JP2003300985A - Cephem compound - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は優れた抗菌活性を有
し、医薬として有用なセフェム化合物（特にその結晶）
およびその製造法等に関する。TECHNICAL FIELD The present invention has excellent antibacterial activity and is useful as a medicine for a cephem compound (particularly its crystal).
And the manufacturing method thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】特開平９−１００２８３号公報には、優
れた抗菌活性を有するセフェム化合物が記載されてお
り、その具体例のひとつとして式2. Description of the Related Art Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 9-100283 describes a cephem compound having excellent antibacterial activity.
【化３】
で表される7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メ
チル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-3-セフェム-4-
カルボキシレートが記載されている。[Chemical 3] 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-
Iyl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido] -3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -3-cephem-4-
Carboxylates are mentioned.
【０００３】また、特開平１１−２５５７７２号公報に
は前記式（III)で表される化合物の水溶性を高めた式Further, in JP-A No. 11-255772, there is disclosed a formula in which the water solubility of the compound represented by the formula (III) is increased.
【化４】
で表される3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリ
ルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾ
ール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セ
フェム-4-カルボキシレートが記載されている。[Chemical 4] Represented by 3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z ) -Ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate is described.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】医薬として用いる場合
に、純度、安定性、保存性、取扱い易さ等の医薬品とし
ての品質が優れている化合物がよく、医薬品として十分
に満足できる抗菌剤を提供することに本発明の課題があ
る。[Problems to be Solved by the Invention] When used as a medicine, a compound excellent in quality as a medicine such as purity, stability, storability, and easiness of handling is preferable, and an antibacterial agent sufficiently satisfactory as a medicine is provided. There is an object of the present invention to do so.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記事情
に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、式（III)で表され
る化合物は、分子内塩構造を有し、固体安定性および、
品質的に十分でない非晶質として得られていたが、その
塩酸塩（I)は、式（III)で表される化合物よりも優れた
固体安定性を有する高品質の結晶として得られる事を見
出し、これに基づき本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] The inventors of the present invention have conducted various studies in view of the above circumstances, and as a result, the compound represented by the formula (III) has an inner salt structure and is stable to solids. and,
Although it was obtained as an amorphous that is not sufficient in terms of quality, its hydrochloride (I) is obtained as a high quality crystal having solid stability superior to that of the compound represented by the formula (III). The present invention was completed based on the heading.
【０００６】すなわち、本発明は、 （１）一般式That is, the present invention is (1) General formula
【化５】
〔式中、ｍは０ないし３を示す。但しｍ＝０の場合を除
く。〕で表される化合物；
（２）ｍが２である前記（１）記載の化合物；
（３）水和物である前記（１）または（２）記載の化合
物；
（４）結晶である前記（３）記載の化合物；
（５）ｍが２であり、二水和物である前記（４）記載の
化合物；
（６）粉末Ｘ線回折において回折角５．９４、１４．１
４、１７．９０、２１．３２、２３．６４°付近にピー
クを有する前記（４）記載の結晶；[Chemical 5] [In the formula, m represents 0 to 3. However, the case of m = 0 is excluded. ] (2) The compound according to (1) above, wherein m is 2. (3) The compound according to (1) or (2) above, which is a hydrate; (4) The above description, which is a crystal. (3) The compound described above; (5) The compound described in (4) above, wherein m is 2 and is a dihydrate; (6) Diffraction angles 5.94, 14.1 in powder X-ray diffraction.
4, 17.90, 21.32, the crystal according to (4) above, which has a peak near 23.64.
【０００７】（７）前記（１）記載の化合物を含有して
なる医薬組成物；
（８）抗菌剤である前記（７）記載の医薬組成物；
（９）抗ＭＲＳＡ剤である前記（７）記載の医薬組成
物；
（１０）一般式(7) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) above; (8) A pharmaceutical composition according to (7) above which is an antibacterial agent; (9) Above (7) which is an anti-MRSA agent. ) The pharmaceutical composition as described above; (10) General formula
【化６】
〔式中、Ｒは、保護されていてもよいアミノ基を示
す。〕で表される化合物またはその塩と、ＨＣｌとを反
応させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製
造法；
（１１）医薬の製造のための前記（１）記載の化合物の
使用および
（１２）前記（１）記載の化合物の有効量を感染症患者
に投与することを特徴とする感染症を治療する方法など
に関する。[Chemical 6] [In formula, R shows the amino group which may be protected. ] The compound or its salt represented by these is reacted with HCl, The manufacturing method of the compound as described in said (1); (11) Use of the compound as described in said (1) for manufacture of a pharmaceutical. And (12) a method for treating an infectious disease, which comprises administering an effective amount of the compound according to (1) to an infectious disease patient.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】前記化合物（I)は、前記化合物
