JP2003192660A - Urea derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a drug containing a phenylnaphthylurea derivative or a salt thereof as an active ingredient. <P>SOLUTION: This drug contains a compound of general formula (I) [e.g. N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-N'-(4-isopropylphenyl)urea] as the active ingredient. This drug exhibits high activity as a VRI antagonist and is useful for preventing and treating diseases associated with VRI activity, especially for treating impending incontinence, bladder hyperactivity, chronic pain, naturopathic pain, postoperative pain, chronic articular rheumatic pain, neuralgia, neuropathy, hyperesthesia dolorosa, nerve injury, ischemic diseases, neurodegeneration, apoplexy, incontinence and/or inflammatory diseases. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は薬学的製剤の有効成
分として有用な尿素誘導体に関する。本発明の尿素誘導
体はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有し、ＶＲ
１活性に関する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、
膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節
リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経
損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁および／または
炎症性疾患の治療に有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a urea derivative useful as an active ingredient of a pharmaceutical preparation. The urea derivative of the present invention has vanilloid receptor (VR1) antagonistic activity,
Prevention and treatment of diseases related to activity, especially urinary incontinence,
Bladder overactivity, chronic pain, neuropathic pain, post-operative pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, nerve injury, ischemia, neurodegeneration, stroke, incontinence and / or inflammatory disease Is.

【０００２】[0002]

【従来の技術】バニロイド化合物は、バニリル基または
機能的に同一の基の存在により特徴づけられる。バニロ
イド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターのい
くつかの例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキ
シ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノ
ール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノー
ル）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル
−６−ノネンアミド）である。Vanilloid compounds are characterized by the presence of vanillyl groups or functionally identical groups. Some examples of vanilloid compounds or vanilloid receptor modulators are vanillin (4-hydroxy-3-methoxy-benzaldehyde), guaiacol (2-methoxy-phenol), zingerone (4- / 4-hydroxy-3-methoxyphenyl / -2-butanone), eugenol (2-methoxy 4- / 2-propenyl / phenol), and capsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide).

【０００３】中でも、唐辛子の主な刺激成分でもあるカ
プサイシンは、Ｃ線維求心性ニューロンを脱感作させる
特異的な神経毒である。カプサイシンは、バニロイド受
容体（ＶＲ１）と相互作用し、前記ＶＲ１は、後根神経
節（ＤＲＧ）の細胞体内か、または、Ｃ線維神経末端を
含む求心性感覚線維の神経末端に主に発現する[Tominag
a M、 Caterina MJ、 Malmberg AB、 Rosen TA、 Gilbe
rt H、 Skinner K、 Raumann BE、 Basbaum AI、 Juliu
s D: The cloned capsaicin receptor integrates mul
tiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-54
3、 1998]。ＶＲ１は、最近クローン化され[Caterina M
J、 Schumacher MA、 Tominaga M、 Rosen TA、 Levine
JD、 Juius D: Nature 389:816-824(1997)]そして構造
的にＴＲＰ（トランジェント レセプター ポテンシャ
ル）チャンネルファミリーに関連する６個の膜貫通ドメ
インを有する非選択性カチオンチャンネルであることが
同定された。カプサイシンとＶＲ１の結合により、ナト
リウム、カルシウム、およびおそらくカリウムイオン
は、その濃度勺配の低い方へ流れ、最初に脱分極、そし
て神経末端からの神経伝達物質の遊離を引き起こす。こ
のため、ＶＲ１は、病的状態または疾患時のニューロン
性シグナルを誘起する化学的または物理的刺激物質の分
子インテグレーターと考えられている。Among them, capsaicin, which is the main stimulating component of pepper, is a specific neurotoxin that desensitizes C-fiber afferent neurons. Capsaicin interacts with vanilloid receptor (VR1), and VR1 is mainly expressed in the intracellular body of dorsal root ganglion (DRG) or in nerve endings of afferent sensory fibers including C-fiber nerve endings. [Tominag
a M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbe
rt H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Juliu
s D: The cloned capsaicin receptor integrates mul
tiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-54
3, 1998]. VR1 was recently cloned [Caterina M
J, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine
JD, Juius D: Nature 389: 816-824 (1997)] and was identified as a nonselective cation channel with six transmembrane domains structurally related to the TRP (transient receptor potential) channel family. . Binding of VR1 to capsaicin causes sodium, calcium, and possibly potassium ions to flow to their lower concentrations, depolarizing first, and releasing neurotransmitters from nerve endings. For this reason, VR1 is considered a molecular integrator of chemical or physical stimulators that induce neuronal signals during pathological conditions or diseases.

【０００４】ＶＲ１活性と、痛み、虚血症、および炎症
等の疾患との関係を示す直接または間接的な証拠が数多
く存在する（例えば、ＷＯ ９９／００１１５および０
０／５０３８７）。さらに、ＶＲ１は、ダメージを受け
たかまたは異常な脊髄反射経路を持つ患者の膀胱過活動
に関係する反射シグナルを伝達することが実証されてい
る[De Groat WC: A neurologic basis for the overac
tive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52、 199
7]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用する神
経伝達物質の枯渇による求心性神経の脱感作は、脊髄損
傷や多発性硬化症に関係する膀胱機能障害の治療に有意
な効果があることが示されている[(Maggi CA: Therape
utic potential of capsaicin-like molecules - Studi
es in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1
781、 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Da
sgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intrav
esical capsaicin as a treatment for refractory det
rusor hyperreflexia: Adual center study with long
-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092、 1997)]。There is a great deal of direct or indirect evidence of a relationship between VR1 activity and diseases such as pain, ischemia, and inflammation (eg WO 99/00115 and 0).
0/50387). In addition, VR1 has been demonstrated to transduce reflex signals associated with bladder hyperactivity in patients with damaged or abnormal spinal reflex pathways [De Groat WC: A neurologic basis for the overac
Urtive 50 (6A Suppl): 36-52, 199
7]. Desensitization of afferent nerves by depletion of neurotransmitters using VR1 agonists such as capsaicin has been shown to be significantly effective in treating bladder dysfunction associated with spinal cord injury and multiple sclerosis [(Maggi CA: Therape
utic potential of capsaicin-like molecules-Studi
es in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1
781, 1992) and (DeRidder D; Chandiramani V; Da
sgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intrav
esical capsaicin as a treatment for refractory det
rusor hyperreflexia: Adual center study with long
-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)].

【０００５】ＶＲ１受容体の拮抗は、神経伝達物質の遊
離を阻害し、ＶＲ１活性に関連する症状や病気の予防ま
た治療に結びつくと期待される。[0006] VR1 receptor antagonism is expected to inhibit the release of neurotransmitters and lead to the prevention or treatment of symptoms and diseases associated with VR1 activity.

【０００６】その為、ＶＲ１受容体のアンタゴニスト
は、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ
痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚
血症、神経変性、脳卒中、失禁、炎症性疾患、切迫性尿
失禁（ＵＵＩ）、および／または膀胱過活動を含む症状
および病気の予防と治療に有用であると考えられる。Therefore, VR1 receptor antagonists include chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, nerve injury, ischemia, neurodegeneration, stroke, incontinence, It is believed to be useful in the prevention and treatment of conditions and illnesses including inflammatory diseases, urge incontinence (UUI), and / or bladder overactivity.

【０００７】ＷＯ ２０００／５０３８７は、下記の一
般式または薬学的に許容可能なその塩で表されるバニロ
イドアゴニスト活性を有する化合物を開示している。WO 2000/50387 discloses compounds having vanilloid agonist activity represented by the following general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【化２】 式中；Ｘ^Pは酸素または硫黄原子であり、Ａ^Pは−ＮＨＣ
Ｈ₂−または−ＣＨ₂−であり、Ｒ^aは置換または無置換
Ｃ_1-4アルキル基、またはＲ^alＣＯ−であり、式中、Ｒ
^alは、１から１８個の炭素原子を有するアルキル基、２
から１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または６
から１０個の炭素原子を有する置換もしくは無置換アリ
ール基であり、Ｒ^bは、水素原子、１から６個の炭素原
子を有するアルキル基、１から６個の炭素原子を有する
アルコキシ基、１から６個の炭素原子を有するハロアル
キル基、またはハロゲン原子であり、Ｒ^cは、水素原
子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノ
アルキル基、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸、
そして星印＊はキラル炭素原子である。[Chemical 2] In the formula; X^PIs an oxygen or sulfur atom, A^PIs -NHC
H₂-Or-CH₂− And R^aIs substituted or unsubstituted
C_1-4Alkyl group or R^alCO-, in which R
^alIs an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, 2
An alkenyl group having from 18 to 18 carbon atoms, or 6
A substituted or unsubstituted ant having from 10 to 10 carbon atoms
Group, and R^bIs a hydrogen atom, 1 to 6 carbon atoms
Child-bearing alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms
Alkoxy group, haloal having 1 to 6 carbon atoms
A kill group or a halogen atom, R^cIs the hydrogen source
Child, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, amino
An alkyl group, diacid monoester or α-alkyl acid,
And the asterisk * is a chiral carbon atom.

【０００８】ＷＯ ２０００／６１５８１は、下記の一
般式で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動
脈硬化症、または癌に有用な薬剤として開示している。[0008] WO 2000/61581 discloses an amine derivative represented by the following general formula as a drug useful for diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, or cancer.

【化３】 式中（R'、R''）は（F、F）、（CF₃、H）もしくは(iP
r、 iPr)である。[Chemical 3] In the formula, (R ', R'') is (F, F), (CF ₃ , H) or (iP
r, iPr).

【０００９】ＷＯ ２０００／７５１０６は、下記の一
般式で表される化合物を、MMPが介在する哺乳類の病の
治療に有用な物質として開示している。WO 2000/75106 discloses compounds represented by the following general formula as substances useful for the treatment of MMP-mediated diseases in mammals.

【化４】 式中Ｚは、[Chemical 4] Where Z is

【化５】 式中、Ｒ⁹⁰は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_3-8シクロアル
キル等であり、Ｒ⁹¹はアミノ−Ｃ_1-6アルキル、アミノ
カルボニル−Ｃ_1-6アルキル、またはヒドロキシアミノ
カルボニル−Ｃ_1-6アルキルであり；また、Ｒ⁹⁰とＲ⁹¹
は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびニ
トロからなる群から個別に選択される。[Chemical 5] In the formula, R ⁹⁰ is hydrogen, C _1-12 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, etc., and R ⁹¹ is amino-C _1-6 alkyl, aminocarbonyl-C _1-6 alkyl, or hydroxyaminocarbonyl-C. _1-6 alkyl; also R ⁹⁰ and R ⁹¹
Are individually selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkylthio, C _1-6 alkoxy, fluoro, chloro, bromo, iodo and nitro.

【００１０】[0010]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の引例は薬学的な活性を持つシンプルな尿素誘導体は開
示していない。However, these references do not disclose simple urea derivatives with pharmaceutically activity.

