JP2003231637A - Solid pharmaceutical preparation - Google Patents
Solid pharmaceutical preparationInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、胃潰瘍や十二指腸
潰瘍等の治療や予防に有用なオメプラゾールを含む固形
製剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a solid preparation containing omeprazole which is useful for the treatment and prevention of gastric ulcer, duodenal ulcer and the like.
【０００２】[0002]
【従来の技術】オメプラゾールは、胃酸分泌反応におけ
るプロトンポンプ（H+,K+-ATPase）の働きを阻害するこ
とによって、胃酸分泌を抑制する作用を有する。従っ
て、オメプラゾールは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部
潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群等の疾
病に対する経口投与用治療剤として有用である。BACKGROUND OF THE INVENTION Omeprazole has an action of suppressing gastric acid secretion by inhibiting the action of a proton pump (H + , K + -ATPase) in the gastric acid secretion reaction. Therefore, omeprazole is useful as a therapeutic agent for oral administration for diseases such as gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome and the like.
【０００３】しかし、オメプラゾールは温度、湿度、光
に対して安定性が低く、特に酸性から中性域の水溶液中
では速やかに分解して着色する。そこで、オメプラゾー
ルを経口投与用に製剤化するにあたっては、服用後の胃
液による分解を防ぐために、酸性から中性域で水に不溶
性である腸溶性ポリマーで被覆して、錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤等に製剤化される。しかし、腸
溶性ポリマーも酸性物質であるため、腸溶性ポリマーの
作用によってオメプラゾールが製造過程及び経時的に分
解し着色する。従って、オメプラゾールに安定化剤を配
合したり、オメプラゾールを含む核組成物と腸溶性ポリ
マーとの間に中間コーティング層を設けることなどによ
り、オメプラゾールの安定化が図られている。However, omeprazole has a low stability against temperature, humidity and light, and is rapidly decomposed and colored especially in an aqueous solution of acidic to neutral range. Therefore, when formulating omeprazole for oral administration, in order to prevent decomposition by gastric juice after administration, it is coated with an enteric polymer that is insoluble in water in the acidic to neutral range, and tablets, powders and fine granules are used. , Granules, capsules and the like. However, since the enteric polymer is also an acidic substance, the action of the enteric polymer causes omeprazole to decompose and color during the manufacturing process and over time. Therefore, stabilization of omeprazole is attempted by adding a stabilizer to omeprazole or providing an intermediate coating layer between the core composition containing omeprazole and the enteric polymer.
【０００４】例えば、特開昭６２−２７７３２２号公報
には、オメプラゾールなどのベンツイミダゾール系化合
物に、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機
塩を配合した組成物を腸溶性コーティング剤（例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セル
ロースアセテートフタレート、メタクリル酸−アクリル
酸共重合物等）で被覆した医薬組成物が開示されてい
る。また、ＷＯ ００／１２０６４には、オメプラゾー
ル、充填剤及びリジン及び／又はアルギニンで構成され
た核部分を腸溶性コーティング剤（例えば、セルロース
アセテート・フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体等）で
被覆した医薬組成物が開示されている。しかし、これら
の製剤では、オメプラゾールの安定性が充分でない。For example, JP-A-62-277322 discloses an enteric coating agent (for example, a composition prepared by mixing a benzimidazole compound such as omeprazole with a basic inorganic salt of magnesium and / or calcium).
A pharmaceutical composition coated with hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid-acrylic acid copolymer, etc.) is disclosed. In WO 00/12064, an omeprazole, a filler, and a core portion composed of lysine and / or arginine are used as an enteric coating agent (for example, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid- A pharmaceutical composition coated with a methyl methacrylate copolymer or the like) is disclosed. However, the stability of omeprazole is not sufficient in these formulations.
【０００５】また、特開昭６２−２５８３２０号公報に
は、オメプラゾールとアルカリ反応化合物（例えば、水
酸化アルミニウム、炭酸のナトリウム塩、複合アルミニ
ウム・マグネシウム化合物等）とを含む核に、不活性中
間被覆層及び腸溶皮膜が形成された経口医薬製剤が開示
されている。また、特開平５−１９４２２５号公報に
は、オメプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物
に安定化剤としてアミノ酸（グリシン、アラニン等）又
はその塩と、緩衝剤（リン酸水素二ナトリウム、水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物）とを配合し
た核錠に、１〜２層のアンダーコーティング層を被覆
し、さらにその上に腸溶性コーティング剤を被覆した製
剤が開示されている。しかし、これらの製剤において
も、オメプラゾールの安定性が充分でなく、また、中間
層を形成する必要があり、製造工程が煩雑である。Further, in JP-A-62-258320, an inert intermediate coating is applied to a core containing omeprazole and an alkali-reactive compound (eg, aluminum hydroxide, sodium carbonate salt, complex aluminum / magnesium compound). An oral pharmaceutical formulation having a layer and an enteric coating is disclosed. Further, in JP-A-5-194225, an amino acid (glycine, alanine, etc.) or a salt thereof is added to a benzimidazole compound such as omeprazole as a stabilizer, and a buffer (disodium hydrogen phosphate, aluminum hydroxide / carbonic acid). A core tablet containing sodium hydrogen coprecipitate) is coated with 1 to 2 undercoating layers, and an enteric coating agent is further coated on the undercoating layer. However, even in these preparations, the stability of omeprazole is not sufficient, and it is necessary to form an intermediate layer, so that the manufacturing process is complicated.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、長期間に亘り、オメプラゾールの分解や着色を抑制
できる安定なオメプラゾール含有固形製剤を提供するこ
とにある。SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, an object of the present invention is to provide a stable omeprazole-containing solid preparation capable of suppressing the decomposition and coloration of omeprazole for a long period of time.
【０００７】本発明の他の目的は、経口投与により速や
かに腸内で吸収できると共に、高温及び高湿度等の過酷
な条件下においても、長期間に亘り、オメプラゾールの
分解や着色を抑制できる安定なオメプラゾール含有固形
製剤を提供することにある。Another object of the present invention is that it can be rapidly absorbed in the intestine by oral administration, and that it can suppress the decomposition and coloration of omeprazole for a long time even under severe conditions such as high temperature and high humidity. Another object of the present invention is to provide a solid preparation containing omeprazole.
【０００８】本発明のさらに他の目的は、オメプラゾー
ルの分解や着色が抑制されたオメプラゾール含有固形製
剤を簡便に製造することにある。Still another object of the present invention is to conveniently produce a solid preparation containing omeprazole in which decomposition and coloring of omeprazole are suppressed.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討した結果、オメプラゾールの安
定化剤として特定の緩衝剤を用い、かつこのような成分
を含む組成物を特定の腸溶性ポリマーで被覆することに
より、保存安定性に優れたオメプラゾール含有製剤を製
造できることを見出し、本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have identified a composition containing a specific buffer as a stabilizer of omeprazole and containing such a component. The present invention has been completed by discovering that an omeprazole-containing preparation having excellent storage stability can be produced by coating with the enteric polymer.
