JP2003246754A - Process for preparing optically active intermediate for preparation of optically active sulphostin and its analog - Google Patents

Process for preparing optically active intermediate for preparation of optically active sulphostin and its analog

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JP2003246754A
JP2003246754A JP2002329474A JP2002329474A JP2003246754A JP 2003246754 A JP2003246754 A JP 2003246754A JP 2002329474 A JP2002329474 A JP 2002329474A JP 2002329474 A JP2002329474 A JP 2002329474A JP 2003246754 A JP2003246754 A JP 2003246754A
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啓一朗 山本
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an optically active sulphostin, its analog and a process for preparing an optically active intermediate for their preparation. <P>SOLUTION: In the process for preparing an optically active intermediate which can be converted into sulphostin or its analog, a compound of formula (1) (wherein n is an integer of 0-3; Y is a protective group of the amino group; and C* is in either S or R conformation) is treated with an optically active amine, and the obtained diastereomer salt is fractionated through fractional crystallization to obtain an optically active amine salt of an optically active substance of formula (2) (wherein n and Y are each as in formula (1); and the conformations of C* and P* may be identical to or different from each other and are each either S or R). <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は生理活性物質スルフ
ォスチン及びその類縁体の製造中間体並びに生理活性物
質スルフォスチン及びその類縁体の新規製造方法に関す
るものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an intermediate for producing a physiologically active substance sulfostin and an analogue thereof, and a novel method for producing a physiologically active substance sulfostin and an analogue thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】スルフォスチン及びその類縁体はジペプ
チジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有する有機化合物で
あり、特に一般式（６）の絶対構造を有するスルフォス
チンは医薬、例えば免疫調節剤、ホルモン調節剤、抗Ｈ
ＩＶ剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤等へ
の応用が期待されている。（特許文献１）BACKGROUND OF THE INVENTION Sulfostin and its analogs are organic compounds having a dipeptidyl peptidase IV inhibitory action. In particular, sulfostin having an absolute structure represented by the general formula (6) is a drug, for example, an immunomodulator, a hormone modulator, an anti-H drug.
It is expected to be applied to IV agents, antiallergic agents, antiinflammatory agents, antirheumatic agents and the like. (Patent Document 1)

【０００３】[0003]

【化１１】 [Chemical 11]

【０００４】スルフォスチンの製造に関しては発酵又は
合成による方法があるが、発酵法はその生産性が低く大
量製造に適していない。合成による製造法は、特許文献
２に報告されている。しかしながらこの製造法では、分
割工程においてクロマトグラフィーを用いて分割してい
る。そのため、分離が不完全であり高純度の生成物を得
ることが難しく、大量製造することができない。Although there is a method by fermentation or synthesis for the production of sulfostin, the fermentation method has low productivity and is not suitable for mass production. A synthetic manufacturing method is reported in Patent Document 2. However, in this production method, the separation is performed using chromatography in the separation step. Therefore, the separation is incomplete, it is difficult to obtain a high-purity product, and mass production cannot be performed.

【０００５】[0005]

【特許文献１】国際公開第９９／２５７１９号パンフレ
ット[Patent Document 1] International Publication No. 99/25719 pamphlet

【特許文献２】特開２０００−３２７６８９号[Patent Document 2] Japanese Patent Laid-Open No. 2000-327689

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来困難で
あった高い光学純度を有したスルフォスチン及びその類
縁体の大量製造を指向した新規製造法を提供するもので
ある。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a novel production method aimed at mass production of sulfostin and its analogs having high optical purity, which has been difficult in the past.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、下記一般式（３）で表されるスルフォスチ
ン及びその類縁体の、製造中間体である下記一般式
（１）で表される化合物に光学活性なアミンを作用させ
ることで生成するジアステレオマー塩を、分別結晶化法
により分割が実施できることを見出し、本発明を完成し
た。即ち、本発明は、次の（ｉ）から（ｘｖｉ）に関す
るものである。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies conducted by the present inventors, the following general formula (1), which is a production intermediate of sulfostin and its analogs represented by the following general formula (3), was used. The inventors have found that a diastereomeric salt produced by reacting an optically active amine with the represented compound can be resolved by a fractional crystallization method, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the following (i) to (xvi).

【０００８】（ｉ）下記一般式（１）(I) The following general formula (1)

【０００９】[0009]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１０】［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ
基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれ
かを示す。］で表わされる化合物に光学活性なアミンを
作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化
法で分割することにより下記一般式（２）[In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group-protecting group, and the configuration of C * represents either S or R. ] The compound represented by the following general formula (2) is prepared by reacting an optically active amine with the compound and separating the resulting diastereomeric salt by a fractional crystallization method.

【００１１】[0011]

【化１３】 [Chemical 13]

【００１２】［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、
Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ
又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の光学活性な
アミン塩を得ることを特徴とするスルフォスチン又はそ
の類縁体の光学活性中間体の製造方法。 （ｉｉ）下記一般式（１）[Wherein n and Y are as described above,
The configuration of C * and P * may be the same or different, and
Or R is shown. ] The optically active amine salt of the optically active substance represented by these is obtained, The manufacturing method of the optically active intermediate of sulfostin or its analog. (Ii) The following general formula (1)

【００１３】[0013]

【化１４】 [Chemical 14]

【００１４】［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ
基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれ
かを示す。］で表わされる化合物に光学活性なアミンを
作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化
法で分割して下記一般式（２）[In the formula, n is an integer of 0 to 3, Y is a protecting group for an amino group, and the configuration of C * is either S or R. ] The compound represented by the following formula (2) is prepared by reacting an optically active amine with the resulting diastereomeric salt and separating it by a fractional crystallization method.

【００１５】[0015]

【化１５】 [Chemical 15]

【００１６】［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはア
ミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々
同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる
光学活性化合物の光学活性なアミン塩を得て、次いで常
法でアミノ基の保護基及び光学活性なアミンを除去する
ことを特徴とする下記一般式（３）[In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group-protecting group, and the steric configurations of C * and P * may be the same or different and represent S or R. ] The optically active amine salt of the optically active compound represented by the following formula is obtained, and then the protecting group of amino group and the optically active amine are removed by a conventional method.

【００１７】[0017]

【化１６】 [Chemical 16]

【００１８】［式中、ｎ、Ｃ＊及びＰ＊は上記と同じ意
味を示す。］で表わされる光学活性スルフォスチン又は
その類縁体の製造方法。 （ｉｉｉ）光学活性なアミンが下記一般式（４）[In the formula, n, C * and P * have the same meanings as described above. ] The manufacturing method of optically active sulfostin or its analog represented by these. (Iii) The optically active amine has the following general formula (4):

【００１９】[0019]

【化１７】 [Chemical 17]

【００２０】［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
フェニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低
級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を示し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各
々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表される
アミンである上記（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の製造方
法。[In the formula, Ar represents a phenyl group which may have a substituent, and R1 represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. R2 and R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the steric configurations of C * 1 and C * 2 may be the same or different and each represents S or R. ] The manufacturing method as described in said (i) or (ii) which is an amine represented by these.

【００２１】（ｉｖ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−
ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフ
ェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、
（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、
（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェド
リン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，
２Ｓ）−（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノ
ルエフェドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチ
ルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,
２Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−
１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソウド
エフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソウドエフ
ェドリン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチルプソウ
ドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル
プソウドエフェドリン、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−２−
アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノー
ル、（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メトキ
シ−１−フェニル−１−プロパノール、エリトロ−１,
２−ジフェニル−２−（プロピルアミノ）エタノール、
エリトロ−２−（イソプロピルアミノ）−１,２−ジフ
ェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミ
ノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１
Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，
３−プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−
アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパ
ンジオール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ
−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオ
ールから選択される化合物である上記（ｉ）又は（ｉ
ｉ）に記載の製造方法。(Iv) The optically active amine is (1R, 2
S)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-
Diphenylethanol, (1R, 2S)-(−)-ephedrine, (1S, 2R)-(+)-ephedrine,
(1R, 2S)-(-)-N-methylephedrine,
(1S, 2R)-(+)-N-methylephedrine,
(1R, 2S)-(−)-4-hydroxyephedrine, (1S, 2R)-(+)-4-hydroxyephedrine, (1R, 2S)-(−)-norephedrine,
(1S, 2R)-(+)-norephedrine, (1R,
2S)-(−)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(+)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(−)-2-dibutylamino-1- Phenyl-1-propanol, (1R,
2S)-(+)-2-dibutylamino-1-phenyl-
1-propanol, (1S, 2S)-(+)-pseudoephedrine, (1R, 2R)-(-)-pseudoephedrine, (1S, 2S)-(+)-N-methylpseudoephedrine, ( 1R, 2R)-(-)-N-methylpseudoephedrine, (1S, 2S)-(+)-2-
Amino-3-methoxy-1-phenyl-1-propanol, (1R, 2R)-(−)-2-amino-3-methoxy-1-phenyl-1-propanol, erythro-1,
2-diphenyl-2- (propylamino) ethanol,
Erythro-2- (isopropylamino) -1,2-diphenylethanol, (1R, 2R)-(−)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, (1
S, 2S)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,
3-propanediol, (1R, 2R)-(-)-2-
Selected from amino-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol, and (1S, 2S)-(+)-2-amino-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol. (I) or (i) which is a compound
The production method according to i).

【００２２】（ｖ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）
−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノー
ル、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジ
フェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェ
ドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１
Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１
Ｒ，２Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリ
ン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノ
ルエフェドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチ
ルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、及び（１
Ｒ,２Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニ
ル−１−プロパノールから選択される化合物である上記
（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の製造方法。(V) The optically active amine is (1R, 2S)
-(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol, (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1R, 2S)-(-)-ephedrine, ( 1S, 2R)-(+)-ephedrine, (1
R, 2S)-(-)-N-methylephedrine, (1
S, 2R)-(+)-N-methylephedrine, (1
R, 2S)-(-)-4-hydroxyephedrine,
(1S, 2R)-(+)-4-hydroxyephedrine, (1R, 2S)-(-)-norephedrine, (1
S, 2R)-(+)-Norephedrine, (1R, 2
S)-(−)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(+)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(−)-2-dibutylamino-1- Phenyl-1-propanol, and (1
The production method according to (i) or (ii) above, which is a compound selected from R, 2S)-(+)-2-dibutylamino-1-phenyl-1-propanol.

【００２３】（ｖｉ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２
−ジフェニルエタノールである上記（ｉ）又は（ｉｉ）
に記載の製造方法。 （ｖｉｉ）一般式（１）の前記Ｙがカルバメート型又は
アミド型の保護基である、上記（ｉ）〜（ｖｉ）のいず
れかに記載の製造方法。 （ｖｉｉｉ）一般式（１）の前記Ｙが置換基を有してい
てもよいベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基で、ｎが２である上記（ｉ）〜（ｖ
ｉ）のいずれかに記載の製造方法。 （ｉｘ）一般式（１）の前記Ｙが無置換のベンジルオキ
シカルボニル基で、ｎが２である上記（ｉ）〜（ｖｉ）
のいずれかに記載の製造方法。(Vi) The optically active amine is (1R, 2
S)-(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol or (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2
-(I) or (ii) above, which is diphenylethanol
The manufacturing method described in. (Vii) The production method according to any one of (i) to (vi) above, wherein the Y in the general formula (1) is a carbamate-type or amide-type protecting group. (Viii) The above Y of the general formula (1) is a benzyloxycarbonyl group which may have a substituent or a tert-butoxycarbonyl group, and n is 2 (i) to (v) above.
The production method according to any one of i). (Ix) The above (i) to (vi), wherein Y in the general formula (1) is an unsubstituted benzyloxycarbonyl group and n is 2.
The manufacturing method according to any one of 1.

