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ）によ
り精製し、無色油状物として、１．２２ｇ（９０％）の化合物１０５を得た：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
，１．６６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），７．
２１（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3（δ）２４．６，２５．５，２７
．８，２８．４，３４．０，７６．６，８２．０，１５７．５，１７９．３。
【０２０９】 （Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）アミノオキシヘキサノエート、化合物１０６）：１．０７ｇ（４．３２ｍ
ｍｏｌ）の化合物１０５および４９７ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドを含有する２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の溶液に、８１８ｍｇ（１・
０１ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルカルボジイミドを添加した。こ
の反応物を室温で１８時間撹拌し、そして１ｍＬのＨＯＡｃを添加した。この混
合物をさらに３時間撹拌して、真空下で濃縮した。残留物を７５％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンに溶解し、そして不溶性物質を濾過により除去した。この濾液を濃縮
し、得られた黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０／５０／ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色油状物として、１．３１ｇ（８８％）
の化合物１０６を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）１．５０（ｓ，９Ｈ）
，１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．
６３（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），７．２５（
ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3（δ）２４．４，２５．１，２５．６，
２７．５，２８．２，３０．８，７６．１，８１．５，１５７．３，１６８．６
，１６９．４。
【０２１０】 （Ｂｏｃ−保護アミノオキシヘキサノイル／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホーム
、化合物１０９の合成）：化合物１０７を得て、以前に記載されたように（米国
特許第５，６３３，３９５号、反応スキーム４）、化合物１０８に転化した。５
０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の化合物１０８を含有する１ｍＬのＴＨＦの溶液
に、３８μＬ（３７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のピリジン、続いて、１２０ｍ
ｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の化合物１０６を含有する１ｍＬのＴＨＦの溶液を添
加した。この混合物を１８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして１５ｍ
Ｌの１Ｎ ＨＣｌと１５ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2との間で３回分配した。合わせた
ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。得られた油状
物を、シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配；９５／５ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ〜９０／１０ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ〜８０／２０ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
）により精製して、粘性物質として、２５ｍｇ（２４％）の化合物１０９を得た
：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）１．３２（Ｍ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，９
Ｈ），１．６５（ｍ，１８Ｈ），２．２０（ｔ，１６Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ
），３．２１（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｂｒｄ ｓ，１６Ｈ），３．６８（ｍ，
８Ｈ），３．８２（ｔ，８Ｈ），６．５２（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｔ，２Ｈ）
，７．１３（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）；Ｃ84 Ｈ157Ｎ14Ｏ26で計算した質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）：１７７７。実測値１
７７８。
【０２１１】 （アミノオキシヘキサノイル／ＡＨＡＢ／ＴＥＧプラットホーム，８６）：化
合物１６の調製について記載されたのと本質的に同じ様式で、化合物１０９から
Ｂｏｃ保護基を取り除いて８６を得る。
【０２１２】 （実施例１７（化合物９１の合成、図２２）） １−アジド−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシヘ
キサン（化合物９９）の合成： ３００ｍｇ（０．８７４ｍｍｏｌ）の１−ヨード−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノオキシヘキサン（Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｃｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００，４１，１５３１〜１５３３に記載される
ように調製された化合物９８）および４５５ｍｇ（７．００ｍｍｏｌ）のアジ化
ナトリウムを含有する４ｍＬのＤＭＦの溶液を、窒素下で７２時間撹拌した。こ
の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬずつのＨ2Ｏとの間で３回分配した
。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（１５／８５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色
油状物として、２１９ｍｇ（９７％）の化合物９９を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）（δ）１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，
４Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）２５．７，２６．７，２８．０，２８．４
，２８．９，５１．５，７６．７，８１．７，１５７．１。
【０２１３】 （化合物９６の合成）：ドライアイス冷却器を装備した反応容器中で、液体ア
ンモニアを化合物２２ａ（６．６〜８．８ｍｍｏｌ）に添加し、そして得られた
混合物を５分間撹拌する。ペル−６−デオキシ−６−ヨード−シクロデキストリ
ン（１ｍｍｏｌ，Ａｓｈｔｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，９
０３；ＧａｄｅｌｌｅおよびＤｅｆａｙｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．Ｅｎｇｌ．１９９１，３０，７８）を添加する。６時間の撹拌後、アンモニ
アを蒸発させ、そして残留物を真空下でさらに乾燥させ、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して化合物９６を得る。
【０２１４】 （１−アミノ−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノオキシ
ヘキサン（化合物１００）の合成）： １８０ｍｇ（０．６９７ｍｍｏｌ）の化合物９９および２１９ｍｇ（０．８３
６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを含有する４ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬ
のＨ2Ｏの溶液を、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより証明されるとおり、
まだ出発物質が残留していたので、さらに５５ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）のト
リフェニルホスフィンを添加し、そして混合物を７時間撹拌した。混合物を濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配；２／５／９３〜２／１０
／８８ 濃ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により精製し、無色油状物として、
１５１ｍｇの化合物１００を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）１．３５（
ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，２
Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3（δ）２５．８，２６
．７，２８．１，２８．３，３３．２，４１．９，７６．７，８１．３，１５７
．１。
【０２１５】 （化合物１０１の合成）：８４ｍｇ（８１．８μｍｏｌ）の化合物１４を含有
する１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液に、１１４ｍｇ（４９１μｍｏｌ）の化合物１００
を含有する０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液、続いて８６μＬ（６３ｍｇ，４９１μ
ｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を室温で１８時
間撹拌し、３８μＬ（３９ｍｇ，６５４μｍｏｌ）の酢酸でクエンチし、そして
