JP2003231687A - Pyrazolyl condensed ring compound and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a pyrazolyl condensed ring compound useful as an analgesic agent having a neurotrophin inhibitory activity. <P>SOLUTION: The pyrazolyl condensed ring compound is represented by formula (I) [wherein, R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>, R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>denote each X-Y-X'-Y'-Z"-Z (Z denotes H atom, a halogen atom, or the like; X, X' and X" denote each a single bond, an alkylene, vinylene, or the like; Y and Y' denote each a single bond, O, OCO, or the like)] or its pharmaceutically acceptable salt. As specific examples, methyl 2-(6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl)benzimidazole-5-carboxylate, and the like, are cited. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【発明の属する技術分野】本発明は、鎮痛剤として有用
な新規ピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容されるそ
の塩に関する。更に詳しくは、ニューロトロフィン受容
体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）の阻害剤として鎮
痛作用を有するピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容
されるその塩、及びそれらを含んでなる鎮痛剤に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pyrazolyl fused ring compound useful as an analgesic or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More particularly, it relates to a pyrazolyl fused ring compound having an analgesic effect as an inhibitor of neurotrophin receptors (TrkA, TrkB, TrkC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an analgesic containing them.

【０００１】[0001]

【従来の技術】「痛み」は、生理学的には、生体の警告
系として重要な役割を担っているが、病的な痛みは、そ
れ自体が生体に悪影響を及ぼす。病的な痛みの一つに神
経因性疼痛がある。これは神経系が損傷を受けて生じる
痛みであるが、損傷に伴う初期の生体反応が終了した後
でも持続する。症状としては、侵害刺激に対する閾値が
正常時に比べ低下する痛覚過敏（hyperalgesia）や、通
常は侵害刺激とならない蝕刺激などを侵害刺激として知
覚する異痛症（allodynia）がある。動物においても、
座骨神経に傷害を与えることで神経因性疼痛モデルを作
製することが可能であり、これらモデル動物では痛覚過
敏や異痛症が発現する。近年、これらの「痛み」と神経
栄養因子との関係が次第に解明されてきた。神経細胞の
発生、分化、機能の維持に関与する内因性の物質を総称
し、神経栄養因子と呼ぶ。1954年、交感神経細胞の成長
を促し神経突起を伸展させる因子として、神経成長因子
（nerve growth factor、以下ＮＧＦ。）が単離され
た。1980年代には脳由来神経栄養因子（brain-derived
neurotrophic factor、以下ＢＤＮＦ。）が単離され、
その後、これらと相同性を持つ因子、Neurotrophin-3
（以下ＮＴ-３）、Neurotrophin-4/5（以下ＮＴ-４/
５）が、相次いで同定された。これらの因子は、総称し
てニューロトロフィン（Neurotrophin）と呼ばれる。Ｎ
ＧＦは、交感神経だけでなく、一次求心性神経、特に侵
害刺激の伝達に係わる無髄神経細胞の生存維持、発芽に
関与し、神経傷害や組織炎症により発現が上昇すること
が知られている。神経因性疼痛モデル動物においては、
無髄神経の細胞体が存在する後根神経節でＮＧＦタンパ
クの発現が増加している。また、神経因性疼痛モデル動
物に、抗ＮＧＦ抗体を投与することで痛覚過敏発現が抑
制される。以上の知見から、神経因性疼痛の発症にはＮ
ＧＦ感受性神経の機能亢進が関与すると考えられる。そ
のメカニズムとして、以下の可能性が考えられている。 ＮＧＦが痛覚伝達に関わる神経伝達物質の発現量を増
加させ痛覚過敏形成に関わる。 ＮＧＦが交感神経の発芽を促し、痛覚伝導路が交感神
経インパルスにより活性化される。 ＮＧＦがＢＤＮＦの作用を介して侵害刺激伝達の増強
を起こす。 一方、ＢＤＮＦは、後根神経節において触覚弁別に関わ
る有髄神経の生存を維持することが知られる。神経因性
疼痛モデル動物の後根神経節においてはＢＤＮＦ陽性細
胞の増加が見られ、主に小径の神経細胞で発現増加が見
られる。ＢＤＮＦは、ＮＭＤＡ受容体の修飾による脊髄
神経細胞での侵害刺激伝達の増強を介して、疼痛を発現
すると考えられている。また、ＮＴ−３も、後根神経節
において触覚弁別に関わる有髄神経の生存を維持するこ
とが知られる。神経因性疼痛モデルでは、脊髄でのＡβ
繊維の発芽が認められるが、ＮＴ-３のアンチセンスを
髄腔内に投与すると、発芽が抑制され異痛症の発症も抑
制する。したがって、ＮＴ-３も疼痛発現に関与すると
考えられる。ニューロトロフィンには高親和性と低親和
性の2種類の受容体が知られている。ＮＧＦ、ＢＤＮ
Ｆ、ＮＴ-３、ＮＴ-４/５の高親和性受容体は、それぞ
れＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＴｒｋＢであること
が知られる。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣは、いずれ
も受容体型チロシンキナーゼであり、ニューロトロフィ
ンが結合する事により自己リン酸化を生じ、細胞内シグ
ナル伝達経路を活性化する。これら受容体の中でも、Ｔ
ｒｋＡのノックアウトマウスでは三叉神経核など温・痛
覚を伝達するニューロンが減少しており、痛覚刺激に対
する反応性の低下が確認されている。したがって、ＮＧ
ＦはＴｒｋＡを介して痛覚伝達に関与すると考えられ
る。ＮＧＦ感受性を有する一次求心性神経は、気管、膀
胱等にも分布している。これらの求心性神経インパルス
は、脊髄反射を介して気管収縮、排尿などの生理作用を
引き起こす。喘息、膀胱炎などでは、炎症に伴いＮＧＦ
産生が亢進しており、喘息における気道収縮、膀胱炎に
よる頻尿等の症状は、ＮＧＦ感受性を有する一次求心性
神経の機能亢進が原因である可能性がある*1。以上のこ
とから、ニューロトロフィン受容体の阻害剤は、神経
系、特に知覚神経の過剰な機能亢進により生ずる病態に
対して、抑制作用を示し、治療薬となる事が期待され
る。具体的には、ＴｒｋＡをはじめとするニューロトロ
フィン受容体の阻害剤は、鎮痛剤として神経因性疼痛、
痛覚過敏、異痛症等の症状を治療或いは予防することが
期待される。また、ＴｒｋＡの阻害剤は、喘息、頻尿等
の排尿障害の治療剤としても期待される （脳の科学; Brain Science, 23(10), 837-844, 2001）
（医学のあゆみ, 194(5), 247-251, 2000） （*1：Eur J Pharmacol., 429(1-3), 231-7, 2001）2. Description of the Related Art Although "pain" physiologically plays an important role as a warning system of the living body, pathological pain itself has an adverse effect on the living body. One of the pathological pains is neuropathic pain. This is pain caused by damage to the nervous system, but it persists even after the end of the initial biological reaction associated with the damage. Symptoms include hyperalgesia, in which the threshold for noxious stimuli is lower than in the normal state, and allodynia, in which a nociceptive stimulus, which is not normally noxious, is perceived as a noxious stimulus. Even in animals,
It is possible to create a neuropathic pain model by injuring the sciatic nerve, and hyperalgesia and allodynia develop in these model animals. In recent years, the relationship between these "pains" and neurotrophic factors has been gradually elucidated. Endogenous substances involved in nerve cell development, differentiation, and maintenance of function are collectively referred to as neurotrophic factors. In 1954, nerve growth factor (hereinafter referred to as NGF) was isolated as a factor for promoting the growth of sympathetic nerve cells and extending neurites. In the 1980s, brain-derived neurotrophic factor
neurotrophic factor, hereinafter BDNF. ) Is isolated,
Later, a factor with homology to these, Neurotrophin-3
(Hereinafter NT-3), Neurotrophin-4 / 5 (hereinafter NT-4 /
5) were identified one after the other. These factors are collectively called Neurotrophin. N
GF is known to be involved not only in sympathetic nerves but also in primary afferent nerves, especially in the survival maintenance and germination of unmyelinated nerve cells involved in the transmission of noxious stimuli, and its expression is increased by nerve injury and tissue inflammation. . In the model animal for neuropathic pain,
The expression of NGF protein is increased in the dorsal root ganglia where the cell bodies of unmyelinated nerves are present. Moreover, the expression of hyperalgesia is suppressed by administering an anti-NGF antibody to a neuropathic pain model animal. From the above findings, N is not necessary for the onset of neuropathic pain.
It is considered that hyperactivity of GF-sensitive nerves is involved. The following possibilities are considered as the mechanism. NGF is involved in hyperalgesia by increasing the expression level of neurotransmitters involved in hyperalgesia. NGF promotes sympathetic germination, and the pain pathway is activated by sympathetic impulses. NGF causes enhanced nociceptive transmission through the action of BDNF. On the other hand, BDNF is known to maintain the survival of myelinated nerves involved in tactile discrimination in the dorsal root ganglion. In the dorsal root ganglia of a model animal for neuropathic pain, BDNF-positive cells are increased, and mainly in small-diameter nerve cells, increased expression is observed. BDNF is believed to develop pain through enhancement of nociceptive transmission in spinal neurons by modification of the NMDA receptor. NT-3 is also known to maintain the survival of myelinated nerves involved in tactile discrimination in the dorsal root ganglion. In the model of neuropathic pain, Aβ in the spinal cord
Although fiber sprouting is observed, administration of NT-3 antisense intrathecally suppresses sprouting and suppresses the onset of allodynia. Therefore, NT-3 is also considered to be involved in the onset of pain. Two types of receptors, high affinity and low affinity, are known for neurotrophins. NGF, BDN
It is known that the high affinity receptors of F, NT-3, and NT-4 / 5 are TrkA, TrkB, TrkC, and TrkB, respectively. TrkA, TrkB, and TrkC are all receptor tyrosine kinases, and upon binding with neurotrophin, autophosphorylation is caused to activate intracellular signal transduction pathways. Among these receptors, T
In rkA knockout mice, the number of neurons that transmit temperature / pain sensation such as the trigeminal nucleus has decreased, and a decrease in responsiveness to pain stimuli has been confirmed. Therefore, NG
F is thought to be involved in pain transmission via TrkA. Primary afferent nerves having NGF sensitivity are also distributed in the trachea, bladder and the like. These afferent nerve impulses cause physiological actions such as tracheal contraction and urination via spinal reflex. NGF with inflammation in asthma, cystitis, etc.
Symptoms such as airway constriction in asthma and urinary frequency due to cystitis, which are increased in production, may be due to hyperfunction of primary afferent nerves that have NGF sensitivity * 1. From the above, it is expected that the neurotrophin receptor inhibitor has an inhibitory effect on a pathological condition caused by excessive hyperactivity of the nervous system, particularly sensory nerves, and is expected to be a therapeutic drug. Specifically, inhibitors of neurotrophin receptors, including TrkA, are used as analgesics for neuropathic pain,
It is expected to treat or prevent symptoms such as hyperalgesia and allodynia. In addition, TrkA inhibitors are expected as therapeutic agents for dysuria such as asthma and urinary frequency (Brain Science, 23 (10), 837-844, 2001).
(Medical History, 194 (5), 247-251, 2000) (* 1: Eur J Pharmacol., 429 (1-3), 231-7, 2001)

【０００２】次に本発明に比較的類似の既知化合物につ
いて述べる。ＵＳ６０８３９６９号（号）にはシクロオ
キシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤として、下記化
合物Ａ等が記載されており、その用途として鎮痛等が挙
げられている。また、ＤＥ４１２６５４３号には、同じ
くＣＯＸ−２阻害剤として、下記化合物Ｂ等が記載され
ている。また、ＦＲ２６３００１５号（ＤＥ２６３００
１５号）には、下記化合物Ｃ等が記載されており、その
用途として鎮痛及び抗炎症等が挙げられている。しか
し、これら公報には本発明明細書に開示のピラゾリル縮
合環化合物は含まれず、またそれを示唆する記載も見ら
れない。Next, known compounds relatively similar to the present invention will be described. US 6083969 (No.) describes the following compound A and the like as a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor, and its use includes analgesia and the like. Further, in DE4126543, the following compound B and the like are also described as COX-2 inhibitors. In addition, FR263015 (DE26300
No. 15) describes the following compound C and the like, and its applications include analgesia and anti-inflammatory. However, these publications do not include the pyrazolyl fused ring compound disclosed in the present specification, and there is no description suggesting it.

【化１２】 [Chemical 12]

【０００３】ＷＯ２００１／２３６９号には、チロシン
キナーゼ阻害剤として下記化合物Ｄ等が記載されてお
り、当該化合物は、望まれない細胞増殖の阻害作用を有
する旨が記載されている。その適応症として具体的に
は、癌をはじめ、望まれない血管新生に関する疾患（糖
尿病性網膜症、血管新生緑内症、リュウマチ性関節炎、
乾癬等）が挙げられている。また、ＷＯ２００１／５２
３６８号には、チロシンキナーゼ阻害剤の一種であるサ
イクリン依存性阻害剤として、下記化合物Ｅ等が記載さ
れており、同様に、望まれない細胞増殖・血管新生に関
する疾患の治療効果が述べられている。ＷＯ００／６９
８４６号にもまた、サイクリン依存性阻害剤として下記
化合物Ｆ等が記載されており、用途として抗癌剤が記載
されている。しかし、これら公報にもまた、本発明明細
書に開示のピラゾリル縮合環化合物は含まれず、それを
示唆する記載も見られない。[0003] WO2001 / 2369 describes the following compound D and the like as a tyrosine kinase inhibitor, and describes that the compound has an undesired cell growth inhibitory action. Specifically, the indications include undesired angiogenesis-related diseases such as cancer (diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, rheumatoid arthritis,
Psoriasis) is mentioned. In addition, WO2001 / 52
No. 368 describes the following compound E and the like as a cyclin-dependent inhibitor, which is a kind of tyrosine kinase inhibitor, and similarly describes a therapeutic effect on diseases related to unwanted cell proliferation / angiogenesis. There is. WO00 / 69
No. 846 also describes the following compound F as a cyclin-dependent inhibitor, and an anticancer agent as a use. However, these publications also do not include the pyrazolyl fused ring compound disclosed in the present specification, and no description suggesting it is found.

【化１３】 [Chemical 13]

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】これまでの研究から得
られた知見より、ニューロトロフィン阻害剤又はアンタ
ゴニストは、痛み（神経因性疼痛、痛覚過敏、異痛症
等）の予防及び治療に有効であり、有用な鎮痛剤と成り
得る。従って、本発明は、新規鎮痛剤を提供すること、
特にニューロトロフィン阻害作用を有する薬剤を提供す
ることを課題とする。DISCLOSURE OF INVENTION Problems to be Solved by the Invention Based on the findings obtained so far, neurotrophin inhibitors or antagonists are effective for the prevention and treatment of pain (neuropathic pain, hyperalgesia, allodynia, etc.). And can be a useful analgesic. Accordingly, the present invention provides a novel analgesic agent,
In particular, it is an object to provide a drug having a neurotrophin inhibitory action.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鎮痛作
用、特にニューロトロフィン阻害作用を有する化合物を
見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに
至った。より詳しくは下記（１）乃至（９）に示す通り
である。The present inventors have completed the present invention as a result of intensive studies to find a compound having an analgesic action, particularly a neurotrophin inhibitory action. More specifically, it is as shown in the following (1) to (9).

