JP2003246780A - Method for manufacturing aromatic ring compound containing nitrogen - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a useful method for manufacturing such an aromatic ring derivative containing nitrogen as a phthalazine derivative, a quinazoline derivative or the like which is useful as a cyclic GMP-phosphodiesterases inhibitor or the like. <P>SOLUTION: The method for manufacturing a compound (1e) indicated in formula (1e) (In the formula, R<SP>2</SP>is a 1-6C alkyl group, or the like R<SP>1</SP>is a halogen atom, a cyano group or the like. R<SP>3</SP>is a 6-14C aryl 1-6C alkyl group which may have a substituent or the like. Y<SP>2</SP>and Z<SP>2</SP>are each independently a methine group substituted by a nitrogen atom or 4-hydroxypiperidine-1-yl group or the like), a salt thereof or their hydrates comprises using a compound (1b) indicated in formula (1b) (In the formula, R<SP>2</SP>is a 1-6C alkyl group or the like. R<SP>1</SP>, R<SP>3</SP>are the same as defined before. Y and Z are each independently a methine group substituted by a nitrogen atom or a halogen atom) as a raw material or an intermediate. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、サイクリックＧＭ
Ｐ−ホスホジエステラーゼ阻害剤（以下ｃＧＭＰ−ＰＤ
Ｅと示す。）として狭心症、男性の***機能不全症など
の治療に有用なキナゾリン誘導体、フタラジン誘導体な
どの含窒素芳香環誘導体の新規な製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cyclic GM.
P-phosphodiesterase inhibitor (hereinafter cGMP-PD
Denote by E. The present invention also relates to a novel method for producing a nitrogen-containing aromatic ring derivative such as a quinazoline derivative or a phthalazine derivative, which is useful for treating angina, erectile dysfunction in men, etc.

【０００２】[0002]

【従来技術】男性の***機能不全症治療剤として有用な
サイクリックＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害作用を
有するフタラジン誘導体に関して報告がある（特許文献
１参照）。また、狭心症治療剤などとして有用なサイク
リックＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する
キナゾリン誘導体やフタラジン誘導体などに関して報告
がある（特許文献２，３参照）。これらに記載の製造方
法では、反応性の低いクロロフタラジン誘導体またはク
ロロキナゾリン誘導体を中間体として用いており、反応
温度を高くしたり、試薬の等量を多く加える必要があ
り、また全体での収率、操作性などの面から前記フタラ
ジン誘導体またはキナゾリン誘導体などの含窒素芳香環
誘導体の工業的な製造方法として満足いくものではない
（特許文献１〜３参照）。2. Description of the Related Art There is a report on a phthalazine derivative having a cyclic GMP-phosphodiesterase inhibitory activity, which is useful as a therapeutic agent for male erectile dysfunction (see Patent Document 1). Further, there are reports on quinazoline derivatives and phthalazine derivatives having a cyclic GMP-phosphodiesterase inhibitory action which are useful as therapeutic agents for angina (see Patent Documents 2 and 3). In the production methods described in these, a low-reactivity chlorophthalazine derivative or chloroquinazoline derivative is used as an intermediate, and it is necessary to increase the reaction temperature or add a large amount of the reagent, and In terms of yield, operability, etc., it is not satisfactory as an industrial production method of the nitrogen-containing aromatic ring derivative such as the phthalazine derivative or the quinazoline derivative (see Patent Documents 1 to 3).

【０００３】含窒素芳香環に結合したアミノ基をアシル
化またはカルバモイル化することにより含窒素芳香環に
結合したハロゲン原子の反応性を高めることは、報告が
あるが（非特許文献１，２参照）、フタラジン誘導体ま
たはキナゾリン誘導体などの二環化合物である含窒素芳
香環誘導体のアミン化合物による置換反応に関しては報
告がない。 [特許文献１]ＷＯ９９／４２４５２号 [特許文献２]ＷＯ９６／０５１７６号（特開平８−２２
５５４１号） [特許文献３]特開平５−８０７１２４号 [非特許文献１]テトラヒドロン レターズ（Tetrahedro
n Letters）３７，２３，４０６５−４０６８（１９９
６） [非特許文献２]ジャーナル オブ メディシナル ケミ
ストリー（Journal of Medicinal Chemistry）１８，
７，７４１（１９７５）It has been reported that the reactivity of the halogen atom bonded to the nitrogen-containing aromatic ring is increased by acylating or carbamoylating the amino group bonded to the nitrogen-containing aromatic ring (see Non-Patent Documents 1 and 2). ), A phthalazine derivative or a quinazoline derivative, and a substitution reaction of a nitrogen-containing aromatic ring derivative which is a bicyclic compound with an amine compound is not reported. [Patent Document 1] WO99 / 42452 [Patent Document 2] WO96 / 05176 (JP-A-8-22)
5541) [Patent Document 3] JP-A-5-807124 [Non-Patent Document 1] Tetrahydron Letters (Tetrahedro)
n Letters) 37, 23, 4065-4068 (199
6) [Non-Patent Document 2] Journal of Medicinal Chemistry 18,
7,741 (1975)

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
フタラジン誘導体またはキナゾリン誘導体などの含窒素
芳香環誘導体の有用な製造方法を見出すことにある。An object of the present invention is to find a useful method for producing a nitrogen-containing aromatic ring derivative such as the phthalazine derivative or the quinazoline derivative.

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記事情に
鑑み勢力的に研究を重ねた結果、アミノ基をアシル化ま
たはカルバモイル化したフタラジン誘導体またはキナゾ
リン誘導体などの含窒素芳香環誘導体を用いることによ
り、より低い反応温度で短時間に、また反応試薬もより
少ない等量で進行することを見い出し、製造工程の簡素
化、製造コストの低廉化、精製方法の簡素化などが達成
されることなどを見いだし、本発明を完成させた。すな
わち本発明は、Means for Solving the Problems As a result of intensive studies conducted by the present inventors in view of the above circumstances, a nitrogen-containing aromatic ring derivative such as a phthalazine derivative or a quinazoline derivative in which an amino group is acylated or carbamoylated is used. By doing so, it was found that the reaction proceeds at a lower reaction temperature in a short time and with a smaller amount of the reaction reagent, and the production process can be simplified, the production cost can be reduced, and the purification method can be simplified. Etc., and completed the present invention. That is, the present invention is

【０００５】＜１＞式<1> expression

【化１７】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^３はＣ_１−６アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基ま
たは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールＣ
_１−６アルキル基を意味する。ＹおよびＺは相異なり窒
素原子またはハロゲン原子で置換されたメチン基を意味
する。）で表わされる化合物（１ａ）とカルボニル化試
薬と反応させ、式[Chemical 17] (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. A heterocyclic group, wherein R ³ is a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C which may have a substituent.
_It means a _1-6 alkyl group. Y and Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. ) Is reacted with a carbonylation reagent to give a compound of formula (1a)

【化１８】 （式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキ
シ基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基また
はベンジルオキシ基を意味する。Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙおよび
Ｚは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合
物（１ｂ）を得、次いで該化合物（１ｂ）と式、Ｈ−Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は置換基を有していてもよい５ないし１
４員複素環式基または式[Chemical 18] (In the formula, R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group. R ¹ , R ³ , Y and Z are as defined above. Of the same meaning) and then the compound (1b) and the compound of formula HT
¹ (In the formula, T ¹ may have a substituent 5 to 1
4-membered heterocyclic group or formula

【化１９】 （式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリ
ール基または置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ４}アリ
ールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｍは置換基を有し
ていてもよいＣ_{３ −８}脂環式炭化水素基、置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキレン基または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を意味する。）で表わされる基を
意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させ、
式[Chemical 19] (In the formula, R ⁴¹ and R ⁴² are each independently C _1-6.
Alkyl group means an optionally substituted _{C 6-14} aryl group or an optionally substituted _{C 6-1 4} aryl _{C 1-6} alkyl group. M is an optionally substituted C _{3 -8} alicyclic hydrocarbon group, a nitrogen atom which may have an optionally substituted C _1-6 alkylene group or a substituted group means. ) Means a group represented by. ) Is reacted with a compound (1c) represented by
formula

【化２０】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味す
る。Ｙ^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は前記定義と同意義を意味する。）で置
換されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物
（１ｄ）を得、次いで該化合物（１ｄ）を脱カルボニル
反応させることを特徴とする、式[Chemical 20] (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as defined above. Y ² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T.
¹ means a methine group substituted with ¹ (in the formula, T ¹ has the same meaning as defined above). ) Is obtained, and then the compound (1d) is subjected to a decarbonylation reaction.

【化２１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙ^２およびＺ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる化合物（１ｅ）もしくは
その塩またはそれらの水和物の製造方法。 ＜２＞式[Chemical 21] (In the formula, R ¹ , R ³ , Y ² and Z ² have the same meanings as defined above.) A method for producing the compound (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. <2> formula

【化２２】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^２はＣ_１−６アルキル
基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリクロロメチル基、トリ
フルオロメチル基またはベンジルオキシ基を意味する。
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｙ
およびＺは相異なり窒素原子またはハロゲン原子で置換
されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物（１
ｂ）と式、Ｈ−Ｔ^１（式中、Ｔ^１は置換基を有していて
もよい５ないし１４員複素環式基または式[Chemical formula 22] (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. It means a heterocyclic group, and R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group.
R ³ represents a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent. Y
And Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. ) Compound (1
b) and the formula, HT ¹ (wherein T ¹ is a 5- to 14-membered heterocyclic group which may have a substituent or a formula)

【化２３】 （式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリ
ール基または置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ４}アリ
ールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｍは置換基を有し
ていてもよいＣ_{３ −８}脂環式炭化水素基、置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキレン基または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を意味する。）で表わされる基を
意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させ、
式[Chemical formula 23] (In the formula, R ⁴¹ and R ⁴² are each independently C _1-6.
Alkyl group means an optionally substituted _{C 6-14} aryl group or an optionally substituted _{C 6-1 4} aryl _{C 1-6} alkyl group. M is an optionally substituted C _{3 -8} alicyclic hydrocarbon group, a nitrogen atom which may have an optionally substituted C _1-6 alkylene group or a substituted group means. ) Means a group represented by. ) Is reacted with a compound (1c) represented by
formula

【化２４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味す
る。Ｙ^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は前記定義と同意義を意味する。）で置
換されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物
（１ｄ）を得、次いで該化合物（１ｄ）を脱カルボニル
反応させることを特徴とする、式[Chemical formula 24] (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as defined above. Y ² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T.
¹ means a methine group substituted with ¹ (in the formula, T ¹ has the same meaning as defined above). ) Is obtained, and then the compound (1d) is subjected to a decarbonylation reaction.

