JP2003334098A - 統合失調症関連遺伝子 - Google Patents
統合失調症関連遺伝子Info
- Publication number
- JP2003334098A JP2003334098A JP2003092888A JP2003092888A JP2003334098A JP 2003334098 A JP2003334098 A JP 2003334098A JP 2003092888 A JP2003092888 A JP 2003092888A JP 2003092888 A JP2003092888 A JP 2003092888A JP 2003334098 A JP2003334098 A JP 2003334098A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polynucleotide
- seq
- gly
- leu
- pro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/302—Schizophrenia
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、統合失調症の診断に有用な、当該
疾患に関連する遺伝子の同定を目的とし、さらに当該遺
伝子あるいはそれがコードするポリペプチドの用途を確
立することを目的とする。 【解決手段】 配列番号1、配列番号3、配列番号5の
ポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる
群より選択される少なくとも1種のポリヌクレオチドを
含む、統合失調症診断薬。
疾患に関連する遺伝子の同定を目的とし、さらに当該遺
伝子あるいはそれがコードするポリペプチドの用途を確
立することを目的とする。 【解決手段】 配列番号1、配列番号3、配列番号5の
ポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる
群より選択される少なくとも1種のポリヌクレオチドを
含む、統合失調症診断薬。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、電位依存性のカリ
ウムチャネルKv3遺伝子に関する。本発明はまた、統
合失調症(精神***病)の治療及び/または診断におけ
るKv3遺伝子の使用、該遺伝子の発現を制御あるいは
電位依存性のカリウムチャネルの活性を調節する化合物
をスクリーニングする方法に関する。
ウムチャネルKv3遺伝子に関する。本発明はまた、統
合失調症(精神***病)の治療及び/または診断におけ
るKv3遺伝子の使用、該遺伝子の発現を制御あるいは
電位依存性のカリウムチャネルの活性を調節する化合物
をスクリーニングする方法に関する。
【0002】
【従来の技術】統合失調症は、世界人口の1%が影響を
受けている荒廃的な精神の病で、その病因はまだ明確に
されていない。それに関与する遺伝子についても、現在
まで、ほとんど解明されていない。近頃の抗精神病薬開
発の目標の一つは、既存の治療薬に比べ、精神***病の
陰性症状や認知障害の改善に対してより効果的な薬剤を
製造することにある。ハロペリドール等の定型抗精神病
薬やクロザピン等の非定型抗精神病薬は、陽性症状の改
善に有効であるが、統合失調症に付随する陰性症状や認
知障害に対しては効果がないか(ハロペリドール)、あ
るいは極めて効果が低い(クロザピン)(例えば非特許
文献1参照)。陰性症状および認知障害に対して優れた
作用を有するであろう改善された抗精神病薬を開発する
にあたり、統合失調症に関連する遺伝子の知見の少なさ
は、その開発を極めて困難なものとしていた。さらに、
その遺伝子について、あるいは統合失調症の患者におけ
る該遺伝子の発現や変異体のより特異的な発現の変動に
ついては殆ど知られていないのが現状である。
受けている荒廃的な精神の病で、その病因はまだ明確に
されていない。それに関与する遺伝子についても、現在
まで、ほとんど解明されていない。近頃の抗精神病薬開
発の目標の一つは、既存の治療薬に比べ、精神***病の
陰性症状や認知障害の改善に対してより効果的な薬剤を
製造することにある。ハロペリドール等の定型抗精神病
薬やクロザピン等の非定型抗精神病薬は、陽性症状の改
善に有効であるが、統合失調症に付随する陰性症状や認
知障害に対しては効果がないか(ハロペリドール)、あ
るいは極めて効果が低い(クロザピン)(例えば非特許
文献1参照)。陰性症状および認知障害に対して優れた
作用を有するであろう改善された抗精神病薬を開発する
にあたり、統合失調症に関連する遺伝子の知見の少なさ
は、その開発を極めて困難なものとしていた。さらに、
その遺伝子について、あるいは統合失調症の患者におけ
る該遺伝子の発現や変異体のより特異的な発現の変動に
ついては殆ど知られていないのが現状である。
【0003】Shaw関連ファミリーの電位依存型のカ
リウムチャネル(Kv3チャンネルとしても知られてい
る)は4つの遺伝子によってコードされている(Kv
3.1,Kv3.2,Kv3.3及びKv3.4)。こ
れらの遺伝子産物は、哺乳類の脳では異なる発現様式を
示す。Kv3.1とKv3.3は脳内のGABA作動性
の介在ニューロン(すなわちパルブアルブミン含有介在
ニューロン)のサブセット内に主として存在する。(例
えば非特許文献2参照)。これらの介在ニューロン内で
のKv3.1チャンネルとKv3.3チャンネルの機能
は、細胞の迅速な再分極をもたらし、これらのニューロ
ンの迅速な発火(firing)に貢献することである(例え
ば非特許文献3〜5参照)。
リウムチャネル(Kv3チャンネルとしても知られてい
る)は4つの遺伝子によってコードされている(Kv
3.1,Kv3.2,Kv3.3及びKv3.4)。こ
れらの遺伝子産物は、哺乳類の脳では異なる発現様式を
示す。Kv3.1とKv3.3は脳内のGABA作動性
の介在ニューロン(すなわちパルブアルブミン含有介在
ニューロン)のサブセット内に主として存在する。(例
えば非特許文献2参照)。これらの介在ニューロン内で
のKv3.1チャンネルとKv3.3チャンネルの機能
は、細胞の迅速な再分極をもたらし、これらのニューロ
ンの迅速な発火(firing)に貢献することである(例え
ば非特許文献3〜5参照)。
【0004】Kv3.2は主に(90%)視床背部全体
の視床リレーニューロン内で発現し、また、パルブアル
ブミン含有介在ニューロンや他のGABA作動性(Ma
rinotti)介在ニューロン内で発現している(例
えば非特許文献6参照)。
の視床リレーニューロン内で発現し、また、パルブアル
ブミン含有介在ニューロンや他のGABA作動性(Ma
rinotti)介在ニューロン内で発現している(例
えば非特許文献6参照)。
【0005】統合失調症において、前頭葉前部皮質内で
パルブアルブミン発現に変化が認められる(例えば非特
許文献7参照)が、この病態におけるKv3.1,Kv
3.2及びKv3.3発現については研究がなされてい
ない。
パルブアルブミン発現に変化が認められる(例えば非特
許文献7参照)が、この病態におけるKv3.1,Kv
3.2及びKv3.3発現については研究がなされてい
ない。
【0006】Shaw関連電位依存型カリウムチャンネ
ルは下記表1に示すように種々の名前で呼ばれている
(表については例えば非特許文献2を参照)。
ルは下記表1に示すように種々の名前で呼ばれている
(表については例えば非特許文献2を参照)。
【0007】
【表1】
【0008】本明細書においては、発明者らは電位依存
型カリウムチャンネル3.1としてKv3.1という名
称を、電位依存型カリウムチャンネル3.2としてKv
3.2という名称を、そして電位依存型カリウムチャン
ネル3.3としてKv3.3という名称を用いる。各K
v3遺伝子のオルタナティブスプライス変異体が存在し
(上記表に示す)、これらのスプライス変異体は、各遺
伝子について細胞内C末端配列のみが異なっている(例
えは非特許文献8参照)。
型カリウムチャンネル3.1としてKv3.1という名
称を、電位依存型カリウムチャンネル3.2としてKv
3.2という名称を、そして電位依存型カリウムチャン
ネル3.3としてKv3.3という名称を用いる。各K
v3遺伝子のオルタナティブスプライス変異体が存在し
(上記表に示す)、これらのスプライス変異体は、各遺
伝子について細胞内C末端配列のみが異なっている(例
えは非特許文献8参照)。
【0009】ヒトKv3遺伝子もまたクローニングされ
ている。 Kv3.1 α−サブユニット(GenBankアクセ
ッション番号 NM_004976;例えば非特許文献
9参照)。 Kv3.1a α−サブユニットは、ラット配列とおよ
そ99%の同一性を有し、ラットとマウスの配列間の同
一性は90%を超える。 Kv3.2(GenBankアクセッション番号 AY
118169)。 Kv3.3(GenBankアクセッション番号 NM
_004977;例えば非特許文献10参照)。
ている。 Kv3.1 α−サブユニット(GenBankアクセ
ッション番号 NM_004976;例えば非特許文献
9参照)。 Kv3.1a α−サブユニットは、ラット配列とおよ
そ99%の同一性を有し、ラットとマウスの配列間の同
一性は90%を超える。 Kv3.2(GenBankアクセッション番号 AY
118169)。 Kv3.3(GenBankアクセッション番号 NM
_004977;例えば非特許文献10参照)。
【0010】ラットに対しフェンサイクリジン(以下P
CP)を慢性的に投与し処置を施すことによって、優れ
た外観的、構造的及び予測的妥当性を有する統合失調症
動物モデルが得られる(例えば特許文献1参照)。統合
失調症患者で観察され、該疾患に付随する陽性症状およ
び陰性症状の両方及び認知障害に関連し得る代謝変化
(前頭葉前部皮質、視床及び聴力構造における代謝機能
低下)を模倣することが、また、統合失調症患者の死後
組織において観察される神経化学的な変化(例えばパル
ブアルブミン発現の減少や5HT2A結合の減少)を模
倣することが示されている。パルブアルブミンmRNA
は、統合失調症の慢性PCPラットモデルの特定脳領域
(前頭葉前部皮質の縁前領域および視床の視床核)内で
選択的に減少するが、この効果は、抗精神病薬の慢性的
な治療によって緩和された。パルブアルブミンとKv
3.1及びKv3.3チャンネルとの共局在性(co−
localization)の程度が高いことから、同
じ統合失調症の慢性PCPラットモデルによって同様に
Kv3.1αサブユニット発現が変動するかどうかを調
べた。また、Kv3.2チャンネルが視床のリレーニュ
ーロン及びGABA作動性の介在ニューロンに局在化す
ることから、Kv3.2mRNA発現もまた統合失調症
の慢性PCPラットモデルによって変動するかどうかを
調べた。
CP)を慢性的に投与し処置を施すことによって、優れ
た外観的、構造的及び予測的妥当性を有する統合失調症
動物モデルが得られる(例えば特許文献1参照)。統合
失調症患者で観察され、該疾患に付随する陽性症状およ
び陰性症状の両方及び認知障害に関連し得る代謝変化
(前頭葉前部皮質、視床及び聴力構造における代謝機能
低下)を模倣することが、また、統合失調症患者の死後
組織において観察される神経化学的な変化(例えばパル
ブアルブミン発現の減少や5HT2A結合の減少)を模
倣することが示されている。パルブアルブミンmRNA
は、統合失調症の慢性PCPラットモデルの特定脳領域
(前頭葉前部皮質の縁前領域および視床の視床核)内で
選択的に減少するが、この効果は、抗精神病薬の慢性的
な治療によって緩和された。パルブアルブミンとKv
3.1及びKv3.3チャンネルとの共局在性(co−
localization)の程度が高いことから、同
じ統合失調症の慢性PCPラットモデルによって同様に
Kv3.1αサブユニット発現が変動するかどうかを調
べた。また、Kv3.2チャンネルが視床のリレーニュ
ーロン及びGABA作動性の介在ニューロンに局在化す
ることから、Kv3.2mRNA発現もまた統合失調症
の慢性PCPラットモデルによって変動するかどうかを
調べた。
【0011】
【特許文献1】国際公開第01/75440号パンフレ
ット
ット
【非特許文献1】ゴールドベルグ(Goldberg)ら,「ブリ
ティッシュ ジャーナル オブサイキアトリー(British
Journal of Psychiatry)」,(英国),1993年,
第162号,p.43−48
ティッシュ ジャーナル オブサイキアトリー(British
Journal of Psychiatry)」,(英国),1993年,
第162号,p.43−48
【非特許文献2】バイザー(Weiser),「ザ ジャーナル
オブ ニューロサイエンス(The Journal of Neurosci
ence)」,(米国),1994年3月,第14巻,第3
号,p.949−972
オブ ニューロサイエンス(The Journal of Neurosci
ence)」,(米国),1994年3月,第14巻,第3
号,p.949−972
【非特許文献3】ドゥ(Du)ら,「ザ ジャーナル オブ
ニューロサイエンス(The Journal of Neuroscienc
e)」,(米国),1996年1月15日,第16巻,第
2号,p.506−518
ニューロサイエンス(The Journal of Neuroscienc
e)」,(米国),1996年1月15日,第16巻,第
2号,p.506−518
【非特許文献4】チャウ(Chow)ら,「ザ ジャーナル
オブ ニューロサイエンス(TheJournal of Neuroscienc
e)」,(米国),1999年11月1日,第19巻,第
21号,p.9332−9345
オブ ニューロサイエンス(TheJournal of Neuroscienc
e)」,(米国),1999年11月1日,第19巻,第
21号,p.9332−9345
【非特許文献5】エリシル(Erisir)ら,「ザ ジャーナ
ル オブ ニューロフィジオロジー(The Journal of Ne
urophysiology)」,(米国),1999年,第82巻,
p.2476−2489
ル オブ ニューロフィジオロジー(The Journal of Ne
urophysiology)」,(米国),1999年,第82巻,
p.2476−2489
【非特許文献6】モレノ(Moreno)ら,「ザ ジャーナル
オブ ニューロサイエンス(The Journal of Neurosci
ence)」,(米国),1995年,8月,第15巻,第
8号,p.5486−5501
オブ ニューロサイエンス(The Journal of Neurosci
ence)」,(米国),1995年,8月,第15巻,第
8号,p.5486−5501
【非特許文献7】ベアズリー(Beasley)とレイノルド(Re
ynolds),「シゾフレニア リサーチ(Schizophrenia Re
search)」,(オランダ国),1997年,第24巻,
p.349−355
ynolds),「シゾフレニア リサーチ(Schizophrenia Re
search)」,(オランダ国),1997年,第24巻,
p.349−355
【非特許文献8】コーツィー(Coetzee)ら,「アナルス
オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエ
ンシズ(Annals of the New York Academy of Science
s)」,(米国),1999年,第868巻,p.233
−285
オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエ
ンシズ(Annals of the New York Academy of Science
s)」,(米国),1999年,第868巻,p.233
−285
【非特許文献9】リード(Ried)ら,「高度に保存された
ヒトカリウムチャンネル遺伝子(NGK2−Kv4;K
CNC1)の染色体11p15への局在性(Localizatio
n of a highly conserved human potassium channel ge
ne (NGK2-Kv4;KCNC1) tochromosome 11p15)」,「ゲノミ
クス(Genomics)」,(米国),1993年,第15
巻,第2号,p.405−411
ヒトカリウムチャンネル遺伝子(NGK2−Kv4;K
CNC1)の染色体11p15への局在性(Localizatio
n of a highly conserved human potassium channel ge
ne (NGK2-Kv4;KCNC1) tochromosome 11p15)」,「ゲノミ
クス(Genomics)」,(米国),1993年,第15
巻,第2号,p.405−411
【非特許文献10】ジャンシャニ(Ghanshani)ら,「S
haw関連カリウムチャンネル遺伝子Kv3.3のゲノ
ム構成、核酸配列及び細胞分布、ならびにKv3.3及
びKv3.4のヒト染色体19及び1へのマッピング(Ge
nomic organization, nucleotide sequence and cellul
ar distribution of a Shaw-related potassium channe
l gene, Kv3.3, and mapping of Kv3.3 and Kv3.4 to h
uman chromosomes 19and 1)」,「ゲノミクス(Genomic
s)」,(米国),1992年,第12巻,第2号,
p.190−196
haw関連カリウムチャンネル遺伝子Kv3.3のゲノ
ム構成、核酸配列及び細胞分布、ならびにKv3.3及
びKv3.4のヒト染色体19及び1へのマッピング(Ge
nomic organization, nucleotide sequence and cellul
ar distribution of a Shaw-related potassium channe
l gene, Kv3.3, and mapping of Kv3.3 and Kv3.4 to h
uman chromosomes 19and 1)」,「ゲノミクス(Genomic
s)」,(米国),1992年,第12巻,第2号,
p.190−196
【0012】
【発明が解決しようとする課題】本発明は統合失調症の
診断に有用な、当該疾患に関連する遺伝子の同定を目的
とし、さらに当該遺伝子あるいはそれがコードするポリ
ペプチドの用途を確立することを目的とする。
診断に有用な、当該疾患に関連する遺伝子の同定を目的
とし、さらに当該遺伝子あるいはそれがコードするポリ
ペプチドの用途を確立することを目的とする。
【0013】
【0014】本発明者らは、Kv3.1αサブユニット
遺伝子あるいは配列番号1を有するヌクレオチド、Kv
3.2遺伝子あるいは配列番号3を有するヌクレオチ
ド、Kv3.3遺伝子あるいは配列番号5を有するヌク
レオチドが、統合失調症の慢性PCPラットモデルの脳
においてその発現が変化することを見出し、また、これ
らのヌクレオチド及びこれらのヌクレオチドがコードす
る蛋白質が統合失調症の治療あるいは診断に有用なこと
を見出した。本発明者らは、また、このヌクレオチド及
び/又は蛋白質の発現や活性を制御する化合物をスクリ
ーニングする方法をも提供する。従って本発明は以下の
通りである。
遺伝子あるいは配列番号1を有するヌクレオチド、Kv
3.2遺伝子あるいは配列番号3を有するヌクレオチ
ド、Kv3.3遺伝子あるいは配列番号5を有するヌク
レオチドが、統合失調症の慢性PCPラットモデルの脳
においてその発現が変化することを見出し、また、これ
らのヌクレオチド及びこれらのヌクレオチドがコードす
る蛋白質が統合失調症の治療あるいは診断に有用なこと
を見出した。本発明者らは、また、このヌクレオチド及
び/又は蛋白質の発現や活性を制御する化合物をスクリ
ーニングする方法をも提供する。従って本発明は以下の
通りである。
【0015】(1)配列番号1のポリヌクレオチド、配
列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレ
オチド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列に相補
的な配列を有するポリヌクレオチドからなる群から選択
される少なくとも1種のポリヌクレオチドを含む統合失
調症診断薬。 (2)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3のポ
リヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチド及びそ
れらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドか
らなる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオ
チドを含む、上記(1)記載の統合失調症診断薬。 (3)配列番号1のポリヌクレオチド又はその配列に相
補的な配列を有するポリヌクレオチドを含む、上記
(1)記載の統合失調症診断薬。 (4)配列番号1のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレオチドによ
ってコードされるポリペプチド、配列番号5のポリヌク
レオチドによってコードされるポリペプチド及びそれら
の断片からなる群から選択される少なくとも1種のポリ
ペプチドを含む、統合失調症診断薬。 (5)配列番号1のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレオチドによ
ってコードされるポリペプチド、配列番号5のポリヌク
レオチドによってコードされるポリペプチドからなる群
から選択される少なくとも1種のポリペプチドを含む、
上記(4)記載の統合失調症診断薬。 (6)配列番号1のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチドを含む、上記(4)記載の統合失調症
診断薬。 (7)Kv3チャンネルの活性を調節する化合物を同定
するための試薬であって、配列番号1のポリヌクレオチ
ド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリ
ヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列
に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる群か
ら選択される少なくとも1種のポリヌクレオチドを含む
試薬。 (8)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3のポ
リヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチド及びそ
れらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドか
らなる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオ
チドを含む上記(7)記載の試薬。 (9)配列番号1のポリヌクレオチド又はその配列に相
補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む上記(7)記
載の試薬。 (10)Kv3チャンネルの活性を調節する化合物を同
定するための試薬であって、配列番号1のポリヌクレオ
チドによってコードされるポリペプチド、配列番号3の
ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、
配列番号5のポリヌクレオチドによってコードされるポ
リペプチド及びそれらの断片からなる群から選択される
少なくとも1種のポリペプチドを含む試薬。
列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレ
オチド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列に相補
的な配列を有するポリヌクレオチドからなる群から選択
される少なくとも1種のポリヌクレオチドを含む統合失
調症診断薬。 (2)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3のポ
リヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチド及びそ
れらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドか
らなる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオ
チドを含む、上記(1)記載の統合失調症診断薬。 (3)配列番号1のポリヌクレオチド又はその配列に相
補的な配列を有するポリヌクレオチドを含む、上記
(1)記載の統合失調症診断薬。 (4)配列番号1のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレオチドによ
ってコードされるポリペプチド、配列番号5のポリヌク
レオチドによってコードされるポリペプチド及びそれら
の断片からなる群から選択される少なくとも1種のポリ
ペプチドを含む、統合失調症診断薬。 (5)配列番号1のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレオチドによ
ってコードされるポリペプチド、配列番号5のポリヌク
レオチドによってコードされるポリペプチドからなる群
から選択される少なくとも1種のポリペプチドを含む、
上記(4)記載の統合失調症診断薬。 (6)配列番号1のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチドを含む、上記(4)記載の統合失調症
診断薬。 (7)Kv3チャンネルの活性を調節する化合物を同定
するための試薬であって、配列番号1のポリヌクレオチ
ド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリ
ヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列
に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる群か
ら選択される少なくとも1種のポリヌクレオチドを含む
試薬。 (8)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3のポ
リヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチド及びそ
れらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドか
らなる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオ
チドを含む上記(7)記載の試薬。 (9)配列番号1のポリヌクレオチド又はその配列に相
補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む上記(7)記
載の試薬。 (10)Kv3チャンネルの活性を調節する化合物を同
定するための試薬であって、配列番号1のポリヌクレオ
チドによってコードされるポリペプチド、配列番号3の
ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、
配列番号5のポリヌクレオチドによってコードされるポ
リペプチド及びそれらの断片からなる群から選択される
少なくとも1種のポリペプチドを含む試薬。
【0016】(11)配列番号1のポリヌクレオチドに
よってコードされるポリペプチド、配列番号3のポリヌ
クレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番
号5のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプ
チドからなる群から選択される少なくとも1種のポリペ
プチドを含む上記(10)記載の試薬。 (12)配列番号1のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチドを含む上記(10)記載の試薬。 (13)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3の
ポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドの発現を制御する化合物のスクリーニング方法であっ
て、以下の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 (14)配列番号1のポリヌクレオチドの発現を制御す
る化合物のスクリーニング方法であって、以下の工程を
含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチドを発現し得る)に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 (15)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3の
ポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドの発現を制御する化合物のスクリーニング方法であっ
て、以下の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 (16)配列番号1のポリヌクレオチドの発現を制御す
る化合物のスクリーニング方法であって、以下の工程を
含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチドを発現し得る)に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。
よってコードされるポリペプチド、配列番号3のポリヌ
クレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番
号5のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプ
チドからなる群から選択される少なくとも1種のポリペ
プチドを含む上記(10)記載の試薬。 (12)配列番号1のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチドを含む上記(10)記載の試薬。 (13)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3の
ポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドの発現を制御する化合物のスクリーニング方法であっ
て、以下の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 (14)配列番号1のポリヌクレオチドの発現を制御す
る化合物のスクリーニング方法であって、以下の工程を
含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチドを発現し得る)に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 (15)配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3の
ポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドの発現を制御する化合物のスクリーニング方法であっ
て、以下の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 (16)配列番号1のポリヌクレオチドの発現を制御す
る化合物のスクリーニング方法であって、以下の工程を
含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチドを発現し得る)に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。
【0017】本発明は統合失調症の予後及び/または診
断的評価の為の方法、及び/又は統合失調症傾向にある
対象を同定する為の方法に関する。例えばここで同定さ
れた遺伝子の個々におけるアレル変異を調べることによ
って、あるいは該遺伝子の個々における発現を測定する
ことによって実施される。さらに、本発明はそのような
障害のための薬剤の有効性を評価する為の方法、及びそ
のような障害を治療する為の臨床試験に関連する患者の
症状の進行をモニタリングする方法を提供する。
断的評価の為の方法、及び/又は統合失調症傾向にある
対象を同定する為の方法に関する。例えばここで同定さ
れた遺伝子の個々におけるアレル変異を調べることによ
って、あるいは該遺伝子の個々における発現を測定する
ことによって実施される。さらに、本発明はそのような
障害のための薬剤の有効性を評価する為の方法、及びそ
のような障害を治療する為の臨床試験に関連する患者の
症状の進行をモニタリングする方法を提供する。
【0018】本発明は、さらにKv3遺伝子の発現及び
/またはKv3.1、Kv3.2あるいはKv3.3チ
ャンネルの活性を調節する化合物を同定する方法を提供
する。そのようにして同定された化合物は統合失調症の
治療に使用され得る。
/またはKv3.1、Kv3.2あるいはKv3.3チ
ャンネルの活性を調節する化合物を同定する方法を提供
する。そのようにして同定された化合物は統合失調症の
治療に使用され得る。
【0019】本明細書において「制御する」とは、遺伝
子の発現を促進する、あるいは抑制することを意味し、
所望する効果に応じて変更し得る。しかしながら、統合
失調症への適用を考慮した場合、Kv3.1αサブユニ
ット遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物が好まし
く、あるいはKv3.2及びKv3.3遺伝子の発現レ
ベルを低下させる化合物が好ましい。
子の発現を促進する、あるいは抑制することを意味し、
所望する効果に応じて変更し得る。しかしながら、統合
失調症への適用を考慮した場合、Kv3.1αサブユニ
ット遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物が好まし
く、あるいはKv3.2及びKv3.3遺伝子の発現レ
ベルを低下させる化合物が好ましい。
【0020】本発明において、「相補的な配列を有する
ポリヌクレオチド」とは、対象となる配列とストリンジ
エントな条件下でハイブリダイズし得る程度に相補的で
ある配列を意図し、ストリンジェンシーは実施する手法
に応じて適宜設定され得る。
ポリヌクレオチド」とは、対象となる配列とストリンジ
エントな条件下でハイブリダイズし得る程度に相補的で
ある配列を意図し、ストリンジェンシーは実施する手法
に応じて適宜設定され得る。
【0021】本発明において、「断片」とは、配列番号
1のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド
及び配列番号5のポリヌクレオチド、あるいは配列番号
1のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチ
ド(即ち配列番号2)、配列番号3のポリヌクレオチド
によってコードされるポリペプチド(即ち配列番号
4)、配列番号5のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド(即ち配列番号6)の統合失調症の病
理における特徴的な発現様式を再現できる程度にまで断
片化されたポリ(オリゴ)ヌクレオチド、あるいはポリ
(オリゴ)ペプチドを意図する。例えば統合失調症の患
者における配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3
のポリヌクレオチド及び配列番号5のポリヌクレオチ
ド、あるいは配列番号2のポリペプチド、配列番号4の
ポリペプチド、配列番号6のポリペプチドの発現状況を
検出できるものであれば断片化されていてもよく、その
サイズも特に限定されない。「配列番号1のポリヌクレ
オチド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5の
ポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる
群より選択される少なくとも1種のポリヌクレオチド」
における「少なくとも1種のポリヌクレオチド」として
は、各ポリヌクレオチドに加え、当該群より選択される
2種のポリヌクレオチド、あるいは3種のポリヌクレオ
チド等を意図し、例えば配列番号1のポリヌクレオチ
ド、配列番号3のポリヌクレオチド及び配列番号5のポ
リヌクレオチドからなる群より選択される1種のポリヌ
クレオチド、2種のポリヌクレオチド、あるいは3種全
てのポリヌクレオチドを意味する。「配列番号1のポリ
ヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列
番号3のポリヌクレオチドによってコードされるポリペ
プチド、配列番号5のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチド及びそれらの断片からなる群より選
択される少なくとも1種のポリペプチド」における「少
なくとも1種のポリペプチド」も同様に、各ポリペプチ
ドに加え、当該群より選択される2種のポリペプチド、
あるいは3種のポリペプチド等を意図し、例えば配列番
号1のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプ
チド、配列番号3のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド及び配列番号5のポリヌクレオチドに
よってコードされるポリペプチドからなる群より選択さ
れる1種のポリペプチド、2種のポリペプチド、あるい
は3種全てのポリペプチドを意味する。好ましくは配列
番号1のポリヌクレオチドあるいは配列番号1のポリヌ
クレオチドによってコードされるポリペプチドである。
1のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド
及び配列番号5のポリヌクレオチド、あるいは配列番号
1のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチ
ド(即ち配列番号2)、配列番号3のポリヌクレオチド
によってコードされるポリペプチド(即ち配列番号
4)、配列番号5のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド(即ち配列番号6)の統合失調症の病
理における特徴的な発現様式を再現できる程度にまで断
片化されたポリ(オリゴ)ヌクレオチド、あるいはポリ
(オリゴ)ペプチドを意図する。例えば統合失調症の患
者における配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3
のポリヌクレオチド及び配列番号5のポリヌクレオチ
ド、あるいは配列番号2のポリペプチド、配列番号4の
ポリペプチド、配列番号6のポリペプチドの発現状況を
検出できるものであれば断片化されていてもよく、その
サイズも特に限定されない。「配列番号1のポリヌクレ
オチド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5の
ポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる
群より選択される少なくとも1種のポリヌクレオチド」
における「少なくとも1種のポリヌクレオチド」として
は、各ポリヌクレオチドに加え、当該群より選択される
2種のポリヌクレオチド、あるいは3種のポリヌクレオ
チド等を意図し、例えば配列番号1のポリヌクレオチ
ド、配列番号3のポリヌクレオチド及び配列番号5のポ
リヌクレオチドからなる群より選択される1種のポリヌ
クレオチド、2種のポリヌクレオチド、あるいは3種全
てのポリヌクレオチドを意味する。「配列番号1のポリ
ヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列
番号3のポリヌクレオチドによってコードされるポリペ
プチド、配列番号5のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチド及びそれらの断片からなる群より選
択される少なくとも1種のポリペプチド」における「少
なくとも1種のポリペプチド」も同様に、各ポリペプチ
ドに加え、当該群より選択される2種のポリペプチド、
あるいは3種のポリペプチド等を意図し、例えば配列番
号1のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプ
チド、配列番号3のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド及び配列番号5のポリヌクレオチドに
よってコードされるポリペプチドからなる群より選択さ
れる1種のポリペプチド、2種のポリペプチド、あるい
は3種全てのポリペプチドを意味する。好ましくは配列
番号1のポリヌクレオチドあるいは配列番号1のポリヌ
クレオチドによってコードされるポリペプチドである。
【0022】本発明はまた、配列番号1のポリヌクレオ
チド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポ
リヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1
種のポリヌクレオチドの発現を制御する化合物のスクリ
ーニング方法を提供し、本方法は以下の工程を含む。 (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。
チド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポ
リヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1
種のポリヌクレオチドの発現を制御する化合物のスクリ
ーニング方法を提供し、本方法は以下の工程を含む。 (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。
【0023】上記スクリーニング方法において、「試験
化合物」は、配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号
3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチド
からなる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレ
オチド、好ましくは配列番号1のポリヌクレオチドの発
現を制御する能力を測定することが求められる目的化合
物である限り、新規なものであっても公知のものであっ
ても構わない。目的化合物は併用薬であってもよい。よ
り詳細には、Kv3mRNAの発現に影響を及ぼす慢性
PCP投与を試験化合物の投与と併用する。慢性PCP
投与によって引き起こされる代謝状態および神経化学的
状態、ならびにKv3mRNAの発現における変動を解
析することによって、試験化合物の効果を調べることが
できる。
化合物」は、配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号
3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチド
からなる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレ
オチド、好ましくは配列番号1のポリヌクレオチドの発
現を制御する能力を測定することが求められる目的化合
物である限り、新規なものであっても公知のものであっ
ても構わない。目的化合物は併用薬であってもよい。よ
り詳細には、Kv3mRNAの発現に影響を及ぼす慢性
PCP投与を試験化合物の投与と併用する。慢性PCP
投与によって引き起こされる代謝状態および神経化学的
状態、ならびにKv3mRNAの発現における変動を解
析することによって、試験化合物の効果を調べることが
できる。
【0024】上記スクリーニング方法において、「細
胞」は、配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3の
ポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドであって、その発現の制御が所望されるポリヌクレオ
チド、好ましくは配列番号1のポリヌクレオチドを発現
し得る細胞であれば特に限定されず、天然由来のもので
あっても、遺伝子組換えによって該ポリヌクレオチドを
発現するように加工されたものであってもよい。
胞」は、配列番号1のポリヌクレオチド、配列番号3の
ポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドであって、その発現の制御が所望されるポリヌクレオ
チド、好ましくは配列番号1のポリヌクレオチドを発現
し得る細胞であれば特に限定されず、天然由来のもので
あっても、遺伝子組換えによって該ポリヌクレオチドを
発現するように加工されたものであってもよい。
【0025】細胞内でのポリペプチド発現の検出や、対
照との比較は通常当分野で実施されている方法や技術を
利用することができ、また、当業者にはそれらの改変も
また可能である。具体的には蛋白質レベルでの検出が可
能なウェスタンブロッティング法が挙げられる。
照との比較は通常当分野で実施されている方法や技術を
利用することができ、また、当業者にはそれらの改変も
また可能である。具体的には蛋白質レベルでの検出が可
能なウェスタンブロッティング法が挙げられる。
【0026】さらに、配列番号1のポリヌクレオチド、
配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌク
レオチドからなる群から選択される少なくとも1種のポ
リヌクレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニン
グ方法は、以下の工程を含むものであってもよい。 (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号の
ポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド及び
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 各用語は上記した通りであり、また、細胞中での該ポリ
ヌクレオチドの発現の検出や、対照との比較は通常当分
野で実施されている方法や技術を利用することができ、
また、当業者にはそれらの改変もまた可能である。具体
的にはmRNAレベルでの検出が可能なノザンブロッテ
ィング法が挙げられる。
配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌク
レオチドからなる群から選択される少なくとも1種のポ
リヌクレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニン
グ方法は、以下の工程を含むものであってもよい。 (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号の
ポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド及び
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 各用語は上記した通りであり、また、細胞中での該ポリ
ヌクレオチドの発現の検出や、対照との比較は通常当分
野で実施されている方法や技術を利用することができ、
また、当業者にはそれらの改変もまた可能である。具体
的にはmRNAレベルでの検出が可能なノザンブロッテ
ィング法が挙げられる。
【0027】本発明のスクリーニング方法や診断方法
(以下、一般的にはキャラクタリゼーションと称する)
を通じて得られた情報により、統合失調症の治療やコン
トロールに適当な方法が示唆され得る。例えば、適当な
方法としては、遺伝子発現の制御及び/または遺伝子産
物の活性の調節が挙げられ、ここに記載されるようなキ
ャラクタリゼーションによってそのような制御/調節が
正方向のものであるべきか、あるいは負方向のものであ
るべきかを指し示すことが可能になる。ここで「正方向
の制御/調節」とは、対象となる遺伝子発現及び/また
は遺伝子産物の活性における増加を意図し、「負方向の
制御/調節」とは、遺伝子発現及び/または遺伝子産物
の活性における減少を意図する。
(以下、一般的にはキャラクタリゼーションと称する)
を通じて得られた情報により、統合失調症の治療やコン
トロールに適当な方法が示唆され得る。例えば、適当な
方法としては、遺伝子発現の制御及び/または遺伝子産
物の活性の調節が挙げられ、ここに記載されるようなキ
ャラクタリゼーションによってそのような制御/調節が
正方向のものであるべきか、あるいは負方向のものであ
るべきかを指し示すことが可能になる。ここで「正方向
の制御/調節」とは、対象となる遺伝子発現及び/また
は遺伝子産物の活性における増加を意図し、「負方向の
制御/調節」とは、遺伝子発現及び/または遺伝子産物
の活性における減少を意図する。
【0028】本発明の、Kv3遺伝子産物に結合し得る
化合物を同定する為のインビトロ系が設計され得る。配
列番号1は本発明のラットのKv3.1αサブユニット
遺伝子のヌクレオチド配列を示し、配列番号3は本発明
のラットのKv3.2遺伝子のヌクレオチド配列を示
し、そして配列番号5は本発明のラットのKv3.3遺
伝子のヌクレオチド配列を示す。これらは、統合失調症
の慢性PCPラットモデルの脳において弁別的な発現を
示した。配列番号2は、本発明のラットのKv3.1α
サブユニットのアミノ酸配列を示し、配列番号4は、本
発明のラットのKv3.2のアミノ酸配列を示し、そし
て配列番号6は、本発明のラットのKv3.3のアミノ
酸配列を示す。これらもまた、統合失調症の慢性PCP
ラットモデルの脳において弁別的な発現を示した。配列
番号7は、Kv3.1αサブユニットmRNAについて
のin situハイブリダイゼーションに用いられるオリゴ
ヌクレオチド(45mer)を示し、配列番号8は、K
v3.2mRNAについてのin situハイブリダイゼー
ションに用いられるオリゴヌクレオチド(45mer)
を示し、配列番号9は、Kv3.3mRNAについての
in situハイブリダイゼーションに用いられるオリゴヌ
クレオチド(45mer)を示す。
化合物を同定する為のインビトロ系が設計され得る。配
列番号1は本発明のラットのKv3.1αサブユニット
遺伝子のヌクレオチド配列を示し、配列番号3は本発明
のラットのKv3.2遺伝子のヌクレオチド配列を示
し、そして配列番号5は本発明のラットのKv3.3遺
伝子のヌクレオチド配列を示す。これらは、統合失調症
の慢性PCPラットモデルの脳において弁別的な発現を
示した。配列番号2は、本発明のラットのKv3.1α
サブユニットのアミノ酸配列を示し、配列番号4は、本
発明のラットのKv3.2のアミノ酸配列を示し、そし
て配列番号6は、本発明のラットのKv3.3のアミノ
酸配列を示す。これらもまた、統合失調症の慢性PCP
ラットモデルの脳において弁別的な発現を示した。配列
番号7は、Kv3.1αサブユニットmRNAについて
のin situハイブリダイゼーションに用いられるオリゴ
ヌクレオチド(45mer)を示し、配列番号8は、K
v3.2mRNAについてのin situハイブリダイゼー
ションに用いられるオリゴヌクレオチド(45mer)
を示し、配列番号9は、Kv3.3mRNAについての
in situハイブリダイゼーションに用いられるオリゴヌ
クレオチド(45mer)を示す。
【0029】本発明を実験例によって以下により詳細に
説明するが、何ら限定的に解釈されるべきではない。本
明細書において、Y−931は、8−フルオロ−12−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−6H−[1]ベ
ンゾチエノ[2,3−b][1,5]ベンゾ−ジアゼピ
ン 1マレイン酸塩を意味し、抗精神病薬として知られ
ている(国際公開第99/11647号パンフレッ
ト)。
説明するが、何ら限定的に解釈されるべきではない。本
明細書において、Y−931は、8−フルオロ−12−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−6H−[1]ベ
ンゾチエノ[2,3−b][1,5]ベンゾ−ジアゼピ
ン 1マレイン酸塩を意味し、抗精神病薬として知られ
ている(国際公開第99/11647号パンフレッ
ト)。
【0030】
【実施例】方法
実験例1
雄性のSprague−Dawleyラット(実験開始
時の体重224−260g)を、無作為に以下の10の
処置群にそれぞれ割り当てた。 ベヒクル(0.02N HCl/生理食塩水中)−ベヒ
クル(ポリエチレングリコール); PCP−ベヒクル; PCP−Y−931 0.3mg/kg/day; PCP−Y−931 1mg/kg/day; PCP−Y−931 3mg/kg/day; PCP−Y−931 10mg/kg/day; PCP−オランザピン 0.3mg/kg/day; PCP−オランザピン 1mg/kg/day; PCP−オランザピン 3mg/kg/day; PCP−オランザピン 10mg/kg/day。 PCPは、2.24mg/kg(塩を形成していない状
態,2.58mg/kg PCP・HClに相当)の投
与量で、統合失調症の慢性PCPラットモデル(特許文
献1参照)に準じて投与した。簡単に説明すれば、以下
のとおりである。PCP(2.24mg/ml)あるい
は生理食塩水(1ml/kg)を1〜5,8,10,1
2,15,17,19,22,24,26日目まで1日
1回腹腔内投与した。抗精神病薬あるいはベヒクル(上
述)の所定量を、薬物治療を行なう21日間送達させる
為に、浸透圧ミニポンプ(2ML4(28day),A
lzet)をPCP注射の8日前に皮下に埋め込んだ。
浸透圧ミニポンプは、埋め込み後、ただちにポンプが駆
動し得ることを確実にする為にインビトロで24時間予
備的に作動させて準備した。
時の体重224−260g)を、無作為に以下の10の
処置群にそれぞれ割り当てた。 ベヒクル(0.02N HCl/生理食塩水中)−ベヒ
クル(ポリエチレングリコール); PCP−ベヒクル; PCP−Y−931 0.3mg/kg/day; PCP−Y−931 1mg/kg/day; PCP−Y−931 3mg/kg/day; PCP−Y−931 10mg/kg/day; PCP−オランザピン 0.3mg/kg/day; PCP−オランザピン 1mg/kg/day; PCP−オランザピン 3mg/kg/day; PCP−オランザピン 10mg/kg/day。 PCPは、2.24mg/kg(塩を形成していない状
態,2.58mg/kg PCP・HClに相当)の投
与量で、統合失調症の慢性PCPラットモデル(特許文
献1参照)に準じて投与した。簡単に説明すれば、以下
のとおりである。PCP(2.24mg/ml)あるい
は生理食塩水(1ml/kg)を1〜5,8,10,1
2,15,17,19,22,24,26日目まで1日
1回腹腔内投与した。抗精神病薬あるいはベヒクル(上
述)の所定量を、薬物治療を行なう21日間送達させる
為に、浸透圧ミニポンプ(2ML4(28day),A
lzet)をPCP注射の8日前に皮下に埋め込んだ。
浸透圧ミニポンプは、埋め込み後、ただちにポンプが駆
動し得ることを確実にする為にインビトロで24時間予
備的に作動させて準備した。
【0031】PCP注射して29日後、動物を屠殺し脳
を取り出し−70℃で保存した。浸透圧ミニポンプもま
た取り出し、投与した用量を確かめた。取り出した脳に
ついてクライオスタット(Leica,CM1850)
を用い、ラット脳アトラス(the Rat Brain Atlas, Paxi
nos and Watson (2000))に従って3.22mm,1.6
mm,−1.80mm及び−4.8mm以下のブレグマ
レベルから−20℃で14μmの冠状切片を作成した。
得られた切片をシラン処理したスライド上に解凍マウン
トした。切片は必要時までシリカゲル上で保存した。K
v3.1αサブユニットmRNAについてのin situハ
イブリダイゼーションに、ラットKv3.1αサブユニ
ット(GenBankアクセッション番号 NM_01
2856;Luneauら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 19
91, 88; 3932-3936)の1261−1305塩基に相補
的な配列を有するオリゴヌクレオチド(45mer;
5’−ATAGTCGAAGTGGCTGTGGGCG
TCCGGCTCCGCCAGCCAGGCAAG−
3’(配列番号7))を用いた。このプローブ配列はK
v3.1チャンネルのオルタナティブスプライス変異体
の両方(Kv3.1a及びKv3.1b)をともに認識
する。このプローブを末端デオキシリボヌクレオチジル
トランスフェラーゼ(Boehringer Mann
heim)と放射性同位元素5−α−35S−dATP
(Amersham,比活性>1000Ci/mmo
l)とで3’末端標識し、37℃で1時間インキュベー
トした。反応を40μlのジエチルピロカルボネート
(DEPC)処理した水を添加することによって終了さ
せた。QIAquick nucleotide re
movalkit(Qiagen)を用いてプローブを
精製した。プローブの標識化の程度は、βシンチレーシ
ョン計測法を用いて評価し、100,000〜300,
000dpm/μlの標識化されたプローブをin situ
ハイブリダイゼーションで用いた。in situハイブリダ
イゼーション実験を行なう当日に、切片を4%パラホル
ムアルデヒド−0.1Mリン酸緩衝液を用いて30分間
4℃で固定し、0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PB
S)中で5分間ずつ2回すすぎ、0.25%無水酢酸/
0.1Mトリエタノールアミン中で10分間アセチル化
し、2×SSC(0.15M NaCl,15mM ク
エン酸ナトリウム)中で5分間ずつ2回すすぎ、エタノ
ール及びクロロホルムの段階的系列によって脱水、脱脂
を行なった。切片は風乾し、次いで0.1Mのジチオス
レイトールを含有する100μlのハイブリダイゼーシ
ョン溶液(Hybrisol 1,Intergen)
中で、0.2〜1×10-6dpmの標識化プローブを用
いて42℃で一晩ハイブリダイズさせた。ハイブリダイ
ゼーション後、切片を1×SSC中55℃で10秒間ず
つ2回、1×SSC中55℃で15分間ずつ4回、1×
SSC中室温で1時間、そして水中5分間ずつ2回、洗
浄した。次いで切片を60%,80%,90%,95%
及び100%のエタノールに順次、浸漬し、風乾した。
切片をBAS5000 image platesに露
光し7日後に現像した。Kv3.1αサブユニットmR
NA発現をコンピューターを利用したデンシトメトリー
システム(MCID 5,Canada)を用いて定量
した。得られたデータの統計学的解析をDunnet
t’s Method(PCP−ベヒクル vs PC
P−抗精神病薬)に続いてstudents t−te
st(ベヒクル−ベヒクル vs PCP−ベヒクル)
を用いて行なった。統計学上の有意差はp<0.05で
決定した。
を取り出し−70℃で保存した。浸透圧ミニポンプもま
た取り出し、投与した用量を確かめた。取り出した脳に
ついてクライオスタット(Leica,CM1850)
を用い、ラット脳アトラス(the Rat Brain Atlas, Paxi
nos and Watson (2000))に従って3.22mm,1.6
mm,−1.80mm及び−4.8mm以下のブレグマ
レベルから−20℃で14μmの冠状切片を作成した。
得られた切片をシラン処理したスライド上に解凍マウン
トした。切片は必要時までシリカゲル上で保存した。K
v3.1αサブユニットmRNAについてのin situハ
イブリダイゼーションに、ラットKv3.1αサブユニ
ット(GenBankアクセッション番号 NM_01
2856;Luneauら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 19
91, 88; 3932-3936)の1261−1305塩基に相補
的な配列を有するオリゴヌクレオチド(45mer;
5’−ATAGTCGAAGTGGCTGTGGGCG
TCCGGCTCCGCCAGCCAGGCAAG−
3’(配列番号7))を用いた。このプローブ配列はK
v3.1チャンネルのオルタナティブスプライス変異体
の両方(Kv3.1a及びKv3.1b)をともに認識
する。このプローブを末端デオキシリボヌクレオチジル
トランスフェラーゼ(Boehringer Mann
heim)と放射性同位元素5−α−35S−dATP
(Amersham,比活性>1000Ci/mmo
l)とで3’末端標識し、37℃で1時間インキュベー
トした。反応を40μlのジエチルピロカルボネート
