JP2003279526A - 改良された電気的センサ - Google Patents

改良された電気的センサ

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 分析対象物、たとえば血中グルコースの測定
に使用することができる電気化学的バイオセンサを提供
する。 【解決手段】 体液中の分析物対象物、例えば血中グル
コースの測定のための電気化学センサを開示する。セン
サは、体液の流路を提供して作業電極と対電極とを表面
に有する非導電ベースを含み、作業電極及び対電極は電
流の検出器と電気的に導通する。従って、ベースとカバ
ーとは電極を含む毛管空間を提供し、そこに毛管作用に
よって体液が引き込まれる。対電極は、電気活性材料を
含み、システム(センサと計器)に配置されたサブエレメ
ントを有し、毛管に引き込まれた体液が不十分であると
きにエラー信号を与える。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、分析対象物、たと
えば血中グルコースの測定に使用することができる電気
化学的バイオセンサに関する。
【0002】
【従来の技術】考察するタイプの電気化学的バイオセン
サは、米国特許第5,120,420号及び第5,79
8,031号に開示されている。これらの装置は、炭素
電極がプリントされたのち、分析対象物に特異的なオキ
シドレダクターゼと組み合わされた親水性材料を含む試
薬層で覆われる絶縁ベースを有する。これらの装置は通
常、スペーサエレメントとしての略U字形の部品によっ
て分けられたベースとカバーを含むか、’031特許の
場合には、エンボス加工されたカバーを使用して、ベー
スとカバーとが嵌め合わされると、電極及び試薬層を含
む毛管空間が形成されるようになっている。水性試験流
体をこの毛管空間に引き込みやすくするため、親水性ポ
リマー、たとえばカルボキシメチルセルロース又はポリ
(エチレンオキシド)が使用される。
【0003】いずれの実施態様でも、作用電極及び対電
極がベース上にスクリーンプリントされて、これらの電
極が電気的に接続され、それらの間に電位が発生する
と、電気化学的に発生する電流が流れるようになってい
る。センサの端部の開口を試験流体、たとえば血液の滴
に触れさせると、その流体は毛管空間に引き込まれて、
電極表面の反応層を覆うようになる。オキシドレダクタ
ーゼと分析対象物との間の酵素反応が電子の流れを生じ
させ、これらの電子が媒体、たとえばフェリシアン化物
によって作用電極に運ばれ、作用電極を通過して、電流
の大きさを計測する計器に達する。対電極は二つの目的
に役立つ。第一に、作用電極が制御されることに対して
一定の電位を提供する。第二に、2電極システム、たと
えば図示するシステムの場合、電気回路を完成させるた
めに対電極が使用される。このモードでは、作用電極に
移送される各電子がセルの対電極側で試験流体に戻され
る。装置のソフトウェアは、この電流の大きさを試料中
の分析対象物の濃度と相関させるようにプログラムされ
ている。この電流を流すために、両電極を導電性流体試
料で覆い、それらの間に電位を印加することによって完
全な回路を形成する。
【0004】このタイプのセンサにときどき伴うことが
ある一つの問題は、不十分な量の血液しか開口に塗布さ
れず、その結果、対電極及び作用電極が試料で完全には
覆われないときに起こる。これは、電極間を流れる不完
全な電流を生じさせ、検出される分析対象物の量は検出
計器中を流れる電流に正比例するため、センサの電極を
完全に覆うことができないと、試料の分析対象物の濃度
の読み取り値を人為的に低くするおそれがある。この充
填不足の問題を扱うための一つの技術が、試料の量が少
なすぎて正確な読み取り値を提供することができない場
合に応答が検出されないようにするための機構を含む米
国特許第5,628,890号で論じられている。
【0005】同時係属出願第09/731,943号に
は、非作用電極の小さなサブエレメントが作用電極より
も上流に位置付けられて、検出器を流れる電流が流体試
料中の分析対象物の濃度の有効な試験を成り立たせるに