【００１０】すなわち、本発明の固形製剤は、オメプラ
ゾール又はその塩、及び多価金属水酸化物と金属炭酸塩
との共沈物で構成された緩衝剤を含む核組成物が、セル
ロースカルボキシアルキルエーテル類及び（メタ）アク
リル系重合体から選択された少なくとも一種の腸溶性ポ
リマーで被覆されている。前記緩衝剤は、水酸化アルミ
ニウム・アルカリ金属炭酸塩共沈物（特に水酸化アルミ
ニウムと炭酸水素ナトリウムとの共沈物）で構成されて
いてもよい。前記腸溶性ポリマーは、カルボキシＣ1-3
アルキルＣ1-6アルキルセルロース（特にカルボキシメ
チルＣ1-4アルキルセルロース）、（メタ）アクリル酸
−（メタ）アクリル酸エステル共重合体（特にメタクリ
ル酸−アクリル酸Ｃ1-4アルキルエステル）等で構成さ
れていてもよい。前記核組成物は、さらに塩基性アミノ
酸又はその塩（特にリジン、アルギニン、ヒスチジン、
オルニチン、又はそれらの塩）を含んでいてもよい。前
記製剤は、オメプラゾール又はその塩１００重量部に対
して、前記緩衝剤１０〜１０００重量部（特に５０〜５
００重量部）程度を含む。前記腸溶性ポリマーの割合
は、前記核組成物１００重量部に対して０．５〜５０重
量部（特に１〜２０重量部）程度である。That is, in the solid preparation of the present invention, the core composition containing omeprazole or a salt thereof and a buffer composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate is a cellulose carboxyalkyl ether. And at least one enteric polymer selected from (meth) acrylic polymers. The buffer may be composed of aluminum hydroxide / alkali metal carbonate coprecipitate (in particular, aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitate). The enteric polymer is carboxy C 1-3.
Alkyl C 1-6 alkyl cellulose (especially carboxymethyl C 1-4 alkyl cellulose), (meth) acrylic acid- (meth) acrylic acid ester copolymer (especially methacrylic acid-acrylic acid C 1-4 alkyl ester), etc. It may be configured. The nuclear composition further comprises a basic amino acid or a salt thereof (especially lysine, arginine, histidine,
Ornithine, or a salt thereof) may be contained. The formulation has 10 to 1000 parts by weight (particularly 50 to 5 parts) of the buffer agent with respect to 100 parts by weight of omeprazole or a salt thereof.
00 parts by weight). The ratio of the enteric polymer is about 0.5 to 50 parts by weight (particularly 1 to 20 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of the core composition.
【００１１】本発明には、オメプラゾール又はその塩、
及び多価金属水酸化物と金属炭酸塩との共沈物で構成さ
れた緩衝剤を含む組成物を造粒した後、セルロースカル
ボキシアルキルエーテル類及び（メタ）アクリル系重合
体から選択された少なくとも一種の腸溶性ポリマーで被
覆する固形製剤の製造方法も含まれる。さらに、本発明
には、多価金属水酸化物と金属炭酸塩との共沈物で構成
された緩衝剤を用いて造粒した後、セルロースカルボキ
シアルキルエーテル類及び（メタ）アクリル系重合体か
ら選択された少なくとも一種の腸溶性ポリマーで被覆す
ることにより、オメプラゾールの安定性を改善する方法
も含まれる。According to the present invention, omeprazole or a salt thereof,
And at least one selected from cellulose carboxyalkyl ethers and (meth) acrylic polymer after granulating a composition containing a buffer composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate. Also included is a method of making a solid formulation coated with a type of enteric polymer. Furthermore, in the present invention, after granulating using a buffering agent composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate, a cellulose carboxyalkyl ether and a (meth) acrylic polymer are used. Also included is a method of improving the stability of omeprazole by coating it with at least one selected enteric polymer.
【００１２】[0012]
【発明の実施の形態】本発明の固形製剤は、オメプラゾ
ール又はその塩を含む核組成物と、その核組成物の表面
を被覆する腸溶性ポリマーとで構成されている。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The solid preparation of the present invention comprises a core composition containing omeprazole or a salt thereof, and an enteric polymer coating the surface of the core composition.
【００１３】［核組成物］核組成物は、オメプラゾール
又はその塩と緩衝剤とを含んでいる。[Nuclear Composition] The nuclear composition contains omeprazole or a salt thereof and a buffer.
【００１４】（オメプラゾール）オメプラゾールは、下
記式（１）で表される化合物（５−メトキシ−２−
[[(４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル)
メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール）で
あり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道
炎、Zollinger-Ellison症候群等の疾病に対する経口投
与用治療剤として用いられている。(Omeprazole) Omeprazole is a compound (5-methoxy-2-) represented by the following formula (1).
[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)
Methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole), and is used as a therapeutic agent for oral administration against diseases such as gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome and the like.
【００１５】[0015]
【化１】 [Chemical 1]
【００１６】オメプラゾールの塩としては、金属塩、例
えば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属塩、マグ
ネシウムやカルシウム等のアルカリ土類金属塩等が例示
できる。Examples of the salt of omeprazole include metal salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium.
【００１７】（緩衝剤）緩衝剤は、多価金属水酸化物と
金属炭酸塩との共沈物で構成されている。多価金属水酸
化物・金属炭酸塩共沈物には、水酸化アルミニウム・ア
ルカリ金属炭酸塩共沈物などの多価金属水酸化物・アル
カリ金属炭酸塩共沈物が含まれる。水酸化アルミニウム
・アルカリ金属炭酸塩共沈物としては、例えば、水酸化
アルミニウム・アルカリ金属炭酸水素塩共沈物（水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物など）や、水
酸化アルミニウム・アルカリ金属炭酸塩共沈物（水酸化
アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物や水酸化アルミニ
ウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈物等）等
が挙げられる。これらの緩衝剤は、単独で又は二種以上
組み合わせて使用できる。これらのうち、水酸化アルミ
ニウム・アルカリ金属炭酸塩共沈物（例えば、水酸化ア
ルミニウム・アルカリ金属炭酸水素塩共沈物）、特に水
酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物（例え
ば、協和化学（株）製、商品名：クムライト）が好まし
い。(Buffer agent) The buffer agent is composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate. The polyvalent metal hydroxide / metal carbonate coprecipitate includes a polyvalent metal hydroxide / alkali metal carbonate coprecipitate such as aluminum hydroxide / alkali metal carbonate coprecipitate. Examples of the aluminum hydroxide / alkali metal carbonate coprecipitate include aluminum hydroxide / alkali metal hydrogencarbonate coprecipitate (aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitate), aluminum hydroxide / alkali metal carbonate, etc. Examples thereof include salt coprecipitates (aluminum hydroxide / sodium carbonate coprecipitates and aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitates). These buffer agents can be used alone or in combination of two or more kinds. Among these, aluminum hydroxide / alkali metal carbonate coprecipitates (for example, aluminum hydroxide / alkali metal hydrogencarbonate coprecipitates), particularly aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitates (for example, Kyowa Chemical Co., Ltd. ), Trade name: Kumlite) are preferred.