【０００６】（１） 下記一般式［Ｉ］で表されるピラ
ゾリル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。(1) A pyrazolyl fused ring compound represented by the following general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【化１４】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、−Ｘ−Ｙ−Ｘ'−Ｙ'
−Ｘ''−Ｚ［ここで、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアル
キル基、−ＯＲ^Z1、−ＯＣＯＲ^Z2、−ＣＯＲ^Z2、−ＣＯ
ＯＲ^Z1、−ＣＯＣＯＯＲ^Z1−ＣＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z3
Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5ＣＯＲ^Z2、−ＮＲ^Z5ＣＯＯＲ^Z1、−ＮＲ
^Z5ＣＯＣＯＯＲ^Z1、−ＮＲ^Z5ＣＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5
ＳＯＲ^Z2、−ＮＲ^Z5ＳＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5ＳＯ₂Ｒ
^Z2、−ＮＲ^Z5ＳＯ₂ＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＳＲ^Z1、−ＳＯ
Ｒ^Z2、−ＳＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、又は、−ＳＯ₂ＮＲ^Z3Ｒ
^{Z 4} （ここで、Ｒ^Z1、Ｒ^Z2、Ｒ^Z3、Ｒ^Z4及びＲ^Z5は、それ
ぞれ同一若しくは異なって、水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基である。）であり、Ｘ、Ｘ'及びＸ''は、それぞれ
同一若しくは異なって、単結合、Ｃ1-6アルキレン、ビ
ニレン、エチニレン、又は、[Chemical 14] {In the formula, R¹, R², R³And R^FourIs -X-Y-X'-Y '
-X ''-Z [where Z is a hydrogen atom, a halogen atom,
Nitro group, cyano group, C1-6 alkyl group, C1-6 haloal
Kill group, -OR^Z1, -OCOR^Z2, -COR^Z2, -CO
OR^Z1, -COCOOR^Z1-CONR^Z3R^Z4, -NR^Z3
R^Z4, -NR^Z5COR^Z2, -NR^Z5COOR^Z1, -NR
^Z5COCOOR^Z1, -NR^Z5CONR^Z3R^Z4, -NR^Z5
SOR^Z2, -NR^Z5SONR^Z3R^Z4, -NR^Z5SO₂R
^Z2, -NR^Z5SO₂NR^Z3R^Z4, -SR^Z1, -SO
R^Z2, -SONR^Z3R^Z4, Or -SO₂NR^Z3R
^{Z Four} (Where R^Z1, R^Z2, R^Z3, R^Z4And R^Z5Is it
Hydrogen atom or C1-6 alkyl, respectively the same or different
It is a ru basis. ) And X, X ′ and X ″ are each
Identical or different, single bond, C1-6 alkylene, bi
Nylene, ethynylene, or

【化１５】 （ここで、環Ｗは、Ｃ3-10炭素環又はヘテロ環であり、
ｓは０、１又は２であり、Ｚは前述の通りである。当該
ヘテロ環は炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）
であり、Ｙ及びＹ'は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ
−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ^Y1−、−ＮＲ^Y1−、−
ＮＲ ^Y1ＣＯ−、−ＮＲ^Y1ＣＯＯ−、−ＮＲ^Y1ＣＯＣＯＯ
−、−ＮＲ^Y2ＣＯＮＲ^Y3−、−ＮＲ^Y1ＳＯ−、−ＮＲ^Y2
ＳＯＮＲ^Y3−、−ＮＲ^Y1ＳＯ₂−、−ＮＲ^Y2ＳＯ₂ＮＲ ^Y3
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯＮＲ^Y1−、又は、−ＳＯ
₂ＮＲ^Y1−（ここで、Ｒ^Y1、Ｒ^Y2又はＲ^Y3は、それぞれ
同一若しくは異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基
である。）である。］であるか、若しくは、Ｒ²とＲ³が
一緒になって、−(ＣＨ₂)_ｌ1−或いは−Ｏ−(ＣＨ₂)_ｌ2
−Ｏ−（ここで、ｌ1は２乃至５の整数であり、ｌ2は１
乃至４の整数である。）を形成してもよく、この時、各
−Ｘ−Ｙ−Ｘ'−Ｙ'−Ｘ''−Ｚは、それぞれ同一であっ
ても異なっていてもよく、[Chemical 15] (Wherein Ring W is a C3-10 carbocycle or heterocycle,
s is 0, 1 or 2, and Z is as described above. Concerned
In addition to carbon atoms, the heterocycle includes nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms.
It contains 1 to 4 heteroatoms selected from yellow atoms. )
And Y and Y'are the same or different.
Single bond, -O-, -OCO-, -CO-, -COO
-, -COCOO-, -CONR^Y1-, -NR^Y1-,-
NR ^Y1CO-, -NR^Y1COO-, -NR^Y1COCOO
-, -NR^Y2CONR^Y3-, -NR^Y1SO-, -NR^Y2
SONR^Y3-, -NR^Y1SO₂-, -NR^Y2SO₂NR ^Y3
-, -S-, -SO-, -SONR^Y1-Or-SO
₂NR^Y1-(Where R^Y1, R^Y2Or R^Y3Respectively
Identical or different, hydrogen atom or C1-6 alkyl group
Is. ). ] Or R²And R³But
Together,-(CH₂)_l1-Or-O- (CH₂)_l2
-O- (where l1 is an integer of 2 to 5 and l2 is 1
To an integer of 4. ) May be formed, at which time each
-X-Y-X'-Y'-X ''-Z are the same, respectively.
Or they may be different,

【化１６】 で表されるピラゾリル縮合環の環Ａ部分は、炭素原子、
窒素原子及び酸素原子から選ばれる原子を含む5員乃至7
員環であるか、又は、当該5員乃至7員環とＣ3-6シクロ
アルキルとのスピロ環であり、Ｒは、環Ａ上の置換基で
あって、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10炭素環基、−Ｏ
Ｒ^A1、−ＣＯＲ^A2、−ＣＯＯＲ^A1、−ＣＯＮＲ^A3Ｒ^A4、
−ＮＲ^A3Ｒ^A4、又は、−ＮＲ ^A5ＣＯＲ^A2であり、（ここ
で、Ｒ^A1、Ｒ^A2、Ｒ^A3、Ｒ^A4及びＲ^A5は、それぞれ同一
若しくは異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
り、ｔは１乃至３の整数であり、ｔが２以上のとき、Ｒ
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。）Ｅは
Ｎ又はＣＲ⁵であり、ＥがＮのとき、ＢはＮＲ⁵、Ｏ、Ｓ
又はＣＨ＝ＣＨであり、ＥがＣＲ⁵のとき、ＢはＮＲ
⁵ （ここでＲ⁵は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
る。）である。｝[Chemical 16] The ring A portion of the pyrazolyl fused ring represented by is a carbon atom,
5 members to 7 containing an atom selected from nitrogen atom and oxygen atom
A membered ring, or a C3-6 cyclo with the 5- to 7-membered ring
Is a spiro ring with alkyl, R is a substituent on ring A
There are C1-6 alkyl groups, C6-10 carbocyclic groups, -O
R^A1, -COR^A2, -COOR^A1, -CONR^A3R^A4,
-NR^A3R^A4, Or -NR ^A5COR^A2And (here
And R^A1, R^A2, R^A3, R^A4And R^A5Are the same
Or, differently, is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
, T is an integer of 1 to 3, and when t is 2 or more, R
May be the same or different. ) E is
N or CR^FiveAnd when E is N, B is NR^Five, O, S
Or CH = CH and E is CR^FiveThen B is NR
^Five (Where R^FiveIs a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
It ). }

【０００７】（２）(2)

【化１７】 で表されるピラゾリル縮合環が、[Chemical 17] The pyrazolyl condensed ring represented by

【化１８】 ［式中、ｍ1は１乃至３の整数であり、ｍ2、ｍ3、ｍ5、
ｍ6、ｍ7及びｍ8は、それぞれ同一若しくは異なって、0
又は1乃至３の整数であり、この時、ｍ2＝ｍ3＝０では
なく、ｍ5＝ｍ6＝０ではなく、ｍ7＝ｍ8＝０ではなく、
ｍ4は１乃至４の整数であり、Ｇは−Ｏ−又は−ＮＨ−
である。ここで、各ピラゾリル縮合環は置換基−(Ｒ)t
を有する（各記号は請求項1記載の通り。）。］である
（１）記載のピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容さ
れるその塩。[Chemical 18] [In the formula, m1 is an integer of 1 to 3, and m2, m3, m5,
m6, m7 and m8 are the same or different and each is 0
Or an integer of 1 to 3, at this time, not m2 = m3 = 0, not m5 = m6 = 0, and not m7 = m8 = 0,
m4 is an integer of 1 to 4, and G is -O- or -NH-.
Is. Here, each pyrazolyl condensed ring has a substituent-(R) t
(Each symbol is as described in claim 1). ] The pyrazolyl fused ring compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００８】（３）(3)

【化１９】 で表されるピラゾリル縮合環が、[Chemical 19] The pyrazolyl condensed ring represented by

【化２０】 であり、ｔが２であり、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子で
あり、ＥがＮであり、ＢがＮＲ⁵であり、Ｒ⁵が水素原子
である下記一般式［Ｉ'］で表される請求項1又は２記載
のピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容されるその
塩。[Chemical 20] And t is 2, R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, E is N, B is NR ⁵ and R ⁵ is a hydrogen atom represented by the following general formula [I ′] The pyrazolyl fused ring compound according to claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by:

【化２１】 （ここで、各記号は（１）記載の通りであり、２つのＲ
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。）[Chemical 21] (Here, each symbol is as described in (1), and two R
May be the same or different. )

【０００９】（４） Ｘ、Ｘ'又はＸ''が、それぞれ同
一若しくは異なって、(4) X, X'or X '' are the same or different,

【化２２】 であり、ｓが０であり、この[Chemical formula 22] And s is 0, this

【化２３】 が、フェニレン、[Chemical formula 23] But phenylene,

【化２４】 （式中、ｎ1及びｎ2は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、０又は1乃至４の整数であって、この時ｎ1＝ｎ2＝
０ではなく、ｎ3は０又は1乃至４の整数であり、ｎ4、
ｎ5、ｎ6、及びｎ7は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、０又は1乃至３の整数である。）である（１）乃至
（３）記載のピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容さ
れるその塩。[Chemical formula 24] (In the formula, n1 and n2 are the same or different and each is 0 or an integer of 1 to 4, where n1 = n2 =
N3 is 0 or an integer of 1 to 4 instead of 0, and n4,
n5, n6, and n7 are the same or different and each is 0 or an integer of 1 to 3. ] The pyrazolyl fused ring compound according to (1) to (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１０】（５） 生体に投与された後、（１）記載
の一般式［Ｉ］で表される化合物に復元して鎮痛作用或
いはニューロトロフィン阻害作用を示す化合物。(5) A compound which, after being administered to a living body, restores the compound represented by the general formula [I] described in (1) to exhibit an analgesic action or a neurotrophin inhibitory action.

【００１１】（６） （１）乃至（５）記載のピラゾリ
ル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩と製薬上許
容される担体を含有してなる医薬組成物。(6) A pharmaceutical composition comprising the pyrazolyl fused ring compound described in (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

【００１２】（７） （１）乃至（５）記載ので表され
るピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩
を有効成分として含んで成る鎮痛剤。(7) An analgesic comprising a pyrazolyl fused ring compound represented by (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【００１３】（８） （１）乃至（５）記載のピラゾリ
ル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を含有して
なるニューロトロフィン阻害剤。(8) A neurotrophin inhibitor comprising the pyrazolyl fused ring compound described in (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１４】（９） （１）乃至（５）記載のピラゾリ
ル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を含有して
なるニューロトロフィン受容体アンタゴニスト。(9) A neurotrophin receptor antagonist comprising the pyrazolyl fused ring compound described in (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１５】本明細書において使用する各置換基及び各
部位の定義は、次の通りである。「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
あり、Ｚにおいて好ましくはフッ素原子、塩素原子又は
臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。The definitions of each substituent and each moiety used in the present specification are as follows. The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and in Z, it is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom.

【００１６】「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至
６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメ
チルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、４−メチルペンチル基、１−エチル−１−メチル
プロピル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブ
チル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペン
チル基、４，４−ジメチルペンチル基、１，１−ジエチ
ルプロピル基、１，１−ジプロピルブチル基、１，１，
２−トリメチルプロピル基、１，１，２，２−テトラメ
チルプロピル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１乃
至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｚ、Ｒ⁵、Ｒ^Y
1、Ｒ^Y2、Ｒ^Y3、Ｒ^Z1、Ｒ^Z2、Ｒ^Z3、Ｒ^Z4、Ｒ^Z5、
Ｒ^A1、Ｒ^A2、Ｒ^A3、Ｒ^A4及びＲ^A5においてより好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及
びｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒにおいてより好ましく
はメチル基である。The "C1-6 alkyl group" refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethyl-1- Methylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 5-methylhexyl group, 1,1-dimethylpentyl group, 4,4-dimethylpentyl group, 1,1-diethylpropyl group, 1,1 -Dipropylbutyl group, 1,1,
Examples include 2-trimethylpropyl group and 1,1,2,2-tetramethylpropyl group. It is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Z, R ⁵ , R ^Y
1 , R ^Y2 , R ^Y3 , R ^Z1 , R ^Z2 , R ^Z3 , R ^Z4 , R ^Z5 ,
R ^A1 , R ^A2 , R ^A3 , R ^A4 and R ^A5 are more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl groups, and R is more preferably a methyl group.

【００１７】「Ｃ1-6ハロアルキル基」とは、上記「ハ
ロゲン原子」に置換された上記「Ｃ1-6アルキル基」を
表し、具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル
基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，
２−トリフルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、
３，３，３−トリフルオロプロピル基、１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル基、１
−（クロロメチル）−１−メチルエチル基、１−（ブロ
モメチル）−１−メチルエチル基等が挙げられる。好ま
しくはアルキル基が１乃至４のアルキル基であり、ハロ
ゲン原子がフッ素素子であるハロアルキル基であり、Ｚ
において特に好ましくはトリフルオロメチル基である。The "C1-6 haloalkyl group" means the above "C1-6 alkyl group" substituted with the above "halogen atom", and specifically, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, trialkyl group Fluoromethyl group, 2,2
2-trifluoroethyl group, perfluoroethyl group,
3,3,3-trifluoropropyl group, 1,1,1,
3,3,3-hexafluoropropan-2-yl group, 1
Examples thereof include a-(chloromethyl) -1-methylethyl group and a 1- (bromomethyl) -1-methylethyl group. Preferably, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 4, the halogen atom is a haloalkyl group which is a fluorine element, and Z is
In particular, a trifluoromethyl group is particularly preferable.

【００１８】「単結合」とは、例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚに
おいてＸが単結合であるとき、−Ｙ−Ｚを示す。The term "single bond" means, for example, -Y-Z when -X-Y-Z is a single bond.

【００１９】「Ｃ1-6アルキレン」とは、炭素数１乃至
６の直鎖又は分岐鎖アルキレンを表し、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、The term "C1-6 alkylene" means a straight chain or branched chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene,

【化２５】 等が挙げられ、該アルキレンは左右どちら向きに結合し
てもよい。Ｘ、Ｘ’及びＸ’’において好ましくは、メ
チレン、エチレン、[Chemical 25] And the like, and the alkylene may be bonded in either the left or right direction. X, X ′ and X ″ are preferably methylene, ethylene,

【化２６】 である。[Chemical formula 26] Is.

【００２０】「Ｃ3-10炭素環」とは、炭素数３乃至１０
個の芳香族炭素環、飽和炭素環及び部分飽和炭素環を示
す。芳香族炭素環として具体的には、ベンゼン及びナフ
タレンであり、好ましくはベンゼンである。飽和炭素環
として具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンであ
り、好ましくはシクロペンタン及びシクロヘキサンであ
る。部分飽和炭素環として具体的には、シクロペンテ
ン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキ
サジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
インデン、インダン等が挙げられ、好ましくはシクロペ
ンテン及びシクロヘキセンである。環Ｗとして好ましく
は、芳香族炭素環又は飽和炭素環であり、より好ましく
はベンゼン及びシクロヘキサンである。"C3-10 carbocycle" means C3-10 carbon atoms.
Aromatic carbocycle, saturated carbocycle and partially saturated carbocycle. Specific examples of the aromatic carbocycle are benzene and naphthalene, and preferably benzene. Specific examples of the saturated carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane, preferably cyclopentane and cyclohexane. Specific examples of the partially saturated carbocycle include cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexene, cyclohexadiene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene,
Examples thereof include indene and indane, and cyclopentene and cyclohexene are preferable. The ring W is preferably an aromatic carbocycle or a saturated carbocycle, more preferably benzene and cyclohexane.

【００２１】「Ｃ3-10炭素環基」とは、上記「Ｃ3-10炭
素環」に挙げられた炭素環の一価の置換基であり、炭素
数３乃至１０個の芳香族炭素環基、飽和炭素環基及び部
分飽和炭素環基を示す。芳香族炭素環基として具体的に
は、フェニル基及びナフチル基であり、好ましくはフェ
ニル基である。飽和炭素環基として具体的には、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基及びシクロヘプチル基であり、好ましくは
シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。部分飽
和炭素環として具体的には、シクロペンテニル基、シク
ロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキ
サジエニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル
基、インデニル基、インダニル基等が挙げられ、好まし
くはシクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基であ
る。Ｒとして好ましくは、芳香族炭素環又は飽和炭素環
であり、より好ましくはフェニル基及びシクロヘキシル
基である。The "C3-10 carbocyclic group" is a monovalent substituent of the carbocycle mentioned in the above "C3-10 carbocyclic ring", which is an aromatic carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, A saturated carbocyclic group and a partially saturated carbocyclic group are shown. Specific examples of the aromatic carbocyclic group include a phenyl group and a naphthyl group, preferably a phenyl group. Specific examples of the saturated carbocyclic group include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and cycloheptyl group, preferably cyclopentyl group and cyclohexyl group. Specific examples of the partially saturated carbocycle include a cyclopentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexadienyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group, an indenyl group and an indanyl group. , And preferably a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group. R is preferably an aromatic carbon ring or a saturated carbon ring, more preferably a phenyl group and a cyclohexyl group.