油状物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配；２／９８〜７．
５／９２．５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、油状物として、１１５ｍ
ｇ（１００％）の化合物１０１を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（δ）１．３
８（ｍ，１６Ｈ），１．４７（ｓ，３６Ｈ），１．５９（ｍ，１６Ｈ），３．１
３（ｍ，８Ｈ），３．５０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），３．８２（ｔ
，８Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｍ，８Ｈ），５．４２（ｍ，２Ｈ
），５．５６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ62Ｈ116ＮａＮ10Ｏ25で計算した質量分析（ＥＳ
Ｉ）（Ｍ＋Ｈ）：１４２３。実測値１４２３。
【０２１６】 （化合物９１：）化合物１６の調製について記載されたのと本質的に類似の様
式で、化合物１０１からＢｏｃ保護基を除去して、９１を得る。反応スキームを
図２５に示す。
【０２１７】 （実施例１８（化合物９２の合成，図２２） 図２６に記載のように、化合物９２を調製した。テトラＮ−Ｂｏｃ−アミノプ
ラットホーム３９ｂ’をＰＣＴ ＵＳ９９／２９３３８に記載のように調製した
。本質的にジエチレングリコールをｐａｒａ−ニトロフェニルクロロホルメート
と反応させ、ジ−ｐａｒａ−ニトロフェニルカーボネート化合物を生成した。次
いでこの化合物をジエタノールアミンと反応させ、テトラヒドロキシ化合物を形
成した。テトラヒドロキシ化合物を次にｐａｒａ−ニトロフェニルクロロホルメ
ートと反応させ、テトラｐａｒａ−ニトロフェニルカーボネート化合物を生成し
た。この化合物を次にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート
と反応させ、化合物３９ｂ’を生成した。化合物３９ｂ’をトリフルオロ酢酸で
脱保護し、テトラ−アミンである化合物１０２を得た。
【０２１８】 （化合物１０３）：２０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の化合物１０２を含有す
る０．５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に６０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ
）の化合物１７を含有する０．５ｍＬのジオキサンの溶液を添加した。混合物を
、室温で５時間撹拌し、０℃に冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌの滴下により酸性化
した。この混合物を、７ｍＬのＨ2Ｏと１０ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2との間で４回
分配した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，勾配，
３０％Ｂ〜５０％Ｂ、４０分にわたる、Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，Ｂ＝０．
１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）により精製して、粘り気のある油状物として、１２ｍ
ｇ（２７％）の化合物１０３を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４８（ｓ
，３６Ｈ），３．２６（ｍ，１６Ｈ），３．５１（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｍ，
４４Ｈ），４．０２（ｍ，８Ｈ），４．２１（ｍ，１２Ｈ），６．１２（ｂｒｄ
ｍ，８Ｈ）８．０９（ｂｅｄ ｓ，４Ｈ）；Ｃ79Ｈ136ＮａＮ14Ｏ41について
算出した質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｎａ）：１９００。実測値：１９００。
【０２１９】 （化合物９２）： 化合物１６の調製について記載されたのと本質的に類似の様式で、化合物１０３
からＢｏｃ保護基を除去して、化合物９２を得る。反応スキームを図２６に示す
。
【０２２０】 （実施例１９（八量体プラットホーム１１３の合成）） ０．５０ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の化合物２１ｂを含有する８ｍＬのＭｅＯＨ
中の０℃の窒素噴霧溶液に、ＮａＯＭｅ（２．５７ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯ
Ｈの２５％溶液を５３７μＬ添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌し、５．１
４ｍＬ（５．１４ｍｍｏｌ）の窒素噴霧１Ｍ ＫＨＣＯ3溶液を加え、そして混
合物を窒素下で１５分間０℃で撹拌した。この混合物に２８３ｍｇ（０．１４ｍ
ｍｏｌ）の化合物１１１（Ｘｅｎｏ特許に記載されたように調製した）を含有す
る１０ｍＬの２／１ ＭｅＯＨ／水の溶液を滴下した。反応混合物を濃縮して、
ＭｅＯＨを除き、そして濃縮物をアセトニトリルに再溶解した。次いで反応混合
物を窒素下、室温で３日間撹拌し、濃縮し、４０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの
水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、そして生成物をＡｍｂｅｒｃｈｒ
ｏｍ（登録商標）でのクロマトグラフィー（７０／３０ アセトニトリル／Ｈ2
Ｏ）により精製して、白色粉末として１００ｍｇの化合物１１２を得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３６（ｍ，４８Ｈ），１．４２（ｓ，７２Ｈ），１
．５７（ｍ，６４Ｈ），２．１４（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｍ，１６Ｈ），３．
１１（ｍ，３６Ｈ），３．２４（ｍ，８Ｈ），３．３０（ｂｒｄ ｓ，１６Ｈ）
，３．７１（ｔ，１６Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
：δ ２４．３１，２５．５８，２６．７３，２７．７７，２８．８２，２９．
１６，２９．７３，２９．７８，３０．１７，３０．２４，３０．３５，３３．
２１，３３．６９，３６．３５，３６．５３，３７．１７，３８．８７，３９．
０９，４０．４３，４０．５３，５４．９５，６６．０７，７０．５０，７１．
６５，７７．４４，８２．００，１５８．２５，１５９．２０，１７２．６３，
１７２．２８，１７３．９７，１７６．２８；Ｃ168Ｈ312Ｎａ2Ｎ26Ｏ46Ｓ8で計
算した質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋２Ｎａ）／２：１８６６。実測値１８６６。
【０２２１】 （化合物１１３）：化合物１６の調製について記載されたのと本質的に類似の
様式で、化合物１１２からＢｏｃ保護基を除去して１１３を得る。反応スキーム
を図２７に示す。
【０２２２】 （実施例２０（化合物１２５の合成）） （化合物１１５）：８．００ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の化合物１１４（米国特
許第５，５５２，３９１号に記載のように調製）を含有する８０ｍＬの無水ＤＭ
Ｆの溶液に、４．００ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ）スクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添
加した。この混合物を室温で窒素下、２時間撹拌し、この時点で、この混合物を
６００ｍＬの氷水に注ぎ、１００ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。合わせ
たＣＨ2Ｃｌ2を１００ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、
そして濃縮した。ヘプタンからの濃縮により粗生成物の凝固を補助した。ＥｔＯ
Ａｃからの再結晶化により白色固体として化合物１１５を得た：1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，８Ｈ），２．
０５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｑ，４Ｈ），３．４０（ｂｒｄ ｓ，８Ｈ），４
．９８（ｓ，２Ｈ）（５．０８（ｓ，４Ｈ）および５．１１（ｓ，２Ｈ）と重複
），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，
１５Ｈ）。
【０２２３】 （トリアミン（化合物１１６）の合成）：９．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の化
合物１１５を含有する１８ｍＬのシクロヘキサンおよび３６ｍＬの無水エタノー
ルの溶液を、Ｎ2ガスを通気することにより脱酸素化した。この溶液に、１．８
０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、そして混合物を３時間、加熱還流した。冷却の
とき、この混合物を、リンスするために、ＭｅＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録
商標）を通して濾過した。この濾液を濃縮し、濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2から濃縮して
、灰白色固体として、４．２０ｇ（８７％）の化合物１１６を得た。
【０２２４】 （化合物１１７の合成）：５．３９ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の化合物１０５を
含有する１０ｍＬの無水アセトニトリルの溶液に、３．０２ｇ（２３．９ｍｍｏ
ｌ）のＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）を添加し、そして混合物を窒素雰囲
気下で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、４．２０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）
の化合物１１６を含有する１５ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に添加し、そしてこの混
合物を２時間撹拌して、５００ｍＬの氷水中に注いだ。得られた混合物を１００
ｍLずつのＣＨ2Ｃｌ2用いて４回抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を、１００ｍ
ＬのＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。得られ
た半固体残留物を１０％イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃから結晶化し、白
色固体として、４．０ｇ（４４％）の化合物１１７を得た。：1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１
８Ｈ），１．６３（ｍ，１６Ｈ），２．０１（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），２．２０（
ｔ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，４
Ｈ），６．３４（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｔ，２Ｈ），７．９８（ｂｒｄ ｓ，
１Ｈ）。
【０２２５】 （化合物１１９）：３．６５ｇ（１４．１１ｍｍｏｌ）の９−フルオレニルメ
チルクロロホルメート（Ｆｍｏｃ−Ｃ１）を含有する１５ｍＬのジオキサンの溶
液に、３．００ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の化合物１１８（Ｂｏｎｄｕｎｏｖら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，第６０巻、第６０９７頁〜６１０２頁）を含
有する１５ｍＬのジオキサンの溶液、続いて、１．９５ｇ（１４．１１ｍｍｏｌ
）の炭酸カリウムを含有する３０ｍＬのＨ2Ｏの溶液を添加した。この混合物を
室温で１８時間撹拌し、そして濃縮した。得られた油状物を５０ｍＬの１Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液と１５０ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2との間で３回分配した。合わせたＣＨ 2 Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして黄色油状物に濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（段階勾配；９０／１０ ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ〜９
０／１０／１ ＥｔＯＨｃ／ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）により精製して、粘性の油状
物として３．８５ｇ（６６％）の化合物１１９を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（δ）３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ）
，３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．
２５（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．４１（
ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【０２２６】 （化合物１２０）：３．７７ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）の化合物１１９および７
．３２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを含有す
る５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０℃）に、５．８８ｍＬ（５．７５ｇ，７２．６
ｍｍｏｌ）のピリミジンを添加した。この混合物を、窒素雰囲気下、室温で７２
時間撹拌し、そしてこの混合物を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と１００ｍＬずつの１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）との間で分配した。このＣＨ2Ｃｌ2層を
、１００ｍＬのＨ2Ｏ、１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、次いで１００ｍＬのブライ
ンで連続して洗浄した。この溶液を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃
縮してオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５／５０
／３５／１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＡｃＯＨ）により精製して、
黄色粘性物質として、２．６７ｇ（３９％）の化合物１２０を得た：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０（
ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２
Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，８Ｈ），
７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．２６（重複する ｄ，４Ｈ
）；Ｃ37Ｈ36Ｎ3Ｏ14について算出した質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）：７４６
。実測値：７４６。
【０２２７】 （化合物１２１）：４８２ｍｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）の化合物１１７を含有
する５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液に、１８２ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の化合物１
２０、続いて１７１μＬ（１２４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎおよび２
６ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加した。この混合物を、ＴＬＣ（
１／９ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により判定して、反応が終了するまで室温で撹
拌した。この混合物を３００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と各５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（３
回）との間で分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（複数段階勾配；５／１／９４〜１０／１／８９〜１５／１／８４〜２０／
１／７９ ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、粘り気のある白
色固体として３１７ｍｇ（６３％）の化合物１２１を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１．３４（ｍ，１６Ｈ），１．４３（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，３６
Ｈ），１．６４（ｍ，２４Ｈ），２．２０（ｍ，１６Ｈ），３．１９（ｍ，１２
Ｈ），３．２５〜３．５２（ｍ，１８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７９（
ｔ，８Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２
Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），
７．８４（ｄ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１４．６，２３．８，２
６．７，２６．７，２６．９，２７．７，２８．８，２８．９，３０．３，３７
．１，３８．８，３９．１，４０．３，６５．８，６６．０，６８．１，７０．
２，７０．３，７７．３，８２．０，１２１．２，１２６．０，１２８．４，１
２９．０，１４２．９，１４５．６，１５７．９，１５８．２，１５９．２，１
７６．１，１７６．３；Ｃ101Ｈ171Ｎａ2Ｎ15Ｏ28について算出した、質量分析
（ＥＳＩ）（Ｍ＋２Ｎａ）／２：１０４４。実測値：１０４４。
【０２２８】 （化合物１２）：１６３ｍｇ（７９．８ｍｍｏｌ）の化合物１２１を含有する
２．４ｍＬのＤＭＦ溶液に、６００μＬのジエチルアミンを添加した。この混合
物を３時間撹拌し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（複数段階
勾配；１０／１／８９〜１２．５／６／８６．５〜１５／１／８４ ＭｅＯＨ／
濃ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、ガラス状の粘性物質として１２７
ｍｇ（８１％）の化合物１２２を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３８（
ｍ，１６Ｈ），１．４８（ｍ，４４Ｈ），１．６５（ｍ，２４Ｈ），２．２０（
ｔ，１６Ｈ），２．８３（ｔ，４Ｈ），３．１７（ｔ，８Ｈ），３．３８（ｍ，
１６Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ
），４．２１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２６．７，２７．
０，２８．８，２８．９，３０．３，３７．１，３８．８，３９．１，４０．３
，４９．９，６６．０，７０．４，７０．９，７７．３，８２．０，１５８．２
，１５９．２，１７６．１，１７６．３；Ｃ86Ｈ162Ｎ15Ｏ26で計算した質量分
析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）：１８２１。実測値１８２１。
【０２２９】 （化合物１２４ｂ）：２０ｍｇ（１１．０μｍｏｌ）の化合物１２２を含有す
る５ｍＬのＤＭＦ溶液に、１０３ｍｇ（８．８μｍｏｌ）のメトキシポリエチレ
ングリコールベンゾトリアゾリルカーボネート（分子量１１，６９０ｇ／ｍｏｌ
）（ｍＰＥＧ12K−ＢＴＣ，化合物１２３ｂ，Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ）、続いて、５μＬ（３．６ｍｇ，３５．９μｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを添
加した。この混合物を１８時間室温で撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（複数段階勾配；５／９５〜１５／８５〜２０／８０
