JP2003246733A - Solid composition comprising compound unstable to oxygen and method for stabilizing it - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a stable pharmaceutical preparation by stabilizing a solid composition comprising a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound unstable to oxygen. <P>SOLUTION: Stabilization can be achieved by holding an equilibrium water content to be at least 10% and/or compounding ascorbic acid or a salt thereof. The stabilization can be also achieved by previously applying a film coating containing no light screen. In addition, the stabilization can be achieved by utilizing one or more packaging states for the solid composition selected from a packaging with a suppressed oxygen permeation, a packaging by gas replacement, a vacuum packaging and a packaging sealing an oxygen scavenger. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、酸素に不安定な化
合物を含有する固形組成物およびその安定化方法に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a solid composition containing an oxygen-labile compound and a method for stabilizing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】含窒素縮合複素環化合物は種々の医薬と
して用いられており、最近、ベンゼン環と４〜７員含窒
素飽和複素環とが縮合した含窒素縮合複素環化合物、特
に、ベンゾフラン環を窒素原子の置換基として有するイ
ソインドリン化合物が神経再生促進薬および／または神
経幹細胞等の分化促進薬等として研究されている。該化
合物は、アルツハイマー病等の治療薬として注目をあび
ている。このような神経再生促進作用を有する含窒素縮
合複素環化合物としては、例えば、ＷＯ００／３４２６
２などに記載された化合物が知られている。しかしなが
ら、含窒素縮合複素環化合物、特に、イソインドリン化
合物を含め、ベンゼン環と含窒素７員環以下の環が縮合
した化合物は、ベンゼン環と含窒素８員環以上の環が縮
合した化合物と比較して歪が大きく不安定である。例え
ば、製薬工程や製剤工程での粉砕などの過程では、表面
積が大きくなり、酸素との接触面積が大きくなる。これ
により、化合物中の飽和環が酸化され水素を放出して芳
香環に変化するなどの現象が生じる。このように、これ
らの化合物は、固体状態では酸素に対して不安定であ
り、また光に対しても不安定である。一方、一般的に
は、製剤（例、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤）では、製剤処方中の他成分との強い相互作用によ
り、化合物単独以上に化合物の安定性が低くなる。この
ため、製造時および経日的な含量低下、着色変化が著し
くなることが通常である。これらの不安定性を解消する
ために、製剤化検討において配合性試験等を行い、より
適合性の良好な賦形薬が選択して、適切な安定化が図ら
れる。しかしながら、これらの手法は一般的であるもの
の、適切な賦形薬の組み合わせによる処方および安定化
策は、化合物特有の物性に支配されるため、特異的に検
討を実施し取捨選択する必要があり、当業者といえども
容易に得られるものではない。2. Description of the Related Art Nitrogen-containing condensed heterocyclic compounds have been used as various medicines, and recently, nitrogen-containing condensed heterocyclic compounds in which a benzene ring and a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring are condensed, particularly a benzofuran ring. An isoindoline compound having as a nitrogen atom substituent has been studied as a nerve regeneration promoter and / or a differentiation promoter for neural stem cells and the like. The compound has attracted attention as a therapeutic drug for Alzheimer's disease and the like. Examples of such a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound having a nerve regeneration promoting action include, for example, WO00 / 3426.
The compounds described in 2 and the like are known. However, a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound, particularly, a compound in which a benzene ring and a ring containing a nitrogen-containing 7-membered ring or less, including an isoindoline compound, is condensed with a compound in which a benzene ring and a ring containing a nitrogen-containing 8-membered ring or more are condensed. The distortion is large and unstable in comparison. For example, in a process such as pulverization in a pharmaceutical process or a formulation process, the surface area becomes large and the contact area with oxygen becomes large. This causes a phenomenon in which the saturated ring in the compound is oxidized and hydrogen is released to change into an aromatic ring. Thus, these compounds are unstable to oxygen in the solid state and unstable to light. On the other hand, in general, formulations (eg, tablets, powders, fine granules, granules, capsules) have lower stability than compounds alone due to strong interaction with other components in the formulation. Become. For this reason, it is usually the case that the content decreases and the color changes remarkably during the production and with the passage of time. In order to eliminate these instabilities, a formulation test or the like is carried out in the study of formulation, and an excipient having a better compatibility is selected to achieve appropriate stabilization. However, although these methods are common, formulation and stabilization measures by combining appropriate excipients are subject to the physical properties peculiar to the compound, so it is necessary to carry out specific investigation and selection. However, even those skilled in the art cannot obtain it easily.

【０００３】[0003]

【特許文献１】国際公開第００／３４２６２号パンフレ
ット[Patent Document 1] International Publication No. 00/34262 Pamphlet

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、酸素に不安
定な化合物を含有する固形組成物を安定化することを目
的とする。特に、本発明は、酸素に不安定な含窒素縮合
複素環化合物を含有する固形組成物を安定化し、安定な
製剤を得ることを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention aims to stabilize solid compositions containing oxygen labile compounds. In particular, the present invention aims to stabilize a solid composition containing a nitrogen-containing fused heterocyclic compound which is unstable to oxygen and obtain a stable preparation.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな事情に鑑み、酸素に対して不安定な含窒素縮合複素
環化合物の安定化について検討した結果、該含窒素縮合
複素環化合物のバルクが製剤化により安定化することを
見出した。また、該含窒素縮合複素環化合物を含有する
医薬組成物に遮光コーティングを施し、組成物の平衡水
分をコントロールすることによって安定化が達成され、
さらに、必要に応じて、アスコルビン酸もしくはその
塩を配合すること、および／またはいわゆるアンカー
コーティングとして遮光剤を含まないフィルムを予め施
すことにより安定化できることを見出した。さらに、こ
れらの安定化法と包装形態での安定化と組み合わせるこ
とも有効であることを見出し、さらに研究を重ねた結
果、本発明を完成するに至った。In view of the above circumstances, the present inventors have studied the stabilization of a nitrogen-containing fused heterocyclic compound that is unstable to oxygen, and as a result, have found that the nitrogen-containing fused heterocyclic compound is stable. It was found that the bulk of the compound was stabilized by formulation. Further, stabilization is achieved by applying a light-shielding coating to a pharmaceutical composition containing the nitrogen-containing condensed heterocyclic compound and controlling the equilibrium water content of the composition,
Further, it has been found that the composition can be stabilized by adding ascorbic acid or a salt thereof, if necessary, and / or applying a film containing no light-shielding agent as a so-called anchor coating in advance. Furthermore, it was found that combining these stabilization methods with stabilization in a packaging form is also effective, and as a result of further research, the present invention has been completed.

【０００６】すなわち、本発明は、（１） 酸素に不安
定な含窒素縮合複素環化合物を含有する固形組成物であ
って、［１］平衡水分量が１０％以上に保持すること、
および／または［２］アスコルビン酸もしくはその塩を
配合することにより安定化された固形組成物、（２）
含窒素縮合複素環化合物が、式That is, the present invention provides (1) a solid composition containing a nitrogen-containing fused heterocyclic compound which is unstable to oxygen, and [1] has an equilibrium water content of 10% or more,
And / or [2] a solid composition stabilized by incorporating ascorbic acid or a salt thereof, (2)
The nitrogen-containing condensed heterocyclic compound has the formula

【化４】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合
物（Ｉ）と称する場合がある）である上記（１）記載の
固形組成物、（３） 含窒素縮合複素環化合物がイソイ
ンドリン化合物である上記（１）記載の固形組成物、
（４） 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
（以下、化合物Ａと称する場合がある）、（Ｒ）−
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
７−ペンタメチル−３−（１−メチルエチルフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イ
ソインドリン（以下、化合物Ｂと称する場合がある）、
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（４−ブロモフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル］イソインドリン（以下、化合物Ｃと称する場合があ
る）またはその塩である上記（３）記載の固形組成物、
（５） 遮光フィルムコーティングされている上記
（２）記載の固形組成物、（６） 遮光剤を含まないフ
ィルムコーティングを予め施されている上記（５）記載
の固形組成物、（７） 上記（１）〜（６）いずれか１
項記載の固形組成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス
置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装から選択さ
れる１または２以上の包装形態で包装してなる包装製
品、（８） 式[Chemical 4] [In the formula, ring A is substituted with a benzene ring which may have a substituent, and ring B is substituted with a halogen, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted hydrocarbon group in addition to D. Optionally represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, D is a hydrogen atom, an optionally substituted heterocyclic group which may have a condensed ring, or an optionally substituted hydrocarbon group. Indicates. ] The solid composition as described in (1) above, which is a compound represented by the formula or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)), and (3) the above nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is an isoindoline compound. (1) The solid composition as described above,
(4) The nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is (R)-(+)-
5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline (hereinafter referred to as compound Sometimes referred to as A), (R)-
(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6
7-pentamethyl-3- (1-methylethylphenyl)
-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline (hereinafter sometimes referred to as compound B),
(R)-(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,
4,6,7-pentamethyl-3- (4-bromophenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline (hereinafter sometimes referred to as compound C) or a salt thereof. (3) The solid composition described in
(5) The solid composition according to (2) above, which is coated with a light-shielding film, (6) The solid composition according to (5) above, which is previously subjected to film coating containing no light-shielding agent, (7) above ( Any one of 1) to (6)
(8) A packaged product obtained by packaging the solid composition according to item in one or two or more packaging forms selected from packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen scavenger enclosed packaging,

【化５】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩、およびアス
コルビン酸またはその塩を含有し、フィルムコーティン
グを予め施すことなしに遮光フィルムコーティングされ
てあり、平衡水分量が１０％以上である固形組成物が、
窒素置換包装されてなる包装製品、（９） 酸素に不安
定な含窒素縮合複素環化合物を含む固形組成物の安定化
方法であって、［１］該固形組成物の平衡水分量を１０
％以上に保持すること、［２］該固形組成物にアスコル
ビン酸もしくはその塩を配合すること、および／または
［３］該固形組成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス
置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装から選択さ
れる１もしくは２以上の包装形態で包装することを含む
方法、（１０） 含窒素縮合複素環化合物が、式[Chemical 5] [In the formula, ring A is substituted with a benzene ring which may have a substituent, and ring B is substituted with a halogen, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted hydrocarbon group in addition to D. Optionally represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, D is a hydrogen atom, an optionally substituted heterocyclic group which may have a condensed ring, or an optionally substituted hydrocarbon group. Indicates. ] A compound or a salt thereof represented by the following, and ascorbic acid or a salt thereof, which is light-shielding film-coated without prior film coating, and a solid composition having an equilibrium water content of 10% or more,
(9) A method for stabilizing a solid composition containing a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound unstable to oxygen, wherein the packaged product is packed with nitrogen substitution, and [1] the equilibrium water content of the solid composition is 10
% Or more, [2] blending ascorbic acid or a salt thereof into the solid composition, and / or [3] packaging the solid composition in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging. And a method comprising packaging in one or more packaging forms selected from oxygen-containing oxygen-containing packaging, (10) wherein the nitrogen-containing fused heterocyclic compound has the formula

【化６】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記
（９）記載の方法、（１１） 含窒素縮合複素環化合物
がイソインドリン化合物である上記（９）記載の方法、
（１２） 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチルエチルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−
イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメ
トキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３
−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾフラン−５−イル］イソインドリンまたはその塩で
ある上記（９）記載の安定化方法、（１３） ［１］酸
素に不安定な化合物、および［２］該化合物よりも酸化
され難い酸化防止剤を含有し、平衡水分量が１０％以上
に保持されている、安定化された固形組成物、（１４）
上記（１３）記載の組成物を、酸素透過を抑制した包
装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装か
ら選択される１もしくは２以上の包装形態で包装してな
る包装製品、および（１５） 酸素に不安定な化合物を
含有する固形組成物の安定化方法であって、［１］該組
成物の平衡水分量を１０％以上に保持すること、［２］
該組成物に該化合物よりも酸化され難い酸化防止剤を配
合することし、および／または［３］該固形組成物を、
酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装およ
び脱酸素剤封入包装から選択される１もしくは２以上の
包装形態で包装することを含む方法を提供する。[Chemical 6] [In the formula, ring A is substituted with a benzene ring which may have a substituent, and ring B is substituted with a halogen, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted hydrocarbon group in addition to D. Optionally represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, D is a hydrogen atom, an optionally substituted heterocyclic group which may have a condensed ring, or an optionally substituted hydrocarbon group. Indicates. ] The method of the said (9) description which is a compound or its salt represented by these, (11) The method of the said (9) description whose nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is an isoindoline compound,
(12) The nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is (R)-(+)-
5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline,
(R)-(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,
4,6,7-Pentamethyl-3- (1-methylethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-
Il] isoindoline, (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3
-(4-Bromophenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline or a salt thereof, (13) [1] Oxygen-labile method A stabilized solid composition containing a compound and [2] an antioxidant which is less likely to be oxidized than the compound, and having an equilibrium water content of 10% or more, (14)
A packaged product obtained by packaging the composition according to the above (13) in one or more packaging forms selected from packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen absorber-containing packaging, and ( 15) A method for stabilizing a solid composition containing an oxygen-labile compound, [1] maintaining the equilibrium water content of the composition at 10% or more, [2]
An antioxidant that is less likely to be oxidized than the compound is added to the composition, and / or [3] the solid composition is added.
Provided is a method including packaging in one or more packaging forms selected from packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen scavenger-containing packaging.

