JP2003327582A - 4-epihimbacine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new useful analog for himbacine being an alkaloid, having strong and selective antagonism against a muscarine M<SB>2</SB>receptor. <P>SOLUTION: The 4-epihimbacine derivative is represented by general formula (1), its enantiomer and its acid addition salt. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ムスカリンM₂受容
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハ
イマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシン
の、新規類縁体であるエピヒマンドラビン誘導体および
その製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel analog of himbacine, which has a potent and selective antagonism to muscarinic M ₂ receptor and is expected to be used as a therapeutic drug for Alzheimer's disease. The present invention relates to a mandrabine derivative and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ヒンバシンは、1956年に松科植物の一種
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。 2. Description of the Related Art Himbacin is a piperidine alkaloid isolated and structurally determined from Galbulimima baccata, a kind of pine family in 1956, and its structural characteristic is that it has a thermodynamically stable transdecalin ring. A 5-membered ring lactone is condensed in a cis configuration, and it has 8 asymmetric centers containing 4 internuclear hydrogens. Furthermore, the tricyclic moiety and the piperidine ring are linked via a trans double bond. Points,
There are three points.

【０００３】近年、アルツハイマー型痴呆症に代表され
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別すると以下の4つに分けることができる。即ち、
（1）コリン取り込み阻害剤、（2）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランスフェラ
ーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体に作用するも
の（ムスカリンM₁アゴニストあるいはM₂受容体のアンタ
ゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチ
ルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるM₂受容
体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最
近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性を見
出された。In recent years, senile dementia typified by Alzheimer's dementia has become a socially serious problem, and an essential remedy for it has been earnestly desired. As one of the approaches, the so-called “choline hypothesis” is derived from the phenomenon of hypofunction of central cholinergic nerves in patients with dementia.
The development of therapeutic agents based on is being actively conducted. They can be roughly divided into the following four. That is,
(1) Choline uptake inhibitor, (2) Acetylcholinesterase inhibitor, (3) Choline acetyltransferase synthesis activator, (4) Those acting on muscarinic receptor (muscarinic M ₁ agonist or M ₂ receptor antagonist), Is. Recently, it was revealed that himbacine has a strong and selective inhibitory effect on the M ₂ receptor, which is thought to have a function of suppressing the release of acetylcholine at nerve endings, and its potential as an anti-dementia drug. Was found.

【０００４】このようにヒンバシンは、強力な活性と興
味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物で
あり、近年いくつかのグループから分子内ディールス・
アルダー反応を鍵反応とする全合成、ならびに誘導体合
成が報告されている（Kozikowskiら、全合成：a) J. A
m. Chem. Soc. 1995, 117, 9369-9370. b) J. Org. Che
m. 1997, 62, 5023-5033. 誘導体合成：a) Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1992, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. C
hem. Lett. 1993, 3, 1247-1252. c) Bioorg. Med. Che
m. Lett. 1995, 5, 61-66.、Chackalamannilら、全合
成：a) J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812-9813. b)
J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940. 誘導体合成：Bio
org. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 901-906.など）。ま
た本発明者らにより、分子間ディールス・アルダー反応
を鍵反応とするヒンバシンの全合成が開示されている
（寺島ら、特開2000-229961、Takadoiら、Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 3399-3402）。 当該特許はヒンバシンの合成に必要な製造中間体に関す
る請求である。この化合物は本発明に示すような化合物
とは異なり、3環性部位4位の立体化学がヒンバシンと同
一の立体化学を有している。従って、本発明に示すよう
な天然型の4位のみがエピ化していることを特徴とする
ヒンバシン類縁体の合成は未だ報告されておらず、その
ムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗作用も明らかにされ
ていない。[0004] As described above, himbacine is a compound that has attracted worldwide attention because of its strong activity and interesting chemical structure.
Total synthesis using Alder reaction as a key reaction and derivative synthesis have been reported (Kozikowski et al., Total Synthesis: a) J. A.
m. Chem. Soc. 1995, 117, 9369-9370.b) J. Org. Che
m. 1997, 62, 5023-5033. Derivative synthesis: a) Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1992, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. C
hem. Lett. 1993, 3, 1247-1252.c) Bioorg. Med. Che
m. Lett. 1995, 5, 61-66., Chackalamannil et al., Total Synthesis: a) J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812-9813. b)
J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940. Derivative synthesis: Bio
org. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 901-906. Further, the present inventors have disclosed the total synthesis of himbacine using intermolecular Diels-Alder reaction as a key reaction (Terashima et al., JP 2000-229961, Takadoi et al., Tetrahedron.
Lett. 1999, 40, 3399-3402). The patent claims a manufacturing intermediate required for the synthesis of himbacine. This compound is different from the compound as shown in the present invention in that the stereochemistry at the 4-position of the tricyclic site has the same stereochemistry as that of himbacine. Therefore, the synthesis of a himbacin analog characterized in that only the 4-position of the natural type as shown in the present invention is epidermalized has not yet been reported, and its muscarinic M ₂ subtype receptor antagonism is also revealed. It has not been.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー症治療薬としての用途が期待される新規ヒン
バシン類縁体およびそれらの製造中間体を提供すること
にある。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a novel himbacin analog which is expected to be used as a therapeutic drug for Alzheimer's disease and an intermediate for producing the same.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
強力かつ極めてサブタイプ選択的なムスカリンM₂受容体
拮抗作用を有することを見出し、またその製造において
製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies conducted by the present inventors in view of the above problems, the following compounds of the present invention were found to be:
The present invention was completed by finding that it has a strong and extremely subtype-selective muscarinic M ₂ receptor antagonistic action and that it is extremely useful as a production intermediate in the production thereof.

【０００７】即ち、本発明は下記の一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類、ならびに下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示される4-エピヒンバシン誘導体、
それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類、ならび
に下記一般式（1-2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表す）で示される4-エピヒンバシン誘導体、それらの鏡
像体、ならびにそれらの酸付加塩類を提供する。また本
発明は下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R₁₀は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示される製造中間体、ならびに下記一般式（3） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₉は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、R₁₁は低級アルキルスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルフ
ェニル基、アリールスルホニル基を表す）で示される製
造中間体を提供する。さらに本発明は、下記一般式
（3） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₉は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、R₁₁はアリールスルホニル基を表
す）で示される化合物と、下記一般式(4) （式中、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、
R₇は低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
る化合物、あるいはそれらの鏡像体の組合せ同士を反応
させ得られる下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R₁₀は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示される製造中間体を脱アリールスルホニル化するこ
とを特徴とする、下記の一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の製造方法を提供する。さらに本発明は
下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
とを特徴とする、ムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗剤
を提供するものである。That is, the present invention has the following general formula (1) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, Represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₄ and R ₅ together represent an oxygen atom, or R ₄ represents a hydrogen atom,
R ₅ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a lower acyloxy group, and R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a protective group for an amino group. , R ₇ represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group)
Epihimbacine derivatives, their enantiomers, their acid addition salts, and the following general formula (1-1) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group) a 4-epihimbacine derivative,
Those enantiomers, their acid addition salts, and the following general formula (1-2) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group. Group, which represents a group), an enantiomer thereof, and acid addition salts thereof. Further, the present invention has the following general formula (2) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group. It represents a group, R ₁₀ represents a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, Ar 1
Represents a benzene ring which may have one or more substituents)
The production intermediate represented by and the following general formula (3) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group, R ₁₁ represents a lower alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyl (Representing an oxy group, an arylsulfenyl group and an arylsulfonyl group) is provided. Furthermore, the present invention provides the following general formula (3) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group, and R ₁₁ represents an arylsulfonyl group) Compound represented by the following general formula (4) (In the formula, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino group-protecting group,
R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group), or a compound thereof. The following general formula (2) that can be obtained by reacting combinations (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group. It represents a group, R ₁₀ represents a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, Ar 1
Represents a benzene ring which may have one or more substituents)
Wherein the production intermediate represented by the formula (1) is dearylsulfonylated. (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, Represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₄ and R ₅ together represent an oxygen atom, or R ₄ represents a hydrogen atom,
R ₅ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a lower acyloxy group, and R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a protective group for an amino group. , R ₇ represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group)
Provided are methods for producing epihimbacine derivatives, their enantiomers, and their acid addition salts. Furthermore, the present invention provides the following general formula (1) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, Represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₄ and R ₅ together represent an oxygen atom, or R ₄ represents a hydrogen atom,
R ₅ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a lower acyloxy group, and R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a protective group for an amino group. , R ₇ represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group)
Disclosed is a muscarinic M ₂ subtype receptor antagonist, which comprises one or more epihimbacine derivatives, their enantiomers, and their acid addition salts as active ingredients.