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、蝋状灰色固体として、１０９ｍｇの化合
物１２４ｂを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３７（ｍ，１６Ｈ），１．
４９（ｍ，４４Ｈ），１．６５（ｍ，２４Ｈ），２．２０（ｔ，１６Ｈ），３．
２０（ｑ，８Ｈ），３．３６（ｍ，１６Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６８
（ｍ，約１０５６Ｈ），３．８４（ｔ、８Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），４．２
３（ｍ，４Ｈ）。
【０２３０】 化合物１２４ａ；この化合物を、化合物１２４ｂの調製物について用いたのと
本質的に同じ手順を用いて調製した；ただし、分子量５，２１５ｇ／ｍｏｌのメ
トキシポリエチレングリコールベンゾトリアゾリルカーボネート（ｍＰＥＧ5K−
ＢＴＣ、化合物１２３ａ，Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）を用いた
。1Ｈ ＮＭＲ（４：１ ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）δ １．３７（ｍ，１６Ｈ）
，１．４９（ｍ，４４Ｈ），１．６５（ｍ，２４Ｈ），２．２０（ｔ，１６Ｈ）
，３．２０（ｑ，８Ｈ），３．３６（ｍ，１６Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３
．６８（ｍ、約４６８Ｈ），３．８４（ｔ，８Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），４
．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】 （化合物１２４ｃ）：この化合物を、化合物１２４ｂの調製物について用いた
のと本質的に同じ手順を用いて調製した；ただし、分子量２２，３３４ｇ／ｍｏ
ｌのメトキシポリエチレングリコールベンゾトリアゾリルカーボネート（ｍＰＥ
Ｇ20K−ＢＴＣ、化合物１２３ｃ，Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）
を用いた：1Ｈ ＮＭＲ（５：１ ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）δ １．３７（ｍ，
１６Ｈ），１．４９（ｍ，４４Ｈ），１．６５（ｍ，２４Ｈ），２．２０（ｔ，
１６Ｈ），３．２０（ｑ，８Ｈ），３．３６（ｍ，１６Ｈ），３．６１（ｍ，４
Ｈ），３．６８（ｍ、約２０２４Ｈ），３．８４（ｔ，８Ｈ），３．９１（ｍ，
４Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２３２】 （化合物１２５ｂ：）化合物１６の調製物について記載されたのと本質的に類
似の様式で、化合物１２４ａ−ｃからＢｏｃ保護基を除去し、化合物１２５ａ〜
ｃを得る。
【０２３３】 反応スキームを図２８に示す。
【０２３４】 （実施例２１（化合物１２９の合成）） （化合物１２６）：１４ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）の化合物１２０および２９
ｍｇ（１８６．３μｍｏｌ）のＨＯＢＴを含有する５ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、
５６μＬ（３８ｍｇ，３７３μｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを添加した。この混合物を１
時間撹拌し、そして８５ｍｇ（４６．６μｍｏｌ）の化合物１２２を含有する１
ｍＬのＤＭＦ溶液を添加した。この混合物を、室温で５時間撹拌し、そして１５
０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層
を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して、蝋状の白色固体として、３４ｍｇ（４４
％）の化合物１２６を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３７（ｍ，３２Ｈ
），１．４９（１．４８でｓを重複するｍ，８８Ｈ）１．６２（ｍ，４８Ｈ），
２．２０（ｔ，３２Ｈ），３．１８（ｔ，１６Ｈ），３．３６（ｍ，３２Ｈ），
３．５０（ｍ，１２Ｈ），３．６４（ｍ，２４Ｈ），３．７９（ｔ，１６Ｈ），
４．１７（ｍ，１２Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．
３７（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．８４（
ｄ，２Ｈ）；Ｃ197Ｈ347Ｎａ3Ｎ31Ｏ60について算出した質量分析（ＥＳＩ）（
Ｍ＋３Ｎａ）／３：１３９３。実測値：１３９３。
【０２３５】 （化合物１２７）：３４ｍｇ（８．２７μｍｏｌ）の化合物１２６を含有する
１．６ｍＬのＤＭＦ溶液に、４００μＬのジエチルアミンを添加した。この混合
物を４時間室温で撹拌し、そして濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（１／１０／８９濃ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、１
３ｍｇ（４０％）の化合物１２７を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３５
（ｍ，３２Ｈ），１．４９（１．４８でｓを重複するｍ，８８Ｈ），１．６３（
ｍ，４８Ｈ），２．１９（ｔ，３２Ｈ），３．０８（ｂｒｄ ｔ，４Ｈ）３．１
７（ｔ、１６Ｈ），３．３８（ｍ，３６Ｈ），３．５２（ｍ，８Ｈ），３．６３
（ｔ，８Ｈ），３．７０（ｍ，１２Ｈ），３．７８（ｔ，１６Ｈ），４．２１（
ｍ，１２Ｈ）；Ｃ182Ｈ337Ｎａ3Ｎ31Ｏ58について算出した質量分析（ＥＳＩ）
（Ｍ＋Ｎａ）／３：１３１９．実測値１３１９。
【０２３６】 （化合物１２８）：１３ｍｇ（３．３４μｍｏｌ）の化合物１２７を含有する
５ｍＬのピリジン溶液に、６０ｍｇ（２．６８μｍｏｌ）の分子量２２，３３４
ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールベンゾトリアゾリルカーボネート
（ｍＰＥＧ20K−ＢＴＣ，Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、続いて
、５μＬ（３．６ｍｇ，３５．９μｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを添加した。この混合物
を１８時間室温で撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（複数段階勾配；１０／９０〜１５／８５〜２０／８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2）により精製し、蝋状固体として、４５ｍｇの化合物１２８を得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｍ，３２Ｈ），１．５０（１．４８，８８ （化合物１２８）：１３ｍｇ（３．３４μｍｏｌ）の化合物１２７を含有する
５ｍＬのピリジン溶液に、６０ｍｇ（２．６８μｍｏｌ）の分子量２２，３３４
ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールベンゾトリアゾリルカーボネート
（ｍＰＥＧ20K−ＢＴＣ，Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、続いて
、５μＬ（３．６ｍｇ，３５．９μｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを添加した。この混合物
を１８時間室温で撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（複数段階勾配；１０／９０〜１５／８５〜２０／８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2）により精製し、蝋状固体として、４５ｍｇの化合物１２８を得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｍ，３２Ｈ），１．５０（１．４８でｓを重
複するｍ，８８Ｈ），１．６７（ｍ，４８Ｈ），２．２４（ｔ，３２Ｈ），３．
２３（ｍ，１６Ｈ），３．４１（ｍ，３２Ｈ），３．６５（ｍ，約２０２４Ｈ）
，３．７０（ｔ、２４Ｈ），３．８９（ｍ，１６Ｈ），４．２１（ｍ，１２Ｈ）
。
【０２３７】 （化合物１２９）：図２９に示されるように、化合物１６の調製物について記
載されたのと本質的に類似の様式で、化合物１２８からＢｏｃ保護基を除去し、
化合物１２９を得る。
【０２３８】 （実施例２２（化合物１３２の合成）） （化合物１３１）：２２ｍｇ（２７．３μｍｏｌ）の化合物１１７を含有する
５ｍＬのピリジン溶液に、２３６ｍｇ（１０．９μｍｏｌ）の分子量２１，５２
９ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール ビス−ベンゾトリアゾリルカーボネー
ト（ＰＥＧ20K−ｂｉｓ−ＢＴＣ，化合物１３０，Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒｓ）、続いて、８μＬ（５．８ｍｇ，５７．４μｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ
を添加した。この混合物を１８時間室温で撹拌し、そして濃縮した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（複数段階勾配；５／９５〜１０／９０〜１５／８
５〜２０／８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色固体として、２４
２ｍｇ（９６％）の化合物１３１を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５
（ｍ，１６Ｈ），１．４８（ｍ，４４Ｈ），１．６１（ｍ，２４Ｈ），２．２０
（ｍ，１６Ｈ），３．２２（ｍ，８Ｈ），３．５２〜３．９６（ｍ，約２０００
Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２３９】 （化合物１３２）：化合物１６の調製物について記載されたのと本質的に類似
の様式で、化合物１３１からＢｏｃ保護基を除去し、化合物１３２を得る。
【０２４０】 反応スキームを図３０に示す。
【０２４１】 （実施例２３（化合物１３６の合成）） （化合物１３４）：３．８７ｍｇ（４．８５μｍｏｌ）のペンタエリトリトー
ルテトラキス−（４−ニトロフェニルカーボネートエステル）（ペンタエチトリ
トールとｐａｒａ−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応により調製し、テ
トラｐａｒａ−ニトロフェニルカーボネート化合物を得た）を含有する５ｍＬの