【０００７】さらに本発明は、（１６）Ｂ環が４〜５員
含窒素複素環である上記（２）記載の医薬固形組成物、
（１７）含窒素縮合複素環化合物が、式The present invention further provides (16) the pharmaceutical solid composition according to the above (2), wherein the B ring is a 4- to 5-membered nitrogen-containing heterocycle.
(17) The nitrogen-containing condensed heterocyclic compound has the formula

【化７】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有してい
てもよい芳香族基を、Ｂ’環はハロゲンまたは置換基を
有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい４
〜７員含窒素複素環を、Ｃ環はさらに置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物または
その塩（以下、化合物（ＩＩ）と称する場合がある）で
ある上記（１）記載の医薬固形組成物、（１８）Ｂ環が
４〜５員含窒素複素環である上記（９）記載の方法、お
よび（１９）含窒素縮合複素環化合物が化合物（ＩＩ）
である上記（９）記載の方法も提供する。[Chemical 7] [In the formula, A ring is a benzene ring which may have a substituent, R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and R ³ is a substituent. The aromatic group which may have a ring B ′ may be substituted with a halogen or a hydrocarbon group which may have a substituent 4
~ 7-membered nitrogen-containing heterocycle, and C ring represents a benzene ring which may further have a substituent. ] The pharmaceutical solid composition according to the above (1), which is a compound represented by the following or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (II)), (18) ring B is a 4- to 5-membered nitrogen-containing heterocycle. The method according to (9) above, and (19) the nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is compound (II).
The method according to (9) above is also provided.

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】本明細書における酸素に不安定な
化合物には、酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物が
包含される。かかる化合物としては、例えば、上記した
化合物（Ｉ）、とりわけ、化合物（ＩＩ）が挙げられ
る。これらの化合物は、光にも不安定である。化合物
（ＩＩ）は神経再生促進作用および／または神経幹細胞
作用等を有する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Oxygen-labile compounds in the present specification include oxygen-labile fused nitrogen-containing heterocyclic compounds. Examples of such compounds include the above-mentioned compound (I), especially compound (II). These compounds are also unstable to light. Compound (II) has a nerve regeneration promoting action and / or a neural stem cell action and the like.

【０００９】化合物（Ｉ）におけるＡ環は「置換基を有
していてもよいベンゼン環」であり、その「置換基」と
しては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)
ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ
_３−６シクロアルキル、(9)Ｃ_６−１４アリール（例、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリ
ル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていても
よいＣ_１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていても
よいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒド
ロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−
Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−
ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等）、(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、
ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミ
ノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい
５ないし７員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香
族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−
または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８
−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリ
ル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチア
ゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラ
ニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げら
れる。Ａ環は、これらの置換基を置換可能な位置に１な
いし４個（好ましくは１または２個）有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。上記「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例として
は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフル
オロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロ
ピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフル
オロヘキシル等が挙げられる。The ring A in the compound (I) has "a substituent group".
Benzene ring which may be present, and its "substituent"
For example, (1) halogen atom (eg, fluorine, chlorine,
(Bromine, iodine, etc.), (2) C_1-3Alkylenedioxy
(Eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3)
Nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C
_1-6Alkyl, (6) optionally halogenated C
_2-6Alkenyl, (7) optionally halogenated C
_2-6Alkynyl, (8) optionally halogenated C
_3-6Cycloalkyl, (9) C_6-14Aryl (eg,
Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl
, 2-anthryl, etc.), (10) even if halogenated
Good C_1-6Alkoxy, (11) even if halogenated
Good C_1-6Alkylthio or mercapto, (12) hydr
Roxy, (13) amino, (14) mono-C_1-6Alkylami
(Eg, methylamino, ethylamino, etc.), (15) mono-
C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-
(Naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), (16) di-C
_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethyl
Amino etc.), (17) di-C_6-14Arylamino (eg,
Diphenylamino, etc.), (18) acyl, (19) acylami
No, (20) acyloxy, (21) may have a substituent
5- to 7-membered saturated cyclic amino, (22) 5- to 10-membered aroma
Group heterocyclic groups (eg, 2- or 3-thienyl, 2-, 3-
Or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8
-Quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinoli
Le, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothia
Zolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] fura
(Nil, etc.), (23) sulfo, (24) C_6-14Aryloxy
(Eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like.
Be done. Ring A has 1 at the position where these substituents can be substituted.
You may have 4 pieces (preferably 1 or 2 pieces)
When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or
It may be different. The above "may be halogenated
I C_1-6“Alkyl” is, for example, 1 to 5,
Preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine,
C, which may have chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6A
Rutile (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl)
, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
Pentyl, hexyl, etc.) and the like. As a specific example
Is methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trike
Loromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromo
Ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentaflu
Oroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropro
Pill, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluor
Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
Nyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-to
Lifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-triflu
Orohexyl and the like can be mentioned.

【００１０】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好
ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アル
ケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙げられる。
具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−ト
リフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオ
ロ−１−ブテニル等が挙げられる。上記「ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_２−６アルキニル」としては、例えば
１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していても
よいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギ
ル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具
体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１
−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピ
ニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙
げられる。上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６
シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_３−６シク
ロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキ
シル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチ
ル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。上記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」と
しては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例
えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−
トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。The above "optionally halogenated C
_{As the} “ _2-6 alkenyl”, for example, C _2-6 alkenyl optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.) (eg, Vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) and the like.
Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl and the like. The above-mentioned “optionally halogenated C _2-6 alkynyl” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And C _2-6 alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like. Specific examples include ethynyl, propargyl, butynyl, 1
-Hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl and the like. The above “optionally halogenated C _3-6
As the “cycloalkyl”, for example, C _3-6 cycloalkyl (eg, cycloalkyl) optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like. The above-mentioned "optionally halogenated C _1-6 alkoxy" is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
C _1-6 alkoxy which may have (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and the like can be mentioned. Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy,
Propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-
Trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy,
Examples include pentyloxy and hexyloxy.

【００１１】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例として
は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。上記
「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カ
ルバモイル、Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニル（例、アセ
チル、プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カ
ルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペン
チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
ボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ
_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシ
カルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モ
ノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アル
キル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ
_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバ
モイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカル
バモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環
カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピ
リジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−
チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル
等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスル
ホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホ
ニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フ
ェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−
ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。上記「アシ
ルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６
アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ
等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フ
ェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ
等）、Ｃ_{１ −６}アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルア
ミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルス
ルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−
ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。The above-mentioned "optionally halogenated C
" _1-6 alkylthio" is, for example, 1 to 5,
Preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine,
C _1-6 alkylthio which may have chlorine, bromine, iodine and the like (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio,
(tert-butylthio, etc.) and the like. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like. As the above-mentioned "acyl" such as formyl, carboxy, _{carbamoyl, C 1 -6} alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, propionyl, _{etc.), C 3-6} cycloalkyl - carbonyl (e.g., cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl Etc.), C
_1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert
-Butoxycarbonyl etc.), C _6-14 aryl-carbonyl (eg benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl etc.), C _7-16 aralkyl-carbonyl (eg phenylacetyl, phenylpropionyl etc.), C
_6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl etc.), C _7-16 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl etc.), 5 or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methyl Carbamoyl, ethylcarbamoyl etc.), di-C _1-6 alkyl-carbamoyl (eg dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl etc.), C
_6-14 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridyl) Carbamoyl, 2-
Thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.), C _1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C _6-14 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.) , C _1-6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C _6-14 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-
Naphthylsulfinyl etc.) and the like. Examples of the above-mentioned “acylamino” include formylamino, C _1-6
Alkyl - carbonylamino (e.g., acetylamino, _{etc.), C 6-14} aryl - carbonylamino (e.g., phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino amino, _{etc.), C 1 -6} alkoxy - carbonyloxy amino (e.g.,
Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C _1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.),
C _6-14 arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-
Naphthylsulfonylamino) and the like.

【００１２】上記「アシルオキシ」としては、例えばＣ
_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、
プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボ
ニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニ
ルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイ
ルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
バモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナ
フチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等
が挙げられる。上記「置換基を有していてもよい５ない
し７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５な
いし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例え
ばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリー
ル（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族
複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−ま
たは４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−
キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、
１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等）等が１ないし３個挙げられる。Examples of the above-mentioned "acyloxy" include C
_1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy,
Propionyloxy, etc.), C _6-14 aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C _1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyl). Oxy, etc.), mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C _6-14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy and the like), nicotinoyloxy and the like can be mentioned. Examples of the "5- to 7-membered saturated cyclic amino" of the above-mentioned "5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having substituent (s)" include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidine-1-. Ill and the like. Examples of the "substituent" of the "5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having substituent (s)" include C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert
-Butyl, pentyl, hexyl, etc.), C _6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-
Quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl,
1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, etc.) and the like.

【００１３】化合物（Ｉ）のＢ環は「４〜７員含窒素複
素環」であり、例えば、アゼチジン、アゼチジノン、ピ
ロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール
（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒド
ロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テト
ラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリジン等）、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジ
ヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン
（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
等）等の４〜７員含窒素複素環等が挙げられる。Ｂ環
は、Ｄ以外に「ハロゲン」、「置換されていてもよい複
素環」または「置換されていてもよい炭化水素基」で置
換されていてもよい。該「ハロゲン」としては、例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「置
換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として
は、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１
４員複素環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非
芳香族複素環基）等が挙げられる。該「芳香族複素環
基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上
（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好まし
くは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフ
ラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベン
ゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３
−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサン
トレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、
ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダ
ジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾー
ル、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾー
ル、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、
イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香
族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１な
いし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、
ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素
原子を除いてできる１価基等が挙げられる。Ring B of compound (I) is a "4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle", for example, azetidine, azetidinone, pyrrole (eg, 1H-pyrrole, etc.), dihydropyrrole (eg, 2,5-dihydro). -1H-pyrrole etc.), dihydropyridine (eg 1,2-dihydropyridine etc.), tetrahydropyridine (eg 1,2,3,4-tetrahydropyridine etc.), azepine (eg 1H-azepine etc.), dihydroazepine ( Examples, 2,3-dihydro-1H-azepine, 2,5-dihydro-1H-azepine, 2,7-dihydro-1H-azepine, etc.), tetrahydroazepine (eg, 2,3,6,7-tetrahydro-1H) -Azepine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, etc.) and the like, and 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles. Ring B may be substituted with "halogen", "optionally substituted heterocycle" or "optionally substituted hydrocarbon group" in addition to D. Examples of the “halogen” include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. The “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” includes 5 to 1 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom.
4-membered heterocyclic groups (aromatic heterocyclic groups, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups) and the like can be mentioned. The "aromatic heterocyclic group" is, for example, a 5 to 14-membered, preferably 5-membered containing at least one (for example, 1 to 4) hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. To 10-membered aromatic heterocyclic groups and the like.
Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3
-B] thiophene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathine, pyrrole, imidazole,
Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, acridine. , Phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, oxazole,
Aromatic heterocycles such as isoxazole, furazan and phenoxazine, or aromatic rings having 1 to a plurality (preferably 1 or 2) of these rings (preferably monocycles) (eg,
Examples thereof include a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring formed by condensation with a benzene ring).

【００１４】「芳香族複素環基」の好ましい例として
は、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５または６
員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２
−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−
または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソ
キノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベン
ゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ
［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられ
る。さらに好ましくは、２−または３−チエニル、２
−，３−または４−ピリジル、２−または３−キノリ
ル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２
−ベンゾチアゾリル等である。「非芳香族複素環基」と
しては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリ
ル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３
ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは
不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族
複素環基）等が挙げられる。該「置換されていてもよい
複素環基」の「置換基」としては、上記Ａ環の「置換
基」と同様のものが置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし３個用いられ、置換基数が２個以上の
場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。「置
換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
ては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６
個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。「アルキ
ル」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）等が好ましい。「アルケニル」としては、例えばＣ
_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好
ましい。「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アル
キニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−
ヘキシニル等）等が好ましい。「シクロアルキル」とし
ては、例えばＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）等が好ましい。「アリール」としては、例えばＣ
_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ま
しい。「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換
基」としては上記Ａ環の置換基と同様なものを用いるこ
とができる。例えば、該「炭化水素基」は上記置換基
を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一または異なっていてもよい。Preferred examples of the "aromatic heterocyclic group" are 5 or 6 which may be condensed with one benzene ring.
Membered aromatic heterocyclic groups and the like. As a specific example, 2
-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-
Or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl, 2-or 3 -Thienyl and the like. More preferably, 2- or 3-thienyl, 2
-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2
-Benzothiazolyl and the like. Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl,
3 such as morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl
Examples thereof include an 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group). As the "substituent" of the "optionally substituted heterocyclic group", the same one as the above-mentioned "substituent" of the ring A is used at 1 to 5, preferably 1 to 3 at a substitutable position. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” include chain or cyclic hydrocarbon groups (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, etc.) and the like. Of these, 1 to 16 carbon atoms
A chain-like or cyclic hydrocarbon group and the like are preferable. “Alkyl” includes, for example, C _1-6 alkyl (eg, methyl,
Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl etc.) and the like are preferable. “Alkenyl” is, for example, C
_2-6 alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) and the like are preferable. Examples of the "alkynyl" include C _2-6 alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-
Hexynyl etc.) and the like are preferable. As the “cycloalkyl”, for example, C _3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable. “Aryl” is, for example, C
_6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-
Naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like) are preferable. As the "substituent" of the "hydrocarbon group which may be substituted", the same substituents as those of the above-mentioned ring A can be used. For example, the “hydrocarbon group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more,
Each substituent may be the same or different.

【００１５】式：Formula:

【化８】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
としては、より具体的には式：[Chemical 8] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] More specifically, the group represented by the formula:

【化９】 〔式中、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲンまたは置換基されていてもよい炭化水素
基を、Ａ環は上記と同意義を示す。〕で表される基等が
挙げられ、好ましくは式：[Chemical 9] [In the formula, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen or a hydrocarbon group which may be substituted, and A ring has the same meaning as described above. ] The group etc. which are represented by these are mentioned, Preferably it is a formula:

【化１０】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等、さらに好ましくは式：[Chemical 10] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] The group represented by

【化１１】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等であり、中でも式：[Chemical 11] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] A group represented by

【化１２】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等が特に好ましい。イソインドリル化合物、すなわち、
イソインドリンを部分構造としてい有する化合物が本発
明に適用される代表的な化合物として挙げられる。Ｒ^４
およびＲ^５で示される「ハロゲン」または「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、上記Ｂ環の「置換
基」としての「ハロゲン」または「置換されていてもよ
い炭化水素基」と同様のものが用いられる。[Chemical 12] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] And the like are particularly preferable. An isoindolyl compound, ie
A compound having isoindoline as a partial structure is mentioned as a typical compound applied to the present invention. R ⁴
And the “halogen” or “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ^{5 includes} “halogen” or “optionally substituted hydrocarbon group” as the “substituent” on the B ring. Similar ones are used.