(DEPC)処理した水を添加することによって終了さ
せた。QIAquick nucleotide re
movalkit(Qiagen)を用いてプローブを
精製した。プローブの標識化の程度は、βシンチレーシ
ョン計測法を用いて評価し、100,000〜300,
000dpm/μlの標識化されたプローブをin situ
ハイブリダイゼーションで用いた。in situハイブリダ
イゼーション実験を行なう当日に、切片を4%パラホル
ムアルデヒド−0.1Mリン酸緩衝液を用いて30分間
4℃で固定し、0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PB
S)中で5分間ずつ2回すすぎ、0.25%無水酢酸/
0.1Mトリエタノールアミン中で10分間アセチル化
し、2×SSC(0.15M NaCl,15mM ク
エン酸ナトリウム)中で5分間ずつ2回すすぎ、エタノ
ール及びクロロホルムの段階的系列によって脱水、脱脂
を行なった。切片は風乾し、次いで0.1Mのジチオス
レイトールを含有する100μlのハイブリダイゼーシ
ョン溶液(Hybrisol 1,Intergen)
中で、0.2〜1×10-6dpmの標識化プローブを用
いて42℃で一晩ハイブリダイズさせた。ハイブリダイ
ゼーション後、切片を1×SSC中55℃で10秒間ず
つ2回、1×SSC中55℃で15分間ずつ4回、1×
SSC中室温で1時間、そして水中5分間ずつ2回、洗
浄した。次いで切片を60%,80%,90%,95%
及び100%のエタノールに順次、浸漬し、風乾した。
切片をBAS5000 image platesに露
光し7日後に現像した。Kv3.1αサブユニットmR
NA発現をコンピューターを利用したデンシトメトリー
システム(MCID 5,Canada)を用いて定量
した。得られたデータの統計学的解析をDunnet
t’s Method(PCP−ベヒクル vs PC
P−抗精神病薬)に続いてstudents t−te
st(ベヒクル−ベヒクル vs PCP−ベヒクル)
を用いて行なった。統計学上の有意差はp<0.05で
決定した。
【0032】実験例2
Kv3.1,Kv3.2及びKv3.3mRNAにおけ
る慢性PCP処置の影響をin situハイブリダイゼーシ
ョンとは異なる方法を用いて調べた。20匹の雄性ho
oded Long Evansラット(実験開始時に
体重250−300g,Harlan UK)を無作為
にベヒクル処置群(生理食塩水,n=10)あるいはP
CP処置群(2.58mg/kg PCP・HCl,n
=10)のいずれかに割り当てた。YRINGモデル
(図1)に従って動物を処置し、最後にPCPに暴露し
てから72時間後に頚部脱臼により屠殺した。脳は必要
時まで−70℃で保存した。
る慢性PCP処置の影響をin situハイブリダイゼーシ
ョンとは異なる方法を用いて調べた。20匹の雄性ho
oded Long Evansラット(実験開始時に
体重250−300g,Harlan UK)を無作為
にベヒクル処置群(生理食塩水,n=10)あるいはP
CP処置群(2.58mg/kg PCP・HCl,n
=10)のいずれかに割り当てた。YRINGモデル
(図1)に従って動物を処置し、最後にPCPに暴露し
てから72時間後に頚部脱臼により屠殺した。脳は必要
時まで−70℃で保存した。
【0033】In situハイブリダイゼーション
20μmの冠状切片をクライオスタット上で−20℃に
て切り出し、ポリ−L−リジンをコートしたスライド上
に集めた。切片を固定し、脱水し、必要時迄4℃でエタ
ノール下に保存した。ラットのパルブアルブミンmRN
A(GeneBank アクセッション番号NM_02
2499,223−267塩基)、Kv3.1(Gen
eBank アクセッション番号NM_012856,
1261−1305塩基)、Kv3.2(GeneBa
nk アクセッション番号NM_139217,102
1−1065塩基)及びKv3.3(GeneBank
アクセッション番号NM_053997,241−28
5塩基)に対して設計した45merのオリゴヌクレオ
チドプローブを、末端デオキシリボヌクレオチジルトラ
ンスフェラーゼ及び35S−d−ATPで3’末端標識し
た。in situハイブリダイゼーションを行なうその当日
に、慢性投与試験で得られた切片を室温で乾かし、その
後適当なプローブと一晩42℃でハイブリダイズさせ
た。該切片を洗浄し、脱水し、風乾した後、7〜10日
間X線フィルムに露光した。mRNA発現の定量は、コ
ンピューターを利用したデンシトメトリー(MCID
5)を用いて行なった。各動物から得た2連一組の切片
から両相対光学密度測定値を得た(慢性投与試験につい
て処置群あたりn=8−10)。得られた結果を、各々
の脳領域について個々にt−testを用いて解析し
た。再度、sequential Bonferroni correction factor
を用いて多重比較について是正を行なった後、統計学上
の有意差をp<0.05で決定した。
て切り出し、ポリ−L−リジンをコートしたスライド上
に集めた。切片を固定し、脱水し、必要時迄4℃でエタ
ノール下に保存した。ラットのパルブアルブミンmRN
A(GeneBank アクセッション番号NM_02
2499,223−267塩基)、Kv3.1(Gen
eBank アクセッション番号NM_012856,
1261−1305塩基)、Kv3.2(GeneBa
nk アクセッション番号NM_139217,102
1−1065塩基)及びKv3.3(GeneBank
アクセッション番号NM_053997,241−28
5塩基)に対して設計した45merのオリゴヌクレオ
チドプローブを、末端デオキシリボヌクレオチジルトラ
ンスフェラーゼ及び35S−d−ATPで3’末端標識し
た。in situハイブリダイゼーションを行なうその当日
に、慢性投与試験で得られた切片を室温で乾かし、その
後適当なプローブと一晩42℃でハイブリダイズさせ
た。該切片を洗浄し、脱水し、風乾した後、7〜10日
間X線フィルムに露光した。mRNA発現の定量は、コ
ンピューターを利用したデンシトメトリー(MCID
5)を用いて行なった。各動物から得た2連一組の切片
から両相対光学密度測定値を得た(慢性投与試験につい
て処置群あたりn=8−10)。得られた結果を、各々
の脳領域について個々にt−testを用いて解析し
た。再度、sequential Bonferroni correction factor
を用いて多重比較について是正を行なった後、統計学上
の有意差をp<0.05で決定した。
【0034】結果
実験例1
表2に、Kv3.1αサブユニットmRNA発現におけ
る慢性PCPと抗精神病薬の影響について示す。慢性P
CP処置によりKv3.1αサブユニットmRNA発現
が、前頭葉前部皮質の辺縁前皮質(PrL,−31
%)、視床網様核の背側部(dRt,−15%)及び背
外側線条体(DLStr,−16%)内で選択的に減少
した。PrL内では、Y−931及びオランザピンの両
方とも、投与した全ての用量で、PCP−誘導性のmR
NAの減少が顕著に正常レベルにまで戻った。しかしな
がら、dRtやDLStr内では、Y−931もオラン
ザピンのどちらもPCP−誘導性の影響を調節する顕著
な作用は認められなかった。PCP−ベヒクルと比べ
て、PCP−オランザピン処置(1mg/kg/da
y,単独)では、歯状回の顆粒細胞層(DGgcl)内
でのKv3.1αサブユニットmRNA発現における顕
著な減少が観察され、また腹内側線条体(VMStr)
内でのKv3.1αサブユニットmRNAの顕著な上昇
が観察された(0.3及び3mg/kg/day オラ
ンザピン,単独)。
る慢性PCPと抗精神病薬の影響について示す。慢性P
CP処置によりKv3.1αサブユニットmRNA発現
が、前頭葉前部皮質の辺縁前皮質(PrL,−31
%)、視床網様核の背側部(dRt,−15%)及び背
外側線条体(DLStr,−16%)内で選択的に減少
した。PrL内では、Y−931及びオランザピンの両
方とも、投与した全ての用量で、PCP−誘導性のmR
NAの減少が顕著に正常レベルにまで戻った。しかしな
がら、dRtやDLStr内では、Y−931もオラン
ザピンのどちらもPCP−誘導性の影響を調節する顕著
な作用は認められなかった。PCP−ベヒクルと比べ
て、PCP−オランザピン処置(1mg/kg/da
y,単独)では、歯状回の顆粒細胞層(DGgcl)内
でのKv3.1αサブユニットmRNA発現における顕
著な減少が観察され、また腹内側線条体(VMStr)
内でのKv3.1αサブユニットmRNAの顕著な上昇
が観察された(0.3及び3mg/kg/day オラ
ンザピン,単独)。
【0035】実験例2
表3に、YRINGモデルに従って慢性間欠性処置を行
なった後のラット脳内でのKv3.1mRNA発現の程
度を示す。PCPを慢性的且つ間欠的に投与した後で
は、極めて選択的なKv3.1mRNAの発現における
変化が観察された。辺縁前皮質内(−23%)及び視床
網様核の腹側部(−19%)内で顕著なKv3.1mR
NAの減少が観察された。他のどの領域においても変化
は観察されなかった。
なった後のラット脳内でのKv3.1mRNA発現の程
度を示す。PCPを慢性的且つ間欠的に投与した後で
は、極めて選択的なKv3.1mRNAの発現における
変化が観察された。辺縁前皮質内(−23%)及び視床
網様核の腹側部(−19%)内で顕著なKv3.1mR
NAの減少が観察された。他のどの領域においても変化
は観察されなかった。
【0036】表4に、YRINGモデルに従って慢性間
欠性処置を行なった後のラット脳内でのKv3.2mR
NA発現の程度を示す。Kv3.2mRNA発現におけ
る顕著な上昇が辺縁前皮質内(+16%)及び1次運動
野(+13%)内で観察された。Kv3.2mRNA発
現において程度は小さいがしかし明らかな減少が視床内
側前核(−9%)内で観察された。慢性間欠性PCP処
置後、他のどの領域内においても変化は観察されなかっ
た。
欠性処置を行なった後のラット脳内でのKv3.2mR
NA発現の程度を示す。Kv3.2mRNA発現におけ
る顕著な上昇が辺縁前皮質内(+16%)及び1次運動
野(+13%)内で観察された。Kv3.2mRNA発
現において程度は小さいがしかし明らかな減少が視床内
側前核(−9%)内で観察された。慢性間欠性PCP処
置後、他のどの領域内においても変化は観察されなかっ
た。
【0037】表5に、YRINGモデルに従って慢性間
欠性処置を行なった後のラット脳内でのKv3.3mR
NA発現の程度を示す。PCPの慢性間欠性投与後にK
v3.3mRNA発現の上昇が辺縁前皮質(+18%)
内、及び腹側眼窩皮質(+14%)内で観察された。K
v3.3mRNAの顕著な上昇が、視床背側前核(+2
1%)内および視床網様核の腹側部分(+33%)内で
観察された。他のどの領域内においても変化は観察され
なかった。
欠性処置を行なった後のラット脳内でのKv3.3mR
NA発現の程度を示す。PCPの慢性間欠性投与後にK
v3.3mRNA発現の上昇が辺縁前皮質(+18%)
内、及び腹側眼窩皮質(+14%)内で観察された。K
v3.3mRNAの顕著な上昇が、視床背側前核(+2
1%)内および視床網様核の腹側部分(+33%)内で
観察された。他のどの領域内においても変化は観察され
なかった。
【0038】
【表2】
【0039】
【表3】
【0040】ベヒクルあるいはPCPの慢性間欠性投与
後のラット脳におけるKv3.1mRNA発現(YRI
NGモデル) 相対的光学密度(ROD)の平均値±SEMとしてデー
タは示した(処置群あたりn=8−10) **p<0.01(適当な時点でベヒクルに対して) (student t-test, sequential Bonferroni correction
factorを適用することによって是正された多重比較)
後のラット脳におけるKv3.1mRNA発現(YRI
NGモデル) 相対的光学密度(ROD)の平均値±SEMとしてデー
タは示した(処置群あたりn=8−10) **p<0.01(適当な時点でベヒクルに対して) (student t-test, sequential Bonferroni correction
factorを適用することによって是正された多重比較)
【0041】
【表4】
【0042】ベヒクルあるいはPCPの慢性間欠性投与
後のラット脳におけるKv3.2mRNA発現(YRI
NGモデル) 相対的光学密度(ROD)の平均値±SEMとしてデー
タは示した(処置群あたりn=8−10) *p<0.05(適当な時点でベヒクルに対して)(stu
dent t-test, sequential Bonferroni correction fact
orを適用することによって是正された多重比較)
後のラット脳におけるKv3.2mRNA発現(YRI
NGモデル) 相対的光学密度(ROD)の平均値±SEMとしてデー
タは示した(処置群あたりn=8−10) *p<0.05(適当な時点でベヒクルに対して)(stu
dent t-test, sequential Bonferroni correction fact
orを適用することによって是正された多重比較)
【0043】
【表5】
【0044】ベヒクルあるいはPCPの慢性間欠性投与
後のラット脳におけるKv3.3mRNA発現(YRI
NG モデル) 相対的光学密度(ROD)の平均値±SEMとしてデー
タは示した(処置群あたりn=8−10) *p<0.05(適当な時点でベヒクルに対して)(stud
ent t-test, sequentialBonferroni correction factor
を適用することによって是正された多重比較)
後のラット脳におけるKv3.3mRNA発現(YRI
NG モデル) 相対的光学密度(ROD)の平均値±SEMとしてデー
タは示した(処置群あたりn=8−10) *p<0.05(適当な時点でベヒクルに対して)(stud
ent t-test, sequentialBonferroni correction factor
を適用することによって是正された多重比較)
【0045】略語一覧:
PrL;辺縁前皮質(prelimbic cortex)
IL;下辺縁皮質(infralimbic cortex)
M1;1次運動野(primary motor cortex)
M2;2次運動野(secondary motor cortex)
vO;腹側眼窩皮質(ventral orbital cortex)
lO;外側眼窩皮質(lateral orbital cortex)
Acg;帯状回前皮質(anterior cingulate cortex)
Pir;梨状葉皮質(piriform cortex)
RSg;脳梁膨大後方皮質顆粒部(granular retrosplen
ial cortex) Rsa;脳梁膨大後方皮質無顆粒部(agranular retrosp
lenial cortex) Au1;1次聴覚野(primary auditory cortex) LEnt;外側内嗅領皮質(lateral entorhinal corte
x) DGgcl;歯状回の顆粒細胞層(granule cell layer
of the dentate gyrus) CA1−CA3 pcl;海馬のCA1−CA3領域の
錐体細胞層(cell layerof the CA1-CA3 fields of the
hippocampus) AD;視床背側前核(anterodorsal nucleus of the tha
lamus) AV;視床腹側前核(anteroventral nucleus of the th
alamus) AM;視床内側前核(ateromedial nucleus of the thal
amus) MD;視床外内側核(mediodorsal nucleus of the thal
amus) VA;視床前腹側核(ventral anterior nucleus of the
thalamus) VM;視床内側腹側核(ventral medial nucleus of the
thalamus) VL;視床外側腹側核(ventral lateral nucleus of th
e thalamus) LDVL;背外側視床核,腹外側部(laterodorsal thal
amic nucleus, ventrolateral part) LDDM;背外側視床核,背内側部(lasterodorsal tha
lamic nucleus, dorsomedial part) VPL;視床後腹側核(ventral posterolateral nucleu
s of the thalamus) MGD;内側膝状体,背側部(medial genicluate nucle
us, dorsal part) MGV;内側膝状体,腹側部(medial genicluate nucle
us, ventral part) DLG;外側膝状体背側部(dorsal lateral geniculate
nucleus) dRt,vRt;視床網様核の背側及び腹側部(dorsal
and ventral parts of the reticular nucleus of the
thalamus) DLStr;背外側線条体(dorsolateral striatum) VMStr;腹内側線条体(ventromedial striatum) SN;黒質(substantia nigra) AcbC;側坐核コア(nucleus accumbens core) AcbS:側坐核シェル(nucleus accumbens shell) MM;乳頭体(mammillary body) MG;内側膝状体(medial geniculates)
ial cortex) Rsa;脳梁膨大後方皮質無顆粒部(agranular retrosp
lenial cortex) Au1;1次聴覚野(primary auditory cortex) LEnt;外側内嗅領皮質(lateral entorhinal corte
x) DGgcl;歯状回の顆粒細胞層(granule cell layer
of the dentate gyrus) CA1−CA3 pcl;海馬のCA1−CA3領域の
錐体細胞層(cell layerof the CA1-CA3 fields of the
hippocampus) AD;視床背側前核(anterodorsal nucleus of the tha
lamus) AV;視床腹側前核(anteroventral nucleus of the th
alamus) AM;視床内側前核(ateromedial nucleus of the thal
amus) MD;視床外内側核(mediodorsal nucleus of the thal
amus) VA;視床前腹側核(ventral anterior nucleus of the
thalamus) VM;視床内側腹側核(ventral medial nucleus of the
thalamus) VL;視床外側腹側核(ventral lateral nucleus of th
e thalamus) LDVL;背外側視床核,腹外側部(laterodorsal thal
amic nucleus, ventrolateral part) LDDM;背外側視床核,背内側部(lasterodorsal tha
lamic nucleus, dorsomedial part) VPL;視床後腹側核(ventral posterolateral nucleu
s of the thalamus) MGD;内側膝状体,背側部(medial genicluate nucle
us, dorsal part) MGV;内側膝状体,腹側部(medial genicluate nucle
us, ventral part) DLG;外側膝状体背側部(dorsal lateral geniculate
nucleus) dRt,vRt;視床網様核の背側及び腹側部(dorsal
and ventral parts of the reticular nucleus of the
thalamus) DLStr;背外側線条体(dorsolateral striatum) VMStr;腹内側線条体(ventromedial striatum) SN;黒質(substantia nigra) AcbC;側坐核コア(nucleus accumbens core) AcbS:側坐核シェル(nucleus accumbens shell) MM;乳頭体(mammillary body) MG;内側膝状体(medial geniculates)
【0046】これらの研究において観察されるKv3.