【００１８】本発明では、多価金属水酸化物・金属炭酸
塩共沈物、特に、水酸化アルミニウム・アルカリ金属炭
酸（水素）塩共沈物を安定化剤として用いることによ
り、オメプラゾールの分解や着色を効果的に抑制するこ
とができる。In the present invention, by using a polyvalent metal hydroxide / metal carbonate coprecipitate, particularly aluminum hydroxide / alkali metal carbonate (hydrogen) salt coprecipitate as a stabilizer, decomposition of omeprazole or Coloring can be effectively suppressed.
【００１９】緩衝剤には、製剤を弱アルカリ性（例え
ば、ｐＨ８〜９程度）に調整できる他の緩衝剤、例え
ば、酒石酸塩（酒石酸ナトリウムなどのアルカリ金属酒
石酸塩など）、炭酸塩［アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸
水素ナトリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナト
リウムなど）等］等が、緩衝剤中５０重量％以下、好ま
しくは３０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以
下の割合で含まれていてもよい。As the buffering agent, other buffering agents capable of adjusting the formulation to be weakly alkaline (for example, about pH 8 to 9), for example, tartrate salts (such as alkali metal tartrate salts such as sodium tartrate), carbonates [alkali metal carbonates]. Hydrogen carbonate (sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali metal carbonate (sodium carbonate, etc.), etc., in the buffer in an amount of 50 wt% or less, preferably 30 wt% or less, more preferably 10 wt% or less. May be.
【００２０】緩衝剤の割合は、オメプラゾール（又はそ
の塩）１００重量部に対して、１０〜１０００重量部、
好ましくは５０〜５００重量部、さらに好ましくは１０
０〜４００重量部（特に１５０〜３００重量部）程度で
ある。The proportion of the buffer is 10 to 1000 parts by weight based on 100 parts by weight of omeprazole (or its salt),
Preferably 50 to 500 parts by weight, more preferably 10
It is about 0 to 400 parts by weight (particularly 150 to 300 parts by weight).
【００２１】（塩基性アミノ酸又はその塩）核組成物
は、さらに塩基性アミノ酸又はその塩が含まれていても
よい。(Basic Amino Acid or Salt Thereof) The nuclear composition may further contain a basic amino acid or salt thereof.
【００２２】塩基性アミノ酸としては、例えば、リジ
ン、ヒドロリジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチ
ン等が挙げられる。それらの塩としては、例えば、ナト
リウムやカリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウムや
カルシウム等のアルカリ土類金属塩、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸塩等が例示できる。これらの塩基
性アミノ酸（又は塩）は、単独で又は二種以上組み合わ
せて使用できる。これらのうち、アルギニン又はその金
属塩（例えば、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩
等）、特にアルギニンが好ましい。Examples of the basic amino acid include lysine, hydrolysine, arginine, histidine, ornithine and the like. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium, and inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid. These basic amino acids (or salts) can be used alone or in combination of two or more. Of these, arginine or a metal salt thereof (for example, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt), particularly arginine is preferable.
【００２３】本発明では、塩基性アミノ酸（又はその
塩）と前記緩衝剤との組合せ、特に、アルギニンと、水
酸化アルミニウム・アルカリ金属炭酸（水素）塩共沈物
との組合わせを安定化剤として用いることにより、オメ
プラゾールの分解を効果的に抑制することができる。In the present invention, the combination of the basic amino acid (or salt thereof) and the above-mentioned buffering agent, in particular, the combination of arginine and aluminum hydroxide / alkali metal carbonate (hydrogen) salt coprecipitate is a stabilizer. When used as a compound, the decomposition of omeprazole can be effectively suppressed.
【００２４】塩基性アミノ酸（又はその塩）を用いる場
合、その割合は、オメプラゾール（又はその塩）１００
重量部に対して、緩衝剤及び塩基性アミノ酸（又はその
塩）の合計量で１０〜１０００重量部、好ましくは５０
〜５００重量部、さらに好ましくは１００〜４００重量
部（特に１５０〜３００重量部）程度である。When a basic amino acid (or its salt) is used, its proportion is 100% of omeprazole (or its salt).
The total amount of the buffer and the basic amino acid (or its salt) is 10 to 1000 parts by weight, preferably 50 parts by weight.
To 500 parts by weight, more preferably 100 to 400 parts by weight (particularly 150 to 300 parts by weight).
【００２５】前記緩衝剤と前記塩基性アミノ酸（又はそ
の塩）との割合（重量比）は、緩衝剤／塩基性アミノ酸
（又はその塩）＝１０／１〜１／１０、好ましくは５／
１〜１／５、さらに好ましくは３／１〜１／３（特に２
／１〜１／２）程度である。塩基性アミノ酸（又はその
塩）の割合が多すぎると、着色の虞がある。The ratio (weight ratio) of the buffer to the basic amino acid (or salt thereof) is such that buffer / basic amino acid (or salt thereof) = 10/1 to 1/10, preferably 5 /.
1 to 1/5, more preferably 3/1 to 1/3 (particularly 2
/ 1/1/2). If the ratio of the basic amino acid (or its salt) is too large, coloring may occur.
【００２６】（他の添加剤）前記組成物には、他の添加
剤、例えば、賦形剤［例えば、結晶セルロース、コーン
スターチなどのデンプン類、ショ糖、乳糖、粉糖、グラ
ニュー糖、ブドウ糖、マンニトールなどの糖類、軽質無
水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等］、結合剤［例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、
日本曹達（株）製、商品名：ＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシ
メチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナト
リウム（例えば、旭化成（株）製、商品名：アビセルＲ
Ｃ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、プルラン、デキストリン、トラ
ガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン等］、崩
壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（例えば、ニチリン化学（株）製、商品名：ＥＣＧ５０
５）、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメ
チルスターチナトリウム）（例えば、松谷化学（株）
製、プリモジェル）、クロスカルメロースナトリウム
（例えば、旭化成（株）製、商品名：アクジゾル）、架
橋化ポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、商
品名：コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース（例えば、信越化学（株）製、商品名：Ｌ−Ｈ
ＰＣ）、デンプン類等］、滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム等）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、界
面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニ
オン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面
活性剤等）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高
級脂肪酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、
硬化油等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、
ベンガラ、酸化チタン等）、矯味剤［例えば、甘味剤
（ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカ
リン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビ
オシド等）、香料等］、湿潤剤［例えば、ポリエチレン
グリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレン
グリコール等］、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤など
の保存剤、耐電防止剤、崩壊延長剤等を含んでいてもよ
い。(Other Additives) In the composition, other additives such as excipients [eg, crystalline cellulose, starch such as corn starch, sucrose, lactose, powdered sugar, granulated sugar, glucose, Sugars such as mannitol, light anhydrous silicic acid, talc, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.], binders [eg gelatin, acacia powder, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (eg,
Nippon Soda Co., Ltd., trade name: HPC-L, hydroxymethylpropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose / carboxymethyl cellulose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., trade name: Avicel R
Cellulose derivatives such as C), polyvinylpyrrolidone,
Polyvinyl alcohol, pullulan, dextrin, tragacanth, sodium alginate, pregelatinized starch, etc.], disintegrating agent [eg, carboxymethyl cellulose calcium (eg, Nichirin Chemical Co., Ltd., trade name: ECG50
5), sodium starch glycolate (sodium carboxymethyl starch) (for example, Matsutani Chemical Co., Ltd.)