は不十分であるとき、事前にプログラムされた検出器が
エラー信号を発生して、試験結果を無視すべきであるこ
とを装置の使用者に警告する上記タイプの電気化学的セ
ンサが開示されている。これは、センサの毛管空間が充
填不足である場合に、変わった電流プロフィールが生成
されるために達成可能である。しかし、この装置では、
まっすぐな炭素サブエレメントによって運ばれるトリッ
ピング電流が、必要な電位に達するのにいくらか時間を
要し、それにより、試験の期間を増大させる。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、流体試料中の
分析対象物、たとえば血中グルコースの濃度を測定する
ための電気化学的センサに対する改良である。本センサ
は、 1)電流の検出器と電気的に通じた対電極及び作用電極
を上面に有する、流体試料の流路を提供する非導電ベー
スと、 2)酵素と、分析対象物と反応して電子を分析対象物と
作用電極との間で移送させる媒介物とを含む、少なくと
も作用電極の表面上の反応層と、 3)ベースと嵌め合わされると、流体試料を導入するた
めの開口を有する毛管空間を形成するカバーと を含み、作用電極及び対電極が毛管空間内に位置して、
対電極の大部分が作用電極よりも開口の下流に位置し、
対電極のサブエレメントが作用電極よりも上流にあり、
対電極のサブエレメントと作用電極との間でのみ電気的
導通が起こると、有効な試験を成り立たせるには不十分
な電流が検出器中を流れるようになっている。
【0007】センサに対する改良は、電気活性材料を含
む対電極のサブエレメントの使用を含む。電気活性材料
は、印加される電位の下で作用電極で酸化を起こさせる
のに十分なほど(電気)陽性であり、かつ、分析対象物
の濃度の有効な測定を成り立たせる電流を検出器中に維
持するには不十分である量で存在する。
【0008】
【発明の実施の形態】本発明に関連する電気化学的セン
サの構造を図1によって示す。図1を参照すると、本発
明のセンサは、種々の組成のインクを使用する数回のプ
リントパスによって製造される。センサ34は、絶縁ベ
ース36の上に対電極サブユニット40a、導電リード
(38)からなる導電パターン及び対電極サブエレメン
ト40Aを順に(通常はスクリーンプリント技術によっ
て)プリントしたもので構成されている。
【0009】図中、このサブエレメント40aは、別個
のユニットであるが、導電リード(38)に達する連続
したトレースを形成してもよい。次に、39が作用電極
であり、40が対電極である電極パターンを製造する。
サブエレメントを反応層44に露出させるためのスロッ
ト41を有する絶縁(誘電)パターン42で、電極は覆
われている。反応層の機能は、流体試料中のグルコース
又は他の分析対象物を、化学種へと化学量論的に転換す
ることであり、化学種は、電極パターンの成分によって
生成され、電極パターンによって電気化学的に計測可能
である。反応層は通常、分析対象物と反応して可動性電
子を生成する酵素と、可動性電子を作用電極の表面に運
ぶための電子受容体(媒介物)、たとえばフェリシアン
化物と、を含有する。反応層中の酵素は、親水性ポリマ
ー、たとえばカルボキシメチルセルロース又はポリ(エ
チレンオキシド)と組み合わせることができる。電極プ
リントの二つの部分39及び40が、本発明の要点であ
る、分析対象物の電気化学的測定に必要な作用電極39
及び対電極40を提供する。作用電極及び対電極は、対
電極の大部分が作用電極40の前方部よりも下流(流路
に沿って流体が流れる方向を基準にして)に位置するよ
うな方法で配置されている。この配置は、検出されない
部分的な充填が起こったすべての場合でも試験流体が作
用電極の露出部分を完全に覆うことを可能にする利点を
提供する。しかし、対電極のサブエレメント40aが作
用電極39の前方エレメントよりも上流に位置付けられ
ており、そのため、作用電極を完全に覆うのには不十分
な量の流体試料が毛管空間に入ると、流体試料、たとえ
ば血液の導電性により、対電極サブエレメント40aと
作用電極の上部の露出部分との間に電気的接続が形成さ
れるようになっている。電流検出器が受けた電流プロフ
