JP2003246728A - Medicine for curing or preventing disease caused by decrease in the amount of closo-protein expression - Google Patents
Medicine for curing or preventing disease caused by decrease in the amount of closo-protein expressionInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、クロソ蛋白質発現
量の減少により引きおこされる疾患の治療または予防
剤、クロソ蛋白質発現量の減少により引きおこされる疾
患の治療または予防用の飼料または飲食品、クロソ変異
ホモ動物の早期老化様症状の治療または予防剤、クロソ
変異ホモ動物の早期老化様症状の治療または予防用の飼
料、クロソ変異ホモ動物の早期老化様症状の治療または
予防方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein, a feed or a food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein, The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for premature aging-like symptoms in black-mutant homozygous animals, a feed for treating or preventing premature aging-like symptoms in black-mutant homozygous animals, and a method for treating or preventing premature aging-like symptoms in blacko mutant homozygous animals.
【０００２】[0002]
【従来の技術】クロソ変異マウスは黒尾ら（非特許文献
１）によって挿入突然変異により樹立された、ヒトの早
期老化症状に似た特徴を示す系統である。この変異は劣
性遺伝で、ホモ個体は授乳期までは野生型およびヘテロ
個体と同様な発育を示すが、離乳時期の３週齢以降、体
重増加の滞り、寿命の短縮（約９週齢以下）、動脈中膜
をはじめとする異所性の石灰沈着、骨密度の低下などの
骨形成の異常、胸腺の萎縮、脳プルキンエ細胞の脱落、
生殖腺の低形成による不妊、皮下脂肪や毛根の減少を伴
う皮膚の希薄化、歩行など運動機能の異常、下垂体機能
の異常など、多くの老化様の症状を呈し始める。これら
全ては唯一クロソ遺伝子の発現を損なうことによってほ
ぼ同時に起ることから、短い期間に多くの老化症状を単
一のモデル系で観察できる。2. Description of the Related Art The Kuroso mutant mouse is a strain established by Kuroo et al. (Non-Patent Document 1) by insertion mutation and showing characteristics similar to human premature aging symptoms. This mutation is recessive, and homozygous individuals develop similar to wild-type and heterozygous individuals until the lactation period, but after 3 weeks of weaning, delayed weight gain and shortened lifespan (approximately 9 weeks of age or less) , Ectopic calcification including arterial medial, abnormal bone formation such as decreased bone density, thymus atrophy, loss of brain Purkinje cells,
Many aging-like symptoms such as infertility due to hypoplasia of the gonads, thinning of the skin with a decrease in subcutaneous fat and hair roots, abnormal motor functions such as walking, and abnormal pituitary function begin to appear. Many of these aging symptoms can be observed in a single model system in a short period of time, since all of these occur at about the same time by impairing the expression of the klosso gene.
【０００３】このように、クロソ変異マウスのホモ個体
の病態はヒトの早期老化様の症状を呈することから、ク
ロソ遺伝子は、老化抑制遺伝子と認定されている。した
がって、クロソ遺伝子あるいはクロソ蛋白質発現量を増
加または減少させることによって様々なクロソ遺伝子の
関連する疾患の治療および予防が可能であると考えられ
ている。これまで、動物のクロソ蛋白質発現量を増加ま
たは減少させる方法は、該蛋白質をコードする遺伝子そ
のものやその発現調節領域の遺伝子をノックアウトする
クロソ蛋白質発現量の減少方法、クロソ蛋白質を発現す
る細胞の移植および遺伝子操作によるクロソ蛋白質発現
量の増加方法が知られている。As described above, since the pathological condition of the homozygous mouse of the closo mutant mouse exhibits the symptoms of human premature aging, the closo gene is recognized as an aging suppressor gene. Therefore, it is considered possible to treat and prevent diseases associated with various closogenes by increasing or decreasing the expression level of the closogene or closoprotein. Up to now, methods for increasing or decreasing the expression level of closoprotein in animals include methods for decreasing the expression level of closoprotein that knocks out the gene encoding the protein itself or genes in its expression control region, and transplantation of cells expressing closoprotein. And a method for increasing the expression level of closoprotein by genetic manipulation is known.
【０００４】また、クロソ変異マウスのホモ個体の病態
はヒトの早期老化様の症状を呈することから、クロソ変
異マウスのホモ個体は老化メカニズムの解明と老化を抑
制または軽減する方法の重要な実験材料となる。しかし
ながら、クロソ変異マウスのホモ個体は、寿命が短く老
化メカニズムの解析と老化を抑制する方法に関する実験
材料としては十分でない場合がある。特に加齢（成熟）
した個体の老化モデル実験系は重要であるのにも関わら
ず未だ十分なものが提供されていない。Further, since the pathological condition of the homozygous individual of the Kuroso mutant mouse exhibits the symptoms of human premature aging, the homozygous individual of the Kuroso mutant mouse is an important experimental material for elucidation of the aging mechanism and a method for suppressing or reducing senescence. Becomes However, the homozygous individual of the Kuroso mutant mouse has a short life span and may not be sufficient as an experimental material for analysis of aging mechanism and method of suppressing aging. Especially aging (maturity)
Despite the importance of the experimental model for aging model of the individual, a sufficient one has not been provided yet.
【０００５】また、クロソ変異マウスのホモ個体は繁殖
能力を欠くことから、その繁殖および系統の維持にはク
ロソ変異ヘテロ動物の雄雌同士の交配が必要である。そ
れによって出産する子供の遺伝子型は野生型：ヘテロ：
ホモの割合が1：２：１のメンデルの法則に一致したも
のになり、得られるホモ個体数は、子供の総数の１／４
であり、十分でない。従って、医薬品開発や老化研究の
ために十分量のホモマウスを安定に供給する上で、繁殖
の困難さが最大の障害となっている。また、３週齢前後
までは遺伝子型の肉眼的識別は困難であることから、ホ
モ個体を同定するには各個体の遺伝子を分離して行なう
煩雑なポリヌクレオチド連鎖反応（Polynucleotide Cha
in Reaction、PCR）法で遺伝子型を判定する必要があ
る。Further, since homozygous individuals of Kuroso mutant mice lack reproductive ability, mating between male and female Kuroso mutant hetero animals is necessary for breeding and maintenance of strains. The resulting genotype of the child is wild type: hetero:
The homozygous proportion is in accordance with Mendel's law of 1: 2: 1, and the number of homozygous individuals obtained is 1/4 of the total number of children.
And not enough. Therefore, difficulty in breeding is the biggest obstacle in stably supplying a sufficient amount of homo-mouse for drug development and aging research. In addition, since it is difficult to visually distinguish the genotypes up to around 3 weeks of age, in order to identify a homozygous individual, a complicated polynucleotide chain reaction (Polynucleotide Cham
It is necessary to determine the genotype by the in reaction (PCR) method.
【０００６】これまで、二価の陽イオン金属を含有する
化合物および／またはリンを含有する化合物を含む飼料
を給餌することを特徴とする動物の老化に伴う疾患の治
療または予防方法、二価の陽イオン金属を含有する化合
物および／またはリンを含有する化合物を含むことを特
徴とする動物またはヒトの老化に伴う疾患の治療または
予防用の飼料または食品、二価の陽イオン金属を含有す
る化合物および／またはリンを含有する化合物を含む飼
料を給餌することを特徴とする動物のクロソ蛋白質発現
の調節方法、二価の陽イオン金属を含有する化合物およ
び／またはリンを含有する化合物を含む飼料を給餌して
得られるクロソ蛋白質発現量が調節された動物が知られ
ている。またクロソ変異ホモ動物に給餌することにより
該クロソ変異ホモ動物の早期老化様症状の発症を抑制ま
たは軽減させることができる、クロソ変異ホモ動物用の
飼料、該飼料を用いるクロソ変異ホモ動物の寿命を延長
する飼育方法、クロソ変異ホモ動物の繁殖能力の付与す
る飼育方法、クロソ変異ホモ動物の繁殖方法、クロソ変
異ホモ動物に特有の早期老化様症状の発症を抑制または
軽減化する飼育方法、クロソ変異ホモ動物のクロソ蛋白
質発現量を調節する方法、およびクロソ変異ホモ動物の
疾患の治療または予防方法並びに該方法により得られる
クロソ変異ホモ動物が知られている（非特許文献２）。[0006] Heretofore, a method for treating or preventing diseases associated with aging of animals, which comprises feeding a feed containing a compound containing a divalent cation metal and / or a compound containing phosphorus, a divalent Feed or food for treating or preventing diseases associated with aging of animals or humans, characterized in that it contains a compound containing a cation metal and / or a compound containing phosphorus, and a compound containing a divalent cation metal And / or a method of regulating animal closoprotein expression, which comprises feeding a feed containing a compound containing phosphorus, a compound containing a divalent cation metal and / or a feed containing a compound containing phosphorus. An animal in which the expression level of closoprotein obtained by feeding is regulated is known. It is also possible to suppress or reduce the onset of premature aging-like symptoms of the Kuroso mutant homo animal by feeding the Kuroso mutant homo animal, the feed for the Kuroso mutant homo animal, and the life span of the Kuroso mutant homo animal using the feed. Extended breeding method, breeding method for imparting reproductive ability to Kuroso mutant homo animals, breeding method for Kuroso mutant homo animals, breeding method for suppressing or reducing the onset of premature aging-like symptoms specific to Kuroso mutant homo animals, Kuroso mutant A method for controlling the expression level of a closoprotein in a homozygous animal, a method for treating or preventing a disease in a closo mutant homozygous animal, and a closo mutant homozygous animal obtained by the method are known (Non-Patent Document 2).
【非特許文献１】ネイチャー（Nature）, 390, 45 (199
7）[Non-Patent Document 1] Nature, 390 , 45 (199)
7)
【非特許文献２】国際公開特許第WO01-05244号パンフレ
ット[Non-patent document 2] Pamphlet of International Publication No. WO01-05244
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、動物
またはヒトのクロソ蛋白質発現量の減少により引きおこ
される疾患の治療または予防剤、動物またはヒトのクロ
ソ蛋白質発現量の減少により引きおこされる疾患の治療
または予防用の飼料または飲食品、クロソ変異ホモ動物
の早期老化様症の治療または予防剤、クロソ変異ホモ動
物の早期老化様症の治療または予防用の飼料、並びにク
ロソ変異ホモ動物の早期老化様症状の治療または予防方
法を提供することである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The object of the present invention is to bring about a therapeutic or preventive agent for a disease caused by a decrease in the expression level of crosoprotein in animals or humans, and a decrease in the expression level of crosoproteins in animals or humans. Feed or food or drink for the treatment or prevention of disease, a therapeutic or preventive agent for premature senescence-like disease in closo mutant homozygous animals, a feed for the treatment or prevention of premature senescence-like disease in closo mutant homozygous animals, and It is to provide a method for treating or preventing premature aging-like symptoms.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の（１）
〜（１０）に関する。
（１） オルニチンまたはその塩を有効成分として含有
することを特徴とする動物またはヒトのクロソ蛋白質発
現量の減少により引きおこされる疾患の治療または予防
剤。The present invention includes the following (1).
~ (10). (1) A therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient.
【０００９】（２） 疾患が、老化にともなうものであ
る（１）記載の治療または予防剤。
（３） オルニチンまたはその塩を有効成分として含有
することを特徴とする動物またはヒトのクロソ蛋白質発
現量の減少により引きおこされる疾患の治療または予防
用の飼料または飲食品。(2) The therapeutic or prophylactic agent according to (1), wherein the disease is associated with aging. (3) A feed or food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient.
【００１０】（４） 二価の陽イオン金属を含有する化
合物およびリンを含有する化合物からなる群から選ばれ
る少なくとも１つの化合物を含むものである（３）記載
の飼料または飲食品。
（５） 疾患が、老化にともなうものである（３）また
は（４）記載の治療または予防用の飼料または飲食品。(4) The feed or food or drink according to (3), which contains at least one compound selected from the group consisting of a compound containing a divalent cation metal and a compound containing phosphorus. (5) The feed or food or drink for treatment or prevention according to (3) or (4), wherein the disease is associated with aging.