【００２２】「ヘテロ環」とは、炭素原子の他に、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の
ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和ヘテロ環である。４
乃至６員環及びそれらの縮合環が好ましい。飽和ヘテロ
環としては、The "heterocycle" is a saturated or unsaturated heterocycle containing, in addition to carbon atoms, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Four
A 6-membered ring and a condensed ring thereof are preferable. As a saturated heterocycle,

【化２７】 （式中、ｎ1及びｎ2は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、０又は1乃至４の整数であって、この時ｎ1＝ｎ2＝
０ではなく、ｎ3は０又は1乃至４の整数であり、ｎ4、
ｎ5、ｎ6、及びｎ7は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、０又は1乃至３の整数である。）等が挙げられ、更
に具体的には、[Chemical 27] (In the formula, n1 and n2 are the same or different and each is 0 or an integer of 1 to 4, where n1 = n2 =
N3 is 0 or an integer of 1 to 4 instead of 0, and n4,
n5, n6, and n7 are the same or different and each is 0 or an integer of 1 to 3. ) And the like, and more specifically,

【化２８】 [Chemical 28]

【化２９】 等が挙げられる。好ましくは、[Chemical 29] Etc. Preferably,

【化３０】 であり、この時、５又は６員環（即ち、ｎ1＋ｎ2が３又
は４、ｎ3が２又は３、ｎ4が１又は２、ｎ5＋ｎ6＋ｎ7
が２又は３である。）であることが好ましい。不飽和ヘ
テロ環としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラ
ン、チオピラン、ピリジン、チアゾール、イミダゾー
ル、ピリミジン、トリアジン、２−ピリドン、２(３Ｈ)
−イミダゾロン、２(３)−オキサゾロン、インドール、
キノリン、プリン等が挙げられ、好ましくは、５又は６
員の単環のヘテロ環である。環Ｗとして好ましくは、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、２−ピロジノン及び２−オキサゾリジノンであ
り、特に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン及びモルホリンである。[Chemical 30] And at this time, a 5- or 6-membered ring (ie, n1 + n2 is 3 or 4, n3 is 2 or 3, n4 is 1 or 2, n5 + n6 + n7).
Is 2 or 3. ) Is preferable. The unsaturated heterocycle includes furan, thiophene, pyrrole, pyran, thiopyran, pyridine, thiazole, imidazole, pyrimidine, triazine, 2-pyridone, 2 (3H).
-Imidazolone, 2 (3) -oxazolone, indole,
Examples thereof include quinoline and purine, and preferably 5 or 6
Is a monocyclic heterocycle of a member. The ring W is preferably azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, 2-pyrrolidinone and 2-oxazolidinone, and particularly preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine.

【００２３】「Ｒ²とＲ³が一緒になって、−(ＣＨ₂)_ｌ1
−或いは−Ｏ−(ＣＨ₂)_ｌ2−Ｏ−（ここで、ｌ1は2乃至
5の整数であり、ｌ2は1乃至4の整数である。）を形成す
る。」とは、それぞれ"R ² and R ³ together _form- (CH ₂ ) _{l 1}
- or -O- (CH _{2) l2} -O- (wherein, l1 is 2 to
Is an integer of 5, and l2 is an integer of 1 to 4. ) Is formed. Is each

【化３１】 （式中、各記号は前述の通り。）を表す。ｌ1として好
ましくは、３又は４であり、より好ましくは３である。
ｌ2として好ましくは、１又は２であり、より好ましく
は２である。[Chemical 31] (In the formula, each symbol is as described above). The value of l1 is preferably 3 or 4, and more preferably 3.
12 is preferably 1 or 2, and more preferably 2.

【００２４】[0024]

【化３２】 で表される、「ピラゾリル縮合環」とは、環Ａ部分が、
炭素原子、窒素原子及び酸素原子から選ばれる原子を含
む5員乃至7員環であるか、又は、当該5員乃至7員環とＣ
3-6シクロアルキルとのスピロ環である。環Ａは芳香族
環でないことが好ましく、ベンゼン環でないことが特に
好ましい。具体的には、[Chemical 32] The “pyrazolyl condensed ring” represented by
A 5-membered to 7-membered ring containing an atom selected from a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom, or the 5-membered to 7-membered ring and C
It is a spiro ring together with 3-6 cycloalkyl. Ring A is preferably not an aromatic ring, and particularly preferably not a benzene ring. In particular,

【化３３】 （式中、ｍ1は１乃至３の整数であり、ｍ2、ｍ3、ｍ5、
ｍ6、ｍ7及びｍ8は、それぞれ同一若しくは異なって、0
又は1乃至３の整数であり、この時、ｍ2＝ｍ3＝０では
なく、ｍ5＝ｍ6＝０ではなく、ｍ7＝ｍ8＝０ではなく、
ｍ4は１乃至４の整数であり、Ｇは−Ｏ−又は−ＮＨ−
である。）であり、更に具体的には、[Chemical 33] (In the formula, m1 is an integer of 1 to 3, and m2, m3, m5,
m6, m7 and m8 are the same or different and each is 0
Or an integer of 1 to 3, at this time, not m2 = m3 = 0, not m5 = m6 = 0, and not m7 = m8 = 0,
m4 is an integer of 1 to 4, and G is -O- or -NH-.
Is. ), And more specifically,

【化３４】 [Chemical 34]

【化３５】 等が挙げられる。ｍ1として好ましくは１又は２であ
り、更に好ましくは２である。ｍ2及びｍ3として好まし
くは、ｍ2＋ｍ3が２又は３であり、更に好ましくはｍ2
＝０かつｍ3＝３である。ｍ4として好ましくは２であ
る。ｍ5及びｍ6として好ましくは、ｍ5＋ｍ6が２又は３
であり、更に好ましくはｍ5＝２かつｍ6＝１である。ｍ
7及びｍ8として好ましくは、ｍ7＋ｍ8が1又は2であり、
更に好ましくはｍ7＝０かつｍ8＝２である。[Chemical 35] Etc. m1 is preferably 1 or 2, and more preferably 2. As m2 and m3, m2 + m3 is preferably 2 or 3, and more preferably m2.
= 0 and m3 = 3. m4 is preferably 2. As m5 and m6, m5 + m6 is preferably 2 or 3
And more preferably m5 = 2 and m6 = 1. m
7 and m8 are preferably m7 + m8 is 1 or 2,
More preferably, m7 = 0 and m8 = 2.

【００２５】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴として好ましくは、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ'−Ｙ'−Ｘ''−Ｚであり、この時各−Ｘ−
Ｙ−Ｘ'−Ｙ'−Ｘ''−Ｚはそれぞれ同一であっても異な
っていてもよい。ここで、Ｚとして好ましくは、水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキ
ル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、−ＲＯ^Z1、−ＣＯＯ
Ｒ^Z1、−ＣＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5ＣＯ
ＯＲ^Z1、−ＮＲ^Z5ＣＯＣＯＯＲ^Z1及び−ＮＲ^Z5ＳＯＲ^Z2
である。Ｘ、Ｘ'及びＸ''として好ましくは、単結合又
はＣ1-6アルキレンであるか、R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are preferably
-X-Y-X'-Y'-X ''-Z, in which case each -X-
Y-X'-Y'-X ''-Z may be the same or different. Here, preferably as Z, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, C1-6 alkyl group, C1-6 haloalkyl group, -RO ^Z1, -COO
R ^Z1 , -CONR ^Z3 R ^Z4 , -NR ^Z3 R ^Z4 , -NR ^Z5 CO
OR ^Z1 , -NR ^Z5 COCOOR ^Z1 and -NR ^Z5 SOR ^Z2
Is. X, X ′ and X ″ are preferably a single bond or C 1-6 alkylene,

【化３６】 であり、かつｓが０であり、かつ[Chemical 36] And s is 0, and

【化３７】 が、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレ
ン、[Chemical 37] Is o-phenylene, m-phenylene, p-phenylene,

【化３８】 （式中、各記号は前述の通りである。）である。Ｙ及び
Ｙ'として好ましくは、単結合、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＮＲ^Y1−、−ＮＲ^Y1−、−ＮＲ^Y1ＣＯ−、−ＮＲ
^Y1ＣＯＯ−、−ＮＲ^Y1ＣＯＣＯＯ−及び−ＮＲ^Y1ＳＯ₂
−である。[Chemical 38] (In the formula, each symbol is as described above.). Y and Y ′ are preferably a single bond, —O—, —COO—,
-CONR ^Y1- , -NR ^Y1- , -NR ^Y1 CO-, -NR
^Y1 COO -, - NR ^Y1 COCOO- and -NR ^Y1 SO ₂
−

【００２６】−Ｘ−Ｙ−Ｘ'−Ｙ'−Ｘ''−Ｚとして具体
的には、水素原子、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、
ニトロ基、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキ
シ−メチルエチル基、１−ピロリジニルメチル基、カル
ボキシル基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、
メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチ
ルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、（２，
２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル基、フェニ
ルカルバモイル基、（４−フルオロフェニル）カルバモ
イル基、１−アゼチジニルカルボニル基、１−ピロリジ
ニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、４−ヒド
ロキシピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル
基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、イ
ソプロピルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、２
−ヒドロキシエチルオキシ基、２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピルオキシ基、２−（ジメチルアミノ）エチル
オキシ基、２−モルホリノエチルオキシ基、カルボキシ
メチルオキシ基、エトキシカルボニルメチルオキシ基、
カルバモイルメチルオキシ基、（メチルカルバモイル）
メチルオキシ基、（ジメチルカルバモイル）メチルオキ
シ基、（フェニルカルバモイル）メチルオキシ基、４−
フルオロフェニルオキシ基、１−ピロリジニルカルボニ
ルメチルオキシ基、アミノ基、ベンジルアミノ基、アセ
チルアミノ基、ピバロイルアミノ基、（アミノメチル）
カルボニルアミノ基、（２−アミノエチル）カルボニル
アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）カルボニルアミノ基、［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）エチル］カルボニルアミノ基、フェ
ネチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ
基、４−クロロフェニルカルボニルアミノ基、ピペリジ
ノカルボニルアミノ基、（４−カルボキシピペリジノ）
カルボニルアミノ基、（４−エトキシカルボニルピペリ
ジノ）カルボニルアミノ基、４−ピペリジルカルボニル
アミノ基、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イル］カルボニルアミノ基、１−ピペラ
ジニルカルボニルアミノ基、（４−メチルピペラジン−
１−イル）カルボニルアミノ基、［４−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
アミノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オ
キソオキサゾリン−１−イル基、１−ピロリジニル基、
ピペラジノ基、４−ヒドロキシピペラジノ基、４−メチ
ルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−
１−イル基、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−
イル基、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル
基、モルホリノ基、オキサロアミノ基、エトキサリルア
ミノ基、メチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニ
ルアミノ基が好ましい。Specific examples of -XY-X'-Y'-X "-Z include hydrogen atom, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom,
Nitro group, cyano group, methyl group, isopropyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxy-methylethyl group, 1-pyrrolidinylmethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, carbamoyl group,
Methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group, (2
2,2-trifluoroethyl) carbamoyl group, phenylcarbamoyl group, (4-fluorophenyl) carbamoyl group, 1-azetidinylcarbonyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 4-hydroxypyro Peridinocarbonyl group, morpholinocarbonyl group, cyclohexyl group, hydroxy group, methoxy group, isopropyloxy group, trifluoromethyloxy group, 2
-Hydroxyethyloxy group, 2-hydroxy-2-methylpropyloxy group, 2- (dimethylamino) ethyloxy group, 2-morpholinoethyloxy group, carboxymethyloxy group, ethoxycarbonylmethyloxy group,
Carbamoylmethyloxy group, (methylcarbamoyl)
Methyloxy group, (dimethylcarbamoyl) methyloxy group, (phenylcarbamoyl) methyloxy group, 4-
Fluorophenyloxy group, 1-pyrrolidinylcarbonylmethyloxy group, amino group, benzylamino group, acetylamino group, pivaloylamino group, (aminomethyl)
Carbonylamino group, (2-aminoethyl) carbonylamino group, (tert-butoxycarbonylaminomethyl) carbonylamino group, [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] carbonylamino group, phenethylamino group, methoxycarbonylamino group , Ter
t-butoxycarbonylamino group, benzoylamino group, 4-chlorophenylcarbonylamino group, piperidinocarbonylamino group, (4-carboxypiperidino)
Carbonylamino group, (4-ethoxycarbonylpiperidino) carbonylamino group, 4-piperidylcarbonylamino group, [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] carbonylamino group, 1-piperazinylcarbonylamino Group, (4-methylpiperazine-
1-yl) carbonylamino group, [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] carbonylamino group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2-oxooxazolin-1-yl group, 1-pyrrolidinyl Base,
Piperazino group, 4-hydroxypiperazino group, 4-methylpiperazin-1-yl group, 4-phenylpiperazine-
1-yl group, 4-methoxycarbonylpiperazine-1-
Preferred are an yl group, a 4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl group, a morpholino group, an oxaloamino group, an ethoxalylamino group, a methylsulfonylamino group and a phenylsulfonylamino group.

【００２７】Ｒ¹及びＲ⁴としてより好ましくは、水素原
子、ニトロ基及びカルバモイル基であり、更に好ましく
は水素原子である。Ｒ²及びＲ³としてより好ましくは、
いずれか一方が水素原子であり、もう一方が、フッ素原
子、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、ヒドロキシ
メチル基、１−ヒドロキシ−メチルエチル基、１−ピロ
リジニルメチル基、メトキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、
（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル基、
フェニルカルバモイル基、（４−フルオロフェニル）カ
ルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル基、１−ピ
ロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、４
−ヒドロキシピペリジノカルボニル基、モルホリノカル
ボニル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、メトキシ
基、イソプロピルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ
基、２−ヒドロキシエチルオキシ基、２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピルオキシ基、２−（ジメチルアミノ）
エチルオキシ基、２−モルホリノエチルオキシ基、カル
ボキシメチルオキシ基、エトキシカルボニルメチルオキ
シ基、カルバモイルメチルオキシ基、（メチルカルバモ
イル）メチルオキシ基、（ジメチルカルバモイル）メチ
ルオキシ基、（フェニルカルバモイル）メチルオキシ
基、４−フルオロフェニルオキシ基、１−ピロリジニル
カルボニルメチルオキシ基、アミノ基、ベンジルアミノ
基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、（２−ア
ミノエチル）カルボニルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル）カルボニルアミノ基、［２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］カ
ルボニルアミノ基、フェネチルカルボニルアミノ基、メ
トキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ピペリジノカルボ
ニルアミノ基、（４−カルボキシピペリジノ）カルボニ
ルアミノ基、（４−エトキシカルボニルピペリジノ）カ
ルボニルアミノ基、４−ピペリジルカルボニルアミノ
基、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル］カルボニルアミノ基、１−ピペラジニル
カルボニルアミノ基、（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルアミノ基、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ
基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソオ
キサゾリン−１−イル基、１−ピロリジニル基、ピペラ
ジノ基、４−ヒドロキシピペラジノ基、４−メチルピペ
ラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イ
ル基、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル
基、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル基、
モルホリノ基、オキサロアミノ基、エトキサリルアミノ
基、メチルスルホニルアミノ基及びフェニルスルホニル
アミノ基から選ばれる置換基である。R ¹ and R ⁴ are more preferably a hydrogen atom, a nitro group or a carbamoyl group, and further preferably a hydrogen atom. More preferably as R ² and R ³ ,
One of them is a hydrogen atom, and the other is a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, an isopropyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxy-methylethyl group, a 1-pyrrolidinylmethyl group, a methoxycarbonyl group, a carbamoyl group. Group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group,
(2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl group,
Phenylcarbamoyl group, (4-fluorophenyl) carbamoyl group, 1-azetidinylcarbonyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 4
-Hydroxypiperidinocarbonyl group, morpholinocarbonyl group, cyclohexyl group, hydroxy group, methoxy group, isopropyloxy group, trifluoromethyloxy group, 2-hydroxyethyloxy group, 2-hydroxy-
2-methylpropyloxy group, 2- (dimethylamino)
Ethyloxy group, 2-morpholinoethyloxy group, carboxymethyloxy group, ethoxycarbonylmethyloxy group, carbamoylmethyloxy group, (methylcarbamoyl) methyloxy group, (dimethylcarbamoyl) methyloxy group, (phenylcarbamoyl) methyloxy group, 4-fluorophenyloxy group, 1-pyrrolidinylcarbonylmethyloxy group, amino group, benzylamino group, acetylamino group, pivaloylamino group, (2-aminoethyl) carbonylamino group, (tert-butoxycarbonylaminomethyl) carbonyl Amino group, [2
-(Tert-Butoxycarbonylamino) ethyl] carbonylamino group, phenethylcarbonylamino group, methoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, benzoylamino group, piperidinocarbonylamino group, (4-carboxypiperidino) Carbonylamino group, (4-ethoxycarbonylpiperidino) carbonylamino group, 4-piperidylcarbonylamino group, [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] carbonylamino group, 1-piperazinylcarbonylamino Group, (4-methylpiperazin-1-yl) carbonylamino group, [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] carbonylamino group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2-oxooxazoline- 1-a Group, 1-pyrrolidinyl group, piperazino group, 4-hydroxypiperazino group, 4-methylpiperazin-1-yl group, 4-phenylpiperazin-1-yl group, 4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl group, 4 -Ethoxycarbonylpiperazin-1-yl group,
It is a substituent selected from a morpholino group, an oxaloamino group, an ethoxalylamino group, a methylsulfonylamino group and a phenylsulfonylamino group.