【００１１】効果的なＶＲ１拮抗活性を有し、ＶＲ１活
性に関係した病気の予防および治療、特に、切迫性失禁
および／または膀胱過活動の治療に使用できる化合物の
開発が望まれてきた。It has been desired to develop compounds having effective VR1 antagonistic activity and which can be used for the prevention and treatment of diseases associated with VR1 activity, in particular for the treatment of urge incontinence and / or bladder overactivity.

【００１２】[0012]

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）の尿
素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、または
その塩を提供する。The present invention provides urea derivatives of formula (I), their tautomers or stereoisomers, or salts thereof.

【化６】 式中、−Ｘは、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されてい
てもよいフェニル、フェニルＣ_1-6アルキル（ここで、
前記フェニルは任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されてい
てもよい）、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されていて
もよいピリジル、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されて
いてもよいカルバゾリル、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置
換されていてもよいフルオレニル、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、
Ｒ¹³で置換されていてもよいチエニル、任意にＲ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³で置換されていてもよいピリミジル、任意にＲ
¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されていてもよいベンゾジオキソ
リル、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されていてもよい
インダゾリル、任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で置換されてい
てもよいキノリル、あるいは任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³で
置換されていてもよいナフチルを表し、ここでＲ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³は、それぞれ水素、ハロゲン、直鎖もしくは分
枝Ｃ_{1- 6}アルキル、モノ、ジもしくはトリハロゲン置換
直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、直
鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ピペリ
ジノ、フリル、チエニル、ベンジルオキシ、アニリノ、
ナフチル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル、カルバモイル、カルボキシル、アミノ、直鎖もしく
は分枝Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ
_1-6アルキル）アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル、ベンジル、フェノキシ、Ｃ_1-6アルキル
置換フェニルオキシ、ピリジル、ハロゲン置換フェニル
オキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルチオ、直鎖も
しくは分枝Ｃ_1-6アルカノイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖もしくは分枝
Ｃ_1-6アルキル、モノ、ジもしくはトリハロゲン置換直
鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルオキシ、または、任意に1
個から3個の置換基で置換されていてもよいフェニル
（ここで、前記の置換基はそれぞれ異なるかまたは同一
であり、そして 水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C
_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ピリ
ジル、ハロゲン置換直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、ニ
トロ、 シアノ、ベンジルオキシ、チエニル、C_1-6アル
カノイル、C_1-6アルコキシカルボニル、 C_1-6アルキル
チオ、ジ（C_1-6アルキル）アミノ、そしてC_1-6アルキル
アミノ、ハロゲン置換C_{1 -6}アルコキシである）。を表
し、−R¹は水素を表し；−R²は水素を表し；−R³は水素
を表し；または、R¹が水素であるときに、R²とR³とで−
（CH₂）m−を形成し（ここで ｍは１、２、３、もしく
は４を表す）、または、R²が水素であるときに、R¹とR³
とで−（CH₂）n−を形成し（ここで nは１、２、もしく
は３を表す）；−R⁴は、 水素、ハロゲン、直鎖もしく
は分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝
C_1-6アルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイル、
C_1-6アルキルスルファモイル、ジ（C_1-6アルキル）スル
ファモイル、ジ（C_1-6アルキル）アミノ直鎖C_1-6アルキ
ルスルファモイル、ヒドロキシC_1-6アルキルピペラジノ
スルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、
アミノ、C_1-6アルカノイルアミノ、直鎖もしくは分枝C
_1-6アルコキシ直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシを表
し；そして−R⁵は、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝
C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝C_1-6ア
ルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイル、C_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ（C_1-6アルキル）スルファモ
イル、ジ（C_1-6アルキル）アミノ直鎖C_1-6アルキルスル
ファモイル、ヒドロキシC_1-6アルキルピペラジノスルホ
ニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、アミ
ノ、C_1-6アルカノイルアミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6ア
ルコキシ直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシを表し、また
は−R⁴と−R⁵とで −０−（CH₂）_m−０−を形成する。[Chemical 6] In the formula, -X is optionally R¹¹, R¹², R¹³Has been replaced by
Phenyl, phenyl C_1-6Alkyl (where
The phenyl is optionally R¹¹, R¹², R¹³Has been replaced by
R), optionally R¹¹, R¹², R¹³Has been replaced with
Good pyridyl, optionally R¹¹, R¹², R¹³Replaced by
Carbazolyl, optionally R¹¹, R¹², R¹³Set in
Optionally substituted fluorenyl, optionally R¹¹, R¹²,
R¹³Thienyl optionally substituted with R¹¹, R
¹², R¹³Pyrimidyl optionally substituted with R, optionally R
¹¹, R¹², R¹³Benzodioxo optionally substituted with
Lil, optionally R¹¹, R¹², R¹³May be replaced with
Indazolyl, optionally R¹¹, R¹², R¹³Has been replaced by
Optionally quinolyl, or optionally R¹¹, R¹², R¹³so
Represents optionally substituted naphthyl, where R¹¹, R
¹², R¹³Are hydrogen, halogen, straight chain or
Branch C_{1- 6}Alkyl, mono, di or trihalogen substitution
Straight or branched C_1-6Alkyl, nitro, cyano, direct
Chain or branch C_1-6Alkoxy, hydroxy, piperi
Dino, furyl, thienyl, benzyloxy, anilino,
Naphthyl, straight chain or branched C_1-6Alkyl carbamoy
Le, carbamoyl, carboxyl, amino, straight chain
Is branch C_1-6Alkylamino, di (straight chain or branched C
_1-6Alkyl) amino, straight chain or branched C_1-6Arcoki
Cycarbonyl, benzyl, phenoxy, C_1-6Alkyl
Substituted phenyloxy, pyridyl, halogen substituted phenyl
Oxy, straight chain or branched C_1-6Alkylthio, straight chain
Branch C_1-6Alkanoyl, straight chain or branched C_1-6
Alkanoylamino, hydroxy-substituted linear or branched
C_1-6Alkyl, mono, di or trihalogen direct substitution
Chain or branch C_1-6Alkyloxy or optionally 1
Phenyl optionally substituted with 3 to 3 substituents
(Wherein the substituents are different or the same
And hydrogen, halogen, straight chain or branched C
_1-6Alkyl, straight chain or branched C_1-6Alkoxy, pyri
Zil, halogen substituted straight chain or branched C_1-6Alkyl, d
Toro, cyano, benzyloxy, thienyl, C_1-6Al
Canoe, C_1-6Alkoxycarbonyl, C_1-6Alkyl
Thio, di (C_1-6Alkyl) amino, and C_1-6Alkyl
Amino, halogen substitution C_{1 -6}Is alkoxy). The table
, -R¹Represents hydrogen; -R²Represents hydrogen; -R³Is hydrogen
Represents; or R¹When is hydrogen, R²And R³And with-
(CH₂) M− (where m is 1, 2, 3, or
Represents 4) or R²When is hydrogen, R¹And R³
And with − (CH₂) N− (where n is 1, 2, or
Represents 3); -R^FourIs hydrogen, halogen, straight chain or
Is branch C_1-6Alkoxy, hydroxy, linear or branched
C_1-6Alkoxy-substituted benzyloxy, sulfamoyl,
C_1-6Alkylsulfamoyl, di (C_1-6Alkyl) sul
Famoyl, J (C_1-6Alkyl) amino straight chain C_1-6Archi
Rusulfamoyl, hydroxy C_1-6Alkyl piperazino
Sulfonyl, C_1-6Alkylsulfonylamino, nitro,
Amino, C_1-6Alkanoylamino, linear or branched C
_1-6Alkoxy straight chain or branched C_1-6Alkoxy table
And then -R^FiveIs hydrogen, halogen, straight chain or branched
C_1-6Alkoxy, hydroxy, straight chain or branched C_1-6A
Lucoxy-substituted benzyloxy, sulfamoyl, C_1-6A
Rukiru Sulfamoyl, The (C_1-6Alkyl) sulfamo
Il, J (C_1-6Alkyl) amino straight chain C_1-6Alkylsul
Famoyl, hydroxy C_1-6Alkyl piperazino sulfo
Nil, C_1-6Alkylsulfonylamino, nitro, ami
No, C_1-6Alkanoylamino, linear or branched C_1-6A
Lucoxy linear or branched C_1-6Represents alkoxy,
Is −R^FourAnd −R^FiveAnd at −0− (CH₂)_m-0- is formed.

【００１３】式（１）の尿素誘導体、その互変異性体お
よび立体異性体、ならびにそれらの塩は、非常に優れた
VR1拮抗活性を示す。それらは、それゆえにVR1活性に関
係する病気の予防および治療、特に切迫性尿失禁および
/または膀胱過活動の治療に大変好適である。The urea derivatives of formula (1), their tautomers and stereoisomers, and their salts are very excellent.
It shows VR1 antagonistic activity. They therefore prevent and treat diseases associated with VR1 activity, especially urinary incontinence and
/ Or very suitable for treatment of bladder overactivity.

【００１４】好ましくは、本発明の式（Ｉ）の尿素誘導
体、その互変異性体および立体異性体、もしくはそれら
の塩は、式中、−Ｘは任意にＲ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³で
置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ_1-6アルキ
ル（ただし、前記フェニルはＲ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³で
置換されていてもよい）、もしくはＲ¹¹、Ｒ¹²、および
Ｒ¹³で置換されていてもよいナフチルを表し、ここで、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、それぞれ水素、ハロゲン、
直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、モノ、ジもしくはト
リハロゲン置換直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、ニト
ロ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、直鎖もしくは
分枝Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェノキシ、直鎖も
しくは分枝Ｃ_1-6アルキルチオ、もしくは直鎖もしくは
分枝Ｃ_1-6アルカノイルを表す。さらに、式（Ｉ）尿素
誘導体は下記でもあり得る。-Ｒ¹は水素を表し；-Ｒ²は
水素を表し；および-Ｒ³は水素を表す。もしくは、式
（Ｉ）尿素誘導体は下記でもあり得る。-Ｒ¹は水素を表
し；およびＲ²およびＲ³は共にー（ＣＨ₂）_m−を形成す
る（ここでｍは１、２、３、もしくは４を表す）。Preferably, the urea derivative of formula (I), its tautomer and stereoisomer, or a salt thereof according to the present invention, wherein -X is optionally R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ in phenyl optionally substituted phenyl C _1-6 alkyl (where the phenyl may be substituted by R ^11, R ^12, and R ^13), or by R ^11, R ^12, and R ¹³ Represents an optionally substituted naphthyl, where:
R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each hydrogen, halogen,
Straight-chain or branched C _1-6 alkyl, mono-, di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched C _1-6 alkyl, nitro, straight-chain or branched C _1-6 alkoxy, straight-chain or branched C _{1- 6} Alkoxycarbonyl, phenoxy, straight-chain or branched C _1-6 alkylthio, or straight-chain or branched C _1-6 alkanoyl. Further, the urea derivative of formula (I) can also be: -R ¹ represents hydrogen; -R ² represents hydrogen; and -R ³ represents hydrogen. Alternatively, the formula (I) urea derivative can also be: -R ¹ represents hydrogen; is and R ² and R ³ Tomoni (CH _{2) m} - (representative of where m is 1, 2, 3 or 4) of the forming.