ピリジン溶液に、１２４ｍｇ（２４．２μｍｏｌ）の分子量５０９４ｇ／ｍｏｌ
のモノ−Ｂｏｃ−保護ジアミノポリエチレングリコール（化合物１３３，Ｂｏｃ
ＮＨ−ＰＥＧ(5K)−ＮＨ2）、および５μＬ（３．６３ｍｇ，３５．９μｍｏｌ
）のＥｔ3Ｎを添加した。この混合物を、１８時間撹拌し、そして濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配；５／９５〜１５／８５ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、白色固体として、７７ｍｇ（７７％）の化合物
１３４を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４８（ｓ，３６Ｈ），３．３２
（ｍ，１６Ｈ），３．５２〜３．９６（ｍ，約１８１８Ｈ），４．１０（ｍ，８
Ｈ）。
【０２４２】 （化合物１３５）：化合物１３４（７７ｍｇ，３．７３μｍｏｌ）を５ｍＬの
トリフルオロ酢酸に溶解し、そして混合物を３時間静置させた。ＴＦＡをＮ2の
流下で除去し、そして残留物を５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。得られた溶液に
、７．７２ｍｇ（２２．４μｍｏｌ）の化合物１０６を含有する５ｍＬのＣＨ2
Ｃｌ2、続いて、３５μＬ（２５．４ｍｇ，２５１μｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを添加し
た。（注：混合物のｐＨをチエックし、Ｅｔ3Ｎを用いて調節して、塩基性であ
ることを確認すべきである）。この混合物を窒素下で１８時間撹拌した。この混
合物を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と２５ｍＬずつの１Ｎ ＨＣｌ（３回）との間で分
配した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そ
して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配；５／９５〜１０／９
０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、蝋状固体として４２ｍｇ（５３％
）の化合物１３５を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｍ，８Ｈ），
１．４８（ｓ，３６Ｈ），１．６６（ｍ，１６Ｈ），２．１８（ｔ，８Ｈ），３
．３２（ｍ，１６Ｈ），３．３８〜３．８９（ｍ，約１８１８Ｈ），４．１０（
ｍ，８Ｈ），４．９７（ｔ，４Ｈ），６．４３（ｔ，４Ｈ），７．４７（ｓ，４
Ｈ）。
【０２４３】 （化合物１３６）：化合物１６の調製物について記載されたのと本質的に類似
の様式で、化合物１３５からＢｏｃ保護基を除去して、図３１に示されるように
、化合物１３６を得る。
【０２４４】 （実施例２４（化合物１４３の合成）） （化合物１３７）：２００ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のエチル３，５−ジアミ
ノベンゾエートを含有する５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液に、窒素雰囲気下で、９２８
μＬ（６７４ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを添加した。この混合物に５
１０μＬ（７１０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサノイルクロリド
を含有する５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下した。この混合物を、室温で１．５時
間撹拌し、そして５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと５０ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2（２回）
との間で分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（６／４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、油状物として、５５４ｍ
ｇ（９３％）の化合物１３７を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３９（ｔ
，３Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ
），２．４０（ｔ，４Ｈ），３．４２（ｔ，４Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），７
．６０（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】 （化合物１３８）：ＤＢＵ（６１２μＬ，６２３ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を
、５４７ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の化合物１３７および２７２ｍｇ（２．０５
ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の溶液に添加した。この混合物を
室温で１８時間撹拌し、そして５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと５０ｍＬずつのＣＨ2
Ｃｌ2（３回）との間で分配した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として、２１６ｍｇ（３３％）
の化合物１３８を得た：ｍｐ５５〜６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３
８（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ；埋没 ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４
Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｔ，４Ｈ），
４．３６（ｑ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），８．０
６（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；Ｃ31Ｈ50ＮａＮ4Ｏ10について算出し
た質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｎａ）：６６１。実測値：６６１。
【０２４６】 （化合物１３９）：１０５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物１３８を含有す
る１／１アセトン／ＥｔＯＨ溶液に、２５６μＬ（２．５６ｍｍｏｌ）の１０Ｎ
ＮａＯＨを添加し、そしてこの混合物を、６０℃にて４時間加熱した。冷却の
際、この混合物を５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと５０ｍＬずつの４／１ ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（４回）との間で分配した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し
、濾過し、そして濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３／９
７／１ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＨＯＡｃ）により精製して、粘り気のある油状
物として、１８４ｍｇ（９４％）の化合物１３９を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ
），１．７０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｔ，４Ｈ），７
．７７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．９１
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ29Ｈ46ＮａＮ4Ｏ10について算出した質量分析（ＥＳＩ）（Ｍ
＋Ｎａ）：６３３。実測値：６３３。
【０２４７】 （化合物１４０）：１６４ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の化合物１３９を含有
する２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液（０℃）に、３１ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）
のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、続いて、８３ｍｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）の
ＤＣＣを添加した。この混合物を室温に冷却し、そして窒素雰囲気下で１８時間
撹拌し、そして２００μＬのＨＯＡｃを添加した。この混合物をさらに１時間撹
拌し、約５ｍＬのＥｔＯＡｃで稀釈し、そして１時間静置させた。得られた沈殿
物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
（３／９７／ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色固体として１２９ｍ
ｇ（６８％）の化合物１４０を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｍ
，４Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４
Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），
７．６８（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６
１（ｓ、２Ｈ）。
【０２４８】 （化合物１４２）：６０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の化合物１４０を含有する
０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液に、１４μＬ（１３．３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ
）ピリジンを添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そして７１ｍｇ（０．０
２１ｍｍｏｌ）のジアミノ−ＰＥＧ（化合物１４１）溶液を含有する０．５ｍＬ
のＣＨ2Ｃｌ2溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌
し、そして１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと１０ｍＬずつのＣＨ2Ｃｌ2（３回）との間
で分配した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階勾配５／９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ 2 Ｃｌ2〜１０／９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、粘性の油状物とし
て、６６ｍｇ（６９％）の化合物１４２を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１
．４５（ｓ，３６Ｈ），１．６０〜１．８０（ｍ，２４Ｈ），２．３９（ｔ，８
Ｈ），３．３９（ｍ，８Ｈ），３．５０〜３．８０（ｂｒｄ ｓ，約３１８Ｈ）
，３．８７（ｔ，８Ｈ），４．２２（ｔ，４Ｈ），７．５０（ｂｒｄ ｓ，２Ｈ
），７．６３（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），８
．６０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ207Ｈ389Ｎ12Ｏ93で計算した質量分析（ＭＡＬＤＩ）（
Ｍ＋Ｈ）：４５３５。約４３２４で分布中心を見出した。
【０２４９】 （化合物１４３）：図３２に示すように、化合物１６の調製について記載され
たのと本質的に同じ様式で、化合物１４２からＢｏｃ保護基を取り除き、化合物
１４３を得る。
【０２５０】 （実施例２５−結合体の調製方法） 結合体２００、２０１、２０２、２０３、２０４および２０５（図３３）を以
下のように調製した。
【０２５１】 （化合物２００）：６８．８ｍｇ（９．７４μｍｏｌ、６当量）のＴＡ／Ｄ１
を含有する１０ｍＬのヘリウム噴霧０．１Ｍ，ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液
に、３６．８ｍｇ（１．６２μｍｏｌ）の化合物１２５ｃを含有する６．１５ｍ
Ｌの１／１アセトニトリル／０．１Ｍ，ｐＨ８．０ トリス酢酸緩衝液を添加し
た。１８時間の室温での撹拌の間、この混合物を注意深く、窒素雰囲気下に保っ
た。反応が終了したとき、ＰｏｌｙＬＣ Ｉｎｃ．により製造されたＰｏｌｙＣ
ａｔ Ａ ＷＣＸカラムを用いる陽イオン交換クロマトグラフィー（勾配１０％
Ｂ〜２５％Ｂ，Ａ＝１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７）を含有する１／９のア
セトニトリル／Ｈ2Ｏ）により直接精製して、５７ｍｇ（４０％）の化合物２０
０を得た。
【０２５２】 （化合物２０１）：本質的に化合物２００と類似の様式で、化合物２０１を調
製した。従って、約１ｍＭ溶液の６当量のＴＡ／Ｄ１を含有するヘリウム噴霧０
．１Ｍ，ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液に、１当量の化合物１２５ａを０．２
５〜１０ｍＭ溶液として含有する１／１のアセトニトリル／０．１Ｍ，ｐＨ８．
０トリス酢酸緩衝液を添加した。１８時間の室温での撹拌の間、この混合物を注
意深く、窒素雰囲気下に保った。反応が終了したとき、陽イオン交換クロマトグ
ラフィーにより直接精製して、化合物２０１を得た。
【０２５３】 （化合物２０２）：本質的に化合物２００と類似の様式で、化合物２０２を調
製した。従って、約１ｍＭ溶液の６当量のＴＡ／Ｄ１を含有するヘリウム噴霧０
．１Ｍ，ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液に、１当量の化合物１３２を０．２５
〜１０ｍＭ溶液として含有する１／１アセトニトリル／０．１Ｍ，ｐＨ８．０ト
リス酢酸緩衝液を添加した。１８時間の室温での撹拌の間、この混合物を注意深
く、窒素雰囲気下に保った。反応が終了したとき、陽イオン交換クロマトグラフ
ィーにより直接精製して、化合物２０２を得た。
【０２５４】 （化合物２０３）：本質的に化合物２００と類似の様式で、化合物２０３を調
製した。従って、約１ｍＭ溶液の６当量のＴＡ／Ｄ１を含有するヘリウム噴霧０
．１Ｍ，ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液に、１当量の化合物１３６を０．２５
〜１０ｍＭ溶液として含有する１／１アセトニトリル／０．１Ｍ，ｐＨ８．０ト
リス酢酸緩衝液を添加した。１８時間の室温での撹拌の間、この混合物を注意深
く、窒素雰囲気下に保った。反応が終了したとき、陽イオン交換クロマトグラフ
ィーにより直接精製して、化合物２０３を得た。
【０２５５】 （化合物２０４）：本質的に化合物２００と類似の様式で、化合物２０４を調
製した。従って、約１ｍＭ溶液の６当量のＴＡ／Ｄ１を含有するヘリウム噴霧０
．１Ｍ，ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液に、１当量の化合物１４３を０．２５
〜１０ｍＭ溶液として含有する１／１アセトニトリル／０．１Ｍ，ｐＨ８．０ト
リス酢酸緩衝液を添加した。１８時間の室温での撹拌の間、この混合物を注意深
く、窒素雰囲気下に保った。反応が終了したとき、陽イオン交換クロマトグラフ
ィーにより直接精製して、化合物２０４を得た。
【０２５６】 （化合物２０５）：本質的に化合物２００と類似の様式で、化合物２０５を調
製した。従って、約１ｍＭ溶液の６当量のＴＡ／Ｄ１を含有するヘリウム噴霧０
．１Ｍ，ｐＨ４．６酢酸ナトリウム緩衝液に、１当量の化合物１２５ｂを０．２
５〜１０ｍＭ溶液として含有する１／１アセトニトリル／０．１Ｍ，ｐＨ８．０
トリス酢酸緩衝液を添加した。１８時間の室温での撹拌の間、この混合物を注意
深く、窒素雰囲気下に保った。反応が終了したとき、陽イオン交換クロマトグラ
フィーにより直接精製して、化合物２０５を得た。
【０２５７】 （実施例２６：トレラゲンの効率および血清半減期の評価） ドメイン１−キーホールリンペットヘモシアニン結合体（Ｄ１−ＫＬＨ）を動
物免疫での使用のために調製した。バキュロウイルス発現ベクター系を用いて、
昆虫細胞におけるグルタチオン混合ジスルフィドとして、５つのシステインを有
する組換えドメイン１を発現させた。この構造は、ネイティブなヒトβ2−糖タ
ンパク質Ｉに存在する最初の６６のアミノ末端のアミノ酸、それに続く、Ｃ末端
ｌｅｕ−（ｈｉｓ）5発現タグから構成される。Ｃ末端でのポリヒスチジン発現
タグは、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーによる精製手順の基礎であ
る。Ｉｖｅｒｓｏｎら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
９５：１５５４２〜１５５４６。
【０２５８】 得られたドメイン１（フリーのスルフヒドリル（Ｄ１−ＳＨ）を有する）をマ
レイミジルーＫＬＨでアルキル化した。マレイミジル活性化ＫＬＨ（Ｐｉｅｒｃ
ｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣＯ．；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を、製造業者の指示
に従って、水中に１０ｍｇ／ｍＬで溶解した。直ぐに、１ｍｇのＤ１−ＳＨあた
り、１．２７ｍｇの比で、ＫＬＨをＤ１−ＳＨに添加した。ＫＬＨおよびＤ１を
含有する試験管を２ｈ×ＲＴでの回転により混合した。インキュベーションの終
わりに、未結合のＤ１を除去するために、＞２５，０００ＭＷカットオフメンブ
レンを用いて、４℃で冷ＰＢＳに対して、内容物を透析した。透析サンプルのア
リコートを取り出し、そして、患者由来のアフィニティー精製した抗リン脂質抗
体（ａＰＬ）を用いたＥＬＩＳＡにより、免疫反応性Ｄ１の存在について試験し
た。
【０２５９】 免疫したラットモデルを、トレラゲン効率を測定するために用いた。Ｌｅｗｉ
ｓラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏ
ｌｉｓ，ＩＮ）を１０μｇのＤ１−ＫＬＨを含有する硫酸アルミニウム（百日咳
アジュバントとともに）でｉ．ｐ．（腹腔内）免疫した。プライミングの３週間
後、４つの動物群を、トレラゲンまたはＰＢＳコントロールでｉ．ｖ．処置した
。５日後、処置動物を１０μｇ Ｄ１−ＫＬＨでｉ．ｐ．（腹腔内）ブーストし
、そして血清サンプルをブーストの７日後に収集した。
【０２６０】 ラット血清における抗−ドメイン１抗体の検出のためにＥＬＩＳＡを用いた。
Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅｓ（Ｎａｌｇｅ Ｎｕｎ
ｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）を５μｇ／ｍｌ
の組換えヒトβ2−ＧＰＩを含有する炭酸塩緩衝液（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ，ＭＯ）ｐＨ９．６の５０μｌを用いて４℃で一晩コーティングした。引き
続く工程を室温で実行した。プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３
回洗浄し、次いで２％脱脂粉乳（Ｃａｒｎａｔｉｏｎ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）を含
有するＰＢＳの２５０μｌを用いて１時間ブロックした。洗浄後、ウェルを各血
清サンプルのＰＢＳ中での階段稀釈５０μｌを用いて三連で１時間インキュベー
トした。非免疫血清をコントロールとして用い、そして免疫した動物由来の血清
のプールを用いて標準曲線を作成した。洗浄後、このウェルを、アルカリホスフ
ァターゼ−結合体化ヤギ抗ラットＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓ
ｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）含有、ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ（１
：２０００稀釈）の５０μｌを用いて１時間インキュベートした。ウェルをｄＩ
Ｈ2Ｏで３回洗浄し、そしてＰＰＭＰ溶液（（１０ｇｍフェノールフタレイン一
リン酸（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ），９７．４ｍｌ ２−アミノ−
２−メチル−１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ），９．６２ｍｌ ｄＩＨ2Ｏ，２
１ｍｌ ＨＣｌ））で２０分発色した。発色を５０μｌ ０．２Ｍ Ｎａ2ＨＰ
Ｏ4で停止し、そしてＯＤ550をＢｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｐｏ
ｗｅｒ Ｗａｖｅ ３４０ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｅｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔ
ｏｍｅｔｅｒ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）で読み取った。公称の抗体単位を標準
プールに割当て、そして試験血清中の抗ドメイン１抗体の濃度（単位／ｍｌ）を
、標準曲線から誘導した。結合体２００、２０１、２０２および２０３処理を用
いる、多価のプラットホーム結合体による抗ドメイン１抗体の抑制パーセントを
、ＰＢＳ処理コントロールに比較して算出した。この結果を以下の表１に示す。
【０２６１】
【表１】
【０２６２】 ラット血漿注の化合物の半減期をまた決定した。ヨウ素一塩化物方法を用いて
化合物を125Ｉで放射線標識した。Ｃｏｎｔｒｅｒａｓら、１９８３，Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９２：２７７〜２９２。標識下化合物を
ｉ．ｖ．（静脈）注射し、そして血漿サンプルを２４時間にわたって定期的に収
集した。Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｃｏｂｒａ
Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）を用いて、
血漿中の薬物の量を検出した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉ
ｇｈｔ Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて薬物動態学
的パラメーターを算出し、式：ｔ1/2＝０．６９３（ＭＲＴ）を用いて血漿半減
期を決定した。結果を以下の表２に示す。
【０２６３】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、トランスアミノ化ポリペプチドの合成を示すスキームである。
【図２】 図２は、アミノオキシアセチル結合価プラットホーム分子の合成を示すスキー
ムである。
【図３】 図３は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子の合成を示すスキー
ムである。
【図４】 図４は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子の合成の別の実施形
態を示すスキームである。
【図５】 図５は、チオエーテル官能基を含むアルキルアミノオキシ結合価プラットホー
ム分子の合成を示すスキームである。
【図６】 図６は、チオエーテル官能基を含むアルキルアミノオキシ結合価プラットホー
ム分子の合成を示すスキームである。
【図７】 図７は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子の合成の別の実施形
態を示すスキームである。
【図８】 図８は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子の合成の別の実施形
態を示すスキームである。
【図９】 図９は、ピペラジン部分およびオキシム結合を含むアルキルアミノオキシ結合
価プラットホーム分子の合成を示すスキームである。
【図１０】 図１０は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子の合成を示すスキ
ームである。
【図１１】 図１１は、ピペラジン部分を含むアミノオキシアセチル結合価プラットホーム
分子およびポリペプチドの結合体の合成を示すスキームである。
【図１２】 図１２は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子およびポリペプチ
ドの結合体の合成を示すスキームである。
【図１３】 図１３は、アルキルアミノオキシ化合物モデルおよびアミノオキシアセチル化
合物モデルの結合体形成の速度を比較するグラフである。
【図１４】 図１４は、アルキルアミノオキシ化合物モデルおよびアミノオキシアセチル化
合物モデルの合成、ならびにこれらのグリオキシル化ポリペプチドとの反応を示
すスキームである。
【図１５】 図１５は、アルキルアミノオキシ結合価プラットホーム分子およびポリ（アミ
ノ酸）の結合体の合成の別の実施形態を示すスキームである。
【図１６】 図１６は、アミノオキシリンカーおよびハロアセチルプラットホームを含むチ
オールを使用する、ポリペプチドの調製の代替方法を示すスキームである。
【図１７】 図１７は、結合価プラットホーム分子上の例示的なＧ2−ＯＮＨ2基を示す。
【図１８】 図１８は、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子のいくつかの例示
的な式を示す。
【図１９】 図１９は、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子の式の別の実施形
態を示す。
【図２０】 図２０は、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子の実施形態を示す
。
【図２１】 図２１は、アミノオキシ基を含むさらなる結合価プラットホーム分子の実施形
態を示す。
【図２２】 図２２は、アミノオキシ基を含む結合価プラットホーム分子のさらなる実施形
態を示す。
【図２３】 図２３は、化合物８５の合成のスキームを示す。
【図２４】 図２４は、化合物８６の合成のスキームを示す。
【図２５】 図２５は、化合物９１の合成のスキームを示す。
【図２６】 図２６は、化合物９２の合成のスキームを示す。
【図２７】 図２７は、化合物１１３の合成のスキームを示す。
【図２８】 図２８は、種々の分子量のポリエチレンオキシド基を含む多価プラットホーム
分子の合成のスキームを示す。
【図２９】 図２９は、ポリエチレンオキシド基および分枝基を含む多価プラットホーム分
子の合成のスキームを示す。
【図３０】 図３０は、ポリエチレンオキシド基および分枝基を含む多価プラットホーム分
子の合成のスキームを示す。
【図３１】 図３１は、ポリエチレングリコール基を含む多価プラットホーム分子の合成の
スキームを示す。
【図３２】 図３２は、ポリエチレングリコール基を含む多価分子の合成のスキームを示す
。
【図３３】 図３３は、結合価プラットホーム分子および生物学的に活性な分子のいくつか
の例示的な結合体の構造を示す。
【図３４】 図３４は、ポリエチレンオキシド含む八量体プラットホーム（ここで、ｎは、
例えば１１２である）の合成を示す。
【図３５】 図３５は、２つのポリエチレンオキシド基を含む結合価プラットホーム分子（
ここで、ｎは、例えば５００以上である）の合成を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トン−ヌ， ホン−ツ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92131， サン ディエゴ， ペッパービュー テ ラス 11258 (72)発明者 シェ， ファン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， カーメル キャニオ ン ロード 12527 (72)発明者 タオ， アンピン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92111， サン ディエゴ， アパートメント 24， メサ カレッジ ドライブ 7366 (72)発明者 シュ， トン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92131 −2901， サン ディエゴ， ハートウッ ド コウブ 11405 (72)発明者 ハマカー， ジェフリー ロバート アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， キカ コート ナン バー4012 9940 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AB20 RA12 RA14 TA04 TB32 TB36

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも３つのアミノオキシ基を含む分子であって、該分
    子はオキシアルキレン基を含む、分子。
  2. 【請求項２】 オキシエチレン基を含む、請求項１に記載の分子。
  3. 【請求項３】 ポリオキシエチレン基をさらに含む、請求項１に記載の分子
    。
  4. 【請求項４】 前記分子が約１．２未満の多分散性を有する、請求項１に記
    載の分子を含む組成物。
  5. 【請求項５】 少なくとも３つのアミノオキシ基を含む結合価プラットホー
    ム分子。
  6. 【請求項６】 オキシアルキレン基をさらに含む、請求項５に記載の分子。
  7. 【請求項７】 オキシエチレン基を含む、請求項６に記載の分子。
  8. 【請求項８】 ポリオキシエチレン基を含む、請求項６に記載の分子。
  9. 【請求項９】 請求項５に記載の結合価プラットホーム分子を含む組成物で
    あって、該結合価プラットホーム分子は、約１．２未満の多分散性を有する、組
    成物。
  10. 【請求項１０】 約１．０７未満の多分散性を有する結合価プラットホーム
    分子を含む、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 結合価プラットホーム分子であって、以下の式： Ｒ−（ＯＮＨ2）m 式１ を有し、ここで： ｍは、３〜５０であり、そして Ｒは、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＳｉおよびＳ原子からなる群より選択される１〜
    １０，０００原子を含む有機部分である、結合価プラットホーム分子。
  12. 【請求項１２】 結合価プラットホーム分子であって、以下の式： Ｒc[Ｇ1（ＯＮＨ2）n]y； 式２ を有し、ここで： ｙは、１〜１６であり； ｎは、１〜３２であり； ｙ*ｎは、少なくとも３であり、そして Ｒcおよび各Ｇ1は、独立した１つの有機部分である、結合価プラットホーム分
    子。
  13. 【請求項１３】 請求項１１に記載の分子であって、ここで、Ｒcおよび各
    Ｇ1は、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＳｉおよびＳ原子からなる群より選択される原子
    を含む独立した１つの有機部分である、分子。
  14. 【請求項１４】 オキシアルキレン基を含む、請求項１１に記載の分子。
  15. 【請求項１５】 請求項１２に記載の結合価プラットホーム分子を含む組成
    物であって、ここで該結合価プラットホーム分子は、約１．２未満の多分散性を
    有する、組成物。