（III)１分子と、塩酸0ないし３分子とからなる化合物
である（塩酸０分子の場合は本願発明に含まれないが、
化合物(III)１分子に対して塩酸0.5分子などの場合も当
然本願発明に含まれる）。また、化合物（I)は溶媒和物
であってもよく、特に水を含んでいてもよく、その場
合、当該水は、結晶水として取り込まれていても、単な
る付着水であってもよい。さらに化合物（I）は、純度
および固体安定性の点から結晶形態であることが好まし
い。化合物（I）は、前記化合物(II)またはその塩、
親水性有機溶媒およびHCl（塩酸または塩化水素）
を含む水から製造することができる。化合物（II）また
はその塩としては、前記特開平１１−２５５７７２に記
載の方法（例えば実施例１など）で合成された凍結乾燥
品の前記化合物（IV）またはその塩を用いてもよく、ま
たは対応するジナトリウム塩、ジカリウム塩、ジアンモ
ニウム塩を含む溶液、またはそれら溶液に例えば塩酸、
硫酸、硝酸などを加えて得られる化合物（IV）を用いて
もよい。さらに、化合物（II）の代わりに化合物（II
I）を用いても良いが、化合物（II）を用いる方がより
好ましい。前記化合物（IV）のジナトリウム塩を含む溶
液は、化合物（IV）のジナトリウム塩を合成する種々の
反応の結果得られる化合物（IV）のジナトリウム塩を含
む反応液であってもよいし、化合物（IV)のジナトリウ
ム塩の結晶を溶解したものであってもよい。の該親水
性有機溶媒としては、例えば酢酸、乳酸、などの有機酸
類、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、例えばア
セトンなどのケトン類、例えばメタノール、エタノール
などのアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類など、およびこれらの混合溶媒
などの親水性有機溶媒、ならびにこれらと水との混合溶
媒が挙げられる。中でも、酢酸、メタノール、エタノー
ル、およびこれらと水との混合溶媒が好ましく、特にエ
タノール、酢酸、およびこれらと水との混合溶媒が好ま
しい。の塩酸を含む水の塩酸の濃度としては、濃塩酸
に相当する12モル/Lから0.1モル/Lが利用でき、中でも
１２モル/Lから６モル/Lが好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound (I) is a compound consisting of one molecule of the compound (III) and 0 to 3 molecules of hydrochloric acid (the case of 0 molecule of hydrochloric acid is not included in the present invention,
Of course, 0.5 molecule of hydrochloric acid per molecule of compound (III) is also included in the present invention). Further, the compound (I) may be a solvate, and may particularly contain water, and in that case, the water may be taken in as crystallization water or simply adhering water. Further, the compound (I) is preferably in crystalline form from the viewpoint of purity and solid stability. Compound (I) is the compound (II) or a salt thereof,
Hydrophilic organic solvent and HCl (hydrochloric acid or hydrogen chloride)
Can be produced from water containing. As the compound (II) or a salt thereof, a lyophilized product of the compound (IV) or a salt thereof synthesized by the method described in JP-A-11-255772 (for example, Example 1) may be used, or A solution containing the corresponding disodium salt, dipotassium salt, diammonium salt, or a solution thereof such as hydrochloric acid,
The compound (IV) obtained by adding sulfuric acid, nitric acid or the like may be used. Furthermore, instead of the compound (II), the compound (II
Although I) may be used, it is more preferable to use the compound (II). The solution containing the disodium salt of compound (IV) may be a reaction solution containing the disodium salt of compound (IV) obtained as a result of various reactions for synthesizing the disodium salt of compound (IV). Alternatively, it may be a solution of crystals of the disodium salt of compound (IV). Examples of the hydrophilic organic solvent include organic acids such as acetic acid and lactic acid, nitriles such as acetonitrile, ketones such as acetone, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran. Etc., and hydrophilic organic solvents such as mixed solvents thereof, and mixed solvents of these and water. Among these, acetic acid, methanol, ethanol, and a mixed solvent of these with water are preferable, and ethanol, acetic acid, and a mixed solvent of these with water are particularly preferable. As the concentration of hydrochloric acid in water containing hydrochloric acid, 12 mol / L to 0.1 mol / L corresponding to concentrated hydrochloric acid can be used, and 12 mol / L to 6 mol / L is preferable.
【０００９】Ｒは保護されていてもよいアミノ基を表わ
す。β−ラクタムおよびペプチドの分野ではアミノ基の
保護基は充分に研究されていてその保護法はすでに確立
されており、本発明においてもアミノ基の保護基として
はそれら公知のものが適宜に採用されうる。アミノ基の
保護基としてはたとえば、ホスホノ基（もしくはホスホ
ノ基に変じ得る基であってもよい）、ホルミル基、置換
オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリ
ール−メチル基、置換されていてもよいジＣ6- 10アリー
ル−メチル基、置換されていてもよいトリＣ6-10アリー
ル−メチル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール−
メチレン基、置換シリル基、式ＭＯＣＯ−〔式中、Ｍは
アルカリ金属を示す。〕で表される基などが用いられ
る。R represents an optionally protected amino group. In the field of β-lactams and peptides, amino-protecting groups have been thoroughly studied and their protection methods have already been established, and in the present invention, those known as amino-protecting groups are appropriately adopted. sell. Examples of the amino-protecting group include a phosphono group (or a group that can be converted to a phosphono group), a formyl group, a substituted oxycarbonyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl-methyl group, and a substituted group. which may be di- C 6- 10 aryl - methyl, optionally substituted tri C 6-10 aryl - methyl, optionally substituted C 6-10 aryl -
Methylene group, substituted silyl group, formula MOCO- [In the formula, M represents an alkali metal. ] The group etc. which are represented by these are used.