【００２８】[0028]

【化３９】 で表されるピラゾリル縮合環として好ましくは、[Chemical Formula 39] As the pyrazolyl condensed ring represented by,

【化４０】 であり、[Chemical 40] And

【化４１】 のとき、ｔとして好ましくは２であり、この時、Ｒとし
て好ましくはＣ1-6アルキル基であり、より好ましくは
メチル基である。[Chemical 41] At this time, t is preferably 2, and at this time, R is preferably a C1-6 alkyl group, more preferably a methyl group.

【化４２】 のとき、ｔとして好ましくは０である。[Chemical 42] In this case, t is preferably 0.

【化４３】 として好ましくは、[Chemical 43] As preferably,

【化４４】 ここで、Ｒは前述の通りであり、２つのＲは同一であっ
ても異なっていてもよい。Ｒとして好ましくはＣ1-6ア
ルキル基であり、より好ましくは両者がメチル基であ
る。[Chemical 44] Here, R is as described above, and two Rs may be the same or different. R is preferably a C1-6 alkyl group, and more preferably both are methyl groups.

【００２９】ＥがＮのとき、ＢはＮＲ⁵であることが好
ましい。ＮＲ⁵及びＣＲ⁵において、Ｒ⁵として好ましく
は水素原子である。When E is N, B is preferably NR ⁵ . In NR ⁵ and CR ⁵ , R ⁵ is preferably a hydrogen atom.

【化４５】 として好ましくは、[Chemical formula 45] As preferably,

【化４６】 （ＥがＮ、ＢがＮＲ⁵であり、Ｒ⁵が水素原子である
時。）であり、より好ましくは、[Chemical formula 46] (When E is N, B is NR ⁵ and R ⁵ is a hydrogen atom), and more preferably

【化４７】 （Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｒ²が−Ｘ−Ｙ−
Ｘ'−Ｙ'−Ｘ''−Ｚである時。）である。[Chemical 47] (R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, and R ² is —X—Y—
When X'-Y'-X ''-Z. ).

【００３０】また、「製薬上許容されるその塩」とは、
上記一般式［Ｉ］及び［Ｉ'］で示される化合物と無毒
の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシ
ュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ
酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グル
コン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジル
スルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水
酸化アンモニウム等の無機塩基；又はメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メ
チルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機
塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸
と反応させることにより得ることができる。なお、本発
明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒
和物も包含される。The term "pharmaceutically acceptable salt thereof" means
Any salt may be used as long as it forms a non-toxic salt with the compounds represented by the above general formulas [I] and [I ′], for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; Organic acids such as acids, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfonic acid; or sodium hydroxide, Inorganic bases such as potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; or organics such as methylamine, diethylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, guanidine, choline, cinchonine Base; or reacting with amino acids such as lysine, arginine, alanine You can get more. In the present invention, the hydrate, hydrate and solvate of each compound are also included.

【００３１】また、上記一般式［Ｉ］及び［Ｉ'］で示
される化合物においては、種々の異性体が存在する。例
えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、
不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異
性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在
し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲に
はこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含され
る。Further, various isomers exist in the compounds represented by the above general formulas [I] and [I ']. For example, there are E isomers and Z isomers as geometric isomers, and
When asymmetric carbon atoms are present, enantiomers and diastereomers as stereoisomers based on these are present, and tautomers may be present. Therefore, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.

【００３２】なお、本発明においては各化合物のプロド
ラッグ及び代謝物も包含される。「プロドラッグ」と
は、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投
与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本
発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体
及び塩を含む。プロドラッグは、例えば、経口投与にお
ける吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティ
ングのために利用される。修飾部位としては本発明化合
物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基
などの反応性の高い官能基が挙げられる。水酸基の修飾
基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イ
ソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチ
ルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基等
が挙げられる。カルボキシル基の修飾基として具体的に
は、エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（アセ
チルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル基、カルボキシルメチル基、（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキオール−４−イル）メ
チル基、フェニル基、ｏ−トリル基等が挙げられる。ア
ミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイ
ル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピ
ルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４
−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキオール−４−イル）メチル基等
が挙げられる。The present invention also includes prodrugs and metabolites of each compound. The “prodrug” is a derivative of the compound of the present invention, which has a group capable of being chemically or metabolically decomposed, and restores the original compound to show its original pharmacological effect after being administered to a living body. Including complex and salt. Prodrugs are used, for example, for improving absorption upon oral administration or for targeting to a target site. Examples of the modification site include a highly reactive functional group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group and a thiol group in the compound of the present invention. Specific examples of the hydroxyl group-modifying group include an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group and a sulfo group. Specific examples of the modifying group for the carboxyl group include an ethyl group, a pivaloyloxymethyl group, a 1- (acetyloxy) ethyl group, a 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, and a 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group. , Carboxylmethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-diokiol-4-yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like. Specific examples of the amino group-modifying group include a hexylcarbamoyl group, a 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarbonyl group, and a 1-sulfo-1- (3-ethoxy-4 group.
-Hydroxyphenyl) methyl group, (5-methyl-2-
And an oxo-1,3-diochiol-4-yl) methyl group and the like.

【００３３】本発明化合物を医薬製剤として用いる場
合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形
剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝
剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリ
ン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、
坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ
剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所
的に、経口若しくは非経口で投与することができる。When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical preparation, it is generally known per se as a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrating agent, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, aroma. Agents, colorants, sweeteners, thickeners, corrigents, solubilizers and other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch Carbohydrates, etc.
Mixed with magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc., tablets, pills, powders, granules,
Suppositories, injections, eye drops, solutions, capsules, troches, aerosols, elixirs, suspensions, emulsions, syrups, etc. can be systemically or topically, orally or locally. It can be administered parenterally.

【００３４】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得る。経口投与の場合、通常、成人1日当たり
化合物A 0.1〜1000mg、好ましくは1〜300mgを、1〜数回
にわけて投与する。なお、本発明化合物は動物用医薬と
しても適応することができる。The dose may vary depending on the kind and degree of the disease, the compound to be administered and the administration route, the age, sex, weight of the patient and the like. In the case of oral administration, usually, 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg of Compound A is administered to an adult in 1 to several times per day. The compound of the present invention can also be applied as a veterinary drug.

【発明の実施の形態】次に、本発明を実施するための化
合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発
明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな
い。また、各工程において、反応処理は通常行われる方
法を行えばよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される
方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。ま
た、必要に応じて官能基に保護基を導入、脱保護を行っ
て製造を行えばよい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, an example of a method for producing a compound for carrying out the present invention will be described. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited to these. Further, in each step, the reaction treatment may be carried out by a commonly used method, and a commonly used method such as isolation and purification, crystallization, recrystallization, silica gel chromatography, preparative HPLC may be appropriately selected and combined. Just go. If necessary, a protective group may be introduced into the functional group and deprotection may be performed to carry out the production.

【００３５】製法１Manufacturing method 1

【化４８】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 化合物［１］及び化合物［２］を通常用いられるアミド
縮合法により縮合させることにより化合物［３］を得る
ことができる。例えば、化合物［１］を、溶媒中、室温
下で塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、
五塩化リン等のハロゲン化剤と処理し対応する酸クロラ
イドを得る。次いでトリエチルアミン等の三級アミン或
るいはピリジンの存在下、冷却或いは室温下で化合物
［２］と縮合させることにより化合物［３］を得ること
ができる。この時、溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒若しくはそれらと水との混合溶媒が好
ましい。[Chemical 48] (In the formula, each symbol is as described above.) Step 1 Compound [3] can be obtained by condensing compound [1] and compound [2] by a commonly used amide condensation method. For example, compound [1] is mixed with oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, in a solvent at room temperature.
Treatment with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride gives the corresponding acid chloride. Then, a compound [3] can be obtained by condensation with a compound [2] in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine under cooling or at room temperature. At this time, as the solvent, a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; an ether-based solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran, or those A mixed solvent of water and water is preferred.

【００３６】また、化合物［１］及び化合物［２］を、
溶媒中、縮合剤の存在下、冷却或いは室温下で反応させ
ることにより化合物［３］を得ることもできる。なお、
本反応をスムーズに行うために活性化剤を使用しても良
い。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾ
ール、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられ、活性化剤としては、ヒ
ドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等が挙げられる。この時、溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。化
合物［１］及び化合物［２］は、それぞれ下記製法２及
び製法３により得ることができるが、市販品であっても
く、常法により得ることもできる。 第２工程 前工程と同様にして得られる化合物［３］を、溶媒中、
加熱下で反応させることにより化合物［Ｉ−１］を得る
ことができる。場合によっては、塩酸、硫酸、パラトル
エンスルホン酸、ピリジウムパラトルエンスルホネート
等の酸を用いてもよい。溶媒としては、クロロホルム、
四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、酢酸等の有機溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶
媒が好ましい。Further, the compound [1] and the compound [2] are
Compound [3] can also be obtained by reacting in a solvent in the presence of a condensing agent, cooling or room temperature. In addition,
An activator may be used to smoothly carry out this reaction. As the condensing agent, N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide,
N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-
Examples thereof include dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), and examples of the activator include hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole. At this time, as the solvent, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,
A halogen-based solvent such as 2-dichloroethane; an ether-based solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof is preferable. . Compound [1] and compound [2] can be obtained by the following Production Method 2 and Production Method 3, respectively, but they may be commercially available products or may be obtained by a conventional method. The compound [3] obtained in the same manner as in the step before the second step is treated with
Compound [I-1] can be obtained by reacting under heating. Depending on the case, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, and pyridinium paratoluenesulfonate may be used. As the solvent, chloroform,
Organic solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride, toluene, nitrobenzene, acetic acid; ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; methanol, ethanol, n
-Alcoholic solvents such as propanol and isopropanol are preferred.

【００３７】製法２ 製法２−１Manufacturing method 2 Manufacturing method 2-1

【化４９】 （式中、Ｒ^C1は脱離基であり、Ｒ^C2は、メチル基、エチ
ル基等のアルキル基であり、その他記号は前述の通りで
ある。） 化合物［４］を、溶媒中、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の
塩基の存在下、化合物［５］と反応させ、次いで、塩
酸、酢酸等の酸により中和後、ヒドラジンと反応させ、
次いで加水分解することにより、化合物［１］を得るこ
とができる。化合物の混合は、冷却或いは室温下で滴下
により徐々に行い、その後、室温或いは加熱下で反応さ
せることが好ましい。溶媒としては、１，４−ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極
性溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。脱
離基としては、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ
基、塩素、臭素等のハロゲン原子、イミダゾリルオキシ
基等が挙げられる。化合物［４］は市販品であるか、若
しくは常法により得ることができる。[Chemical 49] (In the formula, R ^C1 is a leaving group, R ^C2 is an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, and the other symbols are as described above.) Compound [4] in a solvent is tert- React with Compound [5] in the presence of a base such as potassium butoxy, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and then hydrochloric acid, acetic acid, etc. After neutralizing with the acid of, react with hydrazine,
Then, the compound [1] can be obtained by hydrolysis. It is preferable to mix the compounds gradually by cooling or by dropping at room temperature and then reacting at room temperature or under heating. Examples of the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and acetonitrile; methanol, ethanol, n-propanol, and the like.
Alcoholic solvents such as isopropanol are preferred. Examples of the leaving group include an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, a halogen atom such as chlorine and bromine, and an imidazolyloxy group. Compound [4] is commercially available or can be obtained by a conventional method.

【００３８】製法２−２Process 2-2

【化５０】 （式中、Ｒ^C3は水素原子又はメチル基、エチル基等のア
ルキル基であり、その他各記号は前述の通りである。） 化合物［４］、化合物［６］及びヒドラジンから、製法
２−１と同様にして化合物［Ｉ］を得ることができる。[Chemical 50] (In the formula, R ^C3 is a hydrogen atom or an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, and other symbols are as described above.) From compound [4], compound [6] and hydrazine, production method 2-1 Compound [I] can be obtained in the same manner as.

【００３９】製法３ 製法３−１Manufacturing method 3 Manufacturing method 3-1

【化５１】 （式中、各記号は前述の通りである。） 化合物［７］又は化合物［８］を、スズ又は塩化スズ
（II）と濃塩酸；鉄と塩酸、硫酸、酢酸等の酸；中性又
はアルカリ性で鉄又は亜鉛；アルカリ性で亜二チオン酸
ナトリウム等のハイドロサルファイト；硫化ナトリウム
水溶液の様な硫化アルカリ金属；接触還元等の常法によ
り還元することにより化合物［２］を得ることができ
る。例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラ
ジウムブラック、ラネーニッケル等の金属触媒の存在
下、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール系溶媒中、室温若しくは還
流温度下、常圧乃至高圧下で水素ガスにて接触還元を行
なえばよい。[Chemical 51] (In the formula, each symbol is as described above.) Compound [7] or compound [8] is mixed with tin or tin (II) chloride and concentrated hydrochloric acid; iron and an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid; The compound [2] can be obtained by reduction by a conventional method such as alkaline iron or zinc; alkaline, hydrosulfite such as sodium dithionite; alkali metal sulfide such as aqueous sodium sulfide solution; catalytic reduction. For example, hydrogen in the presence of a metal catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide, palladium black, or Raney nickel in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol at room temperature or reflux temperature under normal pressure or high pressure. The catalytic reduction may be performed with gas.

【００４０】製法３−２Process 3-2

【化５２】 （式中、Halはフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子で
あり、ＨＯ-Ｒ^C4はフェノール、４−フルオロフェノー
ル、エチレングリコール等のアルコールであり、その他
各記号は前述の通りである。） 第１工程 化合物［９］及び化合物［１０］を、溶媒中、室温或い
は加熱下で反応させることにより化合物［１１］を得る
ことができる。場合によっては、トリエチルアミン、炭
酸カリウム、ピリジン等の塩基を用いてもよい。溶媒と
しては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶
媒が好ましい。 第２工程 前工程と同様にして得られる化合物［１１］を製法３−
１と同様にして還元することにより化合物［２−１］を
得ることができる。 第３工程 化合物［９］及び化合物［１７］を製法３−２第１工程
と同様にして反応させることにより化合物［１８］を得
ることができる。 第４工程 前工程と同様にして得られる化合物［１８］を製法３−
１と同様にして還元することにより化合物［２−３］を
得ることができる。[Chemical 52] (In the formula, Hal is a halogen atom such as fluorine, chlorine and bromine, HO-R ^C4 is an alcohol such as phenol, 4-fluorophenol and ethylene glycol, and other symbols are as described above.) Compound [11] can be obtained by reacting 1-step compound [9] and compound [10] in a solvent at room temperature or under heating. Depending on the case, a base such as triethylamine, potassium carbonate or pyridine may be used. As the solvent, 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,
Ether solvents such as 2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and acetonitrile are preferable. Second step The compound [11] obtained in the same manner as in the previous step is used in Process 3-
Compound [2-1] can be obtained by reduction in the same manner as 1. Third Step Compound [18] can be obtained by reacting compound [9] and compound [17] in the same manner as in Production Method 3-2, First Step. Fourth Step: The compound [18] obtained in the same manner as in the previous step is used in Process 3-
Compound [2-3] can be obtained by reduction in the same manner as in 1.