【化２５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙ^２およびＺ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる化合物（１ｅ）もしくは
その塩またはそれらの水和物の製造方法。 ＜３＞式[Chemical 25] (In the formula, R ¹ , R ³ , Y ² and Z ² have the same meanings as defined above.) A method for producing the compound (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. <3> formula

【化２６】 （式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキ
シ基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基また
はベンジルオキシ基を意味する。Ｒ^１は水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ
_１−６アルコキシ基、シアノ基または置換基を有してい
てもよい５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｙ
^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ^１（式中、
Ｔ^１は前記＜１＞中のＴ^１と同意義を意味する。）で置
換されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物
（１ｄ）を脱カルボニル反応させることを特徴とする、
式[Chemical formula 26] (In the formula, R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group. R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group. , A C _1-6 alkyl group, C
_1-6 alkoxy group, cyano group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
R ³ represents a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent. Y
² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T ¹ (wherein
T ¹ has the same meaning as T ^{1 in} <1> above. ) Is substituted with methine group. ) The compound (1d) represented by
formula

【化２７】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙ^２およびＺ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる化合物（１ｅ）もしくは
その塩またはそれらの水和物の製造方法。 ＜４＞式[Chemical 27] (In the formula, R ¹ , R ³ , Y ² and Z ² have the same meanings as defined above.) A method for producing the compound (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. <4> formula

【化２８】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^２はＣ_１−６アルキル
基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリクロロメチル基、トリ
フルオロメチル基またはベンジルオキシ基を意味する。
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｙ
およびＺは相異なり窒素原子またはハロゲン原子で置換
されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物（１
ｂ）と式、Ｈ−Ｔ^１（式中、Ｔ^１は前記＜１＞中のＴ^１
と同意義を意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を
反応させることを特徴とする、式[Chemical 28] (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. It means a heterocyclic group, and R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group.
R ³ represents a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent. Y
And Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. ) Compound (1
b) the formula, ^{H-T 1} (wherein, ^{T 1} of ^{T 1} is the <1> in
Means the same as. ) A compound (1c) represented by the formula:

【化２９】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味す
る。Ｙ^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は前記＜１＞中のＴ^１と同意義を意味す
る。）で置換されたメチン基を意味する。）で表わされ
る化合物（１ｄ）もしくはその塩またはそれらの水和物
の製造方法。 ＜５＞式[Chemical 29] (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as defined above. Y ² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T.
¹ means a methine group substituted with ¹ (in the formula, T ¹ has the same meaning as T ^{1 in} <1> above). And a salt thereof or a hydrate thereof. <5> formula

【化３０】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^３はＣ_１−６アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基ま
たは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールＣ
_１−６アルキル基を意味する。Ｙ^２およびＺ^２は前記＜
１＞中のＹ^２およびＺ^２と同意義を意味する。）で表わ
される化合物（１ｅ）もしくはその塩またはそれらの水
和物を製造するための式[Chemical 30] (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. A heterocyclic group, wherein R ³ is a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C which may have a substituent.
_It means a _1-6 alkyl group. Y ² and Z ² are as described above
1> has the same meaning as Y ² and Z ^{2 in} 1>. And a salt for producing the compound (1e) represented by the formula (1e) or a hydrate thereof.

【化３１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味する。Ｒ
^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリ
クロロメチル基、トリフルオロメチル基またはベンジル
オキシ基を意味する。ＹおよびＺは相異なり窒素原子ま
たはハロゲン原子で置換されたメチン基を意味する。）
で表わされる化合物（１ｂ）の使用。 ＜６＞ＹないしＹ^２が窒素原子である前記＜１＞〜＜５
＞記載のいずれか１記載の製造方法。 ＜７＞ＺないしＺ^２が窒素原子である前記＜１＞〜＜５
＞記載のいずれか１記載の製造方法。 ＜８＞Ｒ^２がｔ−ブトキシ基、トリクロロメチル基また
はトリフルオロメチル基である前記＜１＞〜＜７＞のい
ずれか１記載の製造方法。 ＜９＞Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル基また
は置換基を有していてもよいフェネチル基である前記＜
１＞〜＜８＞のいずれか１記載の製造方法。 ＜１０＞Ｒ^１がニトリル基または塩素原子である前記＜
１＞〜＜９＞のいずれか１記載の製造方法。 ＜１１＞Ｔ^１が式[Chemical 31] (In the formula, R ¹ and R ³ have the same meanings as defined above. R
² means a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group. Y and Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. )
Use of the compound (1b) represented by: <6> The above <1> to <5, wherein Y or Y ² is a nitrogen atom.
> The method according to any one of 1. <7> The above <1> to <5, wherein Z or Z ² is a nitrogen atom.
> The method according to any one of 1. <8> The production method according to any one of <1> to <7>, wherein R ² is a t-butoxy group, a trichloromethyl group or a trifluoromethyl group. <9> The above <wherein R ³ is a benzyl group which may have a substituent or a phenethyl group which may have a substituent.
1> to <8>. <10> The above, wherein R ¹ is a nitrile group or a chlorine atom.
1> to <9>. <11> T ¹ is a formula

【化３２】 （式中、Ｒ^６は水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ヒドロ
キシルメチル基、シアノ基またはカルボキシル基を意味
する。）で表わされる基である前記＜１＞〜＜１０＞の
いずれか１記載の製造方法、などに関する。[Chemical 32] (In the formula, R ⁶ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group, a hydroxylmethyl group, a cyano group or a carboxyl group.), Which is a group represented by any one of <1> to <10> above. Manufacturing method, etc.

【０００６】以下本発明の内容について詳細に説明す
る。本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一
定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構
造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学
異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体お
よび異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定され
るものではない。また化合物は塩を形成してもよく、そ
の無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれ
る。さらに、化合物は結晶であっても非結晶であっても
よく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。The contents of the present invention will be described in detail below. In the present specification, the structural formula of the compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometrical isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, stereoisomers, which occur in the structure of the compound, are included in the present invention. It includes all isomers such as isomers and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience. In addition, the compound may form a salt, and its anhydrate, hydrate or solvate are all included in the present invention. Furthermore, the compound may be crystalline or non-crystalline, and the crystalline form is not particularly limited.

【０００７】本明細書にて表わされる「ハロゲン原子」
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を
意味する。“Halogen atom” represented in the present specification
Means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

【０００８】本明細書にて表わされる「Ｃ_１−６アルキ
ル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキル基をいい、具体的には例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル
基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチ
ル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ
−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペン
チル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチ
ル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチル
ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチ
ル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプ
ロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エ
チル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチル
プロピル基などが挙げられる。The "C _1-6 alkyl group" as used herein refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methyl group, ethyl group. , N-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group,
n-pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n -Hexyl group, i
-Hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3- Dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, Examples thereof include a 1-ethyl-1-methylpropyl group and a 1-ethyl-2-methylpropyl group.

【０００９】本明細書中において「Ｃ_１−６アルキレン
基」とは前記「Ｃ_１−６アルキル基」からさらに水素原
子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的に
は例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン
基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチ
ルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、トリメチ
レン基、１−メチルトリメチレン基、１−エチルトリメ
チレン基、２−メチルトリメチレン基、１，１−ジメチ
ルトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。In the present specification, the "C _1-6 alkylene group" means a divalent group derived by removing one hydrogen atom from the above "C _1-6 alkyl group", and specifically, Are, for example, methylene group, ethylene group, methylethylene group, propylene group, ethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, trimethylene group, 1-methyltrimethylene group, 1-ethyltrimethylene group. Examples thereof include a methylene group, a 2-methyltrimethylene group, a 1,1-dimethyltrimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group and a hexamethylene group.

【００１０】本願明細書中において「Ｃ_３−８脂環式炭
化水素基」とは、炭素数３〜８の環状の炭化水素基を意
味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ
オクチル基などの「Ｃ_３−８シクロアルキル基」からさ
らに任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される二価
の基である「Ｃ_３−８のシクロアルキレン基」を意味す
る。具体的には例えば、１，１−シクロプロピレン基、
１，１−シクロブチレン基、１，１−シクロペンチレン
基、１，２−シクロペンチレン基、１，１−シクロヘキ
シレン基などがあげられ、好ましくは、１，１−シクロ
プロピレン基、１，１−シクロブチレン基であり、より
好ましくは、１，１−シクロブチレン基があげられる。In the present specification, the "C _3-8 alicyclic hydrocarbon group" means a cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group. , cycloheptyl group, a cycloalkylene group is a divalent group hydrogen atoms of further arbitrary position from the "C _3-8 cycloalkyl group" is derived by removing one by "C _3-8, such as cyclooctyl group Means. Specifically, for example, a 1,1-cyclopropylene group,
1,1-cyclobutylene group, 1,1-cyclopentylene group, 1,2-cyclopentylene group, 1,1-cyclohexylene group, and the like are preferable, and 1,1-cyclopropylene group and 1 are preferable. , 1-cyclobutylene group, more preferably 1,1-cyclobutylene group.