【００１０】ここで、ホスホノ基に変じ得る基とはたと
えば加水分解、置換反応により、ホスホノ基に変換可能
な基を意味し、保護されたホスホノ基の他、たとえばジ
クロロホスホリル等のジハロホスホリルなどが挙げられ
る。保護されたホスホノ基はホスホノ基の保護基によっ
て保護されたものである。核酸化学の分野ではホスホノ
基の保護基は充分に研究されていてその保護法はすでに
確立されており、本発明においてもホスホノ基の保護基
としてはそれら公知のものが適宜に採用されうる。保護
されたホスホノ基としてはたとえば、ジクロロホスホリ
ル等のジハロホスホリル、たとえばジメトキシホスホリ
ル、ジエトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル等
のジアルコキシホスホリル基、たとえばＯ−メチルホス
ホノ、Ｏ−エチルホスホノ等のＯ−アルキルホスホノ基
等のようなモノ−またはジ−エステルホスホノ基等、た
とえば、ジアミノホスホリル、（アミノ）（ヒドロキ
シ）ホスホリル等のモノまたはジアミド化ホスホノ基、
たとえば、（メトキシ）（アミノ）ホスホリル、（エト
キシ）（アミノ）ホスホリル等の（アルコキシ）（アミ
ノ）ホスホリル基等、たとえば、（メトキシ）（モルホ
リノ）ホスホリル、（エトキシ）（モルホリノ）ホスホ
リル等の（アルコキシ）（モルホリノ）ホスホリル基等
のようなモノエステル化モノアミド化ホスホノ基が挙げ
られる。アミノ基の保護基中、ホスホノ基もしくはホス
ホノ基に変じ得る基としてはホスホノ、ジアルコキシホ
スホリル、Ｏ−アルキルホスホノ、ジアミノホスホリ
ル、(アミノ)(ヒドロキシ)ホスホリル、(アルコキシ)
(モルホリノ)ホスホリルまたはジハロホスホリルが好ま
しく、特にホスホノが好ましい。Here, the group which can be converted into a phosphono group means a group which can be converted into a phosphono group by hydrolysis or substitution reaction, and in addition to the protected phosphono group, for example, dihalophosphoryl such as dichlorophosphoryl and the like. Is mentioned. The protected phosphono group is one protected by a protecting group for a phosphono group. In the field of nucleic acid chemistry, a protecting group for a phosphono group has been thoroughly studied, and a method for protecting it has already been established. In the present invention, those known as a protecting group for a phosphono group can be appropriately adopted. Examples of the protected phosphono group include dihalophosphoryl such as dichlorophosphoryl and the like, dialkoxyphosphoryl group such as dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl and dipropoxyphosphoryl, and O-alkylphosphono such as O-methylphosphono and O-ethylphosphono. Groups such as mono- or di-ester phosphono groups, such as diaminophosphoryl, mono- or diamidated phosphono groups such as (amino) (hydroxy) phosphoryl,
For example, (alkoxy) (amino) phosphoryl group such as (methoxy) (amino) phosphoryl, (ethoxy) (amino) phosphoryl, etc., and (alkoxy) such as (methoxy) (morpholino) phosphoryl, (ethoxy) (morpholino) phosphoryl, etc. ) Monomorphized monoamidated phosphono groups such as (morpholino) phosphoryl groups and the like. Among the amino-protecting groups, the phosphono group or a group that can be converted to a phosphono group is phosphono, dialkoxyphosphoryl, O-alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino) (hydroxy) phosphoryl, (alkoxy).
(Morpholino) phosphoryl or dihalophosphoryl is preferable, and phosphono is particularly preferable.
【００１１】「置換オキシカルボニル基」としてはたと
えば、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-10シクロ
アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ5-10架橋環式炭化水
素オキシ−カルボニル基、Ｃ2-10アルケニルオキシ−カ
ルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基また
はＣ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基のほか、それ
らがさらにＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ
1-10アルカノイルオキシ、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニ
ルオキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオ
キシ、置換シリル基（後記する置換シリル基、例、トリ
メチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アル
キル、ニトロ等から選ばれる置換基を１〜３個有してい
るものも含まれる。具体的には例えば２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキ
シカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−シアノエトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、tert-ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルなどが用いられる。The "substituted oxycarbonyl group" is, for example, a C 1-10 alkoxy-carbonyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, a C 5-10 bridged cyclic hydrocarbon oxy-carbonyl group, C 2-. 10 alkenyloxy-carbonyl group, C 6-10 aryloxy-carbonyl group or C 7-19 aralkyloxy-carbonyl group, as well as C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C
1-10 alkanoyloxy, C 1-10 alkoxy-carbonyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy, substituted silyl group (substituted silyl group described later, eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), C
1-6 alkylsulfonyl, halogen, cyano, C 1-6 alkyl includes those having 1 to 3 substituents selected from nitro and the like. Specifically, for example, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-methanesulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, etc. Is used.
【００１２】「置換されていてもよいＣ6-10アリール−
メチル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３
個の置換基で置換されていてもよいＣ6-10アリール−メ
チル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジル、ナ
フチルメチル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベン
ジルなどが用いられる。「置換されていてもよいジＣ
6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲ
ン、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシなどから
選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいジＣ
6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえ
ば、ベンズヒドリル、ジ（ｐ−トリル）メチルなどが用
いられる。「置換されていてもよいトリＣ6-10アリール
−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３
個の置換基で置換されていてもよいトリＣ6-10アリール
−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、トリチ
ル、トリ（ｐ−トリル）メチルなどが用いられる。「置
換されていてもよいＣ6-10アリール−メチレン基」とし
てはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置
換されていてもよいＣ6-10アリール−メチレン基が用い
られ、具体的にはたとえば、ベンジリデン、ｐ−メチル
ベンジリデン、ｐ−クロロベンジリデンなどが用いられ
る。“Optionally substituted C 6-10 aryl-
Examples of the “methyl group” include halogen, nitro, C
1-3 selected from 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, etc.
C 6-10 aryl-methyl group optionally substituted with one substituent is used, and specifically, for example, benzyl, naphthylmethyl, p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl and the like are used. "Di C which may be substituted
As the “6-10 aryl-methyl group”, for example, diC optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and the like.