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】本発明において、「低級アルキ
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽
和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル
基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコ
キシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチル
エトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数
1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「ア
ラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フ
ェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基等があげられる。「低級アシルオキシ基」
とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5
のものがあげられる。「低級アシル基」とは、例えばア
セチル、プロピオニル等があげられる。「アミノ基の保
護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低
級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等
があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適
宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.
G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2
^nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weile
y&Sons, New York, 1991, pp 14-118）。「アリールア
シル基」とは、たとえばベンゾイル等があげられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、たとえばメタンス
ルホニル基等があげられ、「アリールスルホニル基」と
は、たとえばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニ
ル基などがあげられる。「1つ以上の置換基を有してい
てもよいベンゼン環」における「1つ以上の置換基」と
は、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられ、こ
の場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等
によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル
基によって置換されてもよい。「酸付加塩」とは、例え
ば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類のよ
うな、薬理的に許容できる塩である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, "lower alkyl" means a straight or branched carbon number 1 such as methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl and 2-methylpropyl. There are 6 to 6 types, regardless of whether they are saturated or unsaturated. Examples of the "aralkyl group" include a benzyl group and a 1-phenylethyl group, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group and the like. As the "lower alkoxy group", a methoxy group, an ethoxy group, a 1-methylethoxy group, a 1,1-dimethylethoxy group, a propoxy group,
Number of linear or branched carbon atoms such as 2-methylpropoxy group
1 to 6 can be mentioned, which can be saturated or unsaturated. Examples of the “aralkyloxy group” include a benzyloxy group and a 1-phenylethoxy group, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group and the like. "Lower acyloxy group"
Is a formyl group, acetoxy group, propionyloxy group, 2,2-dimethylpropionyloxy group and the like having 1 to 5 carbon atoms.
I can give you one. Examples of the "lower acyl group" include acetyl, propionyl and the like. Examples of the “amino group-protecting group” include lower acyl groups such as acetyl and propionyl, lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl, and benzyl group, and the introduction and removal thereof are described in the literature. Method can be appropriately adopted (Green, TW; Wuts, P.
GM “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2
^nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weile
y & Sons, New York, 1991, pp 14-118). Examples of the “arylacyl group” include benzoyl and the like.
Examples of the "lower alkylsulfonyl group" include a methanesulfonyl group and the like, and examples of the "arylsulfonyl group" include a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group and the like. The "one or more substituents" in the "benzene ring which may have one or more substituents" means, for example, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, Examples thereof include a nitro group, an amino group, a cyano group, etc., and in this case, the “amino group” may be substituted with acyl, such as acetyl, etc., and may be substituted with 1 to 2 lower alkyl groups. . The "acid addition salt" is a pharmacologically acceptable salt such as inorganic acids such as hydrochloric acid, acetic acid and sulfuric acid, and organic acids such as citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and tartaric acid.

【０００９】本発明中の好ましい化合物としては、(2R,
6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9a
S)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボ
キシレートならびにその鏡像体、(2R,6S)-tert-ブチル
2-[2-(E)-[(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-
メチル-1-オキソナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニ
ル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレートならびに
その鏡像体、(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-
メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イ
ル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに
その鏡像体、(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-
[2-(E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテ
ニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならび
にその鏡像体、(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒ
ドロ-1-メトキシ-4-（メタンスルホニルオキシ）メチル
-3-メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体、
(1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチル-4-（フェニルスルフェニル）メチルナフト
[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体、(1S,3S,3aS,4S,4
aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-
（フェニルスルホニル）メチルナフト[2,3-c]フラン、
ならびにその鏡像体、(2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-ベン
ゼンスルホニル-1-ベンゾイルオキシ-2-[(1S,3S,3aR,4
S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナ
フト[2,3-c]フラン-4-イル]エチル]-6-メチルピペリジ
ン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体、などがあ
げられる。Preferred compounds in the present invention include (2R,
6S) -tert-Butyl 2- [2- (E)-[(1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9a
S) -Dodecahydro-1-methoxy-3-methylnaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethenyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate and its enantiomer, (2R, 6S) -tert- Butyl
2- [2- (E)-[(3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-3-
Methyl-1-oxonaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethenyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate and its enantiomers, (3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -decahydro -3-
Methyl-4- [2- (E)-[(2R, 6S) -6-methylpiperidin-2-yl] ethenyl] naphtho [2,3-c] furan-1 (3H) -one and its enantiomers, (3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -decahydro-4-
[2- (E)-[(2R, 6S) -1,6-Dimethylpiperidin-2-yl] ethenyl] -3-methylnaphtho [2,3-c] furan-1 (3H) -one and its enantiomers , (1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy-4- (methanesulfonyloxy) methyl
-3-methylnaphtho [2,3-c] furan, and its enantiomers,
(1S, 3S, 3aS, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy
-3-methyl-4- (phenylsulfenyl) methylnaphtho
[2,3-c] Fran, and its enantiomer, (1S, 3S, 3aS, 4S, 4
aS, 8aR, 9aS) -Dodecahydro-1-methoxy-3-methyl-4-
(Phenylsulfonyl) methylnaphtho [2,3-c] furan,
And its enantiomer, (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2-benzenesulfonyl-1-benzoyloxy-2-[(1S, 3S, 3aR, 4
S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy-3-methylnaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate and its enantiomers, etc. can give.

【００１０】本発明の一般式（1）で表される化合物群
は、前記一般式(3)で表される化合物を鍵中間体とし、
例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
なお、下記一般式(3-1)は公知化合物であり、例えば(Ta
kadoiら、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-3402.)に
より製造することができる。 The group of compounds represented by the general formula (1) of the present invention comprises the compound represented by the general formula (3) as a key intermediate,
For example, it can be manufactured according to the following manufacturing process.
The following general formula (3-1) is a known compound, for example (Ta
kadoi et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-3402.).