1αサブユニットmRNA発現の減少は、以前に観察さ
れている辺縁前皮質および視床の網様核内のパルブアル
ブミンmRNA発現における選択的な変化とパラレルで
ある。また、PCPによって誘導されるKv3.1αサ
ブユニットmRNA発現の減少は、パルブアルブミンm
RNA発現においてPCPによって誘導される変化と同
様、Y−931とオランザピンの共投与によって回復し
た。パルブアルブミン発現は、統合失調症患者および慢
性PCP投与によって処置したラットの前頭葉前部皮質
内で変動するので、これらのデータはKv3.1αサブ
ユニットmRNAもまた同様な様式で統合失調症におい
て変動する可能性を示している。統合失調症の慢性モデ
ルはまた、ラットでのKv3.2及びKv3.3mRN
A発現の上昇を示し、これらのデータはKv3.2及び
Kv3.3mRNAもまた統合失調症において変動する
可能性を示唆している。
1αサブユニットmRNA発現の減少は、以前に観察さ
れている辺縁前皮質および視床の網様核内のパルブアル
ブミンmRNA発現における選択的な変化とパラレルで
ある。また、PCPによって誘導されるKv3.1αサ
ブユニットmRNA発現の減少は、パルブアルブミンm
RNA発現においてPCPによって誘導される変化と同
様、Y−931とオランザピンの共投与によって回復し
た。パルブアルブミン発現は、統合失調症患者および慢
性PCP投与によって処置したラットの前頭葉前部皮質
内で変動するので、これらのデータはKv3.1αサブ
ユニットmRNAもまた同様な様式で統合失調症におい
て変動する可能性を示している。統合失調症の慢性モデ
ルはまた、ラットでのKv3.2及びKv3.3mRN
A発現の上昇を示し、これらのデータはKv3.2及び
Kv3.3mRNAもまた統合失調症において変動する
可能性を示唆している。
【0047】統合失調症において、Kv3チャンネルに
作用する薬剤は強力な治療的役割を有している。Kv
3.1mRNAの減少が、そこに位置するGABA作動
性の介在ニューロンの発火活性に影響を与え、そしてさ
らに前頭葉前部皮質内での興奮性(グルタミン酸作動
性)および抑制性(GABA作動性)経路の間での不均
衡(陰性症状及び認知障害に関連しているかもしれな
い)に貢献するという仮説が成り立つ。Kv3.2mR
NAにおける変化は、視床のリレーニューロンもまたmi
s-firingとなって、それにより前頭葉前部皮質内での興
奮性(グルタミン酸作動性)および抑制性(GABA作
動性)経路の間での不均衡に貢献するかもしれないこと
を示唆している。Kv3.3mRNAにおける変化もま
た、前頭葉前部皮質内での興奮性(グルタミン酸作動
性)および抑制性(GABA作動性)経路の間のバラン
スを壊すかもしれない。
作用する薬剤は強力な治療的役割を有している。Kv
3.1mRNAの減少が、そこに位置するGABA作動
性の介在ニューロンの発火活性に影響を与え、そしてさ
らに前頭葉前部皮質内での興奮性(グルタミン酸作動
性)および抑制性(GABA作動性)経路の間での不均
衡(陰性症状及び認知障害に関連しているかもしれな
い)に貢献するという仮説が成り立つ。Kv3.2mR
NAにおける変化は、視床のリレーニューロンもまたmi
s-firingとなって、それにより前頭葉前部皮質内での興
奮性(グルタミン酸作動性)および抑制性(GABA作
動性)経路の間での不均衡に貢献するかもしれないこと
を示唆している。Kv3.3mRNAにおける変化もま
た、前頭葉前部皮質内での興奮性(グルタミン酸作動
性)および抑制性(GABA作動性)経路の間のバラン
スを壊すかもしれない。
【0048】Kv3.1、Kv3.2及びKv3.3発
現を回復する薬剤は、GABA作動性の介在ニューロン
の活性を正常なレベルに戻し得る。これらのデータに示
されるように、定型抗精神病薬であるオランザピンなら
びにY−931で反転現象が見られるので、Kv3.1
は抗精神病活性の良い指標となり得る。
現を回復する薬剤は、GABA作動性の介在ニューロン
の活性を正常なレベルに戻し得る。これらのデータに示
されるように、定型抗精神病薬であるオランザピンなら
びにY−931で反転現象が見られるので、Kv3.1
は抗精神病活性の良い指標となり得る。
【0049】
【配列表フリーテキスト】配列番号7:Kv3.1mR
NAのin situハイブリダイゼーションに使用する為の
オリゴヌクレオチド(45mer) 配列番号8:Kv3.2mRNAのin situハイブリダ
イゼーションに使用する為のオリゴヌクレオチド(45
mer) 配列番号9:Kv3.3mRNAのin situハイブリダ
イゼーションに使用する為のオリゴヌクレオチド(45
mer)
NAのin situハイブリダイゼーションに使用する為の
オリゴヌクレオチド(45mer) 配列番号8:Kv3.2mRNAのin situハイブリダ
イゼーションに使用する為のオリゴヌクレオチド(45
mer) 配列番号9:Kv3.3mRNAのin situハイブリダ
イゼーションに使用する為のオリゴヌクレオチド(45
mer)
【0050】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Mitsubishi Pharma Corporation
<120> SCHIZOPHRENIA RELATED GENE
<130> A5990
<150> EP02007114.8
<151> 2002-03-28
<160> 9
<170> PatentIn version 3.0
<210> 1
<211> 3977
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<220>
<221> CDS
<222> (1162)..(2919)
<220>
<221> gene
<222> (1)..(3977)
<220>
<221> polyA_signal
<222> (3958)..(3963)
<300>
<301> Luneau,C.J., Williams,J.B., Marshall,J., Levitan,E.S., Oliva,C.,
Smith,J.S., Antanavage,J., Folander,K., Stein,R.B., Swanson,R., Kaczmare
k,L.K. and Buhrow,S.A.
<302> Alternate splicing contributes to K+ channel diversity in the mam
malian central nervous system.
<303> Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
<304> 88
<305> 5
<306> 3932-3936
<308> NM_012856
<400> 1
gaacgagcaa gcgagcaggc agcggagcag cagcccggag gcagcagcgg cggcggtggt 60
ggcggcagtg gccgctccgc gcctcgcctc cctggcctcg ccagcctcgt tgcgccgcgc 120
ccggacctgc cacccccgcc taccgggccc gacctcggca gcgcccctcg catcggctgc 180
cagcgccacc cgccctccca gagcagtgag cggagtgcgg ggcgcagaaa caccggagcc 240
agtgcccgcc agccccgcca agcaaaacgg gctgagagaa cctacgctcg gcccagcgcg 300
gctccacagc cgtccgggag ctgtcccttc agcaccgccg cggaagcctg agtcccagcg 360
cagcccagcg gaacccctga cccagcccga gcgcaccagg cgctgcgctt agcggcagcc 420
ccgcggggag cacccttgtg cccctaccca ggggacctgc catctcctcc gggaggcggg 480
gagaaggaac gaggagggag gtcgggcagc ttcacccgcc accgagggga gtaggcagac 540
aagcaaggag atccgaaggg gatcggtcac gcagggagga gagcaagccg catccgtccc 600
caccgcaccg ggagcgcgct gcggcgacca ccgcagagcc aagcgcggat ttctcgtaac 660
cccctctttc ctagcagggg ctggtctatc ggtccggccc ccgaaacgga gcagctgacc 720
ttcccctaaa aagctttgtg tcgatttctc catttttccc gctgagatgg taccgggagc 780
ccggcccccc catcatctct cccctcctcc cgggcctcgc cgctgagcgc cgccccactc 840
ccttcctccc tccctcttta cctccctcct ctcttccact gcctcctccg cagccaggcc 900
agctccctct cacactaggc gccttaaaga ccctaaggag cccgcgcaca cacccctgga 960
cccgcacctg actgacagct ccccctgagg gggcttggct cgttggttgg ggtgggtggc 1020
cagagccgcg gtcctctgtg ccccccgacg gctgggggga ggggggaaga ggccctgcgc 1080
ccccctcccc gtcgccaact ccccctggcg gcagctccca tgggtgtcgc tgggccgcgc 1140
catgcctaag ggggcgccgc g atg ggc caa ggg gac gag agc gag cgc atc 1191
Met Gly Gln Gly Asp Glu Ser Glu Arg Ile
1 5 10
gtg atc aac gtg ggc ggc acg cgc cac cag acg tac cgc tcg acg ctg 1239
Val Ile Asn Val Gly Gly Thr Arg His Gln Thr Tyr Arg Ser Thr Leu
15 20 25
cgc acg ctg ccc ggc acg cgg ctt gcc tgg ctg gcg gag ccg gac gcc 1287
Arg Thr Leu Pro Gly Thr Arg Leu Ala Trp Leu Ala Glu Pro Asp Ala
30 35 40
cac agc cac ttc gac tat gac ccg cgc gct gac gag ttc ttc ttc gac 1335
His Ser His Phe Asp Tyr Asp Pro Arg Ala Asp Glu Phe Phe Phe Asp
45 50 55
cgc cac ccg ggc gtc ttc gct cac atc ctg aac tat tac cgc acc ggc 1383
Arg His Pro Gly Val Phe Ala His Ile Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly
60 65 70
aag cta cac tgc ccg gcc gac gtg tgc ggg ccg ctc tac gag gag gag 1431
Lys Leu His Cys Pro Ala Asp Val Cys Gly Pro Leu Tyr Glu Glu Glu
75 80 85 90
ctg gcc ttc tgg ggc atc gac gag acg gac gtg gag ccc tgc tgc tgg 1479
Leu Ala Phe Trp Gly Ile Asp Glu Thr Asp Val Glu Pro Cys Cys Trp
95 100 105
atg acg tat cgc cag cac cgc gac gct gag gag gcg ctg gac agc ttt 1527
Met Thr Tyr Arg Gln His Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe
110 115 120
ggt ggc gcg ccc ttg gac aac agc gcc gac gac gcg gac gcc gac ggc 1575
Gly Gly Ala Pro Leu Asp Asn Ser Ala Asp Asp Ala Asp Ala Asp Gly
125 130 135
ccc ggc gac tcg ggc gac ggc gag gac gag ctg gag atg acc aag aga 1623
Pro Gly Asp Ser Gly Asp Gly Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Lys Arg
140 145 150
ttg gcg ctc agt gac tcc cca gat ggc cgg cct ggc ggc ttc tgg cgc 1671
Leu Ala Leu Ser Asp Ser Pro Asp Gly Arg Pro Gly Gly Phe Trp Arg
155 160 165 170
cgc tgg cag cca cgc atc tgg gca ctg ttc gag gac ccc tac tca tcc 1719
Arg Trp Gln Pro Arg Ile Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser
175 180 185
cgc tat gcg cgg tac gtg gcc ttt gcc tcc ctc ttc ttc atc ctg gtc 1767
Arg Tyr Ala Arg Tyr Val Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Val
190 195 200
tcc atc aca acc ttc tgt ctg gag acc cac gag cgc ttc aac ccc atc 1815
Ser Ile Thr Thr Phe Cys Leu Glu Thr His Glu Arg Phe Asn Pro Ile
205 210 215
gtg aac aag aca gaa att gag aac gtt cga aat ggc aca caa gtg cgg 1863
Val Asn Lys Thr Glu Ile Glu Asn Val Arg Asn Gly Thr Gln Val Arg
220 225 230
tac tac cgg gaa gcg gag acg gag gcc ttc ctc acc tac atc gag ggt 1911
Tyr Tyr Arg Glu Ala Glu Thr Glu Ala Phe Leu Thr Tyr Ile Glu Gly
235 240 245 250
gtc tgc gtg gtc tgg ttc acc ttc gag ttc ctc atg cgt gtt gtc ttc 1959
Val Cys Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val Val Phe
255 260 265
tgt ccc aac aag gtg gag ttc atc aag aac tcc ctc aat atc att gac 2007
Cys Pro Asn Lys Val Glu Phe Ile Lys Asn Ser Leu Asn Ile Ile Asp
270 275 280
ttc gtg gcc atc ctc ccc ttc tac ctg gag gtg ggc cta agt ggc ctg 2055
Phe Val Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu
285 290 295
tcc tcc aaa gct gcc aag gac gtg cta ggc ttc ctg cgc gtc gtg cgc 2103
Ser Ser Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg
300 305 310
ttc gtg cgc atc ctc cgt atc ttc aag ctg acc cgc cat ttt gtg ggc 2151
Phe Val Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly
315 320 325 330
ctg cgg gtc ctg ggc cac acg ctc cgt gcc agc acc aac gag ttc ctg 2199
Leu Arg Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu
335 340 345
ctg ctt atc atc ttc ctg gcc ctg ggt gtg ctc atc ttt gcc acc atg 2247
Leu Leu Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met
350 355 360
atc tac tat gct gag agg ata ggg gca cag ccc aat gac ccc agc gcc 2295
Ile Tyr Tyr Ala Glu Arg Ile Gly Ala Gln Pro Asn Asp Pro Ser Ala
365 370 375
agc gaa cac aca cac ttt aaa aat atc ccc atc ggc ttc tgg tgg gct 2343
Ser Glu His Thr His Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala
380 385 390
gtg gtc acc atg acg aca ctg ggc tat gga gac atg tat cct cag acg 2391
Val Val Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Gln Thr
395 400 405 410
tgg tct ggg atg ttg gtg gga gca ctg tgc gcc ctg gct ggt gtg ctg 2439
Trp Ser Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu
415 420 425
acc att gcc atg ccg gtg ccc gtc atc gtg aac aat ttt ggg atg tac 2487
Thr Ile Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr
430 435 440
tac tct tta gcc atg gct aag cag aaa cta cca aag aaa aaa aag aag 2535
Tyr Ser Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys Lys Lys
445 450 455
cat att ccg cgg cca cca cag ctg gga tct ccc aat tat tgt aaa tct 2583
His Ile Pro Arg Pro Pro Gln Leu Gly Ser Pro Asn Tyr Cys Lys Ser
460 465 470
gtc gta aac tct cca cac cac agt act cag agt gac aca tgt ccg ctg 2631
Val Val Asn Ser Pro His His Ser Thr Gln Ser Asp Thr Cys Pro Leu
475 480 485 490
gcc cag gaa gaa att tta gaa att aac aga gca gat tcc aaa ctg aat 2679
Ala Gln Glu Glu Ile Leu Glu Ile Asn Arg Ala Asp Ser Lys Leu Asn
495 500 505
ggg gag gtg gcg aag gcc gcg ctg gcg aac gaa gac tgc ccc cac ata 2727
Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Leu Ala Asn Glu Asp Cys Pro His Ile
510 515 520
gac cag gcc ctc act ccc gat gag ggc ctg ccc ttt acc cgc tcg ggc 2775
Asp Gln Ala Leu Thr Pro Asp Glu Gly Leu Pro Phe Thr Arg Ser Gly
525 530 535
acc cgc gag aga tac gga ccc tgc ttc ctc tta tca acc ggg gag tac 2823
Thr Arg Glu Arg Tyr Gly Pro Cys Phe Leu Leu Ser Thr Gly Glu Tyr
540 545 550
gcg tgc ccg cct ggt gga gga atg aga aag gat ctt tgc aaa gaa agc 2871
Ala Cys Pro Pro Gly Gly Gly Met Arg Lys Asp Leu Cys Lys Glu Ser
555 560 565 570
cct gtc att gct aag tat atg ccg aca gag gct gtg aga gtg act tga 2919
Pro Val Ile Ala Lys Tyr Met Pro Thr Glu Ala Val Arg Val Thr
575 580 585
ccaggcggct tggccgagga cactggtggc tattaagcat ctgggtggac ctgcagcccc 2979
tcctcaccct cggacagagt aaattcacgc catgcaggtt tgccggacga gtccgagtgg 3039
ccccgggcat tgtactaaga cggacgtagc tttttctacg gcccacggta actgaccgta 3099
gaggattcgc ccttctttct tttgattttc tttttctttc tttttttttt ttttagaagt 3159
taccttttat ttggggaggg ggggtcaagg ggagccttag catgacttgc atgaagttaa 3219
acagaaaacc cagctaaacc aaccccacca gcccctgctg tgactgtatg ctcactctaa 3279
ccaccaccga gaaccagaga aaggcaagag tctcttattt cttccagcat tctttgacac 3339
gtagtgtcgg agtcaaactg tgacggcgct tggtagaacc ctgtacattt ccgggagtgg 3399
gtgcgggggg gggggggagg tcagggacta aggatggggc caggggagtg gattgctttt 3459
ttgtacacga gacccagagg aaaggtccca aaaaggcagt cagtcatcgg tcacattgac 3519
ctcaccttca tagctcacct ctcgctcgga aaaccaagaa ctatgctccg aataggattg 3579
tggaaattca cactgccacc ctcttccacc tccgtttggc atgcttgcga cccaatggac 3639
ctctccccaa gaccccgaca gcggctagtt taggtcaatt ctctcatctt ggtgtgtagc 3699
tccagtgtga ccaagtttca taacaaattg tttcatagtt acaccacatg gattttccaa 3759
tgtcatttta aagccaggat gtagagtccc tccagttcag gaccacccag aggggcgcct 3819
cccctccacc tttactaagg cgaaaaccga cactgtatgc aatttagtac ttcagagctc 3879
aaagaaaaaa aaaaaaagaa aaaaaaagaa aaaagaaaaa ctgcatgccc aatgttatgc 3939
aaagagattc gagcatgaaa taaattttgt aacatggt 3977
<210> 2
<211> 585
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 2
Met Gly Gln Gly Asp Glu Ser Glu Arg Ile Val Ile Asn Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Arg His Gln Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Arg Thr Leu Pro Gly Thr