A 6-10 aryl-methyl group is used, and specifically, for example, benzhydryl, di (p-tolyl) methyl and the like are used. Examples of the “ optionally substituted tri-C 6-10 aryl-methyl group” include halogen, nitro, C
1-3 selected from 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, etc.
A tri C 6-10 aryl-methyl group which may be substituted with one substituent is used, and specific examples thereof include trityl and tri (p-tolyl) methyl. Examples of the “ optionally substituted C 6-10 aryl-methylene group” include halogen, nitro, C 1-6 alkyl, C
A C 6-10 aryl-methylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 1-6 alkoxy and the like is used, and specific examples thereof include benzylidene, p-methylbenzylidene, p- Chlorobenzylidene or the like is used.
【００１３】「置換シリル基」は保護されるアミノ基と
いっしょになって式Ｒ1Ｒ2Ｒ3ＳiＮＨ−、(Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｓ
i)2Ｎ−またはA "substituted silyl group", together with a protected amino group, has the formula R 1 R 2 R 3 SiNH-, (R 1 R 2 R 3 S
i) 2 N- or
【化７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4aおよびＲ5aは
それぞれＣ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を、Q
はＣ1-3アルキレン基（メチレン、エチレン、プロピレ
ンなど）を示す〕で表わされる基を形成する。「置換シ
リル基」の好ましい例としてはたとえば、トリメチルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル、−Ｓi(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｓi(ＣＨ3)2−などが用いられる。Ｍで示され
る「アルカリ金属」としてはたとえば、ナトリウム、カ
リウムなどが好ましく、特にナトリウムなどが好まし
い。Ｒとしてはホスノホノアミノ基、ホルミルアミノ
基、アミノ基などが好ましい。[Chemical 7] [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 4a and R 5a are each a C 1-6 alkyl group or a C 6-10 aryl group;
Represents a C 1-3 alkylene group (methylene, ethylene, propylene, etc.)]. Preferable examples of the "substituted silyl group" such as trimethylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, -Si (CH 3) 2 C
H 2 CH 2 Si (CH 3 ) 2 - , etc. can be used. As the “alkali metal” represented by M, for example, sodium, potassium and the like are preferable, and sodium and the like are particularly preferable. R is preferably a phosphonoamino group, a formylamino group, an amino group or the like.
【００１４】化合物（I)は前記、およびを混合し
て溶液とし、この溶液から晶出等通常の単離手段を用い
て単離することによって製造することができる。、
およびの混合順序はいずれの順序であってもよい。例
えば、まずととを混合しこれをと混合してもよ
く、ととを混合しこれをと混合してもよく、ある
いはととを混合しこれをと混合してもよい。反応
温度は、−４０℃から６０℃であり、好ましくは０℃か
ら３０℃である。反応時間は、２０分から９６時間であ
り、好ましくは１２時間から３０時間である。結晶化さ
せる場合の溶媒と水との混合割合は、ととの容
量比が通常１：０．１ないし１０、好ましくは１：０．
５ないし５、特に好ましくはおよそ１：１である。結晶
化させる場合のに対するおよびの使用量は、結晶
化する範囲内であれば特に限定されないが、通常、１
重量部に対しおよびの総量が２ないし１００重量部
であり、好ましくは５ないし１００重量部、さらに好ま
しくは１０ないし５０重量部である。結晶化は前記の溶
液を冷却したり、減圧によりおよびの量を減らした
りするなど、また種結晶を添加するなどの結晶化手段を
とることにより行うことができる。Compound (I) can be produced by mixing the above and and to form a solution, and isolating from this solution by a usual isolation means such as crystallization. ,
The mixing order of and may be any order. For example, first and may be mixed and then mixed with, and and may be mixed and then mixed, or and may be mixed and then mixed. The reaction temperature is -40 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is 20 minutes to 96 hours, preferably 12 hours to 30 hours. In the case of crystallization, the solvent and water are mixed at a volume ratio of usually 1: 0.1 to 10, preferably 1: 0.
5 to 5, particularly preferably about 1: 1. The amount of and used for crystallization is not particularly limited as long as it is within the range of crystallization, but is usually 1
The total amount of and is 2 to 100 parts by weight, preferably 5 to 100 parts by weight, and more preferably 10 to 50 parts by weight with respect to parts by weight. Crystallization can be performed by cooling the solution, reducing the amount of and by reducing the pressure, or by taking a crystallization means such as adding a seed crystal.