ィールが所定レベルに満たないときには、電流検出器が
エラー信号を出すようにプログラムすることにより、本
センサシステムは、不十分な血液しかセンサのキャビテ
ィに入っていないことと、分析対象物濃度の試験をもう
一度実施すべきであることと、を使用者に積極的に忠告
するように設計することができる。システムは、充填不
足の場合、毛管空間が完全に充填されている場合に得ら
れる電流プロフィールとは異なる、毛管空間が充填不足
である場合の電流プロフィールを生成することにより、
エラー信号を出すように設計されている。しかし、この
設計は、検定を起動するためには、望まれるよりも多大
な時間を要することがわかった。この遅延は、電極によ
って生成される低めの初期電流が原因で生じ得る。今、
分析対象物の濃度の有効な測定を成り立たせるための電
子の流れを検出器中に維持するのには不十分である量で
存在する電気活性材料を含むインクで対電極のサブエレ
メントをプリントすることにより、この遅延を短縮又は
解消することができることを見いだした。逆に、サブエ
レメントは、計器のタイミングシーケンスを開始させる
のに十分な電子を検出器に流すことができるように設計
されている。
【0010】「電気活性材料」とは、印加される電位の
下で、作用電極で酸化を生じさせるのに十分に陽性であ
る材料をいう。適当な電気活性材料は、AgO又は他の
電気陽性金属酸化物、たとえばCu、Mn、Pb、H
g、Ni、Co、Bi、ReもしくはTeの酸化物又は
これらの金属から製造される化合物を含む。使用するこ
とができる電気陽性材料の他のクラスは、上述したもの
を含む金属の酸化物及び当該金属のハロゲン化合物であ
る。たとえば自己酸化によって電気陽性金属酸化物を形
成することができる金属を、対電極のサブエレメントに
被着したのち、その場で酸化させて金属酸化物を形成す
ることもできる。
【0011】電気陽性材料の唯一の要件は上述したとお
りである。したがって、電気陽性金属の化合物、たとえ
ばAgClを使用することができる。理由は、塩化物を
含有する流体試料、たとえば血漿又は全血をサブエレメ
ントと接触させると、AgをAgCl種に転換すること
ができるからである。この実施態様は、電極表面に酸化
銀層を形成するための二次的な操作を要しない利点を提
供する。
【0012】本発明のセンサは、異なる組成のインクを
使用する数回のスクリーンプリントパスを使用して構成
される。1回目のパスのインクは、導電リード(38)
として働くのに十分に低い抵抗の材料を含み、かつ図1
に示す対電極(40a)のサブエレメントを形成する電
気陽性材料を含有する。2回目のパスは、通常、炭素、
黒鉛、パラジウム又は白金を組み込む材料を含む電極3
9及40を設ける。電気陽性材料は、酸化性金属、たと
えば上述した金属の1種であることができる。一例とし
て、銀を使用するときは、サブエレメントの表面の銀
は、インクの硬化によって又は二次的な酸化工程によっ
て酸化される。この酸化銀が、同じく作用電極に達する
血液試料と接触すると、計器のタイミングシーケンスを
開始するためのトリッピング電流を発生させるのに必要
な正電位を生じさせる。しかし、サブエレメント(トリ
ガ)は、反応層から発生する全電流を支持することはで
きず、その結果、検出器は、有効な試験を成り立たせる
のに十分な試験流体を毛管空間に収容しなかったと判断
する。
【0013】電極の具体的な寸法は重要ではないが、対
電極のサブエレメントの面積は通常、作用電極の面積よ
りも小さい。このエレメントは、スクリーンプリント法
の制約を考慮して、できるだけ小さく作られる。流体試
料にさらされる面積は、誘電層42をプリントすること
によってさらに小さくすることができ、その結果、非常
に小さな部分(作用電極の面積の2%〜7%)を露出さ
せるだけで、対電極のサブエレメントを提供する。一つ
の実施態様では、対電極のサブエレメント40a上に試
薬インクをプリントしないままにして、サブエレメント
から試薬を不足させる目的を果たし、それにより、サブ
エレメントが適切な対電極として機能することを許さな
いスクリーンを設けることにより、反応層44を対電極
のサブエレメント40aと接触させないこともできる。