【００２４】（ｘ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳ
である化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の
立体配置がＳでＣ＊２の立体配置がＲである光学活性な
アミンを０．２〜１．４モル当量作用させ、一般式
（２）のＣ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＳであ
る化合物を該光学活性なアミンとの１対１の難溶性の塩
として得ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のい
ずれかに記載の製造方法。 （ｘｉ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳである化合
物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体配置が
ＳでＣ＊２の立体配置がＲである光学活性なアミンを
１．５〜１０．０モル当量作用させ、一般式（２）のＣ
＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＲである化合物を
該光学活性なアミンとの１対２の難溶性の塩として得る
ことを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかに記
載の製造方法。(X) The configuration of C * in the general formula (1) is S
0.2 to 1.4 molar equivalents of an optically active amine having a C * 1 configuration of S and a C * 2 configuration of R of the general formula (4) are reacted with 1 mol of the compound And a compound of the general formula (2) in which the configuration of C * is S and the configuration of P * is S is obtained as a 1: 1 sparingly soluble salt with the optically active amine. The production method according to any one of i) to (ix). (Xi) The configuration of C * 1 in the general formula (4) is S and the configuration of C * 2 is R for 1 mol of the compound of the general formula (1) in which the configuration of C * is S. An optically active amine is allowed to act in a molar equivalent of 1.5 to 10.0, and C
Any of (i) to (ix) above, wherein a compound in which the configuration of * is S and the configuration of P * is R is obtained as a 1: 2 sparingly soluble salt with the optically active amine. The production method described in Crab.

【００２５】（ｘｉｉ）一般式（１）のＣ＊の立体配置
がＲである化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊
１の立体配置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活
性なアミンを０．２〜１．４モル当量作用させ、一般式
（２）のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＲであ
る化合物を該光学活性なアミンとの１対１の難溶性の塩
として得ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のい
ずれかに記載の製造方法。 （ｘｉｉｉ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＲである
化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体配
置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活性なアミン
を１．５〜１０．０モル当量作用させ、一般式（２）の
Ｃ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＳである化合物
を該光学活性なアミンとの１対２の難溶性の塩として得
ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかに
記載の製造方法。(Xii) C * of the general formula (4) is added to 1 mol of the compound of the general formula (1) in which the configuration of C * is R.
0.2 to 1.4 molar equivalents of an optically active amine in which the configuration of 1 is R and the configuration of C * 2 is S, and the configuration of C * in general formula (2) is R and P *. The method according to any one of (i) to (ix) above, wherein the compound having the steric configuration of R is obtained as a 1: 1 sparingly soluble salt with the optically active amine. (Xiii) The configuration of C * 1 in the general formula (4) is R and the configuration of C * 2 is S in 1 mol of the compound in which the configuration of C * in the general formula (1) is R. An optically active amine is allowed to act in an amount of 1.5 to 10.0 molar equivalents, and a compound of the general formula (2) in which the configuration of C * is R and the configuration of P * is S is 1 with the optically active amine. The method for producing according to any one of (i) to (ix) above, wherein the salt is obtained as a sparingly soluble salt of Pair 2.

【００２６】（ｘｉｖ）下記一般式（５）(Xiv) The following general formula (5)

【００２７】[0027]

【化１８】 [Chemical 18]

【００２８】［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはア
ミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々
同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる
化合物を三酸化硫黄でスルホン化し、得られる一般式
（１）で表される化合物を、単離することなく、光学活
性なアミンを用い分別結晶化法で分割し、下記一般式
（２）[In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group protecting group, and the steric configurations of C * and P * may be the same or different and represent S or R. ] The compound represented by the general formula (1) obtained by sulfonation of a compound represented by the following formula with sulfur trioxide is resolved by a fractional crystallization method using an optically active amine without isolation, and the compound represented by the following general formula (2)

【００２９】[0029]

【化１９】 [Chemical 19]

【００３０】［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、
Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ
又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の光学活性な
アミン塩を得ることを特徴とする上記（ｉ）に記載のス
ルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方
法。 （ｘｖ）下記一般式（２）[Wherein n and Y are as described above,
The configuration of C * and P * may be the same or different, and
Or R is shown. ] The optically active amine salt of the optically active substance represented by these is obtained, The manufacturing method of the optically active intermediate of sulfostin or its analog as described in said (i). (Xv) The following general formula (2)

【００３１】[0031]

【化２０】 [Chemical 20]

【００３２】［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはア
ミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々
同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる
光学活性化合物と下記一般式（４）[In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group-protecting group, and the steric configurations of C * and P * may be the same or different and represent S or R. ] The optically active compound represented by the following general formula (4)

【００３３】[0033]

【化２１】 [Chemical 21]

【００３４】［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
フェニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低
級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を示し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各
々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表される
光学活性なアミンとの塩。 （ｘｖｉ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）
−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニル
エタノールである上記（ｘｖ）に記載の塩。[In the formula, Ar represents a phenyl group which may have a substituent, and R1 represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. R2 and R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the steric configurations of C * 1 and C * 2 may be the same or different and each represents S or R. ] The salt with the optically active amine represented by this. (Xvi) The optically active amine is (1R, 2S)-(-)
2-Amino-1,2-diphenylethanol or (1
The salt according to (xv) above, which is S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol.

【００３５】[0035]

【発明の実施の形態】本発明の製造法について説明す
る。本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜１
０の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基であり、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好
ましくは炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。本発
明においてアリール基とは、炭素数６〜１０の芳香族炭
化水素基であり、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙
げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The manufacturing method of the present invention will be described. In the present invention, the lower alkyl group has 1 to 1 carbon atoms.
0 is a linear or branched saturated hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n
-Pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, se
Examples thereof include c-butyl group and tert-butyl group. Preferred is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. In the present invention, the aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.

【００３６】又、置換基を有していてもよいフェニル
基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を
有していてもよいベンジルオキシカルボニル基において
置換基は、例えば１〜５個有してよく、複数個の置換基
は各々同一でも異なっていてもよく、炭素数１〜５のア
ルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数３〜６
のシクロアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、
炭素数１〜５のアシル基、炭素数１〜５のアシルアミノ
基、炭素数１〜３のハロゲノアルキル基、ヒドロキシル
基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子から選ばれる基
が挙げられる。Further, in the phenyl group which may have a substituent, the aryl group which may have a substituent and the benzyloxycarbonyl group which may have a substituent, the substituent is, for example, 1 to There may be 5 substituents, and the plurality of substituents may be the same or different, and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and 3 to 6 carbon atoms.
A cycloalkyl group, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms,
Examples thereof include a group selected from an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 5 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, and a halogen atom.

【００３７】置換基を有していてもよい低級アルキル基
における置換基としては、上記の置換基を有していても
よいフェニル基、置換基を有していてもよいアリール基
及び置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニ
ル基における置換基として示してある基が挙げられる。Examples of the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent include the phenyl group which may have a substituent, the aryl group which may have a substituent and the substituent described above. The group shown as a substituent in the benzyloxycarbonyl group which may have is mentioned.

【００３８】本発明に使用する上記一般式（１）の化合
物は、特許文献２に従い、Ｌ体又はＤ体の４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−アゼチジノン、オルニチ
ン、２−アミノカプロラクタム等から製造することもで
きる。The compound of the above-mentioned general formula (1) used in the present invention is produced according to Patent Document 2 from L- or D-form 4-benzyloxycarbonylamino-2-azetidinone, ornithine, 2-aminocaprolactam and the like. You can also

【００３９】上記一般式（１）で表される化合物の保護
基であるＹとしては、通常の有機合成等に用いられるア
ミノ基の保護基であれば特に限定されないが、例えば置
換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基
（ベンゼン環上に置換基を有する場合は例えば１〜５個
の置換基を有してよく、置換基としては炭素数１〜５の
アルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１
〜５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げ
られる）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のカルバ
メート型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフル
オロアセチル基等のアミド型の保護基等が挙げられる。
好ましくは置換基を有していてもよいベンジルオキシカ
ルボニル基（ベンゼン環に置換基を有する場合は例えば
１〜５個の置換基を有してよく、置換基としては炭素数
１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、
炭素数１〜５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子
等が挙げられる）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等
のカルバメート型の保護基が挙げられる。The protecting group Y of the compound represented by the above general formula (1) is not particularly limited as long as it is a protecting group for an amino group used in ordinary organic synthesis and the like. Optionally a benzyloxycarbonyl group (when it has a substituent on the benzene ring, it may have, for example, 1 to 5 substituents, and as the substituent, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms 5 alkoxy groups, 1 carbon
To acyloxy group, nitro group, halogen atom and the like), carbamate type protecting group such as tert-butoxycarbonyl group, amide type protecting group such as formyl group, acetyl group and trifluoroacetyl group. To be
Preferably a benzyloxycarbonyl group which may have a substituent (when the benzene ring has a substituent, for example, it may have 1 to 5 substituents, and the substituent has 1 to 5 carbon atoms). Group, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms,
And a carbamate-type protecting group such as an acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group and a halogen atom) and a tert-butoxycarbonyl group.

【００４０】一般式（１）において、ｎは０〜３の整数
を示す。好ましいｎは２である。本発明の一般式（１）
で表わされる化合物の具体例を表１に示す。In the general formula (1), n represents an integer of 0 to 3. Preferred n is 2. General formula (1) of the present invention
Specific examples of the compound represented by are shown in Table 1.