Manufactured by Primogel), croscarmellose sodium (for example, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., trade name: Acdisol), crosslinked polyvinylpyrrolidone (for example, manufactured by BASF, trade name: Kollidon CL), low-substituted hydroxypropylcellulose ( For example, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name: LH
PC), starches, etc.], lubricants (magnesium stearate, talc, stearic acid, calcium stearate, etc.), superplasticizers (eg, light anhydrous silicic acid), surfactants (eg, sodium alkylsulfate, etc.) Nonionic surfactants such as anionic surfactants, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives), lipids (for example, hydrocarbons, waxes, higher fatty acids) Its salts, higher alcohols, fatty acid esters,
Hardened oil, etc.), colorants (for example, tar dyes, caramel,
Red iron oxide, titanium oxide, etc.), corrigents [eg, sweeteners (sucrose, lactose, mannitol, xylitol, saccharin, saccharin sodium, aspartame, stevioside, etc.), fragrances, etc.], wetting agents [eg, polyethylene glycol (macrogol), Glycerin, propylene glycol, etc.], a filler, a bulking agent, an adsorbent, a preservative such as a preservative, an antistatic agent, a disintegration extender, and the like may be contained.
【００２７】これらの添加剤の割合は、特に限定されな
いが、例えば、オメプラゾール１００重量部に対して、
賦形剤５０〜１０００重量部（例えば、１００〜５００
重量部、特に１００〜３００重量部）、結合剤１〜５０
重量部（特に５〜３０重量部）、崩壊剤６〜１２０重量
部（特に２０〜６０重量部）、滑沢剤０．１〜３０重量
部（特に０．５〜１０重量部）程度である。The ratio of these additives is not particularly limited, but for example, to 100 parts by weight of omeprazole,
50 to 1000 parts by weight of excipient (for example, 100 to 500
Parts by weight, especially 100-300 parts by weight), binder 1-50
Parts by weight (especially 5 to 30 parts by weight), disintegrating agent 6 to 120 parts by weight (especially 20 to 60 parts by weight), lubricant 0.1 to 30 parts by weight (especially 0.5 to 10 parts by weight). .
【００２８】オメプラゾールの含有量は、組成物に対し
て、０．１〜７０重量％、好ましくは１〜５０重量％、
さらに好ましくは３〜４０重量％（特に５〜３０重量
％）程度である。The content of omeprazole is 0.1 to 70% by weight, preferably 1 to 50% by weight, based on the composition.
More preferably, it is about 3 to 40% by weight (particularly 5 to 30% by weight).
【００２９】［腸溶性ポリマー］前記緩衝剤を用いて調
製された核組成物を、特定の腸溶性ポリマーで被覆する
ことにより、オメプラゾールの安定性を大きく改善でき
る。すなわち、オメプラゾールの分解や着色を効果的に
抑制することができる。[Enteric polymer] The stability of omeprazole can be greatly improved by coating the core composition prepared by using the above-mentioned buffer with a specific enteric polymer. That is, decomposition and coloring of omeprazole can be effectively suppressed.
【００３０】腸溶性ポリマーは、セルロースカルボキシ
アルキルエーテル類及び／又は（メタ）アクリル系重合
体で構成されている。The enteric polymer is composed of cellulose carboxyalkyl ethers and / or (meth) acrylic polymer.
【００３１】セルロースカルボキシアルキルエーテル類
としては、例えば、カルボキシメチルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメ
チルプロピルセルロース等のセルロースカルボキシアル
キルエーテル類が例示できる。これらのセルロースカル
ボキシアルキルエーテル類のうち、カルボキシＣ1-3ア
ルキルＣ1-6アルキルセルロース、特にカルボキシメチ
ルＣ1-4アルキルセルロース［例えば、カルボキシメチ
ルエチルセルロース（フロイント産業（株）製、商品
名：ＣＭＥＣ）など］が好ましい。Examples of the cellulose carboxyalkyl ethers include cellulose carboxyalkyl ethers such as carboxymethyl methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose and carboxymethyl propyl cellulose. Among these cellulose carboxyalkyl ethers, carboxy C 1-3 alkyl C 1-6 alkyl cellulose, particularly carboxymethyl C 1-4 alkyl cellulose [eg, carboxymethyl ethyl cellulose (manufactured by Freund Industrial Co., Ltd., trade name: CMEC ) Etc.] are preferred.
【００３２】（メタ）アクリル系重合体としては、例え
ば、（メタ）アクリル系単量体［（メタ）アクリル酸、
（メタ）アクリル酸エステル単量体等］の単独または共
重合体（例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共
重合体など）、（メタ）アクリル系単量体と共重合性単
量体［ビニルエステル系単量体、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノエチル（メタ）アクリレート、複素環式ビニル系単
量体、重合性不飽和ジカルボン酸又はその誘導体などの
ビニル系単量体］との共重合体等が例示できる。これら
の（メタ）アクリル系重合体のうち、（メタ）アクリル
酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、特にメタク
リル酸−アクリル酸Ｃ1-4アルキルエステル共重合体
［例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体
（例えば、レーム・ファルマ（樋口商会）社製、商品
名：オイドラギット Ｌ３０Ｄ−５５）などのメタクリ
ル酸−アクリル酸Ｃ1-3アルキルエステル共重合体］が
好ましい。Examples of the (meth) acrylic polymer include (meth) acrylic monomers [(meth) acrylic acid,
(Meth) acrylic acid ester monomer etc.] homopolymer or copolymer (for example, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer), (meth) acrylic monomer and copolymerizable monomer [vinyl ester] Type monomers, vinyl monomers such as N, N-dialkylaminoethyl (meth) acrylate, heterocyclic vinyl type monomers, polymerizable unsaturated dicarboxylic acids or derivatives thereof, etc. It can be illustrated. Among these (meth) acrylic polymers, a (meth) acrylic acid- (meth) acrylic acid ester copolymer, particularly a methacrylic acid-acrylic acid C 1-4 alkyl ester copolymer [eg, methacrylic acid-acrylic Ethyl acid copolymers (for example, methacrylic acid-acrylic acid C 1-3 alkyl ester copolymers such as those manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd., trade name: Eudragit L30D-55) are preferable.