【００１５】さらに、また、式（I）の尿素誘導体は、
下記でもあり得る。Ｒ¹およびＲ³は共にー（ＣＨ₂）_n−
を形成し（ここでｎは１、２、もしくは３を表す）、そ
して、Ｒ²は水素を表す。Furthermore, the urea derivative of formula (I) is also
It can also be: R ¹ and R ³ are both-(CH ₂ ) _n-
(Where n represents 1, 2, or 3) and R ² represents hydrogen.

【００１６】さらに好ましくは、式（１）の前記尿素誘
導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその
塩は、下記の物質からなる群から選択される。N-（４−
ヒドロキシ−3−メトキシベンジル）−N'-（４−イソプ
ロピルフェニル）尿素；N-（４−ヒドロキシ−3−メト
キシベンジル）−N'-（１−ナフチル）尿素；N-（３、
４−ジクロロフェニル）−N'-（４−ヒドロキシ−3−メ
トキシベンジル）尿素；N-（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）−N'-（４−ヒドロキシ−3−メトキシベンジ
ル）尿素；N-（４−ヒドロキシ−3−メトキシベンジ
ル）−N'-（4−フェノキシフェニル）尿素；N−［2−ク
ロロ−5−（トリフルオロメチル）フェニル］−N'-（4
−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；N-（３−
クロロフェニル）−N'-（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）尿素；N-（４−クロロフェニル）−N'-
（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；N-
［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）
−N'-（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿
素；およびN-（４'−クロロ−１、１'− ビフェニル−
３−イル）−N'−（４−ヒドロキシ−3−メトキシベン
ジル）尿素More preferably, said urea derivative of formula (1), its tautomer or stereoisomer, or salt thereof is selected from the group consisting of the following substances. N- (4-
Hydroxy-3-methoxybenzyl) -N '-(4-isopropylphenyl) urea; N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N'-(1-naphthyl) urea; N- (3,
4-dichlorophenyl) -N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N'-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl) -N '-(4-phenoxyphenyl) urea; N- [2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -N'-(4
-Hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (3-
Chlorophenyl) -N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (4-chlorophenyl) -N'-
(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N-
[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl)
-N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; and N- (4'-chloro-1,1'-biphenyl-
3-yl) -N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea

【００１７】好ましくは、本発明の医薬は、一種以上の
薬学的に許容可能な担体および/もしくは添加物をさら
に含有する。Preferably, the medicament of the present invention further contains one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or additives.

【００１８】式（I）の尿素誘導体、その互変異性体も
しくは立体異性体、またはそれらの塩は、切迫性尿失
禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性
関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、
神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁および／ま
たは炎症性疾患の治療に有用である。これらは、VR1活
性に関係する病気の為であるためである。The urea derivative of the formula (I), its tautomer or stereoisomer, or a salt thereof is used for urinary incontinence, bladder overactivity, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, rheumatoid arthritis. Pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia,
It is useful in treating nerve damage, ischemia, neurodegeneration, stroke, incontinence and / or inflammatory disease. These are because of diseases related to VR1 activity.

【００１９】[0019]

【発明の実施の形態】本発明の式（Ｉ）の化合物は、下
記の［Ａ］−［Ｂ］の方法で製造することができるが、
これらの方法に限定されるものではない。いくつかの実
施形態では、出発原料または中間体として使用される化
合物におけるアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキ
シル基等の一以上の置換基は、当業者に公知の保護基で
保護することが有利である。前記保護基の例は、Greene
and Wutsの"Protective Groups in Organic Synthesis
(2^nd Edition)"に記述されている。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound of formula (I) of the present invention can be prepared by the following method [A]-[B].
It is not limited to these methods. In some embodiments, it is advantageous to protect one or more substituents such as amino groups, carboxyl groups and hydroxyl groups in the compounds used as starting materials or intermediates with protecting groups known to those skilled in the art. . Examples of said protecting groups are Greene
and Wuts'"Protective Groups in Organic Synthesis"
It is described in (2 ^nd Edition) ".

【００２０】[方法Ａ][Method A]

【化７】 [Chemical 7]

【００２１】化合物［１−ａ］、［１−ｂ］もしくは
［１−ｃ］において、式中Ｘ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記で
定義した通りであり、置換基を有するベンジルアミンも
しくはテトラヒドロイソキノリンおよびイソシアネート
との反応により製造することができる。この反応は、例
えば、ジオキサンおよびテトラヒドラフラン等のエーテ
ルや、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭
化水素や、アセトニトリル等のニトリルや、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド等の
アミドや、ジメチルスルホキシド等のスルホキシドや、
その他の溶媒中で行うことができる。In the compound [1-a], [1-b] or [1-c], X, R ⁴ and R ⁵ are as defined above and have a substituted benzylamine or tetrahydro. It can be prepared by reaction with isoquinoline and isocyanate. This reaction is carried out, for example, with ethers such as dioxane and tetrahydrafuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide. Such as sulfoxide,
It can be performed in other solvents.

【００２２】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。この反応温度は限定されないが、通常約
３０℃から１００℃である。反応時間は、通常３０分か
ら４８時間行われ、好ましくは１時間から２４時間であ
る。The reaction temperature is arbitrarily set depending on the compound to be reacted. The reaction temperature is not limited, but is usually about 30 ° C to 100 ° C. The reaction time is generally 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

【００２３】置換基を有するベンジルアミンおよびイソ
シアネートは、市販ルートで入手するか、または公知技
術の使用により調製することができる。Substituted benzylamines and isocyanates can be obtained by commercial routes or prepared by use of known techniques.

【００２４】[方法B][Method B]

【化８】 化合物［１−ａ］、［１−ｂ］または［１−ｃ］は、
（式中−Ｙは、フェニル、およびＸ、Ｒ⁴およびＲ⁵は上
記で定義した通り）置換基を有するベンジルアミンまた
はテトラヒドロイソキノリンと置換基を有するカルバメ
イトとの反応により調製することができる。[Chemical 8] The compound [1-a], [1-b] or [1-c] is
(Wherein —Y is phenyl, and X, R ⁴ and R ⁵ are as defined above) and can be prepared by reaction of a substituted benzylamine or tetrahydroisoquinoline with a substituted carbamate.

【００２５】反応（１）は例えば、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシドや、ジオキサンおよびテトラヒドラ
フラン等のエーテルや、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レン等の芳香族炭化水素や、アセトニトリル等のニトリ
ルや、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチル
アセトアミド等のアミドや、、その他の溶媒中で行うこ
とができる。The reaction (1) includes, for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, ethers such as dioxane and tetrahydrafuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile, and dimethylformamide (DMF). ) And amides such as dimethylacetamide, and other solvents.

【００２６】反応温度は、反応させる化合物により任意
に設定される。その反応温度は限定されないが、通常約
２０℃から１００℃である。反応時間は、通常３０分か
ら１０時間行われ、好ましくは１時間から２４時間であ
る。The reaction temperature is arbitrarily set depending on the compound to be reacted. The reaction temperature is not limited, but is usually about 20 ° C to 100 ° C. The reaction time is generally 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

【００２７】置換基を有するベンジルアミンおよびカル
バメイトは、市販ルートで入手するか、または公的技術
の使用により調製することができる。Benzylamines and carbamates having a substituent can be obtained by commercial routes or can be prepared by using publicly known techniques.

【００２８】式（Ｉ）で示した化合物またはその塩が、
互変異性体および/または立体異性体（例：幾何異性体
および配座異性体）を有するときは、それらの分離した
各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。The compound represented by the formula (I) or a salt thereof is
When having tautomers and / or stereoisomers (eg, geometric isomers and conformers), each separated isomer and mixture thereof are also included in the scope of the present invention.

【００２９】式（Ｉ）の化合物またはその塩が、その構
造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およ
びラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。When the compound of formula (I) or a salt thereof has an asymmetric carbon in its structure, its optically active form and racemic mixture are also included in the scope of the present invention.

【００３０】式（Ｉ）で示される化合物の代表的な塩に
は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または有機
塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を
含む。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩とし
て、それぞれ知られている。Representative salts of the compounds of formula (I) include salts prepared by reacting the compounds of this invention with a mineral or organic acid, or an organic or inorganic base. Such salts are known as acid addition salts and base addition salts, respectively.

【００３１】酸付加塩を形成する酸は、特に限定されな
いが、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素
酸等の無機酸、ならびに、特に限定されないが、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸等の有機酸を含む。The acid forming the acid addition salt is not particularly limited, but is not limited to inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid, and p-toluenesulfonic acid, but is not particularly limited. It includes organic acids such as methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid.

【００３２】塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸
化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、なら
びに、特に限定されないが、エタノールアミン、トリエ
チルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
等の有機塩基から誘導される塩を含む。無機塩基の例と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を含
む。The base addition salt is not particularly limited, but it is an inorganic base such as ammonium hydroxide, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, a carbonate or a hydrogen carbonate, and ethanol is not particularly limited. It includes salts derived from organic bases such as amines, triethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane. Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like.

【００３３】本発明の化合物またその塩は、その置換基
次第で、低級アルキルエステルまたは公知の他のエステ
ル、および／または水和物もしくは別の溶媒和物を形成
するように修飾しても良い。それらのエステル、水和
物、および溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。The compounds of the present invention or salts thereof may be modified, depending on the substituents, to form lower alkyl esters or other known esters, and / or hydrates or other solvates. . Those esters, hydrates, and solvates are included in the scope of the present invention.

【００３４】本発明の化合物は、特に限定されないが、
通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロッ
プ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等の経
口剤の形で投与して良い。また、本発明の化合物は、特
に限定されないが、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投
与、筋肉内投与のような薬学の分野の当業者によく知ら
れている形態等により非経口投与しても良い。本発明の
化合物は、当業者によく知られている適切な経鼻用ビヒ
クルの局所的使用を介した鼻腔内投与形態または経皮配
送システムを用いた経皮ルートを介した投与形態で投与
されうる。The compound of the present invention is not particularly limited,
It may be administered in the form of oral preparations such as conventional and enteric coated tablets, capsules, pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solutions, suspensions, syrups, solid or liquid aerosols, and emulsions. . In addition, the compound of the present invention is not particularly limited, but may be parenterally administered in a form well known to those skilled in the field of pharmacy such as intravenous administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, and intramuscular administration. Is also good. The compounds of the present invention are administered in intranasal form via topical use of suitable nasal vehicles or via transdermal routes using transdermal delivery systems well known to those skilled in the art. sell.

【００３５】本発明の化合物の使用に関する投与計画
は、特に限定されないが、年齢、体重、性別、患者の医
学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・***機能のレ
ベル、使用される剤形、投与される特定の化合物および
その塩を含む、種々の要素を考慮して、当業者によって
選定される。The administration regimen for the use of the compound of the present invention is not particularly limited, but includes age, weight, sex, medical condition of patient, medical condition, administration route, level of metabolic / excretory function of patient, dosage form used. It will be selected by one of ordinary skill in the art having regard to various factors, including the particular compound to be administered and its salts.