【００４１】 表１ 化合物Ｎｏ． ｎ Ｙ Ｃ＊ １ ０ ベンジルオキシカルボニル Ｓ ２ ０ ベンジルオキシカルボニル Ｒ ３ ０ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｓ ４ ０ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｒ ５ ０ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｓ ６ ０ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｒ ７ ０ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｓ オキシカルボニル ８ ０ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｒ オキシカルボニル ９ ０ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ １０ ０ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ １１ ０ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｓ １２ ０ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｒ １３ ０ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ １４ ０ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ １５ ０ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｓ １６ ０ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｒ １７ ０ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｓ １８ ０ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｒ[0041] Table 1 Compound No. n Y C * 1 0 Benzyloxycarbonyl S 20 benzyloxycarbonyl R 30 Paranitrobenzyloxycarbonyl S 40 Paranitrobenzyloxycarbonyl R 50 Paramethoxybenzyloxycarbonyl S 60 paramethoxybenzyloxycarbonyl R 70 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl S                       Oxycarbonyl 80 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl R                       Oxycarbonyl 90 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl S 100 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl R 110 Parabromobenzyloxycarbonyl S 120 Parabromobenzyloxycarbonyl R 130 Parachlorobenzyloxycarbonyl S 140 Parachlorobenzyloxycarbonyl R 150 9-anthrylmethyloxycarbonyl S 16 09-anthrylmethyloxycarbonyl R 17 0 tert-Butoxycarbonyl S 180 tert-Butoxycarbonyl R

【００４２】 １９ １ ベンジルオキシカルボニル Ｓ ２０ １ ベンジルオキシカルボニル Ｒ ２１ １ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｓ ２２ １ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｒ ２３ １ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｓ ２４ １ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｒ ２５ １ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｓ オキシカルボニル ２６ １ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｒ オキシカルボニル ２７ １ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ ２８ １ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ ２９ １ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｓ ３０ １ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｒ ３１ １ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ ３２ １ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ ３３ １ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｓ ３４ １ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｒ ３５ １ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｓ ３６ １ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｒ[0042] 19 1 Benzyloxycarbonyl S 20 1 Benzyloxycarbonyl R 21 1 Paranitrobenzyloxycarbonyl S 22 1 Paranitrobenzyloxycarbonyl R 23 1 Paramethoxybenzyloxycarbonyl S 24 1 Paramethoxybenzyloxycarbonyl R 25 1 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl S                       Oxycarbonyl 26 1 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl R                       Oxycarbonyl 27 1 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl S 28 1 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl R 29 1 Parabromobenzyloxycarbonyl S 30 1 Parabromobenzyloxycarbonyl R 31 1 Parachlorobenzyloxycarbonyl S 32 1 Parachlorobenzyloxycarbonyl R 33 19-anthrylmethyloxycarbonyl S 34 19-anthrylmethyloxycarbonyl R 35 1 tert-Butoxycarbonyl S 36 1 tert-Butoxycarbonyl R

【００４３】 ３７ ２ ベンジルオキシカルボニル Ｓ ３８ ２ ベンジルオキシカルボニル Ｒ ３９ ２ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｓ ４０ ２ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｒ ４１ ２ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｓ ４２ ２ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｒ ４３ ２ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｓ オキシカルボニル ４４ ２ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｒ オキシカルボニル ４５ ２ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ ４６ ２ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ ４７ ２ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｓ ４８ ２ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｒ ４９ ２ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ ５０ ２ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ ５１ ２ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｓ ５２ ２ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｒ ５３ ２ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｓ ５４ ２ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｒ[0043] 37 2 Benzyloxycarbonyl S 38 2 benzyloxycarbonyl R 39 2 Paranitrobenzyloxycarbonyl S 40 2 Paranitrobenzyloxycarbonyl R 41 2 Paramethoxybenzyloxycarbonyl S 42 2 Paramethoxybenzyloxycarbonyl R 43 2 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl S                       Oxycarbonyl 44 2,3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl R                       Oxycarbonyl 45 2 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl S 46 2 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl R 47 2 Parabromobenzyloxycarbonyl S 48 2 Parabromobenzyloxycarbonyl R 49 2 Parachlorobenzyloxycarbonyl S 50 2 Parachlorobenzyloxycarbonyl R 51 29-anthrylmethyloxycarbonyl S 52 29-anthrylmethyloxycarbonyl R 53 2 tert-Butoxycarbonyl S 54 2 tert-Butoxycarbonyl R

【００４４】 ５５ ３ ベンジルオキシカルボニル Ｓ ５６ ３ ベンジルオキシカルボニル Ｒ ５７ ３ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｓ ５８ ３ パラニトロベンジルオキシカルボニル Ｒ ５９ ３ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｓ ６０ ３ パラメトキシベンジルオキシカルボニル Ｒ ６１ ３ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｓ オキシカルボニル ６２ ３ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル Ｒ オキシカルボニル ６３ ３ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ ６４ ３ ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ ６５ ３ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｓ ６６ ３ パラブロモベンジルオキシカルボニル Ｒ ６７ ３ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｓ ６８ ３ パラクロロベンジルオキシカルボニル Ｒ ６９ ３ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｓ ７０ ３ ９−アンスリルメチルオキシカルボニル Ｒ ７１ ３ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｓ ７２ ３ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｒ[0044] 55 3 Benzyloxycarbonyl S 56 3 Benzyloxycarbonyl R 57 3 Paranitrobenzyloxycarbonyl S 58 3 Paranitrobenzyloxycarbonyl R 59 3 Paramethoxybenzyloxycarbonyl S 60 3 Paramethoxybenzyloxycarbonyl R 61 3 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl S                       Oxycarbonyl 62 3 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl R                       Oxycarbonyl 63 3 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl S 64 3 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl R 65 3 Parabromobenzyloxycarbonyl S 66 3 Parabromobenzyloxycarbonyl R 67 3 Parachlorobenzyloxycarbonyl S 68 3 Parachlorobenzyloxycarbonyl R 69 39-anthrylmethyloxycarbonyl S 70 39-anthrylmethyloxycarbonyl R 71 3 tert-butoxycarbonyl S 72 3 tert-butoxycarbonyl R

【００４５】本発明のスルフォスチン又はその類縁体の
光学活性中間体の製造方法は、一般式（１）［式中、ｎ
は０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊
の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］で表わされ
る化合物に光学活性なアミンを作用させて、生成したジ
アステレオマー塩を分別結晶化法で分割することにより
一般式（２）［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、
Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ
又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の光学活性な
アミン塩を得ることを特徴とする。The method for producing an optically active intermediate of sulfostin or its analog according to the present invention is represented by the following general formula (1):
Is an integer of 0 to 3, Y is an amino-protecting group, and C *
The configuration of indicates either S or R. ] The compound represented by general formula (2) [wherein n and Y are as described above, by reacting an optically active amine with the compound represented by the formula] and separating the resulting diastereomeric salt by a fractional crystallization method,
The configuration of C * and P * may be the same or different, and
Or R is shown. ] It is characterized by obtaining an optically active amine salt of an optically active substance represented by

【００４６】本発明において光学活性なアミンとして
は、一般式（１）のジアステレオマー異性体と結晶性の
塩を形成することができる、通常、商業的に入手可能な
ものであれば良いが、一酸塩基が好ましく、例えば一般
式（４）［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェ
ニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示
し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同
一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表される
（＋）−又は（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノ
ール誘導体が挙げられる。一般式（４）における各官能
基及び置換基については前述した通りのものである。In the present invention, the optically active amine may be any one which is capable of forming a crystalline salt with the diastereomeric isomer of the general formula (1) and is usually commercially available. , A monoacid group is preferred, for example, general formula (4) [wherein Ar represents a phenyl group which may have a substituent, and R 1 represents a lower alkyl group which may have a substituent or a substituent. R2 and R3 are the same or different and each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and C * 1 and C * 2 may have the same or different steric configurations, S or R Indicates. ] The (+)-or (-)-2-amino-1-phenyl ethanol derivative represented by this is mentioned. Each functional group and substituent in the general formula (4) are as described above.

【００４７】具体的には、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，
２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，
２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１
Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェ
ドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ
−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−
（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロ
パノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソウドエフェド
リン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソウドエフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチルプソウドエフ
ェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−メチルプソウ
ドエフェドリン、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−２−アミノ
−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、
（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メトキシ−
１−フェニル−１−プロパノール、エリトロ−１,２−
ジフェニル−２−（プロピルアミノ）エタノール、エリ
トロ−２−（イソプロピルアミノ）−１,２−ジフェニ
ルエタノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−
１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ
−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオ
ール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（４
−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール等が挙
げられる。これらの中でも（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２
−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）
−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−
３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリ
ン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ−１
−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−
（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロ
パノールが好ましく、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−ア
ミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）
−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール
が特に好ましい。Specifically, for example, (1R, 2S)-
(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol,
(1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1R, 2S)-(−)-ephedrine, (1S, 2R)-(+)-ephedrine, (1R,
2S)-(-)-N-methylephedrine, (1S, 2
R)-(+)-N-methylephedrine, (1R, 2
S)-(−)-4-hydroxyephedrine, (1S,
2R)-(+)-4-hydroxyephedrine, (1
R, 2S)-(-)-Norephedrine, (1S, 2
R)-(+)-Norephedrine, (1R, 2S)-
(−)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1
S, 2R)-(+)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(-)-2-dibutylamino-1-phenyl-1-propanol, (1R, 2S)-
(+)-2-Dibutylamino-1-phenyl-1-propanol, (1S, 2S)-(+)-Pseudoephedrine, (1R, 2R)-(−)-Pseudoephedrine, (1S, 2S) -(+)-N-methylpseudoephedrine, (1R, 2R)-(-)-N-methylpseudoephedrine, (1S, 2S)-(+)-2-amino-3-methoxy-1-phenyl -1-propanol,
(1R, 2R)-(-)-2-amino-3-methoxy-
1-phenyl-1-propanol, erythro-1,2-
Diphenyl-2- (propylamino) ethanol, erythro-2- (isopropylamino) -1,2-diphenylethanol, (1R, 2R)-(−)-2-amino-
1-phenyl-1,3-propanediol, (1S, 2
S)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, (1R, 2R)-(−)-2-amino-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propane Diol, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1- (4
-Nitrophenyl) -1,3-propanediol and the like. Among these, (1R, 2S)-(-)-2
-Amino-1,2-diphenylethanol, (1S, 2
R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1R, 2S)-(−)-ephedrine, (1
S, 2R)-(+)-ephedrine, (1R, 2S)-
(-)-N-methylephedrine, (1S, 2R)-
(+)-N-methylephedrine, (1R, 2S)-
(−)-4-Hydroxyephedrine, (1S, 2R)
-(+)-4-hydroxyephedrine, (1R, 2
S)-(-)-Norephedrine, (1S, 2R)-
(+)-Norephedrine, (1R, 2S)-(-)-
3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2
R)-(+)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(-)-2-dibutylamino-1
-Phenyl-1-propanol, (1R, 2S)-
(+)-2-Dibutylamino-1-phenyl-1-propanol is preferable, and (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1R, 2S).
Particularly preferred is-(-)-2-amino-1,2-diphenylethanol.

【００４８】通常、ジアステレオマー塩の分別結晶化法
による分割では、分割しようとする化合物と光学活性な
分割剤をジアステレオマー塩として形成させ、形成させ
た２種類のジアステレオマー塩の結晶の溶解度差を利用
して、一方のみの光学活性体を得ている。エナンチオマ
ーの関係にある化合物を分別結晶化により光学分割する
場合は、逆の立体配置を持つ分割剤を用いる。Usually, in the resolution of a diastereomeric salt by a fractional crystallization method, a compound to be resolved and an optically active resolving agent are formed as a diastereomeric salt, and crystals of two kinds of diastereomeric salts formed. Only one of the optically active substances is obtained by utilizing the difference in the solubility. When a compound having an enantiomeric relationship is optically resolved by fractional crystallization, a resolving agent having the opposite configuration is used.