【００１１】（６） オルニチンまたはその塩を有効成
分として含有することを特徴とするクロソ変異ホモ動物
の早期老化様症の治療または予防剤。
（７） オルニチンまたはその塩を有効成分として含有
することを特徴とするクロソ変異ホモ動物の早期老化様
症の治療または予防用の飼料。
（８） 二価の陽イオン金属を含有する化合物およびリ
ンを含有する化合物からなる群から選ばれる少なくとも
一種の化合物を含むものである（７）記載の飼料。(6) A therapeutic or preventive agent for premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient. (7) A feed for the treatment or prevention of premature senescence-like disease in a croso mutant homozygous animal, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient. (8) The feed according to (7), which contains at least one compound selected from the group consisting of a compound containing a divalent cation metal and a compound containing phosphorus.
【００１２】（９） （７）または（８）記載の飼料を
摂取させることを特徴とするクロソ変異ホモ動物の早期
老化様症の治療または予防方法。
（１０） 動物が、クロソ変異ホモマウスである（９）
記載の治療または予防方法。(9) A method for treating or preventing premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, which comprises ingesting the feed according to (7) or (8). (10) The animal is a Kuroso mutant homo mouse (9)
The described method of treatment or prevention.
【００１３】[0013]
【発明の実施の形態】本発明において動物またはヒトの
クロソ蛋白質発現量の減少により引きおこされる疾患と
しては、クロソ蛋白質発現量の減少により引きおこされ
る疾患であればとくに制限がないが、例えば遺伝的早期
老化症、老化、活力低下、パーキンソン様歩行障害、外
性器萎縮、性腺萎縮、甲状腺萎縮、異所性石灰化、軟骨
形成異常、脱毛、皮膚萎縮、成長ホルモン産生細胞減
少、黄体ホルモン・卵胞刺激ホルモン産生細胞の萎縮、
プルキンエ細胞の変性と減少、動脈硬化、肺気腫、骨粗
鬆症、円背、脂肪組織形成異常、脂質代謝異常、変形性
関節症、糖尿病、糖尿病合併症、アルツハイマー型老年
痴呆、免疫機能低下、自己免疫疾患、白内障、高血圧、
脳卒中、心筋梗塞、高脂血症、萎縮性胃炎、胃液分泌量
低下、便秘、胆石症、脂肪消化吸収障害、味覚障害、嗅
覚障害、高リン血症、上皮小体機能不全等があげられる
が、動物またはヒトの老化にともなう疾患が好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, the disease caused by a decrease in the expression level of a closoprotein in an animal or a human is not particularly limited as long as it is a disease caused by a decrease in the expression level of a closoprotein. Premature aging, aging, weakness, Parkinsonian gait, external genital atrophy, gonadal atrophy, thyroid atrophy, ectopic calcification, dyschondrosis, alopecia, cutaneous atrophy, decreased growth hormone-producing cells, luteinizing hormone / follicles Atrophy of stimulating hormone-producing cells,
Purkinje cell degeneration and reduction, arteriosclerosis, emphysema, osteoporosis, round spine, adipose tissue malformation, lipid metabolism disorder, osteoarthritis, diabetes, diabetic complications, Alzheimer-type senile dementia, immune function decline, autoimmune disease, Cataract, high blood pressure,
Stroke, myocardial infarction, hyperlipidemia, atrophic gastritis, decreased gastric secretion, constipation, cholelithiasis, fat digestive and absorption disorders, taste disorders, olfactory disorders, hyperphosphatemia, parathyroid dysfunction, etc. , Diseases associated with aging of animals or humans are preferred.
【００１４】動物またはヒトの老化にともなう疾患とし
ては、例えば活力低下、外性器萎縮、性腺萎縮、甲状腺
萎縮、異所性石灰化、脱毛、皮膚萎縮、成長ホルモン産
生細胞減少、黄体ホルモン・卵胞刺激ホルモン産生細胞
の萎縮、プルキンエ細胞の変性と減少、動脈硬化、肺気
腫、骨粗鬆症、円背、皮下脂肪の萎縮、脂質代謝異常、
変形性関節症、糖尿病、糖尿病合併症、アルツハイマー
型老年痴呆、免疫機能低下、自己免疫疾患、白内障、高
血圧、脳卒中、心筋梗塞、高脂血症、萎縮性胃炎、胃液
分泌量低下、脂肪消化吸収障害、味覚障害、嗅覚障害等
があげられる。Diseases associated with aging of animals or humans include, for example, decreased vitality, external genital atrophy, gonadal atrophy, thyroid atrophy, ectopic calcification, hair loss, skin atrophy, growth hormone producing cell loss, luteinizing hormone / follicle stimulation. Atrophy of hormone-producing cells, degeneration and decrease of Purkinje cells, arteriosclerosis, emphysema, osteoporosis, kyphosis, atrophy of subcutaneous fat, abnormal lipid metabolism,
Osteoarthritis, diabetes, diabetic complications, senile dementia of the Alzheimer's type, impaired immune function, autoimmune disease, cataract, hypertension, stroke, myocardial infarction, hyperlipidemia, atrophic gastritis, decreased gastric secretion, fat digestion and absorption Disorders, taste disorders, olfactory disorders, etc. may be mentioned.
【００１５】本発明の対象となる動物は、非ヒト動物で
あれば特に制限がないが、例えば哺乳類、鳥類、は虫
類、両生類、魚類等の動物があげられる。具体的には例
えばウシ、ブタ等の家畜、ニワトリ、七面鳥等の家禽、
イヌ、ネコ、ネズミ等の愛玩動物等があげられる。な
お、下記に記載のクロソ変異ヘテロ動物も本発明の動物
に含まれる。本発明の対象となるクロソ変異ホモ動物と
は、老化を抑制する活性を有するクロソ蛋白質をコード
する遺伝子（クロソ遺伝子）が変異しているホモ接合体
である。なお、クロソ変異ヘテロ動物とは、該クロソ遺
伝子が変異しているヘテロ接合体である。The target animal of the present invention is not particularly limited as long as it is a non-human animal, and examples thereof include mammals, birds, reptiles, amphibians, fish and the like. Specifically, for example, livestock such as cows and pigs, poultry such as chickens and turkeys,
Examples include pet animals such as dogs, cats, and rats. The Kuroso mutant hetero animals described below are also included in the animals of the present invention. The closo mutant homozygote to be the subject of the present invention is a homozygote in which a gene (closo gene) encoding a crosoprotein having an activity of suppressing senescence is mutated. The Kuroso mutant hetero animal is a heterozygote in which the Kuroso gene is mutated.
【００１６】上記クロソ蛋白質および該蛋白質をコード
する遺伝子は、老化抑制ポリペプチドおよび老化抑制遺
伝子として、例えばＷＯ９８／２９５４４号公報に記載
されている。本発明において、クロソ変異ホモ動物の取
得方法としては、クロソ遺伝子の発現調節領域が既知で
ある動物の場合で、クロソ遺伝子発現調節領域への外来
遺伝子の挿入、部分的欠失あるいは変異の導入のための
任意の人為的手法を卵子または受精卵に対して施した
後、発生した個体の臓器、例えば腎臓の一部を採取し、
そのクロソ遺伝子の発現量を、既知のクロソ遺伝子をプ
ローブとしたノーザンブロット法や抗クロソ蛋白質抗体
を用いたウェスタンブロット法などを用いて定量し、発
現の減少した個体を選択する方法等があげられる。The above closoprotein and the gene encoding the protein are described, for example, in WO98 / 29544 as an antiaging polypeptide and an antiaging gene. In the present invention, as a method for obtaining a closo mutant homozygous animal, in the case of an animal in which the expression control region of the closo gene is known, insertion of a foreign gene into the closo gene expression control region, introduction of partial deletion or mutation After subjecting the egg or fertilized egg to any artificial method for collecting a part of the organ of the developing individual, for example, a kidney,
The expression level of the croso gene is quantified by Northern blotting using a known croso gene as a probe or Western blotting using an anti-crosoprotein antibody, and a method of selecting an individual with reduced expression can be used. .
【００１７】また他の方法としては、例えば外来遺伝子
の挿入や部分的欠失等の変異の導入のための任意の人工
的手法を各種動物の卵子または受精卵に対して施した
後、発生したトランジェニック動物を交配し、交配で得
られる個体の臓器、例えば腎臓の一部を採取し、その老
化を抑制する活性を有するポリペプチドあるいは該ポリ
ペプチドをコードするＤＮＡの発現量を、老化を抑制す
る活性を有するポリペプチドに対する抗体を用いたウェ
スタンブロット法や該ポリペプチドをコードするＤＮＡ
をプローブとしたノーザンブロット法などを用いて定量
し、発現の認められない個体または発現の減少した動物
を選択して得る方法等があげられる。As another method, for example, an artificial method for introducing a mutation such as insertion of a foreign gene or partial deletion is applied to eggs or fertilized eggs of various animals, and then the gene is generated. Mating transgenic animals, collecting a part of the organs of the individuals obtained by the mating, for example, kidney, and controlling the expression level of a polypeptide having the activity of suppressing aging or the DNA encoding the polypeptide, and suppressing aging Blotting method using an antibody against a polypeptide having the activity of
Examples of the method include a method of quantifying by using a Northern blotting method using as a probe and selecting an individual with no expression or an animal with reduced expression.
【００１８】具体的なクロソ変異ホモ動物としては、例
えば第１８回日本分子生物学会年会（鍋島ら、２Ｋ−０
２、１９９５年）で報告された早期老化様症状を示すク
ロソ変異ホモマウスをあげることができる。該マウス
は、ヒトエロンゲーションファクター１αプロモーター
（ＥＦ１アルファプロモーター）にＮａ+／Ｈ+逆輸送担
体を連結した外来遺伝子を導入したトランスジェニック
マウス（特開平５−２６８８５６号公報）であり、その
方法によって得られたヘテロ個体を掛け合わせヘテロ個
体および早期老化様症状を示すホモ個体を取得したもの
である。該ホモ個体は、京都大学大学院医学研究科病理
系腫瘍生物学講座、鍋島陽一より入手できる。Specific examples of Kuroso mutant homozygous animals include, for example, the 18th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan (Nabeshima et al., 2K-0.
2, 1995), which is a closo mutant homomouse exhibiting premature aging-like symptoms. The mouse is a transgenic mouse (JP-A-5-268856) in which a foreign gene in which a Na + / H + reverse transport carrier is linked to a human elongation factor 1α promoter (EF1alpha promoter) is introduced. The obtained heterozygous individuals were multiplied to obtain a heterozygous individual and a homozygous individual exhibiting early aging-like symptoms. The homozygous individual is available from Yoichi Nabeshima, Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University.
【００１９】また上述と同様な手法で、各種クロソ変異
ヘテロ動物が得られ、これらの交配によりクロソ変異ホ
モ動物を得ることができる。In the same manner as described above, various Kuroso mutant hetero animals can be obtained, and by mating these, Kuroso mutant homo animals can be obtained.
【００２０】本発明において、クロソ変異ホモ動物の早
期老化様症の具体的症状としては、例えばマウスにおい
ては離乳時期の３週齢以降、体重増加の滞り、寿命の短
縮（約９週齢以下）、動脈中膜等の異所性の石灰沈着、
骨密度の低下等の骨形成の異常、胸腺の萎縮、脳プルキ
ンエ細胞の脱落、生殖腺の低形成による不妊、皮下脂肪
や毛根の減少を伴う皮膚の希薄化、歩行など運動機能の
異常、下垂体機能の異常等をあげることができる。In the present invention, as specific symptoms of premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, for example, in mice, after 3 weeks of weaning, there is a delay in weight gain and shortened lifespan (about 9 weeks of age or less). , Ectopic calcification such as arterial media,
Abnormal bone formation such as decreased bone density, atrophy of the thymus, loss of brain Purkinje cells, infertility due to hypoplasia of the gonads, thinning of the skin with reduction of subcutaneous fat and hair roots, abnormal motor function such as walking, pituitary gland Abnormal functions etc. can be raised.