【００１１】本願明細書中において「Ｃ_１−６アルコキ
シ基」とは、酸素原子に前記「Ｃ_{１ −６}アルキル基」が
結合した置換基を意味し、具体的には例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペ
ンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペン
チルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブト
キシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロ
ポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチ
ルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチル
ペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，
２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ
基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブ
トキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブ
トキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメ
チルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ
基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル
−２−メチルプロポキシ基などが挙げられる。[0011] The "C _1-6 alkoxy group" in the present application specification, means a substituent wherein an oxygen atom "C _{1 -6} alkyl group" is bonded, specifically, for example, methoxy group, an ethoxy group , N-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, t -Pentyloxy group, neopentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,
2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 1-ethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,2,2-trimethylpropoxy group, 1-ethyl-1-methylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group and the like can be mentioned.

【００１２】本明細書にて表される「Ｃ_６−１４アリー
ル基」とは、炭素数６ないし１４の芳香族環基をいい、
具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−
ナフチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル
基、アセナフチレニル基などが挙げられ、好ましくはフ
ェニル基である。The "C _6-14 aryl group" represented in the present specification means an aromatic ring group having 6 to 14 carbon atoms,
Specifically, for example, phenyl group, 1-naphthyl group, 2-
Examples thereof include a naphthyl group, an as-indacenyl group, an s-indacenyl group, and an acenaphthylenyl group, with a phenyl group being preferred.

【００１３】本願明細書中において「５ないし１４員芳
香族複素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数
が５ないし１４であり、その環式基の環を構成する原子
の種類が窒素原子、硫黄原子および酸素原子などのヘテ
ロ原子を１以上含む芳香族である環式基を意味する。具
体的には、例えば、ピロール環、ピリジン環、ピリドン
環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラゾ
ール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾー
ル環、インドール環、イソインドール環、インドリジン
環、プリン環、インダゾール環、キノリン環、イソキノ
リン環、キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン
環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プ
テリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾトリアジン
環、ピラジノピリダジン環、アクリジン環、フェナント
リジン環、カルバゾール環、カルバゾリン環、ペリミジ
ン環、フェナントロリン環、フェナシン環、オキサジア
ゾール環、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン環、ピ
ロロピリミジン環、ピリドピリミジン環等の含窒素芳香
族複素環；チオフェン環、ベンゾチオフェン環等の含硫
黄芳香族複素環；フラン環、ピラン環、シクロペンタピ
ラン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環等の含酸
素芳香族複素環；チアゾール環、チアジゾール環、イソ
チアゾール環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾー
ル環、ベンズチアジアゾール環、フェノチアジン環、イ
ソキサゾール環、フラザン環、フェノキサジン環、ピラ
ゾロオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、チエノフ
ラン環、フロピロール環、ピリドオキサジン環等窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異
原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。In the present specification, the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group" means that the ring of the cyclic group has 5 to 14 atoms and constitutes the ring of the cyclic group. It means a cyclic group in which the kind of atom is aromatic containing at least one hetero atom such as nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom. Specifically, for example, pyrrole ring, pyridine ring, pyridone ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyrazole ring, imidazole ring, triazole ring, tetrazole ring, indole ring, isoindole ring, indolizine ring, purine ring. , Indazole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, quinolidine ring, phthalazine ring, naphthyridine ring, quinoxaline ring, quinazoline ring, cinnoline ring, pteridine ring, imidazopyridine ring, imidazotriazine ring, pyrazinopyridazine ring, acridine ring, phenanthridine ring Ring, carbazole ring, carbazoline ring, perimidine ring, phenanthroline ring, phenacine ring, oxadiazole ring, benzimidazole, pyrrolopyridine ring, pyrrolopyrimidine ring, pyridopyrimidine ring, etc. Sulfur-containing aromatic heterocycles such as ring and benzothiophene ring; oxygen-containing aromatic heterocycles such as furan ring, pyran ring, cyclopentapyran ring, benzofuran ring and isobenzofuran ring; thiazole ring, thiazizole ring, isothiazole ring , Benzoxazole ring, benzthiazole ring, benzthiadiazole ring, phenothiazine ring, isoxazole ring, furazan ring, phenoxazine ring, pyrazolooxazole ring, imidazothiazole ring, thienofuran ring, furopyrrole ring, pyridoxazine ring, etc. nitrogen atom, sulfur Aromatic heterocycles containing two or more heteroatoms selected from atoms and oxygen atoms.

【００１４】本願明細書中において「５ないし１４員複
素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５な
いし１４であり、その環式基の環を構成する原子の種類
が窒素原子、硫黄原子および酸素原子などのヘテロ原子
を１以上含む芳香族でない環式基を意味する。具体的に
は、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジ
ニル基、ピペラジニル基、Ｎーメチルピペラジニル基、
イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニ
ル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、ア
ゼチジニル基、オキセタニル基、オキサチオラニル基、
ピリドン環、２−ピロリドン環、エチレンウレア環、
１，３−ジオキソラン環、１，３−ジオキサン環、１，
４−ジオキサン環、フタルイミド環、スクシンイミド環
等の非芳香族複素環式基があげられる。In the present specification, the "5- to 14-membered heterocyclic group" means that the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 5 to 14, and the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 5 to 14. The type means a non-aromatic cyclic group containing at least one hetero atom such as a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Specifically, for example, a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, an N-methylpiperazinyl group,
Imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolidinyl group, morpholinyl group, tetrahydropyranyl group, azetidinyl group, oxetanyl group, oxathiolanyl group,
Pyridone ring, 2-pyrrolidone ring, ethylene urea ring,
1,3-dioxolane ring, 1,3-dioxane ring, 1,
Non-aromatic heterocyclic groups such as 4-dioxane ring, phthalimide ring, succinimide ring and the like can be mentioned.

【００１５】本願明細書中において「ｎ−」とはノルマ
ルタイプまたは１級置換基であることを意味し、「ｓｅ
ｃ−」とは２級置換基であることを意味し、「ｔ−」と
は３級置換基であることを意味し、「ｉ−」とはイソ
タイプの置換基であることを意味する。In the present specification, "n-" means a normal type or primary substituent, and "se".
“C-” means a secondary substituent, “t-” means a tertiary substituent, and “i-” means iso-.
Means a type of substituent.

【００１６】本明細書中において表わされる「置換基を
有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に
組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」
と同意義であり、置換基は具体的には例えば、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アル
コキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ
_２−６アルケニル基、Ｃ_{２− ６}アルケニルオキシ基、Ｃ
_２−６アルキニル基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、Ｃ
_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ
基、Ｃ_３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ_６−１４アリー
ル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、Ｃ_６−１４アリー
ルチオ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アラル
キルチオ基、Ｃ_{１ −６}アルコキシＣ_１−６アルキル基、
ハロＣ_１−６アルキル基、シアノＣ_１−６アルキル基、
Ｃ_２−７アシルＣ_１−６アルキル基、（Ｃ_１−６アル
コキシカルボニル）Ｃ_１−６アルキル基、カルボキシＣ
_１−６アルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アル
コキシイミノアルキル基、 Ｃ_１−６アルコキシＣ
_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、 Ｃ_２−７アシル基、 Ｃ_１−６アル
コキシカルボニル基、カルボキシル基、水酸基、メルカ
プト基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ
_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_３−８シクロアルキ
ル）アミノ基、（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_{１− ６}
アルキル）アミノ基、Ｃ_２−７アシルアミノ基、（Ｃ
_２−７アシル）（Ｃ_{１− ６}アルキル）アミノ基、スルフ
ァモイル基、カルバモイル基、オキソ基、Ｃ_{１− ６}アル
キレン基、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ_１−６ア
ルキレンジチオ基、ヒドロキシイミノ基、またはアルコ
キシイミノ基などがあげられるAs used herein, "may have a substituent" means "may have one or a plurality of substituents at any substitutable site in any combination".
And the substituent specifically includes, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkylthio group, a C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, C
_2-6 alkenyl _{groups, C 2-6} alkenyloxy groups, C
_2-6 alkynyl group, C _2-6 alkynyloxy group, C
_3-8 cycloalkyl group, C _3-8 cycloalkoxy group, C _3-8 cycloalkylthio group, C _6-14 aryl group, C _6-14 aryloxy group, C _6-14 arylthio group, aralkyl group, aralkyloxy group group, aralkylthio _{group, C 1 -6} alkoxy _{C 1-6} alkyl group,
A halo C _1-6 alkyl group, a cyano C _1-6 alkyl group,
C _2-7 acyl C _1-6 alkyl group, (C _1-6 alkoxycarbonyl) C _1-6 alkyl group, carboxy C
_1-6 alkyl group, hydroxyiminoalkyl group, alkoxyiminoalkyl group, C _1-6 alkoxyC
_1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, nitro group, cyano group, C _2-7 acyl group, C _1-6 alkoxycarbonyl group, carboxyl group, hydroxyl group, mercapto group, amino group, C _1-6 Alkylamino group, di (C
_1-6 alkyl) amino _{group, (C 3-8} cycloalkyl) amino _{group, (C 3-8} cycloalkyl) _{(C 1-6}
Alkyl) amino group, C _2-7 acylamino group, (C
_2-7 acyl) _{(C 1-6} alkyl) amino group, a sulfamoyl group, a carbamoyl group, oxo _{group, C 1-6} alkylene _{group, C 1-6} alkylenedioxy _{group, C 1-6} alkylenedioxy thio group, hydroxyimino Group, or an alkoxyimino group.

【００１７】本願明細書中において「カルボニル化試
薬」とは、アミン誘導体をアミド誘導体またはカルバメ
ート誘導体に変換する、これまで知られている通常の有
機化学反応で用いられている試薬を意味し、具体的には
例えば、式In the present specification, the term "carbonylation reagent" means a reagent which is used in conventional organic chemical reactions known so far, which converts an amine derivative into an amide derivative or a carbamate derivative. For example, the expression

【化３３】 （式中、Ｕ^２はハロゲン原子、Ｒ^２は前記定義と同意義
を意味する。）で表わされる試薬などを意味し、好まし
くは、ジ−ｔ-ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ_２Ｏ）ま
たは無水トリフルオロ酢酸であり、より好ましくは、ジ
−ｔ-ブチルジカルボナートである。[Chemical 33] (In the formula, U ² is a halogen atom, R ² has the same meaning as defined above.) And the like, preferably di-t-butyl dicarbonate (Boc ₂ O) or anhydrous. It is trifluoroacetic acid, and more preferably di-t-butyl dicarbonate.