【００４９】一方、本発明に使用される一般式（１）で
表されるジアステレオマーの関係にある化合物を分別結
晶化により分割する場合は、上記エナンチオマーの関係
にある化合物の光学分割とは違い、逆の立体配置を持つ
分割剤を用いてももう一方のジアステレオマーが分割さ
れるとは限らない。ところが驚くべきことに、本発明に
おいては、分割剤として用いる光学活性なアミンのモル
比を変えることによりいずれの光学活性体も得られるこ
とを見出した。以下に詳細に説明する。On the other hand, when a compound having a diastereomeric relationship represented by the general formula (1) used in the present invention is resolved by fractional crystallization, the optical resolution of the compound having an enantiomeric relationship is used. In contrast, the use of a resolving agent having the opposite configuration does not always resolve the other diastereomer. However, surprisingly, in the present invention, it was found that any optically active substance can be obtained by changing the molar ratio of the optically active amine used as the resolving agent. The details will be described below.

【００５０】一般式（１）の化合物と分割剤として用い
る光学活性なアミンのモル比としては、一般式（１）の
化合物が１モルに対して光学活性アミンを０．２〜１．
４モル当量、もしくは１．５〜１０．０モル当量用いる
のが分割効率の点から好ましい。特に好ましくは０．５
〜１．２モル当量、もしくは１．８〜５．０モル当量で
ある。前者と後者のモル比の違いにより、一般式（１）
で表される化合物のリン原子上の立体配置が逆の異性体
が得られる。例えば、一般式（１）における保護基Ｙが
ベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ
＊の立体配置がＳの化合物に、光学活性なアミンとして
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノールを作用させる場合、前者のモル比では、
一般式（２）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボ
ニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＳでＰ
＊の立体配置がＳである化合物と（１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが
１対１の比で難溶性の塩を形成し、該異性体のアミン塩
を収率よく得ることができる。The molar ratio of the compound of the general formula (1) to the optically active amine used as the resolving agent is 0.2-1.
It is preferable to use 4 molar equivalents or 1.5 to 10.0 molar equivalents from the viewpoint of resolution efficiency. Particularly preferably 0.5
~ 1.2 molar equivalents, or 1.8-5.0 molar equivalents. Due to the difference in the molar ratio of the former and the latter, the general formula (1)
An isomer having the opposite configuration on the phosphorus atom of the compound represented by is obtained. For example, in the general formula (1), the protecting group Y is a benzyloxycarbonyl group, n is 2, and C
When (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol is acted as an optically active amine on a compound having a configuration of S as S, the molar ratio of the former is:
The protecting group Y in the general formula (2) is a benzyloxycarbonyl group, n is 2, and the C * configuration is S and P.
A compound in which the configuration of * is S and (1S, 2R)-
(+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol forms a sparingly soluble salt at a ratio of 1: 1 and the amine salt of the isomer can be obtained in good yield.

【００５１】この際、該光学活性なアミンを後者のモル
比で用いると、一般式（２）における保護基Ｙがベンジ
ルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立
体配置がＳでＰ＊の立体配置がＲである化合物と（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニル
エタノールが１対２の比で難溶性の塩を形成し、リン原
子上の立体配置が上記と逆の異性体のアミン塩を収率よ
く得ることができる。本異性体は天然のスルフォスチン
と同じ絶対立体配置を有し、スルフォスチンへと導き得
る中間体である。該光学活性なアミンと逆のエナンチオ
マーである（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，
２−ジフェニルエタノールを、一般式（１）における保
護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であ
り、且つＣ＊の立体配置がＳの化合物に作用させる場
合、アミンの添加当量に拘わらずに塩の結晶は得られる
が、立体異性体間の塩に溶解度の差が少なく、光学分割
ができない。In this case, when the optically active amine is used in the latter molar ratio, the protecting group Y in the general formula (2) is a benzyloxycarbonyl group, n is 2, and the configuration of C * is S. And the compound in which the configuration of P * is R is (1
S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol forms a sparingly soluble salt in a ratio of 1: 2, and an amine salt of an isomer having a configuration on the phosphorus atom opposite to the above. Can be obtained in good yield. This isomer has the same absolute configuration as natural sulfostine and is an intermediate that can lead to sulfostine. (1R, 2S)-(−)-2-amino-1, which is an enantiomer opposite to the optically active amine,
When 2-diphenylethanol is applied to a compound in which the protecting group Y in the general formula (1) is a benzyloxycarbonyl group, n is 2 and the C * configuration is S, regardless of the addition equivalent amount of the amine. Although a salt crystal is obtained, the difference in solubility between the stereoisomers is small and optical resolution cannot be performed.

【００５２】一般式（１）における保護基Ｙがベンジル
オキシカルボニル基であり、ｎが２であり、且つＣ＊の
立体配置がＳの化合物と光学活性アミンである（１Ｓ，
２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタ
ノールが１対１、１対２のいずれにおいても塩を形成
し、且つその形成した塩の溶解度が逆転した現象は、次
のように推定される。一般式（１）の化合物はスルホン
酸を持つため、１分子の光学活性アミンと塩を形成す
る。１対１の塩を形成すると、スルホン酸が光学活性な
アミンにより安定化され、一般式（１）の化合物の酸性
度が上昇し、更にもう１モル当量の光学活性アミンと塩
を形成する。２モル当量塩は、２分子塩による結晶構造
上の変化により溶解度の逆転現象が引き起こされたと考
えられる。この現象は、一般式（１）の構造においてア
ミンと塩を形成する部位は特定されるため、一般式
（１）のＣ＊の立体配置がＳである化合物と光学活性な
アミン、特に一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＳ、Ｃ
＊２の立体配置がＲである光学活性なアミンに当てはま
ると考えられる。The protecting group Y in the general formula (1) is a benzyloxycarbonyl group, n is 2, and the compound of C * configuration is S and an optically active amine (1S,
The phenomenon that 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol forms a salt in any of 1: 1, 1: 2 and the solubility of the formed salt is reversed is as follows. Estimated to. Since the compound of the general formula (1) has a sulfonic acid, it forms a salt with one molecule of an optically active amine. Forming a 1: 1 salt stabilizes the sulfonic acid with an optically active amine, increases the acidity of the compound of general formula (1), and forms a salt with another molar equivalent of the optically active amine. It is considered that the 2-molar equivalent salt caused the reversal phenomenon of the solubility due to the change in the crystal structure due to the bimolecular salt. This phenomenon is because the site that forms a salt with an amine is specified in the structure of the general formula (1), and therefore the compound of the general formula (1) in which the configuration of C * is S and the optically active amine, especially the general formula The configuration of C * 1 in (4) is S or C
It is considered to apply to an optically active amine in which the configuration of * 2 is R.

【００５３】一方、一般式（１）の化合物のＣ＊の立体
配置がＲである時、一般式（１）の化合物１モルに対し
て、例えば一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＲでＣ＊
２の立体配置がＳである光学活性なアミンを０．２〜
１．４モル当量、もしくは１．５〜１０．０モル当量、
好ましくは０．５〜１．２モル当量、もしくは１．８〜
５．０モル当量反応させると、前者では一般式（２）の
Ｃ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＲを示す化合物
と該光学活性アミンが１対１の難溶性の塩を、後者では
一般式（２）のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置が
Ｓを示す化合物と該光学活性アミンが１対２の難溶性の
塩を形成する。On the other hand, when the configuration of C * of the compound of general formula (1) is R, for example, the configuration of C * 1 of general formula (4) is based on 1 mol of the compound of general formula (1). Is R for C *
The optically active amine in which the configuration of 2 is S is 0.2 to
1.4 molar equivalents, or 1.5-10.0 molar equivalents,
Preferably 0.5 to 1.2 molar equivalents, or 1.8 to
When 5.0 molar equivalents are reacted, in the former case, a compound in which the C * configuration of the general formula (2) is R and the P * configuration is R and the optically active amine is a 1: 1 sparingly soluble salt. In the latter case, the compound of the general formula (2) in which the C * configuration is R and the P * configuration is S and the optically active amine form a 1: 2 sparingly soluble salt.

【００５４】具体的には、一般式（１）における保護基
Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且
つＣ＊の立体配置がＲの化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを
分割剤として用いた場合、前者のモル比では、一般式
（２）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基
で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＲ、Ｐ＊の立
体配置がＲである化合物と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２
−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対１の比
で難溶性の塩を、又、後者のモル比では、一般式（２）
における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎ
が２であり、且つＣ＊の立体配置がＲ、Ｐ＊の立体配置
がＳである化合物と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対２の比で難溶
性の塩を形成し、各々の異性体のアミン塩を収率よく得
ることができる。Specifically, a compound in which the protective group Y in the general formula (1) is a benzyloxycarbonyl group, n is 2 and the configuration of C * is R is (1R, 2S)-
When (−)-2-amino-1,2-diphenylethanol is used as a resolving agent, the protecting group Y in the general formula (2) is a benzyloxycarbonyl group and n is 2 in the former molar ratio, And a compound in which the configuration of C * is R and the configuration of P * is R, and (1R, 2S)-(-)-2
-Amino-1,2-diphenylethanol is a poorly soluble salt in a ratio of 1: 1 and the latter has a molar ratio of the general formula (2).
The protecting group Y in is a benzyloxycarbonyl group,
Is 2 and the configuration of C * is R and the configuration of P * is S and (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol is 1: 2. A poorly soluble salt is formed in a ratio, and the amine salt of each isomer can be obtained in good yield.

【００５５】分別結晶化を行う溶媒としては、通常、
水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、ジエチルケトン、ジ−ｎ−プロピルケ
トン、ジイソプロピルケトン、メチルイソプロピルケト
ン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イ
ソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジ
エチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン等の炭化水素類，クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類，酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、及びこれらの溶媒の適当な組み合わせからなる混合
溶媒等が挙げられるが、好ましくは、水、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の
アルコール類、及びこれらの混合溶媒である。又、その
使用量は用いる溶媒、一般式（１）の化合物及び光学活
性なアミンによって変化するが、当該溶媒中でより溶解
度の低いジアステレオマーの塩の大半が晶析する溶媒量
が目安になる。おおよそ、ジアステレオマー塩１ｇに対
して約１〜１０００ｍＬ程度がよく、好ましくは、約２
〜２００ｍＬ程度である。The solvent for the fractional crystallization is usually
Water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-
Alcohols such as propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diethyl ketone, di-n-propyl ketone, diisopropyl ketone, methyl isopropyl ketone and other ketones, benzene, toluene, xylene, etc. Ethers such as aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, 2-methoxyethyl ether, diethyl ether, hexane, heptane,
Hydrocarbons such as octane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and these Examples of the mixed solvent include a suitable combination of solvents, and preferably water, methanol,
Alcohols such as ethanol, 1-propanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof. The amount used varies depending on the solvent used, the compound of the general formula (1) and the optically active amine, but the amount of solvent in which most of the diastereomeric salts having lower solubility in the solvent crystallize is used as a guide. Become. Approximately about 1 to 1000 mL is preferable for 1 g of diastereomer salt, and preferably about 2
It is about 200 mL.