【００４１】製法３−３Manufacturing method 3-3

【化５３】 （式中、ｌは１乃至６の整数であり、その他各記号は前
述の通りである。） 第１工程 化合物［１３］及び化合物［１４］を、溶媒中、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在
下、加熱下で反応させることにより化合物［１５］を得
ることができる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、ヘ
キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；１，４−ジオキ
サン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ア
セトン、メチルエチルケトン等の極性溶媒；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール溶媒が挙げられる。 第２工程 前工程と同様にして得られる化合物［１５］を、常法で
還元することにより化合物［１６］を得ることができ
る。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の還
元剤を、冷却或いは室温下で溶媒中に加え、加熱還流す
る等の方法を用いればよい。溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げられ
る。 第３工程 前工程と同様にして得られる化合物［１６］を製法３−
１と同様にして還元することにより化合物［２−２］を
得ることができる。化合物［７］、化合物［８］、化合
物［９］及び化合物［１３］は市販品であるか、若しく
は常法により得ることができる。[Chemical 53] (In the formula, l is an integer of 1 to 6, and the other symbols are as described above.) Step 1 Compound [13] and compound [14] are dissolved in a solvent, potassium carbonate, sodium carbonate, and hydroxide. Compound [15] by reacting under heating in the presence of a base such as lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide Can be obtained. Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane,
An ether solvent such as tetrahydrofuran; a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone; an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and the like. Compound [16] can be obtained by reducing compound [15] obtained in the same manner as in the step before the second step by a conventional method. For example, a method in which a reducing agent such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, or diborane is cooled or added to the solvent at room temperature and heated under reflux may be used. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane. Solvents: ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like, or a mixed solvent thereof. Third Step The compound [16] obtained in the same manner as in the previous step is used in the production method 3-.
Compound [2-2] can be obtained by reduction in the same manner as 1. Compound [7], compound [8], compound [9] and compound [13] are commercially available products or can be obtained by a conventional method.

【００４２】製法４ 製法４−１Manufacturing method 4 Process 4-1

【化５４】 （式中、Ｒ^C5はカルボキシル基の保護基であり、その他
各記号は前述の通りである。） 第１工程 製法１と同様にして得られる化合物［Ｉ−２］を常法に
より脱保護することにより化合物［Ｉ−３］を得ること
ができる。例えば、Ｒ^C5がアルキル基の場合、化合物
［Ｉ−２］をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等の含水アルコール系溶媒中、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、室温或
いは加熱下で反応させ加水分解した後、溶液を酸性にす
ることにより化合物［Ｉ−３］を得ることができる。カ
ルボキシル基の保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等であ
ってもよい。 第２工程 前工程と同様にして得られる化合物［Ｉ−３］及び化合
物［１０］を製法１と同様な方法で反応させることによ
り化合物［Ｉ−４］を得ることができる。[Chemical 54] (In the formula, R ^C5 is a protective group for a carboxyl group, and other symbols are as described above.) Step 1 The compound [I-2] obtained in the same manner as in Production method 1 is deprotected by a conventional method. Thereby, compound [I-3] can be obtained. For example, when R ^C5 is an alkyl group, the compound [I-2] is treated with potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide in a hydrous alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol. Compound [I-3] can be obtained by hydrolyzing by reacting in the presence of a base such as potassium, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride at room temperature or under heating, and then acidifying the solution. . The protective group for the carboxyl group may be a tert-butyldimethylsilyl group, a benzyl group, a methoxyethoxymethyl group or the like. Compound [I-4] can be obtained by reacting compound [I-3] and compound [10] obtained in the same manner as in the step before the second step in the same manner as in Production method 1.

【００４３】製法４−２Process 4-2

【化５５】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 製法１と同様にして得られる化合物［Ｉ−５］を、常法
によりハロゲン化することにより化合物［Ｉ−６］を得
ることができる。例えば、化合物［Ｉ−５］を、溶媒
中、室温或いは冷却下、トリフェニルホスフィン等の還
元剤の存在下で次亜塩素酸塩等の次亜ハロゲン酸塩、Ｎ
−ブロムスクシンイミド、四塩化炭素、四臭化炭素等の
ハロゲン化剤を用いハロゲン化を行うことにより化合物
［Ｉ−６］を得ることができる。溶媒としては、１，４
−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。また、ハロ
ゲン化に換えて水酸基のメシル化、トシル化、トリフル
オロメタンスルホニル化等を行い脱離基としてもよい。 第２工程 前工程と同様にして得られる化合物［Ｉ−６］と化合物
［１０］を、製法３−２の第１工程と同様にして反応さ
せることにより化合物［Ｉ−７］を得ることができる。[Chemical 55] (In the formula, each symbol is as described above.) Step 1 The compound [I-5] obtained in the same manner as in Production method 1 is halogenated by a conventional method to obtain a compound [I-6]. You can For example, compound [I-5] is added to a hypohalite such as hypochlorite, N in a solvent at room temperature or under cooling in the presence of a reducing agent such as triphenylphosphine.
-Compound [I-6] can be obtained by halogenating using a halogenating agent such as bromosuccinimide, carbon tetrachloride and carbon tetrabromide. The solvent is 1,4
-Ether-based solvents such as dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; halogen-based solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane are preferable. Further, instead of halogenation, a leaving group may be obtained by performing mesylation, tosylation, trifluoromethanesulfonylation, etc. of the hydroxyl group. Second step The compound [I-6] obtained in the same manner as in the previous step and the compound [10] can be reacted in the same manner as in the first step of the production method 3-2 to obtain the compound [I-7]. it can.

【００４４】次に、本発明に係る一般式［Ｉ］で表され
るピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩
及びそれらの製造方法を実施例によって具体的に説明す
る。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定
されるものではない。Next, the pyrazolyl fused ring compound represented by the general formula [I] according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing them will be specifically described by way of Examples. However, the present invention is not limited to these examples.

【００４５】実施例１−１ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テルの製造 工程１ ６，６−ジメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロインダゾール−３−カルボン酸の製造 窒素雰囲気下、ナトリウムエトキサイドの20%エタノー
ル溶液（142g, 0.416mol）にエタノール（257mL）を加
え、氷冷後、3,3-ジメチルシクロヘキサノン（50g, 0.3
96mol）を滴下し、1時間攪拌した。次いで、シュウ酸ジ
メチル（60.8g, 0.416mol）を滴下し、氷冷下で1時間、
室温で5時間攪拌した。氷冷後、酢酸（26.2g, 0.436mo
l）を滴下し、1時間攪拌した。次いでヒドラジン一水和
物（20.8g,0.416mol）を滴下し、室温にて15時間攪拌
し、73℃にて2時間攪拌した後、38℃まで冷却した。2Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（495mL, 0.990mol）を加え33
℃にて1時間、63℃にて1.5時間攪拌した。室温まで冷却
し、水（1.0L）を加え、10℃まで冷却し、4Ｎ塩酸（396
mL, 1.58mol）を滴下し、室温にて1時間攪拌した。析出
した結晶をろ取し、水洗後、メタノール（200mL）で洗
浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（67g, 収率8
7%）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
０．９４（６Ｈ，ｓ），１．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１２．８（２Ｈ，ｂｒｓ）Example 1-1 2- (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Il) Benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester production step 1 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-carboxylic acid production Under nitrogen atmosphere, 20% ethanol solution of sodium ethoxide Ethanol (257 mL) was added to (142 g, 0.416 mol), and after cooling with ice, 3,3-dimethylcyclohexanone (50 g, 0.3
96 mol) was added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour. Then, dimethyl oxalate (60.8 g, 0.416 mol) was added dropwise, and the mixture was cooled with ice for 1 hour.
The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After cooling with ice, acetic acid (26.2g, 0.436mo
l) was added dropwise and stirred for 1 hour. Then, hydrazine monohydrate (20.8 g, 0.416 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours, stirred at 73 ° C for 2 hours, and then cooled to 38 ° C. 2N
Add sodium hydroxide solution (495mL, 0.990mol) 33
The mixture was stirred at ℃ for 1 hour and at 63 ℃ for 1.5 hours. Cool to room temperature, add water (1.0 L), cool to 10 ° C, and add 4N hydrochloric acid (396
(mL, 1.58 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, washed with methanol (200 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (67 g, yield 8
7%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
0.94 (6H, s), 1.46 (2H, t, J = 6.
4Hz), 2.35 (2H, s), 2.61 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 12.8 (2H, brs)

【００４６】工程２ ４−アミノ−３−（６，６−
ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール
−３−イルカルボニルアミノ）安息香酸メチルエステル
の製造 前工程で得られた６，６−ジメチル−４，５，６，７−
テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（300mg,
1.54mmol）にN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（230mg, 1.70m
mol）を加え、氷浴にて冷却し、3,4-ジアミノ安息香酸
メチル（282mg, 1.70mmol）、及び1-エチル-3-（3-ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（326mg,
1.70mmol）を加え、氷冷下で0.5時間、室温にて20時間
攪拌した。反応液にクロロホルム、5%硫酸水素カリウム
水溶液を加え室温にて攪拌し分層した。次いで、有機層
を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き
減圧濃縮し結晶を析出させた。得られた結晶をジイソプ
ロピルエーテルでスラリー洗浄した後、ろ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することに
より表題化合物（460mg, 収率87%）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
０．９８（６Ｈ，ｓ），１．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．６
６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
４（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１２．８（１
Ｈ，ｓ） 融点：２５８．３−２５９．７℃Step 2 4-amino-3- (6,6-
Preparation of dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-ylcarbonylamino) benzoic acid methyl ester 6,6-dimethyl-4,5,6,7-obtained in the previous step
Tetrahydroindazole-3-carboxylic acid (300 mg,
1.54 mmol) to N, N-dimethylformamide (3.0 mL), 1-
Hydroxybenzotriazole monohydrate (230mg, 1.70m
mol) and cooled in an ice bath, methyl 3,4-diaminobenzoate (282mg, 1.70mmol), and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (326mg,
1.70 mmol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 0.5 hours and at room temperature for 20 hours. Chloroform and 5% aqueous potassium hydrogensulfate solution were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature and the layers were separated. Then, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration to concentrate under reduced pressure to precipitate crystals. The obtained crystals were washed with slurry of diisopropyl ether, collected by filtration, washed with diisopropyl ether, and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound (460 mg, yield 87%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
0.98 (6H, s), 1.48 (2H, t, J = 6.
4Hz), 2.40 (2H, s), 2.67 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 5.6
6 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4H
z), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.9
4 (1H, s), 9.17 (1H, s), 12.8 (1
H, s) Melting point: 258.3-259.7 ° C

【００４７】工程３ ２−（６，６−ジメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの製造 窒素雰囲気下、前工程で得られた４−アミノ−３−
（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ンダゾール−３−イルカルボニルアミノ）安息香酸メチ
ルエステル（450mg, 1.31mmol）に酢酸（9.0mL）を加
え、120℃で3時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液を
飽和重曹水に滴下し、室温で0.5時間攪拌した。得られ
た固体をろ取し、飽和重曹水、次いで水で洗浄し、50℃
で減圧乾燥することにより表題化合物（411mg, 収率96
%）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．０１（６Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．５
−８．２（３Ｈ，ｍ），１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ），１
２．９（１Ｈ，ｓ） 融点：１４３．８−１４６．０℃Step 3 2- (6,6-Dimethyl-
Preparation of 4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester 4-amino-3-obtained in the previous step under a nitrogen atmosphere
Acetic acid (9.0 mL) was added to (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-ylcarbonylamino) benzoic acid methyl ester (450 mg, 1.31 mmol), and the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours. . The mixture was cooled to room temperature, the reaction mixture was added dropwise to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. The obtained solid is collected by filtration, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with water, and at 50 ° C.
The title compound (411 mg, yield 96
%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1.01 (6H, s), 1.56 (2H, t, J = 6.
3Hz), 2.44 (2H, s), 2.86 (2H,
t, J = 6.3 Hz), 3.87 (3H, s), 7.5
-8.2 (3H, m), 12.0 (1H, brs), 1
2.9 (1H, s) Melting point: 143.8-146.0 ° C

【００４８】実施例１−２ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の製造 窒素雰囲気下、実施例１−１で得られた２−（６，６−
ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール
−３−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステル（50mg, 0.154mmol）にエタノール（300μ
L）、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（231μL, 0.462mmo
l）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。さらに2Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（77μL, 0.154mmol）を加え、60℃
で1時間、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却し、さら
に氷浴で冷却後、2Ｎ塩酸（308μL, 0.617mmol）を滴下
し結晶を析出させた。水を加え室温にて0.5時間攪拌し
た後、結晶をろ取し、水で洗浄し、50℃で減圧乾燥する
ことにより表題化合物（43mg, 収率99％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．０１（６Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．４−８．３（３Ｈ，ｍ），
１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ） 融点：２１６．５−２１７．２℃Example 1-2 2- (6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Preparation of (yl) benzimidazole-5-carboxylic acid 2- (6,6-) obtained in Example 1-1 under a nitrogen atmosphere.
Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (50 mg, 0.154 mmol) was added to ethanol (300 μm).
L), 2N sodium hydroxide aqueous solution (231 μL, 0.462 mmo
l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Further, 2N sodium hydroxide aqueous solution (77 μL, 0.154 mmol) was added, and the temperature was 60 ° C.
The mixture was stirred for 1 hour at 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature and further cooling with an ice bath, 2N hydrochloric acid (308 μL, 0.617 mmol) was added dropwise to precipitate crystals. Water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr, the crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound (43 mg, yield 99%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1.01 (6H, s), 1.56 (2H, t, J = 6.
3Hz), 2.45 (2H, s), 2.86 (2H,
t, J = 6.3 Hz), 7.4-8.3 (3H, m),
12.7 (1H, brs), 12.8 (1H, s) Melting point: 216.5-217.2 ° C

【００４９】実施例１−３ Ｎ−エチル−２−
（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ンダゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−５−カル
ボキサミドの製造 実施例１−２と同様にして得られた２−（６，６−ジメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３
−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（1.50g,
4.83mmol）にN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（718mg, 5.32m
mol）及び1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（1.02g, 5.32mmol）を加え、室温
にて1時間攪拌した。氷冷下でエチルアミン（2Ｎメタノ
ール溶液）（7.25mL, 14.5mmol）を滴下し、室温にて5.
5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に滴下し、室温で1
時間攪拌した。得られた固体をろ取し、飽和重曹水、次
いで水で洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより表題化
合物（1.52g, 収率93%）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．０１（６Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
２．４４（２Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ）７．３−８．６（４
Ｈ，ｍ），１２．９（２Ｈ，ｂｒｓ）Example 1-3 N-ethyl-2-
Preparation of (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) benzimidazole-5-carboxamide 2- (6,6-dimethyl) obtained in the same manner as in Example 1-2. -4,5,6,7-tetrahydroindazole-3
-Yl) benzimidazole-5-carboxylic acid (1.50 g,
4.83 mmol) to N, N-dimethylformamide (15 mL), 1-
Hydroxybenzotriazole monohydrate (718mg, 5.32m
mol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.02 g, 5.32 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethylamine (2N methanol solution) (7.25 mL, 14.5 mmol) was added dropwise under ice-cooling, and at room temperature 5.
Stir for 5 hours. The reaction mixture was added dropwise to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 1
Stir for hours. The obtained solid was collected by filtration, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with water, and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound (1.52 g, yield 93%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1.01 (6H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.
1Hz), 1.56 (2H, t, J = 6.2Hz),
2.44 (2H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.
2Hz), 3.30 (2H, m) 7.3-8.6 (4
H, m), 12.9 (2H, brs)

【００５０】実施例１−４ Ｎ−エチル−２−
（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ンダゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−５−カル
ボキサミド塩酸塩の製造 窒素雰囲気下、実施例１−３で得られたＮ−エチル−２
−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
インダゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−５−カ
ルボキサミド（100mg, 0.296mmol）にエタノール（200
μL）、4Ｎ塩酸-酢酸エチル（370μL, 1.48mmol）を加
え室温にて5分間攪拌し、酢酸エチル（1.0mL）を加えて
室温にて3時間攪拌した。得られた結晶をろ取し、酢酸
エチルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより表題化
合物（102mg, 収率92%）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．０４（６Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
２．５１（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）Examples 1-4 N-ethyl-2-
Preparation of (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) benzimidazole-5-carboxamide hydrochloride N-ethyl-2 obtained in Example 1-3 under nitrogen atmosphere.
-(6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) benzimidazole-5-carboxamide (100 mg, 0.296 mmol) in ethanol (200
μL) and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (370 μL, 1.48 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, ethyl acetate (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The obtained crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound (102 mg, yield 92%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1.04 (6H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.
2Hz), 1.61 (2H, t, J = 6.3Hz),
2.51 (2H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.
3Hz), 3.35 (2H, m), 7.82 (1H,
d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.
5Hz), 8.24 (1H, s), 8.71 (1H,
t, J = 5.4 Hz)

【００５１】実施例１−５ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）−５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）ベンズイ
ミダゾールの製造 工程１ （４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）酢
酸エチルエステルの製造 4−アミノ−3−ニトロフェノール（30ｇ, 0.195mol）の
メチルエチルケトン（350mL）溶液に炭酸カリウム（29.
7g）を室温で加え、ブロモ酢酸エチル（23.8mL）を滴下
した。その後、反応液を60℃で14時間加熱攪拌し、冷却
後、濃縮した。その残渣に１Ｎ硫酸水素カリウム溶液を
加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン溶液で3回抽出
分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過、濃縮後、さらにトルエン（100m
L）で2回共沸濃縮し、減圧乾燥することにより表題化合
物（44.8g, 収率96％）を黄褐色油状物として得た。Example 1-5 2- (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Ile) -5- (2-hydroxyethyloxy) benzimidazole Production Step 1 Production of (4-amino-3-nitrophenoxy) acetic acid ethyl ester 4-Amino-3-nitrophenol (30 g, 0.195 mol) methyl ethyl ketone ( 350 mL) solution into potassium carbonate (29.
7 g) was added at room temperature, and ethyl bromoacetate (23.8 mL) was added dropwise. Then, the reaction solution was heated and stirred at 60 ° C. for 14 hours, cooled, and then concentrated. A 1N potassium hydrogensulfate solution was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with an ethyl acetate-tetrahydrofuran solution, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration, toluene (100m
It was azeotropically concentrated twice with L) and dried under reduced pressure to give the title compound (44.8 g, yield 96%) as a tan oil.