【００２１】早期老化様症の具体的判定方法としては、
例えば、体重の測定、繁殖能力の獲得の有無、血糖値、
寿命の観察、皮膚の観察、歩行等の運動機能の観察によ
り行うことができる。また、胸腺重量、肋骨胸腔内面に
形成される石灰化結節の大きさなどの観察によっても判
定できる。また、クロソ遺伝子のｍＲＮＡまたはクロソ
蛋白質の定量により判定することもできる。As a specific method for judging early aging-like illness,
For example, measuring weight, obtaining fertility, blood sugar,
It can be performed by observing the life span, observing the skin, and observing motor functions such as walking. It can also be determined by observing the weight of the thymus and the size of calcified nodules formed on the inner surface of the rib thoracic cavity. It can also be determined by quantifying the mRNA of the croso gene or the closoprotein.
【００２２】クロソ蛋白質の定量方法としては、抗クロ
ソ蛋白質に対する抗体を用いた免疫沈降法、ウェスタン
ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）などが
あり、クロソ遺伝子のｍＲＮＡを定量する方法として
は、ノーザンブロットハイブリダイゼーション、逆転写
ＰＣＲ（RT-PCR）法などがある。定量の方法および定量
に必要な組織サンプル、クロソ遺伝子、クロソ蛋白質、
プローブＤＮＡ、プライマー、抗体などの取得方法はＷ
Ｏ９８／２９５４４号公報に記載された方法などがあ
る。As a method for quantifying closoprotein, there are immunoprecipitation method using an antibody against anti-closoprotein, Western blotting method, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and the like. , Northern blot hybridization, reverse transcription PCR (RT-PCR) method and the like. Method of quantification and tissue samples, crosogenes, crosoproteins required for quantification,
How to obtain probe DNA, primers, antibodies, etc.
There is a method described in O98 / 29544.
【００２３】以下、マウスを例にして本発明を詳細に説
明する。本発明において早期老化様症の治療または予防
とは、クロソ変異ホモマウスにおいて以下の様な状態の
内いずれか一つの状態にすることをいう。５週齢におい
て、クロソ変異ホモマウスの体重が、クロソ変異ヘテロ
マウスの体重の６割以上に増加することをいい、７割以
上に増加することが好ましく、８割以上に増加すること
がより好ましい。The present invention will be described in detail below by taking a mouse as an example. In the present invention, the term “treatment or prevention of premature aging-like illness” means to bring one of the following states in a closo mutant homomouse. At 5 weeks of age, the weight of Kuroso mutant homo mice increases to 60% or more of the weight of Kuroso mutant hetero mice, preferably to 70% or more, and more preferably to 80% or more.
【００２４】１０週齢において５割以上の生存率を示す
ことであり、６割以上の生存率を示すことが好ましく、
８割以上の生存率を示すことがより好ましい。２０週齢
までに３割以上の個体に繁殖能力を獲得させることであ
り、５割以上の個体に繁殖能力を獲得させることが好ま
しく、８割以上の個体に繁殖能力を獲得させることがよ
り好ましい。It is to show a survival rate of 50% or more at 10 weeks of age, preferably a survival rate of 60% or more,
It is more preferable that the survival rate is 80% or more. By 20 weeks of age, 30% or more of individuals should acquire reproductive ability. It is preferable that 50% or more of them acquire reproductive ability, and it is more preferable that 80% or more of them acquire reproductive ability. .
【００２５】同週齢において、クロソ変異ホモマウスで
のｍＲＮＡ発現量またはクロソ蛋白質発現量が、野生型
に対して日本クレア社製の市販飼料ＣＥ２を与えて飼育
した時のｍＲＮＡ発現量またはクロソ蛋白質発現量を５
００分の１以上にすることであり、２０分の１以上の発
現量にするものが好ましく、５分の１以上の発現量にす
るものがより好ましい。[0025] At the same age, the mRNA expression level or the closoprotein expression level in the closo mutant homo mouse was the mRNA expression level or the closoprotein expression when the wild type was fed with the commercial feed CE2 manufactured by CLEA Japan, Inc. Quantity 5
It is to be 1/00 or more, preferably to 1/20 or more, more preferably to 1/5 or more.
【００２６】本発明の動物またはヒトのクロソ蛋白質発
現量の減少により引きおこされる疾患の治療または予防
剤は、オルニチンまたはその塩を含有し、必要に応じて
薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体、更
に必要に応じて他の治療のための有効成分を含有してい
てもよい。オルニチンの塩としては、酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加
塩などがあげられる。The therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans of the present invention contains ornithine or a salt thereof, and if necessary, one or more pharmacologically acceptable ones thereof. The above carrier and, if necessary, the active ingredient for other treatment may be contained. Examples of ornithine salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
【００２７】酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケ
トグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩などの有
機酸塩があげられ、金属塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、
亜鉛塩などがあげられ、アンモニウム塩としては、アン
モニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげら
れ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジ
ンなどの付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、
グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン
酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, acetate, maleate,
Organic acid salts such as fumarate, citrate, malate, lactate, α-ketoglutarate, gluconate, and caprylate can be mentioned. Metal salts include alkali salts such as sodium salt and potassium salt. Alkaline earth metal salts such as metal salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts,
Examples thereof include zinc salts, examples of ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium, examples of organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of amino acid addition salts include:
Examples thereof include addition salts such as glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
【００２８】本発明のクロソ蛋白質発現量の減少により
引きおこされる疾患の治療または予防剤は、オルニチン
またはその塩を必要に応じ担体に混合し、製剤学の技術
分野においてよく知られている任意の方法により製造さ
れる。製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈
内、腹膜内もしくは皮下投与などの非経口投与をあげる
ことができる。これらのうち、経口投与が好ましい。The therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the expression amount of closoprotein of the present invention may be any mixture well known in the technical field of pharmaceutics, in which ornithine or a salt thereof is optionally mixed with a carrier. Manufactured by the method. The dosage form of the preparation is preferably the one that is most effective for the treatment, and may be oral administration or parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration. Of these, oral administration is preferred.
【００２９】投与する剤形としては、錠剤、散剤、顆粒
剤、シロップ剤、注射剤、等があげられる。経口投与に
適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、
蔗糖、ソルビトール、果糖などの糖類、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、
ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル類などの防腐剤、パラオキシ安息香
酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナト
リウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などの担体を使用して製造でき
る。The dosage form to be administered includes tablets, powders, granules, syrups, injections and the like. Liquid preparations suitable for oral administration, such as syrups, are water,
Sugars such as sucrose, sorbitol and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol,
Oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, paraoxybenzoic acid derivatives such as methyl paraoxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, flavors such as strawberry flavor, peppermint It can be manufactured using a carrier such as.
【００３０】また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散
剤および顆粒剤などは、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、
マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コ
ムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無
機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末など
の植物末などの賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカ
ルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アル
ギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコ
ーン油などの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液などの
結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリン
などの可塑剤などを用いて製造できる。Further, suitable for oral administration, such as tablets, powders and granules, are lactose, sucrose, glucose, sucrose,
Mannitol, sugars such as sorbitol, potatoes, wheat, starch such as corn, calcium carbonate, calcium sulfate, sodium hydrogen carbonate, inorganic substances such as sodium chloride, crystalline cellulose, licorice powder, excipients such as plant powder such as gentian powder, Disintegrators such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium alginate, etc., magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, silicone oil, etc. Lubricants, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose, gelatin, binders such as starch paste, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin, etc. It can be prepared using.
【００３１】非経口投与に適当な例えば注射剤は、好ま
しくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌
水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブ
ドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる
担体などを用いて注射用の溶液を調製する。また、これ
ら非経口剤においても、前述の防腐剤、保存剤、界面活
性剤等が使用できる。Injectables suitable for parenteral administration, for example, consist of sterile aqueous preparations which contain the active compound preferably isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared by using a carrier such as a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution. Also in these parenteral agents, the above-mentioned preservatives, preservatives, surfactants and the like can be used.
【００３２】本発明のクロソ蛋白質発現量の減少により
引きおこされる疾患の治療または予防剤をヒトに投与す
る場合、投与量および投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により
異なるが、特に制限はなく、通常経口の場合、成人一人
当りオルニチンまたはその塩として、０．０１ｍｇ〜５
０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｇを一日一回ない
し数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、
成人一人当りオルニチンまたはその塩として、０．００
１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇを一
日一回ないし数回投与する。When a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein of the present invention is administered to humans, the dosage and frequency of administration depend on the dosage form, the age and weight of the patient, and the condition to be treated. It depends on the nature or severity, but it is not particularly limited, and usually, in the case of oral administration, 0.01 mg to 5 mg of ornithine or its salt per adult
0 g, preferably 0.05 mg to 10 g is administered once to several times a day. For parenteral administration such as intravenous administration,
As ornithine or its salt per adult, 0.00
1 mg to 50 g, preferably 0.01 mg to 10 g, is administered once to several times a day.
【００３３】また本発明のクロソ蛋白質発現量の減少に
より引きおこされる疾患の治療または予防剤を動物に投
与する場合、投与量および投与回数は、動物の年齢、種
類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、特に制
限はなく、経口投与の場合、体重１Ｋｇ当たりオルニチ
ンまたはその塩として、０．１μｇ〜１０ｇ、好ましく
は１μｇ〜１ｇを一日一回ないし数回投与する。また、
静脈内投与などの非経口投与の場合、体重１Ｋｇ当たり
オルニチンまたはその塩として、０．０１μｇ〜１０
ｇ、好ましくは１μｇ〜１ｇを一日一回ないし数回投与
する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関
しては、前述の種々の条件により変動する。When the therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein of the present invention is administered to an animal, the dose and frequency of administration are the age, type, nature of the symptom or severity of the animal. There is no particular limitation, but in the case of oral administration, 0.1 μg to 10 g, or preferably 1 μg to 1 g, of ornithine or a salt thereof per 1 kg of body weight is administered once or several times a day. Also,
In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.01 μg to 10 μg of ornithine or a salt thereof per 1 kg of body weight
g, preferably 1 μg to 1 g is administered once to several times a day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
【００３４】本発明の、クロソ蛋白質発現量の減少によ
り引きおこされる疾患の治療または予防剤は、特にクロ
ソ変異ホモ動物に用いるのが好ましく、クロソ変異ホモ
動物に投与することによりクロソ蛋白質発現量の減少に
より引きおこされる疾患を治療または予防することがで
きる。オルニチンまたはその塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする動物またはヒトのクロソ蛋白質発現
量の減少により引きおこされる疾患の治療または予防用
の飼料または飲食品としては、オルニチンまたはその塩
をもとより含有する飼料または飲食品、あるいはオルニ
チンまたはその塩をもとより含有しない飼料または飲食
品にオルニチンまたはその塩を添加し、一般の飼料また
は飲食品の製造方法で製造されたものがあげられる。The therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the expression amount of a closoprotein of the present invention is preferably used especially in a homo animal of a closo mutant, and when administered to a homo animal of a croso mutant, the expression amount of the closoprotein can be increased. The disease caused by the reduction can be treated or prevented. As a feed or a food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans, which contains ornithine or a salt thereof as an active ingredient, it contains ornithine or a salt thereof. The feed or food or drink, or the feed or food or drink that does not originally contain ornithine or a salt thereof, is added with ornithine or a salt thereof, and is produced by a general method for producing a feed or food or drink.