【００１８】本願明細書中において「脱カルボニル反
応」とは、アシル基またはアルコキシカルボニル基の脱
離反応を意味し、具体的には例えば、前記化合物（１
ｄ）中の式−ＣＯ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる基が脱離し、前記化合物
（１ｅ）を得られる反応を意味する。The term "decarbonylation reaction" as used herein means an elimination reaction of an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and specifically, for example, the compound (1
wherein -CO-R 2 ^(wherein in d), R ² is the same meaning as defined above.) group is eliminated represented by means response obtained the compound (1e).

【００１９】［Ｒ^１の意義］Ｒ^１は、ハロゲン原子、水
酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコ
キシ基、シアノ基または置換基を有していてもよい５な
いし１４員芳香族複素環式基を意味し、好ましくは、置
換基を有していてもよい１−イミダゾイル基、塩素原子
またはニトリル基であり、より好ましくはニトリル基で
ある。 ［Ｒ^２の意義］Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６
アルコキシ基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチ
ル基またはベンジルオキシ基を意味し、好ましくはメト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、トリクロロメチル基、トリフ
ルオロメチル基またはベンジルオキシ基であり、より好
ましくはｔ−ブトキシ基である。 ［Ｒ^３の意義］Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル基、置換基を
有していてもよいＣ_６−１４アリール基または置換基を
有していてもよいＣ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル
基を意味するが、好ましくは３−クロロ−４−メトキシ
フェニルメチル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル
エチル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルメチ
ル基または３，４−（メチレンジオキシ）フェニルエチ
ル基であり、より好ましくは３−クロロ−４−メトキシ
フェニルメチル基である。 ［Ｔ^１の意義］Ｔ^１は、置換基を有していてもよい５な
いし１４員複素環式基、式[0019] [Significance ^{R 1] R 1} is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino _{group, C 1-6 alkyl, C 1-6} alkoxy group, a 5- or may have a cyano group or a substituent 14 Means a membered aromatic heterocyclic group, preferably a 1-imidazoyl group optionally having a substituent, a chlorine atom or a nitrile group, more preferably a nitrile group. [Significance ^{R 2] R 2} _{is, C 1-6 alkyl, C 1-6}
It means an alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group, preferably a methoxy group, a t-butoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group, more preferably a t-butoxy group. It is a base. ^{R 3} [Significance of ^{R 3]} _{is, C 1-6} alkyl group, which may have an optionally substituted _{C 6-14} aryl group or an optionally substituted _{C 6-14} aryl _{C 1- 6} alkyl group, but preferably 3-chloro-4-methoxyphenylmethyl group, 3-chloro-4-methoxyphenylethyl group, 3,4- (methylenedioxy) phenylmethyl group or 3,4- ( It is a methylenedioxy) phenylethyl group, and more preferably a 3-chloro-4-methoxyphenylmethyl group. [Significance T ^1] T ¹ is 5 which may have a substituent to 14-membered heterocyclic group, wherein

【化３４】 （式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリ
ール基または置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ４}アリ
ールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｍは置換基を有し
ていてもよいＣ_{３ −８}脂環式炭化水素基、置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキレン基または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を意味する。）で表わされる置換
基を意味する。好ましくは２−ヒドロキシ−７−アザス
ピロ［３．５］ノン−７−イル基、３−ヒドロキシピロ
リジンー１−イル基、３−ヒドロキシメチルピロリジン
ー１−イル基または４−ヒドロキシピペリジンー１−イ
ル基であり、より好ましくは２−ヒドロキシ−７−アザ
スピロ［３．５］ノン−７−イル基である。 ［ＹおよびＺの意義］前記化合物（１ａ）において「Ｙ
およびＺは相異なり窒素原子またはハロゲン原子で置換
されたメチン基を意味する」とは、化合物（１ａ）が、
式[Chemical 34] (In the formula, R ⁴¹ and R ⁴² are each independently C _1-6.
Alkyl group means an optionally substituted _{C 6-14} aryl group or an optionally substituted _{C 6-1 4} aryl _{C 1-6} alkyl group. M is an optionally substituted C _{3 -8} alicyclic hydrocarbon group, a nitrogen atom which may have an optionally substituted C _1-6 alkylene group or a substituted group means. ) Means a substituent. Preferably 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] non-7-yl group, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl group, 3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl group or 4-hydroxypiperidin-1-yl group It is a group, more preferably a 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] non-7-yl group. [Meaning of Y and Z] In the compound (1a), “Y
And Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. "
formula

【化３５】 （式中、Ｕ^１はハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素
原子または臭素原子であり、より好ましくは塩素原子で
ある。）で表わされる化合物を意味する。[Chemical 35] (In the formula, U ¹ represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a chlorine atom.).

【００２０】前記化合物（１ｄ）において「Ｙ^２および
Ｚ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ^１で置換されたメチ
ン基を意味する」とは、化合物（１ａ）が、式In the above-mentioned compound (1d), "Y ² and Z ² differently mean a nitrogen atom or a methine group substituted by the formula T ¹ " means that the compound (1a) has the formula

【化３６】 （式中、Ｔ^１は前記定義と同意義を意味する。）で表わ
される化合物を意味する。[Chemical 36] (Wherein T ¹ has the same meaning as defined above).

【００２１】［化合物（１ａ）の意義］前記化合物（１
ａ）において、Ｒ^１は含窒素芳香環を構成する原子の置
換可能な任意の位置に結合していることを意味し、具体
的には例えば、式[Meaning of Compound (1a)] The compound (1
In a), R ¹ is bonded to any substitutable position of an atom constituting the nitrogen-containing aromatic ring, and specifically, for example, the formula

【化３７】 （式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。）で表
わされる化合物などが挙げられ、好ましくは、式[Chemical 37] (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) And the like.

【化３８】 （式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。）で表
わされる化合物である。[Chemical 38] (Wherein each symbol has the same meaning as defined above).

【００２２】［化合物（１ｂ）、（１ｄ）および（１
ｅ）の意義］化合物（１ｂ）、（１ｄ）および（１ｅ）
中のＲ^１は、化合物（１ａ）の場合と同様に、含窒素芳
香環を構成する原子の置換可能な任意の位置に結合して
いることを意味する。化合物（１ｂ）の好ましい例とし
ては、式[Compounds (1b), (1d) and (1
Meaning of e)] Compounds (1b), (1d) and (1e)
R ¹ therein means that, as in the case of the compound (1a), it is bonded to any substitutable position of the atom constituting the nitrogen-containing aromatic ring. As a preferable example of the compound (1b), a compound represented by the formula:

【化３９】 （式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。）で表
わされる化合物であり、化合物（１ｄ）の好ましい例と
しては、式[Chemical Formula 39] (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) A preferable example of the compound (1d) is the compound represented by the formula:

【化４０】 （式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。）で表
わされる化合物であり、化合物（１ｅ）の好ましい例と
しては、式[Chemical 40] (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) A preferable example of the compound (1e) is the compound represented by the formula:

【化４１】 （式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。）で表
わされる化合物である。[Chemical 41] (Wherein each symbol has the same meaning as defined above).

【００２３】本願発明において塩とは、種類は特に限定
されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸
塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無
機酸の塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機
カルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメ
タンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン
塩などの有機スルホン酸の塩；トリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベン
ジルアミン塩などのアミンの塩；ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属の塩；マグネシウム塩、カルシ
ウム塩などのアルカリ土類金属の塩；アルギニン塩、リ
ジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩などのアミノ酸の塩などを挙げることがで
きる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。In the present invention, the salt is not particularly limited in kind, but specific examples thereof include hydrofluoride,
Inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, hydrobromide, hydroiodide; acetate, maleate, fumar Salts of organic carboxylic acids such as acid salts, oxalates, lactates, tartrates and trifluoroacetates; methanesulfonates, trifluoromethanesulfonates, ethanesulfonates, hydroxymethanesulfonates, hydroxyethanesulfonates Salts, salts of organic sulfonic acids such as benzenesulfonate, toluenesulfonate, taurine salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, procaine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt , N-methylglucamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, tris (hydroxymethylamine) Mino) methane salt, amine salt such as phenethylbenzylamine salt; alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt, calcium salt; arginine salt, lysine salt, serine salt, Examples thereof include amino acid salts such as glycine salt, aspartate and glutamate. Preferably, it is a pharmacologically acceptable salt.

【００２４】[0024]

【発明の実施の形態】製造方法１ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Manufacturing Method 1

【化４２】 （式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。また化
合物（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）にお
いてＲ^１の結合位置はそれぞれ変化がないことを意味
し、化合物（１ａ）や（１ｂ）中のＺが窒素原子の場
合、化合物（１ｃ）や（１ｄ）中のＺ^２も窒素原子であ
ることを意味し、化合物（１ａ）や（１ｂ）中のＹが窒
素原子の場合、化合物（１ｃ）や（１ｄ）中のＹ^２も窒
素原子であることを意味する。[Chemical 42] (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above. Further, in the compounds (1a), (1b), (1c) and (1d), it means that the bonding position of R ¹ does not change. When Z in (1a) or (1b) is a nitrogen atom, it means that Z ² in compound (1c) or (1d) is also a nitrogen atom, and Y in compound (1a) or (1b) is In the case of a nitrogen atom, it means that Y ² in the compounds (1c) and (1d) is also a nitrogen atom.