【００５２】工程２ ２−（４−アミノ−３−ニト
ロフェノキシ）エタノールの製造 前工程で得られた化合物（４−アミノ−３−ニトロフェ
ノキシ）酢酸エチルエステル（44.8g,0.186mol）をテト
ラヒドロフラン（500mL）に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム（33.2g, 0.878mol）を室温で加えた。その後、
反応液を加熱還流し、メタノール（200ｍL）を90分間で
滴下した。さらに90分間加熱還流後、室温まで冷却し、
濃縮した。その残渣に2N塩酸（50ｍL）及び飽和食塩水
（200mL）を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、減圧乾燥する
ことにより表題化合物（41.2g,収率；定量的）を黄橙色
固体として得た。Step 2 Production of 2- (4-amino-3-nitrophenoxy) ethanol Compound (4-amino-3-nitrophenoxy) acetic acid ethyl ester (44.8 g, 0.186 mol) obtained in the preceding step was treated with tetrahydrofuran ( 500 mL) and sodium borohydride (33.2 g, 0.878 mol) was added at room temperature. afterwards,
The reaction solution was heated to reflux, and methanol (200 mL) was added dropwise over 90 minutes. After heating under reflux for another 90 minutes, cool to room temperature,
Concentrated. 2N Hydrochloric acid (50 mL) and saturated brine (200 mL) were added to the residue, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After filtration, concentration, and drying under reduced pressure, the title compound (41.2 g, yield; quantitative) was obtained as a yellow-orange solid.

【００５３】工程３ ２−（３，４−ジアミノフェ
ノキシ）エタノールの製造 前工程で得られた２−（４−アミノ−３−ニトロフェノ
キシ）エタノール（41.1g, 0.195mol）をテトラヒドロ
フラン（200mL）及びメタノール（200mL）に溶解し、10
％パラジウム炭素（50％水分含有）（10g）を加えた。
反応液を水素加圧下（3.5kgf/cm^２）、7時間、室温で激
しく攪拌した。セライトを用いて反応液をろ過し、ろ液
を濃縮後、減圧乾燥することにより表題化合物（29.5g,
収率90％）を茶褐色油状物として得た。Step 3 Production of 2- (3,4-diaminophenoxy) ethanol 2- (4-amino-3-nitrophenoxy) ethanol (41.1 g, 0.195 mol) obtained in the preceding step was added to tetrahydrofuran (200 mL) and Dissolve in methanol (200 mL),
% Palladium on carbon (50% water content) (10 g) was added.
The reaction solution was vigorously stirred under hydrogen pressure (3.5 kgf / cm ² ) for 7 hours at room temperature. The reaction solution was filtered using Celite, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure to give the title compound (29.5 g,
Yield 90%) was obtained as a brown oil.

【００５４】工程４ Ｎ−［２−アミノ−４−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−６，６−ジメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３
−カルボキサミドの製造 実施例１−１工程１で得られた６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン
酸（28.2g, 0.145mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（300mL）に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水和物（21.6g, 0.174mol）を室温で加えた。反応
液を氷冷下、前工程（工程3）で得られた２−（３，４
−ジアミノフェノキシ）エタノール（29.5g, 0.160mo
l）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150mL）溶液、1-
エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（30.6g, 0.160mol）を順次加えた後、室温で2
0時間攪拌した。10％炭酸水素ナトリウム（1L）に反応
液を加え、さらに水（1L）を加え、1時間攪拌した。生
じた結晶をろ取し、水（300mL）で洗浄後、乾燥するこ
とにより標題化合物（43.5g, 収率73％）を得た。Step 4 N- [2-amino-4- (2
-Hydroxyethyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3
-Preparation of carboxamide 6,6-Dimethyl-4, obtained in Step 1 of Example 1-1
5,6,7-Tetrahydroindazole-3-carboxylic acid (28.2 g, 0.145 mol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (300 mL) to give 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (21.6 g, 0.174 mol). Was added at room temperature. 2- (3,4) obtained in the previous step (step 3) under ice cooling of the reaction solution
-Diaminophenoxy) ethanol (29.5g, 0.160mo
l) N, N-dimethylformamide (150 mL) solution, 1-
Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (30.6g, 0.160mol) was added sequentially, and then at room temperature for 2
It was stirred for 0 hours. The reaction solution was added to 10% sodium hydrogen carbonate (1 L), water (1 L) was further added, and the mixture was stirred for 1 hr. The generated crystals were collected by filtration, washed with water (300 mL), and dried to give the title compound (43.5 g, yield 73%).

【００５５】工程５ ２−（６，６−ジメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イ
ル）−５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）ベンズイミ
ダゾールの製造 前工程で得られたＮ−［２−アミノ−４−（２−ヒドロ
キシエチルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カル
ボキサミド（374mg,0.815mmol）を酢酸（4mL）に溶解
し、110℃で6.5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、飽和重曹水に徐々に加えた。さらに、酢酸エチル
を加え、分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
ろ過、濃縮後、減圧乾燥することにより表題化合物及び
そのアセチル体の混合物（360mg）を得た。得られた混
合物をメタノール（5mL）に溶解し、炭酸カリウム（337
mg, 2.45mmol）を加えて、10時間、室温で攪拌した。反
応液に１Ｎ硫酸水素カリウム水を加え、pHを約6とし、
酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）を用
いて精製することにより表題化合物（222mg, 収率83
％）を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．０２（６Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，q，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），
４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，
ｂｒｓ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒｓ） 融点＝２０６〜２０９℃Step 5 2- (6,6-Dimethyl-
Preparation of 4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) -5- (2-hydroxyethyloxy) benzimidazole N- [2-amino-4- (2-hydroxyethyloxy) obtained in the previous step ) Phenyl] -6,6-dimethyl-
4,5,6,7-Tetrahydroindazole-3-carboxamide (374 mg, 0.815 mmol) was dissolved in acetic acid (4 mL), and the mixture was heated with stirring at 110 ° C for 6.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and gradually added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. Furthermore, ethyl acetate was added, the layers were separated, and the organic layer was dried over sodium sulfate.
After filtration, concentration, and drying under reduced pressure, a mixture of the title compound and its acetyl derivative (360 mg) was obtained. The resulting mixture was dissolved in methanol (5 mL) and potassium carbonate (337
(mg, 2.45 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. To the reaction solution, 1N potassium hydrogensulfate water was added to adjust the pH to about 6,
After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, the title compound (222 mg, yield 83%) was obtained by purification using column chromatography (chloroform / methanol).
%) As a white solid. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1.02 (6H, s), 1.56 (2H, t, J = 6.
3Hz), 2.44 (2H, s), 2.83 (2H,
t, J = 6.2 Hz), 3.75 (2H, q, J = 5.
0Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.0Hz),
4.83 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.79 (1
H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (1H, br
s), 7.42 (1H, brs), 12.36 (1H,
brs), 12.70 (1H, brs) Melting point = 206 to 209 ° C.

【００５６】実施例１−６ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）−５−（２−ブロモエチルオキシ）ベンズイミダ
ゾールの製造 実施例１−５で得られた２−（６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）−
５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）ベンズイミダゾー
ル（163mg, 0.50mmol）をテトラヒドロフラン（3mL）に
懸濁し、室温でトリフェニルホスフィン（262mg, 1.0mm
ol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（178mg, 1mmol）を
順次加え、14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸
エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、カ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）
を用いて、精製することにより表題化合物（150mg, 収
率77％）を茶白色アモルファスとして得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．０５（６Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１０．２７（２Ｈ，ｂｒｓ）Example 1-6 2- (6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Preparation of (yl) -5- (2-bromoethyloxy) benzimidazole 2- (6,6-dimethyl-4, obtained in Example 1-5
5,6,7-Tetrahydroindazol-3-yl)-
5- (2-Hydroxyethyloxy) benzimidazole (163 mg, 0.50 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (3 mL) and triphenylphosphine (262 mg, 1.0 mm) was added at room temperature.
ol) and N-bromosuccinimide (178 mg, 1 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred for 14 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to the reaction solution to separate it. The organic layer was washed with saturated saline and then dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration, column chromatography (chloroform / methanol)
The title compound (150 mg, yield 77%) was obtained as a brown-white amorphous substance by purification using. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1.05 (6H, s), 1.63 (2H, t, J = 6.
3Hz), 2.45 (2H, s), 2.99 (2H,
t, J = 6.2 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.
3Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3Hz),
6.91 (1H, dd, J = 2.3, 8.8Hz),
7.09 (1H, brs), 7.52 (1H, br)
s), 10.27 (2H, brs)

【００５７】実施例１−７ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）−５−（２−モルホリノエチルオキシ）ベンズイ
ミダゾールの製造 実施例１−６で得られた２−（６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）−
５−（２−ブロモエチルオキシ）ベンズイミダゾール
（70mg, 0.180mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.75mL）に溶解し、モルフォリン（156μL, 1.80mmo
l）を室温で加えた。反応液に水を加え、析出した結晶
をろ取し水で洗浄後、乾燥することにより表題化合物
（65mg, 収率91％）を茶白色結晶として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１．００（６Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），２．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），
３．７５（２Ｈ，q，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），６．９３（０．６Ｈ，ｂｒｓ），７．１
５（０．４Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．４６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７１（１
Ｈ，ｂｒｓ） 融点＝２２１〜２２３℃Example 1-7 2- (6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Preparation of (yl) -5- (2-morpholinoethyloxy) benzimidazole 2- (6,6-dimethyl-4, obtained in Example 1-6
5,6,7-Tetrahydroindazol-3-yl)-
5- (2-Bromoethyloxy) benzimidazole (70 mg, 0.180 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.75 mL), and morpholine (156 μL, 1.80 mmo).
l) was added at room temperature. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (65 mg, yield 91%) as brown-white crystals. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
1.00 (6H, s), 1.54 (2H, t, J = 6.
2Hz), 2.42 (2H, s), 2.71 (2H, b
rs), 2.80 (2H, brs), 3.59 (4H,
t, J = 4.4 Hz), 4.09 (2H, brs),
3.75 (2H, q, J = 5.0Hz), 4.01 (2
H, t, J = 5.0 Hz), 6.78 (1H, t, J =
9.2 Hz), 6.93 (0.6 H, brs), 7.1
5 (0.4H, brs), 7.28 (0.4H, d, J
= 8.0 Hz), 7.46 (0.6 H, d, J = 8.4)
Hz), 12.37 (1H, brs), 12.71 (1
H, brs) melting point = 221 to 223 ° C.

【００５８】実施例１−８ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）−５−モルホリノベンズイミダゾールの製造 工程１ ５−モルホリノ−２−ニトロアニリンの製
造 5-クロロ-2-ニトロアニリン（100g）、モルホリン（12
1.2g）をジメチルアセトアミド（100mL）に懸濁させ、1
10℃で15時間反応させた。反応混合物を水にあけ、得ら
れた黄色固体を濾過した後、メタノールで攪拌洗浄し、
再濾過した。得られた固体を70℃で4時間減圧下乾燥す
ることにより標題化合物（126.2g）を得た。 1H-NMR(ppm,CDCl3)：3.31(dd,J=4.6,5.1,4H), 3.82(dd,
J=4.6,5.1,4H), 5.96(d,J=2.6,1H), 6.13(brs,2H), 6.2
7(dd,J=2.6,9.6,1H), 8.03(d,J=9.6,1H)Example 1-8 2- (6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Il) -5-morpholinobenzimidazole production process 1 5-morpholino-2-nitroaniline production 5-chloro-2-nitroaniline (100 g), morpholine (12
1.2g) suspended in dimethylacetamide (100mL),
The reaction was carried out at 10 ° C for 15 hours. The reaction mixture was poured into water, the obtained yellow solid was filtered, washed with methanol with stirring,
Re-filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 70 ° C. for 4 hours to give the title compound (126.2 g). 1H-NMR (ppm, CDCl3): 3.31 (dd, J = 4.6,5.1,4H), 3.82 (dd,
J = 4.6,5.1,4H), 5.96 (d, J = 2.6,1H), 6.13 (brs, 2H), 6.2
7 (dd, J = 2.6,9.6,1H), 8.03 (d, J = 9.6,1H)

【００５９】工程２ １，２−ジアミノ−４−モル
ホリノベンゼンの製造 前工程で得られた５−モルホリノ−２−ニトロアニリン
（90g）、テトラヒドロフラン（540ｍL）、メタノール
（270ｍL）の懸濁液に、窒素下5％パラジウム−炭素（9
g）を加え、室温下水素圧4kg/cm²にて4.5時間反応し
た。反応混合物をセライト濾過し、得られた濾液を減圧
濃縮することにより標題化合物（78.81g）を得た。 1H-NMR(ppm,CDCl3): 3.02(t,J=4.8,4H), 3.84(t,J=4.8,
4H), 2.7-4.0(brs,4H), 6.31(dd,J=2.6,8.1,1H), 6.36
(d,J=2.6,1H), 6.69 (d,J=8.1,1H)Step 2 Production of 1,2-diamino-4-morpholinobenzene A suspension of 5-morpholino-2-nitroaniline (90 g), tetrahydrofuran (540 mL) and methanol (270 mL) obtained in the preceding step was added to Under nitrogen 5% Palladium-carbon (9
g) was added, and the mixture was reacted at room temperature and hydrogen pressure of 4 kg / cm ^{2 for} 4.5 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (78.81 g). 1H-NMR (ppm, CDCl3): 3.02 (t, J = 4.8,4H), 3.84 (t, J = 4.8,
4H), 2.7-4.0 (brs, 4H), 6.31 (dd, J = 2.6,8.1,1H), 6.36
(d, J = 2.6,1H), 6.69 (d, J = 8.1,1H)