【００１１】（第一工程）本工程は、前記一般式（3-
1）で表される4-ヒドロキシメチル-ドデカヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体(R₁₇は水素原子、低級アルキル
基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または低級ア
シル基を表す)の1級水酸基に低級アシル基、置換あるい
は無置換のアリールアシル基または脱離基を導入し、前
記一般式（3-2）で表されるドデカヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体（R₁₈が低級アルキル基、置換もしくは
無置換のアラルキル基、低級アシル基、1個以上の置換
基を有していてもよいアリールアシル基または酸素原子
と一体となって脱離基を表す）を製造するものである。
本反応に用いることのできる反応剤としては、例えばベ
ンゾイルクロライド、4-ブロモベンゾイルクロライド、
メタンスルホニルクロライドあるいはp-トルエンスルホ
ニルクロライド等があげられる。溶媒としては反応に関
与しなければいかなるものも用いることができるが、例
えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロ
パノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-
プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコー
ル系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用いられる。用いら
れる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ
ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で
行うことができる。反応は-110℃から200℃で、円滑に
進行する。(First Step) This step is carried out according to the general formula (3-
1) a 4-hydroxymethyl-dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative (R ₁₇ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group) By introducing a lower acyl group, a substituted or unsubstituted arylacyl group or a leaving group into the primary hydroxyl group, dodecahydronaphtho represented by the above general formula (3-2) [2,3-
c] Furan derivative (R ₁₈ is a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a lower acyl group, an arylacyl group which may have one or more substituents, or an oxygen atom together with elimination. Which represents a group).
Examples of the reaction agent that can be used in this reaction include benzoyl chloride, 4-bromobenzoyl chloride,
Examples include methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example, hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrachloride. Halogenated hydrocarbon solvent such as carbon, diethyl ether,
Tetrahydrofuran, ether solvent such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-
Alcoholic solvents such as propanol and 2-methyl-2-propanol, and mixed solvents thereof are used. Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, and the like. Alkali metal organic base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
It can be carried out in the presence or absence of a tertiary organic base such as unde-7-sen and an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 200 ° C.

【００１２】（第二工程）本工程は、前記第一工程で得
られる前記一般式（3-2）で表されるドデカヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体中の4位の脱離基で置換された
ヒドロキシメチル基に、チオフェノール等の硫黄性の求
核反応剤を反応させ、前記一般式（3-3a）で表される4-
アリールスルフェニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3
-c］フラン誘導体を製造するものである。本反応に用い
ることのできる反応剤としては、例えば前述のチオフェ
ノールあるいはp-トルエンチオール等があげられる。溶
媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いる
ことができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン
等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロ
パノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノー
ル、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノー
ル等のアルコール系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用い
られる。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチル
シリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチル
モルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、
1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるい
は非存在下で行うことができる。反応は-110℃から200
℃で、円滑に進行する。(Second Step) This step is elimination of the 4-position in the dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (3-2) obtained in the first step. The hydroxymethyl group substituted with a group is reacted with a sulfur-containing nucleophilic reactive agent such as thiophenol, and the compound represented by the general formula (3-3a) is represented by 4-
Arylsulfenylmethyl-dodecahydronaphtho [2,3
-c] A method for producing a furan derivative. Examples of the reaction agent that can be used in this reaction include the above-mentioned thiophenol and p-toluenethiol. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example, hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrachloride. Halogenated hydrocarbon solvents such as carbon, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether solvents such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl- An alcohol solvent such as 1-propanol or 2-methyl-2-propanol, or a mixed solvent thereof is used. Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, and the like. Alkali metal organic base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine,
In the presence of tertiary organic bases such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate Alternatively, it can be performed in the absence. Reaction is from -110 ℃ to 200
At ℃, proceed smoothly.

【００１３】（第三工程）本工程は、前記第二工程で得
られる前記一般式（3-3a）で表される4-アリールスルフ
ェニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導
体中のスルフェニル基に酸化反応を行い、前記一般式
（3-3b）で表される4-アリールスルホニルメチル-ドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するもの
である。本工程で用いられる反応剤としては、例えば過
酸化水素水、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等が用いられ
る。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも
用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、
1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブ
タノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロ
パノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系
溶媒が好適に用いられる。塩基としては、例えば、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メ
チルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジ
ン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あ
るいは非存在下で行うことができる。反応は-110℃から
200℃で、円滑に進行する。(Third Step) This step is a 4-arylsulfenylmethyl-dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (3-3a) obtained in the second step. The sulfenyl group therein is subjected to an oxidation reaction to produce a 4-arylsulfonylmethyl-dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (3-3b). As the reaction agent used in this step, for example, hydrogen peroxide solution, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc. are used. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example, pentane, hexane,
Cyclohexane, benzene, toluene, hydrocarbon solvents such as xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane,
Chloroform, halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether solvent such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol,
Alcohol solvents such as 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol and 2-methyl-2-propanol, and mixed solvents of these and water are preferably used. Examples of the base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide. Organic base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7 -It can be carried out in the presence or absence of a tertiary organic base such as sen and an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The reaction is from -110 ℃
It proceeds smoothly at 200 ℃.

【００１４】（第四工程）本工程は、前記第三工程で得
られる前記一般式（3-3b）で表される4-アリールスルホ
ニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体
に、前記一般式（4）で表されるピペリジン誘導体をカ
ップリングさせ、生じた一般式（2-1）で示される化合
物を還元的に処理することによって、前記一般式（1-2
a）で表されるドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導
体を製造するものである。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタ
ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノー
ル、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパ
ノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶
媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩
基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブ
チルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ
金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾー
ル、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7
-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うこと
ができる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行す
る。次いで行われる還元的処理では、主にナトリウムア
マルガムやヨウ化サマリウム等が用いられる。あるいは
いったんβ-ヒドロキシスルホンをアセトキシ化あるい
はベンゾイル化し、これを塩基を用いてβ-脱離後還元
的にスルホニル基を除去してもよい。溶媒としては反応
に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル
-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ
ール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いら
れる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ
ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で
行うことができる。反応は-110℃から200℃で、円滑に
進行する。(Fourth Step) This step converts the 4-arylsulfonylmethyl-dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (3-3b) obtained in the third step into By coupling the piperidine derivative represented by the general formula (4) and treating the resulting compound represented by the general formula (2-1) reductively.
It is intended to produce a dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by a). Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example,
Hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane,
1,2-dichloroethane, chloroform, halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether solvents such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- Alcohol solvents such as butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol and 2-methyl-2-propanol, and mixed solvents of these and water are preferably used. Examples of the base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide. Organic base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5-diazabicyclo [4.
3.0] Nona-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7
-It can be carried out in the presence or absence of a tertiary organic base such as sen and an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 200 ° C. In the subsequent reductive treatment, sodium amalgam or samarium iodide is mainly used. Alternatively, β-hydroxysulfone may be once converted to acetoxylation or benzoylation, and this can be removed by β-elimination using a base to reductively remove the sulfonyl group. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example, hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrachloride. Halogenated hydrocarbon solvents such as carbon, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether solvents such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-
Propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl
An alcohol solvent such as -1-propanol or 2-methyl-2-propanol and a mixed solvent of these and water are preferably used. Examples of the base include sodium methoxide,
Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, alkali metal organic bases such as potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
It can be carried out in the presence or absence of a tertiary organic base such as unde-7-sen and an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 200 ° C.