【００３６】本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以
上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤されるのが好
ましい。その添加物は、特に限定されないが、担体、希
釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材のような不活性物
質である。The compounds of the invention are preferably formulated with one or more pharmaceutically acceptable additives prior to administration. The additives are inert substances such as, but not limited to, carriers, diluents, flavors, sweeteners, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, tablet disintegrating agents, and encapsulating materials. .

【００３７】本発明のさらに他の実施形態は、本発明の
化合物と、１種以上の薬学的に許容される添加物であっ
て、製剤の他の成分と共存でき、患者に有害でない添加
物とからなる薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤
は、本発明の化合物の治療的有効量と１種以上の薬学的
に許容される添加物を混ぜて調製される。本発明の調合
物を作製するには、活性物質を希釈剤と混合しても担体
に封入しても良く、その担体は、カプセル、小袋、紙ま
たは他の容器の形でも良い。前記担体は希釈剤を兼ねて
もよく、固体、半固体、ビヒクルとして作用する液体で
もよく、または、例えば活性化合物を重量で１０％まで
含有する錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、
懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、
軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包
装滅菌散剤の形になりうる。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the present invention, together with one or more pharmaceutically acceptable additives, which are compatible with the other ingredients of the formulation and are not harmful to the patient. It is a pharmaceutical preparation consisting of The pharmaceutical formulations of the invention are prepared by combining a therapeutically effective amount of a compound of the invention with one or more pharmaceutically acceptable additives. To make the formulations of the present invention, the active agent may be mixed with a diluent or enclosed in a carrier, which may be in the form of capsules, sachets, paper or other containers. The carrier may also serve as diluent, solid, semi-solid, liquid acting as vehicle, or for example tablets, pills, powders, lozenges, elixirs containing up to 10% by weight of active compound.
Suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments,
It can be in the form of soft or hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and packaged sterile powders.

【００３８】経口投与のために、活性成分は、経口用で
非毒性の薬学的に許容される担体（特に限定されない
が、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、
炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチル
セルロース等）と、そして必要に応じ、崩壊剤（特に限
定されないが、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギ
ン酸等）と、そして必要に応じ、結合剤（特に限定され
ないが、ゼラチン、天然糖、ベータラクトース、トウモ
ロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アラビアゴム、ト
ラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス
等）と、そして必要に応じ、滑沢剤（特に限定されない
が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タルク等）と共に混
合してもよい。For oral administration, the active ingredient may be an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier such as, but not limited to, lactose, starch, sucrose, glucose,
Sodium carbonate, mannitol, sorbitol, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, methylcellulose, etc.) and, if necessary, a disintegrant (including, but not limited to, corn flour, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum, alginic acid). And, optionally, a binder (including, but not limited to, gelatin, natural sugar, beta-lactose, corn sweetener, natural and synthetic gums, gum arabic, gum tragacanth, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax, etc.), And, if necessary, a lubricant (including, but not limited to, magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid, sodium oleate, sodium benzoate, sodium acetate). Um, salt, may be mixed with talc).

【００３９】散剤では、担体は細かく砕いた固体でもよ
く、それが細かく砕いた活性成分と混合される。活性成
分は、結合力を有する担体と適当な割合で混合し、所望
の形と大きさに圧縮し、錠剤にしてもよい。前記散剤お
よび錠剤は、好ましくは、本発明の新規組成物である活
性成分を約１〜約９９重量％含んでいる。適切な固体担
体は、カルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融
点ワックスおよびカカオ脂である。In powders, the carrier can be a finely divided solid, which is in admixture with the finely divided active ingredient. The active ingredient may be mixed with a carrier having binding strength in suitable proportions and compressed into tablets of the desired shape and size into tablets. The powders and tablets preferably contain from about 1 to about 99% by weight of the novel composition of the present invention, the active ingredient. Suitable solid carriers are carboxymethyl cellulose magnesium, low melting waxes and cocoa butter.

【００４０】滅菌溶液製剤は、懸濁液、乳濁液、シロッ
プ、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、薬学的に
許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそ
れらの混合物に溶解または懸濁することができる。Sterile solution formulations include suspensions, emulsions, syrups and elixirs. The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, sterile organic solvent or mixtures thereof.

【００４１】活性成分はまた、適切な有機溶媒、例えば
プロピレングリコール水溶液に溶かすこともできる。他
の調合物は、細かく砕いた活性成分をデンプン水溶液、
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）ナトリウム水溶
液または適切なオイルに分散させて作製できる。The active ingredient can also be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution. Another formulation is a finely ground active ingredient in starch solution,
It can be prepared by dispersing in an aqueous solution of sodium CMC (carboxymethyl cellulose) or a suitable oil.

【００４２】製剤は単位用量形態、すなわちヒトまたは
他の哺乳類への投与に適した単位用量を含む物理的に分
割した単位でも良い。単位用量形態は１個のカプセルも
しくは錠剤、または多数のカプセルもしくは錠剤で良
い。「単位用量」とは、所望の治療効果を生みだすため
に計算された、１種以上の添加物と混合された本発明の
活性化合物の予め決められた量である。単位用量中の活
性成分の量は、関係する特定の処置に応じて、約０．１
から約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化または調整す
ることができる。The formulation may be in unit dose form, ie, a physically divided unit containing a unit dose suitable for administration to humans or other mammals. The unit dosage form can be a single capsule or tablet, or multiple capsules or tablets. A "unit dose" is a predetermined amount of active compound of the invention, mixed with one or more additives, calculated to produce the desired therapeutic effect. The amount of active ingredient in a unit dose will be about 0.1, depending on the particular treatment involved.
Can be varied or adjusted from about 1000 mg or more.

【００４３】本発明の典型的経口投与量は、指示された
効果のために使用するときは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ
／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好まし
くは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日
である。非経口投与の場合、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与すること
が一般的に有利であることが証明されている。本発明の
化合物は、一日一回のみ投与しても良く、または、１日
の全用量を、１日２回、３回またはそれ以上に分割して
投与しても良い。勿論、経皮形態を経由するときは、投
与は継続的である。A typical oral dose of the present invention, when used for the indicated effect, is about 0.01 mg / kg /
From about 100 mg / kg / day, preferably 0.1 mg
/ Kg / day to 30 mg / kg / day, and most preferably about 0.5 mg / kg / day to about 10 mg / kg / day. For parenteral administration, approximately 0.001 mg / kg /
From day to about 100 mg / kg / day, preferably 0.01 m
It has proven to be generally advantageous to administer doses of g / kg / day to 1 mg / kg / day. The compounds of the invention may be administered only once a day or the total daily dose may be administered twice, three times or more times daily in divided doses. Of course, administration is continuous when via the transdermal form.

【００４４】[0044]

【実施例】本発明を以下に実施例の形態で記述するが、
これらは本発明の境界を何ら限定するように解釈される
べきではない。以下の実施例において、全ての量に関す
る値は、他に述べない限り、重量％である。マスペクト
ルは、電子スプレー（ES）イオン化法（micromass Plat
form LC）を使用して得た。 融点は未補正値である。
液体クロマトグラフィーマススペクトル（Liquid Chrom
atography - Mass spectroscopy、 LC-MS）データは、
Shimadzu Phenomenex ODS カラム（4.6 mmφ X 30 mm）
を装備した Micromass Platform LC を用い、アセトニ
トリルと水の混合溶媒（９：１から１：９）を１ｍ 1／
ｍｉｎの流動で流して記録した。 ＴＬＣは、プレコー
トされたシリカゲルプレート（Merck silica gel 60F-2
54）を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィ−
分離には、シリカゲル（WAKO-gel C-200 (75-150 (m)）
を用いた。 全ての化学物質は、試薬級であり、Sigma
− Aldrich、和光純薬化学工業株式会社、東京化成工業
株式会社、Arch corporation から購入した。EXAMPLES The present invention will be described below in the form of examples.
They should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. In the examples below, all values are in weight percent unless otherwise stated. Mass spectrum is based on electrospray (ES) ionization (micromass Plat
form LC). Melting points are uncorrected values.
Liquid Chromatography Mass Spectrum (Liquid Chrom
atography-Mass spectroscopy, LC-MS)
Shimadzu Phenomenex ODS column (4.6 mmφ x 30 mm)
Using a Micromass Platform LC equipped with, a mixed solvent of acetonitrile and water (9: 1 to 1: 9) was added to 1 ml /
The flow was recorded at a flow of min. TLC is precoated silica gel plate (Merck silica gel 60F-2
54). All column chromatography
Silica gel (WAKO-gel C-200 (75-150 (m)) for separation
Was used. All chemicals are reagent grade and Sigma
-Aldrich, purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Arch corporation.

【００４５】本発明の化合物の効果は、以下のアッセイ
および薬理学テストで試験した。The efficacy of the compounds of this invention was tested in the following assays and pharmacological tests.

【００４６】［ＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系中のカプサ
シン誘導Ｃａ²⁺流入の測定］（アッセイ１） （１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系の確立 ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡは、軸索切
断した後根神経節のライブラリーでクローン化した（Ｗ
Ｏ２０００／２９５７７）。前記クローン化したｈＶＲ
１ ｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３ベクターと共に構築さ
れ、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系に形質移入させた。前
記細胞系はエクオリンおよびＣＲＥ‐ルシフェラーゼレ
ポーター遺伝子を解読シグナルとして有する。前記形質
移入細胞は、１０％ ＦＣＳ、１．４ｍＭ ピルビン酸
ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５％ 炭酸
水素ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００
μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、
非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含む選
択培地(DMEM/F12 medium、 Gibco BRL)中で、限定希釈
法によりクローニングした。Ｃａ²⁺流入は、カプサイシ
ン刺激されたクローンについて試験した。高応答クロー
ンは、このプロジェクトにおける更なる実験のために選
択し、使用した。前記ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅ
ｑ細胞は、前記選択培地中で保持し、１〜２．５×１０
⁵細胞／フラスコ（７５ｍｍ²）で３〜４日に一度継代し
た。[Measurement of capsacin-induced Ca ²⁺ influx in VR1-transfected CHO cell lines] (Assay 1) (1) Establishment of human VR1-CHOluc9aeq cell line Human vanilloid receptor (hVR1) cDNA was axotomized. Cloned with a library of dorsal root ganglia (W
O2000 / 29577). The cloned hVR
1 cDNA was constructed with pcDNA3 vector and transfected into CHOluc9aeq cell line. The cell line carries the aequorin and CRE-luciferase reporter genes as decoding signals. The transfected cells were 10% FCS, 1.4 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 0.15% sodium bicarbonate, 100 U / ml penicillin, 100.
μg / ml streptomycin, 2 mM glutamine,
Cloning was performed by the limiting dilution method in a selective medium (DMEM / F12 medium, Gibco BRL) containing non-essential amino acids and 2 mg / ml G418. Ca ²⁺ influx was tested on capsaicin stimulated clones. High response clones were selected and used for further experiments in this project. The human VR1-CHOluc9ae
q cells are maintained in the selective medium and are from 1 to 2.5 x 10
^Five cells / flask (75 mm ² ) were passaged once every 3-4 days.