【００３５】オルニチンまたはその塩を添加した飼料ま
たは飲食品は、例えば成形・造粒方法で加工してもよ
い。成形・造粒方法としては流動層造粒、攪拌造粒、押
し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕
造粒、噴霧造粒、噴射造粒などの造粒方法、パンコーテ
ィング、流動層コーティング、ドライコーティングなど
のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォ
ームマット方法、マイクロ波加熱方法などの膨化方法、
押出造粒機やエキストルーダーなどの押出方法などがあ
げられる。The feed or food or drink containing ornithine or a salt thereof may be processed, for example, by a molding / granulating method. Molding / granulation methods include fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, air flow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, and spray granulation. Method, pan coating, fluidized bed coating, coating method such as dry coating, puff dry, excess steam method, foam matting method, expansion method such as microwave heating method,
Examples thereof include extrusion methods such as an extrusion granulator and an extruder.
【００３６】飼料または飲食品中のオルニチンまたはそ
の塩の含量としては、飼料または飲食品が動物またはヒ
トのクロソ蛋白質発現量の減少により引きおこされる疾
患の治療または予防作用を示す濃度であれば特に制限は
ないが、飼料または飲食品中のオルニチンまたはその塩
の含量としては、０．００１〜１００重量％が好まし
く、０．０１〜１００重量％がより好ましく、０．１〜
１００重量％が特に好ましい。The content of ornithine or a salt thereof in the feed or food or drink is not particularly limited as long as it is a concentration at which the feed or food or drink shows a therapeutic or prophylactic action for diseases caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans. Although not limited, the content of ornithine or a salt thereof in feed or food or drink is preferably 0.001 to 100% by weight, more preferably 0.01 to 100% by weight, and 0.1 to 100% by weight is preferable.
100% by weight is particularly preferred.
【００３７】本発明の飲食品としては、例えばオルニチ
ンまたはその塩を含有するジュース類、清涼飲料水、ス
ープ類、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チ
ーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂粉乳等の乳製品、ハ
ム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、魚肉錬り製
品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、
スナック菓子、チューインガム等の菓子類、パン類、麺
類、漬け物類、薫製品、干物、佃煮、調味料等があげら
れる。The food and drink of the present invention include, for example, juices, soft drinks, soups, teas, lactic acid bacteria drinks, fermented milk, frozen desserts, butter, cheese, yogurt, processed milk, and skim containing ornithine or a salt thereof. Dairy products such as powdered milk, meat products such as ham, sausages and hamburgers, smelted fish products, dashi rolls, egg products such as egg tofu, cookies, jellies,
Examples include snacks, sweets such as chewing gum, breads, noodles, pickles, smoked products, dried fish, boiled vegetables, seasonings and the like.
【００３８】飲食品の形態としては、例えば粉末食品、
シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、
カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク
剤等があげられる。本発明の飲食品は、健康飲食品、機
能性飲食品として、クロソ蛋白質発現量の減少により引
きおこされる疾患の治療または予防のために使用され
る。The forms of food and drink include powdered foods,
Sheet food, bottled food, canned food, retort food,
Examples include capsule foods, tablet foods, liquid foods, drinks, and the like. The food or drink of the present invention is used as a healthy food or drink or a functional food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein.
【００３９】本発明のオルニチンまたはその塩を有効成
分として含有するヒトのクロソ蛋白質発現量の減少によ
り引きおこされる疾患の治療または予防用飲食品を摂取
する場合、その摂取量は特に制限がないが、成人に対し
一日あたりオルニチンまたはその塩の重量として、０．
０１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｇで
ある。この摂取量を１日間〜１年間、好ましくは２週間
〜３ヶ月間、摂取し続ける。但し、この摂取量はあくま
でも目安であり、摂取者の症状の程度や年齢、体重等に
応じて適宜好適な範囲に調整することができる。When ingesting a food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of human crosoprotein containing the ornithine or a salt thereof of the present invention as an active ingredient, the intake amount is not particularly limited. , As the weight of ornithine or a salt thereof per day for an adult, 0.
The amount is 01 mg to 50 g, preferably 0.05 mg to 10 g. This intake is continued for 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months. However, this intake amount is merely a guideline, and can be appropriately adjusted within a suitable range according to the degree of symptoms, age, weight and the like of the ingestor.
【００４０】本発明の飼料としてはオルニチンまたはそ
の塩を有効成分として含有する飼料であれがいかなるも
のでも良いが、一般の飼料または飼料原料にオルニチン
またはその塩を添加して得られる飼料があげられる。飼
料としては、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用
飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等
の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげ
られる。The feed of the present invention may be any feed containing ornithine or a salt thereof as an active ingredient, and examples thereof include a general feed or a feed obtained by adding ornithine or a salt thereof to a feed material. . Examples of the feed include feed for pets such as dogs, cats and mice, feed for livestock such as cows and pigs, feed for poultry such as chickens and turkeys, feed for cultured fish such as Thailand and yellowtail.
【００４１】オルニチンまたはその塩を添加する具体的
な飼料としては、例えば蛋白質１０〜７０重量％、油脂
類０〜５０重量％、炭水化物５〜８０重量％、ビタミン
混合物０．１〜５重量％、ミネラル混合物０．５〜１５
重量％、ならびに繊維質０〜２０重量％となるように調
製された飼料があげられる。蛋白質としては、例えば大
豆などの豆類、トウモロコシなどの穀類、馬鈴薯など芋
類等に由来する植物性蛋白質、家禽の卵由来アルブミン
およびグロブリン、家畜乳由来のカゼインおよびホエ
イ、家禽家畜肉由来のコラーゲン、家禽家畜肉および魚
貝類由来の蛋白質、家禽家畜血液由来のグロブリンおよ
びアルブミン等の動物性蛋白質等があげられる。Specific feeds to which ornithine or a salt thereof is added include, for example, protein 10 to 70% by weight, fats and oils 0 to 50% by weight, carbohydrates 5 to 80% by weight, vitamin mixture 0.1 to 5% by weight, Mineral mixture 0.5-15
A feed prepared to have a weight percentage of 0 to 20% by weight and a fiber content of 0 to 20% by weight is included. Examples of proteins include beans such as soybeans, grains such as corn, vegetable proteins derived from potatoes such as potatoes, albumin and globulin derived from poultry eggs, casein and whey derived from livestock milk, collagen derived from poultry livestock meat, Examples thereof include proteins derived from poultry livestock meat and fish and shellfish, and animal proteins such as globulin and albumin derived from poultry livestock blood.
【００４２】油脂としては、例えばコーン、大豆、サフ
ラワー、キャノーラ、菜種、オリーブ、胡麻、ひまわ
り、綿実、ピーナツ、ココナツ、カカオ、米、椿、クヘ
アならびにパームなどに由来する植物性脂肪、ラード
（豚脂）、タロー（牛脂）、鶏油、羊油、魚油、鯨油な
ど畜肉水産物由来の脂肪、ならびにバターなどの乳脂に
由来する脂肪等の動物性脂肪等があげられる。Examples of the oils and fats include vegetable fats derived from corn, soybean, safflower, canola, rapeseed, olive, sesame, sunflower, cottonseed, peanut, coconut, cacao, rice, camellia, cuhair and palm, and lard. (Pork tallow), tallow (beef tallow), fats derived from livestock meat and marine products such as chicken oil, sheep oil, fish oil, whale oil, and animal fats such as fats derived from milk fat such as butter.
【００４３】炭水化物としては、例えば、馬鈴薯および
さつまいもなど芋類由来のでんぷん、コーン、米、小麦
などの穀類由来のでんぷんおよびでんぷんの加水分解
物、麦芽糖、しょ糖、ならびに乳糖などの二糖類、果
糖、ブドウ糖、ガラクトース、アラビノース、マンノー
ス、ならびにキシロースなどの単糖類等があげられる。
繊維質としては、例えばセルロースおよびヘミセルロー
スに含まれるグルカン、キシラン、マンナン、ガラクタ
ンおよびそれらの誘導体、アルギン酸、カラギーナンお
よびファーセレランなど海草由来食物繊維、ポリウロニ
ドなどのガム類、デキストリン中の難消化性成分、ガラ
クツロナン、リグニン、キチン、キトサン、およびサイ
リウム並びにそれらの加水分解物等があげられる。Examples of the carbohydrates include starch derived from potatoes such as potato and sweet potato, starch and starch hydrolyzate derived from cereals such as corn, rice and wheat, maltose, sucrose, and disaccharides such as lactose, fructose, Examples thereof include glucose, galactose, arabinose, mannose, and monosaccharides such as xylose.
Examples of the fiber include glucan, xylan, mannan, galactan and derivatives thereof contained in cellulose and hemicellulose, dietary fiber derived from seaweed such as alginic acid, carrageenan and furceleran, gums such as polyuronide, indigestible component in dextrin, galacturonan. , Lignin, chitin, chitosan, psyllium, and hydrolysates thereof.
【００４４】ミネラルとしては、例えばカルシウム、リ
ン、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、マンガン、
鉄、銅、亜鉛、コバルト、ヨウ素、セレニウム、クロ
ム、臭素、フッ素、モリブデン、ヴァナジウム、ニッケ
ル、リチウム等があげられる。ビタミンとしては、例え
ばビタミンＡ、ビタミンＤ3（コレカルシフェロー
ル）、ビタミンＥ、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミ
ンＢ6、ビタミンＢ12、ニコチン酸、パントテン酸、葉
酸、ビオチン、ビタミンＫ3等があげられる。Examples of minerals include calcium, phosphorus, magnesium, potassium, sodium, manganese,
Examples thereof include iron, copper, zinc, cobalt, iodine, selenium, chromium, bromine, fluorine, molybdenum, vanadium, nickel and lithium. Examples of vitamins include vitamin A, vitamin D3 (cholecalciferol), vitamin E, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, nicotinic acid, pantothenic acid, folic acid, biotin and vitamin K3.
【００４５】本発明の飼料は、リンの消化管吸収、およ
び腎臓における再吸収を阻害または促進する物質、およ
びステロイド等を含有するものが好ましい。飼料原料と
しては、例えば穀物類、そうこう類、植物性油かす類、
動物性飼料原料、その他飼料原料、精製品等があげられ
る。穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん
麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろ
こし、大豆等があげられる。The feed of the present invention preferably contains a substance that inhibits or promotes absorption of phosphorus in the digestive tract and reabsorption in the kidney, and steroids. Examples of feed ingredients include cereals, plasters, vegetable oil residues,
Examples include animal feed raw materials, other feed raw materials, and refined products. Examples of the grains include milo, wheat, barley, oats, rye, brown rice, buckwheat, foxtail millet, acne, hie, corn, soybean and the like.
【００４６】そうこう類としては、米、大麦、小麦、お
よびトウモロコシ等のぬか、脱脂ぬか、ふすま、末粉、
胚芽、スクリーニング、およびペレット等があげられ
る。植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな
粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラ
ワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ごま油かす、
ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、から
し油かす等があげられる。Examples of the soybeans include rice, barley, wheat, corn and the like bran, defatted bran, bran, powdered flour,
Examples include germ, screening, and pellets. Examples of the vegetable oil residue include soybean oil residue, soybean oil residue, linseed oil residue, cottonseed oil residue, peanut oil residue, safflower oil residue, palm oil residue, palm oil residue, sesame oil residue,
Examples include sunflower oil residue, rapeseed oil residue, kapok oil residue, mustard oil residue.
【００４７】動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北
洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、
フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨
粉、家畜処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉
乳、カゼイン、乾燥ホエイ等があげられる。その他飼料
原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキュ
ーブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末
等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテン、
ミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカ
ー等）、でんぷん加工品（でんぷん等）、砂糖、発酵工
業産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、
しょう油かす等）、農産製造副産物（柑橘加工かす、豆
腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、その他（キャ
ッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピル
リナ、クロレラ、鉱物等）等があげられる。Examples of animal feed materials include fish meal (North Sea meal, imported meal, whole meal, coastal meal),
Examples include fish solve, meat powder, meat-and-bone meal, blood meal, broken hair, bone meal, livestock processing by-products, feather meal, silkworm, skim milk powder, casein, dried whey and the like. Other feed ingredients include plant foliage (alfalfa, hay cubes, alfalfa leaf meal, black acacia powder, etc.), corn processing industry by-products (corn gluten,
Meal, corn gluten feed, corn stapler, etc.), processed starch products (starch, etc.), sugar, fermented industrial products (yeast, beer residue, malt root, alcohol residue, etc.)