【００２５】工程１ 化合物（１ａ）とカルボニル化試薬と反応させ、化合物
（１ｂ）を得る工程である。アミノ基へのｔ−ブチルカ
ルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基など
の保護基の導入に一般的に用いられている条件により行
うことができる。カルボニル化試薬としては、具体的に
は例えば、ジ−ｔ-ブチルジカルボナート、無水トリフ
ルオロ酢酸などをあげることができる。反応は、酢酸エ
チル、アセトニトリル、テトラハイドロフラン、Ｎ−メ
チル−２−ピロリジノンなどの有機溶媒または水などの
反応溶媒中行い、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどの塩基を用いるこ
ともできる。 Step 1 In this step, compound (1a) is reacted with a carbonylation reagent to give compound (1b). It can be carried out under the conditions generally used for introducing a protecting group such as t-butylcarbonyl group, acetyl group and trifluoroacetyl group into the amino group. Specific examples of the carbonylation reagent include di-t-butyl dicarbonate and trifluoroacetic anhydride. The reaction is carried out in an organic solvent such as ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidinone or a reaction solvent such as water, and triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine,
A base such as sodium carbonate or calcium carbonate can also be used.

【００２６】工程２ 化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）と反応させ、化合物
（１ｄ）を得る工程である。反応は、酢酸エチル、アセ
トニトリル、テトラハイドロフランなどの有機溶媒また
は水などの反応溶媒中行い、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン、炭酸カルシウ
ムなどの塩基を用いることもできる。 Step 2 In this step, compound (1b) is reacted with compound (1c) to give compound (1d). The reaction is carried out in an organic solvent such as ethyl acetate, acetonitrile or tetrahydrofuran, or a reaction solvent such as water, and a base such as triethylamine, pyridine, N-dimethylamino-4-pyridine or calcium carbonate can also be used.

【００２７】工程３ 化合物（１ｄ）をアシル基またはカルバモイル基を脱離
させ、化合物（１ｅ）を得る方法である。ｔ−ブチルカ
ルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基など
の保護基などの保護基が結合したアミノ基の保護基の脱
保護反応に一般的に用いられている条件にて行うことが
できる。反応は、塩酸トリフルオロ酢酸などの酸性試薬
存在下またはアンモニア水などの塩基性試薬存在下行う
こともでき、塩化トリメチルシランなどのシリル化合物
の存在下行うことができる。反応溶媒は、メタノール、
アセトニトリルなどの有機溶媒または水を用いることが
できる。 Step 3 In this method, the compound (1d) is eliminated from the acyl group or carbamoyl group to obtain the compound (1e). The reaction can be carried out under the conditions generally used for the deprotection reaction of a protecting group of an amino group to which a protecting group such as a protecting group such as t-butylcarbonyl group, acetyl group and trifluoroacetyl group is bonded. The reaction can be carried out in the presence of an acidic reagent such as trifluoroacetic acid hydrochloric acid or a basic reagent such as aqueous ammonia, or in the presence of a silyl compound such as trimethylsilane chloride. The reaction solvent is methanol,
An organic solvent such as acetonitrile or water can be used.

【００２８】上記で説明したとおりであるが、本発明で
使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであっ
て、通常有機合成上用いられているものであればいかな
る溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アル
コール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリ
アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチル
エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチ
ルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチ
レン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼ
ン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、
コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シク
ロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオク
タン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、
エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、ト
ルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサ
メチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、
その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以
上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限
定されない。As described above, the solvent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and is usually used in organic synthesis. No, for example, methanol,
Lower alcohols such as ethanol, propanol and butanol, polyalcohols such as ethylene glycol and glycerin, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and cyclohexanone, diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 2-methoxyethanol, 1 , Ethers such as 2-dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and diethyl phthalate, dichloromethane, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethylene, tetrachloroethylene, benzene, toluene, xylene, monochlorobenzene, nitrobenzene, indene, pyridine, quinoline,
Aromatic compounds such as collidine and phenol, hydrocarbons such as pentane, cyclohexane, hexane, heptane, octane, isooctane, petroleum benzine and petroleum ether,
Amines such as ethanolamine, diethylamine, triethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, aniline, dimethylaniline, benzylamine, toluidine, formamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolone, N, N-dimethylacetamide. , Amides such as N, N-dimethylformamide, phosphoric amides such as hexamethylphosphoric triamide and hexamethylphosphorous triamide, water,
In addition, one or more mixed solvents such as commonly used solvents may be mentioned, and the mixing ratio thereof is not particularly limited.

【００２９】上記で説明したとおりであるが、本発明で
使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであっ
て、通常、有機合成上塩基として知られているものであ
ればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には
例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキ
シカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキ
ノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリ
ウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウ
ムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。As described above, any base can be used in the present invention as long as it does not inhibit the reaction and is generally known as a base in organic synthesis. It is not particularly limited, and specifically, for example, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxy, pyridine, dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine , Picoline, lutidine, quinoline, isoquinoline, sodium hydroxide Potassium, potassium hydroxide, lithium hydroxide, butyl lithium, sodium methylate, potassium methylate, sodium or potassium alcoholates such as sodium ethylate and the like.

【００３０】以上の反応終了後、所望により通常の処理
法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用い
るカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶す
ることにより精製することが可能である。After completion of the above reaction, if desired, purification can be carried out by an ordinary treatment method, for example, column chromatography using silica gel or an adsorption resin, or recrystallization from a suitable solvent.

【００３１】[0031]

【実施例】以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体
的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。The present invention will be described in detail and specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００３２】参考例１ ２−ヒドロキシ−７−アザス
ピロ［３．５］ノナン塩酸塩 Reference Example 1 2-Hydroxy-7-azas
Pyro [3.5] nonane hydrochloride

【化４３】 ２―ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７
−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ９９／０５１７６号公
報）２００．０ｇ（０．８３ｍｏｌ）のトルエン４００
ｍＬ溶液に６．６５規定塩化水素／２−プロパノール溶
液３７３ｍＬ（２．４９ｍｏｌ）を滴下し、室温にて３
時間撹拌後、ｔ−ブチルメチルエーテル１Ｌを加えた。
７℃にて終夜撹拌後、析出した結晶をろ過し、５０℃で
減圧乾燥後、白色結晶の標題化合物を１３５．７ｇ得た
（収率；９２％）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.55-1.66 (6H, m),
2.12-2.17 (2H, m), 2.89(4H, d, J=18.5 Hz), 4.06 (1
H, t, J=6.8 Hz), 5.00 (1H, bs), 8.86 (2H, bs).[Chemical 43] 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7
T-butyl carboxylate (WO99 / 05176) 200.0 g (0.83 mol) of toluene 400
673 mL (2.49 mol) of 6.65N hydrogen chloride / 2-propanol solution was added dropwise to the mL solution, and the mixture was kept at room temperature for 3 hours.
After stirring for 1 hour, 1 L of t-butyl methyl ether was added.
After stirring overnight at 7 ° C., the precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 135.7 g of the title compound as white crystals (yield; 92%). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ; 1.55-1.66 (6H, m),
2.12-2.17 (2H, m), 2.89 (4H, d, J = 18.5 Hz), 4.06 (1
H, t, J = 6.8 Hz), 5.00 (1H, bs), 8.86 (2H, bs).

【００３３】実施例１ １−クロロ−４−［（３−ク
ロロ−４−メトキシベンジル）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ］−６−フタラジンカルボニトリル Example 1 1-chloro-4-[(3-q
Lolo-4-methoxybenzyl) -t-butoxycarboni
Luamino] -6-phthalazinecarbonitrile

【化４４】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ］−６−フタラジンカルボニトリル５００．
０ｇ（１．３９ｍｏｌ）の酢酸エチル１Ｌ懸濁液に、４
−ジメチルアミノピリジン８．５ｇ（０．０７ｍｏｌ）
を加え、さらに二炭酸−ｔ−ブチル３９５．０ｇ（１．
８１ｍｏｌ）の酢酸エチル１５０ｍＬ溶液を２０分かけ
て滴下した。室温にて４時間撹拌し、２−プロパノール
５Ｌを加え、氷冷下１７時間撹拌した後、結晶を濾取
し、６０℃で乾燥し、標記化合物を淡褐色結晶として５
６２．８ｇ得た（収率；８８％）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.25 (9H, s), 3.79
(3H, s), 4.96 (2H, s),7.04 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.34
(1H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.6 Hz),8.44 (1
H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (1H,
s).[Chemical 44] 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -6-phthalazinecarbonitrile 500.
To a suspension of 0 g (1.39 mol) of ethyl acetate,
-Dimethylaminopyridine 8.5 g (0.07 mol)
Was added, and 395.0 g (1.
A solution of 81 mol) in 150 mL of ethyl acetate was added dropwise over 20 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, 2-propanol (5 L) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 17 hours, then crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. to give the title compound as light brown crystals.
62.8 g was obtained (yield; 88%). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ; 1.25 (9H, s), 3.79
(3H, s), 4.96 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.44 (1
H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H,
s).

【００３４】実施例２ ４−［（３−クロロ−４−メ
トキシベンジル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−
１−（２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノン
−７−イル）−６−フタラジンカルボニトリル Example 2 4-[(3-chloro-4-me
Toxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino]-
1- (2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] none
-7-yl) -6-phthalazinecarbonitrile

【化４５】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−６−フタラジ
ンカルボニトリル１０．０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル３０ｍＬ懸濁液に２−ヒドロキシ−７−ア
ザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩４．２６ｇ（２４．０
ｍｍｏｌ）を加え、室温で懸濁撹拌し、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン７．１６ｍＬ
（４７．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。室温に
て１時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を黄色結晶と
して５．７５ｇ得た（収率；４７％）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.24 (9H, s), 1.62-
1.74 (6H, m), 2.21 (2H,t, J=9.6 Hz), 3.29-3.35 (4
H, m), 3.79 (3H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 4.88(2H, b
s), 4.93 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.0 H
z), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 8.14 (1
H, d, J=8.4 Hz), 8.20-8.23 (2H, m). [Chemical formula 45] 2-Hydroxy- was added to a suspension of 10.0 g (21.8 mmol) of 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino] -6-phthalazinecarbonitrile in 30 mL of acetonitrile. 7.26 g of 7-azaspiro [3.5] nonane hydrochloride (24.0 g)
mmol), and the mixture was stirred at room temperature with stirring. 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene 7.16 mL
(47.9 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate system) to obtain 5.75 g of the title compound as yellow crystals. (Yield; 47%). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ; 1.24 (9H, s), 1.62-
1.74 (6H, m), 2.21 (2H, t, J = 9.6 Hz), 3.29-3.35 (4
H, m), 3.79 (3H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 4.88 (2H, b
s), 4.93 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 H
z), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 8.14 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 8.20-8.23 (2H, m).