【００４７】（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用したＣａ
²⁺流入の測定 ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、前記選択培
地からＧ４１８を除いた培地中で懸濁させ、ウェル当た
り１、０００細胞の密度で３８４−ウェルプレート(bla
ck walled clear-base/Nalge Nunc International)中に
接種した。４８時間培養後、前記培地を、２μＭ Ｆｌ
ｕｏ−３ ＡＭ(Molecular Probes)および０．０２％
Ｐｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含むアッセイ用緩衝液
（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭプロベネシッド、
０．１％ ＢＳＡ）と交換し、前記細胞を、２５℃で６
０分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液で２回洗
浄した後、前記細胞を試験用化合物または媒体で、２５
℃において２０分間インキュベートした。細胞質中のＣ
ａ²⁺の移動は、ＦＤＳＳ−３０００（λ_ex＝４８８ｎ
ｍ、λ_em＝５４０ｎｍ／Hamamatsu Photonics）を用い
て、１０ｎＭ カプサイシンによる刺激後６０秒で測定
した。積分比を計算し、対照と比較した。(2) Ca using FDSS-3000
Measurement of ²⁺ influx Human VR1-CHOluc9aeq cells were suspended in medium without G418 from the selection medium and plated at 384-well plate (bla) at a density of 1,000 cells per well.
ck walled clear-base / Nalge Nunc International). After culturing for 48 hours, the medium was added with 2 μM Fl.
uo-3 AM (Molecular Probes) and 0.02%
Assay buffer containing Puronic F-127 (Hank's balanced salt solution (HBSS), 17 mM
HEPES (pH 7.4), 1 mM probenecid,
0.1% BSA) and the cells were incubated at 25 ° C for 6
Incubated for 0 minutes. After washing twice with assay buffer, the cells are treated with test compound or vehicle for 25
Incubated for 20 minutes at 0 ° C. C in the cytoplasm
The movement of a ²⁺ is FDSS-3000 (λ _ex = 488n
m, λ _em = 540 nm / Hamamatsu Photonics) and measured 60 seconds after stimulation with 10 nM capsaicin. Integral ratios were calculated and compared to controls.

【００４８】［ラット後根神経節の初代培養神経細胞を
使ったカプサイシンによるＣａ²⁺流入誘導の測定］（ア
ッセイ２） （１）ラット後根神経節神経細胞の調製 ウィスター系ラットの新生児（生後５〜１１日）を殺
し、後根神経節（ＤＲＧ）を摘出した。ＤＲＧは、ＰＢ
Ｓ（−）(Gibco BRL)中０．１％ トリプシン(Gibco BR
L)を用いて３７℃で３０分間インキュベートし、次に、
半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加え、そして、細胞を
遠心分離により沈殿させた。前記ＤＲＧ神経細胞は、Ｈ
ａｍ Ｆ１２／５％ ＦＣＳ／５％ ウマ血清(Gibco B
RL)で再懸濁させ、ピペッティングの繰り返しおよび７
０μｍ メッシュ(Falcon)の通過により分散させた。培
養プレートは、混入Ｓｃｈｗａｎｎ細胞を除去するため
に３７℃で３時間インキュベートした。非付着細胞は、
回収し、ラミニンでコートした３８４ウェルプレート(N
unc)中、５０ｎｇ／ｍｌ 組換えラットＮＧＦ(Sigma)
および５０μＭ ５−フルオロデオキシウリジン(Sigm
a)の存在下、１×１０⁴細胞／５０μｌ／ウェルで２日
間さらに培養した。 （２）Ｃａ²⁺移動アッセイ ＤＲＧ神経細胞は、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）および０．１％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで２回洗浄
した。２μＭ ｆｌｕｏ−３Ｍ(Molecular Probe)、
０．０２％ ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭ プ
ロベネシッド(Sigma)を用いて３７℃で４０分間インキ
ュベートした後、細胞を３回洗浄した。前記細胞は、Ｖ
Ｒ１アンタゴニストまたは溶媒（ジメチルスルホキシ
ド）と、続いて１μＭのカプサイシンでＦＤＳＳ−６０
００中（λ_ex＝４８０ｎｍ、λ_em＝５２０ｎｍ／Hamama
tsu Photonics）インキュベートした。４８０ｎｍでの
蛍光の変化は、２．５分間追跡した。積分比を計算し、
対照と比較した。[Measurement of Ca ²⁺ influx induction by capsaicin using primary cultured neurons of rat dorsal root ganglia] (Assay 2) (1) Preparation of rat dorsal root ganglion neurons Newborn rat of Wistar rat (postnatal 5 to 11 days) were killed and dorsal root ganglia (DRG) were removed. DRG is PB
0.1% trypsin in S (-) (Gibco BRL) (Gibco BR
L) and incubate for 30 minutes at 37 ° C, then
Half the volume of fetal calf serum (FCS) was added and the cells were pelleted by centrifugation. The DRG nerve cells are H
am F12 / 5% FCS / 5% horse serum (Gibco B
RL) and repeat pipetting and 7
Dispersed by passage through a 0 μm mesh (Falcon). Culture plates were incubated at 37 ° C for 3 hours to remove contaminating Schwann cells. Non-adherent cells are
Harvested and laminin-coated 384-well plate (N
unc), 50 ng / ml recombinant rat NGF (Sigma)
And 50 μM 5-fluorodeoxyuridine (Sigm
In the presence of a), the cells were further cultured at 1 × 10 ⁴ cells / 50 μl / well for 2 days. (2) Ca ²⁺ migration assay DRG neurons were cultured in 17 mM HEPES (pH 7.
4) and HBSS containing 0.1% BSA twice. 2 μM fluo-3M (Molecular Probe),
After incubating with 0.02% PF127 (Gibco BRL) and 1 mM probenecid (Sigma) for 40 minutes at 37 ° C., the cells were washed 3 times. The cells are V
FDSS-60 with R1 antagonist or solvent (dimethyl sulfoxide), followed by 1 μM capsaicin
00 (λ _ex = 480 nm, λ _em = 520 nm / Hamama
tsu Photonics) incubated. The change in fluorescence at 480 nm was followed for 2.5 minutes. Calculate the integral ratio,
Compared to control.

【００４９】［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するた
めのマグヌスアッセイ］（アッセイ３） オスのウィスター系ラット（生後１０週）をエーテルで
麻酔し、頚椎骨折により殺した。膀胱の全体を切除し、
酸素を通したModified Krebs-Henseleit溶液（ｐＨ７．
４）に浸した。前記溶液は、１１２ｍＭ ＮａＣｌ、
５．９ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１．２
ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ
ＮａＨＣＯ₃、１２ｍＭ グルコースの組成を有す
る。前記膀胱の収縮反応は、すでに記述されているよう
にして研究した[Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 10
8: 801-805、 1993]。等尺性張力は、ラット排尿筋の縦
方向細片を使用して１ｇの負荷で記録した。膀胱細片
は、各刺激に先立って６０分間平衡化させた。８０ｍＭ
ＫＣｌに対する収縮反応は、反復可能な応答が得られ
るまで、１５分間隔で測定した。前記ＫＣｌに対する応
答は、カプサイシンに対する最大応答値を評価するため
の内部標準として使用した。前記化合物の効果は、前記
小片を、１μＭ カプサイシンによる刺激（媒体：８０
％ 生理食塩水、１０％ エタノール、および１０％
Ｔｗｅｅｎ ８０）に先立って、化合物で３０分間イン
キュベートすることにより調べた。同一の動物から作製
された試料のうちの一つを対照として供し、その他を評
価しようとする化合物のために使用した。内部標準（す
なわちＫＣｌ誘導収縮）に対する各々のカプサイシン誘
導収縮を計算し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化
合物の効果を評価した。[Magnus Assay for Measuring Capsaicin-Induced Bladder Contraction] (Assay 3) Male Wistar rats (10 weeks old) were anesthetized with ether and killed by cervical fracture. Remove the entire bladder,
Modified Krebs-Henseleit solution (pH 7.
4) The solution is 112 mM NaCl,
5.9 mM KCl, 1.2 mM MgCl ₂ , 1.2
mM NaH ₂ PO ₄ , 2 mM CaCl ₂ , 2.5 mM
It has a composition of NaHCO ₃ , 12 mM glucose. The contractile response of the bladder was studied as previously described [Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 10
8: 801-805, 1993]. Isometric tension was recorded using a longitudinal strip of rat detrusor muscle at a load of 1 g. The bladder strips were allowed to equilibrate for 60 minutes prior to each stimulation. 80 mM
Contractile response to KCl was measured at 15 minute intervals until a repeatable response was obtained. The response to KCl was used as an internal standard to evaluate the maximum response value to capsaicin. The effect of the compound is to stimulate the strip with 1 μM capsaicin (vehicle: 80).
% Saline, 10% Ethanol, and 10%
Tween 80) was examined by incubating the compounds for 30 minutes. One of the samples made from the same animal served as a control and the other was used for the compound to be evaluated. Each capsaicin-induced contraction to the internal standard (ie KCl-induced contraction) was calculated and the effect of test compound on the capsaicin-induced contraction was evaluated.

