JP2003238417A - Stabilized phloretin glycoside composition, agent for prevention and treatment of diabetes containing the composition and health food - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a stabilized phloretin glycoside composition stabilized to the hydrolysis with β-glucosidase and effectively increasing the urine glucose level even by oral administration. <P>SOLUTION: The stabilized phloretin glycoside composition contains a phloretin glycoside expressed by formula (I) (the definitions of R<SP>1</SP>to R<SP>7</SP>are described in the specification) or its pharmacologically permissible salt and a glucono-1,5-lactone derivative expressed by formula (II) (the definitions of R<SP>8</SP>to R<SP>11</SP>are described in the specification) or its pharmacologically permissible salt. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、フロレチン配糖体
とグルコノ−１，５−ラクトン誘導体を含有するフロレ
チン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する
糖尿病の予防・治療剤、該安定化組成物を含有する糖尿
病合併症の予防・治療剤、該安定化組成物を含有する肥
満症の予防・治療剤、および該安定化組成物を含有する
保健食品、ならびにグルコノ−１，５−ラクトン誘導体
を含有するフロレチン配糖体の尿糖値上昇作用増強剤に
関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a stabilized composition of phloretin glycoside containing phloretin glycoside and glucono-1,5-lactone derivative, and prevention / treatment of diabetes mellitus containing the stabilized composition. Agent, prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications containing the stabilizing composition, prophylactic / therapeutic agent for obesity containing the stabilizing composition, and health food containing the stabilizing composition, and glucono- The present invention relates to a urinary sugar level-increasing action enhancer for a phloretin glycoside containing a 1,5-lactone derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来糖尿病の治療には、インスリン補給
のほか、経口糖尿病治療剤であるスルホニル尿素系製
剤、ビグアナイド系製剤などが用いられてきたが、いず
れも、副作用の問題があるため、より低毒性の製剤が求
められている。他方、糖尿病の症状の推移において、慢
性的な高血糖状態自体が病態の悪化をもたらすという理
論が発表され、この理論は、インスリンを使わずフロリ
ジンの皮下投与によって血糖値を長期間正常に制御した
結果病態が改善したとする実験によって実証された
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９，１５１０（１９
８７）、同８７，５６１（１９９１））。フロリジン
は、式2. Description of the Related Art Conventionally, in addition to insulin supplementation, sulfonylurea-based preparations, biguanide-based preparations, etc., which are oral antidiabetic agents, have been used for the treatment of diabetes. Formulations with low toxicity are required. On the other hand, in the course of diabetic symptom transition, a theory was announced that a chronic hyperglycemic state itself causes the deterioration of the disease state, and this theory controlled the blood glucose level for a long period of time by subcutaneous administration of phlorizin without using insulin. Results This was demonstrated by an experiment that the condition was improved (J. Clin. Invest. 79, 1510 (19
87), ibid., 87, 561 (1991)). Phlorizin has the formula

【０００３】[0003]

【化１３】 [Chemical 13]

【０００４】の構造を有するリンゴやナシなどの樹皮や
根皮などに含まれるフロレチン配糖体であり、腎尿細管
における糖の再吸収、および腸管における糖の吸収過程
など、糖の能動輸送系の特異的阻害剤であることが知ら
れている。フロリジンの糖吸収阻害メカニズムは、小腸
の上皮細胞あるいは腎臓の絨毛膜において、Na⁺−グル
コース共輸送担体（SGLT）のグルコース結合部位を競合
的に拮抗して輸送を抑制するものである（M.KASAHARA.,
Mebio,6,99-104(1998)）。すなわち、フロリジンは、腎
臓における糖の再吸収を抑制するとともに、腸管におけ
る糖の吸収過程で糖の能動輸送系を特異的に阻害し摂食
に伴う糖吸収を抑制することから、血糖値を正常に維持
しながら糖を尿中に***するという、従来の糖尿病治療
薬とは異なるメカニズムの糖尿病治療薬として利用が期
待されている。しかし、フロリジンの構造中にはβ−グ
ルコシド結合があるために、経口投与した場合には消化
管内でβ−グルコシダーゼによる加水分解を受けやす
く、必ずしも十分な効果を得ることができなかった（K.
Tujihara et al.,Chem.Pharm.Bull.,４４ １１７４−
１１８０（１９９６））。It is a phloretin glycoside contained in the bark and root bark of apples, pears and the like having the structure of, and is an active transport system of sugar such as reabsorption of sugar in renal tubule and absorption process of sugar in intestinal tract. It is known to be a specific inhibitor of The mechanism by which phlorizin inhibits glucose absorption is to suppress transport by competitively antagonizing the glucose binding site of Na ⁺ -glucose cotransporter (SGLT) in epithelial cells of the small intestine or chorion of the kidney (M. KASAHARA.,
Mebio, 6, 99-104 (1998)). That is, phlorizin suppresses the reabsorption of sugar in the kidney, and specifically inhibits the active sugar transport system during the absorption process of sugar in the intestinal tract to suppress the absorption of sugar associated with food intake. It is expected to be used as an antidiabetic drug having a mechanism different from the conventional antidiabetic drug that excretes sugar in urine while maintaining the above. However, since there is a β-glucoside bond in the structure of phlorizin, when it is orally administered, it is susceptible to hydrolysis by β-glucosidase in the digestive tract, and it was not always possible to obtain a sufficient effect (K.
Tujihara et al., Chem. Pharm. Bull., 44 1174-
1180 (1996)).

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】そのため、経口投与に
よっても有効に尿糖値を上昇させることのできるフロリ
ジン製剤が求められていた。Therefore, there has been a demand for a phlorizin preparation capable of effectively increasing the urinary sugar level even by oral administration.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、消化管内
におけるフロリジンの加水分解を抑制するためにβ−グ
ルコシダーゼの阻害剤を併用することに着目し、鋭意検
討した結果、特定のβ−グルコシダーゼ阻害剤を併用し
た場合に、フロリジン単独投与の場合に比較して大幅に
尿糖値を上昇させることができることを見出し本発明を
完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have paid attention to the combined use of an inhibitor of β-glucosidase in order to suppress the hydrolysis of phlorizin in the digestive tract, and as a result of diligent studies, as a result, a specific β- It was found that the urinary sugar level can be significantly increased when a glucosidase inhibitor is used in combination, compared with the case where phlorizin is administered alone, and the present invention has been completed.