【００５６】結晶化は、−５０℃から用いる溶媒の沸点
程度の温度、好ましくは、−１０℃〜１１０℃で、１分
〜１２０時間攪拌し、２種類のジアステレオマー塩のう
ち当該溶媒に対する溶解度がより小さい方のジアステレ
オマー塩を蓄積させた後、−３０℃〜４０℃に冷却し、
析出したジアステレオマー塩を分離すればよい。Crystallization is carried out by stirring at a temperature from -50 ° C to about the boiling point of the solvent used, preferably at -10 ° C to 110 ° C for 1 minute to 120 hours, and comparing with the solvent of the two diastereomeric salts. After accumulating the less soluble diastereomeric salt, cool to -30 ° C to 40 ° C,
The precipitated diastereomeric salt may be separated.

【００５７】このようにして得られたジアステレオマー
塩は、アミノ基の保護基Ｙ及び光学活性なアミンを除去
し、一般式（３）で表されるスルフォスチン又はその類
縁体に導くことができ、本製造方法も本発明に含まれ
る。保護基の除去方法はそれぞれ保護基に適した方法を
用いればよく、公知の方法によって行われる。例えば、
ベンジルオキシカルボニル基は接触還元による加水素分
解により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は酸処理に
より、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基は接触
還元による加水素分解又は酸処理により除去することが
できる。The diastereomeric salt thus obtained can be removed to the sulfostine represented by the general formula (3) or its analog by removing the protecting group Y of the amino group and the optically active amine. The present manufacturing method is also included in the present invention. As a method for removing the protecting group, a method suitable for each protecting group may be used, and a known method is used. For example,
The benzyloxycarbonyl group can be removed by hydrogenolysis by catalytic reduction, the tert-butoxycarbonyl group can be removed by acid treatment, and the paramethoxybenzyloxycarbonyl group can be removed by hydrogenolysis by catalytic reduction or acid treatment.

【００５８】以上の方法により製造された一般式（３）
で表される化合物は、クロマトクラフィーでの挙動、物
理化学的性質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶに対する
阻害作用が特許文献２記載のスルフォスチン及びスルフ
ォスチン類縁体と一致した。General formula (3) produced by the above method
The compound represented by the following formula was in agreement with the sulfostin and the sulfostin analog described in Patent Document 2 in the behavior in chromophory, the physicochemical properties, and the inhibitory action against dipeptidyl peptidase IV.

【００５９】又、特許文献２記載の方法により得られる
一般式（５）［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはア
ミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々
同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる
化合物をＤＭＦ等の溶媒に溶解して、三酸化硫黄、具体
的には三酸化硫黄、三酸化硫黄−ピリジン錯体、三酸化
硫黄−トリメチルアミン錯体、三酸化硫黄−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド錯体等でスルホン化後、生成する一
般式（１）の化合物を単離することなく上記記載の光学
活性アミンを用いる分別結晶化法で分割し、更にアミノ
基の脱保護等の工程を経て光学活性スルフォスチン又は
その類縁体を製造することができ、本製造方法も本発明
に含まれる。Further, a compound represented by the general formula (5) [wherein n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-protecting group, and C * and P * steric groups are obtained by the method described in Patent Document 2. The configurations may be the same or different and represent S or R. ] The compound represented by the following is dissolved in a solvent such as DMF, and sulfur trioxide, specifically, sulfur trioxide, sulfur trioxide-pyridine complex, sulfur trioxide-trimethylamine complex, sulfur trioxide-N, N-dimethyl After sulfonation with a formamide complex or the like, the resulting compound of the general formula (1) is separated by the fractional crystallization method using the above-mentioned optically active amine without isolation, and further subjected to steps such as deprotection of the amino group. An optically active sulfostin or its analog can be produced, and this production method is also included in the present invention.

【００６０】本発明には一般式（２）［式中、ｎは０〜
３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及
びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲ
を示す。］で表わされる光学活性化合物と一般式（４）
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基
又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２
とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基
を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異な
ってもよくＳ又はＲを示す。］で表される光学活性なア
ミンとの塩も含まれる。一般式（２）のＹにおけるアミ
ノ基の保護基としては、上記の一般式（１）のＹにおけ
るアミノ基の保護基としてあげた基と同様な基が挙げら
れ、好ましい基も上記した通りである。一般式（２）の
ｎとしては、上記の一般式（１）のｎと同様であり、２
が好ましい。一般式（４）で表される光学活性なアミン
としては、上記の製造方法において記載したアミン化合
物が挙げられ、好ましい化合物も上記した通りである。
当然ながら１アミン塩、２アミン塩等も本発明に含まれ
る。In the present invention, the general formula (2) [wherein n is 0 to
3 represents an integer of 3, Y represents a protecting group for an amino group, and C * and P * may have the same or different steric configurations, S or R
Indicates. ] And an optically active compound represented by the general formula (4)
[In the formula, Ar represents a phenyl group which may have a substituent, R 1 represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R 2
And R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the steric configurations of C * 1 and C * 2 may be the same or different and each represents S or R. ] The salt with the optically active amine represented by these is also included. Examples of the amino group-protecting group for Y in the general formula (2) include the same groups as those listed as the amino-group protecting group for Y in the general formula (1), and preferable groups are also as described above. is there. N in the general formula (2) is the same as n in the general formula (1), and
Is preferred. Examples of the optically active amine represented by the general formula (4) include amine compounds described in the above production method, and preferable compounds are also as described above.
Of course, 1-amine salt, 2-amine salt and the like are also included in the present invention.

【００６１】具体的には例えば、（３Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スル
ホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−
３−パラニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラメトキシベンジルオ
キシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−
（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）
ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（２，
４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラブロモベンジルオキ
シカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パ
ラクロロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１
−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリド
ン、（３Ｓ）−３−（９−アンスリルメチルオキシカル
ボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）
ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ
（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニル
エタノール塩、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフ
ィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ
（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３
Ｓ）−３−パラメトキシベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル
−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（３，４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ
（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３
Ｓ）−３−パラブロモベンジルオキシカルボニルアミノ
−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−
２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラクロロベンジルオ
キシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−
（９−アンスリルメチルオキシカルボニル）アミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホ
スフィニル−２−ピペリドンの２｛（１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝
塩、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−
１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリ
ドン、（３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシ−６−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−ア
ミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、
（３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）
ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラブ
ロモベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−ア
ミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、
（３Ｒ）−３−パラクロロベンジルオキシカルボニルア
ミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニ
ル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（９−アンスリル
メチルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ
（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドンの（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−
１，２−ジフェニルエタノール塩、（３Ｒ）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（ス
ルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）
−３−パラニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラメトキシベンジルオ
キシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−
（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）
ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（２，
４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラブロモベンジルオキ
シカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パ
ラクロロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１
−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリド
ン、（３Ｒ）−３−（９−アンスリルメチルオキシカル
ボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）
ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ
（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの２
｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフ
ェニルエタノール｝塩等が挙げられる。Specifically, for example, (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S)-
3-paranitrobenzyloxycarbonylamino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3S) -3-paramethoxybenzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3-
(3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl) amino- (S) -1-amino (sulfoamino)
Phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3- (2,
4-dichlorobenzyloxycarbonyl) amino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3S) -3-parabromobenzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3-parachlorobenzyloxycarbonylamino- (S) -1
-Amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3- (9-anthrylmethyloxycarbonyl) amino- (S) -1-amino (sulfoamino)
Phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3-ter
t-butoxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (1
S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt, (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S) ) -3-Paranitrobenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3
S) -3-Paramethoxybenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3- (3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3S) -3- (2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl) amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3
S) -3-Parabromobenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-
2-piperidone, (3S) -3-parachlorobenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3S) -3-
(9-anthrylmethyloxycarbonyl) amino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1S, 2R)-
(+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol}
Salt, (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3R) -3-paranitrobenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3-paramethoxybenzyloxycarbonylamino- (R)-
1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3- (3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl) amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone,
(3R) -3- (2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl) amino- (R) -1-amino (sulfoamino)
Phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3-parabromobenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone,
(3R) -3-parachlorobenzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3- (9-anthrylmethyloxycarbonyl) amino- (R)- 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3
R) -3-tert-Butoxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-(1R, 2S)-(-)-2-amino of piperidone-
1,2-diphenylethanol salt, (3R) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R)
-3-paranitrobenzyloxycarbonylamino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3R) -3-paramethoxybenzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3-
(3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl) amino- (S) -1-amino (sulfoamino)
Phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3- (2,
4-dichlorobenzyloxycarbonyl) amino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone, (3R) -3-parabromobenzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3-parachlorobenzyloxycarbonylamino- (S) -1
-Amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3- (9-anthrylmethyloxycarbonyl) amino- (S) -1-amino (sulfoamino)
Phosphinyl-2-piperidone, (3R) -3-ter
2 of t-butoxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
Examples include {(1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt.

【００６２】[0062]

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。
又、以下で室温とは１０℃〜３０℃を示す。なお、実施
例のＮＭＲ値は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）もしく
は３−（トリメチルシリル）プロピオニック−２，２，
３，３−ｄ４−アシッド ナトリウム塩（ＴＳＰ）を内
部標準として測定した値δ（ｐｐｍ）である。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
Moreover, below, room temperature shows 10 to 30 degreeC. The NMR values of the examples are tetramethylsilane (TMS) or 3- (trimethylsilyl) propionic-2,2.
It is a value δ (ppm) measured with 3,3-d 4 -acid sodium salt (TSP) as an internal standard.

【００６３】リン原子上の光学純度（ｄ．ｅ．）は以下
の方法で測定した。得られた化合物２０ｍｇ（１．０ｅ
ｑ．）及び炭酸水素ナトリウム３３ｍｇ（５．０ｅ
ｑ．）を水１０ｍＬに溶解し、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）５ｍＬを加えた。その後、塩化ベンジルオキシカ
ルボニル２５μＬ（２．５ｅｑ．）を加え、３０分間撹
拌し、アミノ基をベンジルオキシカルボニル化した。そ
の反応液をＯＤＳカラム（ＳＳＣ株式会社センシュー科
学製ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ）を用いる高速液体クロマ
トグラフィーにより分析した。The optical purity (de) on the phosphorus atom was measured by the following method. 20 mg (1.0e) of the obtained compound
q. ) And sodium bicarbonate 33 mg (5.0e
q. ) Is dissolved in 10 mL of water, and tetrahydrofuran (T
HF) 5 mL was added. Then, 25 μL (2.5 eq.) Of benzyloxycarbonyl chloride was added and stirred for 30 minutes to benzyloxycarbonylate the amino group. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography using an ODS column (PEGASIL ODS manufactured by Senshu Scientific Co., Ltd. SSC).