【００６０】工程３ Ｎ−（２−アミノ−４−モル
ホリノフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７
−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの製
造 実施例１−１工程１と同様にして得られた６，６−ジメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３
−カルボン酸（70g）、前工程で得られた１，２−ジア
ミノ−４−モルホリノベンゼン（78.81g）、ヒドロキシ
ベンズトリアゾール（53.57g）をジメチルホルムアミド
（630mL）に懸濁させ、氷冷下1-エチル-3-（3-ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（76g）を加え
た。同温で45分攪拌した後、12時間室温攪拌した。得ら
れた反応混合物を5％炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下
し、生じた固体を濾集した後、エタノールで攪拌洗浄
し、再濾過した。得られた固体を減圧下50℃で12時間乾
燥することにより標題化合物（107.3g）を得た。 1H-NMR(ppm, DMSO-d6) : 0.97(s,6H), 1.47(tr,J=6.2,2
H), 2.39(s,2H), 2.66(brtr,2H), 3.00(brtr ,4H), 3.7
2(brtr,4H), 4.72(brs,2H), 6.23(d,J=8.7,1H), 6.36
(s,1H), 7.12(d,J=8.7,1H), 9.04(s,1H), 12.80(s,1H)Step 3 N- (2-amino-4-morpholinophenyl) -6,6-dimethyl-4,5,6,7
-Production of tetrahydroindazole-3-carboxamide 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3 obtained in the same manner as in Example 1-1 Step 1
-Carboxylic acid (70 g), 1,2-diamino-4-morpholinobenzene (78.81 g) obtained in the previous step, and hydroxybenztriazole (53.57 g) were suspended in dimethylformamide (630 mL) and cooled under ice-cooling 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (76g) was added. After stirring at the same temperature for 45 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The obtained reaction mixture was added dropwise to a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the resulting solid was collected by filtration, washed with ethanol with stirring, and refiltered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. for 12 hours to give the title compound (107.3 g). 1H-NMR (ppm, DMSO-d6): 0.97 (s, 6H), 1.47 (tr, J = 6.2,2
H), 2.39 (s, 2H), 2.66 (brtr, 2H), 3.00 (brtr, 4H), 3.7
2 (brtr, 4H), 4.72 (brs, 2H), 6.23 (d, J = 8.7,1H), 6.36
(s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7,1H), 9.04 (s, 1H), 12.80 (s, 1H)

【００６１】工程４ ２−（６，６−ジメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イ
ル）−５−モルホリノベンズイミダゾールの製造 前工程で得られた（107.255g）に酢酸（535mL）を加
え、窒素気流下120℃で3時間攪拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（500mL）に溶解
させ、炭酸カリウム水溶液に加え弱アルカリ性にした。
得られた混合溶液を分層し、得られた酢酸エチル層を5
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液より析出
した固体を濾集し、減圧下、50℃で12時間乾燥すること
により標題化合物（96.93g）を得た。 1H-NMR(ppm, DMSO-d6): 1.00(s,6H), 1.54(tr,J=6.2,2
H), 2.42(s,2H), 2.81(tr,J=6.2,2H), 3.07(brtr,4H),
3.77(brtr,4H), 6.66-7.98(m,3H), 12.30(s,1H), 12.70
(s,1H)Step 4 2- (6,6-Dimethyl-
Production of 4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl) -5-morpholinobenzimidazole Acetic acid (535 mL) was added to (107.255 g) obtained in the previous step, and the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours under a nitrogen stream. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (500 mL), and weak alkaline was added to an aqueous potassium carbonate solution.
The obtained mixed solution was separated into layers, and the obtained ethyl acetate layer was separated into 5 layers.
% Aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The solid precipitated from the solution was collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C for 12 hours to obtain the title compound (96.93g). 1H-NMR (ppm, DMSO-d6): 1.00 (s, 6H), 1.54 (tr, J = 6.2,2
H), 2.42 (s, 2H), 2.81 (tr, J = 6.2,2H), 3.07 (brtr, 4H),
3.77 (brtr, 4H), 6.66-7.98 (m, 3H), 12.30 (s, 1H), 12.70
(s, 1H)

【００６２】実施例１−９ ２−（６，６−ジメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−
イル）−５−モルホリノベンズイミダゾール二塩酸塩の
製造 実施例１−８で得られた２−（６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）−
５−モルホリノベンズイミダゾール（96g）をエタノー
ル（768mL）に溶解し、窒素気流下6N-塩酸水溶液（91m
L）を加えた後、アセトン（1536mL）を加えた。反応混
合物を50℃で1時間攪拌し、生じた固体を濾過した。得
られた固体をエタノール−アセトン混合溶媒にて洗浄し
た後、減圧下、50℃で12時間乾燥し、97.12gの固体を得
た。得られた固体のうち96ｇを80％エタノール水溶液に
溶解させ、活性炭（4.5g）を加え攪拌した。溶液をセラ
イトろ過し、得られたろ液にアセトン（1536mL）を加
え、50℃で１時間攪拌し、生じた固体を濾過し67.462g
の固体を得た。得られた固体のうち65.13gを加熱下90％
エタノール水溶液（520mL）に溶解し、アセトン（1040m
L）を加え50℃で1時間攪拌し、生じた固体を濾過した。
得られた固体をエタノール−アセトン混合溶媒にて洗浄
した後、減圧下、50℃で12時間乾燥することにより標題
化合物（47.7g）を得た。 1H-NMR (ppm,DMSO-d6): 1.02(s,6H), 1.59(tr,J=6.1,2
H), 2.51(s,2H), 2.91(tr,J=6.1,2H), 3.24(brs,4H),
3.83(brs,4H), 7.26(s,1H), 7.39(d,J=9.3,1H),7.69(d,
J=9.3,1H) Mass(M+1): 352 Mp.259-262℃ IR(cm-1): 3416,2872,2414,1631,1599,1492,1460Example 1-9 2- (6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-
Il) -5-morpholinobenzimidazole dihydrochloride Preparation of 2- (6,6-dimethyl-4, obtained in Example 1-8
5,6,7-Tetrahydroindazol-3-yl)-
5-Morpholinobenzimidazole (96 g) was dissolved in ethanol (768 mL), and a 6N-hydrochloric acid aqueous solution (91 m
L) was added, followed by acetone (1536 mL). The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and the resulting solid was filtered. The obtained solid was washed with an ethanol-acetone mixed solvent and then dried under reduced pressure at 50 ° C for 12 hours to obtain 97.12 g of a solid. 96 g of the obtained solid was dissolved in an 80% aqueous ethanol solution, activated carbon (4.5 g) was added, and the mixture was stirred. The solution was filtered through Celite, acetone (1536 mL) was added to the obtained filtrate, the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr, and the resulting solid was filtered to 67.462 g.
To give a solid. 65.13 g of the obtained solid is heated to 90%
Dissolve in an aqueous ethanol solution (520 mL) and add acetone (1040 m
L) was added and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hr, and the generated solid was filtered.
The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethanol-acetone and then dried under reduced pressure at 50 ° C for 12 hours to obtain the title compound (47.7 g). 1H-NMR (ppm, DMSO-d6): 1.02 (s, 6H), 1.59 (tr, J = 6.1,2
H), 2.51 (s, 2H), 2.91 (tr, J = 6.1,2H), 3.24 (brs, 4H),
3.83 (brs, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3,1H), 7.69 (d,
J = 9.3,1H) Mass (M + 1): 352 Mp.259-262 ℃ IR (cm-1): 3416,2872,2414,1631,1599,1492,1460

【００６３】実施例１−１０〜２−２ 上記実施例１−１から１−９と同様にして、実施例１−
１０〜２−２化合物を得た。構造式を表１に示す。Examples 1-10 to 2-2 Example 1-similar to Examples 1-1 to 1-9 above.
10-2-2 compound was obtained. The structural formula is shown in Table 1.

【００６４】試験例 次に、本発明化合物の薬理活性について説明する。 Ｉ）Ｔｒｋ（受容体型チロシンキナーゼ）阻害活性 １）酵素（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）の生産と
精製 i) ＴｒｋＡ ii) ＴｒｋＢ iii) ＴｒｋＣ ２）基質（PLC-γ）の生産と精製 PLC-γの541-852領域を増幅するために、報告された配
列(Genbank No.：M34667, Molecular and Cellular Bio
logy, 10, 4770-4777, 1990）を基にプライマーを作製
し、これを用いてPCRを行った。PCRで増幅したPLC-γの
541-852領域をGST融合蛋白質発現用ベクター（pGEX4T-
3、Pharmacia）のBamHI-XhoI部位に挿入し、PLC-γ/GST
発現プラスミドを作製した。作成したプラスミドを大腸
菌（BL21 (DE3)）に導入し、18時間培養した組換え大腸
菌を培地に接種し、30℃でした。得られた菌体をバッフ
ァ（50mM HEPES-NaOH (pH7.4)、150mM NaCl）で懸濁
し、超音波破砕した。その上清に、平衡化したGlutathi
one Sepharose 4B（Pharmacia社）を添加し、PLC-γ/GS
Tを吸着した後に、カラムにつめた。カラムを洗浄後、
還元型Glutathioneで溶出してPLC-γ/GSTを溶出した。
得られた溶出画分をバッファに対して透析を行い、精製
品とした。 ３）溶液の調製 i) 緩衝液 10倍緩衝液：500mM HEPES、1.4M NaCl、0.5% BSA、100m
M MnCl₂(pH 7.35) 2倍緩衝液：100mM HEPES、0.2% Triton X-100、0.2% BS
A、0.8M KF(pH 7.35) 希釈用緩衝液：10倍緩衝液をMilliQ水で10倍に希釈した
もの。 ii) 被検物質（1wellあたり）：終濃度の50倍濃度にDMS
Oで希釈した被験物質（1μL）、希釈用緩衝液（14μL） コントロール溶液：DMSO（1μL）、希釈用緩衝液（14μ
L） ブランク溶液：0.5M EDTA（5.625μL）、希釈用緩衝液
（9.375μL） iii) 酵素溶液（1wellあたり）：酵素（0.15μL）、10
倍緩衝液（1.5μL）、滅菌水（13.35μL） ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣについてそれぞれ同様
に調製した。 iv) 基質溶液（1wellあたり）：基質（0.105μL）、10m
M ATP（5μL、Sigma）、10倍緩衝液（2μL）、滅菌水
（12.895μL） v) HTRF溶液：XL665（0.8μL）、Europium（0.2μL）、
2倍緩衝液（100μL） 試薬： ATP（Sigma） XL665（XL665ラベル 抗GST モノクロナル抗体、CIS bio
international） Europium（Europiumラベル 抗phosphotyrosin(PT66) モ
ノクロナル抗体、CISbio international） ４）96穴プレート（OptiPlate^TM、Packard）に、被検物
質溶液（15μL/well）を添加し、次いで基質溶液（20μ
L/well）を添加した。ＴｒｋＡ酵素溶液（15μL/well）
を添加することにより反応を開始させ、シェーカーで混
和し、室温で10分間反応させた後、120mM EDTA（50μL/
well）を添加し、反応を停止させた。HTRF溶液（100μL
/well）を添加し、ピペッティングで気泡が入らないよ
うに混和した。1時間後、Arvo HTS 1420 MULTILABEL CO
UNTER（wallac）により蛍光吸収強度を測定した。同時
にブランク溶液及びコントロール溶液を用い実験を行な
い、以下の式からIC₅₀を算出した。結果を表２に示す。
ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣについても同様に試験を行なっ
た。 コントロール（％）＝（被検物質−ブランク）／（コン
トロール−ブランク）×１００ 阻害（％）＝ １００−コントロール（％）Test Example Next, the pharmacological activity of the compound of the present invention will be described. I) Trk (receptor tyrosine kinase) inhibitory activity 1) Production and purification of enzymes (TrkA, TrkB and TrkC) i) TrkA ii) TrkB iii) TrkC 2) Production and purification of substrate (PLC-γ) To amplify the 541-852 region, the reported sequence (Genbank No .: M34667, Molecular and Cellular Bio
logy, 10, 4770-4777, 1990) to prepare a primer and PCR was performed using this primer. PLC-γ amplified by PCR
541-852 region for GST fusion protein expression vector (pGEX4T-
(3, Pharmacia) and insert it into the BamHI-XhoI site, PLC-γ / GST
An expression plasmid was created. The prepared plasmid was introduced into Escherichia coli (BL21 (DE3)) and the recombinant E. coli that had been cultured for 18 hours was inoculated into the medium at 30 ° C. The obtained bacterial cells were suspended in a buffer (50 mM HEPES-NaOH (pH7.4), 150 mM NaCl) and ultrasonically disrupted. Equilibrated Glutathi was added to the supernatant.
Add one Sepharose 4B (Pharmacia), PLC-γ / GS
After adsorbing T, the column was packed. After washing the column,
PLC-γ / GST was eluted by reducing Glutathione.
The obtained elution fraction was dialyzed against a buffer to give a purified product. 3) Preparation of solution i) Buffer 10 times buffer: 500 mM HEPES, 1.4 M NaCl, 0.5% BSA, 100 m
M MnCl ₂ (pH 7.35) double buffer: 100 mM HEPES, 0.2% Triton X-100, 0.2% BS
A, 0.8M KF (pH 7.35) Diluting buffer: 10 times buffer diluted 10 times with MilliQ water. ii) Test substance (per well): DMS at 50 times the final concentration
Test substance diluted with O (1 μL), dilution buffer (14 μL) Control solution: DMSO (1 μL), dilution buffer (14 μL)
L) Blank solution: 0.5 M EDTA (5.625 μL), dilution buffer (9.375 μL) iii) Enzyme solution (per well): Enzyme (0.15 μL), 10
Double buffer solution (1.5 μL), sterilized water (13.35 μL) TrkA, TrkB and TrkC were prepared in the same manner. iv) Substrate solution (per well): Substrate (0.105 μL), 10m
M ATP (5 μL, Sigma), 10 times buffer (2 μL), sterile water (12.895 μL) v) HTRF solution: XL665 (0.8 μL), Europium (0.2 μL),
2-fold buffer (100 μL) Reagent: ATP (Sigma) XL665 (XL665 labeled anti-GST monoclonal antibody, CIS bio
international) Europium (Europium-labeled anti-phosphotyrosin (PT66) monoclonal antibody, CISbio international) 4) Add the test substance solution (15 μL / well) to a 96-well plate (OptiPlate ^™ , Packard), and then add the substrate solution (20 μL)
L / well) was added. TrkA enzyme solution (15 μL / well)
The reaction was started by adding, mixing with a shaker, and reacting for 10 minutes at room temperature, then 120 mM EDTA (50 μL /
well) was added to stop the reaction. HTRF solution (100 μL
/ well) was added and mixed by pipetting so that air bubbles did not enter. 1 hour later, Arvo HTS 1420 MULTILABEL CO
The fluorescence absorption intensity was measured by UNTER (wallac). At the same time, an experiment was conducted using a blank solution and a control solution, and the IC ₅₀ was calculated from the following formula. The results are shown in Table 2.
The same test was performed for TrkB and TrkC. Control (%) = (test substance-blank) / (control-blank) x 100 inhibition (%) = 100-control (%)

【００６５】II）鎮痛作用 １）被験物質溶液の調製・投与 被験物質（実施例１−４化合物）を0.5% MC溶液に懸濁
あるいは溶解し、2.5ml/kgで経口投与した。被験物質濃
度は1.2 mg/mL又は4 mg/mLとなるように調製した。 ２）plantar test：装置（7370 Plantar test、UGO BAS
ILE）内にラットを30分間以上放置した後、10分毎に5
回、IR=30の熱強度で刺激を与え、退避するまでの時間
（逃避潜時（秒））を測定し、後半3回の値の平均値を
求めた。 ３）カラゲニン投与2日前より、ラットの馴化教育のた
めにplantar testを行ない、得られた値により群分けを
行った。被験物質溶液を、馴化教育を行なったラットに
経口投与した。被験物質投与30分後、0.5％ カラゲニン
（50μL）を右後肢足底部皮下に投与した。カラゲニン
投与3時間後、および6時間後にplantar testを行った。 ４）足浮腫の測定 カラゲニン投与の前日と、カラゲニン投与7時間後に浮
腫計により右後肢の体積を測定した。カラゲニン投与に
より増加した体積（ｍL）を浮腫とした。 材料：ラットSprague-Dawley rat（6週齢、SLC）、カラ
ゲニン（Zushikagakulaboratory Inc.） 結果を図1に示す。II) Analgesic action 1) Preparation and administration of test substance solution The test substance (Compound of Example 1-4) was suspended or dissolved in a 0.5% MC solution and orally administered at 2.5 ml / kg. The test substance concentration was adjusted to 1.2 mg / mL or 4 mg / mL. 2) plantar test: equipment (7370 Plantar test, UGO BAS
5) every 10 minutes after leaving the rat in the ILE) for 30 minutes or longer.
Stimulation was given with a heat intensity of IR = 30 times, and the time until escape (escape latency (sec)) was measured, and the average value of the latter three times was calculated. 3) From 2 days before the administration of carrageenin, a plantar test was carried out for acclimation education of rats, and the obtained values were divided into groups. The test substance solution was orally administered to rats that had undergone acclimation education. 30 minutes after the administration of the test substance, 0.5% carrageenin (50 μL) was subcutaneously administered to the plantar part of the right hind leg. A plantar test was performed 3 hours and 6 hours after carrageenin administration. 4) Measurement of paw edema The volume of the right hind leg was measured by an edema meter on the day before carrageenin administration and 7 hours after carrageenin administration. The volume (mL) increased by carrageenan administration was defined as edema. Materials: rat Sprague-Dawley rat (6 weeks old, SLC), carrageenan (Zushikagakulaboratory Inc.) The results are shown in FIG.