【０００７】すなわち、本発明は、 １）式（Ｉ）That is, the present invention is 1) Formula (I)

【０００８】[0008]

【化１４】 [Chemical 14]

【０００９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一で
も異なっていてもよく、水素原子または置換されていて
もよいアシル基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なって
いてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル
基、または置換されていてもよいアシル基を示す。）で
表されるフロレチン配糖体またはその薬学的に許容され
る塩と、式（II）(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same. A hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, or an acyl group which may be substituted.), A phloretin glycoside represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Formula (II)

【００１０】[0010]

【化１５】 [Chemical 15]

【００１１】（式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なってい
てもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル
基、または置換されていてもよいアシル基を示す。）で
表されるグルコノ−１，５−ラクトン誘導体またはその
薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするフロ
レチン配糖体の安定化組成物。 ２）式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原子である前
記１）の安定化組成物。 ３）式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素原子である
前記１）の安定化組成物。 ４）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ−
１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクトン
である前記１）の安定化組成物。 ５）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその薬
学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ−
１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容される
塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防・治療剤。 ６）式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原子である前
記５）の予防・治療剤。 ７）式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素原子である
前記５）の予防・治療剤。 ８）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ−
１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクトン
である前記５）の予防・治療剤。 ９）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその薬
学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ−
１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容される
塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防・治
療剤。 １０）式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原子である
前記９）の予防・治療剤。 １１）式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素原子であ
る前記９）の予防・治療剤。 １２）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ
−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクト
ンである前記９）予防・治療剤。 １３）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその
薬学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ
−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を含有することを特徴とする肥満症の予防・治療
剤。 １４）式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原子である
前記１３）の予防・治療剤。 １５）式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素原子であ
る前記１３）の予防・治療剤。 １６）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ
−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクト
ンである前記１３）の予防・治療剤。 １７）式（II）で表されるグルコノ−１，５−ラクトン
誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有すること
を特徴とする、式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体ま
たはその薬学的に許容される塩の尿糖値上昇作用の増強
剤。 １８）式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原子である
前記１７）の増強剤。 １９）式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素原子であ
る前記１７）の増強剤。 ２０）グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
１，５−ラクトンであり、フロレチン配糖体がフロリジ
ンである前記１７）の増強剤。 ２１）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその
薬学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ
−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を含有することを特徴とする保健食品。 ２２）式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原子である
前記２１）の保健食品。 ２３）式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素原子であ
る前記２１）の保健食品。 ２４）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ
−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクト
ンである前記２１）の保健食品。 ２５）保健食品が糖尿病の予防・治療用の食品である前
記２１）の保健食品。 ２６）保健食品が糖尿病合併症の予防・治療用の食品で
ある前記２１）の保健食品。 ２７）保健食品が肥満予防ないしダイエット用の食品で
ある前記２１）の保健食品。(In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, or an acyl group which may be substituted). A stabilized composition of phloretin glycoside, which comprises a glucono-1,5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2) The stabilizing composition according to 1), wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 3) The stabilizing composition according to 1), wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 4) The phloretin glycoside is phlorizin, and glucono-
The stabilized composition according to 1) above, wherein the 1,5-lactone derivative is glucono-1,5-lactone. 5) Phloretin glycoside represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and glucono-formula represented by formula (II)
A prophylactic / therapeutic agent for diabetes, which comprises a 1,5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6) The preventive / therapeutic agent according to 5), wherein in the formula (I), R ^{1 to} R ⁷ are all hydrogen atoms. 7) The preventive / therapeutic agent according to 5), wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 8) The phloretin glycoside is phlorizin, and glucono-
The preventive / therapeutic agent according to 5), wherein the 1,5-lactone derivative is glucono-1,5-lactone. 9) Phloretin glycoside represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and glucono-formula represented by formula (II)
A prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, which comprises a 1,5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10) The preventive / therapeutic agent according to 9), wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 11) The preventive / therapeutic agent according to 9), wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 12) The preventive / therapeutic agent according to 9), wherein the phloretin glycoside is phlorizin and the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-1,5-lactone. 13) Phloretin glycoside represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and glucono-1,5-lactone derivative represented by formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A prophylactic / therapeutic agent for obesity, which comprises: 14) The preventive / therapeutic agent according to 13), wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 15) The preventive / therapeutic agent according to 13), wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 16) The preventive / therapeutic agent according to 13), wherein the phloretin glycoside is phlorizin and the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-1,5-lactone. 17) A phloretin glycoside represented by the formula (I) or a glucono-1,5-lactone derivative represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A potentiating agent for increasing the urinary sugar level of a pharmaceutically acceptable salt. 18) The enhancer according to 17), wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. During 19) (II), enhancer of the 17) R ⁸ to R ¹¹ are each a hydrogen atom. 20) Glucono-1,5-lactone derivative is glucono-
The enhancer according to 17) above, which is 1,5-lactone and the phloretin glycoside is phlorizin. 21) Phloretin glycoside represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and glucono-1,5-lactone derivative represented by formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A health food characterized by containing. 22) The health food according to 21), wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 23) The health food according to 21), wherein in the formula (II), R ^{8 to} R ¹¹ are all hydrogen atoms. 24) The health food according to 21), wherein the phloretin glycoside is phlorizin and the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-1,5-lactone. 25) The health food according to 21) above, wherein the health food is a food for preventing or treating diabetes. 26) The health food according to 21) above, wherein the health food is a food for preventing and / or treating diabetic complications. 27) The health food according to 21) above, wherein the health food is food for preventing obesity or dieting.

【００１２】[0012]