【００３３】これらの腸溶性ポリマーは、単独で又は二
種以上組み合わせて使用できる。These enteric polymers can be used alone or in combination of two or more.
【００３４】腸溶性ポリマーには、必要であれば、他の
腸溶性ポリマーなどが含まれていてもよい。他の腸溶性
ポリマーの割合は、腸溶性ポリマー中５０重量％以下、
好ましくは３０重量％以下、さらに好ましくは１０重量
％以下程度である。他の腸溶性ポリマーは、前記核組成
物の表面をセルロースカルボキシアルキルエーテル類及
び／又は（メタ）アクリル系重合体で構成された腸溶性
ポリマーで被覆した後、その被覆層の上に多層コーティ
ングするのが好ましい。前記核組成物との接触面は、カ
ルボキシメチルエチルセルロース又はメタクリル酸−ア
クリル酸エチル共重合体で被覆するのが特に好ましい。
他の腸溶性ポリマーで核組成物との接触面を被覆する
と、着色の虞がある。If necessary, the enteric polymer may contain other enteric polymers. The ratio of other enteric polymer is 50% by weight or less in the enteric polymer,
It is preferably 30% by weight or less, more preferably about 10% by weight or less. For other enteric polymers, the surface of the core composition is coated with an enteric polymer composed of cellulose carboxyalkyl ethers and / or (meth) acrylic polymer, and then a multi-layer coating is performed on the coating layer. Is preferred. The contact surface with the core composition is particularly preferably coated with carboxymethyl ethyl cellulose or a methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer.
Coating the contact surface with the core composition with another enteric polymer may cause coloration.
【００３５】他の腸溶性ポリマーとしては、例えば、セ
ルロースエーテル類（例えば、エチルセルロース、エチ
ルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソ
プロピルセルロース、ブチルセルロース等のセルロース
アルキルエーテル類、ベンジルセルロースなどのセルロ
ースアラルキルエーテル類、シアノエチルセルロースな
どのセルロースシアノアルキルエーテル類等）、セルロ
ースエステル類（例えば、セルロースアセテートブチレ
ート、セルロースアセテート、セルロースプロピオネー
ト、セルロースブチレート、セルロースアセテートプロ
ピオネート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサ
クシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（信越化学（株）製、商品名：ＡＱ
ＯＡＴ）等のセルロース脂肪酸エステル類、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート（信越化学（株）製、商品名：ＨＰ−
５５）等のセルロース芳香族カルボン酸エステル類等）
等が例示できる。Other enteric polymers include, for example, cellulose ethers (eg, ethyl cellulose, ethyl methyl cellulose, ethyl propyl cellulose, isopropyl cellulose, butyl cellulose and other cellulose alkyl ethers, benzyl cellulose and other cellulose aralkyl ethers, cyano). Cellulose cyanoalkyl ethers such as ethyl cellulose), cellulose esters (eg, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose acetate propionate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose acetate). Succinate (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name: AQ)
OAT) and other cellulose fatty acid esters, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name: HP-
55) Cellulose aromatic carboxylic acid esters such as)
Etc. can be illustrated.
【００３６】腸溶性ポリマーの割合は、核組成物の表面
（特に全表面）を被覆できる限り特に制限されず、核組
成物１００重量部に対して、０．１〜１００重量部程度
の範囲から選択でき、例えば、０．５〜５０重量部、好
ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは３〜１０重
量部程度である。The proportion of the enteric polymer is not particularly limited as long as it can cover the surface (particularly the entire surface) of the core composition, and is in the range of about 0.1 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core composition. The amount can be selected, for example, 0.5 to 50 parts by weight, preferably 1 to 20 parts by weight, and more preferably 3 to 10 parts by weight.
【００３７】腸溶性ポリマーには、前記核組成物と同様
の添加剤が配合されていてもよい。The enteric polymer may be blended with the same additives as in the core composition.
【００３８】本発明の固形製剤は、種々の使用形態に使
用することが可能であり、特に限定されないが、例え
ば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、
ドライシロップ剤、懸濁剤・乳剤等の経口投与に適した
形態で使用できる。これらの形態のうち、錠剤、顆粒
剤、細粒剤等、特に錠剤が好ましい。固形製剤の平均粒
子径は０．０１〜１０ｍｍ、好ましくは０．０５〜５ｍ
ｍ、さらに好ましくは０．１〜３ｍｍ程度である。錠剤
の平均径は、５〜１０ｍｍ程度である。The solid preparation of the present invention can be used in various usage forms, and is not particularly limited, and examples thereof include tablets, powders, fine granules, granules, pills, capsules,
It can be used in a form suitable for oral administration such as dry syrup, suspension and emulsion. Of these forms, tablets, granules, fine granules and the like, particularly tablets are preferable. The average particle size of the solid preparation is 0.01 to 10 mm, preferably 0.05 to 5 m
m, and more preferably about 0.1 to 3 mm. The average diameter of the tablet is about 5 to 10 mm.
【００３９】［固形製剤の製造方法］本発明の固形製剤
は、剤型に応じた慣用の方法、例えば、オメプラゾール
及び前記緩衝剤を含む核組成物を造粒した後、前記腸溶
性ポリマーで被覆することにより得ることができる。[Manufacturing Method of Solid Preparation] The solid preparation of the present invention is prepared by a conventional method according to the dosage form, for example, after granulating a core composition containing omeprazole and the buffer, coating with the enteric polymer. It can be obtained by
【００４０】造粒には、慣用の造粒法、例えば、押出型
造粒法、転動型造粒法、流動層型造粒法、振動型造粒
法、圧縮成形型造粒法、混合・攪拌型造粒法、噴霧乾燥
型造粒法が採用でき、通常、賦形剤や結合剤等の添加剤
とを練合した湿式造粒法が利用できる。例えば、錠剤の
場合、核組成物は、例えば、オメプラゾールと、前記緩
衝剤と、賦形剤や結合剤等の添加剤とを練合して湿式造
粒し、乾燥させた後、滑沢剤などの添加剤を加えて打錠
して得ることができる。For the granulation, a conventional granulation method, for example, extrusion granulation method, tumbling granulation method, fluidized bed granulation method, vibration granulation method, compression molding granulation method, mixing -Agitation-type granulation method and spray-drying-type granulation method can be adopted, and generally, a wet-type granulation method in which additives such as an excipient and a binder are kneaded can be used. For example, in the case of a tablet, the core composition is, for example, omeprazole, the buffer, and additives such as an excipient or a binder are kneaded, wet-granulated, dried, and then a lubricant. It can be obtained by tableting by adding additives such as.