【００３５】実施例３ ４−［（３−クロロ−４−メ
トキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−７
−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）−６−フタラ
ジンカルボニトリル Example 3 4-[(3-chloro-4-me
Toxybenzyl) amino] -1- (2-hydroxy-7)
-Azaspiro [3.5] non-7-yl) -6-phthala
Gin carbonitrile

【化４６】 ４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ］−１−（２−ヒドロキシ−７
−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）−６−フタラ
ジンカルボニトリル０．３０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル１．８ｍＬ溶液に氷冷下、ヨウ化ナトリ
ウム０．２３９ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、塩化ト
リメチルシラン０．１３５ｍＬ（１．０６ｍｍｏｌ）を
５分かけて滴下した。氷冷下３０分撹拌後、室温にて３
時間撹拌し、氷冷下冷却したメタノール１．８ｍＬに反
応液を加え、２５％アンモニア水０．４５ｍＬ、水１．
０５ｍＬを加えた。氷冷下１時間撹拌後、析出した結晶
を濾取し、６０℃で乾燥後、黄色結晶の標記化合物を
０．２０ｇ得た（収率；８１％）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.59-1.70 (6H, m),
2.18 (2H, t, J=9.6 Hz),2.98-3.03 (4H, m), 3.81 (3
H, s), 4.09-4.15 (1H, m), 4.62 (2H, d, J=5.2Hz),
4.90 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.
32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.0 H
z), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.04 (1H, d,J=8.4 Hz),
8.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.87 (1H, s).[Chemical formula 46] 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino] -1- (2-hydroxy-7
-Azaspiro [3.5] non-7-yl) -6-phthalazinecarbonitrile 0.30 g (0.53 mmol) in acetonitrile 1.8 mL solution under ice cooling, sodium iodide 0.239 g (1.59 mmol) Was added, and 0.135 mL (1.06 mmol) of trimethylsilane chloride was added dropwise over 5 minutes. After stirring under ice cooling for 30 minutes, at room temperature 3
The reaction solution was added to 1.8 mL of methanol that had been stirred and cooled under ice-cooling, and 25% ammonia water 0.45 mL and water 1.
05 mL was added. After stirring for 1 hour under ice cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. to obtain 0.20 g of the title compound as yellow crystals (yield: 81%). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ; 1.59-1.70 (6H, m),
2.18 (2H, t, J = 9.6 Hz), 2.98-3.03 (4H, m), 3.81 (3
H, s), 4.09-4.15 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.2Hz),
4.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
32 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 H
z), 7.86 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (1H, s).

【００３６】実施例４ ４−［（３−クロロ−４−メ
トキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−７
−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）−６−フタラ
ジンカルボニトリル（別法１） Example 4 4-[(3-chloro-4-me
Toxybenzyl) amino] -1- (2-hydroxy-7)
-Azaspiro [3.5] non-7-yl) -6-phthala
Zincarbonitrile (Alternative method 1)

【化４７】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−６−フタラジ
ンカルボニトリル８０ｇ（０．１７ｍｏｌ）のアセトニ
トリル２００ｍＬ懸濁液に２−ヒドロキシ−７−アザス
ピロ［３．５］ノナン塩酸塩３４ｇ（０．１９ｍｏｌ）
を加え、−２５℃で懸濁撹拌し、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−７−ウンデセン５８ｇ（０．３８ｍ
ｏｌ）を２０分かけて滴下した。−２５℃にて１９時間
撹拌後、７℃にて４時間撹拌し、室温にて撹拌したヨウ
化ナトリウム１３１ｇ（０．８７ｍｏｌ）、塩化トリメ
チルシラン７６ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル１００ｍＬ懸濁液に反応液を４５分かけて滴下した。
室温にて２．５時間撹拌後、７℃にて撹拌したメタノー
ル４８０ｍＬに反応液を加えた後、２５％アンモニウム
水１２０ｍＬ、水２８０ｍＬを加え、７℃にて１９時間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、６０℃で乾燥後、黄
色結晶の標記化合物を８１ｇ得た（収率：１００％）。
ＮＭＲデータ 実施例３と同じ。 [Chemical 47] 2-Hydroxy-7- was added to a suspension of 80 g (0.17 mol) of 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino] -6-phthalazinecarbonitrile in 200 mL of acetonitrile. Azaspiro [3.5] nonane hydrochloride 34 g (0.19 mol)
And suspension-stirred at -25 ° C., 58 g (0.38 m) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
ol) was added dropwise over 20 minutes. After stirring at −25 ° C. for 19 hours, stirring at 7 ° C. for 4 hours, and stirring at room temperature, 131 g (0.87 mol) of sodium iodide and 76 g (0.70 mmol) of trimethylsilane chloride were added to a suspension of 100 mL of acetonitrile. The reaction solution was added dropwise over 45 minutes.
After stirring at room temperature for 2.5 hours, the reaction liquid was added to 480 mL of methanol stirred at 7 ° C., 120 mL of 25% ammonium water and 280 mL of water were added, and the mixture was stirred at 7 ° C. for 19 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. to obtain 81 g of the title compound as yellow crystals (yield: 100%).
NMR data Same as in Example 3.

【００３７】実施例５ ４−［（３−クロロ−４−メExample 5 4-[(3-chloro-4-me
トキシベンジル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−Toxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino]-
１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−フタラジンカ1- (4-hydroxypiperidino) -6-phthalazine
ルボニトリルRubonitrile

【化４８】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−６−フタラジ
ンカルボニトリル４６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル５ｍＬ懸濁液に４−ヒドロキシピペリジン塩
酸塩１６５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で懸濁
撹拌し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン０．３０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。
室温にて２０時間撹拌後、飽和食塩水および酢酸エチル
を加え、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、標記化合物を黄色
結晶として４９０ｍｇ得た（収率；９３％）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.25 (9H, s), 1.67
(2H, bs), 1.93 (2H, bs), 3.18-3.21 (2H, m), 3.68-
3.72 (2H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 3.79 (3H, s),4.80
(2H, d, J=3.6 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.04 (1H, d, J=
8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 8.1
5-8.24 (3H, m).[Chemical 48] 4-Hydroxypiperidine hydrochloride was added to a suspension of 460 mg (1.0 mmol) of 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino] -6-phthalazinecarbonitrile in 5 mL of acetonitrile. 165 mg (1.2 mmol) was added, the suspension was stirred at room temperature, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-
0.30 mL (2.0 mmol) of undecene was added.
After stirring at room temperature for 20 hours, saturated saline and ethyl acetate were added, and the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as yellow crystals (490 mg, yield: 93%). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ; 1.25 (9H, s), 1.67
(2H, bs), 1.93 (2H, bs), 3.18-3.21 (2H, m), 3.68-
3.72 (2H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.80
(2H, d, J = 3.6 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.04 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 8.1
5-8.24 (3H, m).

【００３８】実施例６ ４−［（３−クロロ−４−メ
トキシベンジル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−６−フタラジンカルボニトリル Example 6 4-[(3-chloro-4-me
Toxybenzyl) amino] -1- (4-hydroxypipe
Lysino) -6-phthalazinecarbonitrile

【化４９】 ４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ］−１−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−６−フタラジンカルボニトリル４８０ｍｇの
アセトニトリル５ｍＬ溶液に氷冷下、ヨウ化トリメチル
シラン０．２６ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。メ
タノール５ｍＬ、２５％アンモニア水０．５ｍＬを加
え、氷冷下１時間撹拌後、水５ｍＬを加え、析出した結
晶を濾取およびメタノール洗浄した。酢酸エチルに得ら
れた結晶を加えて溶解後、溶液を飽和食塩水で洗浄し、
溶媒を減圧下に留去し黄色結晶の標題化合物を２８０ｍ
ｇ得た（収率；７２％）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.60-1.71 (2H, m),
1.87-1.96 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.30-3.40 (2
H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.63(2H,
d, J=5.6 Hz), 4.74 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.09 (1H, d,
J=8.5 Hz), 7.34(1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.45 (1H,
d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.6 Hz),8.06 (1H, d,
J=8.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.0, 8.5 Hz), 8.89 (1
H, d, J=1.0 Hz).[Chemical 49] 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) -t-butoxycarbonylamino] -1- (4-hydroxypiperidino) -6-phthalazinecarbonitrile iodinated under ice cooling in a solution of 480 mg of acetonitrile in 5 mL of acetonitrile. Trimethylsilane (0.26 mL) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. 5 mL of methanol and 0.5 mL of 25% aqueous ammonia were added, and after stirring for 1 hour under ice cooling, 5 mL of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol. The crystals obtained were added to ethyl acetate and dissolved, and the solution was washed with saturated saline,
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 280 m of the title compound as yellow crystals.
g was obtained (yield; 72%). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ; 1.60-1.71 (2H, m),
1.87-1.96 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.30-3.40 (2
H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.63 (2H,
d, J = 5.6 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.09 (1H, d,
J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.45 (1H,
d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.06 (1H, d,
J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.0, 8.5 Hz), 8.89 (1
H, d, J = 1.0 Hz).