【発明の実施の形態】式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁴のアシル基
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、ピバロイル基などのＣ₂−Ｃ₅アルカノイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などのＣ₈−Ｃ₁₀アラルキル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの
Ｃ₂−Ｃ₅アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニ
ル基などのＣ₇−Ｃ₁₀アリールオキシカルボニル基、ま
たはベンゾイル基などのＣ₇−Ｃ ₉アリールカルボニル基
などが、また、置換されていてもよいアシル基における
置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₅アルコ
キシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基など）、カルボ
キシル基、Ｃ₂−Ｃ₅アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基など）、アミノ基などが挙げられる。
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のアルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルなどのＣ₁−Ｃ₄アルキル基が、また、アシル基とし
ては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ピバロイル基などのＣ₂−Ｃ₅アルカノイル基、ベン
ジルオキシカルボニル基などのＣ₈−Ｃ₁₀アラルキルオ
キシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ₂−Ｃ₅
アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基など
のＣ₇−Ｃ₁₀アリールオキシカルボニル基、またはベン
ゾイル基などのＣ₇−Ｃ₉アリールカルボニル基などが、
また、置換されていてもよいアルキル基およびアシル基
における置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ₁−
Ｃ₅アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基な
ど）、カルボキシル基、Ｃ₂−Ｃ₅アルコキシカルボニル
基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基など）、アミノ基などが
挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the formula (I), R¹~ R^FourAcyl group
Are, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl
C, such as ru group and pivaloyl group₂-C_FiveAlkanoyl group,
C such as benzyloxycarbonyl group₈-C_TenAralkyl
Oxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, etc.
C₂-C_FiveAlkoxycarbonyl group, phenoxycarboni
C such as ru radical₇-C_TenAryloxycarbonyl group,
Or C such as benzoyl group₇-C ₉Arylcarbonyl group
And the like in an optionally substituted acyl group
As the substituent, for example, a halogen atom (for example, fluorine,
Chlorine, bromine, iodine), hydroxy group, C₁-C_FiveArco
Xy group (eg methoxy group, ethoxy group, etc.), carbo
Xyl group, C₂-C_FiveAn alkoxycarbonyl group (for example
Toxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-but
(Eg, a oxycarbonyl group) and an amino group.
R^Five, R⁶And R⁷Examples of the alkyl group include
Ru, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu
C such as chill₁-C_FourThe alkyl group is also an acyl group
Are, for example, acetyl, propionyl, butyryl.
Group, C such as pivaloyl group₂-C_FiveAlkanoyl group, Ben
C such as diyloxycarbonyl group₈-C_TenAralkillo
Xycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxy
C such as rubonyl group and t-butoxycarbonyl group₂-C_Five
Alkoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, etc.
C₇-C_TenAryloxycarbonyl group or benzene
C such as zoyl group₇-C₉Arylcarbonyl group, etc.
In addition, an optionally substituted alkyl group and acyl group
The substituent in is, for example, a halogen atom (for example,
Fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy group, C₁−
C_FiveAlkoxy group (eg methoxy group, ethoxy group
DO), carboxyl group, C₂-C_FiveAlkoxy carbonyl
Groups (eg methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group
Group, t-butoxycarbonyl group, etc.), amino group, etc.
Can be mentioned.

【００１３】式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹のアルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどのＣ₁−Ｃ₄アルキル基が、
またアシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、ピバロイル基などのＣ₂−Ｃ₅アルカ
ノイル基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ₈−Ｃ_1
0アラルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基などのＣ₂−Ｃ₅アルコキシカルボニル基、フェノ
キシカルボニル基などのＣ₇−Ｃ₁₀アリールオキシカル
ボニル基、またはベンゾイル基などのＣ₇−Ｃ₉アリール
カルボニル基などが、また、置換されていてもよいアル
キル基およびアシル基における置換基としては、例えば
ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ基（例えばメトキシ
基、エトキシ基など）、カルボキシル基、Ｃ₂−Ｃ₅アル
コキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基な
ど）、アミノ基などが挙げられる。In formula (II), examples of the alkyl group represented by R ^{8 to} R ¹¹ include C ₁ -C ₄ alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl.
Examples of the acyl group include C ₂ -C ₅ alkanoyl groups such as acetyl group, propionyl group, butyryl group and pivaloyl group, and C ₈ -C ₁ groups such as benzyloxycarbonyl group.
₀ aralkyloxycarbonyl group, C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group such as t- butoxycarbonyl group, C ₇ -C ₁₀ aryloxycarbonyl groups such as phenoxycarbonyl group, or a C ₇ -C ₉ arylcarbonyl group such as benzoyl group, And the like, and as the substituent in the optionally substituted alkyl group and acyl group, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
Hydroxy group, C ₁ -C ₅ alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, etc.), carboxyl group, C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, etc.), amino Groups and the like.

【００１４】式（Ｉ）の化合物のうちとくに好ましい化
合物は、Ｒ¹〜Ｒ⁷が水素原子であるフロリジンであり、
式（II）の化合物のうちとくにに好ましい化合物はＲ⁸
〜Ｒ^{1 1}が水素原子であるグルコノ−１，５−ラクトンで
ある。A particularly preferred compound of the formula (I) is phlorizin wherein R ^{1 to} R ⁷ are hydrogen atoms,
Particularly preferred compounds of formula (II) are R ⁸
To R ^{1 1} is glucono-1,5-lactone is a hydrogen atom.

【００１５】式（Ｉ）および式（II）における薬学的に
許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などの無機酸塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの無機
塩基の塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基、およびアル
ギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との
塩などが挙げられる。The pharmaceutically acceptable salts in formula (I) and formula (II) include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Organic acid salts such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts , Salts of inorganic bases such as aluminum salts and ammonium salts, organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, and arginine, lysine, ornithine, etc. And a salt with a basic amino acid.

【００１６】本発明の式（Ｉ）の化合物のうちＲ¹〜Ｒ⁷
がいずれも水素原子であるフロリジンは公知化合物であ
り、市販品として入手可能である（ナカライテスク株式
会社等）。また、式（Ｉ）においてＲ¹〜Ｒ⁴が置換され
ていてもよいアシル基である化合物は、必要に応じて原
料化合物中の遊離の水酸基を保護した後、置換されてい
てもよい有機酸を用いる通常のアシル化方法によって製
造される。Ｒ⁵〜Ｒ⁷が置換されていてもよいアシル基で
ある化合物は前記と同様にして、また、置換されていて
もよいアルキル基である化合物は、−ＯＲ⁵〜ＯＲ⁷が遊
離の水酸基である化合物を、所望により置換されたハロ
ゲン化アルキルと反応させるなど、通常の方法によって
製造される。Among the compounds of formula (I) of the present invention, R ^{1 to} R ⁷
Is a known compound and is available as a commercial product (Nacalai Tesque, Inc., etc.). Further, in the compound of formula (I), R ^{1 to} R ⁴ are acyl groups which may be substituted, and the organic acid which may be substituted after protecting a free hydroxyl group in the raw material compound, if necessary. Is produced by a conventional acylation method. The compound in which R ^{5 to} R ⁷ are optionally substituted acyl groups is the same as described above, and the compound in which R ^{5 to} R ⁷ is an optionally substituted alkyl group is —OR ^{5 to} OR ^{7 in} which a free hydroxyl group is present. It is prepared by conventional methods, such as reacting a compound with an optionally substituted alkyl halide.