  16. 【請求項１６】 結合価プラットホーム分子であって、以下： Ｒc[Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式３； Ｒc[Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式４； Ｒc[ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式５； Ｒc[ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式６； Ｒc[Ｒ1Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式７；および Ｒc[Ｓ−Ｇ2（ＯＮＨ2）n]y 式８； からなる群より選択される式を有し、ここで： ｙは、１〜１６であり； ｎは、１〜３２であり； ｙ*ｎは、少なくとも３であり、 Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＧ2 −（ＯＮＨ2）nであり；そして Ｒcおよび各Ｇ2は、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＳｉおよびＳ原子からなる群より選
    択される原子を含む独立した有機部分である、結合価プラットホーム分子。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＲcおよび各Ｇ2は、以下： Ｈ原子およびＣ原子のみからなり、そして１〜２００の炭素原子を有する炭化
    水素基； 炭素原子、酸素原子、および水素原子のみからなり、そして１〜２００の炭素
    原子を有する、有機基； 炭素原子、酸素原子、窒素原子、および水素原子のみからなり、そして１〜２
    ００の炭素原子を有する、有機基； 炭素原子、酸素原子、イオウ原子、および水素原子のみからなり、そして１〜
    ２００の炭素原子を有する、有機基； 炭素原子、酸素原子、イオウ原子、窒素原子、および水素原子のみからなり、
    そして１〜２００の炭素原子を有する、有機基； 、からなる群より独立して選択される、結合価プラットホーム分子。
  18. 【請求項１８】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＲcは、以下： Ｃ１〜２００の炭化水素部分；Ｃ１〜２００のアルコキシ部分；および芳香族基
    を含むＣ１〜２００の炭化水素部分、からなる群より選択される、結合価プラッ
    トホーム分子。
  19. 【請求項１９】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＲcは、オキシアルキレン部分を含む、結合価プラットホーム分子。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＲcは、オキシエチレン部分を含む、結合価プラットホーム分子。
  21. 【請求項２１】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＲcは、以下のオキシエチレン単位： −（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−； を含み、ここでｎは、１〜１００である、結合価プラットホーム分子。
  22. 【請求項２２】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＧ2は、以下：アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリー
    ルからなる群より選択される、官能基を含む、結合価プラットホーム分子。
  23. 【請求項２３】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＧ2は、以下：Ｃ１〜２００の炭化水素部分；Ｃ１〜２００のアルコキシ
    部分；および芳香族基を含むＣ１〜２００の炭化水素部分、からなる群より選択
    される官能基を含む、結合価プラットホーム分子。
  24. 【請求項２４】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＧ2は、オキシアルキレン部分を含む、結合価プラットホーム分子。
  25. 【請求項２５】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＧ2は、オキシエチレン部分を含む、結合価プラットホーム分子。
  26. 【請求項２６】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここでＧ2は、以下のオキシエチレン単位： −（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−； を含み、ここでｎは、１〜１００である、結合価プラットホーム分子。
  27. 【請求項２７】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここで各Ｇ2は、独立して、以下：アミン；アミド；エステル；エーテル；ケト
    ン；アルデヒド；カルバメート；チオエーテル；ピペラジニル；ピペリジニル；
    アルコール；ポリアミン；ポリエーテル；ヒドラジド；ヒドラジン；カルボン酸
    ；無水物；ハロ；スルホニル；スルホネート；スルホン；イミデート；シアネー
    ト；イソシアネート；イソチオシアネート；ホルマート；カルボジイミド；チオ
    ール；オキシム；イミン；アミノオキシ；およびマレイミドからなる群より選択
    される、官能基を含む、結合価プラットホーム分子。
  28. 【請求項２８】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下の式： Ｒc[Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式３、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  29. 【請求項２９】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下の式： Ｒc[Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式４、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  30. 【請求項３０】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下の式： Ｒc[ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式５、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  31. 【請求項３１】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下の式： Ｒc[ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式６、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  32. 【請求項３２】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下の式： Ｒc[Ｒ1Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｇ2−（ＯＮＨ2）n]y 式７、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  33. 【請求項３３】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下の式： Ｒc[Ｓ−Ｇ2（ＯＮＨ2）n]y 式８、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  34. 【請求項３４】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子を含む組成
    物であって、ここで該結合価プラットホーム分子は、約１．２未満の多分散性を
    有する、組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    ここで各Ｇ2−ＯＮＨ2は、以下： 【化１】 からなる群より選択される、結合価プラットホーム分子。
  36. 【請求項３６】 請求項１６に記載の結合価プラットホーム分子であって、
    以下： 【化２】 からなる群より選択される式を有し、ここでｎは、１〜１００である、結合価プ
    ラットホーム分子。
  37. 【請求項３７】 Ｇ2が、オキシエチレン基を含む、請求項３６に記載の結
    合価プラットホーム分子。
  38. 【請求項３８】 以下の構造： 【化３】 １２５ｃ，ここでｎは約５０３である；または 【化４】 １３２，ここでｎは、約４８１である、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  39. 【請求項３９】 以下の構造： 【化５】 １３６，ここでｎは約１１２である、 を有する、結合価プラットホーム分子。
  40. 【請求項４０】 請求項１に記載の分子および少なくとも１つの生物学的に
    活性な分子の、結合体。
  41. 【請求項４１】 請求項１に記載の分子および少なくとも３つの生物学的に
    活性な分子の、結合体。
  42. 【請求項４２】 前記結合体が、オキシム結合体またはその改変形態である
    、請求項４０に記載の結合体。
  43. 【請求項４３】 請求項１２に記載の分子および生物学的に活性な分子の、
    結合体。
  44. 【請求項４４】 請求項１６に記載の分子および生物学的に活性な分子の、
    結合体。
  45. 【請求項４５】 請求項３６に記載の分子および生物学的に活性な分子の、
    結合体。
  46. 【請求項４６】 請求項３８に記載の分子および生物学的に活性な分子の、
    結合体。
  47. 【請求項４７】 請求項３９に記載の分子および生物学的に活性な分子の、
    結合体。
  48. 【請求項４８】 請求項４０に記載の結合体であって、ここで前記生物学的
    に活性な分子が、ポリ（サッカライド）、ポリ（アミノ酸）、核酸および脂質か
    らなる群より選択される、結合体。
  49. 【請求項４９】 請求項４３に記載の結合体であって、ここで前記生物学的
    に活性な分子が、ポリ（サッカライド）、ポリ（アミノ酸）、核酸および脂質か
    らなる群より選択される、結合体。
  50. 【請求項５０】 請求項４０に記載の結合体を作成するための方法であって
    、該方法は、前記結合価プラットホーム分子上のアミノオキシ基を、前記生物学
    的に活性な分子上のアルデヒドまたはケトンと反応させて、オキシム結合体を形
    成する工程を包含する、方法。
  51. 【請求項５１】 請求項５０に記載の方法であって、前記生物学的に活性な
    分子が、ポリ（アミノ酸）であり、ここで、該方法は、結合体化の前に、末端ア
    ルデヒド基を含むようにポリ（アミノ酸）を改変する工程を包含する、方法。
  52. 【請求項５２】 前記結合体が、約１．２未満の多分散性を有する、請求項
    ４０に記載の結合体を含む、組成物。
  53. 【請求項５３】 請求項４０に記載の結合体および薬学的に受容可能なキャ
    リアを含む、薬学的に受容可能な組成物。
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