Soy sauce residue, etc., agricultural production by-products (citrus processed residue, tofu residue, coffee grounds, cocoa residue, etc.) and others (cassava, broad beans, guar meal, seaweed, krill, spirulina, chlorella, minerals, etc.).
【００４８】精製品としては、タンパク質（カゼイン、
アルブミン等）、アミノ酸、糖質（スターチ、セルロー
ス、しょ糖、グルコース等）、ミネラル、ビタミン等が
あげられる。本発明のオルニチンまたはその塩を有効成
分として含有することを特徴とするクロソ蛋白質発現量
の減少により引きおこされる疾患の治療または予防用の
飼料を動物に摂取させる場合、その摂取量は特に制限が
ないが、動物の体重１ｋｇあたり、一日あたりオルニチ
ンまたはその塩として、０．１ｍｇ〜５０ｇ、好ましく
は０．５ｍｇ〜１０ｇである。この摂取量を１日間〜１
年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間、摂取し続ける。但
し、この摂取量はあくまでも目安であり、摂取動物の種
類、年齢、体重等に応じて適宜好適な範囲に調整するこ
とができる。The purified products include proteins (casein,
Albumin, etc.), amino acids, sugars (starch, cellulose, sucrose, glucose, etc.), minerals, vitamins and the like. When the animal is ingested a feed for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein, which contains ornithine or a salt thereof of the present invention as an active ingredient, the intake amount is not particularly limited. However, the amount of ornithine or a salt thereof is 0.1 mg to 50 g, preferably 0.5 mg to 10 g per 1 kg of animal body weight per day. This intake for 1 day to 1
Continue to take for a year, preferably for 2 weeks to 3 months. However, this intake amount is merely a guide, and can be appropriately adjusted within a suitable range according to the type, age, weight, etc. of the ingested animal.
【００４９】また、本願発明の飼料または飲食品には二
価の陽イオン金属を含有する化合物およびリンを含有す
る化合物からなる群から選ばれる少なくとも一種の化合
物を含むものが好ましい。二価の陽イオン金属として
は、例えばカルシウム、マグネシウムおよび亜鉛が好ま
しくマグネシウム、亜鉛がより好ましく、亜鉛が特に好
ましい。The feed or food or drink of the present invention preferably contains at least one compound selected from the group consisting of divalent cation metal-containing compounds and phosphorus-containing compounds. As the divalent cation metal, for example, calcium, magnesium and zinc are preferable, magnesium and zinc are more preferable, and zinc is particularly preferable.
【００５０】該金属を含有する化合物としては、例え
ば、有機金属塩、無機金属塩があげられる。有機金属塩
としては、オロット酸亜鉛等のオロット酸等の有機酸金
属塩、また、無機金属塩としては、塩化マグネシウム、
塩化亜鉛等のハロゲン化金属塩があげられる。リンを含
有する化合物としては、例えば無機リン酸塩およびリン
酸エステル等があげられる。無機リン酸塩としては、た
とえばリン酸塩（ＰＯ4 3-）、リン酸水素塩（ＨＰ
Ｏ4 2-）リン酸二水素塩（Ｈ2ＰＯ4 -）、二リン酸塩（Ｐ
2Ｏ7 4-）、二リン酸二水素塩（Ｈ2Ｏ7Ｐ2 2-）、三リン
酸塩（Ｐ3Ｏ10 5-）、四リン酸塩（Ｐ 4Ｏ13 6-）、メタリ
ン酸塩（ＰＯ3 -）、亜リン酸塩（ＨＰＯ3 2-）、次リン
酸塩（Ｐ2Ｏ6 4-）、次亜リン酸塩（ＰＨ2Ｏ2 -）、ヒド
ロキシアパタイトなどがあげられる。また、リン酸エス
テルとしては加水分解時に無機リン酸を遊離するアデノ
シン三リン酸、フィチン酸などがあげられる。As the compound containing the metal, for example,
Examples thereof include organic metal salts and inorganic metal salts. Organic metal salt
As an organic acid gold such as orotic acid such as zinc orotic acid
As a metal salt, or an inorganic metal salt, magnesium chloride,
Examples thereof include metal halide salts such as zinc chloride. Including phosphorus
Examples of the compound having are inorganic phosphate and phosphorus.
Examples thereof include acid esters. As an inorganic phosphate,
For example, phosphate (POFour 3-), Hydrogen phosphate (HP
OFour 2-) Dihydrogen phosphate (H2POFour -), Diphosphate (P
2O7 Four-), Dihydrogen diphosphate (H2O7P2 2-), Sanrin
Acid salt (P3OTen Five-), Tetraphosphate (P FourO13 6-), Metallic
Phosphate (PO3 -), Phosphite (HPO3 2-), Next phosphorus
Acid salt (P2O6 Four-), Hypophosphite (PH2O2 -), Hide
Examples include loxyapatite. In addition, phosphate
As an adeno, which releases inorganic phosphate during hydrolysis
Examples include syntriphosphate and phytic acid.
【００５１】飼料または飲食品中の二価の陽イオン金属
を含有する化合物中の金属濃度としては、飼料または飲
食品中の他の成分、例えばリン濃度等により変化する
が、例えば金属濃度として飼料または飲食品中の乾燥重
量あたり０．００１重量％〜５重量％が好ましく、０．
０１重量％〜２重量％がより好ましく、０．１重量％〜
１重量％が特に好ましい。クロソ蛋白質発現量の減少に
伴う疾患の治療または予防には、０．１〜５重量％が好
ましく、０．２〜２重量％がより好ましい。The metal concentration in the compound containing a divalent cation metal in the feed or food or drink varies depending on the other components in the feed or food or drink, such as the phosphorus concentration. Alternatively, 0.001 to 5% by weight based on the dry weight of the food or drink is preferable, and
More preferably 01 wt% to 2 wt%, 0.1 wt% ~
1% by weight is particularly preferred. For the treatment or prevention of diseases associated with a decrease in the expression amount of crosoprotein, 0.1 to 5% by weight is preferable, and 0.2 to 2% by weight is more preferable.
【００５２】飼料または飲食品中のリンを含有する化合
物の濃度としては、飼料または飲食品中の他の成分、例
えば二価の陽イオン金属濃度等により変化するが、例え
ばリン濃度として乾燥重量あたり０．００１重量％〜５
重量％が好ましく、０．０１重量％〜２重量％がより好
ましく、０．１重量％〜１重量％が特に好ましい。クロ
ソ蛋白質の発現量の減少に伴う疾患の治療または予防に
は、０．００１〜１．０重量％が好ましく、０．０１〜
０．６重量％がより好ましい。The concentration of the phosphorus-containing compound in the feed or food or drink varies depending on other components in the feed or food or drink, such as the concentration of divalent cation metal, but is, for example, the phosphorus concentration per dry weight. 0.001% by weight to 5
Weight% is preferable, 0.01 weight% -2 weight% is more preferable, 0.1 weight% -1 weight% is especially preferable. For treating or preventing a disease associated with a decrease in the expression level of closoprotein, 0.001 to 1.0% by weight is preferable, and 0.01 to 1.0% by weight is preferable.
0.6% by weight is more preferred.
【００５３】特に、クロソ蛋白質発現量の減少により引
きおこされる疾患の治療または予防には、無機リン酸塩
（ＰＯ4 3-）の形態にあるリン濃度は、飼料または飲食
品中に乾燥重量として０．００１重量％〜０．８重量％
含有するものが好ましく、０．０１重量％〜０．７重量
％がより好ましく、０．１重量％〜０．６５重量％が特
に好ましい。Particularly, for the treatment or prevention of diseases caused by a decrease in the expression level of closoprotein, the phosphorus concentration in the form of inorganic phosphate (PO 4 3− ) is used as a dry weight in feed or food and drink. 0.001% by weight to 0.8% by weight
What is contained is preferable, 0.01 weight% -0.7 weight% is more preferable, 0.1 weight% -0.65 weight% is especially preferable.
【００５４】飼料または飲食品中の二価の陽イオン金属
濃度およびリン濃度は、乾燥飼料または飲食品に対する
金属およびリンの重量％であり、飼料または飲食品中の
金属およびリン濃度は公知の方法で測定できる。本発明
のオルニチンまたはその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする動物のクロソ蛋白質発現量の減少により
引きおこされる疾患の治療または予防用の飼料は、特
に、クロソ変異ホモ動物用の飼料として用いるのが好ま
しく、クロソ変異ホモ動物に摂取させることにより該ク
ロソ変異ホモ動物の早期老化様症の発症を治療または予
防することができる。The divalent cation metal concentration and phosphorus concentration in the feed or food and drink are the weight percentages of metal and phosphorus in the dry feed or food and drink, and the metal and phosphorus concentrations in the feed and food and drink are known methods. Can be measured at. A feed for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression amount of closoprotein of an animal, which comprises ornithine or a salt thereof of the present invention as an active ingredient, particularly as a feed for a croso mutant homozygous animal. It is preferable to use it, and by ingesting it into a croso mutant homo animal, it is possible to treat or prevent the onset of premature senescence-like disease in the croso mutant homo animal.
【００５５】クロソ変異ホモ動物の早期老化様症の治療
または予防剤、並びにクロソ変異ホモ動物の早期老化様
症の治療または予防用飼料は、例えばクロソ変異ホモ動
物の寿命を延長させる目的、クロソ変異ホモ動物に特有
の老化様症状の発症を抑制もしくは軽減化させる目的、
繁殖能力を付与する目的またはクロソ蛋白質発現量を調
節する目的等クロソ変異ホモ動物の早期老化様症の治療
または予防の目的のために使用できる。A therapeutic or prophylactic agent for premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, and a feed for treating or preventing premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal are provided for the purpose of prolonging the life of the croso mutant homozygous animal, for example. The purpose of suppressing or reducing the onset of aging-like symptoms unique to homozygous animals,
It can be used for the purpose of imparting fertility or controlling the expression level of closoprotein, for the purpose of treating or preventing premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal.
【００５６】本発明は、寿命が延長された状態のクロソ
変異ホモ動物、病態発症が抑制もしくは軽減された状態
のクロソ変異ホモ動物、繁殖能力を獲得したクロソ変異
ホモ動物またはクロソ蛋白質発現量が調節された動物を
提供する。また、本発明は上記方法で得られる加齢（成
熟）した該病態発症が抑制もしくは軽減された状態であ
ったクロソ変異ホモ動物であり、再度病態が発症してい
る加齢（成熟）したクロソ変異ホモ動物を提供する。こ
れらはいずれも病態を発症しているクロソ変異ホモ動物
と同様に、老化症状の治療および予防法、老化メカニズ
ムの解析、クロソ遺伝子あるいは蛋白質のメカニズム解
析等の研究に有用な実験材料となる。The present invention relates to a Kuroso mutant homo animal having an extended lifespan, a Kuroso mutant homo animal in which the onset of pathological conditions is suppressed or reduced, a Kuroso mutant homo animal having acquired reproductive ability, or the expression amount of a croso protein is regulated. Provided animals. Further, the present invention is a chrono mutant homozygous animal obtained by the above method, which was in a state in which the onset (mature) of the onset of the pathological condition was suppressed or reduced, and the aged (mature) closo having the onset of the pathological condition again. A mutant homozygous animal is provided. These are useful experimental materials for studies such as treatment and prevention of aging symptoms, analysis of aging mechanism, and analysis of mechanism of closo gene or protein, as in the case of closo mutant homozygotes that develop pathological conditions.