【００１６】化合物（Ｉ）におけるＤは、「水素原
子」、「置換されていてもよく、かつ縮合環を有してい
てもよい複素環基」または「置換されていてもよい炭化
水素基」である。「置換されていてもよく、かつ縮合環
を有していてもよい複素環基」の「置換基」および「複
素環基」としては、上記Ｂ環に関して例示したと同様な
基が使用でき、「縮合環」としては、例えば、芳香族複
素環が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳
香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から
任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
具体例としては、２−、３−、４−、５−または８−キ
ノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリル、１
−、２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等が挙げられる。また、Ｄで示される「置換されていて
もよい炭化水素基」としては、上記Ｂ環の「置換基」と
しての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様なも
のが挙げられる。D in the compound (I) is "hydrogen atom", "heterocyclic group which may be substituted and may have a condensed ring" or "hydrocarbon group which may be substituted". Is. As the "substituent" and "heterocyclic group" of the "heterocyclic group which may be substituted and may have a condensed ring", the same groups as those exemplified for the B ring can be used, The “fused ring” is, for example, any hydrogen atom from a ring formed by condensing one or more (preferably 1 or 2) aromatic heterocycles with an aromatic ring (eg, benzene ring, etc.). The monovalent group etc. which can be removed are mentioned.
Specific examples are 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1
-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl and the like can be mentioned. Moreover, as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by D, the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” as the “substituent” of the B ring can be mentioned.

【００１７】化合物（ＩＩ）におけるＡ環としては、化
合物（Ｉ）におけるＡ環と同様なものが挙げられる。化
合物（ＩＩ）におけるＲ^１またはＲ^２で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、化合物
（Ｉ）におけるＢ環の「置換されていてもよい炭化水素
基」と同様なものが挙げられる。Ｒ^３で示される「置換
基を有していてもよい芳香族基」としては、例えば、
「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」が挙
げられ、「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えばフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、ア
ンスリル等のＣ_６−１４アリール基等が挙げられる。該
「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」の
「置換基」としては、上記した化合物（Ｉ）におけるＢ
環の「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」
と同様のものが同個数用いられる。化合物（ＩＩ）にお
けるＢ’環としては、上記化合物（Ｉ）におけるＢ環と
同様なものが挙げられる。化合物（ＩＩ）におけるＣ環
は、Ｂ’環以外に置換基を有していてもよいベンゼン環
であり、該「置換基」としては、上記化合物（Ｉ）のＡ
環における置換基と同様なものが挙げられる。As the A ring in the compound (II), those similar to the A ring in the compound (I) can be mentioned. The “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ or R ² in the compound (II) is the “optionally substituted hydrocarbon group” of the B ring in the compound (I). Similar ones can be cited. Examples of the “aromatic group which may have a substituent” represented by R ³ include, for example,
Include the "optionally substituted _{C 6-14} aryl", as the _{"C 6-14} aryl" include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, _{C 6-14} such as anthryl Examples thereof include an aryl group. The “substituent” of the “C _6-14 aryl _optionally having substituent (s)” means B in the above-mentioned compound (I).
"Substituent" of "optionally substituted hydrocarbon group" of the ring
The same number is used. Examples of the B ′ ring in the compound (II) include the same as the B ring in the compound (I). The C ring in the compound (II) is a benzene ring which may have a substituent other than the B ′ ring, and the “substituent” is A of the above compound (I).
The same thing as the substituent in a ring is mentioned.

【００１８】特に、本発明は、イソインドリン化合物に
対して好適であり、例えば、（Ｒ）−（＋）−５，６−
ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル
−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（（Ｒ）−
５，６−ジメトキシ−２−[２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−
５−イル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル）、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
たはその塩に好適である。The present invention is particularly suitable for isoindoline compounds, for example, (R)-(+)-5,6-
Dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1
-Benzofuran-5-yl] isoindoline ((R)-
5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) benzofuran-
5-yl] -2,3-dihydro-1H-isoindole), (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2-
[2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-methylethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (R)-(+)-
5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-bromophenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline or a salt thereof It is suitable.

【００１９】上記化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の塩とし
ては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には例えば金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等
の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩
基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であっ
てもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との
塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例
えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩
が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容
し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を
有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，
カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機
塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基
を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙
げられる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は、自体
公知の方法、例えば、ＷＯ ９８／５５４５４、ＷＯ ０
０／３６２６２、ＷＯ ９５／２９９０７、特開平５−
１９４４６６号公報、ＵＳＰ ４,８８１,９６７、ＵＳ
Ｐ ４,２１２,８６５およびテトラヘドロン レターズ(T
etrahedron Letters)、37巻、51号、9183-9186頁、1996
年等に記載の方法、またはこれらに準じた方法により製
造することができる。As the salts of the above compounds (I) and (II), when they have an acidic group such as --COOH, for example, a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base or the like, a basic group such as --NH ₂ or the like. When it has, it may be another intramolecular salt such as a salt with an inorganic acid, an organic acid, a basic or acidic amino acid and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; calcium salt,
Alkaline earth metal salts such as magnesium salt and barium salt;
Aluminum salts and the like can be mentioned. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p. -Salts with toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. Suitable examples of salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and suitable examples of salts with acidic amino acids include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. To be Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferable. For example, when the compound has an acidic functional group, an alkali metal salt (eg, sodium salt,
Inorganic salts such as potassium salts), salts with alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.), ammonium salts, etc., and hydrochloric acid when the compound has a basic functional group. Inorganic salts such as salts, sulfates, phosphates, and hydrobromides, or acetates, maleates, fumarates, succinates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, citric acid Organic salts such as salt and tartrate are mentioned. Compound (I) and compound (II) can be produced by a method known per se, for example, WO 98/55454, WO 0.
0/36262, WO 95/29907, JP-A-5-
194466, USP 4,881,967, US
P 4,212,865 and Tetrahedron Letters (T
etrahedron Letters), 37, 51, 9183-9186, 1996.
It can be produced by the method described in the year or the like, or a method analogous thereto.

【００２０】本明細書における固形組成物としては、例
えば、上記のような酸素に不安定な含窒素縮合複素環化
合物を有効成分として含有する、錠剤、散剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤等のような製剤が挙げられる。包装
製品としては、例えば、これらの製剤を所定の包装形態
で包装した製品が挙げられる。以下、本発明の固形組成
物、包装製品および安定化方法を説明する。The solid composition in the present specification includes, for example, tablets, powders and fine granules containing the above-mentioned oxygen-labile nitrogen-containing condensed heterocyclic compound as an active ingredient.
Formulations such as granules, capsules and the like can be mentioned. Examples of the packaged product include products obtained by packaging these preparations in a predetermined packaging form. Hereinafter, the solid composition, the packaging product and the stabilizing method of the present invention will be described.

【００２１】本発明の安定化方法の１つは、固形組成物
の示す平衡水分量（ＥＲＨ）を所定の値に保持すること
である。通常、固形組成物の水分値が高くなると成分が
不安定になるため、低水分化による安定化を図ることが
常である。ところが、予想外にも、本発明者の研究によ
り、固形組成物の示すＥＲＨが低くならないようにコン
トロールすることで、酸素に不安定な含窒素縮合複素環
化合物の酸化を抑制することが可能であり、安定化でき
ることが見出された。固形組成物のＥＲＨをコントロー
ルする方法は特に限定されるものではなく、いかなる方
法をもってしてもかまわず、最終的に得られる固形組成
物の示すＥＲＨが、例えば、ロトロニック社のRotronic
HygrpskopDTを用いて下記実験例３に示す条件で測定し
たとき、１０％以上、好ましくは２０％以上、さらに好
ましくは３０％以上であればよい。ＥＲＨのコントロー
ルは、例えば、固形組成物を製するときのプロセスコン
トロールで行ってもよいし、製造後に加湿等の工程を加
え水分をコントロールしてもよい。また、固形組成物を
包装し、包装形態中で加湿させて、所定のＥＲＨに到達
させてもよい。「ＥＲＨを保持する」とは、必ずしも積
極的に加湿することのみを意味するものではない。例え
ば、ＥＲＨが所望の値以上であれば、加湿操作を行う必
要はない。One of the stabilization methods of the present invention is to maintain the equilibrium water content (ERH) of the solid composition at a predetermined value. Usually, when the water content of a solid composition becomes high, the components become unstable. Therefore, it is always attempted to stabilize by reducing the water content. However, unexpectedly, according to the study of the present inventors, it is possible to suppress the oxidation of the nitrogen-containing condensed heterocyclic compound unstable to oxygen by controlling the ERH of the solid composition so as not to decrease. Yes, it has been found that it can be stabilized. The method for controlling the ERH of the solid composition is not particularly limited, and any method may be used. The ERH of the finally obtained solid composition is, for example, Rotronic manufactured by Rotronic.
When measured using HygrpskopDT under the conditions shown in Experimental Example 3 below, it may be 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more. The ERH may be controlled, for example, by controlling the process when the solid composition is produced, or by adding a step such as humidification after the production to control the water content. Alternatively, the solid composition may be packaged and humidified in the packaging form to reach a predetermined ERH. "Holding ERH" does not necessarily mean only actively humidifying. For example, if ERH is a desired value or more, it is not necessary to perform the humidifying operation.

【００２２】本発明の安定化方法のもう１つは、「酸に
不安定な化合物」よりも酸化され難い酸化防止剤を固形
組成物に配合し、かつＥＲＨを所定の値以上に保持する
ことである。通常、酸化防止剤としては、酸化を防止し
ようとする化合物よりも酸化され易い化合物が用いられ
る。これは、酸化防止剤に優先的に酸素を消費させるた
めである。しかし、驚くべきことに、本発明者らは、酸
化を防止しようとする化合物よりも酸化され易い化合物
を配合し、かつＥＲＨを所定の値以上に保持することに
より、「酸に不安定な化合物」の酸化が防止されること
を見出した。「より酸化され難い」とは、通常の研究室
の環境下（例、大気下、温度２５℃、湿度５０％）にお
いて、その物質の重量の低下速度がより低いことをい
う。この速度は、通常の研究室の環境下で、１週間放置
した場合にその物質の重量が減少したパーセンテージに
よって表すことができる。ＥＲＨは上記の方法と同様の
方法により、上記と同様の値以上に保持すればよい。こ
のような酸化防止剤としては、酸化を防止しようとする
「酸素に不安定な化合物」よりも酸化され難い酸化防止
剤であれば、特に限定されず、汎用の酸化防止剤を用い
ることができる。このような酸化防止剤としては、例え
ば、アスコルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、塩基
性アミノ酸塩、メグルミン塩等）、亜硝酸ナトリウム、
L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸の塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩）、エリソルビン酸、
塩酸システイン、クエン酸、酢酸トコフェロール、シス
テイン、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、ジブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、大豆レシチン、チオグ
リコール酸ナトリウム、チオグリセロール、トコフェロ
ール（ビタミンＥ）、ｄ−δ−トコフェロール、ナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレート、パルミチン酸
アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロ
キシアニソール（ＢＨＡ）、1,3-ブチレングリコール、
ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス
[３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオネート]、没食子酸プロピル、2-メルカ
プトベンズイミダゾールが挙げられる。本発明で用いら
れる酸化防止剤は、上記から明らかなように、酸化を防
止しようとする「酸素に不安定な化合物」に応じて、選
択することができる。該「酸素に不安定な化合物」が含
窒素縮合複素環化合物、なかでも化合物（Ｉ）または化
合物（ＩＩ）である場合、酸化防止剤として、より好ま
しくは、アスコルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、塩
基性アミノ酸塩、メグルミン塩等）、亜硝酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト
酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩）、エ
リソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、システイ
ン、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、チオグリコー
ル酸ナトリウム、チオグリセロール、ナトリウムホルム
アルデヒドスルホキシレート、ピロ亜硫酸ナトリウム、
1,3-ブチレングリコールであり、特に好ましくはアスコ
ルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、塩基性アミノ酸
塩、メグルミン塩等）である。これらの酸化防止剤は、
単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らの酸化防止剤は、製剤の適当な工程において、自体公
知の方法により固形組成物の配合成分と混和すればよ
い。その配合量は、特に限定されないが、固形組成物全
重量の０．０１％以上、好ましくは０．１％以上、さら
に好ましくは１．０％以上、より好ましくは５．０％以
上である。また、酸化防止剤は固形組成物中に配合され
ていればよく、その存在形態等は如何ようであってもよ
い。The other stabilizing method of the present invention is to add an antioxidant which is harder to oxidize than the "acid-labile compound" to the solid composition and keep ERH at a predetermined value or more. Is. Usually, as the antioxidant, a compound that is more easily oxidized than a compound that is intended to prevent oxidation is used. This is because the antioxidant preferentially consumes oxygen. However, surprisingly, the present inventors have found that by blending a compound that is more easily oxidized than a compound that is intended to prevent oxidation, and maintaining ERH at a predetermined value or higher, "acid-labile compound It was found that the oxidization of "is prevented. The phrase "more difficult to oxidize" means that the rate of weight loss of the substance is lower under normal laboratory environment (eg, under air, temperature 25 ° C, humidity 50%). This rate can be expressed in terms of the percentage weight loss of the material when left for one week under normal laboratory conditions. ERH may be maintained at a value equal to or higher than the above value by the same method as the above method. Such an antioxidant is not particularly limited as long as it is an antioxidant that is less likely to be oxidized than the “oxygen-labile compound” that is intended to prevent oxidation, and a general-purpose antioxidant can be used. . Examples of such an antioxidant include ascorbic acid or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, basic amino acid salt, meglumine salt, etc.), sodium nitrite,
L-ascorbic acid stearate, sodium bisulfite, sodium sulfite, edetic acid salt (sodium salt, potassium salt, calcium salt), erythorbic acid,
Cysteine hydrochloride, citric acid, tocopherol acetate, cysteine, potassium dichloroisocyanurate, dibutylhydroxytoluene (BHT), soybean lecithin, sodium thioglycolate, thioglycerol, tocopherol (vitamin E), d-δ-tocopherol, sodium formaldehyde Sulfoxylate, ascorbic palmitate, sodium pyrosulfite, butylhydroxyanisole (BHA), 1,3-butylene glycol,
Benzotriazole, pentaerythrityl-tetrakis
[3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate], propyl gallate, and 2-mercaptobenzimidazole. As is clear from the above, the antioxidant used in the present invention can be selected according to the "oxygen-labile compound" which is intended to prevent oxidation. When the “oxygen-labile compound” is a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound, especially compound (I) or compound (II), as an antioxidant, ascorbic acid or a salt thereof (eg, sodium) is more preferable. Salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, basic amino acid salt, meglumine salt, etc.), sodium nitrite, sodium bisulfite, sodium sulfite, edetate (sodium salt, potassium salt, calcium salt), erythorbic acid, hydrochloric acid Cysteine, citric acid, cysteine, potassium dichloroisocyanurate, sodium thioglycolate, thioglycerol, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium pyrosulfite,
1,3-butylene glycol, particularly preferably ascorbic acid or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, basic amino acid salt, meglumine salt, etc.). These antioxidants are
They may be used alone or in combination of two or more. These antioxidants may be mixed with the ingredients of the solid composition at a suitable step of the formulation by a method known per se. The blending amount is not particularly limited, but is 0.01% or more, preferably 0.1% or more, more preferably 1.0% or more, and further preferably 5.0% or more of the total weight of the solid composition. Further, the antioxidant may be blended in the solid composition, and the existence form thereof may be arbitrary.