【００６６】以上の結果より、本発明化合物は、Ｔｒｋ
Ａ、ＴｒｋB、ＴｒｋCに対し阻害活性を示し、鎮痛効果
を示すことが明らかとなった。また、鎮痛効果を示す用
量でカラゲニン足浮腫に対する抑制作用を示さないこと
から、本化合物は抗炎症作用を介さない鎮痛効果を有す
ることが期待される。From the above results, the compound of the present invention is
It became clear that it showed an inhibitory activity against A, TrkB and TrkC, and showed an analgesic effect. Further, since it does not show an inhibitory effect on carrageenin paw edema at a dose showing an analgesic effect, it is expected that the present compound has an analgesic effect not mediated by an anti-inflammatory effect.

【００６７】 計60g１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチン
カプセルに充填する。 １）、２）、３）の全量及び30gの４）を水で連合し、
真空乾燥後、製粒を行なう。この製粒粉末に14gの４）
及び５）を混同し、打錠機で打錠する。１錠あたり実施
例１化合物を30mg含有する錠剤1000錠を得る。[0067] A total of 60 g 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled in a gelatin capsule. Combine 1), 2), 3) and 30 g of 4) with water,
After vacuum drying, granulation is performed. 14g of this granulated powder 4)
And 5) are confused and tableted with a tablet machine. 1000 tablets each containing 30 mg of the compound of Example 1 are obtained.

【００６８】[0068]

【表１】 [Table 1]

【表２】 [Table 2]

【表３】 [Table 3]

【表４】 [Table 4]

【表５】 [Table 5]

【表６】 [Table 6]

【表７】 [Table 7]

【表８】 [Table 8]

【表９】 [Table 9]

【表１０】 [Table 10]

【表１１】 [Table 11]

【表１２】 [Table 12]

【表１３】 [Table 13]

【表１４】 [Table 14]

【表１５】 [Table 15]

【表１６】 [Table 16]

【表１７】 [Table 17]

【表１８】 [Table 18]

【００６９】[0069]

【発明の効果】上記結果から明らかな様に、本発明のピ
ラゾリル縮合環化合物はニューロトロフィンに対し高い
阻害活性を示し、また動物実験において鎮痛効果を示し
た。よって、これら化合物は、ニューロトロフィン阻害
活性を有する鎮痛剤として、痛み（神経因性疼痛、痛覚
過敏、異痛症等）、喘息、頻尿等の排尿障害の予防若し
くは治療に有効な薬剤となり得る。As is clear from the above results, the pyrazolyl fused ring compound of the present invention exhibits a high inhibitory activity against neurotrophins and an analgesic effect in animal experiments. Therefore, these compounds, as analgesics having neurotrophin inhibitory activity, are effective drugs for the prevention or treatment of dysuria such as pain (neuropathic pain, hyperalgesia, allodynia, etc.), asthma, and urinary frequency. obtain.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 カラゲニン誘発疼痛モデルを用いた実施例１
−４化合物の鎮痛効果への影響を示す図である。縦軸は
逃避潜時（秒）を示す。左からそれぞれ、カラゲニン投
与3時間後（溶媒、被験物質3mg/kg、10mg/kg投与）、6
時間後（溶媒、被験物質3mg/kg、10mg/kg投与）の測定
結果を示す。Ｒはカラゲニン投与の右後肢、Ｌは反対足
での測定結果である。FIG. 1 Example 1 using a carrageenin-induced pain model
FIG. 4 is a view showing the influence of the Compound-4 on the analgesic effect. The vertical axis represents escape latency (seconds). From the left, 3 hours after carrageenin administration (solvent, test substance 3 mg / kg, 10 mg / kg administration), 6
The measurement results after the time (solvent, test substance 3 mg / kg, 10 mg / kg administration) are shown. R is the measurement result of the right hind leg of carrageenin administration, and L is the measurement result of the opposite leg.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/423 31/423 31/454 31/454 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 413/14 413/14 491/052 491/052 491/056 491/056 (72)発明者 北川 義浩 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 CC18 DD10 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB09 CC22 CC26 CC52 DD06 DD10 DD22 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC37 BC39 BC50 BC69 BC73 CB22 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC41 ZC42 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (51) Int.Cl. ⁷ Identification Code FI Theme Coat (Reference) A61K 31/422 A61K 31/422 31/423 31/423 31/454 31/454 31/496 31/496 31 / 5377 31/5377 A61P 25/04 A61P 25/04 43/00 111 43/00 111 C07D 403/04 C07D 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 413/14 413/14 491/052 491/052 491/056 491/056 (72) Inventor Yoshihiro Kitagawa 1-1 No. 1 Murasakicho, Takatsuki City, Osaka Prefecture F-Term (Reference) 4C050 AA01 AA08 BB05 CC18 DD10 EE02 FF01 GG01 within the Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc. HH04 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB09 CC22 CC26 CC52 DD06 DD10 DD22 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC37 BC39 BC50 BC69 BC73 CB22 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC41 ZC42

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表されるピラゾリル
縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 【化１】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、−Ｘ−Ｙ−Ｘ'−Ｙ'
−Ｘ''−Ｚ［ここで、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアル
キル基、−ＯＲ^Z1、−ＯＣＯＲ^Z2、−ＣＯＲ^Z2、−ＣＯ
ＯＲ^Z1、−ＣＯＣＯＯＲ^Z1−ＣＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z3
Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5ＣＯＲ^Z2、−ＮＲ^Z5ＣＯＯＲ^Z1、−ＮＲ
^Z5ＣＯＣＯＯＲ^Z1、−ＮＲ^Z5ＣＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5
ＳＯＲ^Z2、−ＮＲ^Z5ＳＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＮＲ^Z5ＳＯ₂Ｒ
^Z2、−ＮＲ^Z5ＳＯ₂ＮＲ^Z3Ｒ^Z4、−ＳＲ^Z1、−ＳＯ
Ｒ^Z2、−ＳＯＮＲ^Z3Ｒ^Z4、又は、−ＳＯ₂ＮＲ^Z3Ｒ
^{Z 4} （ここで、Ｒ^Z1、Ｒ^Z2、Ｒ^Z3、Ｒ^Z4及びＲ^Z5は、それ
ぞれ同一若しくは異なって、水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基である。）であり、Ｘ、Ｘ'及びＸ''は、それぞれ
同一若しくは異なって、 単結合、Ｃ1-6アルキレン、ビニレン、エチニレン、又
は、 【化２】 （ここで、環Ｗは、Ｃ3-10炭素環又はヘテロ環であり、
ｓは０、１又は２であり、Ｚは前述の通りである。当該
ヘテロ環は炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含む。）
であり、Ｙ及びＹ'は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ
−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ^Y1−、−ＮＲ^Y1−、−
ＮＲ ^Y1ＣＯ−、−ＮＲ^Y1ＣＯＯ−、−ＮＲ^Y1ＣＯＣＯＯ
−、−ＮＲ^Y2ＣＯＮＲ^Y3−、−ＮＲ^Y1ＳＯ−、−ＮＲ^Y2
ＳＯＮＲ^Y3−、−ＮＲ^Y1ＳＯ₂−、−ＮＲ^Y2ＳＯ₂ＮＲ ^Y3
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯＮＲ^Y1−、又は、−ＳＯ
₂ＮＲ^Y1−（ここで、Ｒ^Y1、Ｒ^Y2又はＲ^Y3は、それぞれ
同一若しくは異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基
である。）である。］であるか、 若しくは、Ｒ²とＲ³が一緒になって、−(ＣＨ₂)_ｌ1−或
いは−Ｏ−(ＣＨ₂)_ｌ2−Ｏ−（ここで、ｌ1は２乃至５
の整数であり、ｌ2は１乃至４の整数である。）を形成
してもよく、この時、各−Ｘ−Ｙ−Ｘ'−Ｙ'−Ｘ''−Ｚ
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、 【化３】 で表されるピラゾリル縮合環の環Ａ部分は、炭素原子、
窒素原子及び酸素原子から選ばれる原子を含む5員乃至7
員環であるか、又は、当該5員乃至7員環とＣ3-6シクロ
アルキルとのスピロ環であり、Ｒは、環Ａ上の置換基で
あって、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10炭素環基、−Ｏ
Ｒ^A1、−ＣＯＲ^A2、−ＣＯＯＲ^A1、−ＣＯＮＲ^A3Ｒ^A4、
−ＮＲ^A3Ｒ^A4、又は、−ＮＲ ^A5ＣＯＲ^A2であり、（ここ
で、Ｒ^A1、Ｒ^A2、Ｒ^A3、Ｒ^A4及びＲ^A5は、それぞれ同一
若しくは異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基であ
り、ｔは１乃至３の整数であり、ｔが２以上のとき、Ｒ
はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。） ＥはＮ又はＣＲ⁵であり、ＥがＮのとき、ＢはＮＲ⁵、
Ｏ、Ｓ又はＣＨ＝ＣＨであり、ＥがＣＲ⁵のとき、Ｂは
ＮＲ⁵ （ここでＲ⁵は、水素原子又はＣ1-6アルキル基で
ある。）である。｝1. A pyrazolyl represented by the following general formula [I]:
A fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Chemical 1] {In the formula, R¹, R², R³And R^FourIs -X-Y-X'-Y '
-X ''-Z [where Z is a hydrogen atom, a halogen atom,
Nitro group, cyano group, C1-6 alkyl group, C1-6 haloal
Kill group, -OR^Z1, -OCOR^Z2, -COR^Z2, -CO
OR^Z1, -COCOOR^Z1-CONR^Z3R^Z4, -NR^Z3
R^Z4, -NR^Z5COR^Z2, -NR^Z5COOR^Z1, -NR
^Z5COCOOR^Z1, -NR^Z5CONR^Z3R^Z4, -NR^Z5
SOR^Z2, -NR^Z5SONR^Z3R^Z4, -NR^Z5SO₂R
^Z2, -NR^Z5SO₂NR^Z3R^Z4, -SR^Z1, -SO
R^Z2, -SONR^Z3R^Z4, Or -SO₂NR^Z3R
^{Z Four} (Where R^Z1, R^Z2, R^Z3, R^Z4And R^Z5Is it
Hydrogen atom or C1-6 alkyl, respectively the same or different
It is a ru basis. ) And X, X ′ and X ″ are each
Same or different, Single bond, C1-6 alkylene, vinylene, ethynylene, or
Is [Chemical 2] (Wherein Ring W is a C3-10 carbocycle or heterocycle,
s is 0, 1 or 2, and Z is as described above. Concerned
In addition to carbon atoms, the heterocycle includes nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms.
It contains 1 to 4 heteroatoms selected from yellow atoms. )
And Y and Y'are the same or different.
Single bond, -O-, -OCO-, -CO-, -COO
-, -COCOO-, -CONR^Y1-, -NR^Y1-,-
NR ^Y1CO-, -NR^Y1COO-, -NR^Y1COCOO
-, -NR^Y2CONR^Y3-, -NR^Y1SO-, -NR^Y2
SONR^Y3-, -NR^Y1SO₂-, -NR^Y2SO₂NR ^Y3
-, -S-, -SO-, -SONR^Y1-Or-SO
₂NR^Y1-(Where R^Y1, R^Y2Or R^Y3Respectively
Identical or different, hydrogen atom or C1-6 alkyl group
Is. ). ] Or Or R²And R³Together,-(CH₂)_l1-Some
I-O- (CH₂)_l2-O- (where l1 is 2 to 5
Is an integer, and l2 is an integer of 1 to 4. ) Formed
At this time, each -X-Y-X'-Y'-X ''-Z
May be the same or different, [Chemical 3] The ring A portion of the pyrazolyl fused ring represented by is a carbon atom,
5 members to 7 containing an atom selected from nitrogen atom and oxygen atom
A membered ring, or a C3-6 cyclo with the 5- to 7-membered ring
Is a spiro ring with alkyl, R is a substituent on ring A
There are C1-6 alkyl groups, C6-10 carbocyclic groups, -O
R^A1, -COR^A2, -COOR^A1, -CONR^A3R^A4,
-NR^A3R^A4, Or -NR ^A5COR^A2And (here
And R^A1, R^A2, R^A3, R^A4And R^A5Are the same
Or, differently, is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
, T is an integer of 1 to 3, and when t is 2 or more, R
May be the same or different. ) E is N or CR^FiveAnd when E is N, B is NR^Five,
O, S or CH = CH and E is CR^FiveThen B is
NR^Five (Where R^FiveIs a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
is there. ). } 【請求項２】 【化４】 で表されるピラゾリル縮合環が、 【化５】 ［式中、ｍ1は１乃至３の整数であり、ｍ2、ｍ3、ｍ5、
ｍ6、ｍ7及びｍ8は、それぞれ同一若しくは異なって、0
又は1乃至３の整数であり、この時、ｍ2＝ｍ3＝０では
なく、ｍ5＝ｍ6＝０ではなく、ｍ7＝ｍ8＝０ではなく、
ｍ4は１乃至４の整数であり、Ｇは−Ｏ−又は−ＮＨ−
である。ここで、各ピラゾリル縮合環は置換基−(Ｒ)t
を有する（各記号は請求項1記載の通り。）。］である
請求項１記載のピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容
されるその塩。2. The pyrazolyl fused ring represented by is [In the formula, m1 is an integer of 1 to 3, and m2, m3, m5,
m6, m7 and m8 are the same or different and each is 0
Or an integer of 1 to 3, at this time, not m2 = m3 = 0, not m5 = m6 = 0, and not m7 = m8 = 0,
m4 is an integer of 1 to 4, and G is -O- or -NH-.
Is. Here, each pyrazolyl condensed ring has a substituent-(R) t
(Each symbol is as described in claim 1). ] The pyrazolyl fused ring compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 【化６】 で表されるピラゾリル縮合環が、 【化７】 であり、ｔが２であり、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子で
あり、ＥがＮであり、ＢがＮＲ⁵であり、Ｒ⁵が水素原子
である下記一般式［Ｉ'］で表される請求項1又は２記載
のピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容されるその
塩。 【化８】 （ここで、各記号は請求項１記載の通りであり、２つの
Ｒは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。）3. A compound represented by the formula: The pyrazolyl condensed ring represented by is And t is 2, R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, E is N, B is NR ⁵ and R ⁵ is a hydrogen atom represented by the following general formula [I ′] The pyrazolyl fused ring compound according to claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by: [Chemical 8] (Here, each symbol is as described in claim 1, and two Rs may be the same or different.) 【請求項４】 Ｘ、Ｘ'又はＸ''が、それぞれ同一若し
くは異なって、 【化９】 であり、ｓが０であり、この 【化１０】 が、フェニレン、 【化１１】 （式中、ｎ1及びｎ2は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、０又は1乃至４の整数であって、この時ｎ1＝ｎ2＝
０ではなく、ｎ3は０又は1乃至４の整数であり、ｎ4、
ｎ5、ｎ6、及びｎ7は、それぞれ同一若しくは異なっ
て、０又は1乃至３の整数である。）である請求項１乃
至３記載のピラゾリル縮合環化合物又は製薬上許容され
るその塩。4. X, X ′ or X ″ are the same or different, respectively, and And s is 0, this Is phenylene, (In the formula, n1 and n2 are the same or different and each is 0 or an integer of 1 to 4, where n1 = n2 =
N3 is 0 or an integer of 1 to 4 instead of 0, and n4,
n5, n6, and n7 are the same or different and each is 0 or an integer of 1 to 3. ] The pyrazolyl fused ring compound of Claim 1 thru | or 3 or its pharmaceutically acceptable salt. 【請求項５】 請求項１乃至４記載のピラゾリル縮合環
化合物又は製薬上許容されるその塩と製薬上許容される
担体を含有してなる医薬組成物。5. A pharmaceutical composition comprising the pyrazolyl fused ring compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項６】 請求項１乃至４記載ので表されるピラゾ
リル縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成
分として含んで成る鎮痛剤。6. An analgesic comprising the pyrazolyl fused ring compound represented by any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項７】 請求項１乃至４記載のピラゾリル縮合環
化合物又は製薬上許容されるその塩を含有してなるニュ
ーロトロフィン阻害剤。7. A neurotrophin inhibitor comprising the pyrazolyl fused ring compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項８】 請求項１乃至４記載のピラゾリル縮合環
化合物又は製薬上許容されるその塩を含有してなるニュ
ーロトロフィン受容体アンタゴニスト。8. A neurotrophin receptor antagonist comprising the pyrazolyl fused ring compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.