【００１７】式（II）の化合物のうち、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がい
ずれも水素原子であるグルコノ−１，５−ラクトンは公
知化合物であり、市販品として入手可能である（和光純
薬工業株式会社等）。式（II）においてＲ⁸〜Ｒ¹¹が置
換されていてもよいアシル基である化合物は、置換され
ていてもよい有機酸を用いる通常のアシル化方法によっ
て製造される。Ｒ⁸〜Ｒ¹¹が置換されていてもよいアル
キル基である化合物は、−ＯＲ⁸〜ＯＲ ¹¹が遊離の水酸
基である化合物を、所望により置換されたハロゲン化ア
ルキルと反応させるなど、通常の方法によって製造され
る。Of the compounds of formula (II), R⁸~ R¹¹Gargling
Glucono-1,5-lactone, which is also a hydrogen atom, is
It is a known compound and is available as a commercial product (Wako Jun
Yakuhin Kogyo Co., Ltd.). R in formula (II)⁸~ R¹¹Is
A compound which is an optionally substituted acyl group is substituted with
By a conventional acylation method using an organic acid which may be
Manufactured. R⁸~ R¹¹May be substituted
The compound which is a kill group is -OR⁸~ OR ¹¹Free hydroxyl
The group compound is optionally substituted with a halogenated amide.
Manufactured by the usual methods, such as reacting with ruquil
It

【００１８】本発明の安定化組成物において、式（Ｉ）
の化合物と式（II）の化合物の配合割合は、式（Ｉ）の
化合物１重量部に対し式（II）の化合物約０．０１〜１
００重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、とくに好
ましくは０．５〜７重量部である。式（II）の化合物が
この範囲より少ないと式（Ｉ）の化合物に対する有効な
安定化効果を得ることが困難となり、この範囲より多い
と式（Ｉ）の化合物の有効量に見合う安定化組成物の量
が増大し、安定化組成物の利用に不便が生じるばかりで
なく、経済上も不利となる。In the stabilized composition of the present invention, the compound of formula (I)
The compounding ratio of the compound of the formula (II) and the compound of the formula (II) is about 0.01 to 1 to 1 part by weight of the compound of the formula (I).
The amount is 00 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight, and particularly preferably 0.5 to 7 parts by weight. When the amount of the compound of the formula (II) is less than this range, it is difficult to obtain an effective stabilizing effect on the compound of the formula (I). Not only does this increase the amount of material and the inconvenience of using the stabilized composition, but it is also economically disadvantageous.

【００１９】本発明の糖尿病の予防・治療剤は、経口投
与に適し、通常の医薬担体を用いて、散剤、顆粒剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤などの固形剤や、溶液剤、懸濁
剤、乳液剤、シロップ剤などの液剤に製剤化する。医薬
担体としては、固形剤における賦形剤、結合剤、潤滑
剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤など、液剤におけ
る溶剤、溶解補助剤、等張化剤など、通常のものが使用
される。The prophylactic / therapeutic agent for diabetes of the present invention is suitable for oral administration, and using a usual pharmaceutical carrier, solid agents such as powders, granules, tablets, pills and capsules, solutions and suspensions. Formulated into liquid agents such as agents, emulsions and syrups. As the pharmaceutical carrier, usual ones such as an excipient in a solid agent, a binder, a lubricant, a lubricant, a disintegrating agent, a coating agent, a solvent in a liquid agent, a solubilizing agent, an isotonicity agent and the like are used. .

【００２０】通常の医薬担体としては、製剤素材である
各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤に
おける賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤；液状製剤にお
ける溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤など
として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤などの添加剤を用いることもでき
る。賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−ソルビトール、
デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロー
ス、アラビアゴム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸ア
ルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが
挙げられる。結合剤としては、α化デンプン、ショ糖、
ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。崩壊剤として
は、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。As a usual pharmaceutical carrier, various organic or inorganic carrier substances which are formulation materials are used. Excipients, binders, lubricants, disintegrants in solid formulations; solvents, solubilizing agents in liquid formulations, It is mixed as a suspending agent, an emulsifying agent, a buffering agent and the like. If necessary, additives such as antiseptics, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used. Excipients include lactose, sucrose, D-sorbitol,
Starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, gum arabic, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate and the like can be mentioned. As the binder, pregelatinized starch, sucrose,
Gelatin, acacia, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like can be mentioned. Lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the disintegrating agent include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and light silicic anhydride.

【００２１】溶剤としては、精製水、生理的食塩水、リ
ンゲル液、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの親
水性溶剤や、オリーブ油ラッカセイ油、ゴマ油、ツバキ
油、ナタネ油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセ
リド、高級脂肪酸エステル、流動パラフィンなどの油性
溶剤などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニト
ール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、
トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノール
アミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチ
ル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸
濁化剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、
レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリソルベート類、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、アラビアゴム、ベントナイトなどが
挙げられる。乳化剤としては、アラビアゴム、ゼラチ
ン、レシチン、コレステロール、卵黄、ベントナイト、
ビーガム、セターノル、モノステアリン酸グリセリン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ステアリン酸などが挙げられる。Examples of the solvent include hydrophilic solvents such as purified water, physiological saline, Ringer's solution, ethanol, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol and macrogol, olive oil peanut oil, sesame oil, camellia oil, rapeseed oil and fatty acid monoglyceride. , Fatty acid diglycerides, higher fatty acid esters, oily solvents such as liquid paraffin, and the like. As a solubilizing agent, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol,
Examples include trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like. As the suspending agent, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid,
Lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, gum arabic, Examples include bentonite. As the emulsifier, gum arabic, gelatin, lecithin, cholesterol, egg yolk, bentonite,
Veegum, setanol, glycerin monostearate,
Examples include methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, stearic acid and the like.

【００２２】式（Ｉ）の化合物は、非経口投与した場
合、前記のとおり、腎臓における糖の再吸収を抑制する
とともに、腸管における糖の能動輸送系を特異的に阻害
して糖吸収を抑制するため、血糖値を正常に維持しなが
ら糖を尿中に***するという作用効果を奏するが、経口
投与した場合には、腸管内でβ−グルコシダーゼにより
加水分解されて有効な作用効果を得ることができなかっ
た。しかし、本発明の安定化組成物は、β−グルコシダ
ーゼに対する有効な阻害剤が配合されていて加水分解に
対し安定であり、経口投与によっても、式（Ｉ）の化合
物の作用効果を有効に発現させることができるため、糖
尿病の予防・治療剤として、また糖尿病合併症の予防・
治療剤として用いることができる。また、本発明の安定
化組成物は、式（Ｉ）の化合物による腸管内の糖吸収抑
制作用を有効に発現させ、摂食に伴う糖吸収を抑制する
とともに、腎臓における糖の再吸収を抑制して尿糖とし
て***させることから、肥満症の予防・治療剤として用
いることができる。When administered parenterally, the compound of formula (I) suppresses reabsorption of sugar in the kidney and specifically inhibits active transport system of sugar in the intestinal tract to suppress sugar absorption as described above. Therefore, it exerts the action effect of excreting sugar in urine while maintaining the blood sugar level normally, but when orally administered, it is hydrolyzed by β-glucosidase in the intestinal tract to obtain an effective action effect. I couldn't. However, the stabilized composition of the present invention contains an effective inhibitor against β-glucosidase, is stable against hydrolysis, and effectively exhibits the action and effect of the compound of formula (I) even after oral administration. Therefore, it can be used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes as well as for the prevention of diabetic complications.
It can be used as a therapeutic agent. In addition, the stabilized composition of the present invention effectively exhibits the intestinal tract sugar absorption inhibitory action of the compound of the formula (I), suppresses sugar absorption accompanying feeding, and suppresses sugar reabsorption in the kidney. Since it is excreted as urine sugar, it can be used as a prophylactic / therapeutic agent for obesity.