【００２３】「酸素に不安定な化合物」が含窒素縮合複
素環化合物、なかでも化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ
Ｉ）である場合、自体公知の方法で、遮光コーティング
を施すことが好ましい。遮光コーティングのコーティン
グ基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロー
スアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社
製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合
物)、セタノール、ポリビニルアルコール、ゼインが用
いられる。遮光コーティングの遮光剤としては、酸化チ
タン、タルクが挙げられる。コーティングに用いられる
他の素材としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、ポリ
エチレングリコール、リボフラビン、カルボキシビニル
ポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロー
ス、ゼラチン、マルチトール、セラックが挙げられる。
なお、タルクは遮光剤として作用する他、可塑剤等の用
途でも用いられる。さらに、それに先立って遮光剤を含
まないフィルムコーティングを予め施す、いわゆるアン
カーコートを施すことで酸素と光に対してさらに良好な
安定性を確保することができる。このようなアンカーコ
ートには、上記したフィルムコーティングのフィルム基
剤として挙げたものを用いることができる。例えば、錠
剤の場合、錠剤表面に対して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース等を用いて０．１〜３０ｍｇ／ｃｍ^２、好
ましくは１〜２０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは３〜１
０ｍｇ／ｃｍ^２のコーティングを予め施し、次いで、そ
の上にヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴ
ール６０００、酸化チタン、色素等からなるフィルムコ
ーティング液を約３〜１０ｍｇ／ｃｍ^２程度用いてフィ
ルムコーティングする。このようにして得られた製剤
は、長期間保存しても、外観変化は少なく、有効成分の
含量の低下もほとんどない優れた安定性を示す。The "oxygen-labile compound" is a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound, especially compound (I) or compound (I
In the case of I), it is preferable to apply the light-shielding coating by a method known per se. Examples of the coating base for the light-shielding coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, and Eudragit. (Rohm, West Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer), cetanol, polyvinyl alcohol, and zein are used. Examples of the light-shielding agent for the light-shielding coating include titanium oxide and talc. Other materials used for coating include yellow ferric oxide, ferric oxide, polyethylene glycol, riboflavin, carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose, cellulose acetate, gelatin, maltitol, shellac.
In addition to acting as a light-shielding agent, talc is also used as a plasticizer. Further, prior to that, a film coating containing no light-shielding agent is preliminarily applied, that is, an anchor coat is applied, so that better stability against oxygen and light can be secured. As such an anchor coat, those mentioned as the film base of the above film coating can be used. For example, the case of tablets, to a tablet surface, 0.1 to 30 mg / cm ² by using hydroxypropylmethyl cellulose, preferably 1 to 20 mg / cm ^2, more preferably 3 to 1
A coating of 0 mg / cm ² is applied in advance, and then a film coating solution containing hydroxypropylmethylcellulose, macrogol 6000, titanium oxide, a dye and the like is used to coat the film with about 3 to 10 mg / cm ² . The formulation thus obtained exhibits excellent stability with little change in appearance even when stored for a long period of time and almost no decrease in the content of the active ingredient.

【００２４】フィルムコーティングは、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的もまた有していてもよ
い。The film coating may also have the purpose of taste-masking, enteric or persistent.

【００２５】一般に、酸素に対して不安定な含窒素縮合
複素環化合物は、単独でも、酸素存在下において速やか
に酸化されてしまう。また、上記したように、通常、固
形組成物での化合物の安定性は、化合物単独の場合の安
定性よりも低くなる。ところが予想外にも、本発明者ら
の研究により、ここのような化合物の酸化が、常法によ
る製剤化によって抑制できることが見出された。In general, a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound unstable to oxygen is rapidly oxidized in the presence of oxygen alone. Moreover, as described above, the stability of a compound in a solid composition is usually lower than the stability of the compound alone. However, unexpectedly, the inventors of the present invention have found that the oxidation of such a compound as described above can be suppressed by the conventional formulation.

【００２６】本発明の固形組成物の製造には、自体公知
の製剤化方法（例えば、第１０改正日本薬局方の製剤総
則に記載されている方法）を用いることができ、錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適
した剤形に製剤化することができる。例えば、錠剤の場
合は、酸素に不安定な化合物と賦形剤、崩壊剤を加え、
混合し、結合剤を加えて顆粒とし、これに滑沢剤を加え
て打錠して錠剤とする。また、顆粒剤においても錠剤と
ほぼ同様な方法の押出造粒を行なうか、流動層造粒を行
うか、あるいはノンパレル（白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およ
びコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む）に、水また
は、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約
０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら酸素に不安定
な化合物、および添加剤（例、白糖、コーンスターチ、
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン等）を含有してなる粉状散布剤をコーテ
ィングすることにより得られる。カプセル剤の場合は単
に混合して充填すればよい。For the production of the solid composition of the present invention, a formulation method known per se (for example, the method described in the 10th revised Japanese Pharmacopoeia general formulation rules) can be used, and tablets,
It can be formulated into a dosage form suitable for oral administration such as capsules, powders, granules and fine granules. For example, in the case of tablets, add an oxygen-labile compound, an excipient, and a disintegrant,
After mixing, a binder is added to form granules, and a lubricant is added to the granules to form tablets. Also, for granules, extrusion granulation in a manner similar to that of tablets, fluidized bed granulation, or non-pareil (containing 75% white sugar (W / W) and 25% corn starch (W / W) is included. ) Is sprayed with water or a binder solution of sucrose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. (concentration: about 0.5 to 70% (W / V) while spraying an oxygen-labile compound, and an additive ( For example, white sugar, corn starch,
It is obtained by coating with a powdery dusting agent containing crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.). In the case of capsules, they may simply be mixed and filled.

【００２７】本発明の固形組成物には、上記の酸化防止
の他に、薬理学的に許容される担体または添加剤を用い
てもよい。本発明の固形組成物の製造に用いられてもよ
い薬理学的に許容される担体または添加剤としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙
げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。
また、必要に応じて、通常の防腐剤、着色剤、甘味剤、
吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。賦形
剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、
デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、
例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デ
キストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩
壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が
挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助
剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例え
ば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられ
る。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール
等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸等が挙げられる。In the solid composition of the present invention, in addition to the above antioxidant, a pharmacologically acceptable carrier or additive may be used. Examples of the pharmacologically acceptable carrier or additive that may be used in the production of the solid composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a formulation material. Agents, lubricants, binders, disintegrants; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like.
In addition, if necessary, conventional preservatives, coloring agents, sweeteners,
It is also possible to use additives such as adsorbents and wetting agents. Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol,
Starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like can be mentioned. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. As a binder,
For example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone,
Starch, sucrose, gelatin, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and the like can be mentioned. Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil,
Examples include corn oil and olive oil. Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. As the suspending agent, for example, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, surfactants such as glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like can be mentioned. Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include phosphate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, and the like. Examples of soothing agents include benzyl alcohol and the like. Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.

【００２８】本発明の安定化方法のもう一つは、酸素透
過を抑制する包装形態や、酸素以外の気体（例、窒素ガ
ス、アルゴンガス、二酸化炭素）で置換する方法（ガス
置換包装）、真空包装、脱酸素剤封入包装などの包装形
態にすることである。これにより、固形組成物に直接接
触する酸素量が低減され、安定化が図れる。脱酸素剤を
封入する場合は、酸素が透過する材料で固形組成物を包
装したのち、その包装品とともに新たな包装を施すこと
でもよい。可能な限りにおいて、上記の包装形態は、併
用することができる。例えば、酸素透過を抑制する包装
形態と、ガス置換包装と、脱酸素剤封入包装とは、併用
することができる。Another stabilizing method of the present invention is a packaging form for suppressing oxygen permeation, a method of replacing with a gas other than oxygen (eg, nitrogen gas, argon gas, carbon dioxide) (gas replacement packaging), It is to be in a packaging form such as vacuum packaging and oxygen absorber packaging. This reduces the amount of oxygen that comes into direct contact with the solid composition and stabilizes it. When encapsulating the oxygen scavenger, the solid composition may be packaged with a material that allows oxygen to pass through, and then the packaged product may be newly packaged. As far as possible, the above packaging forms can be used together. For example, the packaging form that suppresses oxygen permeation, the gas replacement packaging, and the oxygen absorber-filled packaging can be used together.

【００２９】上記した安定化方法を組み合わせることに
より、さらなる安定化が可能になる。ただし、「酸素に
不安定な化合物」が化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）
である場合、窒素ガス置換包装を採用すると、アンカー
コート無しでも、アンカーコート有りの場合と同等の安
定性が得られた。Further stabilization is possible by combining the above-mentioned stabilization methods. However, the "compound unstable to oxygen" is compound (I) or compound (II)
If the nitrogen gas replacement packaging was adopted, the same stability as that with the anchor coat was obtained without the anchor coat.

【００３０】本発明で用いる含窒素縮合複素環化合物の
うち、例えば、化合物（ＩＩ）は、哺乳動物（例、マウ
ス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、
ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、幹細胞（例、胚性幹
細胞、神経幹細胞等）増殖促進物質、神経前駆細細胞分
化促進物質として、または神経栄養因子様物質、神経栄
養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細
胞死を抑制し、神経新生および神経軸索進展により神経
組織・機能の再生を促進する。さらに移殖治療に用いら
れる、神経幹細胞・神経細胞（神経前駆細胞を含む）の
胎児脳・患者脳組織および胚性幹細胞からの調製にも有
用であると同時に、移殖後の神経幹細胞・神経細胞の生
着・分化および機能発現を促進する。したがって、化合
物（ＩＩ）を含有してなる幹細胞および／または神経前
駆細胞の増殖および／または分化促進剤は、例えば、神
経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄
小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神***症等）、
頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、等に
対して有効であり、これらの中枢神経系疾患の予防・治
療剤として用いられる。化合物（ＩＩ）は、毒性が低
く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学
的に許容される担体を混合して上記の固形組成物として
経口的に安全に投与することができる。化合物（ＩＩ）
の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１〜約
１００重量％である。該投与量は、投与対象、疾患等に
よっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤とし
て、成人に対し、経口剤として投与する場合、化合物
（ＩＩ）を有効成分として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さ
らに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であっ
て、１日１ないし数回に分けて投与することができる。Among the nitrogen-containing condensed heterocyclic compounds used in the present invention, for example, compound (II) is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow,
Sheep, monkeys, humans, etc.) as a stem cell (eg, embryonic stem cell, neural stem cell, etc.) growth promoter, neural progenitor cell differentiation promoter, or neurotrophic factor-like substance, neurotrophic factor activity enhancer, As a neurodegeneration inhibitor, it inhibits nerve cell death and promotes regeneration of nerve tissues and functions by neurogenesis and nerve axon development. Furthermore, it is useful for the preparation of neural stem cells / neurons (including neural progenitor cells) used in transplantation therapy from fetal brain / patient brain tissue and embryonic stem cells, and at the same time after transplantation neural stem cells / neurons Promotes cell engraftment / differentiation and functional expression. Therefore, a proliferation and / or differentiation promoting agent for stem cells and / or neural progenitor cells containing Compound (II) can be used, for example, as a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease,
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, etc.), neuropsychiatric disorders (eg, schizophrenia, etc.),
It is effective against head injury, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, etc., and is used as a preventive / therapeutic agent for these central nervous system diseases. Compound (II) has low toxicity, and can be safely orally administered as it is or as a solid composition by mixing a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se. Compound (II)
The content in the formulation of the present invention is about 0.01 to about 100% by weight of the total formulation. The dose varies depending on the administration subject, disease and the like, but when administered as an oral agent to an adult, for example, as a therapeutic agent for Alzheimer's disease, the compound (II) as an active ingredient is about 0.1 to about 20 mg / kg.
The body weight is preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight, which can be administered in 1 to several divided doses per day.

【００３１】[0031]

【実施例】以下に参考例、実施例および実験例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明を
限定するものではない。The present invention will be described in more detail below with reference to Reference Examples, Examples and Experimental Examples, but these do not limit the present invention.