【００１５】（第五工程）本工程は、前記第四工程で得
られる前記一般式（1-2a）で表されるドデカヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体中の1位保護基を酸化的に除去
し、前記一般式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するものである。
本工程で用いられる反応剤としては通常ジョーンズ試薬
等の酸化剤が用いられる。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。ある
いは、酸性水溶液中で前記一般式（1-2a）で示される化
合物（R₉は低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラ
ルキル基、または低級アシル基を表す低級アルコキシ
基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低
級アシルオキシ基を表す）を反応させて前記一般式（1-
2a）で示される化合物（R₉が水素原子を表す）を製造
し、次いで通常の酸化反応条件で反応させて前記一般式
（1-1a）で示される化合物を製造してもよい。但し、R₉
が水素原子の場合ヘミアセタール構造となり立体化学が
特定できない。本反応で用いられる「酸性水溶液」と
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、及び酢
酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸等の有機酸類の水溶液があげられる。また酸化反応
は、クロム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、ジメチ
ルスルホキシド−塩化オキザリル−トリエチルアミン混
合系、ルテニウム錯体、デスーマーチン試薬等を用いて
行うことができる。本工程は、通常溶媒中で行うことが
望ましく、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒が用いられる。反応は-100℃から100℃で円滑に
進行する。更に前記一般式（1-1a）で表される1-オキソ
デカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体（R₆がアミノ
基の保護基を表す）の場合、この保護基を除去し、前記
一般式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体（R₆が水素原子を表す）、ある
いは更にこの化合物を還元的にアルキル化し、前記一般
式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体（R₆が低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表す）を製造することがで
きる。アミノ基の保護基の除去法は、文献記載の方法を
適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts,
P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”,
2^nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wei
ley&Sons, New York, 1991, pp 14-118）。溶媒として
は反応に関与しなければいかなるものも用いることがで
きるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ
ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、
2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等
のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適
に用いられる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行
する。次いで行われる還元的アルキル化は、相当するア
ルキルアルデヒド存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行
うことができる。溶媒としては反応に関与しなければい
かなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒及
びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は
-110℃から200℃で、円滑に進行する。(Fifth Step) In this step, the 1-position protecting group in the dodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (1-2a) obtained in the fourth step is removed. It is oxidatively removed to produce a 1-oxodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (1-1a).
As the reactant used in this step, an oxidizing agent such as Jones reagent is usually used. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example,
Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform,
A halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride is used. The reaction proceeds smoothly at -100 ° C to 100 ° C. Alternatively, in an acidic aqueous solution, the compound represented by the general formula (1-2a) (wherein R ₉ is a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower alkoxy group representing a lower acyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group). An oxy group or a lower acyloxy group) is reacted with the above-mentioned general formula (1-
The compound represented by the above formula (1-1a) may be produced by producing the compound represented by 2a) (R ₉ represents a hydrogen atom) and then reacting it under a normal oxidation reaction condition. However, R ₉
When is a hydrogen atom, it has a hemiacetal structure and its stereochemistry cannot be specified. Examples of the "acidic aqueous solution" used in this reaction include aqueous solutions of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and tartaric acid. . The oxidation reaction can be carried out using chromic acid, chromium trioxide-pyridine mixed system, dimethylsulfoxide-oxalyl chloride-triethylamine mixed system, ruthenium complex, Dess-Martin reagent and the like. It is desirable to carry out this step usually in a solvent, and for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride or the like is used. The reaction proceeds smoothly at -100 ° C to 100 ° C. Further, in the case of the 1-oxodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (1-1a) (R ₆ represents a protecting group for an amino group), the protecting group is removed, The 1-oxodecahydronaphtho [2,3-c] furan derivative represented by the general formula (1-1a) (R ₆ represents a hydrogen atom), or further this compound is reductively alkylated, 1-oxodecahydronaphtho represented by the formula (1-1a) [2,3-
c] A furan derivative (R ₆ represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group) can be produced. The method of removing the amino-protecting group can be carried out by appropriately adopting the method described in the literature (Green, TW; Wuts,
PGM “Protective Groups in Organic Synthesis”,
^{2 nd Ed., Wiley Interscience Publication} , John-Wei
ley & Sons, New York, 1991, pp 14-118). Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, for example, hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrachloride. Halogenated hydrocarbon solvents such as carbon, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether solvents such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol,
An alcohol solvent such as 2-methyl-1-propanol or 2-methyl-2-propanol and a mixed solvent of these and water are preferably used. The reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 200 ° C. The subsequent reductive alkylation can be carried out by reacting a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium borohydride in the presence of the corresponding alkyl aldehyde. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene,
Hydroxyl solvent such as xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether solvent such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-
Alcohol solvents such as butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol and 2-methyl-2-propanol, and mixed solvents of these and water are preferably used. The reaction is
It goes smoothly from -110 ℃ to 200 ℃.

【００１６】[0016]

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明を詳
細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to Examples and Reference Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these.

【００１７】（実施例1） (1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-4-（メタンスルホニルオキシ）メチル-3-メチルナフト
[2,3-c]フラン (1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-メタノール71.8 mg
(0.28 mmol)の塩化メチレン溶液10 mLに、トリエチルア
ミン196.7 μL（1.41 mmol）を加え、氷冷アルゴン雰囲
気下塩化メタンスルホニル65.5 μL (0.85 mmol) を滴
下後、自然昇温させながら約15時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水10 mLを加えてエーテル抽出(3 mL
× 3)し、合した有機層を飽和食塩水洗浄(3 mL)し、無
水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去し、表題
化合物を76.9 mg得た（収率82%）。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.83-0.95 (m, 2H), 1.1
3-1.40 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.6
2 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.77-1.81 (m,1H), 1.
82-1.88 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.02 (s, 3H),
3.32 (s, 3H), 4.13 (dq, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.16
(dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.8, 4.4
Hz, 1H), 4.54 (s, 1H). MS (FAB) (m/z): 438 [(M⁺+d
iethanolamine)+H]. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C
₂₀H₄₀NO₇S [(M⁺+diethanolamine)+H]: 438.2525. Foun
d, 438.2506.(Example 1) (1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy
-4- (methanesulfonyloxy) methyl-3-methylnaphtho
[2,3-c] Franc (1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy
-3-Methylnaphtho [2,3-c] furan-4-methanol 71.8 mg
Triethylamine (196.7 μL, 1.41 mmol) was added to methylene chloride solution (0.28 mmol) in 10 mL, and methanesulfonyl chloride (65.5 μL, 0.85 mmol) was added dropwise under an ice-cooled argon atmosphere. . The solvent was evaporated under reduced pressure, 10 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted with ether (3 mL
3), and the combined organic layer was washed with saturated brine (3 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain 76.9 mg of the title compound (yield 82%). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 0.83-0.95 (m, 2H), 1.1
3-1.40 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.6
2 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.
82-1.88 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.02 (s, 3H),
3.32 (s, 3H), 4.13 (dq, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.16
(dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.8, 4.4
Hz, 1H), 4.54 (s, 1H). MS (FAB) (m / z): 438 [(M ⁺ + d
iethanolamine) + H]. HRMS (FAB) (m / z): Calcd. for C
₂₀ H ₄₀ NO ₇ S [(M ⁺ + diethanolamine) + H]: 438.2525. Foun
d, 438.2506.