【００５０】［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞系への
Ｃａ²⁺流入の測定］ （１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞
系の調製 ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系を確
立し、７．５％ ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯ
Ｈ（ｐＨ７．４）、１．４ｍＭ ピルビン酸ナトリウ
ム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミン(Gibco BRL)
および０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ（一級、Sigm
a)を含むダルベッコの修飾型イーグル培地（ＤＭＥＭ／
Ｆ１２）中で保持した。懸濁させた細胞を、384-well o
ptical bottom black plates (Nalge Nunc Internation
al)の各ウェルに、３×１０³／５０μｌ／ウェルで接種
した。前記細胞は、続いて４８時間培養し、前記プレー
トに接着させた。 （２）細胞内Ｃａ²⁺レベルの測定 Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストが媒介する細胞質中のＣａ²⁺
レベルの上昇は、蛍光性Ｃａ²⁺キレート色素Ｆｌｕｏ−
３ ＡＭ(Molecular Probes)を用いて測定した。プレー
トに接着した細胞は、洗浄用緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、０．１％ Ｂ
ＳＡおよび０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ）で２回
洗浄し、４０μｌの添加液（洗浄用緩衝液中１μＭ Ｆ
ｌｕｏ−３ ＡＭ、１ｍＭ プロベネシッド、１μＭ
シクロスポリン Ａ、０．０１％pluronic (Molecular
Probes)）中、暗所で１時間インキュベートした。前記
プレートは、４０μｌの洗浄用緩衝液で２回洗浄し、３
５μｌの洗浄用緩衝液を、各ウェルに、５μｌの試験用
化合物または対照用としての２’、３’−ｏ−（２、
４、６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン
酸(Molecular Probes)と共に加えた。さらに暗所で１０
分間インキュベートした後、２００ｎＭ α、β−メチ
レンＡＴＰアゴニストを添加して、Ｃａ²⁺移動を開始さ
せた。蛍光強度は、ＦＤＳＳ−６０００（λ_ex＝４１０
ｎｍ、λ_em＝５１０ｎｍ／HamamatsuPhotonics）によ
り、２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。そのデータから積
分比を計算し、対照と比較した。[Measurement of Ca ²⁺ entry into human P2X1 transfected CHO cell line] (1) Preparation of human P2X1 transfected CHOluc9aeq cell line Human P2X1 transfected CHOluc9aeq cell line was established and 7.5% FCS, 20 mM. HEPES-KO
H (pH 7.4), 1.4 mM sodium pyruvate, 100 U / ml penicillin, 100 μg / ml
Streptomycin, 2 mM glutamine (Gibco BRL)
And 0.5 unit / ml apyrase (first grade, Sigm
Dulbecco's modified Eagle medium containing a) (DMEM /
Hold in F12). Resuspend the cells in 384-well o
ptical bottom black plates (Nalge Nunc Internation
To each well of al), it was seeded at ³ × 10 3 / 50μl / well. The cells were subsequently cultured for 48 hours and allowed to adhere to the plates. (2) Ca ²⁺ in the cytoplasm measurement P2X1 receptor agonist of intracellular Ca ²⁺ level mediated
Elevated levels are due to the fluorescent Ca ²⁺ chelating dye Fluo-
3 AM (Molecular Probes) was used for measurement. The cells adhered to the plate were washed with a washing buffer (HBSS, 17 m
M HEPES-KOH (pH 7.4), 0.1% B
Washed twice with SA and 0.5 units / ml apyrase) and 40 μl of loading solution (1 μM F in wash buffer)
luo-3 AM, 1 mM probenecid, 1 μM
Cyclosporine A, 0.01% pluronic (Molecular
Probes)) and incubated for 1 hour in the dark. The plate was washed twice with 40 μl wash buffer and washed 3 times.
5 μl of wash buffer was added to each well 5 μl of test compound or 2 ′, 3′-o- (2,
4,6-Trinitrophenyl) adenosine 5'-triphosphate (Molecular Probes) was added. 10 in the dark
After a 2 minute incubation, 200 nM α, β-methylene ATP agonist was added to initiate Ca ²⁺ migration. The fluorescence intensity is FDSS-6000 (λ _ex = 410
nm, λ _em = 510 nm / Hamamatsu Photonics) at 250 msec intervals. The integral ratio was calculated from the data and compared to the control.

【００５１】［麻酔下でのラットを使ったカプサイシン
により誘導される膀胱収縮の測定］（アッセイ４） （１）動物 雌のSprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ／Charle
s River Japan）を使用した。 （２）カテーテル植え込み ラットを、ウレタン(Sigma)の１．２ｇ／ｋｇ腹腔内投
与により麻酔した。正中線切開により開腹し、ポリエチ
レンカテーテル(BECTON DICKINSON、 PE50)を、膀胱
に、その頂部を通じて植え込んだ。一方、鼠径部を切り
込み、生理食塩水(Otsuka)中２ＩＵ／ｍｌのヘパリン
（ノボ・ヘパリン、Aventis Pharma）で満たしたポリウ
レタンカテーテル(Hibiki、サイズ５)を、総腸骨動脈中
に挿入した。 （３）シストメトリー調査 前記膀胱カテーテルは、Ｔ−チューブを通じて圧力変換
器(Viggo-SpectramedPte Ltd、 DT-XXAD)およびマイク
ロインジェクションポンプ(TERUMO)と接続した。生理食
塩水を、膀胱に、室温下、２．４ｍｌ／ｈｒの速度で注
入した。膀胱内圧力は、チャートペンレコーダー(Yokog
awa)で連続的に記録した。２０分間に相当する、少なく
とも三回の反復可能な排尿サイクルを、試験化合物投与
前に記録し、それをベースライン値として用いた。 （４）試験化合物の投与と、カプサイシンによる膀胱刺
激 化合物投与前に、生理食塩水の注入を停止した。エタノ
ール、Ｔｗｅｅｎ ８０(ICN Biomedicals Inc.)および
生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解
した試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇで動脈内投与した。
前記化合物の投与から２分後に、エタノールに溶解した
１０μｇのカプサイシン(Nacalai Tesque)を動脈内投与
した。 （５）シストメトリーパラメータの解析 カプサイシン誘導による膀胱内圧力上昇は、シストメト
リーデータから解析した。カプサイシン誘導による膀胱
圧力は、カプサイシン刺激が無いときの排尿中最大膀胱
圧力と比較した。試験化合物媒介による膀胱圧力上昇の
阻害は、Studentのｔ−テストを用いて評価した。５％
よりも小さい確率レベルは、有意差とみなした。[Measurement of Capsaicin-Induced Bladder Contraction in Rats Under Anesthesia] (Assay 4) (1) Animal Female Sprague-Dawley rat (200-250 g / Charle)
s River Japan) was used. (2) A catheter-implanted rat was anesthetized by intraperitoneal administration of 1.2 g / kg of urethane (Sigma). An abdominal incision was made via a midline incision and a polyethylene catheter (BECTON DICKINSON, PE50) was implanted in the bladder through its top. On the other hand, a polyurethane catheter (Hibiki, size 5) filled with 2 IU / ml of heparin (Novo Heparin, Aventis Pharma) in physiological saline (Otsuka) was inserted into the common iliac artery. (3) Cytometric investigation The bladder catheter was connected to a pressure transducer (Viggo-SpectramedPte Ltd, DT-XXAD) and a microinjection pump (TERUMO) through a T-tube. Saline was infused into the bladder at room temperature at a rate of 2.4 ml / hr. The pressure in the bladder is measured by the chart pen recorder (Yokog
awa) continuously recorded. At least 3 repeatable voiding cycles, corresponding to 20 minutes, were recorded prior to test compound administration and used as baseline values. (4) The injection of physiological saline was stopped before the administration of the test compound and the administration of the bladder stimulating compound by capsaicin. Test compounds dissolved in a mixture of ethanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) and saline (1: 1: 8, v / v / v) were administered intraarterially at 10 mg / kg.
Two minutes after the administration of the compound, 10 μg of capsaicin (Nacalai Tesque) dissolved in ethanol was intraarterially administered. (5) Analysis of cystometry parameters Capsaicin-induced increase in intravesical pressure was analyzed from cystometry data. Capsaicin-induced bladder pressure was compared to maximal bladder pressure during voiding without capsaicin stimulation. Inhibition of test compound-mediated bladder pressure increase was assessed using the Student's t-test. 5%
A probability level less than was considered significant.

【００５２】ヒトＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系における
カプサイシン誘導Ｃａ²⁺流入のＩＣ ₅₀値の結果を、以下
の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成
法により得られ、したがって純度レベルが約４０から９
０％である化合物に対応する。実用上の理由から、前記
化合物は、以下の４クラスの活性に分類した。 ＩＣ₅₀＝Ａ≦０．１μΜ＜Ｂ≦０．５μＭ＜Ｃ≦１μΜ
＜ＤIn human VR1 transfected CHO cell line
Capsaicin-induced Ca²⁺Inflow IC ₅₀The result of the value is
Examples and Tables of Examples. Data is solid phase synthesis
Obtained by the method and therefore a purity level of about 40 to 9
Corresponds to the compound being 0%. For practical reasons,
The compounds were classified into the following four classes of activity. IC₅₀= A ≦ 0.1 μM <B ≦ 0.5 μM <C ≦ 1 μM
<D

【００５３】本発明の化合物はまた、優れた選択性を示
し、上記の他のアッセイ（２）〜（４）でも強い活性を
示す。 出発化合物の調製：The compounds of the invention also show excellent selectivity and a strong activity in the other assays (2) to (4) above. Preparation of starting compounds:

【００５４】［出発化合物 Ａ］[Starting Compound A]

【化９】 アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．６６
ｇ、２０．０mmol）およびバニリン（３．０４ｇ、２
０．０mmol）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に白金懸濁
液（酸化白金０．２ｇの還元より製造）エタノール（２
０ｍｌ）中を加えた。その混合物を水素雰囲気下室温で
4時間攪拌した。触媒を除去し、そして溶媒を減圧下で
蒸発させた。得られた残渣を、６N HCL（150ml）に溶解
し、Pd/C（２．０ｇ、１０％）を加えた。その反応混合
物を水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。触媒を濾過
により除去し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣
を収集後、エタノールで洗浄し、７−メトキシ-1、2、
3、4-テトラヒドロ-6-イソキノリノール（0/75ｇ、25
％）を得た。[Chemical 9] Aminoacetaldehyde diethyl acetal (2.66
g, 20.0 mmol) and vanillin (3.04 g, 2
0.0 mmol) in ethanol (15 mL) solution in platinum (prepared by reducing 0.2 g of platinum oxide) ethanol (2
0 ml) was added. The mixture at room temperature under hydrogen atmosphere
It was stirred for 4 hours. The catalyst was removed and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 6N HCL (150 ml) and Pd / C (2.0 g, 10%) was added. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was collected and washed with ethanol to give 7-methoxy-1,2,
3,4-Tetrahydro-6-isoquinolinol (0 / 75g, 25
%) Was obtained.

【００５５】［出発化合物 Ｂ］[Starting Compound B]

【化１０】 [Chemical 10]

【００５６】出発化合物Ｂはバニリンの代わりにイソバ
ニリンを使用し、出発化合物Ａと同様の方法で調製し
た。６―メトキシ-1、2、3、4-テトラヒドロ-7-イソキ
ノリノール（0.03ｇ、35％）Starting compound B was prepared in the same manner as starting compound A using isovanillin instead of vanillin. 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinol (0.03g, 35%)

【００５７】［出発化合物 Ｃ］[Starting Compound C]

【化１１】 ７−ニトロ-１−テトラロン（1.91ｇ、10.0mmol）、チ
タン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（5.9ml、20.0mmo
l）、塩化アンモニウム（1.07ｇ、20.0mml）およびトリ
エチルアミン（2.8ml、20.0mmol）エタノール（20ml）
中混合物を室温で16時間撹拌した。テトラヒドロホウ酸
ナトリウム（0.57ｇ、15.0mmol）を加え、その反応混合
物をさらに7時間室温で撹拌した。2Mアンモニア水（30m
l）を加え、無機沈殿を濾過後、ジエチルエーテルで抽
出を行った。次に有機層は2M HClで抽出した。HCl溶液
はジエチルエーテルで洗浄し、そして次に2M水酸化ナト
リウムを加えた。ジエチルエステルで抽出し、有機層を
食塩水で洗浄し、Na₂ SO₄で乾燥し、そして次に濃縮
し、7−ニトロ-1、2、3、4-テトラヒドロ-1-ナフタレン
アミン（0.25ｇ、20％）を得た。[Chemical 11] 7-Nitro-1-tetralone (1.91 g, 10.0 mmol), titanium (IV) tetraisopropoxide (5.9 ml, 20.0 mmo)
l), ammonium chloride (1.07 g, 20.0 mml) and triethylamine (2.8 ml, 20.0 mmol) ethanol (20 ml)
The medium mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Sodium tetrahydroborate (0.57 g, 15.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 7 hours at room temperature. 2M ammonia water (30m
l) was added, the inorganic precipitate was filtered and then extracted with diethyl ether. The organic layer was then extracted with 2M HCl. The HCl solution was washed with diethyl ether and then 2M sodium hydroxide was added. Extracted with diethyl ester, washed the organic layer with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated to give 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine (0.25 g , 20%).