【００２３】本発明の安定化組成物を糖尿病の予防・治
療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、および肥満症の予
防・治療剤として用いる場合の投与量は、対象患者の年
齢・体重・病態などによっても異なるが、通常１日量を
１〜５０００mg/kg、好ましくは５〜５００mg/kgとす
る。本発明の糖尿病予防・治療剤、糖尿病合併症の予防
・治療剤、および肥満症の予防・治療剤は、患者の症状
に応じて他の各種糖尿病予防・治療剤または肥満症の予
防・治療剤と適宜に組み合わせて用いることができる。When the stabilized composition of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, and a prophylactic / therapeutic agent for obesity, the dosage is the age / weight / weight of the target patient. The daily dose is usually 1 to 5000 mg / kg, preferably 5 to 500 mg / kg, although it varies depending on the disease state and the like. The prophylactic / therapeutic agent for diabetes, the prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, and the prophylactic / therapeutic agent for obesity of the present invention are various other prophylactic / therapeutic agents for diabetes or obesity according to the symptoms of the patient. Can be used in combination as appropriate.

【００２４】また、式（Ｉ）の化合物は前記のとおりリ
ンゴやナシなどに由来する物質であり、式（II）の化合
物は食品添加剤でもあることから、本発明の安定化組成
物は安全性が高く、保健食品として用いることができ
る。本発明において保健食品とは、保健機能食品、およ
び栄養補助食品を意味し、糖尿病の予防・治療用食品、
肥満予防ないしダイエット用食品などが例示される。Since the compound of formula (I) is a substance derived from apple or pear as described above, and the compound of formula (II) is also a food additive, the stabilized composition of the present invention is safe. It has high properties and can be used as a health food. In the present invention, the health food means a food with health claims, and a dietary supplement, which is a food for preventing / treating diabetes,
Examples include foods for preventing obesity or dieting.

【００２５】本発明における保健食品の製剤としては、
各種惣菜用加工食品、惣菜用の調味料などのほか、香料
や甘味料を含む錠剤、カプセル、散剤などの製剤、キャ
ンディー、クッキー、ケーキなどの菓子類、調味料、飲
料などが挙げられる。本発明の保健食品の製造に際して
は、通常の食品用材料のほか、ビタミン類など、保健機
能食品用の他の添加剤を配合することができる。The health food preparation of the present invention includes:
In addition to processed foods for various prepared foods, seasonings for prepared foods, preparations such as tablets, capsules, powders containing flavors and sweeteners, confectionery such as candy, cookies, cakes, condiments, beverages and the like can be mentioned. In producing the health food of the present invention, in addition to ordinary food materials, other additives for health foods such as vitamins can be added.

【００２６】[0026]

【実施例】以下に、実施例によって本発明を詳細に説明
するが、本発明は、これらの記載によって限定されるも
のではない。 実施例１ 〈各種化合物のβ−グルコシダーゼ阻害作用〉β−グル
コシダーゼ阻害剤として次の各種化合物を用い、フロリ
ジン（ナカライテスク製）の加水分解に対する阻害活性
を調べた。 〈化合物〉 イ；Ｄ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトンThe present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these descriptions. Example 1 <β-Glucosidase Inhibitory Action of Various Compounds> The following various compounds were used as β-glucosidase inhibitors, and the inhibitory activity against the hydrolysis of phlorizin (manufactured by Nacalai Tesque) was examined. <Compound>a; D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone

【００２７】[0027]

【化１６】 [Chemical 16]

【００２８】ロ；イミダゾールB; imidazole

【００２９】[0029]

【化１７】 [Chemical 17]

【００３０】ハ；２−アミノピリジンC; 2-aminopyridine

【００３１】[0031]

【化１８】 [Chemical 18]

【００３２】ニ；グルコン酸カルシウムD; calcium gluconate

【００３３】[0033]

【化１９】 [Chemical 19]

【００３４】〈β−グルコシダーゼ阻害活性測定法〉各
化合物をｐＨ５.０の０.1M 酢酸塩緩衝液に０.１２５−
２４mMの濃度となるように溶解させ、３７℃で５分間プ
レインキュベートした後、ｐＨ７の１０mMリン酸塩緩衝
液に溶解した酵素（０．２％牛血清アルブミン）の０.
０１U/mL溶液０.５mLと、基質としての２０mM ｐ−ニト
ロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド０．５mLを加
え、３７℃で４５分間インキュベートした。ついで、
１.０M炭酸ナトリウム２．０mLを加えて４００nmの吸光
度を測定した。 〈結果〉結果は図１のとおりであり、化合物イ（Ｄ⁽⁺⁾
−グルコノ−１，５−ラクトン）は他の化合物に比較し
て顕著に優れた阻害活性を示した。各化合物のＩＣ
₅₀（mM）は、それぞれ、次のとおりである。 化合物イ ０．３６ 化合物ロ ６．０ 化合物ハ １０．８ 化合物ニ ２３．１<Method for Measuring β-Glucosidase Inhibitory Activity> Each compound was added to 0.1M acetate buffer (pH 5.0) at 0.125-
The enzyme (0.2% bovine serum albumin) was dissolved in a 10 mM phosphate buffer solution having a pH of 7 after being dissolved at a concentration of 24 mM and preincubated at 37 ° C. for 5 minutes.
0.5 mL of a 01 U / mL solution and 0.5 mL of 20 mM p-nitrophenyl-β-D-glucopyranoside as a substrate were added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 45 minutes. Then,
2.0 mL of 1.0 M sodium carbonate was added and the absorbance at 400 nm was measured. <Results> The results are shown in Figure 1, compound b (D ⁽⁺⁾
-Glucono-1,5-lactone) showed remarkably excellent inhibitory activity as compared with other compounds. IC of each compound
₅₀ (mM) is as follows, respectively. Compound A 0.36 Compound B 6.0 Compound C 10.8 Compound D 23.1