【００１８】（実施例２） (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチル-4-(フェニルスルフェニル)メチルナフト[2,3
-c]フラン カリウム-t-ブトキシド38.9 mg(0.35 mmol)の脱水ジメ
チルスルホキシド溶液2mLに、室温攪拌下、チオフェノ
ール35.6 μL (0.35 mmol)を滴下し、10分間攪拌した。
これを実施例１の化合物76.9 mg (0.23 mmol)の脱水ジ
メチルスルホキシド溶液5 mLに加え、約12時間室温攪拌
した。反応混合物を冷水30 mLに注ぎ、エーテル抽出（5
mL × 3）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄（5 m
L）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過後、溶媒留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝50：1、次いで10：1）にて精製
し、表題化合物61.8 mgを得た(収率77%)。 [α]_D ²⁵ -18° (c0.10, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.82-0.94 (m,2H), 1.12-1.43 (m, 5H), 1.22
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.54-1.82 (m, 6H), 2.19 (dt,
J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz,
1H), 2.60 (dd,J = 12.7, 10.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J
= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H),4.06 (dq, J =
9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H),
7.24-7.30 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H). ¹³C-NMR (1
00 MHz, CDCl₃): δ 21.8, 26.3,26.9, 30.3, 33.4, 3
3.9, 34.7, 34.7, 36.9, 40.8, 41.9, 46.0, 54.1, 76.
9,109.3, 126.0, 128.8, 128.8, 129.7, 129.7, 136.6.
IR (KBr): 2930, 1580,1480, 1090, 1050 cm^-1. MS
(FAB) m/z: 452 [(M⁺+diethanolamine)+H]. HRMS (FA
B) (m/z): Calcd. for C₂₅H₄₂NO₄S [(M⁺+diethanolamin
e)+H]: 452.2835.Found, 452.2806.(Example 2) (1S, 3S, 3aS, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy
-3-Methyl-4- (phenylsulfenyl) methylnaphtho [2,3
-c] franc To 2 mL of a dehydrated dimethyl sulfoxide solution containing 38.9 mg (0.35 mmol) of potassium-t-butoxide, 35.6 μL (0.35 mmol) of thiophenol was added dropwise under stirring at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes.
This was added to 5 mL of a dehydrated dimethylsulfoxide solution containing 76.9 mg (0.23 mmol) of the compound of Example 1 and stirred at room temperature for about 12 hours. The reaction mixture was poured into 30 mL of cold water and extracted with ether (5
mL x 3). Wash the combined organic layers with saturated saline solution (5 m
L), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1, then 10: 1) to obtain 61.8 mg of the title compound. (Yield 77%). [α] _D ²⁵ -18 ° (c0.10, CHCl ₃ ). ¹ H-NMR (400 MHz, CD
Cl ₃ ): δ 0.82-0.94 (m, 2H), 1.12-1.43 (m, 5H), 1.22
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.54-1.82 (m, 6H), 2.19 (dt,
J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz,
1H), 2.60 (dd, J = 12.7, 10.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J
= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.06 (dq, J =
9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H),
7.24-7.30 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H). ¹³ C-NMR (1
00 MHz, CDCl ₃ ): δ 21.8, 26.3, 26.9, 30.3, 33.4, 3
3.9, 34.7, 34.7, 36.9, 40.8, 41.9, 46.0, 54.1, 76.
9,109.3, 126.0, 128.8, 128.8, 129.7, 129.7, 136.6.
IR (KBr): 2930, 1580,1480, 1090, 1050 cm ^-1 .MS
(FAB) m / z: 452 [(M ⁺ + diethanolamine) + H]. HRMS (FA
B) (m / z): Calcd. For C ₂₅ H ₄₂ NO ₄ S [(M ⁺ + diethanolamin
e) + H]: 452.2835.Found, 452.2806.

【００１９】（実施例３） (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチル-4-(フェニルスルホニル)メチルナフト[2,3-
c]フラン 実施例２の化合物58.8 mg (0.17 mmol)の塩化メチレン
溶液(10 mL)に、氷冷攪拌下m-クロロ過安息香酸（65%）
112.6 mg (0.42 mmol)と炭酸水素ナトリウム71.3 mg
(0.85 mmol)を加えた。2時間室温攪拌した後、反応混合
物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄（30 m
L）した。溶媒を減圧留去後、エーテル希釈(20 mL)し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL × 3)、次いで飽
和食塩水洗浄（5 mL）し、無水硫酸マグネシウム乾燥
後、ろ過し、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精
製し、表題化合物51.4 mgを得た（収率76%）。 [α]_D ²⁶ +11° (c0.39, CHCl₃), Mp. 159-160 ℃ (無
色粉末状晶). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.79-1.3
3 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.75 (m,
6H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.12 (dt, J = 12.4, 6.0 H
z, 1H), 2.77 (dt,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 14.7, 9.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz,
1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 14.7, 8.3 H
z, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 4.07 (dq,
J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.55-7.62 (m,
2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H). ¹³C-N
MR (100 MHz, CDCl₃): δ 21.7, 26.0, 26.3, 29.7, 3
2.4, 32.9, 34.1, 34.2, 39.8,42.0, 48.4, 54.0, 56.
7, 76.5, 108.8, 128.2, 128.2, 129.3, 129.3, 133.7,
139.5. IR (KBr): 2920, 1450, 1370, 1310, 1150, 10
90 cm^-1. MS (FAB) m/z: 484 [(M⁺+diethanolamine)+
H]. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₅H₄₂NO₆S[(M⁺+d
iethanolamine)+H]: 484.2733. Found, 484.2697.(Example 3) (1S, 3S, 3aS, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy
-3-Methyl-4- (phenylsulfonyl) methylnaphtho [2,3-
c] franc M-Chloroperbenzoic acid (65%) was added to a solution of the compound of Example 2 (58.8 mg, 0.17 mmol) in methylene chloride (10 mL) with stirring under ice cooling.
112.6 mg (0.42 mmol) and sodium bicarbonate 71.3 mg
(0.85 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered through Celite, and the residue was washed with methylene chloride (30 m
L) Yes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, it was diluted with ether (20 mL),
Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL x 3), then washed with saturated brine (5 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2). : 1) to obtain 51.4 mg of the title compound (yield 76%). [α] _D ²⁶ + 11 ° (c0.39, CHCl ₃ ), Mp. 159-160 ℃ (colorless powdery crystal). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 0.79-1.3
3 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.75 (m,
6H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.12 (dt, J = 12.4, 6.0 H
z, 1H), 2.77 (dt, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 14.7, 9.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz,
1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 14.7, 8.3 H
z, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 4.07 (dq,
J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.55-7.62 (m,
2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H). ¹³ CN
MR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 21.7, 26.0, 26.3, 29.7, 3
2.4, 32.9, 34.1, 34.2, 39.8, 42.0, 48.4, 54.0, 56.
7, 76.5, 108.8, 128.2, 128.2, 129.3, 129.3, 133.7,
139.5.IR (KBr): 2920, 1450, 1370, 1310, 1150, 10
90 cm ^-1 .MS (FAB) m / z: 484 [(M ⁺ + diethanolamine) +
H]. HRMS (FAB) (m / z): Calcd. For C ₂₅ H ₄₂ NO ₆ S [(M ⁺ + d
iethanolamine) + H]: 484.2733. Found, 484.2697.

【００２０】（実施例４） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンスルホニル-1-ベン
ゾイルオキシ-2-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
ヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-イ
ル]エチル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレート 実施例３の化合物34.8 mg（91.9 μmol）の脱水ジメト
キシエタン溶液2 mLに、-78 ℃アルゴン雰囲気下、n-ブ
チルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.5 mol/L）91.9 μL
(0.14 mmol)を滴下した。10分間攪拌後、(2R,6S)-tert-
ブチル 2-ホルミル-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシ
レート31.3 mg (0.14 mmol)の脱水ジメトキシエタン溶
液0.50 mLを滴下した。0 ℃まで徐々に昇温させながら
2.5時間攪拌した後、-78 ℃にて塩化ベンゾイル32.0 μ
L (0.28 mmol)を加え、室温下0.5時間撹拌した。反応混
合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン34.7 μL (0.
28mmol)を加え、水10 mLで希釈した。水層をエーテル抽
出(5 mL × 3)し、飽和食塩水(3 mL)で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝4：1、次いで2：1）にて精製し、原料を2
7.5 mg(収率79%)、黄色油状の表題化合物12.6mgをジア
ステレオマーの混合物として得た(収率19%、原料回収を
考慮して92%)。HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₄₄H₆₇N
₂O₁₀S [(M⁺+diethanolamine)+H]: 815.4516. Found, 81
5.4505.(Example 4) (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2-benzenesulfonyl-1-benzoyloxy-2-[(1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro -1-Methoxy-3-methylnaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate 94.8 μL of n-butyllithium-n-hexane solution (1.5 mol / L) was added to 2 mL of a dehydrated dimethoxyethane solution containing 34.8 mg (91.9 μmol) of the compound of Example 3 under an argon atmosphere at −78 ° C.
(0.14 mmol) was added dropwise. After stirring for 10 minutes, (2R, 6S) -tert-
0.50 mL of a dehydrated dimethoxyethane solution of 31.3 mg (0.14 mmol) of butyl 2-formyl-6-methyl-1-piperidinecarboxylate was added dropwise. While gradually raising the temperature to 0 ° C
After stirring for 2.5 hours, benzoyl chloride 32.0 μ at -78 ℃
L (0.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. 34.7 μL of 3- (dimethylamino) propylamine (0.
28 mmol) was added and diluted with 10 mL of water. The aqueous layer was extracted with ether (5 mL x 3), washed with saturated brine (3 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane:
Purified with ethyl acetate = 4: 1 and then 2: 1)
7.5 mg (yield 79%) and 12.6 mg of the title compound as yellow oil were obtained as a mixture of diastereomers (yield 19%, 92% in consideration of raw material recovery). HRMS (FAB) (m / z): Calcd. For C ₄₄ H ₆₇ N
₂ O ₁₀ S [(M ⁺ + diethanolamine) + H]: 815.4516. Found, 81
5.4505.