【００６４】実施例１ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン （１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩
の製造 特許文献２に従い得られる（３Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ナトリウム塩と
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ナトリウム塩の約１：１の混合物１．０
５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）
−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール５２２ｍ
ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）に水５０ｍＬと１規定塩酸２．
４５ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約９０℃で完全に
溶解させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放置し
た。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン （１Ｓ，２Ｒ）
−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール
塩６５６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．
ｅ．）９０％，収率４５％）を得た。濾液の光学純度
（ｄ．ｅ．）を測定したところ、（３Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スル
ホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンが９０％
（ｄ．ｅ．）であった。Example 1 (3S) -3-Benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (1S, 2R)-
Production of (+)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone sodium obtained according to Patent Document 2. Salt and (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
A mixture of about 1: 1 piperidone sodium salt 1.0
5 g (2.35 mmol) and (1S, 2R)-(+)
-2-amino-1,2-diphenylethanol 522m
50 g of water and 1N hydrochloric acid in g (2.45 mmol) 2.
45 mL was added and the mixture was heated and stirred. After completely dissolving at an internal temperature of about 90 ° C., the heating was stopped and the internal temperature was left to reach room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (1S, 2R).
-(+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol salt 656 mg (1.06 mmol, optical purity (d.
e. ) 90%, yield 45%) was obtained. When the optical purity (de) of the filtrate was measured, it was found that (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone was 90%.
(D.e.).

【００６５】（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィ
ニル−２−ピペリドン （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−
アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ） １．６５−２．００（３Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２０
（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８８（２Ｈ，ｍ）、４．
１６−４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．１Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．０４−７．４２（１５
Ｈ，ｍ）(3S) -3-Benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (1S, 2R)-(+)-2-
Amino-1,2-diphenylethanol salt 1 H-NMR (200 MHz FT, TMS, CD 3 O
D) 1.65-2.00 (3H, m), 2.12-2.20
(1H, m), 3.50-3.88 (2H, m), 4.
16-4.30 (1H, m), 4.46 (1H, d, J
= 4.1 Hz), 5.08 (2H, s), 5.22 (1
H, d, J = 4.1 Hz), 7.04-7.42 (15
H, m)

【００６６】実施例２ （３Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）
−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペ
リドンの製造 （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−
１，２−ジフェニルエタノール塩７３．５６ｇ（１１９
ｍｍｏｌ）に酢酸１５０ｍＬと水３７５ｍＬを加えて懸
濁した溶液に、パラジウム黒３．６８ｇを加え、水素気
流下室温２４時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗
浄に水５００ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール
２．０Ｌを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）
−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホ
スフィニル−２−ピペリドン２４．５ｇ（８４．４ｍｍ
ｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９８．５％，収率７１％）
を得た。Example 2 (3S) -3-Amino- (S)
Preparation of 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone (1S, 2R)-(+)-2-amino-
73-56 g of 1,2-diphenylethanol salt (119
To a solution prepared by adding 150 mL of acetic acid and 375 mL of water to (mmol), 3.68 g of palladium black was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature for 24 hours. The catalyst was filtered off from the reaction solution (500 mL of water was used for washing), and 2.0 L of ethanol was added dropwise to the obtained filtrate. The precipitated crystals are collected by filtration, (3S)
24.5 g (84.4 mm) of -3-amino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
ol, optical purity (de) 98.5%, yield 71%)
Got

【００６７】（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミ
ノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ） １．８５−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４５
（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７４（２Ｈ，ｍ）、４．
１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
２３．１、２６．７、４７．８、５３．４、１７４．５ ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋ ［α］Ｄ ２０＝＋４３．８°（水，ｃ＝０．５）(3S) -3-Amino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 1 H-NMR (400 MHz FT, TSP, D 2 O) 1.85-2.12 (3H, m ) 2.37-2.45
(1H, m), 3.63-3.74 (2H, m), 4.
13 (1 H, dd, J = 6.5, 7.0 Hz) 13 C-NMR (100 MHz FT, TSP, D 2 O)
23.1, 26.7, 47.8, 53.4, 174.5 MS (FAB, POS) m / Z: 273 [M + H] + [α] D 20 = + 43.8 ° (water, c = 0) .5)

【００６８】実施例３ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ２｛（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ール｝塩の製造 （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ナトリウム塩と（３Ｓ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ナトリウム塩
の約１：１の混合物６．９４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）
と、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジ
フェニルエタノール７．９６ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）に
エタノール３５０ｍＬと水２００ｍＬ、及び１規定塩酸
１６．２ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約５５℃で完
全に溶解させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放
置した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スル
ホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ２｛（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニル
エタノール｝塩５．４ｇ（６．４８ｍｍｏｌ，光学純度
（ｄ．ｅ．）９５％，収率４０％）を得た。濾液の光学
純度（ｄ．ｅ．）を測定したところ、（３Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ
（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンが８０
％（ｄ．ｅ．）であった。Example 3 (3S) -3-Benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1S, 2
R)-(+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol} salt (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone sodium salt and (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone sodium salt about 1: 1 mixture 6.94 g (16.2 mmol).
Then, 350 mL of ethanol, 200 mL of water, and 16.2 mL of 1N hydrochloric acid were added to 7.96 g (37.3 mmol) of (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, and the mixture was heated and stirred. . After completely dissolving at an internal temperature of about 55 ° C., the heating was stopped and the internal temperature was left to reach room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, and (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1
S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt 5.4 g (6.48 mmol, optical purity (de) 95%, yield 40%) was obtained. When the optical purity (de) of the filtrate was measured, (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone was found to be 80.
% (De).

【００６９】（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィ
ニル−２−ピペリドン ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−
２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ） １．６５−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．２５
（２Ｈ，ｍ）、３．５０−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．
７５−３．９４（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．３４（３
Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
５．０９（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７．４０（２５Ｈ，
ｍ）(3S) -3-Benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1S, 2R)-(+)-
2-Amino-1,2-diphenylethanol} salt 1 H-NMR (200 MHz FT, TMS, CD 3 O
D) 1.65-1.90 (2H, m), 1.95-2.25.
(2H, m), 3.50-3.68 (1H, m), 3.
75-3.94 (1H, m), 4.20-4.34 (3
H, m), 5.04 (2H, d, J = 4.9Hz),
5.09 (2H, s), 7.10-7.40 (25H,
m)

【００７０】実施例４ （３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）
−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペ
リドン（スルフォスチン）の製造 （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩１．０ｇ（１．
２０ｍｍｏｌ）に酢酸２ｍＬと水５ｍＬを加えた懸濁し
た溶液に、パラジウム黒５０ｍｇを加え、水素気流下室
温２時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水６
ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール２１ｍＬを滴
下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−アミノ
−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−
２−ピペリドン２８１ｍｇ（０．９６８ｍｍｏｌ，光学
純度（ｄ．ｅ．）９８．６％，収率８１％）を得た。そ
の後、水−エタノールから再結晶し、目的物（３Ｓ）−
３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホス
フィニル−２−ピペリドン（スルフォスチン）（化学純
度＞９９％、光学純度（ｄ．ｅ．）＞９９％）を得た。Example 4 (3S) -3-Amino- (R)
Preparation of 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (sulfostine) (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone 2 {(1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt 1.0 g (1.
50 mg of palladium black was added to a suspended solution of 2 mL of acetic acid and 5 mL of water in 20 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under hydrogen flow. The catalyst was filtered off from the reaction solution (water 6 for washing).
21 mL of ethanol was added dropwise to the obtained filtrate. The precipitated crystals were collected by filtration, and (3S) -3-amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-
281 mg of 2-piperidone (0.968 mmol, optical purity (de) 98.6%, yield 81%) was obtained. Then, recrystallized from water-ethanol to obtain the desired product (3S)-
3-Amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (sulfostin) (chemical purity> 99%, optical purity (de)> 99%) was obtained.

【００７１】（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミ
ノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（ス
ルフォスチン）１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ） １．８５−２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．１７
（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ）、３．
６１−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８３（１
Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．
９Ｈｚ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
２２．６、２６．３、４７．５、５３．４、１７４．５
ＭＳ（ＥＳＩ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ−Ｈ］− ［α］Ｄ ２０＝−２１．８°（水，ｃ＝５．０３）(3S) -3-Amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (sulfostine) 1 H-NMR (400 MHz FT, TSP, D 2 O) 1.85-2.02 ( 2H, m), 2.06-2.17
(1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 3.
61-3.69 (1H, m), 3.74-3.83 (1
H, m), 4.15 (1H, dd, J = 6.9, 11.
9 Hz) 13 C-NMR (100 MHz FT, TSP, D 2 O)
22.6, 26.3, 47.5, 53.4, 174.5
MS (ESI, NEG) m / Z: 271 [M-H] - [α] D 20 = -21.8 ° ( water, c = 5.03)

【００７２】実施例５ （３Ｒ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン （１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩
の製造 （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ナトリウム塩と（３Ｒ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ナトリウム塩
の約１：１の混合物９０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）と、
（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノール４２．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）に水
５．０ｍＬと１規定塩酸０．２１ｍＬを加え、加熱攪拌
した。内温約９０℃で完全に溶解させた後、加熱をやめ
内温が室温になるまで放置した。析出した結晶を濾取
し、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−
１，２−ジフェニルエタノール塩２５ｍｇ（０．０４０
ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９５％，収率１９％）
を得た。Example 5 (3R) -3-Benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (1R, 2S)-
Preparation of (−)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
90 mg (0.21 mmol) of a 1: 1 mixture of piperidone sodium salt and (3R) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone sodium salt,
5.0 mL of water and 0.21 mL of 1N hydrochloric acid were added to 42.6 mg (0.20 mmol) of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol, and the mixture was heated with stirring. After completely dissolving at an internal temperature of about 90 ° C., the heating was stopped and the internal temperature was left to reach room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, and (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone (1R, 2S)-(-)-2-amino-
25 mg of 1,2-diphenylethanol salt (0.040
mmol, optical purity (de) 95%, yield 19%)
Got

【００７３】（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィ
ニル−２−ピペリドン （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−
アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ） １．６３−２．０２（３Ｈ，ｍ）、２．１２−２．３０
（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８８（２Ｈ，ｍ）、４．
１７−４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０４−７．４1（１５
Ｈ，ｍ）(3R) -3-Benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (1R, 2S)-(-)-2-
Amino-1,2-diphenylethanol salt 1 H-NMR (200 MHz FT, TMS, CD 3 O
D) 1.63-2.02 (3H, m), 2.12-2.30
(1H, m), 3.50-3.88 (2H, m), 4.
17-4.30 (1H, m), 4.46 (1H, d, J
= 4.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.22 (1
H, d, J = 4.0 Hz), 7.04−7.41 (15
H, m)

【００７４】実施例６ （３Ｒ）−３−アミノ−（Ｒ）
−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペ
リドンの製造 （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−
１，２−ジフェニルエタノール塩１．３５ｇ（２．１８
ｍｍｏｌ）に酢酸３ｍＬと水１５ｍＬを加えた懸濁した
溶液に、パラジウム黒９０ｍｇを加え、水素気流下室温
２４時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水１
５ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール８０ｍＬを
滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３−アミ
ノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル
−２−ピペリドン３０４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ，光学
純度（ｄ．ｅ．）９５．４％，収率４８％）を得た。Example 6 (3R) -3-amino- (R)
Preparation of 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-Piperidone (1R, 2S)-(-)-2-amino-
1,2-diphenylethanol salt 1.35 g (2.18
90 mg of palladium black was added to a suspension solution of 3 mL of acetic acid and 15 mL of water in (mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature for 24 hours. The catalyst was removed from the reaction solution by filtration (water for washing 1
5 mL was used), and 80 mL of ethanol was added dropwise to the obtained filtrate. The precipitated crystals were collected by filtration, and (3R) -3-amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 304 mg (1.05 mmol, optical purity (de)) 95.4%, Yield 48%) was obtained.