【００１５】このようにして得られた化合物（I)は、通
常の分離手段（例えば濾過、遠心分離など）により溶液
から分離し、通常の精製手段（例えば溶媒などによる洗
浄）により精製することができる。このようにして得ら
れる化合物（I)（特にその結晶）は例えば高純度であ
り、また固体安定性等に優れ長期間保存が可能であるた
め、医薬製剤に用いることができる。化合物（I)の結晶
は、乾燥の程度により、水の含有量を変えることがで
き、前記のように水を含まないものも本発明の範囲に含
まれる。化合物（I)は、優れた抗菌力を有しており、ま
た、スペクトルの広い抗菌活性を有し、毒性が低いので
人および哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、
ネコ、牛、豚等）における病原性細菌により生ずる種々
の疾病、例えば気道感染、***の予防ならびに治療
のため安全に使用されうる。抗菌剤として化合物（I)を
使用する場合に対象となる菌は、化合物（I)が抗菌活性
を示す菌であれば特に限定されず、広範囲のグラム陽性
菌およびグラム陰性菌がその対象となるが、特に、ブド
ウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）お
よびシュードモナス属の菌に優れた抗菌作用を示す。ま
た化合物（I)（特にその結晶）は、優れた安定性を有
し、公知のペニシリン剤、セファロスポリン剤と同様に
投与することができる。なお、本発明の医薬組成物およ
び抗菌組成物は、化合物（I)単独であってもよく、通常
薬剤に用いられる担体（例えば注射剤の場合は、溶解液
および溶解補助剤、ｐＨ調節剤）などが含まれていても
よい。The compound (I) thus obtained can be separated from the solution by a conventional separation means (eg, filtration, centrifugation, etc.) and purified by a conventional purification means (eg, washing with a solvent, etc.). it can. The compound (I) thus obtained (in particular, its crystal) is, for example, highly pure, has excellent solid stability and the like and can be stored for a long period of time, and thus can be used in a pharmaceutical preparation. The water content of the crystal of the compound (I) can be changed depending on the degree of drying, and as described above, the water-free crystal is also included in the scope of the present invention. Compound (I) has excellent antibacterial activity, has a broad spectrum of antibacterial activity, and has low toxicity, so humans and mammals (eg, mouse, rat, rabbit, dog,
It can be safely used for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in cats, cattle, pigs, etc., such as respiratory tract infection and urinary tract infection. The bacterium targeted when the compound (I) is used as an antibacterial agent is not particularly limited as long as the compound (I) exhibits antibacterial activity, and a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria are targeted. However, it shows an excellent antibacterial action against Staphylococcus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Pseudomonas. Compound (I) (particularly its crystal) has excellent stability and can be administered in the same manner as known penicillin agents and cephalosporin agents. The pharmaceutical composition and antibacterial composition of the present invention may be the compound (I) alone, and is a carrier usually used for a drug (for example, in the case of an injection, a solution and a solubilizing agent, a pH adjusting agent). Etc. may be included.
【００１６】本発明化合物および組成物は、常法により
医薬製剤に製剤化できる。注射剤として投与する場合、
その投与量は、例えば前記したような病原性細菌に感染
した人および動物の体重１kgあたり化合物（I)として通
常０.３〜８０mg／日、より好ましくは１〜４０mg／日
であり、通常１日２〜３回に分割して投与される。注射
剤として用いる場合、通常、化合物（I）の結晶と溶解
液（例えば、蒸留水、生理食塩水、5％ブドウ糖液な
ど）とを別個に包装して提供し、用時に化合物（I）の
結晶を溶解液に溶解して投与する。また、化合物（I）
は補液等の医療用点滴剤と共に混合して投与することも
可能である。このような注射剤としては、通常、ｐＨ調
節剤（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩（例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、リン酸三
ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム
などのリン酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸
カルシウムなどの酢酸塩、クエン酸二ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸
カルシウムなどのクエン酸塩など）；塩基性アミノ酸類
（例えばＬ−アルギニン、Ｌ−リジンなど）；またはＮ
−メチルグルカミンなどが用いられ、中でも、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩および塩基性ア
ミノ酸類などが好ましい）を含有しているものが好まし
い。これらのｐＨ調節剤は用時における注射溶液のｐＨ
が４から１０になるような量、好ましくは４．５から
８．５になるような量、より好ましくは５．０から８．
０になるような量、さらに好ましくは５．０から７．５
になるような量で用いられる。これらのｐＨ調節剤は、
通常、溶解液に溶かした状態で包装されるが、化合物
（I)の結晶と混合して包装しておいてもよく、また化合
物（I)の結晶および溶解液とは別に包装して提供し、用
時三者を混合して用いてもよい。さらに、前記注射剤
は、還元性を有する溶解補助剤を添加することにより、
用時における注射剤溶液の安定性を高めることができ
る。還元性を有する溶解補助剤としては、例えば亜硫酸
ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイ
ンなどが挙げられる。これらの還元剤は主薬に対し、通
常０．００１当量〜２．０当量、好ましくは０．０１〜
０．５当量、より好ましくは０．０５〜０．２当量用い
られる。これらの還元性を有する溶解補助剤は、通常、
溶解液に溶かした状態で包装されるが、化合物（I)の結
晶と混合して包装しておいてもよく、ｐＨ調節剤と混合
して包装しておいてもよく、また化合物（I)の結晶、ｐ
Ｈ調節剤および溶解液とは別に包装して提供し、用時こ
れらを混合して用いてもよい。注射剤製剤における、化
合物（I)の結晶の含量は、８０から２０００ｍｇ、好ま
しくは１００から１０００ｍｇ、より好ましくは２００
から８００ｍｇである。注射剤における、溶解液の割合
は、重量比で化合物（I)の結晶１に対し、１０〜５０
０、好ましくは２０〜３００である。またｐＨ調節剤の
割合は化合物（I)１当量に対し通常１．０〜３．０当量
である。The compound and composition of the present invention can be formulated into a pharmaceutical preparation by a conventional method. When administered as an injection,
The dose is, for example, usually 0.3 to 80 mg / day, more preferably 1 to 40 mg / day, as Compound (I) per 1 kg of body weight of humans and animals infected with the above-mentioned pathogenic bacteria, and usually 1 It is administered in 2 to 3 divided doses daily. When used as an injection, the compound (I) crystals and a solution (for example, distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, etc.) are usually provided separately in a package, and the compound (I) is supplied at the time of use. The crystals are dissolved in a solution and administered. In addition, compound (I)
It is also possible to administer it by mixing it with a medical infusion such as replacement fluid. Such injections are usually pH adjusting agents (eg, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, phosphates, acetates, citrates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, carbonate). Carbonate such as potassium hydrogen, calcium carbonate, trisodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate Such as phosphates, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate and other acetate salts, disodium citrate, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, calcium citrate and other citrate salts); basic amino acids ( (Eg, L-arginine, L-lysine, etc.); or N
-Methylglucamine and the like are used, and among them, those containing alkali metal or alkaline earth metal carbonates and basic amino acids are preferable). These pH regulators are used to adjust the pH of the injection solution at the time of use.