【００５７】本発明のクロソ変異ホモ動物の早期老化症
の治療または予防方法を実施するには、本願発明の治療
もしくは予防剤または本願発明の飼料と必要に応じて他
の飼料または飲料水とを動物に給餌する以外は特に制限
が無く、通常の対象動物を飼育する方法または繁殖させ
る方法で行うことができる。本発明の飼料は離乳以降か
ら連続して給餌することが好ましい。本発明の飼料で飼
育し、成熟期を迎えたクロソ変異ホモ個体は繁殖能力を
獲得しており、ホモ個体同士、雄雌の交配によりホモ個
体の増殖が可能である。In order to carry out the method for treating or preventing premature aging of a closo mutant homo animal of the present invention, the therapeutic or prophylactic agent of the present invention or the feed of the present invention and, if necessary, other feed or drinking water is used. There is no particular limitation other than feeding the animal, and it can be carried out by a usual method for raising or breeding the target animal. The feed of the present invention is preferably fed continuously after weaning. The Kuroso mutant homo individual, which has been bred with the feed of the present invention and has reached the maturity stage, has acquired reproductive ability, and the homo individual can be propagated by mating homo individuals with each other and males and females.
【００５８】本発明の治療または予防剤並びに本発明の
飼料は３週齢における離乳後から1週間与えることによ
り、その後の発育を充分期待することができ、また、一
旦繁殖能力を獲得したクロソ変異ホモ動物に対しては、
その後は該治療剤または予防剤並びに該飼料を必ずしも
与える必要は無く、通常の飼料を与えることができる。By giving the therapeutic or prophylactic agent of the present invention and the feed of the present invention for 1 week after weaning at 3 weeks of age, it is possible to sufficiently expect the subsequent development and to obtain the reproductive ability once. For homozygous animals,
After that, it is not always necessary to give the therapeutic or prophylactic agent and the feed, and a normal feed can be given.
【００５９】該治療または予防剤並びに該飼料を給餌す
る期間としては、離乳以降２日間が好ましく、離乳以降
1週間がより好ましく、離乳以降、クロソ変異ホモ動物
以外の通常の対象動物が繁殖可能な時期となるまでがと
くに好ましい。通常の対象動物が繁殖可能な時期は、マ
ウスでは通常生後８週齢前後からなので、離乳以降、８
〜１５週後まで該飼料を給餌することがより好ましい。
繁殖能力を獲得したクロソ変異ホモ動物は、遺伝的にホ
モであり、得られる子孫は全てクロソ変異ホモ動物とな
ることから、繁殖親として好適に用いることができる。
また、クロソ変異ホモ動物の老化様症状の発症を誘導ま
たは促進させることができる飼料を給餌することによ
り、加齢（成熟）したクロソ変異ホモ動物による老化様
病態モデル動物が提供される。ここで、クロソ変異ホモ
動物の老化様症状の発症を誘導または促進させることが
できる飼料とは、クロソ変異ホモ動物の老化様症状を誘
導または促進させることができる飼料であれば何でも構
わないが、例えばＣＥ２、ＯＡ２（日本クレア社製）な
どがあげられる。また、カゼイン２０重量部、ラード５
重量部、コーン油１重量部、ショ糖２０重量部、セルロ
ース５重量部、塩化コリン０．２重量部、ＡＩＮ−７６
組成ビタミン混合物１重量部、リン酸二水素カリウム
４．８５重量部、ＡＩＮ−７６組成ミネラル混合物３．
５重量部、ならびにコーンスターチ３９．４５重量部を
均一に混和することによって作成することができる粉末
飼料を用いてもよい。The period for feeding the therapeutic or prophylactic agent and the feed is preferably 2 days after weaning, and more preferably after weaning.
One week is more preferable, and it is particularly preferable after weaning until the time when a normal target animal other than the Kuroso mutant homozygous animal can breed. The normal breeding period of the target animal is about 8 weeks after birth in the mouse, so it is possible to reproduce 8 times after weaning.
More preferably, the feed is fed until after ~ 15 weeks.
Since the Kuroso mutant homozygous animals that have acquired the reproductive ability are genetically homozygous and all the progeny obtained are Kuroso mutant homozygous animals, they can be preferably used as breeding parents.
In addition, by feeding a feed capable of inducing or promoting the onset of senescence-like symptoms in the Kuroso mutant homozygous animals, an animal model for senescence-like pathological condition by an aging (mature) Kuroso mutant homozygous animal is provided. Here, the feed capable of inducing or promoting the onset of senescence-like symptoms of the Kuroso mutant homo animal may be any feed as long as it can induce or promote the senescence-like symptoms of the Kuroso mutant homo animal, For example, CE2, OA2 (manufactured by CLEA Japan, Inc.) and the like can be mentioned. Also, 20 parts by weight of casein and 5 parts of lard
Parts by weight, corn oil 1 part by weight, sucrose 20 parts by weight, cellulose 5 parts by weight, choline chloride 0.2 parts by weight, AIN-76
1. Vitamin composition 1 part by weight, potassium dihydrogen phosphate 4.85 parts by weight, AIN-76 composition mineral mixture 3.
You may use the powder feed which can be made by uniformly mixing 5 parts by weight and 39.45 parts by weight of corn starch.
【００６０】本発明において、クロソ蛋白質発現量の調
節された動物あるいは発症がコントロールされた動物と
は、通常では成熟し得ないクロソ変異動物を一定期間ク
ロソ変異ホモ動物の老化様症状の発症を抑制または軽減
させることができる飼料で飼育し発育させた後、途中か
ら飼料組成をクロソ変異ホモ動物の老化様症状の発症を
誘導または促進させることができる飼料に変更し、個体
が加齢（成熟）した段階でクロソ蛋白質を減少あるいは
クロソ変異症状を発症させたもの、また、すでにクロソ
変異症状が見られた後にクロソ変異ホモ動物の老化様症
状の発症を抑制または軽減させることができる飼料によ
り回復したもの、さらに、野生型あるいはクロソ変異ヘ
テロ動物に対してクロソ変異ホモ動物の老化様症状の発
症を抑制もしくは軽減または誘導もしくは促進させるこ
とができる複数の飼料を様々な期間様々の組合せで給餌
し飼育しクロソ遺伝子が減少あるいは上昇したものをい
う。In the present invention, an animal whose expression level of closoprotein is regulated or whose onset is controlled means that a croso mutant animal that cannot normally mature is suppressed for a certain period of time from the onset of senescence-like symptoms in a croso mutant homo animal. Or, after raising and developing with a feed that can be reduced, the feed composition was changed from the middle to a feed that can induce or accelerate the onset of aging-like symptoms in Kuroso mutant homozygous animals, and the individual ages (maturing). Those who had decreased crosoproteins or developed symptoms of croso mutation at the stage of recovery, and were recovered by a diet that can suppress or reduce the onset of senescence-like symptoms in croso mutant homozygous animals after already showing croso mutation symptoms. In addition, it suppresses the onset of senescence-like symptoms in croso mutant homozygous animals against wild type or croso mutant hetero animals. A plurality of feed can be reduced or induce or promote fed at different periods various combinations refers to those reared closo gene is reduced or increased.
【００６１】該飼料中成分を切替えるタイミングおよび
その飼料成分自体を変化させることにより、動物のクロ
ソ蛋白質の発現レベル、発症の度合い、寿命などをさま
ざまに調節することが出来る。以下に本発明の実施例を
示す。なお、下記実施例で使用する化合物は、下記製造
会社のものを用いた。By changing the timing of switching the components in the feed and the components of the feed itself, the expression level, the degree of onset, the life span, etc. of the animal's closoprotein can be variously adjusted. Examples of the present invention will be shown below. The compounds used in the following examples were from the following manufacturing companies.
【００６２】ラード（キシダ化学社製）、コーン油（ナ
カライテスク社製）、ショ糖（キシダ化学社製）、セル
ロース（オリエンタル酵母社製）、カゼイン（オリエン
タル酵母社製）、塩化コリン（キシダ化学社製）、ビタ
ミン混合物（ＡＩＮ−７６、オリエンタル酵母社製）、
ミネラル混合物（ＡＩＮ−７６、オリエンタル酵母社
製）、コーンスターチ（キシダ化学社製）、リン酸二水
素カリウム（キシダ化学社製）。Lard (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.), corn oil (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.), sucrose (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.), cellulose (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.), casein (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.), choline chloride (Kishida Chemical Co., Ltd.). ), Vitamin mixture (AIN-76, Oriental Yeast),
Mineral mixture (AIN-76, Oriental Yeast Co., Ltd.), corn starch (Kishida Chemical Co., Ltd.), potassium dihydrogen phosphate (Kishida Chemical Co., Ltd.).
【００６３】[0063]
【実施例】実施例１
６０℃の湯浴中で溶かしたラード５重量部、コーン油１
重量部、ショ糖２０重量部およびセルロース５重量部を
ボール中でゴムへらを用いて均一に混和した。カゼイン
２０重量部のおよそ半分量に対し塩化コリン０．２重量
部、ビタミン混合物１重量部、オルニチン塩酸塩２重量
部ならびにリン酸二水素カリウム０．９重量部を乳鉢を
用いて希釈した。ミネラル混合物３．５重量部、カゼイ
ン２０重量部の残り、およびコーンスターチ４１．４重
量部を、あらかじめ乳鉢を用いて希釈したものおよびあ
らかじめボール中で作製した混合物とともに、自動ミキ
サーを用いて１０分間程度処理することで均一に混和
し、粉末飼料を調製した。本飼料中のリン含量は０．７
７重量％であった。EXAMPLES Example 1 5 parts by weight of lard melted in a 60 ° C. water bath, corn oil 1
By weight, 20 parts by weight of sucrose and 5 parts by weight of cellulose were uniformly mixed in a bowl using a rubber spatula. 0.2 parts by weight of choline chloride, 1 part by weight of a vitamin mixture, 2 parts by weight of ornithine hydrochloride and 0.9 parts by weight of potassium dihydrogen phosphate were diluted with a mortar to about half of 20 parts by weight of casein. 3.5 parts by weight of the mineral mixture, the rest of 20 parts by weight of casein, and 41.4 parts by weight of corn starch are diluted with a mortar in advance and a mixture prepared in a bowl in advance, together with an automatic mixer for about 10 minutes. By processing, they were mixed uniformly to prepare a powdered feed. Phosphorus content in this feed is 0.7
It was 7% by weight.
【００６４】比較例１
６０℃の湯浴中で溶かしたラード５重量部、コーン油１
重量部、ショ糖２０重量部およびセルロース５重量部を
ボール中でゴムへらを用いて均一に混和した。Comparative Example 1 5 parts by weight of lard melted in a water bath at 60 ° C., corn oil 1
By weight, 20 parts by weight of sucrose and 5 parts by weight of cellulose were uniformly mixed in a bowl using a rubber spatula.
【００６５】カゼイン２０重量部のおよそ半分量に対し
塩化コリン０．２重量部、ビタミン混合物１重量部、な
らびにリン酸二水素カリウム０．９重量部を乳鉢を用い
て希釈した。ミネラル混合物３．５重量部、カゼイン２
０重量部の残りおよびコーンスターチ４３．４重量部
を、あらかじめ乳鉢を用いて希釈したもの、およびあら
かじめボール中で作製した混合物とともに、自動ミキサ
ーを用いて１０分間程度処理することで均一に混和し、
粉末飼料を調製した。本飼料中のリン含量は０．７７重
量％であった。About 20 parts by weight of casein, 0.2 parts by weight of choline chloride, 1 part by weight of a vitamin mixture, and 0.9 parts by weight of potassium dihydrogen phosphate were diluted with a mortar. 3.5 parts by weight of mineral mixture, casein-2
The remaining 0 parts by weight and 43.4 parts by weight of corn starch were uniformly diluted by treating with an automatic mixer for about 10 minutes together with the mixture previously diluted in a mortar and the mixture prepared in advance in a bowl,
Powdered feed was prepared. The phosphorus content in this feed was 0.77% by weight.
【００６６】実施例２
６０℃の湯浴中で溶かしたラード５重量部、コーン油１
重量部、ショ糖２０重量部およびセルロース５重量部を
ボール中でゴムへらを用いて均一に混和した。Example 2 5 parts by weight of lard melted in a water bath at 60 ° C., corn oil 1
By weight, 20 parts by weight of sucrose and 5 parts by weight of cellulose were uniformly mixed in a bowl using a rubber spatula.