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Leu Ala Glu Pro Asp Ala His Ser His Phe Asp Tyr
35 40 45
Asp Pro Arg Ala Asp Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly Val Phe
50 55 60
Ala His Ile Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys Pro Ala
65 70 75 80
Asp Val Cys Gly Pro Leu Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Phe Trp Gly Ile
85 90 95
Asp Glu Thr Asp Val Glu Pro Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg Gln His
100 105 110
Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe Gly Gly Ala Pro Leu Asp
115 120 125
Asn Ser Ala Asp Asp Ala Asp Ala Asp Gly Pro Gly Asp Ser Gly Asp
130 135 140
Gly Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Lys Arg Leu Ala Leu Ser Asp Ser
145 150 155 160
Pro Asp Gly Arg Pro Gly Gly Phe Trp Arg Arg Trp Gln Pro Arg Ile
165 170 175
Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg Tyr Ala Arg Tyr Val
180 185 190
Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Val Ser Ile Thr Thr Phe Cys
195 200 205
Leu Glu Thr His Glu Arg Phe Asn Pro Ile Val Asn Lys Thr Glu Ile
210 215 220
Glu Asn Val Arg Asn Gly Thr Gln Val Arg Tyr Tyr Arg Glu Ala Glu
225 230 235 240
Thr Glu Ala Phe Leu Thr Tyr Ile Glu Gly Val Cys Val Val Trp Phe
245 250 255
Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val Val Phe Cys Pro Asn Lys Val Glu
260 265 270
Phe Ile Lys Asn Ser Leu Asn Ile Ile Asp Phe Val Ala Ile Leu Pro
275 280 285
Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu Ser Ser Lys Ala Ala Lys
290 295 300
Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg Phe Val Arg Ile Leu Arg
305 310 315 320
Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly Leu Arg Val Leu Gly His
325 330 335
Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu Leu Leu Ile Ile Phe Leu
340 345 350
Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met Ile Tyr Tyr Ala Glu Arg
355 360 365
Ile Gly Ala Gln Pro Asn Asp Pro Ser Ala Ser Glu His Thr His Phe
370 375 380
Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala Val Val Thr Met Thr Thr
385 390 395 400
Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Gln Thr Trp Ser Gly Met Leu Val
405 410 415
Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu Thr Ile Ala Met Pro Val
420 425 430
Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr Tyr Ser Leu Ala Met Ala
435 440 445
Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys Lys Lys His Ile Pro Arg Pro Pro
450 455 460
Gln Leu Gly Ser Pro Asn Tyr Cys Lys Ser Val Val Asn Ser Pro His
465 470 475 480
His Ser Thr Gln Ser Asp Thr Cys Pro Leu Ala Gln Glu Glu Ile Leu
485 490 495
Glu Ile Asn Arg Ala Asp Ser Lys Leu Asn Gly Glu Val Ala Lys Ala
500 505 510
Ala Leu Ala Asn Glu Asp Cys Pro His Ile Asp Gln Ala Leu Thr Pro
515 520 525
Asp Glu Gly Leu Pro Phe Thr Arg Ser Gly Thr Arg Glu Arg Tyr Gly
530 535 540
Pro Cys Phe Leu Leu Ser Thr Gly Glu Tyr Ala Cys Pro Pro Gly Gly
545 550 555 560
Gly Met Arg Lys Asp Leu Cys Lys Glu Ser Pro Val Ile Ala Lys Tyr
565 570 575
Met Pro Thr Glu Ala Val Arg Val Thr
580 585
<210> 3
<211> 2441
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<220>
<221> gene
<222> (1)..(2411)
<220>
<221> CDS
<222> (37)..(1953)
<300>
<301> McCormack,T., Vega-Saenz de Miera,E.C. and Rudy,B.
<302> Molecular cloning of a member of a third class of Shaker-family K
+ channel genes in mammals
<303> Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
<304> 88
<305> 9
<308> NM_139217
<400> 3
gtgttcgcct tccctagtca tgtctgagcc acagag atg ggc aag atc gag aac 54
Met Gly Lys Ile Glu Asn
1 5
aac gag agg gtg atc ctc aat gtc gga ggc acc agg cac gaa acc tac 102
Asn Glu Arg Val Ile Leu Asn Val Gly Gly Thr Arg His Glu Thr Tyr
10 15 20
cgc agc act ctc aag acc ctt cct gga act cgc ctg gcc ctt ctc gcc 150
Arg Ser Thr Leu Lys Thr Leu Pro Gly Thr Arg Leu Ala Leu Leu Ala
25 30 35
tcc tct gaa cct cag ggc gac tgc ctg act gct gcg ggt gac aag ctg 198
Ser Ser Glu Pro Gln Gly Asp Cys Leu Thr Ala Ala Gly Asp Lys Leu
40 45 50
cag ccg ctg ccc cct ccg ctg tct cca ccg ccg cga ccg cct ccc ttg 246
Gln Pro Leu Pro Pro Pro Leu Ser Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Leu
55 60 65 70
tcc cct gtc ccc agc ggc tgc ttc gag ggc ggc gca ggc aac tgc agt 294
Ser Pro Val Pro Ser Gly Cys Phe Glu Gly Gly Ala Gly Asn Cys Ser
75 80 85
tcg cac ggt ggc aat ggc agc gac cac cct ggg gga ggc cgc gaa ttc 342
Ser His Gly Gly Asn Gly Ser Asp His Pro Gly Gly Gly Arg Glu Phe
90 95 100
ttc ttc gat cgc cac cca gga gtc ttc gcc tat gtg ctc aac tac tac 390
Phe Phe Asp Arg His Pro Gly Val Phe Ala Tyr Val Leu Asn Tyr Tyr
105 110 115
cgc acg ggc aag ctg cac tgc ccc gcc gac gtg tgt gga ccg ctc ttc 438
Arg Thr Gly Lys Leu His Cys Pro Ala Asp Val Cys Gly Pro Leu Phe
120 125 130
gag gaa gag ctg gca ttc tgg ggc atc gat gag acc gac gtg gag ccc 486
Glu Glu Glu Leu Ala Phe Trp Gly Ile Asp Glu Thr Asp Val Glu Pro
135 140 145 150
tgc tgc tgg atg acc tac agg cag cac cgg gac gcg gag gag gcc ctg 534
Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg Gln His Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu
155 160 165
gat atc ttc gag aca ccc gac ctc atc gga ggc gac cct ggt gat gat 582
Asp Ile Phe Glu Thr Pro Asp Leu Ile Gly Gly Asp Pro Gly Asp Asp
170 175 180
gag gac cta ggg ggc aag aga ctg ggc att gag gat gct gcg ggg ctg 630
Glu Asp Leu Gly Gly Lys Arg Leu Gly Ile Glu Asp Ala Ala Gly Leu
185 190 195
gga gga ccc gat ggc aag tct ggc cgc tgg agg aag ctg cag cct cgc 678
Gly Gly Pro Asp Gly Lys Ser Gly Arg Trp Arg Lys Leu Gln Pro Arg
200 205 210
atg tgg gct ctc ttt gag gac ccc tat tca tcc aga gcc gct agg ttt 726
Met Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg Ala Ala Arg Phe
215 220 225 230
att gct ttt gct tct ctg ttc ttc att ttg gtt tcc atc aca acc ttt 774
Ile Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Val Ser Ile Thr Thr Phe
235 240 245
tgc ctg gag aca cac gaa gct ttc aat att gtt aaa aac aag aca gag 822
Cys Leu Glu Thr His Glu Ala Phe Asn Ile Val Lys Asn Lys Thr Glu
250 255 260
cca gtc atc aac ggc acc agc gct gtt ctc cag tat gaa atc gaa acg 870
Pro Val Ile Asn Gly Thr Ser Ala Val Leu Gln Tyr Glu Ile Glu Thr
265 270 275
gat cct gcc ttg aca tat gtg gaa gga gtg tgt gtg gtg tgg ttt act 918
Asp Pro Ala Leu Thr Tyr Val Glu Gly Val Cys Val Val Trp Phe Thr
280 285 290
ttt gaa ttt tta gtc cgt att gtt ttc tcg ccc aat aaa ctt gag ttc 966
Phe Glu Phe Leu Val Arg Ile Val Phe Ser Pro Asn Lys Leu Glu Phe
295 300 305 310
atc aaa aat cta ttg aac atc att gac ttt gtg gcc atc ctc ccc ttc 1014
Ile Lys Asn Leu Leu Asn Ile Ile Asp Phe Val Ala Ile Leu Pro Phe
315 320 325
tac tta gag gtg gga ctc agc ggg ctg tct tcc aaa gcg gct aaa gat 1062
Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu Ser Ser Lys Ala Ala Lys Asp
330 335 340
gtg ctc ggc ttt ctc agg gtg gtt agg ttt gtg agg atc ctg aga atc 1110
Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg Phe Val Arg Ile Leu Arg Ile
345 350 355
ttc aag ctt acc cgc cat ttc gta ggt ctg aga gtg ctc gga cac act 1158
Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly Leu Arg Val Leu Gly His Thr
360 365 370
ctt cgt gcg agc acc aat gaa ttt ttg ttg ctg atc atc ttt ctg gct 1206
Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu Leu Leu Ile Ile Phe Leu Ala
375 380 385 390
ctg gga gtt ttg ata ttc gct acg atg atc tac tac gct gag cga gta 1254
Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met Ile Tyr Tyr Ala Glu Arg Val
395 400 405
ggg gct caa cct aat gat ccc tca gcg agt gag cac aca cag ttc aaa 1302
Gly Ala Gln Pro Asn Asp Pro Ser Ala Ser Glu His Thr Gln Phe Lys
410 415 420
aac atc ccc att ggt ttc tgg tgg gct gtg gtg acc atg act acc tta 1350
Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala Val Val Thr Met Thr Thr Leu
425 430 435
ggc tat ggg gat atg tac ccc caa aca tgg tca ggg atg ttg gtg ggg 1398
Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Gln Thr Trp Ser Gly Met Leu Val Gly
440 445 450
gcc ttg tgt gct ctg gct gga gtg ctg acc ata gct atg cct gtg ccc 1446
Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu Thr Ile Ala Met Pro Val Pro
455 460 465 470
gtc att gtc aac aat ttt ggg atg tac tac tcc ttg gca atg gcg aag 1494
Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr Tyr Ser Leu Ala Met Ala Lys
475 480 485
cag aaa ctt cca aga aaa aga aag aag cac att cct cct gcc cct ctg 1542
Gln Lys Leu Pro Arg Lys Arg Lys Lys His Ile Pro Pro Ala Pro Leu
490 495 500
gca agc tca cct aca ttt tgc aag aca gaa tta aac atg gct tgt aac 1590
Ala Ser Ser Pro Thr Phe Cys Lys Thr Glu Leu Asn Met Ala Cys Asn
505 510 515
agt acc cag agt gac aca tgt ctg ggc aaa gaa aac cgg ctt ctg gaa 1638
Ser Thr Gln Ser Asp Thr Cys Leu Gly Lys Glu Asn Arg Leu Leu Glu
520 525 530
cat aac aga tca gtg tta tca ggt gac gac agt aca gga agt gag ccg 1686
His Asn Arg Ser Val Leu Ser Gly Asp Asp Ser Thr Gly Ser Glu Pro
535 540 545 550
cca tta tca cct ccg gaa agg ctc ccc atc aga cgc tct agt acc aga 1734
Pro Leu Ser Pro Pro Glu Arg Leu Pro Ile Arg Arg Ser Ser Thr Arg
555 560 565
gac aaa aac aga aga ggg gaa aca tgt ttc ctg ttg acg aca ggt gat 1782
Asp Lys Asn Arg Arg Gly Glu Thr Cys Phe Leu Leu Thr Thr Gly Asp
570 575 580
tac acg tgc gct tct gat gga gga atc agg aaa gga tat gaa aaa tcc 1830
Tyr Thr Cys Ala Ser Asp Gly Gly Ile Arg Lys Gly Tyr Glu Lys Ser
585 590 595
cga agc tta aac aac ata gcg ggc ttg gca ggc aat gct ctg aga ctc 1878
Arg Ser Leu Asn Asn Ile Ala Gly Leu Ala Gly Asn Ala Leu Arg Leu
600 605 610
tct cca gta aca tcc ccc tac aac tct ccg tgt cct ctg agg cgc tct 1926
Ser Pro Val Thr Ser Pro Tyr Asn Ser Pro Cys Pro Leu Arg Arg Ser
615 620 625 630
cgg tct ccc atc cca tct atc ttg taa accaaactgc accaatcggc 1973
Arg Ser Pro Ile Pro Ser Ile Leu
635
taaattctat cactacaact cctgtccacc ctgtactgga aacaattaac tatagagttt 2033
ctccaggctc cattaagaac agtgtagatc ctgcatgaca ttactattcg aagtcagaaa 2093
tgctactcga gtagctagaa catcttttcc tggctttaaa gatggcctaa agtagtgctg 2153
ctactcagta agagttgccc aatttccttt cgctatacgg tgaccaatag cgtcagatat 2213
tggccagtgc acgaatgcat aagcaaatct tcagggagat attctttaat agtgtgcttc 2273
taaatgccaa ccacttcact ggaccttcct ttcttgtgac tgactccaac ccattctgaa 2333
gatgtctggg atcctatcta gatcgtataa accatgactt tggtcagctc gtttgcatgg 2393
accatcttgc ctgtatcacc tgaatacagt gtgtagcgtc ctggtacc 2441
<210> 4
<211> 638
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 4
Met Gly Lys Ile Glu Asn Asn Glu Arg Val Ile Leu Asn Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Arg His Glu Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Lys Thr Leu Pro Gly Thr
20 25 30
Arg Leu Ala Leu Leu Ala Ser Ser Glu Pro Gln Gly Asp Cys Leu Thr
35 40 45
Ala Ala Gly Asp Lys Leu Gln Pro Leu Pro Pro Pro Leu Ser Pro Pro
50 55 60
Pro Arg Pro Pro Pro Leu Ser Pro Val Pro Ser Gly Cys Phe Glu Gly
65 70 75 80
Gly Ala Gly Asn Cys Ser Ser His Gly Gly Asn Gly Ser Asp His Pro
85 90 95
Gly Gly Gly Arg Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly Val Phe Ala
100 105 110
Tyr Val Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys Pro Ala Asp
115 120 125
Val Cys Gly Pro Leu Phe Glu Glu Glu Leu Ala Phe Trp Gly Ile Asp
130 135 140
Glu Thr Asp Val Glu Pro Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg Gln His Arg
145 150 155 160
Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ile Phe Glu Thr Pro Asp Leu Ile Gly
165 170 175
Gly Asp Pro Gly Asp Asp Glu Asp Leu Gly Gly Lys Arg Leu Gly Ile
180 185 190
Glu Asp Ala Ala Gly Leu Gly Gly Pro Asp Gly Lys Ser Gly Arg Trp
195 200 205
Arg Lys Leu Gln Pro Arg Met Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser
210 215 220
Ser Arg Ala Ala Arg Phe Ile Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu
225 230 235 240
Val Ser Ile Thr Thr Phe Cys Leu Glu Thr His Glu Ala Phe Asn Ile
245 250 255
Val Lys Asn Lys Thr Glu Pro Val Ile Asn Gly Thr Ser Ala Val Leu
260 265 270
Gln Tyr Glu Ile Glu Thr Asp Pro Ala Leu Thr Tyr Val Glu Gly Val
275 280 285
Cys Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Val Arg Ile Val Phe Ser
290 295 300
Pro Asn Lys Leu Glu Phe Ile Lys Asn Leu Leu Asn Ile Ile Asp Phe
305 310 315 320
Val Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu Ser
325 330 335
Ser Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg Phe
340 345 350
Val Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly Leu
355 360 365
Arg Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu Leu
370 375 380
Leu Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met Ile
385 390 395 400
Tyr Tyr Ala Glu Arg Val Gly Ala Gln Pro Asn Asp Pro Ser Ala Ser
405 410 415
Glu His Thr Gln Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala Val
420 425 430
Val Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Gln Thr Trp
435 440 445
Ser Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu Thr
450 455 460
Ile Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Arg Lys Arg Lys Lys His
485 490 495
Ile Pro Pro Ala Pro Leu Ala Ser Ser Pro Thr Phe Cys Lys Thr Glu
500 505 510
Leu Asn Met Ala Cys Asn Ser Thr Gln Ser Asp Thr Cys Leu Gly Lys
515 520 525
Glu Asn Arg Leu Leu Glu His Asn Arg Ser Val Leu Ser Gly Asp Asp
530 535 540
Ser Thr Gly Ser Glu Pro Pro Leu Ser Pro Pro Glu Arg Leu Pro Ile
545 550 555 560
Arg Arg Ser Ser Thr Arg Asp Lys Asn Arg Arg Gly Glu Thr Cys Phe
565 570 575
Leu Leu Thr Thr Gly Asp Tyr Thr Cys Ala Ser Asp Gly Gly Ile Arg
580 585 590
Lys Gly Tyr Glu Lys Ser Arg Ser Leu Asn Asn Ile Ala Gly Leu Ala
595 600 605
Gly Asn Ala Leu Arg Leu Ser Pro Val Thr Ser Pro Tyr Asn Ser Pro
610 615 620
Cys Pro Leu Arg Arg Ser Arg Ser Pro Ile Pro Ser Ile Leu
625 630 635
<210> 5
<211> 3410
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<220>
<221> CDS
<222> (223)..(2262)
<220>
<221> gene
<222> (1)..(3410)
<300>
<301> Vega-Saenz de Miera,E., Moreno,H., Fruhling,D., Kentros,C. and Ru
dy,B.
<302> Cloning of ShIII (Shaw-like) cDNAs encoding a novel high-voltage-
activating, TEA-sensitive, type-A K+ channel
<303> Proc. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci.
<304> 248
<305> 1321
<306> 9-18
<308> NM_053997
<400> 5
aagctttttg tgcaatccca cctcctctag ctaggcttgg ttagagtctg cctagccgtg 60
gccccgccca ctccatcagt ccaatcagct cgtgttctcc ctccacctgc ccaatcactc 120
cctccccatc cattcatcgc ctcctcctgc ccaatcacat ctgcttctct accaaggctc 180
cgccccaaca ccctgccccc ctcagccccg cctccctgtc ca atg ctc agc tca 234
Met Leu Ser Ser
1
gtg tgc gtc tgg tcg ttc agc ggg cgc cag ggg acc cgc aag cag cat 282
Val Cys Val Trp Ser Phe Ser Gly Arg Gln Gly Thr Arg Lys Gln His
5 10 15 20
tct cag ccg gcg cca acg ccg cag ccg cct gag tcc tca ccg ccg cct 330
Ser Gln Pro Ala Pro Thr Pro Gln Pro Pro Glu Ser Ser Pro Pro Pro
25 30 35
ctg cta ccg ccg ccg cag cag cag tgc gct cag ccc ggc acc gcc gcc 378
Leu Leu Pro Pro Pro Gln Gln Gln Cys Ala Gln Pro Gly Thr Ala Ala
40 45 50
tcc ccg gcg ggt gcc ccg ctt tcc tgt ggg cct ggg ggc cgg cgc gcc 426
Ser Pro Ala Gly Ala Pro Leu Ser Cys Gly Pro Gly Gly Arg Arg Ala
55 60 65
gag cca tgc tcc ggg ctg ccg gcg gtg gcc atg ggg cgg cac ggc ggc 474
Glu Pro Cys Ser Gly Leu Pro Ala Val Ala Met Gly Arg His Gly Gly
70 75 80
ggc ggc ggc gac agc ggt aag atc gtg atc aac gtg ggc ggc gtg cgc 522
Gly Gly Gly Asp Ser Gly Lys Ile Val Ile Asn Val Gly Gly Val Arg
85 90 95 100
cat gag acg tac cgc tcc acg ttg cgc acc cta ccg ggg acc cgg ctg 570
His Glu Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Arg Thr Leu Pro Gly Thr Arg Leu
105 110 115
gcc ggg ctg acc gag ccc gag gcg gcc gcg cgc ttt gac tac gac ccg 618
Ala Gly Leu Thr Glu Pro Glu Ala Ala Ala Arg Phe Asp Tyr Asp Pro
120 125 130
ggc acg gac gag ttc ttc ttt gac cgt cac ccg ggc gtc ttc gcc tac 666
Gly Thr Asp Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly Val Phe Ala Tyr
135 140 145
gtg ctc aac tac tac cgc acc ggc aag ctg cac tgc ccg gcc gac gtg 714
Val Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys Pro Ala Asp Val
150 155 160
tgc ggg ccg ctc ttc gag gag gag ctg ggc ttc tgg ggc ata gac gag 762
Cys Gly Pro Leu Phe Glu Glu Glu Leu Gly Phe Trp Gly Ile Asp Glu
165 170 175 180
acg gac gtg gag gcc tgc tgc tgg atg acc tac cgc cag cac cgt gat 810
Thr Asp Val Glu Ala Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg Gln His Arg Asp
185 190 195
gcc gaa gag gca ctg gac tcc ttc gag gct ccg gac tcc tcg ggc aac 858
Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe Glu Ala Pro Asp Ser Ser Gly Asn
200 205 210
gcc aac gcc aac gcc gga ggc gcc cat gat gcg ggc ctg gac gac gag 906
Ala Asn Ala Asn Ala Gly Gly Ala His Asp Ala Gly Leu Asp Asp Glu
215 220 225
gcg ggc gca gga ggt ggc ggc ctg gac ggg gca ggc ggc gag ctc aag 954
Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Leu Asp Gly Ala Gly Gly Glu Leu Lys
230 235 240
cgt ctg tgt ttt cag gac gcg ggc gga ggt gcc gga gga cct gcc gga 1002
Arg Leu Cys Phe Gln Asp Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Pro Ala Gly
245 250 255 260
ggc ccg ggc ggc gcg ggc ggc acg tgg tgg agg cgc tgg cag ccc cgc 1050
Gly Pro Gly Gly Ala Gly Gly Thr Trp Trp Arg Arg Trp Gln Pro Arg
265 270 275
gtg tgg gcg ctt ttt gag gac ccc tac tcg tcg cgg gcc gcc agg tac 1098
Val Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg Ala Ala Arg Tyr
280 285 290
gtg gcc ttc gcc tcc cta ttc ttt atc ctc atc tcc atc acc acc ttc 1146
Val Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Ile Ser Ile Thr Thr Phe
295 300 305
tgc ctg gag aca cac gag ggc ttc atc cac atc agc aac aag acg gtg 1194
Cys Leu Glu Thr His Glu Gly Phe Ile His Ile Ser Asn Lys Thr Val
310 315 320
acg cag gcc tct cca atc cct ggg gct ccc ccg gag aat atc acc aat 1242
Thr Gln Ala Ser Pro Ile Pro Gly Ala Pro Pro Glu Asn Ile Thr Asn
325 330 335 340
gtg gag gtg gag acg gaa ccc ttt ttg acc tac gtg gaa ggc gtg tgt 1290
Val Glu Val Glu Thr Glu Pro Phe Leu Thr Tyr Val Glu Gly Val Cys
345 350 355
gtg gtc tgg ttc acc ttt gag ttt ctc atg cgg gtc acc ttc tgc ccg 1338
Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val Thr Phe Cys Pro
360 365 370
gat aag gtg gag ttt ctc aaa agc agt ctt aac atc atc gac tgt gta 1386
Asp Lys Val Glu Phe Leu Lys Ser Ser Leu Asn Ile Ile Asp Cys Val
375 380 385
gcc atc ttg ccc ttc tac ttg gaa gtg ggc ctg tca ggt ctc agc tcc 1434
Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu Ser Ser
390 395 400
aaa gct gcc aag gac gtg ctg ggc ttc ctg cgc gtc gtc cgc ttc gtg 1482
Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg Phe Val
405 410 415 420
cgc atc ctc cgt atc ttc aag ctg acc cgc cat ttt gtg ggc ctg cgg 1530
Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly Leu Arg
425 430 435
gtc ctg ggc cac acg ctc cgt gcc agc acc aac gag ttc ttg tta ctc 1578
Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu Leu Leu
440 445 450
att att ttc ctg gct ctg ggg gtc ctc atc ttt gcc acc atg atc tac 1626
Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met Ile Tyr
455 460 465
tat gcc gag cgc atc ggg gcc gat cct gat gac atc ctg ggc tcc aac 1674
Tyr Ala Glu Arg Ile Gly Ala Asp Pro Asp Asp Ile Leu Gly Ser Asn
470 475 480
cac acc tac ttc aag aac atc ccc atc ggc ttc tgg tgg gct gtg gtc 1722
His Thr Tyr Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala Val Val
485 490 495 500
acc atg acc aca ctg ggc tat ggt gac atg tac ccc aag aca tgg tct 1770
Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Lys Thr Trp Ser
505 510 515
ggg atg ctg gtc ggg gca ctg tgt gcc ctg gct ggt gtg ctg acc att 1818
Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu Thr Ile
520 525 530
gcc atg ccg gtg ccc gtc att gtc aac aac ttc ggc atg tac tat tca 1866
Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr Tyr Ser
535 540 545
ctg gct atg gcc aag cag aaa ttg cca aag aag aaa aac aaa cat atc 1914
Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys Asn Lys His Ile
550 555 560
ccc agg ccc ccg cag cct ggc tca ccc aac tac tgc aag ccc gat ccc 1962
Pro Arg Pro Pro Gln Pro Gly Ser Pro Asn Tyr Cys Lys Pro Asp Pro
565 570 575 580
ccg cct ccg ccc cca cca cac ccc cac cac ggc agc ggt ggc atc agc 2010
Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His His Gly Ser Gly Gly Ile Ser
585 590 595
cca cca ccg ccc atc acc cct cct tcc atg ggg gtg act gtg gct ggg 2058
Pro Pro Pro Pro Ile Thr Pro Pro Ser Met Gly Val Thr Val Ala Gly
600 605 610
gct tac cca cct gga ccc cac acg cac ccc ggg ctg ctt agg ggt ggt 2106
Ala Tyr Pro Pro Gly Pro His Thr His Pro Gly Leu Leu Arg Gly Gly
615 620 625
gct ggg gga ctg gga att atg gga ttg cct cct ctg cca gcc cct ggt 2154
Ala Gly Gly Leu Gly Ile Met Gly Leu Pro Pro Leu Pro Ala Pro Gly
630 635 640
gag ccc tgc cca ctg gct caa gaa gag gtg att gaa acc aac agg gca 2202
Glu Pro Cys Pro Leu Ala Gln Glu Glu Val Ile Glu Thr Asn Arg Ala
645 650 655 660
ggt gag gct gga gcc agg act gga ggt gtg gga aga cct ggg ggt tgg 2250
Gly Glu Ala Gly Ala Arg Thr Gly Gly Val Gly Arg Pro Gly Gly Trp
665 670 675
ggg tcg ggg tag ggggaggagg cggcagggtt ggaggggatg cagaggcagg 2302
Gly Ser Gly
atttctctta ggttcaggct gagcagagtg gaaggcaaca gggcagacag aagggacaag 2362
tggctagaag gctggagagg aggcacaagg agccacagaa accggattcc gtgtacaaga 2422
gagtgtgtga acatggattt cagccaggct gctctgaaag gcccctggtc agaagcagca 2482
cagtgagggt ctttggagaa gagactcaga aacccaggtg tgatggtgca tgcctccctt 2542
cctttgaagg tacttggtac ctcacatact tgggagatag aagtaggagg atgacgagtt 2602
caaggctagc ctgggtgaca tgtccctgtc tcaaaaatca tgggagaaaa aaatgaaaga 2662
gaaagaaagg aaagaggttg ggaggggtag gggagaaaga gaaaggcttg gtggcactct 2722
cctatagttc caacactggg gagactgagg caggagggtc aacacgtgtt ttgaggctat 2782
cctgggctac atacacagaa acaaaaggtc tgagtagctt cctgggggct gctagttcac 2842
accgattctt agggatattc ctatttctct atgagaaggc aagggaagac agggagagat 2902
agaaaggaaa aagggaaagg aatgagagcc acgtatggta atcctaaaat ggaggaggat 2962
caggagttca aggccggtgt cagctacgtg agaccctgtc tcagaaagaa aggggctcct 3022
gtaaagcaca ggaagtcgcg cgtgactcct ggcaaggcta gaggcaggtc tggctactgt 3082
cactttgtga ctgtggccgg tagtcctgag agccagagct ggggaatgta agtcacttaa 3142
ggagagaggg agaatggagt caggctgcca ggagggtcga ggtggaccct cgtaaaggaa 3202
ggcaaaaggg aggaacagac caaggccagc atcagggtgc ggagctgcca ggcagggtct 3262
gcacagggca gcaggaggca ctagggatcc cagagagttc ttgtaagaga agaggcagcc 3322
aggactggtt gaacgtacct gttatcccag gatttgggaa gctgaggcag aaggacagtt 3382
aagttcagag ctagcctgga ctatagag 3410
<210> 6
<211> 679
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 6
Met Leu Ser Ser Val Cys Val Trp Ser Phe Ser Gly Arg Gln Gly Thr
1 5 10 15
Arg Lys Gln His Ser Gln Pro Ala Pro Thr Pro Gln Pro Pro Glu Ser
20 25 30
Ser Pro Pro Pro Leu Leu Pro Pro Pro Gln Gln Gln Cys Ala Gln Pro
35 40 45
Gly Thr Ala Ala Ser Pro Ala Gly Ala Pro Leu Ser Cys Gly Pro Gly
50 55 60
Gly Arg Arg Ala Glu Pro Cys Ser Gly Leu Pro Ala Val Ala Met Gly
65 70 75 80
Arg His Gly Gly Gly Gly Gly Asp Ser Gly Lys Ile Val Ile Asn Val
85 90 95
Gly Gly Val Arg His Glu Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Arg Thr Leu Pro
100 105 110
Gly Thr Arg Leu Ala Gly Leu Thr Glu Pro Glu Ala Ala Ala Arg Phe
115 120 125
Asp Tyr Asp Pro Gly Thr Asp Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly
130 135 140
Val Phe Ala Tyr Val Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys
145 150 155 160