【００５８】[出発化合物 D]ステッフ゜ 1. 3―ヒドロキシ―4―メトキシベンジル アル
コール（2.00ｇ、13.0mmol）およびK₂CO₃（2.13ｇ、13.
6mmol）のアセトン中（80ml）懸濁液にメトキシベンジ
ルクロライド（2.13ｇ、13.6mmol）を加えた。その反応
混合物を６０℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下
で濃縮し、その残渣をAcOEt/水で溶解した。AcOEtで抽
出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そし
て次に減圧下で濃縮し｛４−メトキシー３−[（４−メ
トキシベンジル）オキシ]フェニル｝メタノール（定量
収率）を得た。[Starting Compound D] Step 1. 3-hydroxy-4-methoxybenzyl alcohol (2.00 g, 13.0 mmol) and K ₂ CO ₃ (2.13 g, 13.
To a suspension of 6 mmol) in acetone (80 ml) was added methoxybenzyl chloride (2.13 g, 13.6 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved with AcOEt / water. Extract with AcOEt, wash the organic layer with brine, dry over Na ₂ SO ₄ and then concentrate under reduced pressure {4-methoxy-3-[(4-methoxybenzyl) oxy] phenyl} methanol (quantitative. Yield) was obtained.

【００５９】｛４−メトキシー３−[（４−メトキシベ
ンジル）オキシ]フェニル｝メタノール（1.00ｇ、3.7mm
ol）および１、８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-
エン（0.61ｇ、4.0mmol）のトルエン（18ml）中混合物
にジフェニルホスフィニルアジド (1.10ｇ、４.０mmo
l）を0℃で加えた。その混合物を室温で４時間撹拌し、
水を加えAcOEtで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、N
a₂SO₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を
シリカゲルプラグに通し（ヘキサン：AcOEt＝1：1）そ
して濾液を減圧下で濃縮し、4−（アジドメチル）−１
−メトキシー２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]ベ
ンゼン（１．００ｇ、９２％）を得、これ以上精製をせ
ずに次のステップで使用した。{4-Methoxy-3-[(4-methoxybenzyl) oxy] phenyl} methanol (1.00 g, 3.7 mm)
ol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
Diphenylphosphinyl azide (1.10 g, 4.0 mmo) was added to a mixture of ene (0.61 g, 4.0 mmol) in toluene (18 ml).
l) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours,
Water was added and extracted with AcOEt. The organic layer was washed with brine and N
It was dried over a ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was passed through a silica gel plug (hexane: AcOEt = 1: 1) and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (azidomethyl) -1.
-Methoxy-2-[(4-methoxybenzyl) oxy] benzene (1.00 g, 92%) was obtained and used in the next step without further purification.

【００６０】ステッフ゜３ 4−（アジドメチル）−１−メト
キシー２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]ベンゼン
（１．００ｇ、３.３mmol）のTHF（33ｍｌ）中溶液にト
リフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０．０mmol）お
よび水（０．２５ml）を室温で加えた。その反応混合物
を室温で１６時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮し
た。その残渣４−（アミノメチル）−１−メトキシー２
−[（４−メトキシベンジル）オキシ]ベンゼンはそれ以
上精製しないで、方法Aに従いイソシアネートとの反応
に使用した。Step 3 4- (azidomethyl) -1-methoxy-2-[(4-methoxybenzyl) oxy] benzene (1.00 g, 3.3 mmol) in THF (33 ml) in triphenylphosphine (2.63 g). 10.0 mmol) and water (0.25 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue 4- (aminomethyl) -1-methoxy-2
-[(4-Methoxybenzyl) oxy] benzene was used for reaction with isocyanates according to Method A without further purification.

【化１２】 [Chemical 12]

【００６１】[出発化合物 E]ステッフ゜ １．３−ヒドロキシー４−メトキシベンズアルデ
ヒド（３．００ｇ、１９．７mmol）およびイミダゾール
（１．６１ｇ、２３．７mmol）のDMF（４０ml）中溶液
にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（3.12ｇ、２０
・７mmol）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で４
時間撹拌し、そして次にジエチルエテールで希釈した。
有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして次に
減圧下で濃縮した。その残渣物は、それ以上精製しない
で次のステッフ゜で使用した。ステッフ゜ ２．３−[[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキ
シ]−４−メトキシベンズアルデヒド（５．２５ｇ、１
９．７mmol）溶液にNaBH₄（０．７５ｇ、１９．７mmo
l）を加え、そしてその反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。飽和NH ₄Cｌ溶液を加え、そして溶媒を減圧下で
除去した。その残渣をAcOEtで除去し、そして有機層を
食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして次に減圧下で
濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：AcOEt=９：１−３：１）で精製し、
（３−[[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ]−４
−メトキシフェニル）メタノール（４．５１ｇ、８５
％）を得た。ステッフ゜ ３．（３−[[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オ
キシ]−４‐メトキシフェニル）メタノール（1.00ｇ、
3.7mmol）および1、8-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
カ−７−エン（０．６０ｇ、３.９mmol）のトルエン
（１８ml）中混合物にジフェニルホスフィニルアジド
（１．０８ｇ、３．９mmol）を０℃で加えた。その混合
物を室温で４時間撹拌し、水を加え、そしてAcOEtで抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルプラグ
（ヘキサン：AcOEt=1：1）に通し、そしてその濾液を減
圧下で濃縮し、[5-（アジドメチル）−２−メトキシフ
ェノキシ]（tert-ブチル）ジメチルシラン（1.09ｇ、定
量）を得た（これはこれ以上精製せずに次のステップで
使用した）。ステッフ゜ ４．[５−（アジドメチル）−２−メトキシフェニ
ル]（tert−ブチル）ジメチルシラン（１．０９ｇ、
３．７mmol）のAcOEt（２０ml）中溶液に10％Pd/C
（０．１０ｇ）を加え、そしてその反応混合物を水素雰
囲気下において室温で一日撹拌した。触媒を濾過により
除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣
をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し（３
―[[ｔert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ]−４−メ
トキシフェニル）メタンアミンを得、これ以上精製せず
に次のステッフ゜で使用した。[Starting Compound E] Step 1.3-Hydroxy-4-methoxybenzalde
Hydride (3.00 g, 19.7 mmol) and imidazole
A solution of (1.61 g, 23.7 mmol) in DMF (40 ml).
T-butyldimethylsilyl chloride (3.12 g, 20
7 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture at room temperature for 4
Stir for hours and then dilute with diethyl ether.
The organic layer was washed with brine and washed with Na₂SO_FourAnd then dry
Concentrated under reduced pressure. The residue is not further purified
It was used in the next step. Step 2.3-[[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy
Ci] -4-methoxybenzaldehyde (5.25 g, 1
9.7mmol) solution with NaBH_Four(0.75g, 19.7mmo
l) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours.
I stirred. Saturated NH _FourCl solution was added and the solvent was removed under reduced pressure.
Removed. The residue was removed with AcOEt and the organic layer was
Washed with saline solution, Na₂SO_FourAnd then under reduced pressure
Concentrated. The residue is silica gel column chromatograph
(Hexane: AcOEt = 9: 1-3: 1),
(3-[[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] -4
-Methoxyphenyl) methanol (4.51 g, 85
%) Was obtained. Step 3. (3-[[tert-butyl (dimethyl) silyl] o
[Xy] -4-methoxyphenyl) methanol (1.00 g,
3.7 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde
Car-7-ene (0.60 g, 3.9 mmol) in toluene
Diphenylphosphinyl azide was added to the mixture in (18 ml).
(1.08 g, 3.9 mmol) was added at 0 ° C. That mix
The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, water was added and extracted with AcOEt.
I put it out. The organic layer was washed with brine and washed with Na₂SO_FourAnd then dry it
And concentrated under reduced pressure. The residue is a silica gel plug
(Hexane: AcOEt = 1: 1) and reduce the filtrate.
Concentrate under pressure to remove [5- (azidomethyl) -2-methoxyphenol
Enoxy] (tert-butyl) dimethylsilane (1.09 g,
Amount), which was used in the next step without further purification
used). Step 4. [5- (azidomethyl) -2-methoxypheny
L] (tert-butyl) dimethylsilane (1.09 g,
(3.7 mmol) in a solution of AcOEt (20 ml) with 10% Pd / C
(0.10 g) was added and the reaction mixture was charged with hydrogen atmosphere.
The mixture was stirred at room temperature under the atmosphere for one day. By filtering the catalyst
Removed and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue
Was washed with diisopropyl ether and hexane (3
-[[Tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] -4-me
Toxiphenyl) methanamine, without further purification
Was used in the next step.

【化１３】 [Chemical 13]

【００６２】[出発化合物 F]ステッフ゜ １．３−ヒドロキシベンゾニトリル（５．００
ｇ、４２．０mmol）およびN、N-ジイソプロピルエチル
アミン（８．１４ｇ、６３．０mmol）のCH₂C1₂（１００
ml）溶液にクロロジメチルエーテル（４．０６ｇ、５
０．４mmol）を０℃で加えた。その反応温度を３０分以
上かけ、室温に上げた。その混合物は次に室温で３時間
撹拌した。次にその混合物を水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
し、そして次に減圧下で濃縮した。３−（メトキシメト
キシ）ベンゾニトリル（４．２４ｇ、６２％）を澄んだ
オイルとして得た。ステッフ゜ ２．0℃に冷却したリチウムアルミニウム水素化物
（０．８４ｇ、２２．１mmol）のTHF（５０ml）中懸濁
液に３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（３．０
０ｇ、１８．４mmol）のTHF(１０ml)中溶液を滴下して
加えた。その反応混合物を０℃で１時間、そして次に室
温で３時間撹拌した。５N水酸化ナトリウムを０℃で滴
下して加え、得られた沈殿は濾過した。その濾液を減圧
下で濃縮し、その残渣をAcOEtで溶解した。これを水で
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして次に減圧下で濃縮し、
[３−（メトキシメトキシ）フェニル]メタンアミン
（１．７８ｇ、５８％）を得た。[Starting Compound F] Step 1.3-Hydroxybenzonitrile (5.00
g, 42.0 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (8.14 g, 63.0 mmol) in CH ₂ C1 ₂ (100
ml) solution with chlorodimethyl ether (4.06 g, 5
0.4 mmol) was added at 0 ° C. The reaction temperature was raised to room temperature over 30 minutes. The mixture was then stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was then washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated under reduced pressure. 3- (Methoxymethoxy) benzonitrile (4.24 g, 62%) was obtained as a clear oil. A suspension of lithium aluminum hydride (0.84 g, 22.1 mmol) in THF (50 ml) cooled to step 2.0 ° C. was treated with 3- (methoxymethoxy) benzonitrile (3.0
A solution of 0 g, 18.4 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 3 hours. 5N sodium hydroxide was added dropwise at 0 ° C and the resulting precipitate was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved with AcOEt. It was washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated under reduced pressure,
[3- (Methoxymethoxy) phenyl] methanamine (1.78 g, 58%) was obtained.