【００２１】（実施例５） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8a
R,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-
c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カ
ルボキシレート 実施例４の化合物12.6 mg (17.7 μmol)のメタノール溶
液5 mLに、室温攪拌下ナトリウムアマルガム（5%）0.10
gとリン酸水素二ナトリウム0.50 gを加えて1.5時間室
温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸
エチル洗浄 (20mL)し、有機層を減圧留去した。残渣に
水10 mLを加えてエーテル抽出(3 mL × 3）し、有機層
を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：
1）にて精製し、無色油状の表題化合物2.60 mgを得た
(収率33%)。 [α]_D ²² +34° (c0.17, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.80-0.94 (m,4H), 1.07-1.83 (m, 12H), 1.2
4 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz,3H), 1.
46 (s, 9H), 1.88-2.01 (m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H),
2.24 (dt, J =12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.98
-4.05 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 10.3,6.1 Hz, 1H), 4.3
8-4.44 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 15.7,
4.2 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.7, 9.3, 1.5 Hz, 1
H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):δ 13.7, 20.8, 22.0,
25.2, 26.3, 26.8, 28.6, 28.6, 28.6, 31.2, 33.3, 3
4.4, 34.5, 40.5, 41.7, 42.6, 47.1, 49.1, 52.1, 54.
0, 77.2, 78.9, 109.3, 130.1, 132.8, 155.2. One ca
rbon was not observed. IR (neat): 2930, 1690, 145
0, 1390, 1180 cm^-1. MS (FAB) m/z: 553 [(M⁺+dietha
nolamine)+H]. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₃₁H₅₇
N₂O₆ [(M⁺+diethanolamine)+H]: 553.4217.Found, 553.
4251.(Example 5) (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2- (E)-[(1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8a
R, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy-3-methylnaphtho [2,3-
c] Fran-4-yl] ethenyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate To a solution of the compound of Example 4 (12.6 mg, 17.7 μmol) in methanol (5 mL) was added sodium amalgam (5%) 0.10 while stirring at room temperature.
g and 0.50 g of disodium hydrogen phosphate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, the residue was washed with ethyl acetate (20 mL), and the organic layer was evaporated under reduced pressure. Water (10 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ether (3 mL × 3). The organic layer was washed with saturated brine (3 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4:
Purified in 1) to obtain 2.60 mg of the title compound as a colorless oil.
(Yield 33%). [α] _D ²² + 34 ° (c0.17, CHCl ₃ ). ¹ H-NMR (400 MHz, CD
Cl ₃ ): δ 0.80-0.94 (m, 4H), 1.07-1.83 (m, 12H), 1.2
4 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.
46 (s, 9H), 1.88-2.01 (m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H),
2.24 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.98
-4.05 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 10.3,6.1 Hz, 1H), 4.3
8-4.44 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 15.7,
4.2 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.7, 9.3, 1.5 Hz, 1
H). ¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 13.7, 20.8, 22.0,
25.2, 26.3, 26.8, 28.6, 28.6, 28.6, 31.2, 33.3, 3
4.4, 34.5, 40.5, 41.7, 42.6, 47.1, 49.1, 52.1, 54.
0, 77.2, 78.9, 109.3, 130.1, 132.8, 155.2. One ca
rbon was not observed.IR (neat): 2930, 1690, 145
0, 1390, 1180 cm ^-1 .MS (FAB) m / z: 553 [(M ⁺ + dietha
nolamine) + H]. HRMS (FAB) (m / z): Calcd. for C ₃₁ H ₅₇
N ₂ O ₆ [(M ⁺ + diethanolamine) + H]: 553.4217.Found, 553.
4251.

【００２２】（実施例６） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9
aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボ
キシレート 実施例５の化合物2.60 mg (5.81 μmol)のアセトン溶液
1 mLに、室温攪拌下ジョーンズ試薬を0.10 mL加えた。
0.5時間室温攪拌後、溶媒を留去し、残渣に水5mLを加え
てエーテル抽出(3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水
洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過
し、溶媒を留去し、更にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、無
色油状の表題化合物2.00 mgを得た（収率80%）。 [α]_D ²² -4.5° (c0.27, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, C
DCl₃): δ 0.82-0.96 (m, 2H), 1.06-1.27 (m, 5H), 1.
24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.79 (m, 8H), 1.41
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.82-2.06 (m, 4
H), 2.17-2.21 (m,1H), 2.68 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz,
1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.58 (d
q, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 5.45-5.54 (m, 2H). ¹³C-
NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 13.6, 19.1, 20.8, 25.5, 2
6.1, 26.3, 26.5, 28.6, 28.6, 28.6, 31.0, 31.9, 33.
8, 34.1, 39.0, 40.6, 40.7, 47.1, 49.8, 52.0, 77.2,
79.0, 128.6, 134.0, 155.1, 178.6. IR (neat): 293
0, 1770, 1680, 1460 cm^-1.MS (FAB) m/z: 432 (M⁺+H).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₄₂NO₄ (M⁺+H): 4
32.3114. Found, 432.3109.(Example 6) (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2- (E)-[(3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9
aS) -Dodecahydro-3-methyl-1-oxonaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethenyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate Acetone solution of 2.60 mg (5.81 μmol) of the compound of Example 5
To 1 mL, 0.10 mL of Jones reagent was added with stirring at room temperature.
After stirring at room temperature for 0.5 hour, the solvent was evaporated, 5 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted with ether (3 mL x 3). The organic layer was washed with saturated brine (3 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated to remove the solvent, further purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1), and colorless. 2.00 mg of the title compound was obtained as an oil (yield 80%). [α] _D ²² -4.5 ° (c0.27, CHCl ₃ ). ¹ H-NMR (400 MHz, C
DCl ₃ ): δ 0.82-0.96 (m, 2H), 1.06-1.27 (m, 5H), 1.
24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.79 (m, 8H), 1.41
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.82-2.06 (m, 4
H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz,
1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.58 (d
q, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 5.45-5.54 (m, 2H). ¹³ C-
NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 13.6, 19.1, 20.8, 25.5, 2
6.1, 26.3, 26.5, 28.6, 28.6, 28.6, 31.0, 31.9, 33.
8, 34.1, 39.0, 40.6, 40.7, 47.1, 49.8, 52.0, 77.2,
79.0, 128.6, 134.0, 155.1, 178.6. IR (neat): 293
0, 1770, 1680, 1460 cm ^-1 .MS (FAB) m / z: 432 (M ⁺ + H).
HRMS (FAB) (m / z): Calcd. For C ₂₆ H ₄₂ NO ₄ (M ⁺ + H): 4
32.3114.Found, 432.3109.