【００４１】得られた核組成物の腸溶性ポリマーによる
被覆方法としては、例えば、腸溶性ポリマーを含む溶液
を用いてコーティングする方法を用いることができる。
コーティング方法としては、パンコーティング、流動層
コーティング、転動コーティング、転動流動コーティン
グ等のコーティング方法が適用でき、これらのうち、パ
ンコーティングや流動層コーティングが好ましい。な
お、腸溶性ポリマーによるコーティングは核組成物の表
面に行うが、特に全表面を被覆することが好ましい。ま
た、腸溶性ポリマーによるコーティングは、多層行って
もよい。As a method for coating the obtained core composition with an enteric polymer, for example, a method of coating with a solution containing an enteric polymer can be used.
As the coating method, pan coating, fluidized bed coating, tumbling coating, tumbling fluidized coating and the like can be applied, and among these, pan coating and fluidized bed coating are preferable. The surface of the core composition is coated with the enteric polymer, but it is particularly preferable to cover the entire surface. The coating with the enteric polymer may be performed in multiple layers.
【００４２】腸溶性ポリマーを含む溶液は、特に制限さ
れないが、水及び低級アルコール（例えば、エタノー
ル、プロパノール等のＣ1-4アルコール）から選択され
た少なくとも一種の溶液、安全性の面から、特に水やエ
タノール溶液が好ましく使用できる。溶液中の腸溶性ポ
リマーの濃度は、１〜３０重量％、好ましくは３〜２０
重量％、さらに好ましくは５〜１０重量％程度の範囲か
ら選択できる。The solution containing the enteric polymer is not particularly limited, but at least one solution selected from water and lower alcohols (for example, C 1-4 alcohols such as ethanol and propanol), especially from the viewpoint of safety, Water or ethanol solution can be preferably used. The concentration of the enteric polymer in the solution is 1 to 30% by weight, preferably 3 to 20%.
It can be selected from the range of about 5% by weight, more preferably about 5 to 10% by weight.
【００４３】このようにして得られた固形製剤の投与量
は、成人（体重６０ｋｇ）において、オメプラゾール換
算で１日当り１〜１００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍ
ｇ、さらに好ましくは５〜３０ｍｇ程度であり、投与回
数は１日当り１〜数回（例えば、１〜３回）程度であ
る。The dosage of the solid preparation thus obtained is 1 to 100 mg, preferably 3 to 50 m per day in terms of omeprazole in an adult (body weight 60 kg).
g, more preferably about 5 to 30 mg, and the number of administrations is about 1 to several times (for example, 1 to 3 times) per day.
【００４４】オメプラゾールを含む製剤は、毒性が低
く、胃酸分泌を抑制する作用を有するため、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-El
lison症候群等の疾病に対する経口投与用治療剤として
有用である。また、ヒトの他、各種哺乳動物（例えば、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウ
マ等）の治療剤としても使用できる。Since the preparation containing omeprazole has low toxicity and has an action of suppressing gastric acid secretion, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomosis ulcer, reflux esophagitis, Zollinger-El
It is useful as a therapeutic agent for oral administration against diseases such as lison syndrome. In addition to humans, various mammals (for example,
Mouse, rat, rabbit, dog, cat, pig, cow, horse, etc.).
【００４５】[0045]
【発明の効果】本発明では、経口投与により速やかに腸
内で吸収できると共に、高温及び高湿度等の過酷な条件
下においても、長期間に亘り、オメプラゾールの分解や
着色を抑制できるオメプラゾール含有抗潰瘍製剤を簡便
に製造することが可能になった。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an omeprazole-containing antibacterial agent which can be rapidly absorbed in the intestine by oral administration and can suppress the decomposition and coloration of omeprazole for a long period of time even under severe conditions such as high temperature and high humidity. It has become possible to easily manufacture an ulcer preparation.
【００４６】[0046]
【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。なお、以下の例において「％」及び
「部」は、重量基準である。また、抗潰瘍製剤の保存試
験の方法と、使用した主な成分の商品名を以下に示す。The present invention will be described in more detail based on the following examples, but the invention is not intended to be limited by these examples. In the following examples, "%" and "parts" are based on weight. In addition, the method of the storage test of the anti-ulcer preparation and the trade names of the main components used are shown below.
【００４７】［保存試験］得られた抗潰瘍製剤の色調
（イニシャル色調）を目視で観察すると共に、オメプラ
ゾールの含有量をＨＰＬＣで測定した後、密栓したガラ
ス瓶に６０℃、６０％ＲＨの条件下で４週間保存した
後、色調を目視で観察すると共に、オメプラゾールの含
有量をＨＰＬＣで測定した。目視によるイニシャル及び
保存後の色調の観察結果と、イニシャルのオメプラゾー
ル含有量に対する保存後のオメプラゾール含有量の比
（主剤含量比）を示した。[Preservation test] The color tone (initial color tone) of the obtained anti-ulcer preparation was visually observed, and the content of omeprazole was measured by HPLC, and then stored in a sealed glass bottle at 60 ° C. and 60% RH. After storing for 4 weeks in the above, the color tone was visually observed and the content of omeprazole was measured by HPLC. The results of visually observing the initial color tone and the color tone after storage and the ratio of the omeprazole content after storage to the omeprazole content of the initials (main ingredient content ratio) are shown.
【００４８】［使用した主な成分］
・水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物：協
和化学（株）製、クムライト
・カルボキシメチルスターチナトリウム：松谷化学
（株）製、プリモジェル
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学
（株）製、Ｌ−ＨＰＣ
・メタクリル酸コポリマーＬＤ：レーム・ファルマ社
製、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５
・カルボキシメチルエチルセルロース：フロイント産業
（株）製、ＣＭＥＣ
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート：信
越化学（株）製、ＨＰ−５５
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート：信越化学（株）製、ＡＱＯＡＴ
・マクロゴール６０００：ポリエチレングリコール。[Main components used] Aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate coprecipitate: Kyowa Chemical Co., Ltd., Kumlite / carboxymethyl starch sodium: Matsutani Chemical Co., Ltd., Primogel / low-substituted hydroxy Propyl cellulose: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., L-HPC-Methacrylic acid copolymer LD: Laem Pharma Co., Eudragit L30D-55-Carboxymethyl ethyl cellulose: Freund Industrial Co., Ltd. CMEC-Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate: Shin-Etsu Chemical HP-55, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., AQOAT, Macrogol 6000, polyethylene glycol.