Pro Ala Asp Val Cys Gly Pro Leu Phe Glu Glu Glu Leu Gly Phe Trp
165 170 175
Gly Ile Asp Glu Thr Asp Val Glu Ala Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg
180 185 190
Gln His Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe Glu Ala Pro Asp
195 200 205
Ser Ser Gly Asn Ala Asn Ala Asn Ala Gly Gly Ala His Asp Ala Gly
210 215 220
Leu Asp Asp Glu Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Leu Asp Gly Ala Gly
225 230 235 240
Gly Glu Leu Lys Arg Leu Cys Phe Gln Asp Ala Gly Gly Gly Ala Gly
245 250 255
Gly Pro Ala Gly Gly Pro Gly Gly Ala Gly Gly Thr Trp Trp Arg Arg
260 265 270
Trp Gln Pro Arg Val Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg
275 280 285
Ala Ala Arg Tyr Val Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Ile Ser
290 295 300
Ile Thr Thr Phe Cys Leu Glu Thr His Glu Gly Phe Ile His Ile Ser
305 310 315 320
Asn Lys Thr Val Thr Gln Ala Ser Pro Ile Pro Gly Ala Pro Pro Glu
325 330 335
Asn Ile Thr Asn Val Glu Val Glu Thr Glu Pro Phe Leu Thr Tyr Val
340 345 350
Glu Gly Val Cys Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val
355 360 365
Thr Phe Cys Pro Asp Lys Val Glu Phe Leu Lys Ser Ser Leu Asn Ile
370 375 380
Ile Asp Cys Val Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser
385 390 395 400
Gly Leu Ser Ser Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val
405 410 415
Val Arg Phe Val Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe
420 425 430
Val Gly Leu Arg Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu
435 440 445
Phe Leu Leu Leu Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala
450 455 460
Thr Met Ile Tyr Tyr Ala Glu Arg Ile Gly Ala Asp Pro Asp Asp Ile
465 470 475 480
Leu Gly Ser Asn His Thr Tyr Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp
485 490 495
Trp Ala Val Val Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro
500 505 510
Lys Thr Trp Ser Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly
515 520 525
Val Leu Thr Ile Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly
530 535 540
Met Tyr Tyr Ser Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys
545 550 555 560
Asn Lys His Ile Pro Arg Pro Pro Gln Pro Gly Ser Pro Asn Tyr Cys
565 570 575
Lys Pro Asp Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His His Gly Ser
580 585 590
Gly Gly Ile Ser Pro Pro Pro Pro Ile Thr Pro Pro Ser Met Gly Val
595 600 605
Thr Val Ala Gly Ala Tyr Pro Pro Gly Pro His Thr His Pro Gly Leu
610 615 620
Leu Arg Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ile Met Gly Leu Pro Pro Leu
625 630 635 640
Pro Ala Pro Gly Glu Pro Cys Pro Leu Ala Gln Glu Glu Val Ile Glu
645 650 655
Thr Asn Arg Ala Gly Glu Ala Gly Ala Arg Thr Gly Gly Val Gly Arg
660 665 670
Pro Gly Gly Trp Gly Ser Gly
675
<210> 7
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide (45mer) used for in situ hybridization for the Kv
3.1 alpha-subunit mRNA
<400> 7
atagtcgaag tggctgtggg cgtccggctc cgccagccag gcaag 45
<210> 8
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide (45mer) used for in situ hybridization for Kv3.2
mRNA
<400> 8
cacatcttta gccgctttgg aagacagccc gctgagtccc acctc 45
<210> 9
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide (45mer) used for in situ hybridization for Kv3.3
mRNA
<400> 9
agaatgctgc ttgcgggtcc cctggcgccc gctgaacgac cagac 45
【図1】慢性間欠性PCP処置計画(YRINGモデ
ル)を模式化した図である。
ル)を模式化した図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
G01N 33/53 G01N 33/53 M
33/566 33/566
// C12N 15/09 C12N 15/00 A
(72)発明者 スーザン コフラン
英国、グラスゴー ジー12 8キューキュ
ー、ユニヴァーシティ アヴェニュー、ユ
ニヴァーシティ オヴ グラスゴー、ウエ
スト メディカル ビルディング、ヨシト
ミ リサーチ インスティテュート オヴ
ニューロサイエンス イン グラスゴー
(ワイアールアイエヌジー)内(番地な
し)
(72)発明者 山上 圭司
東京都中央区日本橋本町二丁目2番6号
三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内
(72)発明者 大橋 良孝
東京都中央区日本橋本町二丁目2番6号
三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内
Fターム(参考) 2G045 AA34 AA35 AA40 BA11 DA12
DA13 DA14 DA36 FB02
4B024 AA01 AA11 BA80 CA02 HA17
4B063 QA01 QA05 QA18 QQ02 QQ53
QR07 QR32 QR56 QR73 QS34
QS36 QX07
Claims (16)
- 【請求項1】 配列番号1のポリヌクレオチド、配列番
号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチ
ド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列に相補的な
配列を有するポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドを含む統合失調症
診断薬。 - 【請求項2】 配列番号1のポリヌクレオチド、配列番
号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチ
ド及びそれらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレ
オチドからなる群から選択される少なくとも1種のポリ
ヌクレオチドを含む、請求項1記載の統合失調症診断
薬。 - 【請求項3】 配列番号1のポリヌクレオチド又はその
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドを含む、
請求項1記載の統合失調症診断薬。 - 【請求項4】 配列番号1のポリヌクレオチドによって
コードされるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレオ
チドによってコードされるポリペプチド、配列番号5の
ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド及
びそれらの断片からなる群から選択される少なくとも1
種のポリペプチドを含む、統合失調症診断薬。 - 【請求項5】 配列番号1のポリヌクレオチドによって
コードされるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレオ
チドによってコードされるポリペプチド、配列番号5の
ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドか
らなる群から選択される少なくとも1種のポリペプチド
を含む、請求項4記載の統合失調症診断薬。 - 【請求項6】 配列番号1のポリヌクレオチドによって
コードされるポリペプチドを含む、請求項4記載の統合
失調症診断薬。 - 【請求項7】 Kv3チャンネルの活性を調節する化合
物を同定するための試薬であって、配列番号1のポリヌ
クレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、配列番号
5のポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれ
らの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも1種のポリヌクレオチ
ドを含む試薬。 - 【請求項8】 配列番号1のポリヌクレオチド、配列番
号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオチ
ド及びそれらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレ
オチドからなる群から選択される少なくとも1種のポリ
ヌクレオチドを含む請求項7記載の試薬。 - 【請求項9】 配列番号1のポリヌクレオチド又はその
配列に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む請求
項7記載の試薬。 - 【請求項10】 Kv3チャンネルの活性を調節する化
合物を同定するための試薬であって、配列番号1のポリ
ヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列
番号3のポリヌクレオチドによってコードされるポリペ
プチド、配列番号5のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチド及びそれらの断片からなる群から選
択される少なくとも1種のポリペプチドを含む試薬。 - 【請求項11】 配列番号1のポリヌクレオチドによっ
てコードされるポリペプチド、配列番号3のポリヌクレ
オチドによってコードされるポリペプチド、配列番号5
のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
からなる群から選択される少なくとも1種のポリペプチ
ドを含む請求項10記載の試薬。 - 【請求項12】 配列番号1のポリヌクレオチドによっ
てコードされるポリペプチドを含む請求項10記載の試
薬。 - 【請求項13】 配列番号1のポリヌクレオチド、配列
番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオ
チドからなる群から選択される少なくとも1種のポリヌ
クレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニング方
法であって、以下の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 - 【請求項14】 配列番号1のポリヌクレオチドの発現
を制御する化合物のスクリーニング方法であって、以下
の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチドを発現し得る)に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 - 【請求項15】 配列番号1のポリヌクレオチド、配列
番号3のポリヌクレオチド、配列番号5のポリヌクレオ
チドからなる群から選択される少なくとも1種のポリヌ
クレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニング方
法であって、以下の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチド、配列番号3のポリヌクレオチド、
配列番号5のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも1種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る)
に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 - 【請求項16】 配列番号1のポリヌクレオチドの発現
を制御する化合物のスクリーニング方法であって、以下
の工程を含む方法: (a)試験化合物を細胞(ここで、該細胞は配列番号1
のポリヌクレオチドを発現し得る)に接触させる工程; (b)該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程;及び (c)対照(ベヒクル単独投与)に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02007114.8 | 2002-03-28 | ||
EP02007114A EP1348963A1 (en) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Schizophrenia related gene |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003334098A true JP2003334098A (ja) | 2003-11-25 |
Family
ID=27798820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003092888A Abandoned JP2003334098A (ja) | 2002-03-28 | 2003-03-28 | 統合失調症関連遺伝子 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030224416A1 (ja) |
EP (1) | EP1348963A1 (ja) |
JP (1) | JP2003334098A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007532610A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | エヴォテック ニューロサイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Kcnc1の神経変性疾患に関する診断的および治療的用途 |
JP2011172510A (ja) * | 2010-02-24 | 2011-09-08 | Osaka Univ | 統合失調症のかかり易さの検出方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004135667A (ja) * | 2002-09-27 | 2004-05-13 | Japan Science & Technology Agency | 血液を用いた統合失調症の診断方法 |
HU227246B1 (en) * | 2004-04-30 | 2010-12-28 | Szegedi Biolog Koezpont | Use of genes as molecular markers in diagnosis of schizophrenia and diagnostic kit |
-
2002
- 2002-03-28 EP EP02007114A patent/EP1348963A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-28 US US10/400,435 patent/US20030224416A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-28 JP JP2003092888A patent/JP2003334098A/ja not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007532610A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | エヴォテック ニューロサイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Kcnc1の神経変性疾患に関する診断的および治療的用途 |
JP2011172510A (ja) * | 2010-02-24 | 2011-09-08 | Osaka Univ | 統合失調症のかかり易さの検出方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1348963A1 (en) | 2003-10-01 |
US20030224416A1 (en) | 2003-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Pauls et al. | Obsessive–compulsive disorder: an integrative genetic and neurobiological perspective | |
Joutel et al. | De novo mutation in the Notch3 gene causing CADASIL | |
Di Maria et al. | Corticobasal degeneration shares a common genetic background with progressive supranuclear palsy | |
Evangelou et al. | Quantitative pathological evidence for axonal loss in normal appearing white matter in multiple sclerosis | |
Nicoll et al. | Association of interleukin‐1 gene polymorphisms with Alzheimer's disease | |
Bara‐Jimenez et al. | Sensory discrimination capabilities in patients with focal hand dystonia | |
Papassotiropoulos et al. | A genetic variation of cathepsin D is a major risk factor for Alzheimer's disease | |
Verrotti et al. | Increased bone turnover in epileptic patients treated with carbamazepine | |
Kuhlenbäumer et al. | Clinical features and molecular genetics of hereditary peripheral neuropathies | |
JP5366554B2 (ja) | うつを診断および処置するためのfgf2関連方法 | |
Webster et al. | Synaptophysin and GAP-43 mRNA levels in the hippocampus of subjects with schizophrenia | |
Chinnery et al. | Very low levels of the mtDNA A3243G mutation associated with mitochondrial dysfunction in vivo | |
US20060003959A1 (en) | Methods and agents for maintaining muscle mass and for preventing muscle atrophy and biomarkers for monitoring same | |
Takami et al. | Expression of presenilin-1 and-2 mRNAs in rat and Alzheimer's disease brains | |
US20070074295A1 (en) | Schizophrenia related gene | |
WO2019236750A2 (en) | Targeted treatment of autism spectrum disorder and other neurological or psychiatric disorders | |
Kamnasaran | Agenesis of the corpus callosum: lessons from humans and mice | |
JP2003334098A (ja) | 統合失調症関連遺伝子 | |
WO2004001422A2 (en) | Diagnostic and therapeutic use of ras-gtpase-activating sh3-domain-binding protein 2 (g3bp2) for neurodegenerative diseases | |
Goetz | William Osler: on chorea: on Charcot | |
WO2004038411A2 (en) | Diagnostic and therapeutic use of ensadin-0289 gene and protein for neurodegenerative diseases | |
EP1348964A2 (en) | Schizophrenia related gene | |
WO2009059316A9 (en) | Fgf9-related methods for treating anxiety | |
Hashimoto et al. | Susceptibility genes for schizophrenia | |
WO2004048979A1 (en) | DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC USE OF H-Rev107 PROTEIN FOR ALZHEIMER DISEASE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050928 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20071102 |
|
A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20080312 |