【００３５】実施例２ 〈フロリジンとＤ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトンの
同時投与が血中および尿中グルコース量に与える影響〉 〈試験方法〉２４時間絶食させたウィスター系雄性ラッ
ト（２００−２５０ｇ）に、試験開始直後および８時間
後に検体を腹腔内投与、または経口投与する。開始直
後、８時間後、および２４時間後に採血・採尿し、血漿
および尿中のグルコース量をグルコースＣＩＩＴｅｓｔ
ワコー（ＧＯＤ法）で測定する。 〈検体と投与方法〉 Ｂ；フロリジン（ナカライテスク製）（１０mg/kg）・
・・腹腔内投与 Ｃ；フロリジン（１００mg/kg）・・・経口投与 Ｄ；フロリジン（１００mg/kg）＋Ｄ⁽⁺⁾−グルコノ−
１，５−ラクトン（２５０mg/kg）・・・経口投与 Ｅ；フロリジン（１００mg/kg）＋Ｄ⁽⁺⁾−グルコノ−
１，５−ラクトン（５００mg/kg）・・・経口投与 フロリジン、またはフロリジンとＤ⁽⁺⁾−グルコノ−
１，５−ラクトンは、１０％プロピレングリコールに溶
解し、５mL/kgの割合で投与する。 <結果>２４時間後の血中および尿中グルコース量を表１
に示す（単位はmg）。表中、Ａは、無処置群を表す。Example 2 <Effect of simultaneous administration of phlorizin and D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone on blood and urinary glucose levels><Testmethod> Male Wistar rats fasted for 24 hours ( 200-250 g), the sample is intraperitoneally or orally administered immediately after and 8 hours after the start of the test. Immediately after the start, 8 hours, and 24 hours later, blood and urine were collected, and the amount of glucose in plasma and urine was measured by glucose CI Test.
It is measured by Wako (GOD method). <Sample and administration method> B: Floridin (manufactured by Nacalai Tesque) (10 mg / kg)
..Intraperitoneal administration C; phlorizin (100 mg / kg) ... Oral administration D; phlorizin (100 mg / kg) + D ⁽⁺⁾ -glucono-
1,5-Lactone (250 mg / kg) ... Oral administration E; Floridin (100 mg / kg) + D ⁽⁺⁾ -glucono-
1,5-Lactone (500mg / kg) ・ ・ ・ Oral phlorizin or phlorizin and D ⁽⁺⁾ -glucono-
1,5-lactone is dissolved in 10% propylene glycol and administered at a rate of 5 mL / kg. <Results> Table 1 shows blood and urine glucose levels after 24 hours.
Is shown (unit is mg). In the table, A represents the untreated group.

【００３６】[0036]

【表１】 [Table 1]

【００３７】上記結果は、いずれのケースでも血中グル
コース量に大差はないが、フロリジン単独を経口投与し
た場合には腹腔内投与の場合に比較して尿中グルコース
量がきわめて少なくなること、また、フロリジンにＤ
⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトンを配合することによ
って経口投与によっても尿中のグルコール量を増加させ
得ることを示している。The above results show that there is no great difference in the blood glucose level in any of the cases, however, when the phlorizin alone is orally administered, the urinary glucose level is extremely smaller than that in the intraperitoneal administration. , Florizin D
It is shown that the amount of glucose in urine can be increased even by oral administration by adding ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone.

【００３８】実施例３ 〈粗製フロリジン〉リンゴ由来の粗精製フロリジン画分
には純フロリジンのような強い尿糖値上昇作用は得られ
なかった。そこで、リンゴ由来の粗精製フロリジン画分
（ニッカウヰスキー製）を高速液体クロマトグラフィー
でさらに精製分離処理したところ、主成分（４６％）の
フロレチン画分と副成分のフロレチン−キシログルコシ
ド画分、および少量のケルセチン配糖体が得られた。分
離条件は以下のとおりである。 カラム；COSMOSIL 5C18AR （内径２８mm 長さ２５０m
m） 溶離液；アセトニトリル：０.２％トリフルオロ酢酸
（２：８） 流速；２５.０ml/min カラム圧力；１０４kg/cm² 測定波長；２８０nm サンプル量；３００ul 濃度；１００mg/ml チャート速度；２０cm/h <フロレチン−キシログルコシド画分投与が血中および
尿中グルコース量に与える影響>検体を、ｂ：純フロリ
ジン（ナカライテスク製）１０mg/kg、ｃ：フロレチン
−キシログルコシド画分１０mg/kg、および、ｄ：フロ
レチン−キシログルコシド画分１０mg/kgと純フロリジ
ン１０mg/kgとし、投与方法を腹腔内投与として、実施
例２に記載したと同様の方法で血中グルコース量と尿中
グルコース量を測定した。 ａ：は無処置群を表す。 <結果>結果は表２のとおりである（単位はmg）。Example 3 <Crude Floridin> The crude purified phloridin fraction derived from apple did not have a strong urinary sugar level-increasing action like pure phlorizin. Therefore, when the crude purified floridin fraction derived from apple (manufactured by Nikka Whiskey) was further purified and separated by high performance liquid chromatography, the major component (46%) of phloretin fraction and the minor component phloretin-xyloglucoside fraction, and A small amount of quercetin glycoside was obtained. The separation conditions are as follows. Column; COSMOSIL 5C18AR (inner diameter 28mm length 250m
m) Eluent; Acetonitrile: 0.2% trifluoroacetic acid (2: 8) Flow rate; 25.0 ml / min Column pressure; 104 kg / cm ² Measurement wavelength; 280 nm Sample amount; 300 ul concentration; 100 mg / ml Chart speed; 20 cm / h <Effect of administration of phloretin-xyloglucoside fraction on blood and urinary glucose levels> Samples were b: pure phloridin (manufactured by Nacalai Tesque) 10 mg / kg, c: phloretin-xyloglucoside fraction 10 mg / kg, And d: phloretin-xyloglucoside fraction 10 mg / kg and pure phlorizin 10 mg / kg, the administration method was intraperitoneal administration, and the blood glucose level and the urinary glucose level were measured by the same method as described in Example 2. It was measured. a: represents an untreated group. <Results> The results are shown in Table 2 (unit: mg).

【００３９】[0039]

【表２】 [Table 2]