試験流体が対電極40の大部分と接触することができな
い場合にエラー条件が達成されるよう、これが好まし
い。
【0014】図では、サブエレメント40aは、導電リ
ード(38)の残りから物理的に切り離されているよう
に描写されているが、導電リード(38)に物理的に接
続されて、対電極側に一つの連続経路を形成させること
もできる。サブエレメントが対電極の本体から物理的に
切り離されている実施態様では、サブエレメントは、対
電極の本体を介して検出器に通じる独自の接続を備え
る。
【0015】プリントされた電極の二つの部分39及び
40が、分析対象物の電気化学的測定に必要な作用電極
及び対電極を提供する。厚さ約14μmである電極イン
クは通常、電気化学的に活性な炭素を含有する。導体イ
ンクの成分は、好ましくは、炭素と銀との混合物であ
り、これは、電極と検出器との間に低い電気抵抗の経路
を設けるように選択され、電極が図示するタイプのセン
サの魚尾状端部45の導電パターンとの接触を介して動
作的に接続される。対電極は銀/塩化銀からなることが
でき、その場合、むしろ参照電極のように機能する。誘
電パターン42の機能は、電極パターンの中央の近くの
画定区域を除き、電極を流体試料から絶縁して、検出器
の読み取り値の再現精度を高めることである。計測され
る電流は、分析対象物の濃度と、試料に含まれる分析対
象物にさらされる反応層の面積との両方に依存するた
め、画定区域はこのタイプの電気化学的測定に重要であ
る。典型的な誘電層42は、厚さ約10μのUV硬化ア
クリル酸改質ポリメタンを含む。
【0016】図1において、毛管空間は、種々の層をプ
リントしたのち、エンボス加工したふた46をベース3
6と嵌め合わせることによって形成される。試験流体を
毛管に引き込むことができるよう、出口50が通気口と
して働く。
【0017】
【実施例】以下の例によって本発明をさらに説明する。 例I 金属酸化物/金属ハロゲン化物構造への金属の転換 ポリマー厚膜(PTF)の種々の層を使用して作用セン
サを形成して、センサを構成した。導電リード及びトリ
ガサブユニットを、高い導電性のための金属顔料を使用
する標準導電性PTFからプリントした。この場合、費
用の利点から熱可塑性銀/黒鉛PTFを使用し、空気炉
中で硬化させた。標準炭素/黒鉛PTFを使用して作用
電極及び対電極をプリントし、標準UV又は従来の誘電
PTFを使用して区域を画定した。PTFの硬化がPT
F表面上で銀を酸化銀に転換させた。米国特許第5,4
29,735号に開示されているように、作用電極表面
の性能を改善するために現在使用されている酸素プラズ
マ法を使用して、トリガサブ電極の表面上に残る銀をさ
らに転換した。このプラズマ法はまた、金属と反応でき
て金属ハロゲン化物を表面に形成するハロゲン化物ガス
を使用することもできる。あるいは、炭素/黒鉛電極の
性能に悪影響を及ぼさない限り、銀を酸化させることが
できるいかなる湿式化学反応を使用してもよい。次に、
専用の試薬PTFでセンサをプリントして作用ベースを
形成した。そして、ふたを取り付けてセンサの作用セル
を形成した。
【0018】例II 金属酸化物構築 トリガPTFが金属酸化物又は金属ハロゲン化物をその
中に組み込んだ種々のPTF層を使用してセンサを構成
した。このシステムの利点は、転換されることを必要と
せずに、必要な電気陽性材料を形成することである。こ
の例では、導電リードを形成するため、AgO及び黒鉛
を使用して特殊PTFインクを製造した。その後の空気
硬化又はO2プラズマ処理の間にAgOが形成されない
ことを除き、このインクを上で述べたように同様にスク
リーンプリントした。例Iと同様に、電極及び誘電PT
Fをプリントし、硬化させた。
【0019】PTFの製造には他の金属酸化物を使用す
ることもできるが、酸化物の導電性に依存して、導電リ
ードとしては十分に機能しないかもしれず、その場合に
は、導電リードからの別個のプリントが必要になるであ
ろう。これは、さらなるプリント層を必要とすること
で、センサの製造費を増すであろう。
【0020】例III 通常はポリカーボネートからなるベースストックに種々