【００３２】参考例１（化合物Ａ） （Ｒ）‐（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル］イソインドリン アルゴン雰囲気下で、（＋）−２，２，４，６，７−ペ
ンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（６．００ｇ，
２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）
溶液に４，５−ジメトキシフタル酸無水物（４．４３
ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩
酸塩（４．６７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物
（３．７４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
１４時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合
物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物
を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮して、（＋）−５，６−ジメトキシ−２
−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メ
チルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオンの粗生成物８．４０ｇを得た。塩化アルミニウ
ム（１３．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（６０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム
（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌
した。これに前述の粗生成物のテトラヒドロフラン（３
０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。反
応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢
酸エチルで２回抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）に供し目的
物 ６．２３ｇ（収率６８％）を得た。融点 １５７−１
５９℃。［α］_Ｄ＝＋６２．３°（ｃ＝０．４８８，メ
タノール）¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.
76 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H,
s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70
-7.15 (6H, m)。Reference Example 1 (Compound A) (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,2]
4,6,7-Pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline under argon atmosphere, (+)-2,2,4,6,6. 7-Pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine (6.00 g,
20.3 mmol) of tetrahydrofuran (50 mL)
The solution was added to 4,5-dimethoxyphthalic anhydride (4.43
g, 21.3 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
The reaction mixture was cooled to room temperature and 1-ethyl-3- (3-
Dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride (4.67 g, 24.4 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate (3.74 g, 24.4 mmol) were added. The mixture was heated under reflux for 14 hours and then cooled to room temperature. Water and 8N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over magnesium sulfate,
After filtration and concentration under reduced pressure, (+)-5,6-dimethoxy-2
-[2,2,4,6,7-Pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H)
8.40 g of crude dione product was obtained. Lithium aluminum hydride (3.87 g, 102 mmol) was added to a tetrahydrofuran (60 mL) solution of aluminum chloride (13.6 g, 102 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes. In addition to this, the crude product tetrahydrofuran (3
0 mL) solution was added and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, water was added and the product was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 8: 1) to obtain 6.23 g of the desired product (yield 68%). Melting point 157-1
59 ° C. [Α] _D = + 62.3 ° (c = 0.488, methanol) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.
76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s)
s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70
-7.15 (6H, m).

【００３３】実験例１ 化合物Ａ原末およびアスコルビン酸ナトリウムをそれぞ
れ４０℃、７５％ＲＨ、大気下で１ヶ月間放置した後、
それらの残存率を測定した。その結果、化合物Ａの残存
率は８９．７％（Ｗ／Ｗ）、アスコルビン酸ナトリウム
の残存率は９９．０％（Ｗ／Ｗ）であった。化合物Ａの
定量は、下記の条件により、ＨＰＬＣ法によって行っ
た。 溶媒：アセトニトリル 測定波長：２８７ｎｍ カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｒ ４．６ｘ１５
０ｍｍ（ダイセル社製） 移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水
溶液混液（１６：９） オーブン温度：２５℃付近 アスコルビン酸ナトリウムの定量はヨウ素滴定法によっ
て行った（溶媒：メタリン酸溶液（１→５０）、指示
薬：デンプン試液）。Experimental Example 1 Compound A bulk powder and sodium ascorbate were allowed to stand at 40 ° C. and 75% RH in the atmosphere for 1 month, and then,
Their residual rate was measured. As a result, the residual rate of Compound A was 89.7% (W / W), and the residual rate of sodium ascorbate was 99.0% (W / W). The compound A was quantified by the HPLC method under the following conditions. Solvent: Acetonitrile Measurement wavelength: 287 nm Column: CHIRALCEL OJ-R 4.6x15
0 mm (manufactured by Daicel) Mobile phase: acetonitrile / 10 mM ammonium acetate aqueous solution mixture (16: 9) Oven temperature: around 25 ° C Sodium ascorbate was quantified by iodometric titration (solvent: metaphosphoric acid solution (1 → 50) , Indicator: starch test solution).

【００３４】実施例１ 化合物Ａ原末１．８g、Ｄ−マンニット４４．６４ｇお
よびクロスカルメロースナトリウム２．７ｇを乳鉢に入
れ、ヒドロキシプロピルセルロース１．６２ｇを溶解し
た溶液４．３２ｇを投入し、乳棒を用いて、湿練合物を
得た。得られた練合物の全量を真空乾燥機（入江製作所
製）で乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末４５．１
２gを乳鉢、乳棒で粉砕し、２０号篩を通して整粒末を
得た。得られた整粒末４２．３gとクロスカルメロース
ナトリウム２．２５gおよびステアリン酸マグネシウム
０．４５gをポリエチレン袋内で混合し、混合末とし
た。この混合末を万能試験機（島津製作所製）を用い打
錠し、素錠を得た。Example 1 1.8 g of the bulk powder of Compound A, 44.64 g of D-mannite and 2.7 g of croscarmellose sodium were placed in a mortar, and 4.32 g of a solution in which 1.62 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was added. A wet kneaded product was obtained using a pestle. The whole amount of the obtained kneaded product was dried by a vacuum dryer (manufactured by Irie Seisakusho) to obtain a granulated powder. The obtained granulated powder 45.1
2 g was ground with a mortar and pestle and passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained sized powder 42.3 g, croscarmellose sodium 2.25 g and magnesium stearate 0.45 g were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder was tableted using a universal testing machine (manufactured by Shimadzu Corporation) to obtain plain tablets.

【００３５】実施例２ 実施例１と同様にして、化合物Ｂ原末１．８g、Ｄ−マ
ンニット４４．６４ｇおよびクロスカルメロースナトリ
ウム２．７ｇを乳鉢に入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１．６２ｇを溶解した溶液４．３２ｇを投入し、乳
棒を用いて、湿練合物を得た。得られた練合物の全量を
真空乾燥機（入江製作所製）で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末４５．１２ｇを乳鉢、乳棒で粉砕し、２
０号篩を通して整粒末を得た。得られた整粒末４２．３
ｇとクロスカルメロースナトリウム２．２５ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．４５ｇをポリエチレン袋内
で混合し、混合末とした。この混合末を万能試験機（島
津製作所製）を用い打錠し、素錠を得た。Example 2 In the same manner as in Example 1, 1.8 g of Compound B bulk powder, 44.64 g of D-mannite and 2.7 g of croscarmellose sodium were placed in a mortar and 1.62 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. 4.32 g of the prepared solution was added and a wet kneaded product was obtained using a pestle. The whole amount of the obtained kneaded product was dried by a vacuum dryer (manufactured by Irie Seisakusho) to obtain a granulated powder.
The obtained granulated powder (45.12 g) was crushed with a mortar and pestle, and 2
A sized powder was obtained through a No. 0 sieve. The obtained sized powder 42.3
g, croscarmellose sodium 2.25 g, and magnesium stearate 0.45 g were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder was tableted using a universal testing machine (manufactured by Shimadzu Corporation) to obtain plain tablets.

【００３６】実施例３ 実施例１と同様にして、化合物Ｃ原末１．８g、Ｄ−マ
ンニット４４．６４ｇおよびクロスカルメロースナトリ
ウム２．７ｇを乳鉢に入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１．６２ｇを溶解した溶液４．３２ｇを投入し、乳
棒を用いて、湿練合物を得た。得られた練合物の全量を
真空乾燥機（入江製作所製）で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末４５．１２ｇを乳鉢、乳棒で粉砕し、２
０号篩を通して整粒末を得た。得られた整粒末４２．３
ｇとクロスカルメロースナトリウム２．２５ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．４５ｇをポリエチレン袋内
で混合し、混合末とした。この混合末を万能試験機（島
津製作所製）を用い打錠し、素錠を得た。Example 3 In the same manner as in Example 1, 1.8 g of Compound C bulk powder, 44.64 g of D-mannite and 2.7 g of croscarmellose sodium were placed in a mortar and 1.62 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. 4.32 g of the prepared solution was added and a wet kneaded product was obtained using a pestle. The whole amount of the obtained kneaded product was dried by a vacuum dryer (manufactured by Irie Seisakusho) to obtain a granulated powder.
The obtained granulated powder (45.12 g) was crushed with a mortar and pestle, and 2
A sized powder was obtained through a No. 0 sieve. The obtained sized powder 42.3
g, croscarmellose sodium 2.25 g, and magnesium stearate 0.45 g were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder was tableted using a universal testing machine (manufactured by Shimadzu Corporation) to obtain plain tablets.

【００３７】参考例２ 精製水１８００ｇに酸化チタン９０ｇ、黄色三二酸化鉄
３．６ｇおよび三二酸化鉄３．６ｇを分散させ、精製水
３６００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９
１０（ＴＣ−５）４１２．８ｇおよびマクロゴール６０
００ ９０ｇを溶解し、それらを混合して、被覆剤を製
した。Reference Example 2 90 g of titanium oxide, 3.6 g of yellow ferric sesquioxide and 3.6 g of ferric sesquioxide were dispersed in 1800 g of purified water, and hydroxypropyl methylcellulose 29 was added to 3600 g of purified water.
10 (TC-5) 412.8 g and Macrogol 60
00 90g was melt | dissolved and they were mixed and the coating agent was produced.

【００３８】参考例３ 精製水５４００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）６００ｇを溶解し、下掛けの被
覆剤を製した。Reference Example 3 600 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 5400 g of purified water to prepare a subbing coating agent.

【００３９】実施例４ 化合物Ａ原末３．５ｇ、Ｄ−マンニット９７０．２ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇおよび軽質無
水ケイ酸９．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）
に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース４
９ｇを溶解した溶液８１６．７ｇをスプレーして、造粒
末を得た。得られた造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和
化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整
粒末８９９ｇとクロスカルメロースナトリウム４８．４
３ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．５７ｇをタン
ブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末
とし、この混合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）に
より打錠し、素錠を得た。Example 4 Compound A bulk powder 3.5 g, D-mannite 970.2 g,
Croscarmellose sodium 52.5 g and light anhydrous silicic acid 9.8 g are fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec).
, Preheat and mix, hydroxypropyl cellulose 4
816.7 g of a solution in which 9 g was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The obtained granulated powder (930 g) was sized using a power mill (Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder 899 g and croscarmellose sodium 48.4
3 g and magnesium stearate 9.57 g were mixed powder using a tumbler mixer (Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and 924 g of this mixed powder was tabletted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets. .

【００４０】実施例５ 実施例４で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。Example 5 The uncoated tablet obtained in Example 4 was sprayed with the undercoat coating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund) to give a coating of 15 mg per tablet. Then, the coating agent obtained in Reference Example 2 was sprayed and coated with 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.

【００４１】実施例６ 化合物Ａ原末３．５ｇ、Ｄ−マンニット９３５．２ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇ、軽質無水ケ
イ酸９．８ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム３５ｇを
流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース４９ｇを溶解した溶
液８１６．７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られ
た造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所
製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末８９９ｇと
クロスカルメロースナトリウム４８．４３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９．５７ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、
素錠を得た。Example 6 Compound A bulk powder 3.5 g, D-mannite 935.2 g,
52.5 g of croscarmellose sodium, 9.8 g of light anhydrous silicic acid and 35 g of sodium ascorbate were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheat-mixed, and 816.7 g of a solution in which 49 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was added. The granules were obtained by spraying. The obtained granulated powder (930 g) was sized using a power mill (Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder (899 g), croscarmellose sodium (48.43 g) and magnesium stearate (9.57 g) were made into a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and the mixed powder (924 g) was tableted ( Tableted by Kikusui Seisakusho)
I got a plain tablet.

【００４２】実施例７ 実施例６で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。Example 7 The uncoated tablet obtained in Example 6 was sprayed with the subbing coating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund) to give a coating of 15 mg per tablet. Then, the coating agent obtained in Reference Example 2 was sprayed and coated with 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.

【００４３】実施例８ 化合物Ａ原末３５０ｇ、Ｄ−マンニット５８８．７ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇ、軽質無水ケ
イ酸９．８ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム３５ｇを
流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース４９ｇを溶解した溶
液８１６．７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られ
た造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所
製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末８９９ｇと
クロスカルメロースナトリウム４８．４３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９．５７ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、
素錠を得た。Example 8 350 g of Compound A bulk powder, 588.7 g of D-mannite,
52.5 g of croscarmellose sodium, 9.8 g of light anhydrous silicic acid and 35 g of sodium ascorbate were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheat-mixed, and 816.7 g of a solution in which 49 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was added. The granules were obtained by spraying. The obtained granulated powder (930 g) was sized using a power mill (Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder (899 g), croscarmellose sodium (48.43 g) and magnesium stearate (9.57 g) were made into a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and the mixed powder (924 g) was tableted ( Tableted by Kikusui Seisakusho)
I got a plain tablet.

【００４４】実施例９ 実施例８で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。Example 9 The uncoated tablet obtained in Example 8 was sprayed with the subbing coating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund) to give a coating of 15 mg per tablet. Then, the coating agent obtained in Reference Example 2 was sprayed and coated with 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.

【００４５】実施例１０ 化合物Ａ原末３５０ｇ、Ｄ−マンニット６２３．７ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇおよび軽質無
水ケイ酸９．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）
に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース４
９ｇを溶解した溶液８１６．７ｇをスプレーして、造粒
末を得た。得られた造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和
化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整
粒末８９９ｇとクロスカルメロースナトリウム４８．４
３ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．５７ｇをタン
ブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末
とし、この混合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）に
より打錠し、素錠を得た。Example 10 350 g of Compound A bulk powder, 623.7 g of D-mannite,
Croscarmellose sodium 52.5 g and light anhydrous silicic acid 9.8 g are fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec).
, Preheat and mix, hydroxypropyl cellulose 4
816.7 g of a solution in which 9 g was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The obtained granulated powder (930 g) was sized using a power mill (Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder 899 g and croscarmellose sodium 48.4
3 g and magnesium stearate 9.57 g were mixed powder using a tumbler mixer (Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and 924 g of this mixed powder was tabletted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets. .