【００４０】上記結果は、いずれのケースでも血中グル
コース量に大差はない。しかし、フロレチン−キシログ
ルコシド画分（ｃ）には尿糖値上昇作用が見られないば
かりでなく、フロレチンと同時投与した場合にフロレチ
ンの尿糖値上昇作用を阻害することを示している。した
がって、粗製フロリジン画分の尿糖値上昇作用は、画分
中に副成分として存在するフロレチン−キシログルコシ
ドによって阻害されていることが明らかとなった。 <粗製フロレチンとＤ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトン
の同時投与が血中および尿中グルコース量に与える影響
> 検体を、Ｇ；純フロリジン（ナカライテスク製）（１０
０mg/kg）＋Ｄ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトン（２５
０mg/kg）、 Ｈ;フロリジン画分（粗製フロリジン；ニッカウヰスキ
ー製）（１００mg/kg）＋Ｄ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラ
クトン５００mg/kg、 Ｉ：フロリジン画分（２００mg/kg）＋Ｄ⁽⁺⁾−グルコノ
−１，５−ラクトン（５００mg/kg）とし、投与方法を
経口投与として、実施例２に記載したと同様の方法で血
中グルコース量と尿中グルコース量を測定した。 Ｆ：は無処置群を表す。<結果>結果は表３のとおりであ
る（単位はmg）。The above results show that there is no great difference in the blood glucose level in any case. However, not only does the phloretin-xyloglucoside fraction (c) show no urinary sugar level-increasing action, but it also indicates that when co-administered with phloretin, the phleretin inhibits the urinary sugar level-increasing action. Therefore, it was revealed that the action of increasing the urinary sugar level of the crude phlorizin fraction was inhibited by phloretin-xyloglucoside, which was present as an accessory component in the fraction. <Effect of simultaneous administration of crude phloretin and D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone on blood and urine glucose levels
> Specimen is G; pure phlorizin (made by Nacalai Tesque) (10
0 mg / kg) + D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone (25
0 mg / kg), H; phlorizin fraction (crude phlorizin; manufactured by Nikka Whiskey) (100 mg / kg) + D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone 500 mg / kg, I: phlorizin fraction (200 mg / kg) + D ⁽⁺⁾ -Glucono-1,5-lactone (500 mg / kg) was used, and the administration method was oral administration, and the blood glucose level and the urine glucose level were measured by the same method as described in Example 2. F: represents an untreated group. <Results> The results are shown in Table 3 (unit: mg).

【００４１】[0041]

【表３】 [Table 3]

【００４２】上記結果は、粗製のフロリジン画分の尿糖
値がＤ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトンとの同時投与
により顕著に上昇されることを示している。したがっ
て、単味では糖尿病予防・治療剤として用いることので
きない粗製のフロリジンであっても、本発明にしたがっ
てＤ⁽⁺⁾−グルコノ−１，５−ラクトンと同時投与すれ
ば、糖尿病予防・治療剤としての実用が可能である。The above results show that the urinary sugar level of the crude phlorizin fraction is significantly increased by co-administration with D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone. Therefore, even if crude phlorizin, which cannot be used alone as a diabetes preventive / therapeutic agent, if co-administered with D ⁽⁺⁾ -glucono-1,5-lactone according to the present invention, the diabetes preventive / therapeutic agent It is possible to use as.

【００４３】実施例４ 〈保健食品製剤例〉以下の各配合に基づき、常法によっ
て、保健食品が製造される。 ｉ）コーヒー飲料 フロリジン２００mg、グルコノ−１，５−ラクトン１０
００mg、コーヒーエキス２００ml、ビタミンＢ群５mg。 ii）ゼリー フロリジン５０mg、グルコノ−１，５−ラクトン２５０
mg、ビタミンＢ１ １mg、その他のビタミンＢ群３mg、
こんにゃく粉、デキストリン、ゲル化剤（カラギーナ
ン、ローカストビーンガム）、クエン酸及び香料。 iii）カプセル剤１ フロリジン５０mg、グルコノ−１，５−ラクトン２５０
mg、セルロース１００mg、デキストリン５０mg、及び被
包剤としてのゼラチン。 iv）カプセル剤２ フロリジン２５０mg、グルコノ−１，５−ラクトン２５
０mg、ビタミンＢ１３mg、ビタミンＢ２ ３mg、その他
のビタミンＢ群３mg、グリセリン脂肪酸エステル１５m
g、ミツロウ１５mg、ならびに被包剤としてのゼラチン
及びグリセリン。 v）錠剤 フロリジン１００mg、グルコノ−１，５−ラクトン１０
０mg、セルロース１００mg、デキストリン５０mg及び乳
糖５０mg。Example 4 <Health Food Formulation Example> A health food is produced by a conventional method based on the following formulations. i) Coffee drink phlorizin 200 mg, glucono-1,5-lactone 10
00 mg, coffee extract 200 ml, vitamin B group 5 mg. ii) Jelly-floridine 50 mg, glucono-1,5-lactone 250
mg, vitamin B1 1 mg, other vitamin B group 3 mg,
Konjac flour, dextrin, gelling agents (carrageenan, locust bean gum), citric acid and flavors. iii) Capsule 1 Floridin 50 mg, Glucono-1,5-lactone 250
mg, cellulose 100 mg, dextrin 50 mg, and gelatin as an encapsulant. iv) Capsule 2 Floridin 250 mg, Glucono-1,5-lactone 25
0 mg, vitamin B 13 mg, vitamin B2 3 mg, other vitamin B group 3 mg, glycerin fatty acid ester 15 m
g, beeswax 15 mg, and gelatin and glycerin as encapsulating agents. v) Tablets phlorizin 100 mg, glucono-1,5-lactone 10
0 mg, cellulose 100 mg, dextrin 50 mg and lactose 50 mg.

【００４４】[0044]

【発明の効果】本発明のフロレチン配糖体安定化組成物
は、特定のβ−グルコシダーゼ阻害剤が配合されている
ため、フロレチン配糖体の経口投与時に消化管内で受け
る加水分解を抑制し、経口投与によってもフロレチン配
糖体の尿糖値上昇作用を有効に発現させることができる
ものである点で有用である。また、本発明の糖尿病の予
防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、および肥満
症の予防・治療剤は、安全性が高く、血糖値を正常に維
持しながら糖を尿中に***させるという新しいメカニズ
ムの予防・治療剤として有用である。さらに、本発明の
保健食品は、安全性が高く、肥満症の予防・治療用の食
品として、また、肥満予防ないしダイエット用の食品と
して有用である。The phloretin glycoside-stabilized composition of the present invention contains a specific β-glucosidase inhibitor, and therefore suppresses the hydrolysis received in the digestive tract during oral administration of phloretin glycoside, It is useful in that it can effectively exhibit the urinary glucose level-increasing action of phloretin glycoside by oral administration. Further, the preventive / therapeutic agent for diabetes, the preventive / therapeutic agent for diabetic complications, and the preventive / therapeutic agent for obesity of the present invention are highly safe and excrete sugar in urine while maintaining a normal blood glucose level. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for the new mechanism of causing. Furthermore, the health food of the present invention is highly safe and is useful as a food for preventing / treating obesity, and as a food for preventing obesity or dieting.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 各種化合物のβ−グルコシダーゼ阻害活性を
示す。FIG. 1 shows β-glucosidase inhibitory activities of various compounds.