のインクをプリントして電極39及び40を形成したの
ち、流体試料がふた46とベース36との嵌め合いによ
って形成される空間に入るときに、流体試料との接触に
さらされる電極の所望の面を残すように設計された所定
のパターンで誘電層42を、オーバコートした。図1に
示す誘電層42の具体的な構造は、開口43が試薬層を
電極39及び40と電気的に通じた状態のままにし、す
べての導電エレメント(作用電極、参照電極及びサブエ
レメント電極)が試験流体にさらされる範囲を画定する
ように設計した。プリントされた導電的な特徴に加え
て、誘電層は、それらのエレメントそれぞれのサイズを
決定する。電極は、好ましくは、導電層及び誘電層が互
いに対して90°に近くなるようにプリントした。いず
れかのプリントがエレメントのまわりにずれたとしても
画定は不変のままであり、位置合わせの問題を軽減する
ため、これは、センサを構築するための許容差の積み重
ねに役立つ。
【0021】図1に示すようなトリガ電極を有するセン
サ2個(1個は炭素製のトリガ電極を有し、他方はAg
/AgOを含む)を次のように調製した。
【0022】炭素トリガ電極 DuPont 5085 Ag/黒鉛導電PTFインクを使用して
ポリカーボネートベースをプリントし、標準強制空気ト
ンネル又はIRトンネルオーブンのいずれかを使用して
硬化させて、導電リード38を形成した。そして、DuPo
nt 7102T PTFインクを使用して電極39、40及び
40aをプリントした。強制空気トンネル又はIRトン
ネルオーブンのいずれかを使用してこのインクを硬化さ
せることができた。誘電インクを被着して作用、参照及
びトリガ電極区域を画定した。そして、センサをO2
ラズマ処理に付して電極表面を改善した。
【0023】Ag/AgOトリガ この実施態様では、トリガ電極40を導電リード38と
ともにAg/黒鉛PTFインクでプリントすることを除
き、炭素トリガの場合と同じ方法でセンサを製造した。
【0024】DuPontのPTFインク(5085及び7102T)
の空気硬化により、トリガ電極の表面でAgをAgOに
転換した。電極効率を高めるために使用したO2プラズ
マにより、トリガ電極の表面に残留するAgをさらに酸
化させた。
【0025】対電極サブユニットがトリッピング電流に
達するのに要する時間を測定することにより、これらの
センサを試験した。試験のタイミングシーケンスを開始
するためには計器が最小しきい電流を得ることを要し
た。完全充填状況では、媒介物は対電極の表面にあり、
グルコースの転換がすぐに始まってしきい電流を超える
電流を発生させる。充填不足状況では、媒介物はトリガ
電極から数千分の25.4ミリメートル(数千分の1イ
ンチ)離れて位置する。グルコースの転換が起こると、
媒介物は拡散してトリガ電極に達し、計器タイミングシ
ーケンスを開始させるのに必要なしきい電流を発生させ
る。AgO又は他の電気陽性種は炭素よりも高い電位を
有し、したがって、しきい電位にするために要する時間
は減る。トリガ電極は、反応の全負荷を担うのに十分な
大きさではなく、したがって、対電極としては適さな
い。電流プロフィールをモニタして充填不足状態を検出
し、使用者にエラー信号を出すアルゴリズムで計器を事
前にプログラムした。既知量の血液(この場合は1.0
及び1.5μl)をセンサに接種して充填不足状態を発
生させることにより、カウントダウン効率と呼ぶ結果を
計算した。これらの量は、実験により、作用電極を部分
的又は完全に覆うように決定した。サンプル接種から計
器がそのカウントダウンを開始するまでに要した時間を
カウントダウン効率として計測した。
【0026】図2に提示するデータから、炭素トリガは
充填不足状態を決定するのに有効であるが、使用者は、
計器がエラーを報告するまでに概して1秒〜3分の間待
たなければならないことを明らかにすることができる。
本発明は、エラー検出に要する時間を、充填不足の程度
に依存して、1秒〜1分未満に減らすということがわか
った。
【0027】Ag/AgOの場合、1.0μlで、試験
したセンサの70%が即座にトリッピングし、残り30
%が1分未満にトリッピングした。1.5μlでは、セ