【００３９】実施例７ ４−［（３−クロロ−４−メ
トキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−７
−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）−６−フタラ
ジンカルボニトリル（別法２） Example 7 4-[(3-chloro-4-me
Toxybenzyl) amino] -1- (2-hydroxy-7)
-Azaspiro [3.5] non-7-yl) -6-phthala
Zincarbonitrile (Alternative method 2)

【化５０】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ］−６−フタラジンカルボニトリル３．５９
ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８１ｍ
Ｌ（１３ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−ピロリドン２０
ｍＬ溶液に、室温撹拌下、無水トリフルオロ酢酸１．５
５ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。室温に
て１時間撹拌し、２−ヒドロキシ−７−アザスピロ
［３．５］ノナン塩酸塩２．１３ｇ（１２ｍｍｏｌ）を
加えた後、トリエチルアミン２．７９ｍＬ（２０ｍｍｏ
ｌ）の２−メチル−１−ピロリドン８ｍＬ溶液を加え
た。室温にて６５時間撹拌し、２５％アンモニウム水１
０ｍＬ、メタノール３０ｍＬを加えた。室温にて３０分
撹拌後、水１００ｍＬに反応液を３０分かけて滴下し、
析出した結晶を濾取および水洗浄し、６０℃で乾燥後、
黄色結晶の標記化合物を４．４３ｇ得た（収率；９６
％）。 ＮＭＲデータ 実施例３と同じ。[Chemical 50] 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -6-phthalazinecarbonitrile 3.59
g (10 mmol) and triethylamine 1.81 m
L (13 mmol) of 2-methyl-1-pyrrolidone 20
1.5 mL of trifluoroacetic anhydride in a mL solution at room temperature with stirring.
5 mL (11 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour and adding 2.13 g (12 mmol) of 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane hydrochloride, 2.79 mL (20 mmo of triethylamine).
A solution of 1-) in 2-methyl-1-pyrrolidone (8 mL) was added. Stir at room temperature for 65 hours, then add 25% ammonium water 1
0 mL and 30 mL of methanol were added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was added dropwise to 100 mL of water over 30 minutes,
The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, dried at 60 ° C.,
4.43 g of the title compound was obtained as yellow crystals (yield; 96
%). NMR data Same as in Example 3.

【００４０】参考例１Ａ ４−［（３−クロロ−４−
メトキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−
７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）−６−フタ
ラジンカルボニトリルの合成 Reference Example 1A 4-[(3-chloro-4-
Methoxybenzyl) amino] -1- (2-hydroxy-
7-Azaspiro [3.5] non-7-yl) -6-lid
Synthesis of radicarbonitrile

【化５１】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ］−６−フタラジンカルボニトリル１００ｇ
（０．２８ｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−７−アザスピロ
［３．５］ノナン塩酸塩１２４ｇ（０．７０ｍｏｌ）お
よびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン５２ｇ（０．３５ｍｏ
ｌ）の２−メチル−１−ピロリドン０．５Ｌ溶液を１２
８℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却後、酢酸エチル
１．５Ｌ、水０．７Ｌおよび１規定塩酸０．５Ｌの混合
液に反応液を加えた。抽出して得られた有機層を水０．
２Ｌおよび１規定塩酸０．１Ｌの混合液で再抽出し、得
られた２つの水層を酢酸エチル１Ｌおよび２５％アンモ
ニア水１８０ｍＬに投入して混合した。ｎ−ヘキサン
１．５Ｌを加え、室温にて１時間撹拌後、析出した結晶
を濾取およびエタノール水洗浄した。得られた結晶をテ
トラヒドロフラン２Ｌで溶解し、活性白土および活性炭
処理後、得られた溶液を減圧濃縮した。エタノール０．
６Ｌおよびｎ−ヘキサン１．２Ｌを加え、３０分還流
後、氷冷下撹拌し、析出した結晶を濾取およびｎ−ヘキ
サン洗浄した。得られた結晶をテトラヒドロフラン０．
５Ｌで懸濁し、還流後、氷冷下撹拌し、結晶を濾取およ
びテトラヒドロフラン洗浄し、乾燥後、黄色結晶の標記
化合物を９２．６ｇ得た（収率；７１％）。 ＮＭＲデータ 実施例３と同じ。[Chemical 51] 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -6-phthalazinecarbonitrile 100 g
(0.28 mol), 124 g (0.70 mol) of 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane hydrochloride and 52 g (0.35 mo) of N, N-diethylaniline.
1-) of 2-methyl-1-pyrrolidone 0.5L solution 12
After stirring at 8 ° C. for 24 hours and cooling to room temperature, the reaction solution was added to a mixed solution of 1.5 L of ethyl acetate, 0.7 L of water and 0.5 L of 1N hydrochloric acid. The organic layer obtained by extraction was washed with water.
The mixture was re-extracted with a mixed solution of 2 L and 0.1 L of 1N hydrochloric acid, and the obtained two aqueous layers were added to 1 L of ethyl acetate and 180 mL of 25% aqueous ammonia and mixed. After adding 1.5 L of n-hexane and stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol water. The obtained crystals were dissolved in 2 L of tetrahydrofuran, treated with activated clay and activated carbon, and the obtained solution was concentrated under reduced pressure. Ethanol 0.
6 L and 1.2 L of n-hexane were added, and the mixture was refluxed for 30 minutes, stirred under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with n-hexane. The crystals obtained were treated with tetrahydrofuran.
The suspension was suspended in 5 L, refluxed, and then stirred under ice cooling. The crystals were collected by filtration and washed with tetrahydrofuran, and dried to obtain 92.6 g of the title compound as yellow crystals (yield: 71%). NMR data Same as in Example 3.

【００４１】参考例２Ａ ４−［（３−クロロ−４−
メトキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−
７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）−６−フタ
ラジンカルボニトリル Reference Example 2A 4-[(3-chloro-4-
Methoxybenzyl) amino] -1- (2-hydroxy-
7-Azaspiro [3.5] non-7-yl) -6-lid
Radine carbonitrile

【化５２】 １−クロロ−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ］−６−フタラジンカルボニトリル３．５９
ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−７−アザス
ピロ［３．５］ノナン塩酸塩１．９５ｇ（１１．０ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１．８７ｇ（１
２．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−ピロリドン１８ｍ
Ｌ溶液を１２５℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し
た。この時ＨＰＬＣの面積値より定量すると１−クロロ
−４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
ノ］−６−フタラジンカルボニトリルは０．４１ｇ残存
し、標題化合物は３．４６ｇ生成していた。反応液を酢
酸エチル５４ｍＬ、水１８ｍＬおよび１規定塩酸２５ｍ
Ｌの混合液に加え、抽出して得られた有機層を水７．２
ｍＬおよび１規定塩酸３．６ｍＬの混合液で再抽出し、
得られた２つの水層を酢酸エチル３６ｍＬおよび２５％
アンモニア水６．５ｍＬに投入して混合した。ｎ−ヘキ
サン５４ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌後、析出した
結晶を濾取およびエタノール水洗浄した。得られた結晶
をテトラヒドロフラン７２ｍＬで溶解し、活性白土およ
び活性炭処理後、得られた溶液を減圧濃縮した。エタノ
ール２２ｍＬおよびｎ−ヘキサン４４ｍＬを加え、３０
分還流後、氷冷下撹拌し、析出した結晶を濾取およびｎ
−ヘキサン洗浄した。得られた結晶をテトラヒドロフラ
ン１８ｍＬで懸濁し、還流後、氷冷下撹拌し、結晶を濾
取およびテトラヒドロフラン洗浄し、乾燥後、黄色結晶
の標記化合物を２．７２ｇ得た。（収率；５９％） ＮＭＲデータ 実施例３と同じ。[Chemical 52] 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -6-phthalazinecarbonitrile 3.59
g (10.0 mmol), 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane hydrochloride 1.95 g (11.0 mm)
ol) and 1.87 g of N, N-diethylaniline (1
2.5 mmol of 2-methyl-1-pyrrolidone 18 m
The L solution was stirred at 125 ° C. for 24 hours and cooled to room temperature. At this time, quantified from the area value of HPLC, 0.41 g of 1-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -6-phthalazinecarbonitrile remained, and 3.46 g of the title compound was produced. Was there. The reaction solution was mixed with 54 mL of ethyl acetate, 18 mL of water and 25 m of 1N hydrochloric acid.
The organic layer obtained by adding to the mixed liquid of L and extracting was added to water 7.2.
re-extract with a mixed solution of mL and 3.6 mL of 1N hydrochloric acid,
The two aqueous layers obtained were combined with 36 mL of ethyl acetate and 25%.
The mixture was added to 6.5 mL of ammonia water and mixed. After adding 54 mL of n-hexane and stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol water. The obtained crystals were dissolved in 72 mL of tetrahydrofuran, treated with activated clay and activated carbon, and the obtained solution was concentrated under reduced pressure. Add 22 mL of ethanol and 44 mL of n-hexane, and add 30
After refluxing for minutes, the mixture was stirred under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration and n.
-Washed with hexane. The obtained crystals were suspended in 18 mL of tetrahydrofuran, refluxed, and then stirred under ice-cooling. The crystals were collected by filtration and washed with tetrahydrofuran, and dried to obtain 2.72 g of the title compound as yellow crystals. (Yield; 59%) NMR data Same as in Example 3.

【００４２】[0042]

【発明の効果】中間体として、より反応性の高い前記化
合物（１ｂ）を用いることにより、より温度が低い条件
で、原料として用いる化合物（１ｃ）をより少ない等量
で反応を進行させることができた。これらの改良点によ
り、本発明において、前記キナゾリン誘導体またはフタ
ラジン誘導体などの含窒素芳香環誘導体の製造において
経済性、操作性などの面で工業的に可能な新規製造方法
を提供することができた。INDUSTRIAL APPLICABILITY By using the above-mentioned compound (1b) having higher reactivity as an intermediate, the reaction can be allowed to proceed with a smaller equivalent amount of the compound (1c) used as a raw material under lower temperature conditions. did it. Due to these improvements, in the present invention, it is possible to provide a novel production method industrially possible in terms of economy, operability, etc. in the production of the nitrogen-containing aromatic ring derivative such as the quinazoline derivative or the phthalazine derivative. .