【符号の説明】[Explanation of symbols]

符号イは化合物イ、同ロは化合物ロ、同ハは化合物ハ、
同ニは化合物ニを表す。The code a is compound a, the b is compound b, the c is compound c,
The same d represents compound d.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １２１ １２１ (72)発明者 宮▲高▼ 透喜 徳島県徳島市庄町２丁目44番地の１ (72)発明者 江幡 徹士 東京都国立市北２丁目17−16 (72)発明者 荒津 千明 東京都練馬区氷川台４丁目47番17−301号 Ｆターム(参考） 4B018 LB01 LB08 LE01 MD42 ME03 4C086 AA01 AA02 BA17 EA08 MA02 MA04 NA05 ZC20 ZC35 ZC75─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 121 121 (72) Inventor Miya ▲ High ▼ Tokiki Tokushima City, Tokushima Prefecture 2-44, Shomachi 1 (72) Inventor Tetsushi Ebata 2-17-16 Kita, Kunitachi, Tokyo (72) Inventor Chiaki Arazu 4-47-17-301 Hikawadai, Nerima-ku, Tokyo F-term (reference) 4B018 LB01 LB08 LE01 MD42 ME03 4C086 AA01 AA02 BA17 EA08 MA02 MA04 NA05 ZC20 ZC35 ZC75

Claims (27)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一でも異なってい
てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
（II） 【化２】 （式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とするフロレチン配糖体の
安定化組成物。1. Formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same or different. Well,
A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group is shown. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the formula (II): (In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group.) A stabilized composition of phloretin glycoside, comprising a 5,5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原
子である請求項１記載の安定化組成物。2. The stabilizing composition according to claim 1, wherein in the formula (I), R ^{1 to} R ⁷ are all hydrogen atoms. 【請求項３】 式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素
原子である請求項１記載の安定化組成物。3. The stabilizing composition according to claim 1, wherein in the formula (II), R ^{8 to} R ¹¹ are all hydrogen atoms. 【請求項４】 フロレチン配糖体がフロリジンであり、
グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５
−ラクトンである請求項１記載の安定化組成物。4. The phloretin glycoside is phlorizin,
Glucono-1,5-lactone derivative is glucono-1,5
-The stabilized composition of claim 1 which is a lactone. 【請求項５】 式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一でも異なってい
てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
（II） 【化４】 （式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防・治療
剤。5. Formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same or different. Well,
A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group is shown. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the formula (II): (In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group.) A prophylactic / therapeutic agent for diabetes, which comprises a 5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項６】 式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素原
子である請求項５記載の予防・治療剤。6. The preventive / therapeutic agent according to claim 5, wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 【請求項７】 式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水素
原子である請求項５記載の予防・治療剤。7. The preventive / therapeutic agent according to claim 5, wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 【請求項８】 フロレチン配糖体がフロリジンであり、
グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５
−ラクトンである請求項５記載の予防・治療剤。8. The phloretin glycoside is phlorizin,
Glucono-1,5-lactone derivative is glucono-1,5
-The lactone is the preventive / therapeutic agent according to claim 5. 【請求項９】 式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一でも異なってい
てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
（II） 【化６】 （式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防
・治療剤。9. Formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same or different. Well,
A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group is shown. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the formula (II): (In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group.) A prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, which comprises a 5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１０】 式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素
原子である請求項９記載の予防・治療剤。10. The preventive / therapeutic agent according to claim 9, wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 【請求項１１】 式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水
素原子である請求項９記載の予防・治療剤。11. The preventive / therapeutic agent according to claim 9, wherein in the formula (II), R ^{8 to} R ¹¹ are all hydrogen atoms. 【請求項１２】 フロレチン配糖体がフロリジンであ
り、グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
１，５−ラクトンである請求項９記載の予防・治療剤。12. The phloretin glycoside is phlorizin and the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-.
The preventive / therapeutic agent according to claim 9, which is 1,5-lactone. 【請求項１３】 式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一でも異なってい
てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
（II） 【化８】 （式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とする肥満症の予防・治療
剤。13. Formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same or different. Well,
A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group is shown. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the formula (II): (In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group.) A prophylactic / therapeutic agent for obesity, which comprises a 5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１４】 式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素
原子である請求項１３記載の予防・治療剤。14. The preventive / therapeutic agent according to claim 13, wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 【請求項１５】 式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水
素原子である請求項１３記載の予防・治療剤。15. The preventive / therapeutic agent according to claim 13, wherein all of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) are hydrogen atoms. 【請求項１６】 フロレチン配糖体がフロリジンであ
り、グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
１，５−ラクトンである請求項１３記載の予防・治療
剤。16. The phloretin glycoside is phlorizin and the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-.
The preventive / therapeutic agent according to claim 13, which is 1,5-lactone. 【請求項１７】 式（II） 【化９】 （式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とする、式（Ｉ） 【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一でも異なってい
てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩の尿糖値
上昇作用の増強剤。17. A compound of formula (II): (In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group.) , 5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same or different. Well,
A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group is shown. ) An enhancer of the action of increasing the urinary glucose level of the phloretin glycoside represented by (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１８】 式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素
原子である請求項１７記載の増強剤。18. The enhancer according to claim 17, wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 【請求項１９】 式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水
素原子である請求項１７記載の増強剤。19. The enhancer according to claim 17, wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 【請求項２０】 グルコノ−１，５−ラクトン誘導体が
グルコノ−１，５−ラクトンであり、フロレチン配糖体
がフロリジンである請求項１７記載の増強剤。20. The enhancer according to claim 17, wherein the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-1,5-lactone and the phloretin glycoside is phlorizin. 【請求項２１】 式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一でも異なってい
てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
基を、また、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
（II） 【化１２】 （式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とする保健食品。21. Formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted acyl group, and R ^{5 to} R ⁷ are the same or different. Well,
A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group is shown. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the formula (II): (In the formula, R ^{8 to} R ¹¹ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted acyl group.) A health food comprising a 5-lactone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２２】 式（Ｉ）中、Ｒ¹〜Ｒ⁷がいずれも水素
原子である請求項２１記載の保健食品。22. The health food according to claim 21, wherein each of R ^{1 to} R ⁷ in the formula (I) is a hydrogen atom. 【請求項２３】 式（II）中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹がいずれも水
素原子である請求項２１記載の保健食品。23. The health food according to claim 21, wherein each of R ^{8 to} R ¹¹ in the formula (II) is a hydrogen atom. 【請求項２４】 フロレチン配糖体がフロリジンであ
り、グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
１，５−ラクトンである請求項２１記載の保健食品。24. The phloretin glycoside is phlorizin and the glucono-1,5-lactone derivative is glucono-.
The health food according to claim 21, which is 1,5-lactone. 【請求項２５】 保健食品が糖尿病の予防・治療用の食
品である請求項２１記載の保健食品。25. The health food according to claim 21, which is a food for preventing / treating diabetes. 【請求項２６】 保健食品が糖尿病合併症の予防・治療
用の食品である請求項２１記載の保健食品。26. The health food according to claim 21, which is a food for preventing and / or treating diabetic complications. 【請求項２７】 保健食品が肥満予防ないしダイエット
用の食品である請求項２１記載の保健食品。27. The health food according to claim 21, which is a food for preventing obesity or for dieting.