Is 4 to 10, preferably 4.5 to 8.5, and more preferably 5.0 to 8.
An amount such that it is 0, more preferably 5.0 to 7.5
Used in such an amount that These pH regulators
Usually, it is packaged in a state of being dissolved in a solution, but it may be packaged by mixing with the crystal of compound (I), or provided separately from the crystal of compound (I) and the solution. The three parties may be mixed and used at the time of use. Furthermore, the above-mentioned injection can be prepared by adding a solubilizing agent having reducing property,
The stability of the injection solution at the time of use can be increased. Examples of the solubilizing agent having a reducing property include sodium sulfite, sodium hydrosulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, and L-cysteine. These reducing agents are usually 0.001 equivalent to 2.0 equivalents, preferably 0.01 to the main drug.
0.5 equivalent, more preferably 0.05 to 0.2 equivalent is used. These reducing solubilizers are usually
Although it is packaged in a state of being dissolved in a solution, it may be packaged by mixing with the crystal of compound (I), or may be packaged by mixing with a pH adjusting agent. Crystals of p
The H regulator and the solution may be separately packaged and provided, and they may be mixed before use. The content of the compound (I) crystals in the injectable preparation is 80 to 2000 mg, preferably 100 to 1000 mg, more preferably 200.
To 800 mg. The proportion of the solution in the injection is 10 to 50 with respect to the crystal 1 of the compound (I) in a weight ratio.
It is 0, preferably 20 to 300. The ratio of the pH adjusting agent is usually 1.0 to 3.0 equivalents to 1 equivalent of the compound (I).
【００１７】化合物（I)のうち、ｍが２である化合物な
らびにその結晶が好ましい。より好ましくはｍが２であ
り、二水和物である化合物である。粉末Ｘ線回折におい
て、回折角５．９４、１４．１４、１７．９０、２１．
３２、２３．６４°付近にピークを有する化合物が特に
好ましい。前記回折角における「付近」とは、±０．２
°を意味する。また、本発明化合物（I)は前記のように
抗菌剤として有用な化合物であるが、前記特開平１１−
２５５７７２号公報記載の式Of the compounds (I), the compounds in which m is 2 and the crystals thereof are preferred. More preferably, m is 2, and the compound is a dihydrate. In powder X-ray diffraction, the diffraction angles were 5.94, 14.14, 17.90, 21.
A compound having a peak around 32, 23.64 ° is particularly preferable. “Near” at the diffraction angle is ± 0.2
Means °. Further, the compound (I) of the present invention is a compound useful as an antibacterial agent as described above.
Formula described in 255772
【化８】
で表される3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリ
ルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾ
ール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セ
フェム-4-カルボキシレートの活性本体化合物として当
該化合物の薬効評価に用いる標準品としても有用に使用
することができる。[Chemical 8] Represented by 3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z ) -Ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate can be usefully used as a standard compound used for evaluation of drug efficacy of the compound as an active main compound.
【００１８】本発明方法で用いられる一般式General formula used in the method of the present invention
【化９】
〔式中、Ｒは、保護されていてもよいアミノ基を示
す。〕で表される化合物は、一般の有機合成手段を用い
て合成することができるが、例えば前記特開平９−１０
０２８３号公報や前記特開平１１−２５５７７２号公報
記載の方法で合成することができる。[Chemical 9] [In formula, R shows the amino group which may be protected. The compound represented by the above formula can be synthesized by a general organic synthesis means. For example, the above-mentioned JP-A-9-10
It can be synthesized by the method described in JP-A No. 0283 or JP-A No. 11-255772.
【００１９】[0019]
【実施例】本発明を下記の実施例でさらに詳しく説明す
るが、これらは単なる例示であって本発明を限定するも
のではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化
させてもよい。以下の参考例、実施例において、室温と
は１０〜３０℃を意味する。1H-NMRスペクトルはテトラ
メチルシラン(CDCl3,DMSO-d6)または3-(トリメチルシリ
ル)プロピオン酸ナトリウム-2,2,3,3-d4(D2O)を内部標
準とし、バリアン社Gemini-200(200MHz)を用いて測定
し、全δ値を ppm で示した。実施例中の記号は次のよ
うな意味である。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :クワルテット(quartet)
ＡＢq :ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet)
dd :ダブル ダブレット(doubledoublet)
m :マルチプレット(multiplet)
Ｊ :カップリング定数(coupling constant)The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be varied without departing from the scope of the present invention. In the following Reference Examples and Examples, room temperature means 10 to 30 ° C. 1 H-NMR spectrum is tetramethylsilane (CDCl 3 , DMSO-d 6 ) or sodium 3- (trimethylsilyl) propionate-2,2,3,3-d 4 (D 2 O) as internal standard, It was measured using Gemini-200 (200MHz), and all δ values are shown in ppm. The symbols used in the examples have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet ABq: AB type quartet dd: double doublet m: multiplet J: Coupling constant
【００２０】参考例１． 3-[4-(1-メチル-4-ピリジニ
オ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,
2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセ
トアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート・一酢酸溶
媒和物
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β
-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)
-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート100mg (0.151mmol) を注射用蒸留水 (0.