【００４９】実施例１
オメプラゾール、乳糖、水酸化アルミニウム・炭酸水素
ナトリウム共沈物、及びカルボキシメチルスターチナト
リウムを均一に混合し、これに４％ポリビニルアルコー
ル水溶液を加えて練合を行った後、給気温度６０℃で乾
燥した。乾燥した造粒物を整粒（スクリーン径φ１．２
ｍｍ）し、カルボキシメチルスターチナトリウム及びス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、打錠機で
素錠（１３５ｍｇ）を製造した。得られた素錠にメタク
リル酸コポリマーＬＤ、マクロゴール６０００、タル
ク、酸化チタン及び精製水で調製したフィルムコーティ
ング液でコーティング（給気温度７０℃）を施し、コー
ティング量９．６ｍｇの製剤（１４４．６ｍｇ）を得
た。Example 1 Omeprazole, lactose, aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitate, and sodium carboxymethyl starch were uniformly mixed, and a 4% aqueous solution of polyvinyl alcohol was added thereto and kneaded. It was dried at an air temperature of 60 ° C. The dried granules are sized (screen diameter φ1.2
mm), sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate were added and mixed, and then plain tablets (135 mg) were produced with a tableting machine. The obtained plain tablets were coated with a film coating solution prepared from methacrylic acid copolymer LD, Macrogol 6000, talc, titanium oxide and purified water (air supply temperature 70 ° C.), and a formulation having a coating amount of 9.6 mg (144. 6 mg) was obtained.
【００５０】実施例２
オメプラゾール、Ｄ−マンニトール、水酸化アルミニウ
ム・炭酸水素ナトリウム共沈物、Ｌ−アルギニン、及び
カルボキシメチルスターチナトリウムを均一に混合し、
これに５％ポリビニルアルコール水溶液を加えて練合を
行った後、給気温度６０℃で乾燥した。乾燥した造粒物
を整粒（スクリーン径φ１．２ｍｍ）し、カルボキシメ
チルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウム
を加えて混合した後、打錠機で素錠（１２０ｍｇ）を製
造した。得られた素錠にメタクリル酸コポリマーＬＤ、
マクロゴール６０００、タルク、酸化チタン及び精製水
で調製したフィルムコーティング液でコーティング（給
気温度７０℃）を施し、コーティング量９．６ｍｇの製
剤（１２９．６ｍｇ）を得た。Example 2 Omeprazole, D-mannitol, aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate coprecipitate, L-arginine, and sodium carboxymethyl starch were uniformly mixed,
A 5% aqueous solution of polyvinyl alcohol was added to this and kneaded, and then dried at an air supply temperature of 60 ° C. The dried granulated product was sized (screen diameter φ1.2 mm), sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate were added and mixed, and then a plain tablet (120 mg) was produced with a tableting machine. Methacrylic acid copolymer LD,
The film was coated with a film coating solution prepared from Macrogol 6000, talc, titanium oxide and purified water (air supply temperature 70 ° C.) to obtain a formulation (129.6 mg) having a coating amount of 9.6 mg.
【００５１】実施例３
実施例１で得られた素錠（１３５ｍｇ）に、カルボキシ
メチルエチルセルロース、マクロゴール６０００、タル
ク、酸化チタン、エタノール及び精製水で調製したフィ
ルムコーティング液でコーティング（給気温度６０℃）
を施し、コーティング量９．６ｍｇの製剤（１４４．６
ｍｇ）を得た。Example 3 The plain tablet (135 mg) obtained in Example 1 was coated with a film coating solution prepared with carboxymethylethylcellulose, macrogol 6000, talc, titanium oxide, ethanol and purified water (air supply temperature 60 ℃)
And a coating amount of 9.6 mg (144.6
mg) was obtained.
【００５２】実施例４
実施例２で得られた素錠（１２０ｍｇ）に、カルボキシ
メチルエチルセルロース、マクロゴール６０００、タル
ク、酸化チタン、エタノール及び精製水で調製したフィ
ルムコーティング液でコーティング（給気温度６０℃）
を施し、コーティング量９．６ｍｇの製剤（１２９．６
ｍｇ）を得た。Example 4 The plain tablet (120 mg) obtained in Example 2 was coated with a film coating solution prepared with carboxymethylethylcellulose, macrogol 6000, talc, titanium oxide, ethanol and purified water (air supply temperature 60 ℃)
And a coating amount of 9.6 mg (129.6).
mg) was obtained.
【００５３】比較例１
実施例２で得られた素錠（１２０ｍｇ）に、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、マクロゴール６
０００、タルク、酸化チタン、エタノール及び精製水で
調製したフィルムコーティング液でコーティング（給気
温度６０℃）を施し、コーティング量９．６ｍｇの製剤
（１２９．６ｍｇ）を得た。Comparative Example 1 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate and Macrogol 6 were added to the plain tablet (120 mg) obtained in Example 2.
000, talc, titanium oxide, ethanol and a film coating solution prepared with purified water were applied (air supply temperature 60 ° C.) to obtain a formulation (129.6 mg) with a coating amount of 9.6 mg.
【００５４】比較例２
実施例２で得られた素錠（１２０ｍｇ）に、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、マ
クロゴール６０００、タルク、酸化チタン、エタノール
及び精製水で調製したフィルムコーティング液でコーテ
ィング（給気温度６０℃）を施し、コーティング量９．
６ｍｇの製剤（１２９．６ｍｇ）を得た。Comparative Example 2 The plain tablet (120 mg) obtained in Example 2 was coated with a film coating solution prepared with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, Macrogol 6000, talc, titanium oxide, ethanol and purified water (supplied). Air temperature 60 ° C), and coating amount 9.
6 mg of formulation (129.6 mg) was obtained.
【００５５】比較例３
オメプラゾール、Ｄ−マンニトール、水酸化アルミニウ
ム・炭酸水素ナトリウム共沈物、及びカルボキシメチル
スターチナトリウムを均一に混合し、これに５％ポリビ
ニルアルコール水溶液を加えて練合を行った後、給気温
度６０℃で乾燥した。乾燥した造粒物を整粒（スクリー
ン径φ１．２ｍｍ）し、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し
た後、打錠機で素錠（１２０ｍｇ）を製造した。得られ
た素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、マクロゴール６０００、タルク、酸化チタン及び精
製水で調製したフィルムコーティング液でコーティング
（給気温度７０℃）を施し、コーティング量９．６ｍｇ
の製剤（１２９．６ｍｇ）を得た。Comparative Example 3 Omeprazole, D-mannitol, aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitate, and sodium carboxymethyl starch were uniformly mixed, and a 5% polyvinyl alcohol aqueous solution was added thereto and kneaded. It was dried at an air supply temperature of 60 ° C. The dried granulated product was sized (screen diameter φ1.2 mm), low-substituted hydroxypropylcellulose and magnesium stearate were added and mixed, and then a plain tablet (120 mg) was produced with a tableting machine. The obtained plain tablets were coated with a film coating solution prepared with hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Macrogol 6000, talc, titanium oxide and purified water (air supply temperature 70 ° C) to obtain a coating amount of 9.6 mg.
The preparation (129.6 mg) was obtained.