【００７５】（３Ｒ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミ
ノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ） １．７９−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．３３−２．４８
（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７４（２Ｈ，ｍ）、４．
１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．４Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋ ［α］Ｄ ２０＝−４３．６°（水，ｃ＝０．５）(3R) -3-Amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 1 H-NMR (200 MHz FT, TSP, D 2 O) 1.79-2.12 (3H, m ) 2.33-2.48
(1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.
15 (1H, dd, J = 7.4, 11.4 Hz) MS (FAB, POS) m / Z: 273 [M + H] + [α] D 20 = −43.6 ° (water, c = 0.5) )

【００７６】実施例７ （３Ｒ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ２｛（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ール｝塩の製造 （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ナトリウム塩と（３Ｒ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ナトリウム塩
の約１：１の混合物２．４ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）と、
（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノール２．６３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）にエタ
ノール１２５ｍＬと水９５ｍＬ、及び１規定塩酸５．６
ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約５０℃で完全に溶解
させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放置した。
析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル−２−ピペリドン ２｛（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ール｝塩１．９５ｇ（２．３４ｍｍｏｌ，光学純度
（ｄ．ｅ．）９５．６％，収率４２％）を得た。濾液の
光学純度（ｄ．ｅ．）を測定したところ、（３Ｒ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミ
ノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンが８
３．４％（ｄ．ｅ．）であった。Example 7 (3R) -3-Benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1R, 2
Preparation of (S)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
-2.4 g (5.60 mmol) of a mixture of piperidone sodium salt and (3R) -3-benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone sodium salt in a ratio of about 1: 1.
(1R, 2S)-(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol 2.63 g (12.3 mmol) in ethanol 125 mL and water 95 mL, and 1N hydrochloric acid 5.6.
mL was added and the mixture was heated and stirred. After completely dissolving at an internal temperature of about 50 ° C., heating was stopped and the internal temperature was allowed to stand until it reached room temperature.
The precipitated crystals were collected by filtration, and (3R) -3-benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1R, 2
S)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt 1.95 g (2.34 mmol, optical purity (de) 95.6%, yield 42%) was obtained. The optical purity (de) of the filtrate was measured and found to be (3R) -3.
-Benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone is 8
It was 3.4% (de).

【００７７】（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィ
ニル−２−ピペリドン ２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−
２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ） １．５５−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０５
（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．
１８−４．３０（３Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、７．０７−
７．４３（２５Ｈ，ｍ）(3R) -3-Benzyloxycarbonylamino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 2 {(1R, 2S)-(-)-
2-Amino-1,2-diphenylethanol} salt 1 H-NMR (200 MHz FT, TMS, CD 3 O
D) 1.55-1.77 (2H, m), 1.85-2.05
(2H, m), 3.00-3.80 (2H, m), 4.
18-4.30 (3H, m), 4.86 (2H, d, J
= 4.8 Hz), 5.08 (2H, s), 7.07-
7.43 (25H, m)

【００７８】実施例８ （３Ｒ）−３−アミノ−（Ｓ）
−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペ
リドンの製造 （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩２．７ｇ（３．
２４ｍｍｏｌ）に酢酸５ｍＬと水２５ｍＬを加えた懸濁
した溶液に、パラジウム黒１４０ｍｇを加え、水素気流
下室温２４時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄
に水１５ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール８０
ｍＬを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３
−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフ
ィニル−２−ピペリドン７１１ｍｇ（２．４５ｍｍｏ
ｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９８．８％，収率７６％）を
得た。Example 8 (3R) -3-amino- (S)
Preparation of 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-
(S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
2.7 g (3.-piperidone 2 {(1R, 2S)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt.
24 mg) was added with 5 mL of acetic acid and 25 mL of water, 140 mg of palladium black was added to the suspension, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature for 24 hours. The catalyst was removed from the reaction solution by filtration (15 mL of water was used for washing), and the resulting filtrate was mixed with ethanol 80
mL was added dropwise. The precipitated crystals were collected by filtration, (3R) -3
-Amino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 711 mg (2.45 mmo
1, optical purity (de) 98.8%, yield 76%) were obtained.

【００７９】（３Ｒ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミ
ノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ） １．７９−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４７
（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．
１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋ ［α］Ｄ ２０＝＋２１．５°（水，ｃ＝０．５）(3R) -3-Amino- (S) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone 1 H-NMR (200 MHz FT, TSP, D 2 O) 1.79-2.24 (3 H, m ) 2.30-2.47
(1H, m), 3.56-3.90 (2H, m), 4.
15 (1H, dd, J = 7.3, 11.2 Hz) MS (FAB, POS) m / Z: 273 [M + H] + [α] D 20 = + 21.5 ° (water, c = 0.5)

【００８０】実施例９ （３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）
−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペ
リドン（スルフォスチン）の製造 特許文献２に記載の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリド
ン２９４ｇ（０．９０１ｍｏｌ）をＤＭＦ３．０Ｌに６
０℃で加熱溶解後、１０℃以下まで冷却し、三酸化硫黄
−ピリジン錯体（サルファートリオキシドピリジンコン
プレックス）１７２ｇ（１．０８ｍｏｌ）を加え１時間
攪拌した。水１００ｍLを加えた後、メタノール１．０
Ｌとあらかじめ調整しておいた（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）
−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール４８０ｇ
（２．２５ｍｏｌ）のメタノール４．０Ｌ溶液の半量を
加え、内温を５０ ℃まで加温した。さらに残りの（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニル
エタノールのメタノール溶液をすべて加え３０分攪拌
後、析出した結晶を濾去し、濾液のメタノールを減圧濃
縮した。得られた残渣にエタノール１５．０Ｌ及び水
６．０Ｌを加え１６時間攪拌し、析出した結晶を濾取
し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２
−ピペリドン ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩２５７ｇ（光学
純度９２％ｄ．ｅ．）を得た。Example 9 (3S) -3-Amino- (R)
Production of -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (sulfostine) (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (294 g, 0.901 mol) described in Patent Document 2. 6 to DMF 3.0L
After heating and dissolving at 0 ° C., the mixture was cooled to 10 ° C. or lower, 172 g (1.08 mol) of sulfur trioxide-pyridine complex (sulfur trioxide pyridine complex) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After adding 100 mL of water, methanol 1.0
Adjusted in advance with L (1S, 2R)-(+)
-2-amino-1,2-diphenylethanol 480g
Half of a 4.0 L solution of (2.25 mol) in methanol was added, and the internal temperature was raised to 50 ° C. Furthermore, the remaining (1
All of the methanol solution of S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol was added and stirred for 30 minutes, the precipitated crystals were filtered off, and the methanol in the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, ethanol (15.0 L) and water (6.0 L) were added, and the mixture was stirred for 16 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration, and (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-
(R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2
257 g (optical purity 92% de) of -piperidone 2 {(1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol} salt was obtained.

【００８１】得られた（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）
ホスフィニル−２−ピペリドン ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝
塩２５７ｇに酢酸４００ｍＬと水２．０Ｌを加えた懸濁
した溶液に、パラジウム黒１１ｇを加え、水素気流下室
温３時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水５
００ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール５．０Ｌ
を滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−ア
ミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニ
ル−２−ピペリドン５９．５ｇ（０．２０５ｍｏｌ，光
学純度（ｄ．ｅ．）９７．６％，（Ｓ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−
２−ピペリドンからの収率２３％）を得た。その後、水
−エタノールから再結晶し、目的物（３Ｓ）−３−アミ
ノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル
−２−ピペリドン（スルフォスチン）（化学純度＞９９
％、光学純度（ｄ．ｅ．）＞９９％）を得た。The obtained (3S) -3-benzyloxycarbonylamino- (R) -1-amino (sulfoamino)
Phosphinyl-2-piperidone 2 {(1S, 2R)-
(+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol}
11 g of palladium black was added to a suspension of 400 ml of acetic acid and 2.0 L of water in 257 g of salt, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off from the reaction solution (5
00 mL) and add 5.0 L of ethanol to the obtained filtrate.
Was dripped. The precipitated crystals were collected by filtration and 59.5 g (0.205 mol, optical purity (de)) 97.6 of (3S) -3-amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone. %, (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-
Yield 23% from 2-piperidone). Then, it was recrystallized from water-ethanol to give the desired product (3S) -3-amino- (R) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (sulfostine) (chemical purity> 99).
%, Optical purity (de)> 99%).

【００８２】[0082]

【発明の効果】本発明により、ジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害活性を有する光学活性な一般式（３）で示さ
れるスルフォスチン及びその類縁体、並びにその製造中
間体である一般式（２）で表される化合物を、従来技術
に比べて容易に大量に且つ優れた純度と収率での製造が
可能となった。即ち、一般式（１）で表される化合物と
光学活性なアミンとの塩とすることにより、クロマトグ
ラフィーを使用することなく製造が可能となった。加え
て、光学活性なアミンの当量数を変えることにより目的
とする立体異性体を自由に分割することが可能となっ
た。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an optically active sulfostin represented by the general formula (3) having dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity and its analogs, and the intermediate represented by the general formula (2) are represented. The compound can be easily produced in a large amount and in excellent purity and yield as compared with the prior art. That is, by using a salt of the compound represented by the general formula (1) and an optically active amine, it was possible to manufacture without using chromatography. In addition, the target stereoisomer can be freely separated by changing the equivalent number of the optically active amine.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 37/02 37/02 37/08 37/08 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｚ 9/576 9/576 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 DA34 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC03 ZC55 4H006 AA01 AA02 AB20 AC83 AD15 BA51 4H050 AA01 AA02 AB20 AC83 AD15 BA51 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 31/18 A61P 31/18 37/02 37/02 37/08 37/08 C07F 9/572 C07F 9 / 572 Z 9/576 9/576 F term (reference) 4C086 AA01 AA04 DA34 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC03 ZC55 4H006 AA01 AA02 AB20 AC83 AD15 BA51 4H050 AA01 AA02 AB20 AC83 AD15 BA51