【００２３】（実施例７） (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-メチル-4-[2-
(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イル]エテニル]ナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例６の化合物4.70 mg (10.9 μmol)の塩化メチレン
溶液（1 mL）にトリフルオロ酢酸0.10 mLを加えて室温
下1時間攪拌した。溶媒を留去後残渣に冷希水酸化ナト
リウム水溶液10 mLを加えてアルカリ性とし、エーテル
抽出(3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 m
L）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒
を留去し、淡黄油状の表題化合物3.60 mgを得た（収率1
00%）。 [α]_D ²² -35° (c0.36, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.81-0.98 (m,2H), 1.06-1.38 (m, 7H), 1.13
(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz,3H), 1.4
8-1.79 (m, 8H), 1.91 (ddd, J = 13.7, 6.9, 2.7 Hz,
1H), 2.03 (br,1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.14-2.20
(m, 1H), 2.70 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz,1H), 3.08-3.16
(m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.58 (dq, J = 9.8, 6.
4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 5.64
(dd, J = 15.2, 5.4 Hz, 1H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDC
l₃): δ 19.1, 19.5, 21.1, 26.2, 26.6, 30.8, 31.1,
32.0, 32.5, 33.8, 34.1, 38.9, 40.5, 40.9, 46.4, 4
9.6, 52.9, 77.2, 130.4, 133.8, 178.6. IR (neat):
2920, 1770, 1450, 1200 cm^-1. MS (FAB) m/z: 332(M⁺
+H). HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₄NO₂ (M⁺+
H): 332.2590. Found,332.2617.Example 7 (3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -decahydro-3-methyl-4- [2-
(E)-[(2R, 6S) -6-Methylpiperidin-2-yl] ethenyl] naphtho [2,3-c] furan-1 (3H) -one 0.10 mL of trifluoroacetic acid was added to a methylene chloride solution (1 mL) of the compound of Example 6 (4.70 mg, 10.9 μmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent, 10 mL of cold dilute aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue to make it alkaline, and extracted with ether (3 mL × 3). Wash the organic layer with saturated saline solution (3 m
L), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain 3.60 mg of the title compound as a pale yellow oil (yield 1
00%). [α] _D ²² -35 ° (c0.36, CHCl ₃ ). ¹ H-NMR (400 MHz, CD
Cl ₃ ): δ 0.81-0.98 (m, 2H), 1.06-1.38 (m, 7H), 1.13
(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.4
8-1.79 (m, 8H), 1.91 (ddd, J = 13.7, 6.9, 2.7 Hz,
1H), 2.03 (br, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.14-2.20
(m, 1H), 2.70 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.08-3.16
(m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.58 (dq, J = 9.8, 6.
4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 5.64
(dd, J = 15.2, 5.4 Hz, 1H). ¹³ C-NMR (100 MHz, CDC
l ₃ ): δ 19.1, 19.5, 21.1, 26.2, 26.6, 30.8, 31.1,
32.0, 32.5, 33.8, 34.1, 38.9, 40.5, 40.9, 46.4, 4
9.6, 52.9, 77.2, 130.4, 133.8, 178.6. IR (neat):
2920, 1770, 1450, 1200 cm ^-1 .MS (FAB) m / z: 332 (M ⁺
+ H). HRMS (FAB) (m / z): Calcd. For C ₂₁ H ₃₄ NO ₂ (M ⁺ +
H): 332.2590.Found, 332.2617.

【００２４】（実施例８） (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-[2-(E)-[(2R,6
S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテニル]-3-メチ
ルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例７の化合物3.60 mg (10.9 μmol)のアセトニトリ
ル溶液（1 mL）に、室温攪拌下37%ホルムアルデヒド水
0.10 mL、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.50 mg
(23.9 μmol)を加えて1時間室温攪拌した。反応混合物
に酢酸を加えて中性とし、更に0.5時間攪拌後、冷希水
酸化ナトリウム水溶液10 mLを加えてアルカリ性として
溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽出(3 mL × 3）
した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢
酸エチル＝3:1）にて精製し、無色油状の表題化合物2.4
0 mgを得た（収率64%）。 [α]_D ²² -7.7° (c0.12, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, C
DCl₃): δ 0.80-0.93 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.11-1.32 (m, 4H), 1.33-1.72 (m, 10H),1.42
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.02-2.11
(m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.70 (d
t, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.81-2.90 (m,1H), 3.03-
3.10 (m, 1H), 4.58 (dq, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 5.5
5 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7,
8.3 Hz, 1H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 14.1, 1
9.1, 22.7, 26.2, 26.6, 29.4, 30.0, 30.3, 31.0, 31.
9, 33.8, 34.1, 39.0, 40.5, 40.7, 49.9, 55.9, 67.8,
77.2, 125.5, 125.5, 178.3.IR (neat): 2930, 1770,
1450, 1200 cm^-1. MS (FAB) m/z: 346 (M⁺+H). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₆NO₂ (M⁺+H): 346.274
6. Found, 346.2720.(Example 8) (3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -decahydro-4- [2- (E)-[(2R, 6
S) -1,6-Dimethylpiperidin-2-yl] ethenyl] -3-methylnaphtho [2,3-c] furan-1 (3H) -one A solution of 3.60 mg (10.9 μmol) of the compound of Example 7 in acetonitrile (1 mL) was added to 37% formaldehyde water under stirring at room temperature.
0.10 mL, then sodium cyanoborohydride 1.50 mg
(23.9 μmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Acetic acid was added to the reaction mixture to make it neutral, and after stirring for 0.5 hour, 10 mL of cold dilute aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Extract the residue with ether (3 mL x 3)
did. The organic layer was washed with saturated brine (3 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the solvent was evaporated, and the residue was purified by column chromatography (silica gel NH, hexane: ethyl acetate = 3: 1). The colorless oily title compound 2.4
0 mg was obtained (yield 64%). [α] _D ²² -7.7 ° (c0.12, CHCl ₃ ). ¹ H-NMR (400 MHz, C
DCl ₃ ): δ 0.80-0.93 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.11-1.32 (m, 4H), 1.33-1.72 (m, 10H), 1.42
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.02-2.11
(m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.70 (d
t, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.03-
3.10 (m, 1H), 4.58 (dq, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 5.5
5 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7,
8.3 Hz, 1H). ¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 14.1, 1
9.1, 22.7, 26.2, 26.6, 29.4, 30.0, 30.3, 31.0, 31.
9, 33.8, 34.1, 39.0, 40.5, 40.7, 49.9, 55.9, 67.8,
77.2, 125.5, 125.5, 178.3.IR (neat): 2930, 1770,
1450, 1200 cm ^-1 .MS (FAB) m / z: 346 (M ⁺ + H). HRMS
(FAB) (m / z): Calcd. For C ₂₂ H ₃₆ NO ₂ (M ⁺ + H): 346.274
6. Found, 346.2720.

【００２５】[0025]