5ml) と酢酸 (0.5ml) の混合液に懸濁し、超音波処理を
行い溶解した。本溶液を室温で一夜静置した。析出した
結晶をスパーテルで粉砕し、濾取した。注射用蒸留水
1.2mlで洗浄した。モレキュラーシーブズ3A (1/16) を
乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥し、
種結晶を得た。収量79mg(73%)。
融点：221〜223℃(分解)
AnalCalcd for C24H25N8O10S4P・1.0H2O: C 37.79, H
3.57, N 14.69,P 4.06. Found: C 37.97, H 3.30, N 1
4.37, P 3.88.1
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,
s), 3.58,3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz),
4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92(1H,dd,J=5&8H
z), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m),
9.70(1H,d,J=8Hz).IR (KBr) cm-1: 3202, 1755, 1668,1
645, 1537, 1392, 1273, 1039. Reference Example 1. 3- [4- (1-methyl-4-pyridini
E) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetate
Toamido] -3-cephem-4-carboxylate / monoacetic acid
Medium 3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β
-[2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
-2 (Z) -Ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate 100 mg (0.151 mmol) in distilled water for injection (0.
It was suspended in a mixed solution of 5 ml) and acetic acid (0.5 ml), and sonicated to dissolve it. This solution was allowed to stand overnight at room temperature. The precipitated crystals were crushed with a spatula and collected by filtration. Distilled water for injection
It was washed with 1.2 ml. Using Molecular Sieves 3A (1/16) as a desiccant, dry under reduced pressure to a constant weight,
Seed crystals were obtained. Yield 79 mg (73%). Melting point: 221-223 ° C (decomposition) AnalCalcd for C 24 H 25 N 8 O 10 S 4 P ・ 1.0H 2 O: C 37.79, H
3.57, N 14.69, P 4.06.Found: C 37.97, H 3.30, N 1
4.37, P 3.88. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.91 (3H,
s), 3.58,3.95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4.17 (2H, q, J = 7Hz),
4.34 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, dd, J = 5 & 8H
z), 8.51 (2H, d, J = 6Hz), 8.99 (3H, m), 9.30 (1H, m),
9.70 (1H, d, J = 8Hz) .IR (KBr) cm -1 : 3202, 1755, 1668,1
645, 1537, 1392, 1273, 1039.
【００２１】実施例１． 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミ
ド]-3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]
-3-セフェム-4-カルボキシレート・二塩酸
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β
-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)
-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート・一酢酸溶媒和物2.0 g (2.69 mmol) を
6N塩酸 30 mlとエタノール 30 mlの混合液に溶解し、室
温で20時間攪拌した。氷冷下で15分間攪拌した後、30分
間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール20mlで
洗浄後、減圧下で乾燥し、表記化合物を得た。収量 1.2
2 g (67%)。
Anal Calcd forC22H22N8O5S4Cl2・2.0H2O: C 37.03, H
3.67, N 15.70, Cl 9.94. Found: C 37.16, H 3.81, N1
5.70, Cl 9.70.1
H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 3.60, 4.00
(2H,ABq,J=18Hz), 4.17(2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.
35 (1H,d,J=5Hz),5.96 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.20(2H,br
s), 8.57 (2H,d,J=7Hz), 9.02 (2H,d,J=7Hz), 9.08 (1
H,s), 9.70 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1:3264, 1755, 1674, 1645, 1556, 1537,
1456, 1373, 1300, 1045. Example 1. 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thio)
Asiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetami
De] -3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio]
-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride 3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β
-[2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
-2 (Z) -Ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate monoacetic acid solvate 2.0 g (2.69 mmol)
It was dissolved in a mixed solution of 30 ml of 6N hydrochloric acid and 30 ml of ethanol, and stirred at room temperature for 20 hours. After stirring for 15 minutes under ice cooling, the mixture was allowed to stand for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound. Yield 1.2
2 g (67%). Anal Calcd for C 22 H 22 N 8 O 5 S 4 Cl 2・ 2.0H 2 O: C 37.03, H
3.67, N 15.70, Cl 9.94. Found: C 37.16, H 3.81, N1
5.70, Cl 9.70. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 3.60, 4.00
(2H, ABq, J = 18Hz), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.34 (3H, s), 5.
35 (1H, d, J = 5Hz), 5.96 (1H, dd, J = 5 & 8Hz), 8.20 (2H, br
s), 8.57 (2H, d, J = 7Hz), 9.02 (2H, d, J = 7Hz), 9.08 (1
H, s), 9.70 (1H, d, J = 8Hz) .IR (KBr) cm -1 : 3264, 1755, 1674, 1645, 1556, 1537,
1456, 1373, 1300, 1045.
【００２２】実施例２． 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミ
ド]-3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]
-3-セフェム-4-カルボキシレート・二塩酸
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β
-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)
-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート2.0 g (2.92 mmol) を6N塩酸 50 mlとエ
タノール 50 mlの混合液に溶解し、室温で20時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、エタノール20mlで洗浄後、
減圧下で乾燥し、表記化合物を得た。収量 1.09 g (55
%)。実施例１と同様のスペクトルデータを与えた。 Example 2. 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thio)
Asiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetami
De] -3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio]
-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride 3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β
-[2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
2.0 g (2.92 mmol) of -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate was dissolved in a mixed liquid of 50 ml of 6N hydrochloric acid and 50 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of ethanol,
Drying under reduced pressure gave the title compound. Yield 1.09 g (55
%). The same spectrum data as in Example 1 was given.