【００４６】実施例１１ 実施例１０で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。Example 11 The uncoated tablet obtained in Example 10 was sprayed with the undercoat coating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund) to give a coating of 15 mg per tablet. Then, the coating agent obtained in Reference Example 2 was sprayed and coated with 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.

【００４７】参考例４ 精製水１４４０ｇに酸化チタン４８ｇ、黄色三二酸化鉄
１．４４ｇを分散させ、精製水２８８０ｇにヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）３５
８．５６ｇおよびマクロゴール６０００ ７２ｇを溶解
し、それらを混合して、被覆剤を製した。Reference Example 4 48 g of titanium oxide and 1.44 g of yellow ferric sesquioxide were dispersed in 1440 g of purified water, and 2880 g of purified water was hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) 35.
8.56 g and Macrogol 6000 72 g were dissolved and mixed to prepare a coating agent.

【００４８】参考例５ 精製水５４００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）６００ｇを溶解し、下掛けの被
覆剤を製した。Reference Example 5 600 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 5400 g of purified water to prepare a subbing coating agent.

【００４９】実施例１２ 化合物Ａ原末３．５ｇ、Ｄ−マンニット８４７ｇ、クロ
スカルメロースナトリウム ５２．５ｇおよびアスコル
ビン酸ナトリウム５２．５ｇを流動造粒乾燥機（パウレ
ック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセ
ルロース３１．５ｇを溶解した溶液５２５ｇをスプレー
して、造粒末を得た。得られた造粒末８４６ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
得られた整粒末８１７．８ｇとトウモロコシデンプン１
２１．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１７．４ｇ
を（ポリエチレン袋）タンブラー混合機（昭和化学機械
工作所製）を用いて混合末とし、この混合末９２４ｇを
打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。Example 12 Compound A bulk powder (3.5 g), D-mannite (847 g), croscarmellose sodium (52.5 g) and sodium ascorbate (52.5 g) were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec) and preheated and mixed. Then, 525 g of a solution in which 31.5 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. Using the power mill (Showa Kagaku Kikai Kosakusho), 846 g of the obtained granulated powder was sized.
817.8 g of the obtained sized powder and corn starch 1
21.8 g and magnesium stearate 17.4 g
(Polyethylene bag) was made into a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and 924 g of this mixed powder was tabletted by a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain plain tablets.

【００５０】実施例１３ 実施例１２で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例５で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例４で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１２ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。Example 13 The uncoated tablet obtained in Example 12 was sprayed with the subbing coating agent obtained in Reference Example 5 in a film coating machine (manufactured by Freund) to give a coating of 15 mg per tablet. Then, the coating agent obtained in Reference Example 4 was sprayed and coated with 12 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.

【００５１】実施例１４ 実施例１２で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例４で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１２ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。Example 14 The plain tablet obtained in Example 12 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 4 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 12 mg per tablet, A film-coated tablet was obtained.

【００５２】実験例２ 実施例１で製造した製剤をガラス瓶に入れキャップをし
た密栓状態で６０℃に２週間保存した後に、化合物Ａの
含量および類縁物質量を測定した。同時に実施例１で製
造した製剤に使用した原薬も同様の形態および保存条件
で保存した後に、含量および類縁物質量を測定し、製剤
との安定性の比較をおこなった。化合物Ａの含量および
類縁物質の測定は、下記の条件で、ＨＰＬＣ法によって
行った。 溶媒：水／アセトニトリル混液（４：６） 測定波長：２８７ｎｍ カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ
４．６ｍｍ ｘ １５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製） 移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリ
ル混液（４：３）及びアセトニトリル／１０ｍＭ酢酸ア
ンモニウム溶液混液（９：１）によるグラジェント オーブン温度：４０℃付近 その結果、表１に示すように、製剤化することにより、
含量変化には大きな差は認められないが、類縁物質の増
加が顕著に抑制され、安定性が向上することが確認され
た。Experimental Example 2 After the preparation prepared in Example 1 was placed in a glass bottle and stored at 60 ° C. for 2 weeks in a closed stoppered state, the content of compound A and the amount of related substances were measured. At the same time, the drug substance used in the preparation produced in Example 1 was also stored in the same form and storage conditions, and then the content and the amount of related substances were measured to compare the stability with the preparation. The content of compound A and the related substances were measured by the HPLC method under the following conditions. Solvent: Water / acetonitrile mixed solution (4: 6) Measurement wavelength: 287 nm Column: XTerra MS C18 3.5 μm
4.6 mm x 150 mm (manufactured by Waters) Mobile phase: 10 mM ammonium acetate solution / acetonitrile mixed solution (4: 3) and acetonitrile / 10 mM ammonium acetate solution mixed solution (9: 1) gradient oven temperature: around 40 ° C As a result, As shown in Table 1, by formulating,
Although no significant difference was observed in the content change, it was confirmed that the increase of related substances was significantly suppressed and the stability was improved.

【表１】 [Table 1]

【００５３】実験例３ 実施例５で製造したアスコルビン酸ナトリウムを含有し
ない１ｍｇ製剤および実施例７で製造したアスコルビン
酸ナトリウムを含有する１ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭酸
カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調湿
した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を以下の
方法で測定した。その結果は、それぞれ３．０%、３．
４%であった。 （製剤平衡水分の測定方法）５錠〜３０錠の素錠または
フィルムコーティング錠を使い、２０〜２５℃の環境下
でRotronic Hygroskop DT（ロトロニック社製）を用い
て測定した。これらの製剤をガラス瓶に入れ、キャップ
をし、密栓状態で４０℃に１ヶ月間保存した後に、含量
および類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量の測定
は、溶媒に水／アセトニトリル混液（４：６）を用いた
ことを除き、実験例２における測定方法と同じ方法で行
った。また、類縁物質の測定は、実験例３における測定
方法と同じ方法で行った。なお類縁物質Ａについては、
測定上アスコルビン酸ナトリウムと分離できなかったた
め、評価しなかった。その結果、表２に示すように、ア
スコルビン酸ナトリウムを配合した製剤は、含量の低下
もなく、また類縁物質の増加も認められなかった。さら
に、両製剤は同一の原薬を使用しており、製造直後の類
縁物質量の比較から、製剤製造中の主薬の分解もアスコ
ルビン酸ナトリウムを配合することで低減し、安定化が
図られていることが確認された。Experimental Example 3 A 1 mg preparation containing no sodium ascorbate prepared in Example 5 and a 1 mg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 7 were dried in a vacuum and placed in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution. The humidity was controlled for 3 days. The equilibrium water content (ERH) of each preparation was measured by the following method. The results are 3.0% and 3.
It was 4%. (Measurement method of equilibrium water content of formulation) Using 5 to 30 plain tablets or film-coated tablets, the measurement was performed using a Rotronic Hygroskop DT (manufactured by Rotronic) in an environment of 20 to 25 ° C. These formulations were placed in a glass bottle, capped, and stored at 40 ° C. for 1 month in a sealed stopper state, and then the content and the amount of related substances were measured. The content of Compound A was measured by the same method as in Experimental Example 2 except that a water / acetonitrile mixed solution (4: 6) was used as the solvent. Moreover, the measurement of the related substances was performed by the same method as the measurement method in Experimental Example 3. Regarding related substances A,
Since it could not be separated from sodium ascorbate in the measurement, it was not evaluated. As a result, as shown in Table 2, in the formulation containing sodium ascorbate, neither the content decreased nor the increase in the related substances was observed. Furthermore, both formulations use the same drug substance, and by comparing the amounts of related substances immediately after production, decomposition of the main drug during formulation production was also reduced by adding sodium ascorbate, and stabilization was achieved. Was confirmed.

【表２】 使用した原薬の類縁物質ＡからＦの量は、下記のとおり
であった。 類縁物質Ａ：０．３１％、類縁物質Ｂ：０．０８％、類
縁物質Ｃ：０．４０％、 類縁物質Ｄ：０．４３％、類縁物質Ｅ：０．０８％、類
縁物質Ｆ：２．６９％[Table 2] The amounts of the related substances A to F of the drug substance used were as follows. Related substance A: 0.31%, related substance B: 0.08%, related substance C: 0.40%, related substance D: 0.43%, related substance E: 0.08%, related substance F: 2 .69%

【００５４】実験例４ 実施例５で製造した１ｍｇ製剤を真空乾燥した。その一
部は炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３
日間調湿した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）
を上記の方法で測定した。その結果は、真空乾燥品は
３．０％、調湿品は４６．６％であった。このものをそ
れぞれガラス瓶に入れ、キャップをし、密栓状態で４０
℃に１ヶ月保存した後に含量および類縁物質を測定し
た。化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、実験例３
と同じ方法で行った。なおその結果、表３に示すように
ＥＲＨ１０％以下の製剤に比較してＥＲＨ１０％以上の
製剤では、含量の低下が少なく、類縁物質の増加も少な
かった。Experimental Example 4 The 1 mg preparation prepared in Example 5 was vacuum dried. Part of it is 3 in a desiccator containing saturated potassium carbonate solution.
Humidified for days. Equilibrium water content (ERH) of each formulation
Was measured by the above method. The results were 3.0% for the vacuum dried product and 46.6% for the humidity adjusted product. Put each of these in a glass bottle, put a cap on it, and close it 40
The content and related substances were measured after storing at 0 ° C for 1 month. The content of the compound A and the related substances were measured in Experimental Example 3
I went the same way. As a result, as shown in Table 3, in the preparations having ERH of 10% or more, the decrease in the content was small and the increase of the related substances was also small in the preparations having the ERH of 10% or more.

【表３】 [Table 3]

【００５５】実験例５ 実施例１３で製造したアンカーコートを施した後に通常
のフィルムコーティングをしたフィルムコーティング錠
および実施例１４で製造した通常のフィルムコーティン
グしたフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓
状態で４０℃／７５％ＲＨ、３ヵ月間保存した後、含量
および類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量および類
縁物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。なおな
お、類縁物質Ａについては、測定上アスコルビン酸ナト
リウムと分離できなかったため、評価しなかった。その
結果、表４に示すように、アンカーコートを施すことに
よって、含量の低下が少なく、類縁物質の増加も少なく
なった。EXPERIMENTAL EXAMPLE 5 The film-coated tablet prepared by the anchor coating prepared in Example 13 and then subjected to the ordinary film coating and the ordinary film-coated tablet prepared in Example 14 were placed in a glass bottle and opened. After storage at 40 ° C./75% RH for 3 months, the content and the amount of related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3. The related substance A was not evaluated because it could not be separated from sodium ascorbate in the measurement. As a result, as shown in Table 4, by applying the anchor coat, the decrease in the content was small and the increase in the related substances was also small.

【表４】 [Table 4]

【００５６】実験例６ 実施例５で製造した製剤を真空乾燥した。その製剤の平
衡水分値（ＥＲＨ）を上記の方法で測定した。その結果
は、３．０％であった。真空乾燥した製剤をガラス瓶に
入れ、一種はそのままキャップをし、もう一種はさらに
容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップをし、密栓
状態でそれぞれ４０℃、１ヵ月間保存した後に、含量お
よび類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量および類縁
物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。なおその
結果、表５に示すように、窒素置換したものは有意に含
量の低下はなく、また類縁物質量の増加は認められなか
った。Experimental Example 6 The preparation prepared in Example 5 was dried under vacuum. The equilibrium water content (ERH) of the formulation was measured by the method described above. The result was 3.0%. Put the vacuum-dried preparation in a glass bottle, and cap one as it is, another cap as it was with the inside of the container replaced with nitrogen gas, and store it at 40 ° C for 1 month in a tightly closed state. The amount of related substances was measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3. As a result, as shown in Table 5, the nitrogen-substituted ones did not show a significant decrease in content, and no increase in the amount of related substances was observed.

【表５】 [Table 5]

【００５７】実験例７ 実施例５で製造した製剤を真空乾燥した。その製剤の平
衡水分値（ＥＲＨ）を上記の方法で測定した。その結果
は、３．０%であった。真空乾燥した製剤をガラス瓶に
入れ、一種はそのままキャップをし、もう一種はさらに
脱酸素剤（エージレス（Ｚ−２０ＰＴ）：三菱ガス化学
社製）を入れ、キャップをし、密栓状態でそれぞれ４０
℃、１ヵ月間保存した後に、含量および類縁物質を測定
した。化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、実験例
３と同じ方法で行った。なおその結果、表６に示すよう
に、脱酸素剤エージレス（Ｚ−２０ＰＴ）を同封した保
存形態では含量の低下を認めず、顕著な類縁物質の増加
も認めなかった。Experimental Example 7 The preparation prepared in Example 5 was dried under vacuum. The equilibrium water content (ERH) of the formulation was measured by the method described above. The result was 3.0%. Vacuum-dried preparations were put in a glass bottle, one type was capped as it was, and the other type was further charged with an oxygen absorber (Ageless (Z-20PT): Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.).
After storage at ℃ for 1 month, the content and related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3. As a result, as shown in Table 6, in the storage form in which the oxygen scavenger Ageless (Z-20PT) was enclosed, no decrease in the content was observed and no remarkable increase in related substances was observed.

【表６】 [Table 6]

【００５８】実験例８ 実施例１２で製造した素錠および実施例１３で製造した
アンカーコートを施した後に通常のフィルムコーティン
グをしたフィルムコーティング錠ならびにアルミ箔で覆
い遮光した両製剤を、耐光試験機（スガ試験機社製）を
用い、キセノンランプ１０万ルクスの照度で１２時間光
を照射（積算で１２０万ルックス・時間）した後、含量
および類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量および類
縁物質の測定は、実験例２と同じ方法で行った。なお類
縁物質Aについては、測定上アスコルビン酸ナトリウム
と分離できなかったため、評価しなかった。その結果、
表７に示すようにフィルム錠とすることで，含量の低下
および類縁物質量の増加が抑制された。Experimental Example 8 The plain tablet prepared in Example 12, the film-coated tablet prepared by applying the anchor coat prepared in Example 13 and then subjected to the usual film coating, and both formulations covered with aluminum foil and protected from light were tested for light resistance. (Suga Test Instruments Co., Ltd.), a xenon lamp was irradiated with light for 12 hours at an illuminance of 100,000 lux (total of 1,200,000 lux · hour), and then the content and the amount of related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 2. The related substance A was not evaluated because it could not be separated from sodium ascorbate in the measurement. as a result,
As shown in Table 7, the use of a film tablet suppressed the decrease in content and the increase in the amount of related substances.