ンサの100%が即座にトリッピングした。
【0028】炭素の場合、1.0μlで、84%が1分
未満にトリッピングしたが、16%は、3分後に計器が
エラーを起こすまでトリッピングすることはなかった。
1.5μlでは、100%が1分以内にトリッピングし
た。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明のセンサの分解図である。
【図2】本発明にしたがって製造されたセンサ及び標準
技術にしたがって製造されたセンサの機能を表すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドリュー・ジェイ・エーデルブロック アメリカ合衆国、インディアナ 46530、 グレンジャー、ホースシュー・ベンド・コ ート 14700 (72)発明者 マシュー・ケー・ムショー アメリカ合衆国、ペンシルベニア 17404、 ヨーク、グランドビュー・パーク・ドライ ブ 2644 (72)発明者 マーク・エス・ブリーク アメリカ合衆国、テキサス 77057、ヒュ ーストン、ベーリング・ナンバー・633 2345

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 流体試料中の分析対象物の濃度を測定す
    るための、電気化学的センサであって、 1)電流の検出器と電気的に通じた対電極及び作用電極
    を上面に有して、流体試料の流路を備える非導電ベース
    と、 2)分析対象物と反応して電子を分析対象物と作用電極
    との間で移送させる媒介物と、酵素と、を含む、作用電
    極の上面の反応層と、 3)ベースと嵌め合わされると、毛管空間を形成し、そ
    こに流体試料を導入するための開口を有するカバーと、
    を含み、 毛管空間は、流体試料のための流路を含み、作用電極及
    び対電極がその空間内に置かれて、対電極の大部分が作
    用電極よりも開口の下流に位置づけられ、対電極のサブ
    エレメントが作用電極よりも上流にあり、対電極のサブ
    エレメントと作用電極との間でのみ電気的導通が起こる
    と、作用電極とサブエレメントとの間の電位の印加によ
    り、有効な試験を成り立たせるには不十分な電流が検出
    器中を流れ、 印加された電位の下で作用電極の表面で酸化を起こさせ
    ることができ、分析対象物の濃度の有効な測定を成り立
    たせる電流を検出器中に維持するには不十分である量で
    存在する電気活性材料を含む対電極のサブエレメントの
    使用を含むセンサ。
  2. 【請求項2】 絶縁ベースと、電気導体パターンと、作
    用電極及び対電極を含む電極パターンと、対電極のサブ
    エレメントと、電極を部分的に覆う絶縁層と、反応層
    と、を含む、請求項1記載のセンサ。
  3. 【請求項3】 反応層が、ポリ(エチレンオキシド)
    と、酵素と、フェリシアン化物塩と、を含む、請求項2
    記載のセンサ。
  4. 【請求項4】 酵素がグルコースオキシダーゼである、
    請求項3記載のセンサ。
  5. 【請求項5】 電気活性材料が、Ag、Cu、Mn、P
    b、Hg、Ni、Co、Bi、Re又はTeの酸化物で
    ある、請求項1記載のセンサ。
  6. 【請求項6】 電気活性材料がAgOである、請求項1
    記載のセンサ。
  7. 【請求項7】 対電極のサブエレメントの表面に銀が被
    着され、その場で酸化して酸化銀を形成している、請求
    項1記載のセンサ。
  8. 【請求項8】 電気活性材料が金属ハロゲン化物であ
    る、請求項1記載のセンサ。
  9. 【請求項9】 対電極のサブエレメントが対電極の本体
    から物理的に切り離されており、対電極の本体を介して
    検出器に通じるそれ自体の接続を備えている、請求項1
    記載のセンサ。
  10. 【請求項10】 対電極のサブエレメントと接触する試
    薬がない、請求項2記載のセンサ。
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