【００５６】比較例４
オメプラゾール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−アルギニン、
及びカルボキシメチルスターチナトリウムを均一に混合
し、これに１０％ポリビニルアルコール水溶液を加えて
練合を行った後、給気温度６０℃で乾燥した。乾燥した
造粒物を整粒（スクリーン径φ１．２ｍｍ）し、ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合した後、打錠機で素錠
（１２０ｍｇ）を製造した。得られた素錠に、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、マクロゴール
６０００、タルク、酸化チタン、エタノール及び精製水
で調製したフィルムコーティング液でコーティング（給
気温度６０℃）を施し、コーティング量９．６ｍｇの製
剤（１２９．６ｍｇ）を得た。Comparative Example 4 Omeprazole, D-mannitol, L-arginine,
Further, sodium carboxymethyl starch was uniformly mixed, and a 10% polyvinyl alcohol aqueous solution was added to this and kneading was performed, followed by drying at an air supply temperature of 60 ° C. The dried granules were sized (screen diameter φ1.2 mm), magnesium stearate was added and mixed, and then plain tablets (120 mg) were produced with a tableting machine. The obtained plain tablets were coated with a film coating solution prepared with hydroxypropylmethylcellulose phthalate, macrogol 6000, talc, titanium oxide, ethanol and purified water (air supply temperature 60 ° C) to give a coating amount of 9.6 mg. (129.6 mg) was obtained.
【００５７】なお、前記実施例及び比較例において、各
成分の割合については表１及び表２に示す通りである。
また、前記実施例及び比較例について、保存試験を行っ
た結果を表１及び表２に示す。The ratio of each component in the above Examples and Comparative Examples is as shown in Tables 1 and 2.
In addition, Tables 1 and 2 show the results of storage tests conducted on the above-mentioned Examples and Comparative Examples.
【００５８】[0058]
【表１】 [Table 1]
【００５９】[0059]
【表２】 [Table 2]
【００６０】表の結果から明らかなように、実施例の製
剤は、４週間経過しても色調が変化せず、安定性に優れ
ている。As is clear from the results shown in the table, the formulations of Examples do not change the color tone even after 4 weeks and are excellent in stability.
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 47/38 A61K 47/38
Claims (13)
属水酸化物と金属炭酸塩との共沈物で構成された緩衝剤
を含む核組成物が、セルロースカルボキシアルキルエー
テル類及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少
なくとも一種の腸溶性ポリマーで被覆されている固形製
剤。1. A core composition containing omeprazole or a salt thereof, and a buffering agent composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate is a cellulose carboxyalkyl ether and a (meth) acrylic compound. A solid preparation coated with at least one enteric polymer selected from polymers.
リ金属炭酸塩との共沈物で構成されている請求項１記載
の固形製剤。2. The solid preparation according to claim 1, wherein the buffer is composed of a coprecipitate of aluminum hydroxide and an alkali metal carbonate.
素ナトリウムとの共沈物で構成されている請求項１記載
の固形製剤。3. The solid preparation according to claim 1, wherein the buffer is composed of a coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate.
ルキルＣ1-6アルキルセルロース及び（メタ）アクリル
酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合体から選択され
た少なくとも一種で構成されている請求項１記載の固形
製剤。4. The enteric polymer is composed of at least one selected from carboxy C 1-3 alkyl C 1-6 alkyl cellulose and (meth) acrylic acid- (meth) acrylic acid ester copolymer. Item 2. The solid preparation according to item 1.
その塩を含む請求項１記載の固形製剤。5. The solid preparation according to claim 1, wherein the core composition further contains a basic amino acid or a salt thereof.
アルギニン、ヒスチジン、オルニチン及びそれらの塩か
ら選択された少なくとも一種で構成されている請求項５
記載の固形製剤。6. The basic amino acid or salt thereof is lysine,
6. Consists of at least one selected from arginine, histidine, ornithine and salts thereof.
The solid preparation described.
に対して、緩衝剤１０〜１０００重量部を含む請求項１
記載の固形製剤。7. The buffer agent is contained in an amount of 10 to 1000 parts by weight based on 100 parts by weight of omeprazole or a salt thereof.
The solid preparation described.
に対して、塩基性アミノ酸又はその塩及び緩衝剤を合計
量で１０〜１０００重量部含む請求項５記載の固形製
剤。8. The solid preparation according to claim 5, wherein the total amount of the basic amino acid or salt thereof and the buffer is 10 to 1000 parts by weight, relative to 100 parts by weight of omeprazole or salt thereof.
割合（重量比）が、緩衝剤／塩基性アミノ酸又はその塩
＝１０／１〜１／１０である請求項８記載の固形製剤。9. The solid preparation according to claim 8, wherein the ratio (weight ratio) of the buffer to the basic amino acid or its salt is buffer / basic amino acid or its salt = 10/1 to 1/10.
００重量部に対して０．５〜５０重量部である請求項１
記載の固形製剤。10. The composition of the enteric polymer is the core composition 1.
0.5 to 50 parts by weight with respect to 00 parts by weight.
The solid preparation described.
塩１００重量部に対して、水酸化アルミニウム・アルカ
リ金属炭酸水素塩共沈物５０〜５００重量部含む核組成
物が、腸溶性ポリマーで被覆されている固形製剤であっ
て、前記腸溶性ポリマーがカルボキシメチルＣ1-4アル
キルセルロース又はメタクリル酸−アクリル酸Ｃ1-4ア
ルキルエステル共重合体で構成され、かつ前記腸溶性ポ
リマーの割合が前記核組成物１００重量部に対して１〜
２０重量部である固形製剤。11. A solid in which a core composition containing 50 to 500 parts by weight of an aluminum hydroxide / alkali metal hydrogen carbonate coprecipitate is coated with an enteric polymer with respect to 100 parts by weight of omeprazole or an alkali metal salt thereof. A formulation, wherein the enteric polymer is composed of carboxymethyl C 1-4 alkyl cellulose or a methacrylic acid-acrylic acid C 1-4 alkyl ester copolymer, and the proportion of the enteric polymer is the core composition 100. 1 to parts by weight
20 parts by weight solid formulation.
金属水酸化物と金属炭酸塩との共沈物で構成された緩衝
剤を含む核組成物を造粒した後、セルロースカルボキシ
アルキルエーテル類及び（メタ）アクリル系重合体から
選択された少なくとも一種の腸溶性ポリマーで被覆する
固形製剤の製造方法。12. A granulation of a core composition containing omeprazole or a salt thereof, and a buffering agent composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate, and then a cellulose carboxyalkyl ether and ( A method for producing a solid preparation coated with at least one enteric polymer selected from (meth) acrylic polymers.
沈物で構成された緩衝剤を用いて造粒した後、セルロー
スカルボキシアルキルエーテル類及び（メタ）アクリル
系重合体から選択された少なくとも一種の腸溶性ポリマ
ーで被覆することにより、オメプラゾールの安定性を改
善する方法。13. Granulation using a buffering agent composed of a coprecipitate of a polyvalent metal hydroxide and a metal carbonate, and then selected from cellulose carboxyalkyl ethers and (meth) acrylic polymers. A method for improving the stability of omeprazole by coating with at least one enteric polymer.
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