【表７】 [Table 7]

【００５９】実験例９ 実施例７で製造したアスコルビン酸ナトリウムを含有す
る１ｍｇ製剤および実施例９で製造したアスコルビン酸
ナトリウムを含有する１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭
酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調
湿した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記
の方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．２%、
４４．５%であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶
に入れさらに脱酸素剤（エージレス（Ｚ−２０ＰＴ）：
三菱ガス化学社製）を入れ、キャップをし、密栓状態
で、４０℃、１ヶ月間保存した後に、含量および類縁物
質量を測定した。化合物Ａの含量および類縁物質の測定
は、実験例３と同じ方法で行った。保存後の平衡水分値
（ＥＲＨ）はそれぞれ６５．３％、６５．１％であっ
た。その結果、表８に示すように含量の低下および類縁
物質量の増加はほとんど認められず安定であった。ま
た、それぞれの製剤を、ガラス瓶に入れ、キャップを
し、密栓状態とし、室温で保管（２３〜２８℃）し、毎
日開栓し、１錠ずつ取り出し、再度キャップを施こす操
作を２１日間おこなった。２１日目に取り出した製剤の
含量および類縁物質量を測定した。このときの平衡水分
値（ＥＲＨ）はそれぞれ４２．０％、３８．３％であっ
た。その結果、表９に示すように、含量の低下および類
縁物質量の増加はわずかであり、開栓後も安定な製剤で
あることが確認された。なお、これら評価では顕著な変
化を示す類縁物質Ｃ、Ｄ、Ｆについて評価した。Experimental Example 9 A 1 mg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 7 and a 100 mg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 9 were dried under vacuum and placed in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution. The humidity was controlled for 3 days. The equilibrium water content (ERH) of each formulation was measured by the above method. The results are 46.2%,
It was 44.5%. Each of these preparations was placed in a glass bottle and an oxygen absorber (Ageless (Z-20PT):
(Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) was put in, capped, and stored at 40 ° C. for 1 month in a tightly closed state, and then the content and the amount of related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3. The equilibrium water content (ERH) after storage was 65.3% and 65.1%, respectively. As a result, as shown in Table 8, it was stable with almost no decrease in the content and increase in the amount of the related substances. In addition, each formulation was placed in a glass bottle, capped, sealed, stored at room temperature (23-28 ° C), opened each day, removed one tablet at a time, and capped again for 21 days. It was On the 21st day, the content of the formulation taken out and the amount of the related substances were measured. The equilibrium water content (ERH) at this time was 42.0% and 38.3%, respectively. As a result, as shown in Table 9, the decrease in content and the increase in the amount of related substances were slight, and it was confirmed that the preparation was stable even after opening. In addition, in these evaluations, the related substances C, D, and F showing remarkable changes were evaluated.

【表８】 [Table 8]

【表９】 [Table 9]

【００６０】実験例１０ 実施例７で製造したアスコルビン酸ナトリウムを含有す
る１ｍｇ製剤および実施例９で製造したアスコルビン酸
ナトリウムを含有する１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭
酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調
湿した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記
の方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．２%、
４４．５%であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶
に入れさらに容器内を窒素ガスで置換した状態でキャッ
プをし、密栓状態でそれぞれ40℃、１ヶ月保存した後
に、含量および類縁物質を測定した。化合物Ａの含量お
よび類縁物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。
その結果、表１０に示すように保存後の含量および類縁
物質の変化はほとんどなく安定であることが確認され
た。なお、この評価では顕著な変化を示す類縁物質Ｃ、
Ｄ、Ｆについて評価した。Experimental Example 10 A 1 mg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 7 and a 100 mg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 9 were dried under vacuum and placed in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution. The humidity was controlled for 3 days. The equilibrium water content (ERH) of each formulation was measured by the above method. The results are 46.2%,
It was 44.5%. Each of these preparations was placed in a glass bottle, capped while the inside of the container was replaced with nitrogen gas, and stored at 40 ° C. for 1 month in a sealed state, and then the content and related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3.
As a result, as shown in Table 10, it was confirmed that there was almost no change in the content and related substances after storage and the composition was stable. In addition, in this evaluation, the related substance C showing a remarkable change,
D and F were evaluated.

【表１０】 [Table 10]

【００６１】実験例１１ 実施例５で製造したアスコルビン酸ナトリウム無添加の
１ｍｇ製剤および実施例１１で製造したアスコルビン酸
ナトリウム無添加の１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭酸
カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調湿
した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記の
方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．６%、３
７．４%であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶に
入れ、さらに脱酸素剤（エージレスＺ−２０ＰＴ：三菱
ガス化学社製）を入れ、キャップをし、密栓状態で、４
０℃、１ヶ月保存した後に、含量および類縁物質を測定
した。化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、実験例
３と同じ方法で行った。保存後の平衡水分値（ＥＲＨ）
はそれぞれ６５．２％、６６．９％であった。その結
果、表１１に示すように保存後の含量および類縁物質の
変化はほとんどなく安定であることが確認された。な
お、この評価では顕著な変化を示す類縁物質Ｃ、Ｄ、Ｆ
について評価した。Experimental Example 11 The 1 mg preparation containing no sodium ascorbate prepared in Example 5 and the 100 mg preparation containing no sodium ascorbate prepared in Example 11 were dried in a vacuum and placed in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution. The humidity was controlled for 3 days. The equilibrium water content (ERH) of each formulation was measured by the above method. The results are 46.6% and 3 respectively.
It was 7.4%. Each of these preparations was placed in a glass bottle, and further an oxygen scavenger (Ageless Z-20PT: manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) was placed therein.
After storing at 0 ° C. for 1 month, the content and related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3. Equilibrium water content (ERH) after storage
Were 65.2% and 66.9%, respectively. As a result, as shown in Table 11, it was confirmed that there was almost no change in the content and related substances after storage and the composition was stable. In addition, in this evaluation, related substances C, D, and F showing remarkable changes
Was evaluated.

【表１１】 [Table 11]

【００６２】実験例１２ 実施例５で製造したアスコルビン酸ナトリウム無添加の
１ｍｇ製剤および実施例１１で製造したアスコルビン酸
ナトリウム無添加の１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭酸
カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調湿
した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記の
方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．６％、３
７．４％であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶に
入れさらに容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップ
をし、密栓状態でそれぞれ４０℃、１ヶ月保存した後
に、含量および類縁物質を測定した。化合物Ａの含量お
よび類縁物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。
その結果、表１２に示すように保存後の含量および類縁
物質の変化はほとんどなく安定であることが確認され
た。なお、この評価では顕著な変化を示す類縁物質Ｃ，
Ｄ，Ｆについて評価した。Experimental Example 12 The 1 mg preparation containing no sodium ascorbate prepared in Example 5 and the 100 mg preparation containing no sodium ascorbate prepared in Example 11 were dried in a vacuum and placed in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution. The humidity was controlled for 3 days. The equilibrium water content (ERH) of each formulation was measured by the above method. The results are 46.6% and 3 respectively.
It was 7.4%. Each of these preparations was placed in a glass bottle, capped while the inside of the container was replaced with nitrogen gas, stored at 40 ° C. for 1 month in a tightly plugged state, and then the content and related substances were measured. The content of Compound A and the related substances were measured by the same method as in Experimental Example 3.
As a result, as shown in Table 12, it was confirmed that there was almost no change in the content and related substances after storage, and the composition was stable. In addition, in this evaluation, the related substance C showing a remarkable change,
D and F were evaluated.

【表１２】 [Table 12]

【００６３】参考例６ 精製水８００ｇに酸化チタン４５．０ｇ、黄色三二酸化
鉄１．８０ｇおよび三二酸化鉄１．８０ｇを分散させ、
精製水１７００gにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）２０６．４ｇおよびマクロゴー
ル６０００ ４５．０ｇを溶解し、それらと精製水２０
０ｇを混合して、被覆剤を製した。Reference Example 6 45.0 g of titanium oxide, 1.80 g of yellow ferric oxide and 1.80 g of ferric oxide were dispersed in 800 g of purified water,
206.4 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) and 45.0 g of Macrogol 6000 were dissolved in 1700 g of purified water, and 20 ml of these and purified water were dissolved.
A coating agent was prepared by mixing 0 g.

【００６４】参考例７ 精製水１３５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）１５０ｇを溶解し、下掛けの被
覆剤を製した。Reference Example 7 150 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 1350 g of purified water to prepare a subbing coating agent.

【００６５】実施例１５ 化合物Ａ原末８２．６ｇ、Ｄ−マンニット４２０８．６
ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４０．０ｇ、軽質
無水ケイ酸４４．８ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム
１６０．０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入
れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２２
４．０ｇを溶解した溶液３７３３．３ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末４４９５ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
得られた整粒末４１８５ｇとクロスカルメロースナトリ
ウム２２５．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４
４．６ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）
を用いて混合末とし、この混合末４２０７．５ｇを打錠
機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。Example 15 82.6 g of compound A bulk powder, D-mannite 4208.6
g, croscarmellose sodium 240.0 g, light anhydrous silicic acid 44.8 g and sodium ascorbate 160.0 g are put into a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheated and mixed, and hydroxypropyl cellulose 22
A solution of 3733.3 g in which 4.0 g was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. 4495 g of the obtained granulated powder was used as a sized powder using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho).
The obtained sized powder 4185 g, croscarmellose sodium 225.5 g and magnesium stearate 4
4.6g tumbler mixer (Showa Kagaku Kikai Kosakusho)
Was used as a mixed powder, and 4207.5 g of this mixed powder was compressed with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain plain tablets.

【００６６】実施例１６ 実施例１５で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例７で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例６で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。Example 16 The uncoated tablet obtained in Example 15 was sprayed with the undercoat coating agent obtained in Reference Example 7 in a film coating machine (manufactured by Freund) to give a coating of 15 mg per tablet. Then, the coating agent obtained in Reference Example 6 was sprayed and coated with 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.

【００６７】実施例１７ 実施例１５で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例６で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。Example 17 The plain tablet obtained in Example 15 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 6 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 15 mg per tablet, A film-coated tablet was obtained.

【００６８】実験例１３ 実施例１６で製造したアンカーコートを施した後に通常
のフィルムコーティングをしたフィルムコーティング錠
および実施例１７で製造した通常のフィルムコーティン
グしたフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、その
ガラス瓶内に臭化ナトリウム飽和塩溶液を含んだ小型ガ
ラス瓶を入れ、容器内を窒素ガスで置換した状態でキャ
ップをし、密栓状態で４０℃に２ヶ月間保存した後に、
化合物Ａの含量および類縁物質量をＨＰＬＣ法で測定し
た。化合物Ａ及び類縁物質Ｂ〜Ｆの測定には、カラム：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍ
ｘ １５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、移動相：１０ｍ
Ｍ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（４：
３）及びアセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶
液混液（９：１）によるグラジェントを用いた。類縁物
質Ｇ及びＨの測定には、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡ
Ｋ Ｃ１８ ＭＧ ５μｍ ４．６ｍｍ ｘ １５０ｍｍ
（資生堂製）、移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液
／アセトニトリル混液（５０：１）及びアセトニトリル
／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液混液（９：１）による
グラジェントを用いた。いずれも、測定波長：２８７ｎ
ｍ、オーブン温度：２５℃付近、溶媒はアセトニトリル
／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液混液（７：３）を用い
て行った。類縁物質Ａについては、新試験法により類縁
物質Gと類縁物質Hに分離できることが判った。製剤の平
衡水分値（ＥＲＨ）を以下の方法で測定した。その結果
は、実施例１６で製造した製剤がinitial２３．３％、
保存後５３．９％、実施例１７で製造した製剤がinitia
l２５．０％、保存後５１．７％であった。 （製剤平衡水分の測定方法）５錠〜３０錠の素錠または
フィルムコーティング錠を使い、２０〜２５℃の環境下
でRotronic Hygroskop DT（ロトロニック社製）を用い
て測定した。その結果、表１３に示すように、アンカー
コートの有無による残存率、類縁物質増減の差は認めら
れなかった。Experimental Example 13 The film-coated tablets prepared in Example 16 which were subjected to the anchor coating and then subjected to ordinary film coating and the ordinary film-coated tablets prepared in Example 17 were placed in a glass bottle and placed in the glass bottle. Put a small glass bottle containing a saturated sodium bromide solution in, put a cap in the state that the inside of the container was replaced with nitrogen gas, and store it at 40 ° C for 2 months in a tightly closed state,
The content of compound A and the amount of related substances were measured by the HPLC method. To measure the compound A and the related substances BF, the column:
XTerra MS C18 3.5 μm 4.6 mm
x 150 mm (Waters), mobile phase: 10 m
M ammonium acetate solution / acetonitrile mixture (4:
3) and a gradient of acetonitrile / 10 mM ammonium acetate solution mixture (9: 1) were used. To measure the related substances G and H, column: CAPCELL PA
K C18 MG 5 μm 4.6 mm x 150 mm
(Shiseido Co., Ltd.), mobile phase: 10 mM ammonium acetate solution / acetonitrile mixed solution (50: 1) and acetonitrile / 10 mM ammonium acetate solution mixed solution (9: 1) were used as gradients. Measurement wavelength: 287n
m, oven temperature: around 25 ° C., the solvent was acetonitrile / 10 mM ammonium acetate solution mixture (7: 3). It has been found that the related substance A can be separated into the related substance G and the related substance H by the new test method. The equilibrium water content (ERH) of the preparation was measured by the following method. As a result, the formulation produced in Example 16 had an initial content of 23.3%,
53.9% after storage, the formulation prepared in Example 17 was initia
25.0% and 51.7% after storage. (Measurement method of equilibrium water content of formulation) Using 5 to 30 plain tablets or film-coated tablets, the measurement was performed using a Rotronic Hygroskop DT (manufactured by Rotronic) in an environment of 20 to 25 ° C. As a result, as shown in Table 13, no difference was observed in the residual ratio and the increase / decrease in related substances depending on the presence or absence of the anchor coat.