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 吉澤 一洋 茨城県鹿島郡神栖町神栖２−13−６ グラ ンディール101 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC28 DD10 EE01 4C086 AA04 BC41 GA07 NA14 ZA36 ZA81 ZC20 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 (72) Inventor Kazuhiro Yoshizawa 2-Kamisu, Kamisu-cho, Kashima-gun, Ibaraki Prefecture 13-6 Grand Deal 101 F term (reference) 4C063 AA01 BB02 CC28 DD10 EE01 4C086 AA04 BC41 GA07 NA14 ZA36 ZA81 ZC20

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^３はＣ_１−６アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基ま
たは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールＣ
_１−６アルキル基を意味する。ＹおよびＺは相異なり窒
素原子またはハロゲン原子で置換されたメチン基を意味
する。）で表わされる化合物（１ａ）とカルボニル化試
薬と反応させ、式 【化２】 （式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキ
シ基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基また
はベンジルオキシ基を意味する。Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙおよび
Ｚは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合
物（１ｂ）を得、次いで該化合物（１ｂ）と式、Ｈ−Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は置換基を有していてもよい５ないし１
４員複素環式基または式 【化３】 （式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリ
ール基または置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ４}アリ
ールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｍは置換基を有し
ていてもよいＣ_{３ −８}脂環式炭化水素基、置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキレン基または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を意味する。）で表わされる基を
意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させ、
式 【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味す
る。Ｙ^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は前記定義と同意義を意味する。）で置
換されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物
（１ｄ）を得、次いで該化合物（１ｄ）を脱カルボニル
反応させることを特徴とする、式 【化５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙ^２およびＺ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる化合物（１ｅ）もしくは
その塩またはそれらの水和物の製造方法。1. The formula: (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. A heterocyclic group, wherein R ³ is a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C which may have a substituent.
_It means a _1-6 alkyl group. Y and Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. ) Is reacted with a carbonylation reagent to give a compound of the formula: (In the formula, R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group. R ¹ , R ³ , Y and Z are as defined above. Of the same meaning) and then the compound (1b) and the compound of formula HT
¹ (In the formula, T ¹ may have a substituent 5 to 1
4-membered heterocyclic group or formula (In the formula, R ⁴¹ and R ⁴² are each independently C _1-6.
Alkyl group means an optionally substituted _{C 6-14} aryl group or an optionally substituted _{C 6-1 4} aryl _{C 1-6} alkyl group. M is an optionally substituted C _{3 -8} alicyclic hydrocarbon group, a nitrogen atom which may have an optionally substituted C _1-6 alkylene group or a substituted group means. ) Means a group represented by. ) Is reacted with a compound (1c) represented by
Formula (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as defined above. Y ² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T.
¹ means a methine group substituted with ¹ (in the formula, T ¹ has the same meaning as defined above). ) Is obtained, and then the compound (1d) is subjected to a decarbonylation reaction. (In the formula, R ¹ , R ³ , Y ² and Z ² have the same meanings as defined above.) A method for producing the compound (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. 【請求項２】式 【化６】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^２はＣ_１−６アルキル
基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリクロロメチル基、トリ
フルオロメチル基またはベンジルオキシ基を意味する。
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｙ
およびＺは相異なり窒素原子またはハロゲン原子で置換
されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物（１
ｂ）と式、Ｈ−Ｔ^１（式中、Ｔ^１は置換基を有していて
もよい５ないし１４員複素環式基または式 【化７】 （式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリ
ール基または置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ４}アリ
ールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｍは置換基を有し
ていてもよいＣ_{３ −８}脂環式炭化水素基、置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキレン基または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を意味する。）で表わされる基を
意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させ、
式 【化８】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味す
る。Ｙ^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は前記定義と同意義を意味する。）で置
換されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物
（１ｄ）を得、次いで該化合物（１ｄ）を脱カルボニル
反応させることを特徴とする、式 【化９】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙ^２およびＺ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる化合物（１ｅ）もしくは
その塩またはそれらの水和物の製造方法。2. The formula: (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. It means a heterocyclic group, and R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group.
R ³ represents a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent. Y
And Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. ) Compound (1
b) and the formula, HT ¹ (wherein T ¹ is a 5- to 14-membered heterocyclic group which may have a substituent or a compound of the formula: (In the formula, R ⁴¹ and R ⁴² are each independently C _1-6.
Alkyl group means an optionally substituted _{C 6-14} aryl group or an optionally substituted _{C 6-1 4} aryl _{C 1-6} alkyl group. M is an optionally substituted C _{3 -8} alicyclic hydrocarbon group, a nitrogen atom which may have an optionally substituted C _1-6 alkylene group or a substituted group means. ) Means a group represented by. ) Is reacted with a compound (1c) represented by
Formula (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as defined above. Y ² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T.
¹ means a methine group substituted with ¹ (in the formula, T ¹ has the same meaning as defined above). ) Is obtained, and then the compound (1d) is subjected to a decarbonylation reaction. (In the formula, R ¹ , R ³ , Y ² and Z ² have the same meanings as defined above.) A method for producing the compound (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. 【請求項３】式 【化１０】 （式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキ
シ基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基また
はベンジルオキシ基を意味する。Ｒ^１は水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ
_１−６アルコキシ基、シアノ基または置換基を有してい
てもよい５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｙ
^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ^１（式中、
Ｔ^１は請求項１中のＴ^１と同意義を意味する。）で置換
されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物（１
ｄ）を脱カルボニル反応させることを特徴とする、式 【化１１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙ^２およびＺ^２は前記定義と同意
義を意味する。）で表わされる化合物（１ｅ）もしくは
その塩またはそれらの水和物の製造方法。3. The formula: (In the formula, R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group. R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group. , A C _1-6 alkyl group, C
_1-6 alkoxy group, cyano group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
R ³ represents a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent. Y
² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T ¹ (wherein
T ¹ have the same meaning as ^{T 1} of the in claim 1. ) Is substituted with methine group. ) Compound (1
d) is subjected to a decarbonylation reaction, and is represented by the formula: (In the formula, R ¹ , R ³ , Y ² and Z ² have the same meanings as defined above.) A method for producing the compound (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. 【請求項４】式 【化１２】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^２はＣ_１−６アルキル
基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリクロロメチル基、トリ
フルオロメチル基またはベンジルオキシ基を意味する。
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい
Ｃ_６−１４アリールＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｙ
およびＺは相異なり窒素原子またはハロゲン原子で置換
されたメチン基を意味する。）で表わされる化合物（１
ｂ）と式、Ｈ−Ｔ^１（式中、Ｔ^１は請求項１中のＴ^１と
同意義を意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反
応させることを特徴とする、式 【化１３】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味す
る。Ｙ^２およびＺ^２は相異なり窒素原子または式Ｔ
^１（式中、Ｔ^１は請求項１中のＴ^１と同意義を意味す
る。）で置換されたメチン基を意味する。）で表わされ
る化合物（１ｄ）もしくはその塩またはそれらの水和物
の製造方法。4. The formula: (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. It means a heterocyclic group, and R ² represents a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group.
R ³ represents a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent. Y
And Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. ) Compound (1
b) the expression, in H-T 1 ^(where T ¹ is characterized by reacting the same meaning as T ¹ of the in claims 1.) The compound represented by (1c), the formula: 13] (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as defined above. Y ² and Z ² are different from each other in a nitrogen atom or the formula T.
^{1 (wherein,} T ¹ is. The same meaning as T ¹ of the in claims 1) means a methine group substituted by. And a salt thereof or a hydrate thereof. 【請求項５】式 【化１４】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シ
アノ基または置換基を有していてもよい５ないし１４員
芳香族複素環式基を意味する。Ｒ^３はＣ_１−６アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基ま
たは置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールＣ
_１−６アルキル基を意味する。Ｙ^２およびＺ^２は請求項
１中のＹ^２およびＺ^２と同意義を意味する。）で表わさ
れる化合物（１ｅ）もしくはその塩またはそれらの水和
物を製造するための式 【化１５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３は前記定義と同意義を意味する。Ｒ
^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリ
クロロメチル基、トリフルオロメチル基またはベンジル
オキシ基を意味する。ＹおよびＺは相異なり窒素原子ま
たはハロゲン原子で置換されたメチン基を意味する。）
で表わされる化合物（１ｂ）の使用。5. The formula: (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a cyano group or a 5- to 14-membered aromatic group which may have a substituent. A heterocyclic group, wherein R ³ is a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group which may have a substituent or a C _6-14 aryl C which may have a substituent.
_It means a _1-6 alkyl group. Y ² and ^{Z 2} have the same meaning as ^{Y 2} and ^{Z 2} in claim 1. A compound represented by the formula (1e) or a salt thereof or a hydrate thereof. (In the formula, R ¹ and R ³ have the same meanings as defined above. R
² means a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group or a benzyloxy group. Y and Z differently mean a methine group substituted with a nitrogen atom or a halogen atom. )
Use of the compound (1b) represented by: 【請求項６】ＹないしＹ^２が窒素原子である請求項１か
ら５のいずれか１項記載の製造方法。6. The production method according to claim 1, wherein Y to Y ² are nitrogen atoms. 【請求項７】ＺないしＺ^２が窒素原子である請求項１か
ら５のいずれか１項記載の製造方法。7. The production method according to claim 1, wherein Z to Z ² are nitrogen atoms. 【請求項８】Ｒ^２がｔ−ブトキシ基、トリクロロメチル
基またはトリフルオロメチル基である請求項１ないし７
のいずれか１項記載の製造方法。8. R ¹ is a t-butoxy group, a trichloromethyl group or a trifluoromethyl group.
The manufacturing method according to any one of 1. 【請求項９】Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル
基または置換基を有していてもよいフェネチル基である
請求項１ないし８のいずれか１項記載の製造方法。9. The method according to claim 1, wherein R ³ is a benzyl group which may have a substituent or a phenethyl group which may have a substituent. 【請求項１０】Ｒ^１がニトリル基または塩素原子である
請求項１ないし９のいずれか１項記載の製造方法。10. The production method according to claim 1, wherein R ¹ is a nitrile group or a chlorine atom. 【請求項１１】Ｔ^１が式 【化１６】 （式中、Ｒ^６は水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ヒドロ
キシルメチル基、シアノ基またはカルボキシル基を意味
する。）で表わされる基である請求項１ないし１０のい
ずれか１項記載の製造方法。11. T ¹ is of the formula: (In the formula, R ⁶ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group, a hydroxylmethyl group, a cyano group or a carboxyl group.) The production method according to claim 1. .