【００２３】実施例３． 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミ
ド]-3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]
-3-セフェム-4-カルボキシレート・二塩酸
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β
-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)
-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート・一酢酸溶媒和物2.0 g (2.69 mmol) を
エタノール 20ml に懸濁し、氷冷下、濃塩酸 20 mlを加
え溶解した。氷冷下で1時間、10℃で20時間攪拌した。
氷冷下で1時間静置し、析出した結晶を濾取し、水6mlで
洗浄後、減圧下で乾燥し、表記化合物を得た。収量 1.2
1 g (67%)。実施例１と同様のスペクトルデータを与え
た。 Example 3. 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thio)
Asiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetami
De] -3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio]
-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride 3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β
-[2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
2.0 g (2.69 mmol) of -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate / monoacetic acid solvate was suspended in 20 ml of ethanol, and 20 ml of concentrated hydrochloric acid was added and dissolved under ice cooling. . The mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and at 10 ° C. for 20 hours.
The mixture was allowed to stand for 1 hour under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 6 ml of water, and dried under reduced pressure to give the title compound. Yield 1.2
1 g (67%). The same spectrum data as in Example 1 was given.
【００２４】試験例１． 安定性試験
実施例１で得られた7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジア
ゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-
[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-3-セ
フェム-4-カルボキシレート・二塩酸の結晶と、特開平
９−１００２８３号公報の実施例１３に記載された方法
で合成された無晶形の7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジ
アゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-3-
セフェム-4-カルボキシレートの各試料10mgを無色ガラ
ス瓶にとり，60℃下に保存したときの安定性について検
討した（4週間まで）。各保存時点における含量は試料
を移動相に溶かして10mLとした液を更に移動相で5倍に
希釈することにより試料溶液とした。下記HPLC条件で分
析し，イニシャル品（凍結保存）のピーク面積に対する
試料のそれの比から求めた。
＊HPLC 条件
ディテクター: UV254nm
カラム: YMCProC18 150×4.6mm
移動層 A: 0.1mol/LAcONH4/MeCN (960:65)
移動層 B: 0.1mol/LAcONH4/MeCN (1:9)
グラジエント: 0→10min B:0%, 10→20min B;0→25%, 20→25min B: 25%
カラム温度: 40℃
流速: 1mL/min
インジェクション量: 10μL Test Example 1. Stability test 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamide] -3-obtained in Example 1
Crystals of [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate / dihydrochloric acid and the method described in Example 13 of JP-A No. 9-100283 are used. Synthesized amorphous 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamide]-
3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -3-
10 mg of each sample of cephem-4-carboxylate was placed in a colorless glass bottle, and the stability when stored at 60 ° C was examined (up to 4 weeks). The content at each storage point was determined as a sample solution by dissolving the sample in the mobile phase to make 10 mL and further diluting the solution 5 times with the mobile phase. It was analyzed under the following HPLC conditions, and it was determined from the ratio of the peak area of the initial product (cryopreserved) to that of the sample. * HPLC condition detector: UV254nm Column: YMCProC18 150 × 4.6mm Mobile layer A: 0.1mol / LAcONH 4 / MeCN (960: 65) Mobile layer B: 0.1mol / LAcONH 4 / MeCN (1: 9) Gradient: 0 → 10min B: 0%, 10 → 20min B; 0 → 25%, 20 → 25min B: 25% Column temperature: 40 ℃ Flow rate: 1mL / min Injection volume: 10μL
【００２５】結果は下記の表１に示すとおり，無晶形は
経時的に着色・分解傾向が認められたのに対し，2HCl結
晶はほとんど分解は認められず安定であった。As shown in Table 1 below, the amorphous form showed coloration and decomposition tendency over time, while the 2HCl crystal was stable with almost no decomposition.
【表１】 [Table 1]
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明化合物は、優れた抗菌作用を有す
とともに、純度、安定性（特に固体安定性）、保存性、
取扱い易さ等の医薬品としての品質に優れており、抗菌
剤として非常に有用である。The compound of the present invention has an excellent antibacterial action, as well as purity, stability (particularly solid stability), storability,
It is very useful as an antibacterial agent because of its excellent quality as a drug such as ease of handling.
【図１】実施例１で得られた化合物の粉末X線回折スペ
クトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回
折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。1 is a powder X-ray diffraction spectrum (Cu, 40 kV, 50 mA) of the compound obtained in Example 1. FIG. The horizontal axis represents the diffraction angle (2θ), and the vertical axis represents the peak intensity.
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC30 CD04 DD54 EE18 FF01 GG01 HH01 KK01 LL03 MM63 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC11 MA04 MA66 NA03 ZB35 Continued front page F term (reference) 4C075 BB02 CC02 CC30 CD04 DD54 EE18 FF01 GG01 HH01 KK01 LL03 MM63 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC11 MA04 MA66 NA03 ZB35
Claims (12)
く。〕で表される化合物。1. A general formula: [In the formula, m represents 0 to 3. However, the case of m = 0 is excluded. ] The compound represented by these.
物。3. The compound according to claim 1, which is a hydrate.
載の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein m is 2 and the compound is a dihydrate.
４．１４、１７．９０、２１．３２、２３．６４°付近
にピークを有する請求項４記載の結晶。6. Diffraction angles of 5.94 and 1 in powder X-ray diffraction
The crystal according to claim 4, which has peaks near 4.14, 17.90, 21.32 and 23.64.
組成物。7. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1.
成物。9. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is an anti-MRSA agent.
す。〕で表される化合物またはその塩と、ＨＣｌとを反
応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
法。10. A general formula: [In formula, R shows the amino group which may be protected. ] The compound or its salt represented by these is made to react with HCl, The manufacturing method of the compound of Claim 1 characterized by the above-mentioned.
物の使用。11. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament.
患者に投与することを特徴とする感染症を治療する方
法。12. A method for treating an infectious disease, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 to an infectious disease patient.
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