【００６７】カゼイン２０重量部のおよそ半分量に対し
塩化コリン０．２重量部、ビタミン混合物１重量部、な
らびにオルニチン塩酸塩２重量部を乳鉢を用いて希釈し
た。ミネラル混合物３．５重量部、カゼイン２０重量部
の残り、およびコーンスターチ４１．４重量部を、あら
かじめ乳鉢を用いて希釈したものおよびあらかじめボー
ル中で作製した混合物とともに、自動ミキサーを用いて
１０分間程度処理することで均一に混和し、粉末飼料を
調製した。本飼料中のリン含量は０．５７重量％とな
る。About 20 parts by weight of casein, about 0.2 parts by weight of choline chloride, 1 part by weight of vitamin mixture, and 2 parts by weight of ornithine hydrochloride were diluted with a mortar. 3.5 parts by weight of the mineral mixture, the rest of 20 parts by weight of casein, and 41.4 parts by weight of corn starch are diluted with a mortar in advance and a mixture prepared in a bowl in advance, together with an automatic mixer for about 10 minutes. By processing, they were mixed uniformly to prepare a powdered feed. The phosphorus content in this feed is 0.57% by weight.
【００６８】比較例２
６０℃の湯浴中で溶かしたラード５重量部、コーン油１
重量部、ショ糖２０重量部およびセルロース５重量部を
ボール中でゴムへらを用いて均一に混和した。Comparative Example 2 5 parts by weight of lard melted in a water bath at 60 ° C., corn oil 1
By weight, 20 parts by weight of sucrose and 5 parts by weight of cellulose were uniformly mixed in a bowl using a rubber spatula.
【００６９】カゼイン２０重量部のおよそ半分量に対し
塩化コリン０．２重量部、ならびにビタミン混合物１重
量部を乳鉢を用いて希釈した。ミネラル混合物３．５重
量部、カゼイン２０重量部の残りおよびコーンスターチ
４４．３重量部を、あらかじめ乳鉢を用いて希釈したも
の、およびあらかじめボール中で作製した混合物ととも
に、自動ミキサーを用いて１０分間程度処理することで
均一に混和し、粉末飼料を調製した。本飼料中のリン含
量は０．５７重量％であった。About 20 parts by weight of casein, about 0.2 parts by weight of choline chloride, and 1 part by weight of a vitamin mixture were diluted with a mortar. 3.5 parts by weight of mineral mixture, the rest of 20 parts by weight of casein and 44.3 parts by weight of corn starch are diluted with a mortar in advance, and a mixture prepared in a ball in advance, together with an automatic mixer for about 10 minutes. By processing, they were mixed uniformly to prepare a powdered feed. The phosphorus content in this feed was 0.57% by weight.
【００７０】実施例３
京都大学大学院医学研究科病理系腫瘍生物学講座より分
与されたクロソ変異ヘテロマウスのひとつがいを交配
し、クロソ変異を有するマウスを増殖した。ＰＣＲ法に
よりクロソ変異ホモ接合体、クロソ変異ヘテロ接合体、
および野生型を確認した。クロソ変異ホモ接合体の雄を
実施例１あるいは比較例１で製造した飼料で飼育し、経
時的に体重を測定した（個体数、各群４頭）。粉末飼料
は、市販の粉末給餌器（夏目製作所社製：ＫＮ−６７５
Ｎｏ．４）を用いて、水はフィルターを通した水道水
を自由摂取で与えた。飼育室は室温２４±１℃、湿度５
５±１０％のＳＰＦ（specific pathogen free）環境と
した。その結果を第１表に示す。なおクロソ蛋白質の発
現レベルは比較例１の飼料を与えられ、６週齢まで飼育
した群の平均値を１００とした相対値で示した。Example 3 One pair of closo mutant hetero mice, which were distributed by the Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, was bred to grow mice carrying the closo mutation. Chroso mutant homozygotes, Kuroso mutant heterozygotes by PCR
And wild type was confirmed. Males of Kuroso mutant homozygotes were bred with the feed produced in Example 1 or Comparative Example 1, and the body weight was measured over time (number of individuals, 4 in each group). The powder feed is a commercially available powder feeder (KN-675 manufactured by Natsume Seisakusho).
No. 4) was used, and the tap water was filtered and was given ad libitum. Room temperature is 24 ± 1 ℃, humidity is 5
A 5 ± 10% SPF (specific pathogen free) environment was used. The results are shown in Table 1. The expression level of closoprotein was shown as a relative value with the average value of the group fed to the feed of Comparative Example 1 up to 6 weeks of age as 100.
【００７１】[0071]
【表１】 [Table 1]
【００７２】６週齢時点で観察した場合、オルニチンを
含まない比較例１の飼料で飼育したマウスの群では血糖
値、血清無機リン、体重がそれぞれ１６４±１４ｍｇ／
ｄｌ、１７．１±２．６ｍｇ／ｄｌ、１５．０±３．２
ｇを示したのに対し、オルニチンを含む実施例１の飼料
を与えた群ではそれぞれ２００±３１ｍｇ／ｄｌ、１
４．３±１．６ｍｇ／ｄｌ、１８．７±０．５ｇを示
し、すなわち、体重と血糖値は高値を、血清リンレベル
は低値を示し、早期老化様症の発症が抑制されている傾
向が示された。また、腎臓におけるクロソ蛋白質の発現
レベルはオルニチンを含まない比較例１の飼料を与えら
れたマウスでは１００±７５であったのに対し、オルニ
チンを含む実施例１の飼料を与えられたマウスの群では
発現レベルが増加し１８８±３８の値を示した。When observed at the age of 6 weeks, the group of mice fed with the feed of Comparative Example 1 containing no ornithine had a blood glucose level, serum inorganic phosphorus and body weight of 164 ± 14 mg / each.
dl, 17.1 ± 2.6 mg / dl, 15.0 ± 3.2
g, whereas in the group fed the feed of Example 1 containing ornithine, 200 ± 31 mg / dl, 1 respectively.
4.3 ± 1.6 mg / dl, 18.7 ± 0.5 g, that is, high body weight and blood glucose level, low serum phosphorus level, which suppresses the onset of premature aging-like illness A trend was shown. In addition, the expression level of closoprotein in the kidney was 100 ± 75 in the mice fed the diet of Comparative Example 1 containing no ornithine, whereas that of the group of mice fed the diet of Example 1 containing ornithine. The expression level increased and showed a value of 188 ± 38.
【００７３】この傾向は１１週齢においても同様で、オ
ルニチンを含まない比較例１の飼料で飼育したマウスの
群では血糖値、血清無機リン、体重がそれぞれ１５６±
３１ｍｇ／ｄｌ、１３．０±１．７ｍｇ／ｄｌ、１７．
７±１．９ｇを示したのに対し、オルニチンを含む実施
例１の飼料を与えた群ではそれぞれ１７８±１４ｍｇ／
ｄｌ、１０．５±０．５ｍｇ／ｄｌ、２１．６±１．７
ｇを示し、早期老化様症の発症の抑制が示された。ま
た、腎臓におけるクロソ蛋白質の発現レベルはオルニチ
ンを含まない比較例１の飼料を与えられたマウスでは１
８９±１１９であったのに対し、オルニチンを含む実施
例１の飼料を与えられたマウスの群では発現レベルが増
加し２３１±５５の値を示した。This tendency was the same even at 11 weeks of age, and in the group of mice fed with the feed of Comparative Example 1 containing no ornithine, the blood glucose level, serum inorganic phosphorus and body weight were 156 ±, respectively.
31 mg / dl, 13.0 ± 1.7 mg / dl, 17.
7 ± 1.9 g, whereas 178 ± 14 mg / group in each group fed the feed of Example 1 containing ornithine.
dl, 10.5 ± 0.5 mg / dl, 21.6 ± 1.7
g, showing suppression of the onset of premature aging. Moreover, the expression level of closoprotein in the kidney was 1 in the mice fed the diet of Comparative Example 1 containing no ornithine.
The expression level was increased in the group of mice fed the diet of Example 1 containing ornithine, which was 89 ± 119, and the value was 231 ± 55.
【００７４】以上のことから、オルニチンにはクロソ変
異ホモ雄マウスの腎臓クロソ蛋白質の発現レベルの上
昇、血糖値上昇、血清無機リンレベル低下、体重増加と
いった効果、すなわち早期老化様症の発症を抑制する効
果のあることが示された。From the above, ornithine suppresses the effects such as an increase in the expression level of renal closoprotein, an increase in blood glucose level, a decrease in serum inorganic phosphorus level, and an increase in body weight, ie, the onset of premature aging-like symptom, in males of closo mutant homozygous mice. It was shown that there is an effect.
【００７５】実施例４
実施例３と同様の方法によって得られたクロソ変異ホモ
接合体の雌を実施例１あるいは比較例１の飼料で８週齢
まで飼育し、体重を測定した。飼育方法は実施例３と同
様にした。その結果、比較例１の飼料を与えられた群で
は１０．９±０．７ｇであったのに対し、実施例１の飼
料を与えられて飼育された群では１４．１±１．７ｇを
示し、オルニチンを含む飼料を与えられた群で有意に高
値であった（Ｔ検定、Ｐ＜０．０５）。雌個体において
もオルニチンの体重増加効果が認められた。Example 4 A female of a homozygous closo mutant obtained by the same method as in Example 3 was bred to the diet of Example 1 or Comparative Example 1 up to 8 weeks of age, and the weight was measured. The breeding method was the same as in Example 3. As a result, the group fed with the feed of Comparative Example 1 showed 10.9 ± 0.7 g, whereas the group fed with the feed of Example 1 gave 14.1 ± 1.7 g. The values were significantly higher in the group given the ornithine-containing diet (T-test, P <0.05). The weight gain effect of ornithine was also observed in female individuals.
【００７６】実施例５
実施例３と同様の方法によって得られたクロソ変異ホモ
接合体の雌を実施例２あるいは比較例２の飼料で６週齢
まで飼育し、体重を測定した。飼育方法は実施例３と同
様にした。その結果、実施例２の飼料を与えられて飼育
された群では１６．５±０．７ｇ、比較例２の飼料を与
えられて飼育された群では１３．６±１．０ｇを示し、
オルニチンを含む飼料を与えられた群で有意に高値であ
った（Ｔ検定、Ｐ＜０．０１）。実施例４と同様にホモ
雌個体においてオルニチンの体重増加効果が認められ
た。Example 5 A female of a homozygous closo mutant obtained by the same method as in Example 3 was bred to the diet of Example 2 or Comparative Example 2 up to 6 weeks of age, and its weight was measured. The breeding method was the same as in Example 3. As a result, the group fed with the feed of Example 2 was raised 16.5 ± 0.7 g, and the group fed with the feed of Comparative Example 2 was 13.6 ± 1.0 g,
It was significantly higher in the group fed the feed containing ornithine (T test, P <0.01). As in Example 4, ornithine was found to have a body weight increasing effect in homozygous female individuals.
【００７７】実施例６
実施例１、比較例１、実施例２および比較例２の飼料を
用いて、実施例３と同様の方法で得られたクロソ変異ホ
モ接合体の雌を4頭ずつ飼育し、寿命を観察した。１１
週齢までの間に死亡した頭数は、実施例１および比較例
１の飼料を与えた場合、それぞれ０と２頭であった。ま
た、実施例２および比較例２の飼料を与えた場合、それ
ぞれ１と２頭であった。Example 6 Using the feeds of Example 1, Comparative Example 1, Example 2 and Comparative Example 2, four Kuroso mutant homozygous females obtained in the same manner as in Example 3 were bred. Then, the life was observed. 11
When the diets of Example 1 and Comparative Example 1 were fed, the numbers of animals that died by the age of weeks were 0 and 2 respectively. When the feeds of Example 2 and Comparative Example 2 were fed, the numbers were 1 and 2 respectively.