【表１３】 [Table 13]

【００６９】実施例１８ 化合物Ａ原末１３１５ｇ、Ｄ−マンニット２２９７ｇ、
クロスカルメロースナトリウム１９５ｇおよびアスコル
ビン酸ナトリウム１３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレッ
ク社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース１３０ｇを溶解した溶液２６００ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末をパワーミル（昭和
化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整
粒末９３０ｇとクロスカルメロースナトリウム５０．１
ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．９ｇを混合し、
この混合末全量を打錠機（菊水製作所製）により打錠
し、素錠を得た。Example 18 1315 g of compound A bulk powder, 2297 g of D-mannite,
195 g of croscarmellose sodium and 130 g of sodium ascorbate were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheated and mixed, and 2600 g of a solution in which 130 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder 930 g and croscarmellose sodium 50.1
g and magnesium stearate 9.9 g,
The whole amount of the mixed powder was compressed with a tableting machine (Kikusui Seisakusho) to obtain plain tablets.

【００７０】実施例１９ 実施例１８で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例６で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。Example 19 The plain tablet obtained in Example 18 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 6 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 15 mg per tablet, A film-coated tablet was obtained.

【００７１】実験例１４ 実施例１９で製造した製剤をガラス瓶に入れ、そのガラ
ス瓶内に酢酸カリウム飽和塩溶液を含んだ小型ガラス瓶
を入れ、容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップを
し、密栓状態で４０℃に２ヶ月間保存した後に、含量お
よび類縁物質量を測定した。含量および類縁物質の測定
は、実験例１２と同じ方法で行った。類縁物質Ａについ
ては、新試験法により類縁物質Gと類縁物質Hに分離でき
ることが判った。製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を以下の
方法で測定した。その結果は、initial１７．３％、保
存後１９．５％であった。 （製剤平衡水分の測定方法）５錠〜３０錠の素錠または
フィルムコーティング錠を使い、２０〜２５℃の環境下
でRotronic Hygroskop DT（ロトロニック社製）を用い
て測定した。その結果、表１４に示すように、含量の低
下、類縁物質の増加は、認められなかった。Experimental Example 14 The preparation produced in Example 19 was placed in a glass bottle, and a small glass bottle containing a saturated salt solution of potassium acetate was placed in the glass bottle. After storing in the state at 40 ° C. for 2 months, the content and the amount of related substances were measured. The content and related substances were measured in the same manner as in Experimental Example 12. It has been found that the related substance A can be separated into the related substance G and the related substance H by the new test method. The equilibrium water content (ERH) of the preparation was measured by the following method. The results were initial 17.3% and after storage 19.5%. (Measurement method of equilibrium water content of formulation) Using 5 to 30 plain tablets or film-coated tablets, the measurement was performed using a Rotronic Hygroskop DT (manufactured by Rotronic) in an environment of 20 to 25 ° C. As a result, as shown in Table 14, a decrease in content and an increase in related substances were not observed.

【表１４】 [Table 14]

【００７２】参考例８ 精製水１６００ｇに酸化チタン９０．０ｇ、黄色三二酸
化鉄３．６０ｇおよび三二酸化鉄３．６０ｇを分散さ
せ、精製水３４００gにヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９１０（ＴＣ−５）４１２．８ｇおよびマクロ
ゴール６０００９０．０ｇを溶解し、それらと精製水４
００ｇを混合して、被覆剤を製した。Reference Example 8 90.0 g of titanium oxide, 3.60 g of yellow ferric sesquioxide and 3.60 g of ferric sesquioxide were dispersed in 1600 g of purified water, and 312.8 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was added to 3400 g of purified water. And 600,000 g of macrogol are dissolved, and they and purified water 4
A coating agent was prepared by mixing 00 g.

【００７３】実施例２０ 化合物Ａ原末４０７ｇ、Ｄ−マンニット３９９４ｇ、ク
ロスカルメロースナトリウム２４０ｇおよびアスコルビ
ン酸ナトリウム１６０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック
社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１６０ｇを溶解した溶液３２００ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末４５８８ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
以上の操作を2バッチ実施し、得られた整粒末８７４２
ｇとクロスカルメロースナトリウム４７１ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９３．１ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末８９７６ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠
し、素錠を得た。Example 20 Compound A bulk powder (407 g), D-mannite (3994 g), croscarmellose sodium (240 g) and sodium ascorbate (160 g) were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheated and mixed, and 160 g of hydroxypropylcellulose was added. 3200 g of a solution in which was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. 4588 g of the obtained granulated powder was used as a sized powder by using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho).
The above operation was carried out for 2 batches, and the obtained sized powder 8742 was obtained.
g, croscarmellose sodium 471 g and magnesium stearate 93.1 g were mixed powder using a tumbler mixer (Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and the mixed powder 8976 g was tabletted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho). , Got an uncoated tablet.

【００７４】実施例２１ 実施例２０で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例８で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。Example 21 The plain tablet obtained in Example 20 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 15 mg per tablet. A film-coated tablet was obtained.

【００７５】実施例２２ 化合物Ａ原末１６２６ｇ、Ｄ−マンニット２７７４ｇ、
クロスカルメロースナトリウム２４０ｇおよびアスコル
ビン酸ナトリウム１６０ｇを流動造粒乾燥機（パウレッ
ク社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース１６０ｇを溶解した溶液３２００ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末４５８８ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
以上の操作を2バッチ実施し、得られた整粒末８７４２
ｇとクロスカルメロースナトリウム４７１ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９３．１ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末８９７６ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠
し、素錠を得た。Example 22 1626 g of compound A bulk powder, 2774 g of D-mannite,
240 g of croscarmellose sodium and 160 g of sodium ascorbate were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheated and mixed, and 3200 g of a solution in which 160 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. 4588 g of the obtained granulated powder was used as a sized powder by using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho).
The above operation was carried out for 2 batches, and the obtained sized powder 8742 was obtained.
g, croscarmellose sodium 471 g and magnesium stearate 93.1 g were mixed powder using a tumbler mixer (Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and the mixed powder 8976 g was tabletted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho). , Got an uncoated tablet.

【００７６】実施例２３ 実施例２２で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例８で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。Example 23 The plain tablet obtained in Example 22 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 15 mg per tablet. A film-coated tablet was obtained.

【００７７】[0077]

【発明の効果】本発明によれば、酸素に不安定な含窒素
縮合複素環化合物、特に上記の化合物（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）を安定化した安定な製剤を得ることができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound which is unstable to oxygen, especially the above-mentioned compound (I) or (I
A stable preparation in which I) is stabilized can be obtained.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 Ｂ６５Ｄ 81/20 Ｂ６５Ｄ 81/20 Ｃ Ｆ 81/26 81/26 Ｓ Ｆターム(参考） 3E067 AA05 AA11 AB81 BA02A BA03A BA12A BB08A BB14A CA06 EE21 EE25 EE27 FB11 GA19 GB13 GD10 4C076 AA30 AA31 AA36 AA53 BB01 CC01 DD29 DD38 DD41 DD59Q EE23 EE32 FF27 FF51 FF65 GG16 4C086 AA01 AA02 BC10 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 MA07 MA34 MA52 NA03 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA94 Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 25/16 A61P 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 B65D 81/20 B65D 81/20 C F 81/26 81/26 SF Term (reference) 3E067 AA05 AA11 AB81 BA02A BA03A BA12A BB08A BB14A CA06 EE21 EE25 EE27 FB11 GA19 GB13 GD10 4C076 AA30 AA31 AA36 AA36 AA36 AA36 AA53 ABB36 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 MA07 MA34 MA52 NA03 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA94

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物
を含有する固形組成物であって、［１］平衡水分量が１
０％以上に保持すること、および／または［２］アスコ
ルビン酸もしくはその塩を配合することにより安定化さ
れた固形組成物。1. A solid composition containing a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound unstable to oxygen, wherein [1] the equilibrium water content is 1
A solid composition stabilized by maintaining it at 0% or more and / or blending [2] ascorbic acid or a salt thereof. 【請求項２】 含窒素縮合複素環化合物が、式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項
１記載の固形組成物。2. A nitrogen-containing condensed heterocyclic compound has the formula: [In the formula, ring A is substituted with a benzene ring which may have a substituent, and ring B is substituted with a halogen, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted hydrocarbon group in addition to D. Optionally represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, D is a hydrogen atom, an optionally substituted heterocyclic group which may have a condensed ring, or an optionally substituted hydrocarbon group. Indicates. ] The solid composition of Claim 1 which is a compound or its salt represented by these. 【請求項３】 含窒素縮合複素環化合物がイソインドリ
ン化合物である請求項１記載の固形組成物。3. The solid composition according to claim 1, wherein the nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is an isoindoline compound. 【請求項４】 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソイン
ドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
たはその塩である請求項３記載の固形組成物。4. The nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is (R)-
(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6
7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,
3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2-
[2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-methylethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (R)-(+)-
5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-bromophenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline or a salt thereof The solid composition according to claim 3. 【請求項５】 遮光フィルムコーティングされている請
求項２記載の固形組成物。5. The solid composition according to claim 2, which is coated with a light-shielding film. 【請求項６】 遮光剤を含まないフィルムコーティング
を予め施されている請求項５記載の固形組成物。6. The solid composition according to claim 5, which has been previously coated with a film containing no light-shielding agent. 【請求項７】 請求項１〜６いずれか１項記載の固形組
成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空
包装および脱酸素剤封入包装から選択される１または２
以上の包装形態で包装してなる包装製品。7. The solid composition according to any one of claims 1 to 6, which is selected from the group consisting of packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen scavenger-containing packaging.
A packaged product that is packaged in the above packaging form. 【請求項８】 式 【化２】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩、およびアス
コルビン酸またはその塩を含有し、フィルムコーティン
グを予め施すことなしに遮光フィルムコーティングされ
てあり、平衡水分量が１０％以上である固形組成物が、
窒素置換包装されてなる包装製品。8. The formula: [In the formula, ring A is substituted with a benzene ring which may have a substituent, and ring B is substituted with a halogen, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted hydrocarbon group in addition to D. Optionally represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, D is a hydrogen atom, an optionally substituted heterocyclic group which may have a condensed ring, or an optionally substituted hydrocarbon group. Indicates. ] A compound or a salt thereof represented by the following, and ascorbic acid or a salt thereof, which is light-shielding film-coated without prior film coating, and a solid composition having an equilibrium water content of 10% or more,
A packaged product that is packed with nitrogen substitution. 【請求項９】 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物
を含む固形組成物の安定化方法であって、［１］該固形
組成物の平衡水分量を１０％以上に保持すること、
［２］該固形組成物にアスコルビン酸もしくはその塩を
配合すること、および／または［３］該固形組成物を、
酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装およ
び脱酸素剤封入包装から選択される１もしくは２以上の
包装形態で包装することを含む方法。9. A method for stabilizing a solid composition containing a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound which is unstable to oxygen, [1] maintaining an equilibrium water content of the solid composition at 10% or more,
[2] blending ascorbic acid or a salt thereof into the solid composition, and / or [3] adding the solid composition,
A method comprising packaging in one or more packaging forms selected from packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen absorber-containing packaging. 【請求項１０】 含窒素縮合複素環化合物が、式 【化３】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項
９記載の方法。10. A nitrogen-containing fused heterocyclic compound has the formula: [In the formula, ring A is substituted with a benzene ring which may have a substituent, and ring B is substituted with a halogen, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted hydrocarbon group in addition to D. Optionally represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, D is a hydrogen atom, an optionally substituted heterocyclic group which may have a condensed ring, or an optionally substituted hydrocarbon group. Indicates. ] The method of Claim 9 which is a compound or its salt represented by these. 【請求項１１】 含窒素縮合複素環化合物がイソインド
リン化合物である請求項９記載の方法。11. The method according to claim 9, wherein the nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is an isoindoline compound. 【請求項１２】 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソイン
ドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
たはその塩である請求項９記載の安定化方法。12. The nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is (R)-
(+)-5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6
7-pentamethyl-3- (4-methylphenyl) -2,
3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2-
[2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (1-methylethylphenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline, (R)-(+)-
5,6-dimethoxy-2- [2,2,4,6,7-pentamethyl-3- (4-bromophenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] isoindoline or a salt thereof 10. The stabilizing method according to claim 9. 【請求項１３】 ［１］酸素に不安定な化合物、および
［２］該化合物よりも酸化され難い酸化防止剤を含有
し、平衡水分量が１０％以上に保持されている、安定化
された固形組成物。13. A stabilized compound containing [1] an oxygen-labile compound, and [2] an antioxidant which is less likely to be oxidized than the compound, and having an equilibrium water content of 10% or more. Solid composition. 【請求項１４】 請求項１３記載の組成物を、酸素透過
を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素
剤封入包装から選択される１もしくは２以上の包装形態
で包装してなる包装製品。14. A package in which the composition according to claim 13 is packaged in one or more packaging forms selected from packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen scavenger-containing packaging. Product. 【請求項１５】 酸素に不安定な化合物を含有する固形
組成物の安定化方法であって、［１］該組成物の平衡水
分量を１０％以上に保持すること、［２］該組成物に該
化合物よりも酸化され難い酸化防止剤を配合すること、
および／または［３］該固形組成物を、酸素透過を抑制
した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入
包装から選択される１もしくは２以上の包装形態で包装
することを含む方法。15. A method for stabilizing a solid composition containing an oxygen-labile compound, [1] maintaining an equilibrium water content of the composition at 10% or more, [2] the composition. Blending with an antioxidant that is more difficult to oxidize than the compound,
And / or [3] a method comprising packaging the solid composition in one or more packaging forms selected from packaging in which oxygen permeation is suppressed, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen scavenger-encapsulated packaging.