【発明の効果】ムスカリンM₁受容体への結合は、標本と
して大脳皮質を用い、³H-ピレンゼピンの特異的結合量
で評価した。ムスカリンM₂受容体への結合は、標本とし
て脳幹と心臓を用い、³H-キヌクリジニルベンジレート
の特異的結合量で評価した。非特異的結合量は1 μmol/
Lアトロピンを用いて決定した。ラジオリガンドの濃度
は、³H-ピレンゼピンは1 nmol/L、³H-キヌクリジニルベ
ンジレートは0.5 nmol/Lとした。試験管に膜標品、ラジ
オリガンドをとり、50 mmol/Lリン酸緩衝液で全量1 mL
とした。非特異的結合量を求めるときには1 μmol/Lア
トロピンを、置換実験を行う時にはその被検化合物をそ
れぞれ加えた。各薬物等は50 mmol/Lリン酸緩衝液を用
いて希釈した。アッセイサンプルをよく攪拌した後、恒
温振とう器でインキュベートし、セルハーベスタを用い
てB/F分離を行った。フィルターはGF/Bを用いた。このB
/F分離を行うため、氷冷リン酸緩衝液5 mLで3回フィル
ターを洗浄した。フィルター上に捕集された放射活性
は、10 mL ACS-IIを用いてシンチレーションカウンター
で測定した。この結果、本発明化合物はM2受容体に対し
有意な結合性を示したことから、アルツハイマー治療薬
としての用途が期待される。The binding to muscarinic M ₁ receptor was evaluated by the specific binding amount of ³ H-pirenzepine using the cerebral cortex as a sample. The binding to muscarinic M ₂ receptor was evaluated by the specific binding amount of ³ H-quinuclidinyl benzilate using brainstem and heart as samples. Nonspecific binding is 1 μmol /
Determined using L-atropine. The concentration of the radioligand, ³ H- pirenzepine 1 nmol / L, ³ H- quinuclidinyl benzilate was 0.5 nmol / L. Take the membrane preparation and radioligand in a test tube, and add 50 mL / L phosphate buffer to the total volume of 1 mL.
And When determining the amount of non-specific binding, 1 μmol / L atropine was added, and when performing the substitution experiment, the test compound was added. Each drug was diluted with 50 mmol / L phosphate buffer. After thoroughly stirring the assay sample, it was incubated on a constant temperature shaker and subjected to B / F separation using a cell harvester. GF / B was used as the filter. This B
To perform / F separation, the filter was washed 3 times with 5 mL of ice-cold phosphate buffer. The radioactivity collected on the filter was measured with a scintillation counter using 10 mL ACS-II. As a result, the compound of the present invention showed significant binding to the M2 receptor, and is expected to be used as a therapeutic drug for Alzheimer's disease.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C037 TA03 4C063 AA01 BB03 BB04 CC76 DD10 EE01 4C086 BC21 GA02 GA07 ZA15 ZC42─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) // C07M 7:00 C07M 7:00 F term (reference) 4C037 TA03 4C063 AA01 BB03 BB04 CC76 DD10 EE01 4C086 BC21 GA02 GA07 ZA15 ZC42

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類。1. The following general formula (1) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, Represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₄ and R ₅ together represent an oxygen atom, or R ₄ represents a hydrogen atom,
R ₅ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a lower acyloxy group, and R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a protective group for an amino group. , R ₇ represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group)
Epihimbacine derivatives, their enantiomers, and their acid addition salts. 【請求項２】 下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示される請求項１記載の4-エピヒン
バシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付
加塩類。2. The following general formula (1-1) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or A non-substituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group), and the 4-epihimbacine derivative, an enantiomer thereof, or a derivative thereof. Acid addition salts. 【請求項３】 下記一般式（1-2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表す）で示される請求項１記載の4-エピヒンバシン誘導
体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類。3. The following general formula (1-2) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group. Which represents a group), the 4-epihimvacine derivative according to claim 1, their enantiomers, and their acid addition salts. 【請求項４】 下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R₁₀は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示される請求項１記載の4-エピヒンバシン誘導体の製
造中間体。4. The following general formula (2) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group. It represents a group, R ₁₀ represents a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, Ar 1
Represents a benzene ring which may have one or more substituents)
The intermediate for producing the 4-epihimvacine derivative according to claim 1, which is represented by 【請求項５】 下記一般式（3） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₉は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、R₁₁は低級アルキルスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルフ
ェニル基、アリールスルホニル基を表す）で示される請
求項５記載の化合物の製造中間体。5. The following general formula (3) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group, R ₁₁ represents a lower alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyl (Representing an oxy group, an arylsulfenyl group, and an arylsulfonyl group). 【請求項６】 下記一般式（3） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₉は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、R₁₁はアリールスルホニル基を表
す）で示される化合物と、下記一般式(4) （式中、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、
R₇は低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
る化合物、あるいはそれらの鏡像体の組合せ同士を反応
させて得られる下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R₁₀は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示される製造中間体を脱アリールスルホニル化するこ
とを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。6. The following general formula (3) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group, and R ₁₁ represents an arylsulfonyl group) Compound represented by the following general formula (4) (In the formula, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino group-protecting group,
R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group), or a compound thereof. The following general formula (2) obtained by reacting combinations (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, A lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or an amino-protecting group, and R ₇ represents a lower alkyl group, or a substituted or Represents an unsubstituted aralkyl group, R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₉ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a lower acyl group. It represents a group, R ₁₀ represents a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, Ar 1
Represents a benzene ring which may have one or more substituents)
The method for producing the compound according to claim 1, wherein the production intermediate represented by is dearylsulfonylated. 【請求項７】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンス
ルホニル-1-ヒドロキシ-2-[(1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9a
S)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エチル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキ
シレートならびにその鏡像体である、請求項１記載の化
合物。7. (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2-benzenesulfonyl-1-hydroxy-2-[(1S, 3S, 3aS, 4S, 4aS, 8aR, 9a
The compound according to claim 1, which is S) -dodecahydro-1-methoxy-3-methylnaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate and its enantiomers. . 【請求項８】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3
S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メ
チルナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチル
ピペリジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体で
ある、請求項１記載の化合物。8. (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2- (E)-[(1S, 3
S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -Dodecahydro-1-methoxy-3-methylnaphtho [2,3-c] furan-4-yl] ethenyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate and its mirror image The compound of claim 1, which is the body. 【請求項９】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3a
R,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナ
フフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペ
リジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体であ
る、請求項１記載の化合物。9. (2R, 6S) -tert-butyl 2- [2- (E)-[(3S, 3a
R, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -Dodecahydro-3-methyl-1-oxonaphthof [2,3-c] furan-4-yl] ethenyl] -6-methylpiperidine-1-carboxylate and its enantiomers The compound of claim 1, wherein 【請求項１０】 (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ
-3-メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-
イル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならび
にその鏡像体である、請求項１記載の化合物。10. (3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -decahydro
-3-methyl-4- [2- (E)-[(2R, 6S) -6-methylpiperidine-2-
The compound according to claim 1, which is il] ethenyl] naphtho [2,3-c] furan-1 (3H) -one and its enantiomers. 【請求項１１】 (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ
-4-[2-(E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]
エテニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンな
らびにその鏡像体である、請求項１記載の化合物。11. (3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -decahydro
-4- [2- (E)-[(2R, 6S) -1,6-Dimethylpiperidin-2-yl]
The compound according to claim 1, which is ethenyl] -3-methylnaphtho [2,3-c] furan-1 (3H) -one and its enantiomer. 【請求項１２】 (1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
ヒドロ-1-メトキシ-4-（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル-3-メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体
である、請求項５記載の化合物。12. (1S, 3S, 3aR, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy-4- (methanesulfonyloxy) methyl-3-methylnaphtho [2,3-c] furan, and its The compound according to claim 5, which is an enantiomer. 【請求項１３】 (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
ヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルフェニ
ル）メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体
である、請求項５記載の化合物。13. (1S, 3S, 3aS, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy-3-methyl-4- (phenylsulfenyl) methylnaphtho [2,3-c] furan, and its The compound according to claim 5, which is an enantiomer. 【請求項１４】 (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
ヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニ
ル）メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体
である、請求項５記載の化合物。14. (1S, 3S, 3aS, 4S, 4aS, 8aR, 9aS) -dodecahydro-1-methoxy-3-methyl-4- (phenylsulfonyl) methylnaphtho [2,3-c] furan and its mirror image The compound of claim 5, which is the body. 【請求項１５】 下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
とを特徴とする、ムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗
剤。15. The following general formula (1) (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, Represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, R ₄ and R ₅ together represent an oxygen atom, or R ₄ represents a hydrogen atom,
R ₅ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a lower acyloxy group, and R ₆ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a protective group for an amino group. , R ₇ represents a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and R ₈ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group)
A muscarinic M ₂ subtype receptor antagonist comprising one or more epihimbacine derivatives, their enantiomers, and their acid addition salts as active ingredients.