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 ［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を
示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］
で表わされる化合物に光学活性なアミンを作用させて、
生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割する
ことにより下記一般式（２） 【化２】 ［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊
の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示
す。］で表わされる光学活性体の光学活性なアミン塩を
得ることを特徴とするスルフォスチン又はその類縁体の
光学活性中間体の製造方法。1. The following general formula (1): [In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents a protecting group for an amino group, and the configuration of C * represents either S or R. ]
By reacting an optically active amine with a compound represented by
The resulting diastereomeric salt is divided by the fractional crystallization method to give the following general formula (2): [Wherein n and Y are as described above, and C * and P * are
The configurations of may be the same or different and each represents S or R. ] The optically active amine salt of the optically active substance represented by these is obtained, The manufacturing method of the optically active intermediate of sulfostin or its analog. 【請求項２】下記一般式（１） 【化３】 ［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を
示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］
で表わされる化合物に光学活性なアミンを作用させて、
生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割して
下記一般式（２） 【化４】 ［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護
基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なっ
てもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性化合
物の光学活性なアミン塩を得て、次いで常法でアミノ基
の保護基及び光学活性なアミンを除去することを特徴と
する下記一般式（３） 【化５】 ［式中、ｎ、Ｃ＊及びＰ＊は上記と同じ意味を示す。］
で表わされる光学活性スルフォスチン又はその類縁体の
製造方法。2. The following general formula (1): [In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents a protecting group for an amino group, and the configuration of C * represents either S or R. ]
By reacting an optically active amine with a compound represented by
The resulting diastereomeric salt is divided by a fractional crystallization method to give the following general formula (2): [In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group-protecting group, and C * and P * may have the same or different steric configurations and each represents S or R. ] The optically active amine salt of the optically active compound represented by the formula [1] is obtained, and then the protecting group of amino group and the optically active amine are removed by a conventional method. [In the formula, n, C * and P * have the same meanings as described above. ]
A method for producing an optically active sulfostin or an analogue thereof represented by: 【請求項３】光学活性なアミンが下記一般式（４） 【化６】 ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基
又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２
とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基
を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異な
ってもよくＳ又はＲを示す。］で表されるアミンである
請求項１又は２に記載の製造方法。3. An optically active amine is represented by the following general formula (4): [In the formula, Ar represents a phenyl group which may have a substituent, R 1 represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R 2
And R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the steric configurations of C * 1 and C * 2 may be the same or different and each represents S or R. ] The manufacturing method of Claim 1 or 2 which is an amine represented by these. 【請求項４】光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，
２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，
２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１
Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェ
ドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ
−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−
（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロ
パノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソウドエフェド
リン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソウドエフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチルプソウドエフ
ェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−メチルプソウ
ドエフェドリン、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−２−アミノ
−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、
（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メトキシ−
１−フェニル−１−プロパノール、エリトロ−１,２−
ジフェニル−２−（プロピルアミノ）エタノール、エリ
トロ−２−（イソプロピルアミノ）−１,２−ジフェニ
ルエタノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−
１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ
−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオ
ール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−
（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールか
ら選択される化合物である請求項１又は２に記載の製造
方法。4. An optically active amine is (1R, 2S)-
(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol,
(1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1R, 2S)-(−)-ephedrine, (1S, 2R)-(+)-ephedrine, (1R,
2S)-(-)-N-methylephedrine, (1S, 2
R)-(+)-N-methylephedrine, (1R, 2
S)-(−)-4-hydroxyephedrine, (1S,
2R)-(+)-4-hydroxyephedrine, (1
R, 2S)-(-)-Norephedrine, (1S, 2
R)-(+)-Norephedrine, (1R, 2S)-
(−)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1
S, 2R)-(+)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(-)-2-dibutylamino-1-phenyl-1-propanol, (1R, 2S)-
(+)-2-Dibutylamino-1-phenyl-1-propanol, (1S, 2S)-(+)-Pseudoephedrine, (1R, 2R)-(−)-Pseudoephedrine, (1S, 2S) -(+)-N-methylpseudoephedrine, (1R, 2R)-(-)-N-methylpseudoephedrine, (1S, 2S)-(+)-2-amino-3-methoxy-1-phenyl -1-propanol,
(1R, 2R)-(-)-2-amino-3-methoxy-
1-phenyl-1-propanol, erythro-1,2-
Diphenyl-2- (propylamino) ethanol, erythro-2- (isopropylamino) -1,2-diphenylethanol, (1R, 2R)-(−)-2-amino-
1-phenyl-1,3-propanediol, (1S, 2
S)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, (1R, 2R)-(−)-2-amino-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propane Diol, and (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-
The production method according to claim 1, which is a compound selected from (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol. 【請求項５】光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリ
ン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，
２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，
２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１
Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェ
ドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ
−１−フェニル−１−プロパノール、及び（１Ｒ,２
Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１
−プロパノールから選択される化合物である請求項１又
は２に記載の製造方法。5. An optically active amine is (1R, 2S)-
(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol,
(1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, (1R, 2S)-(−)-ephedrine, (1S, 2R)-(+)-ephedrine, (1R,
2S)-(-)-N-methylephedrine, (1S, 2
R)-(+)-N-methylephedrine, (1R, 2
S)-(−)-4-hydroxyephedrine, (1S,
2R)-(+)-4-hydroxyephedrine, (1
R, 2S)-(-)-Norephedrine, (1S, 2
R)-(+)-Norephedrine, (1R, 2S)-
(−)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1
S, 2R)-(+)-3,4-dihydroxynorephedrine, (1S, 2R)-(-)-2-dibutylamino-1-phenyl-1-propanol, and (1R, 2
S)-(+)-2-dibutylamino-1-phenyl-1
-The production method according to claim 1 or 2, which is a compound selected from propanol. 【請求項６】光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又
は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフ
ェニルエタノールである請求項１又は２に記載の製造方
法。6. An optically active amine is (1R, 2S)-
The production method according to claim 1 or 2, which is (-)-2-amino-1,2-diphenylethanol or (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol. 【請求項７】一般式（１）の前記Ｙがカルバメート型又
はアミド型の保護基である請求項１〜６のいずれかに記
載の製造方法。7. The production method according to claim 1, wherein the Y in the general formula (1) is a carbamate type or amide type protecting group. 【請求項８】一般式（１）の前記Ｙが置換基を有してい
てもよいベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基で、ｎが２である請求項１〜６のい
ずれかに記載の製造方法。8. The benzyloxycarbonyl group which may have a substituent or a tert-butoxycarbonyl group, wherein n is 2 in the general formula (1), and n is 2. 6. Manufacturing method. 【請求項９】一般式（１）の前記Ｙが無置換のベンジル
オキシカルボニル基で、ｎが２である請求項１〜６のい
ずれかに記載の製造方法。9. The production method according to claim 1, wherein in the general formula (1), Y is an unsubstituted benzyloxycarbonyl group and n is 2. 【請求項１０】一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳであ
る化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体
配置がＳでＣ＊２の立体配置がＲである光学活性なアミ
ンを０．２〜１．４モル当量作用させ、一般式（２）の
Ｃ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＳである化合物
を該光学活性なアミンとの１対１の難溶性の塩として得
ることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の製
造方法。10. For 1 mol of a compound having a C * configuration of S in the general formula (1) is S, a C * 1 configuration of the general formula (4) is S and a C * 2 configuration is R. The compound of the general formula (2), in which the configuration of C * is S and the configuration of P * is S, is reacted with an optically active amine of 0.2 to 1.4 molar equivalents. The method of claim 1, wherein the salt is obtained as a one-to-one sparingly soluble salt. 【請求項１１】一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳであ
る化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体
配置がＳでＣ＊２の立体配置がＲである光学活性なアミ
ンを１．５〜１０．０モル当量作用させ、一般式（２）
のＣ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＲである化合
物を該光学活性なアミンとの１対２の難溶性の塩として
得ることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の
製造方法。11. For 1 mol of a compound of the general formula (1) in which the configuration of C * is S, the configuration of C * 1 in the general formula (4) is S and the configuration of C * 2 is R. The optically active amine of formula (2)
10. A compound having a C * configuration of S and a P * configuration of R is obtained as a 1: 2 sparingly soluble salt with the optically active amine. The manufacturing method described in. 【請求項１２】一般式（１）のＣ＊の立体配置がＲであ
る化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体
配置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活性なアミ
ンを０．２〜１．４モル当量作用させ、一般式（２）の
Ｃ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＲである化合物
を該光学活性なアミンとの１対１の難溶性の塩として得
ることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の製
造方法。12. For 1 mol of a compound of the general formula (1) in which the C * configuration is R, the C * 1 configuration of the general formula (4) is R and the C * 2 configuration is S. The compound of the general formula (2), in which the configuration of C * is R and the configuration of P * is R, is allowed to act on the optically active amine. The method of claim 1, wherein the salt is obtained as a one-to-one sparingly soluble salt. 【請求項１３】一般式（１）のＣ＊の立体配置がＲであ
る化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体
配置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活性なアミ
ンを１．５〜１０．０モル当量作用させ、一般式（２）
のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＳである化合
物を該光学活性なアミンとの１対２の難溶性の塩として
得ることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の
製造方法。13. For 1 mol of a compound of the general formula (1) in which the C * configuration is R, the C * 1 configuration of the general formula (4) is R and the C * 2 configuration is S. The optically active amine of formula (2)
10. A compound having a C * configuration of R and a P * configuration of S is obtained as a 1: 2 sparingly soluble salt with the optically active amine. The manufacturing method described in. 【請求項１４】下記一般式（５） 【化７】 ［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護
基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なっ
てもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる化合物を三酸
化硫黄でスルホン化し、得られる一般式（１）で表され
る化合物を、単離することなく、光学活性なアミンを用
い分別結晶化法で分割し、下記一般式（２） 【化８】 ［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊
の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示
す。］で表わされる光学活性体の光学活性なアミン塩を
得ることを特徴とする請求項１に記載のスルフォスチン
又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法。14. The following general formula (5): [In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group-protecting group, and C * and P * may have the same or different steric configurations and each represents S or R. ] The compound represented by the general formula (1) obtained by sulfonation of a compound represented by the following formula with sulfur trioxide is resolved by a fractional crystallization method using an optically active amine without isolation, and the compound represented by the following general formula (2) [Chemical 8] [Wherein n and Y are as described above, and C * and P * are
The configurations of may be the same or different and each represents S or R. ] The optically active amine salt of the optically active substance represented by these is obtained, The manufacturing method of the optically active intermediate of sulfostin or its analogs of Claim 1 characterized by the above-mentioned. 【請求項１５】下記一般式（２） 【化９】 ［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護
基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なっ
てもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性化合
物と下記一般式（４） 【化１０】 ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基
又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２
とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基
を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異な
ってもよくＳ又はＲを示す。］で表される光学活性なア
ミンとの塩。15. The following general formula (2): [In the formula, n represents an integer of 0 to 3, Y represents an amino-group-protecting group, and C * and P * may have the same or different steric configurations and each represents S or R. ] And an optically active compound represented by the following general formula (4): [In the formula, Ar represents a phenyl group which may have a substituent, R 1 represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R 2
And R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the steric configurations of C * 1 and C * 2 may be the same or different and each represents S or R. ] The salt with the optically active amine represented by this. 【請求項１６】光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又
は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフ
ェニルエタノールである請求項１５記載の塩。16. An optically active amine is (1R, 2S)-
The salt according to claim 15, which is (-)-2-amino-1,2-diphenylethanol or (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol.
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