【００７８】以上のように、オルニチンを含む飼料を与
えられたマウスの死亡数が減り、寿命が延長することが
示された。As described above, it was shown that the number of deaths of mice fed the diet containing ornithine was reduced and their lifespan was extended.
【００７９】実施例７
ビタミンＡ酢酸１３．７６重量部、ビタミンＥ酢酸５０
０重量部、ビタミンＫ 3０．５重量部、ビタミンＢ1塩酸
塩６０重量部、ビタミンＢ2６０重量部、ビタミンＢ6塩
酸塩７０重量部、ビタミンＢ12０．１重量部、Ｄ−ビオ
チン２重量部、葉酸２０重量部、パントテン酸カルシウ
ム１６０重量部、ならびにニコチン酸３００重量部を９
８８１４重量部のショ糖に対して徐々に乳鉢を用いて希
釈しながら均一に混和し、ＡＩＮ−７６に準じた特殊配
合ビタミン混合物を作成した。Example 7
Vitamin A acetic acid 13.76 parts by weight, vitamin E acetic acid 50
0 parts by weight, vitamin K 30.5 parts by weight, vitamin B1hydrochloric acid
60 parts by weight salt, vitamin B260 parts by weight, vitamin B6salt
70 parts by weight of acid salt, vitamin B120.1 parts by weight, D-bio
Chin 2 parts by weight, folic acid 20 parts by weight, pantothenic acid calciu
160 parts by weight and 300 parts by weight of nicotinic acid
For 8814 parts by weight of sucrose, gradually dilute with a mortar.
Mix evenly while pouring, special distribution according to AIN-76
A combined vitamin mixture was created.
【００８０】６０℃の湯浴中で溶かしたラード５重量
部、コーン油１重量部、ショ糖２０重量部およびセルロ
ース５重量部をボール中でゴムへらを用いて均一に混和
した。カゼイン２０重量部のおよそ半分量に対し塩化コ
リン０．２重量部、前述の特殊配合ビタミン混合物１重
量部、ならびにオルニチン塩酸塩２重量部を乳鉢を用い
て希釈した。ミネラル混合物３．５重量部、カゼイン２
０重量部の残り、およびコーンスターチ４２．３重量部
を、あらかじめ乳鉢を用いて希釈したものおよびあらか
じめボール中で作製した混合物とともに、自動ミキサー
を用いて１０分間程度処理することで均一に混和し、粉
末飼料を調製した。5 parts by weight of lard, 1 part by weight of corn oil, 20 parts by weight of sucrose and 5 parts by weight of cellulose dissolved in a water bath at 60 ° C. were uniformly mixed in a ball using a rubber spatula. 0.2 parts by weight of choline chloride, 1 part by weight of the above-mentioned specially blended vitamin mixture, and 2 parts by weight of ornithine hydrochloride were diluted with a mortar to approximately half of 20 parts by weight of casein. 3.5 parts by weight of mineral mixture, casein-2
The remaining 0 parts by weight and 42.3 parts by weight of corn starch were uniformly mixed by treating with an automatic mixer for about 10 minutes together with a mixture previously diluted in a mortar and a mixture prepared in advance in a bowl, Powdered feed was prepared.
【００８１】比較例３
６０℃の湯浴中で溶かしたラード５重量部、コーン油１
重量部、ショ糖２０重量部およびセルロース５重量部を
ボール中でゴムへらを用いて均一に混和した。カゼイン
２０重量部のおよそ半分量に対し塩化コリン０．２重量
部、オロット酸亜鉛０．２５重量部ならびにＡＩＮ−７
６組成のビタミン混合物１重量部を乳鉢を用いて希釈し
た。ミネラル混合物３．５重量部、カゼイン２０重量部
の残り、およびコーンスターチ４４．０５重量部を、あ
らかじめ乳鉢を用いて希釈したものおよびあらかじめボ
ール中で作製した混合物とともに、自動ミキサーを用い
て１０分間処理することで均一に混和し、粉末飼料を調
製した。Comparative Example 3 5 parts by weight of lard melted in a water bath at 60 ° C., corn oil 1
By weight, 20 parts by weight of sucrose and 5 parts by weight of cellulose were uniformly mixed in a bowl using a rubber spatula. About 20 parts by weight of casein, about 0.2 parts by weight of choline chloride, 0.25 parts by weight of zinc orotate and AIN-7
1 part by weight of a 6-component vitamin mixture was diluted using a mortar. 3.5 minutes by weight of mineral mixture, the rest of 20 parts by weight of casein, and 44.05 parts by weight of corn starch are treated with an automatic mixer for 10 minutes together with a mixture previously diluted in a mortar and a mixture prepared in a bowl in advance. The mixture was mixed uniformly to prepare a powdered feed.
【００８２】実施例８
クロソ変異ホモマウスの雄を比較例３の飼料を用いて、
雌を実施例７もしくは比較例２の飼料を用いて８週齢ま
でそれぞれ飼育した。これらの雄雌を交配させ、雌の繁
殖成績を実施例７と比較例２の飼料間で比較した。な
お、交配の間、雄は雌のケージに移されたため、それぞ
れの雌の飼料を摂取した。Example 8 Males of Kuroso mutant homozygous mice were prepared by using the feed of Comparative Example 3,
Females were bred using the feed of Example 7 or Comparative Example 2 up to 8 weeks of age. These males and females were crossed, and the reproductive performance of females was compared between the feeds of Example 7 and Comparative Example 2. During the mating, the males were transferred to female cages, and thus the females were fed the diet.
【００８３】比較例２の飼料を摂取した母親４匹は、妊
娠し、合計で１６匹の新生児の出産した。しかしこれら
の新生児は、いずれも出産後２日目までに全て死亡し
た。すなわち、比較例２の飼料を用いて飼育した場合、
総出産仔数に対する離乳率は０％であった。一方、実施
例７の飼料を用いて飼育した母親６匹も妊娠し、合計１
２匹の新生児を出産した。実施例７の飼料を用いて母親
を飼育した場合、１２匹のうち８匹が３週齢まで発育し
離乳したことから、離乳率は６７％であった。産まれた
子供を１００％離乳させることの出来る母親は６匹中３
匹であった。以上より、オルニチンを摂取させることに
より、母親の繁殖成績が向上することが示された。Four mothers fed the feed of Comparative Example 2 became pregnant and gave birth to a total of 16 newborns. However, all of these newborns died by the second day after delivery. That is, when breeding with the feed of Comparative Example 2,
The weaning rate based on the total number of offspring was 0%. On the other hand, 6 mothers bred with the feed of Example 7 also became pregnant, totaling 1
I gave birth to two newborns. When the mothers were raised using the feed of Example 7, 8 out of 12 grew up to 3 weeks of age and weaned, so the weaning rate was 67%. 3 out of 6 mothers can wean a given baby 100%
It was a dog. From the above, it was shown that ingestion of ornithine improves the reproductive performance of mothers.
【発明の効果】本発明により、クロソ蛋白質発現量の減
少により引きおこされる疾患の治療または予防剤、クロ
ソ蛋白質発現量の減少により引きおこされる疾患の治療
または予防用の飼料または飲食品、クロソ変異ホモ動物
の早期老化様症状の治療または予防剤、クロソ変異ホモ
動物の早期老化様症状の治療または予防用の飼料または
飲食品、クロソ変異ホモ動物の早期老化様症状の治療ま
たは予防方法を提供することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a therapeutic or preventive agent for a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein, a feed or a food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein, and a closo mutation. Provided are a therapeutic or prophylactic agent for premature aging-like symptoms in homozygous animals, feed or food or drink for treating or preventing premature aging-like symptoms in closo mutant homozygous animals, and a method for treating or preventing premature senescence-like symptoms in closo mutant homozygous animals. be able to.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/42 Ａ６１Ｋ 33/42 Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １７１ １７１ (72)発明者 鍋島 陽一 京都府京都市上京区丸太町通堀川西入西丸 太町173メロディハイム二条城901 Ｆターム(参考） 2B150 AB10 AE34 AE38 BC01 CA01 CA22 CC01 CC08 CC14 CD10 CD26 CD30 CE09 CE11 CE18 CJ02 CJ08 DA57 DC08 DD49 DD50 DE01 DH04 DH05 DH09 4B018 MD19 ME10 MF08 4C086 AA01 AA02 DA34 HA03 HA04 HA19 MA01 MA03 MA04 MA52 NA09 NA10 NA14 ZC41 ZC52 4C206 AA01 AA02 FA53 JB02 KA11 MA01 MA03 MA04 MA72 NA09 NA10 NA14 ZC41 ZC52 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI Theme Coat (reference) A61K 33/42 A61K 33/42 A61P 43/00 A61P 43/00 171 171 (72) Inventor Yoichi Nabeshima Kyoto Prefecture 173 Melodiheim Nijo Castle 901 F Term (reference) 2173 Borizon Nishijo Marumachi 173, Horikawa-dori, Marutamachi, Kamigyo-ku, Kyoto (Reference) 2B150 AB10 AE34 AE38 BC01 CA01 CA22 CC01 CC08 CC14 CD10 CD26 CD30 CE09 CE11 CE18 CJ02 CJ08 DA57 DC08 DD49 DD50 DE01 DH04 DH05 DH19 ME09 4B018 MD MF08 4C086 AA01 AA02 DA34 HA03 HA04 HA19 MA01 MA03 MA04 MA52 NA09 NA10 NA14 ZC41 ZC52 4C206 AA01 AA02 FA53 JB02 KA11 MA01 MA03 MA04 MA72 NA09 NA10 NA14 ZC41 ZC52
Claims (10)
て含有することを特徴とする動物またはヒトのクロソ蛋
白質発現量の減少により引きおこされる疾患の治療また
は予防剤。1. A therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient.
項１記載の治療または予防剤。2. The therapeutic or prophylactic agent according to claim 1, wherein the disease is associated with aging.
て含有することを特徴とする動物またはヒトのクロソ蛋
白質発現量の減少により引きおこされる疾患の治療また
は予防用の飼料または飲食品。3. A feed or food or drink for treating or preventing a disease caused by a decrease in the expression level of closoprotein in animals or humans, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient.
よびリンを含有する化合物からなる群から選ばれる少な
くとも一種の化合物を含むものである請求項３記載の飼
料または飲食品。4. The feed or food or drink according to claim 3, which contains at least one compound selected from the group consisting of a compound containing a divalent cation metal and a compound containing phosphorus.
項３または４記載の治療または予防用の飼料または飲食
品。5. The feed or food or drink for treatment or prevention according to claim 3, wherein the disease is associated with aging.
て含有することを特徴とするクロソ変異ホモ動物の早期
老化様症の治療または予防剤。6. A therapeutic or prophylactic agent for premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient.
て含有することを特徴とするクロソ変異ホモ動物の早期
老化様症の治療または予防用の飼料。7. A feed for the treatment or prevention of premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, which comprises ornithine or a salt thereof as an active ingredient.
よびリンを含有する化合物からなる群から選ばれる少な
くとも１つの化合物を含むものである請求項７記載の飼
料。8. The feed according to claim 7, which contains at least one compound selected from the group consisting of a compound containing a divalent cation metal and a compound containing phosphorus.
ることを特徴とするクロソ変異ホモ動物の早期老化様症
の治療または予防方法。9. A method for treating or preventing premature senescence-like disease in a closo mutant homozygous animal, which comprises ingesting the feed according to claim 7 or 8.
請求項９記載の治療または予防方法。10. The treatment or prevention method according to claim 9, wherein the animal is a closo mutant homomouse.
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|---|---|---|---|
| JP2002369185A JP2003246728A (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Medicine for curing or preventing disease caused by decrease in the amount of closo-protein expression |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007031375A (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Oral agent for ameliorating skin quality |
| WO2021200996A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | 味の素株式会社 | Composition for ameliorating or preventing decreases in bone strength |
-
2002
- 2002-12-20 JP JP2002369185A patent/JP2003246728A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007031375A (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Oral agent for ameliorating skin quality |
| WO2021200996A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | 味の素株式会社 | Composition for ameliorating or preventing decreases in bone strength |
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