【化１４】 [Chemical 14]

【００６３】[出発化合物 G]ステッフ゜ １．７−メトキシー１−テトラリン（５．００
ｇ、２８．４mmol）、ヒドロキシアミンヒドロクロライ
ド（５．９２ｇ、８５．１mmol）および炭酸カリウム
（１２．９４ｇ、９３．６mmol）のメタノール（１００
ml）中混合物を還流下で加熱し、そして１６時間撹拌し
た。その反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減
圧下で除去した。その残渣に水を加え、AcOEtで抽出し
た。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、そして次に濃縮し、７−
メトキシー３、４―ジヒドロー１（２H）―ナフタレノ
ンオキシム（５．５１ｇ、定量）を得た。ステッフ゜ ２． Pd/C（１０％）のメタノール（１０ml）中
懸濁液に触媒量の酢酸および７―メトキシ−３、４−ジ
ヒドロ−１（２H）-ナフタレノンオキシム（２．００
ｇ、１０．５mmol）を加えた。その混合物を水素雰囲気
下において室温で１６時間撹拌した。Pｄ触媒を除去
し、濾液は減圧下で濃縮した。その残渣に水を加え、そ
してAcOEtで抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、そし
て次に濃縮し７−メトキシー１、２、３、４−テトラヒ
ドロー１−ナフタレンアミン（２．００ｇ、定量）を得
た。ステッフ゜ ３．７−メトキシー１、２、３、４−テトラヒド
ロー１−ナフタレンアミン（０．２０ｇ、１．１mmol）
のCH₂Cｌ₂（５ml）溶液にホウ素三臭化物（１.５ml、CH
₂Cｌ₂の１M溶液）を０℃で加えた。次にその反応混合物
に水を加え、そしてAcOEtで抽出した。有機層をNa₂SO₄
で乾燥し、減圧下で濃縮し、８-アミノ‐５、６、７、
８−テトラヒドロ‐２-ナフタレノール（０．１８ｇ、
９８％）を得た。[Starting Compound G] Step 1.7-Methoxy-1-tetralin (5.00
g, 28.4 mmol), hydroxyamine hydrochloride (5.92 g, 85.1 mmol) and potassium carbonate (12.94 g, 93.6 mmol) in methanol (100
The mixture was heated under reflux and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with AcOEt. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated, 7-
Methoxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone oxime (5.51 g, quantitative amount) was obtained. Step 2. A suspension of Pd / C (10%) in methanol (10 ml) was added to catalytic amount of acetic acid and 7-methoxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone oxime (2.00
g, 10.5 mmol) was added. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The Pd catalyst was removed and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with AcOEt. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated to give 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine (2.00 g, quant). Step 3.7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine (0.20 g, 1.1 mmol)
Boron tribromide (1.5 ml, CH ₂ ) in CH ₂ Cl ₂ (5 ml)
₂ Cl ₂ (1M solution) was added at 0 ° C. Then water was added to the reaction mixture and extracted with AcOEt. The organic layer is Na ₂ SO ₄
Dried under vacuum and concentrated under reduced pressure to give 8-amino-5,6,7,
8-tetrahydro-2-naphthalenol (0.18 g,
98%).

【化１５】 [Chemical 15]

【００６４】実施例１ N-（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−N'-
（４−イソプロピルフェニル）尿素Example 1 N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N'-
(4-Isopropylphenyl) urea

【化１６】 [Chemical 16]

【００６５】本実施例は前記一般的方法Aに従って行っ
た。４−（アミノメチル）−２−メトキシフェノールヒ
ドロクロライド（５０．０ｍｇ、０．２６mmol）および
トリエチルアミン（２６.６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）の１、４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液を撹拌
しながら４−イソプロピルフェニルイソシアネート（３
８.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン
（１．４ｍＬ）中溶液を室温で加えた。その反応混合物
を５０度に加熱し、そして２０時間同じ温度で撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を分取薄層クロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣ１₃＝１：２０）で
精製し、Ｎ−（４−ヒドロキシー３−メトキシベンジ
ル）−Ｎ'−（４−イソプロピルフェニル）尿素（２１
ｍｇ、２５％）を得た。 融点：１５６℃ 分子量：３１４．３９ 活性度：AThis example was performed according to General Method A above. 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenol hydrochloride (50.0 mg, 0.26 mmol) and triethylamine (26.68 mg, 0.26 mmo
A solution of l) in 1,4-dioxane (1.5 ml) was stirred while 4-isopropylphenylisocyanate (3
A solution of 8.3 mg, 0.24 mmol) in 1,4-dioxane (1.4 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was heated to 50 degrees and stirred for 20 hours at the same temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by prep. Thin layer chromatography was purified _{(MeOH:: CHC1 3 = 1} 20), N- (4- hydroxy-3-methoxybenzyl) -N '- (4- isopropyl Phenyl) urea (21
mg, 25%). Melting point: 156 ° C Molecular weight: 314.39 Activity: A

【００６６】実施例２ Ｎ−（４'−クロロー１、１'−ビフェニルー３−イル）
−Ｎ'−（４−ヒドロキシ-メトキシベンジル）尿素Example 2 N- (4'-chloro-1,1'-biphenyl-3-yl)
-N '-(4-hydroxy-methoxybenzyl) urea

【化１７】 [Chemical 17]

【００６７】本実施例は一般的方法Bに従って行った。
４−（アミノメチル）−２−メトキシフェノールヒドロ
クロライド（５０．０ｍｇ、０．２６mmol）およびフェ
ニル４'−クロロー１、１'−ビフェニルー３−イルカル
バメイト（８５．４ｍｇ、０．２６mmol）のＤＭＳＯ
（０．５ｍｌ）中混合物を９0℃で加熱し、そして１６
時間撹拌した。次に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして次に減圧下で濃縮
した。その残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝２：３）で精製し、Ｎ−
（４'−クロロー１、１'−ビフェニルー３−イル）−
Ｎ'−（４−ヒドロキシー３メトキシベンジル）尿素
（６５．０ｍｇ、６４％）を得た。 融点：１５３．４℃ 分子量：３８２．８５ 活性度：AThis example was carried out according to General Method B.
DMSO of 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenol hydrochloride (50.0 mg, 0.26 mmol) and phenyl 4'-chloro-1,1'-biphenyl-3-ylcarbamate (85.4 mg, 0.26 mmol).
The mixture in (0.5 ml) was heated at 90 ° C. and 16
Stir for hours. Then water was added and extracted with AcOEt.
The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (AcOEt: hexane = 2: 3), and N-
(4'-chloro-1,1'-biphenyl-3-yl)-
N '-(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl) urea (65.0 mg, 64%) was obtained. Melting point: 153.4 ° C Molecular weight: 382.85 Activity: A

【００６８】上記実施例１もしくは２のうちいずれかと
同様の方法に従って、下記の化合物を合成し試験した。The following compounds were synthesized and tested in the same manner as in Example 1 or 2 above.

【００６９】表１（化１８〜化５０）Table 1 (formula 18 to formula 50)

【化１８】 [Chemical 18]

【００７０】[0070]

【化１９】 [Chemical 19]

【００７１】[0071]

【化２０】 [Chemical 20]

【００７２】[0072]

【化２１】 [Chemical 21]

【００７３】[0073]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００７４】[0074]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００７５】[0075]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００７６】[0076]

【化２５】 [Chemical 25]

【００７７】[0077]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００７８】[0078]

【化２７】 [Chemical 27]

【００７９】[0079]

【化２８】 [Chemical 28]

【００８０】[0080]

【化２９】 [Chemical 29]

【００８１】[0081]

【化３０】 [Chemical 30]

【００８２】[0082]

【化３１】 [Chemical 31]

【００８３】[0083]

【化３２】 [Chemical 32]

【００８４】[0084]

【化３３】 [Chemical 33]

【００８５】[0085]

【化３４】 [Chemical 34]

【００８６】[0086]

【化３５】 [Chemical 35]

【００８７】[0087]

【化３６】 [Chemical 36]

【００８８】[0088]

【化３７】 [Chemical 37]

【００８９】[0089]

【化３８】 [Chemical 38]

【００９０】[0090]

【化３９】 [Chemical Formula 39]

【００９１】[0091]

【化４０】 [Chemical 40]

【００９２】[0092]

【化４１】 [Chemical 41]

【００９３】[0093]

【化４２】 [Chemical 42]

【００９４】[0094]

【化４３】 [Chemical 43]

【００９５】[0095]

【化４４】 [Chemical 44]

【００９６】[0096]

【化４５】 [Chemical formula 45]

【００９７】[0097]

【化４６】 [Chemical formula 46]

【００９８】[0098]

【化４７】 [Chemical 47]

【００９９】[0099]

【化４８】 [Chemical 48]

【０１００】[0100]

【化４９】 [Chemical 49]

【０１０１】[0101]

【化５０】 [Chemical 50]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 275/30 Ｃ０７Ｃ 275/30 275/34 275/34 275/36 275/36 275/38 275/38 275/40 275/40 275/42 275/42 323/44 323/44 Ｃ０７Ｄ 217/06 Ｃ０７Ｄ 217/06 317/58 317/58 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 池上 由香 京都府京都市伏見区西奉行町伏見合同宿舎 942 (72)発明者 桝田 努 奈良県奈良市神功３−15−６−６Ａ (72)発明者 小久保 利雄 奈良県奈良市神功３−15−18Ｂ (72)発明者 ウアバーンズ クラウス 兵庫県神戸市灘区楠丘町６−３−１−301 (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台５−18−15 (72)発明者 丸茂 真紀子 奈良県奈良市西大寺南町４−９−307 (72)発明者 城尾 昌宏 奈良県生駒市鹿ノ台南１−３−17 (72)発明者 多治見 政臣 京都府相楽郡精華町桜が丘１−８−17 (72)発明者 竹下 慶亮 京都府京都市下京区七条通大宮東入大工町 118−405 (72)発明者 森脇 俊哉 奈良県生駒市北大和２−25−４ (72)発明者 月見 泰博 兵庫県尼崎市久々知２−10−１ Ｆターム(参考） 4C022 CA02 4C034 AC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA01 ZA36 ZA81 ZB11 ZB15 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 HA29 MA01 MA04 MA05 MA37 MA43 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA75 MA86 NA14 ZA01 ZA36 ZA81 ZB11 ZB15 ZC42 4H006 AA01 AB21 TA04 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 13/00 A61P 13/00 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 43/00 111 43/00 111 C07C 275/30 C07C 275/30 275/34 275/34 275/36 275/36 275/38 275/38 275/40 275/40 275/42 275/42 323/44 323/44 C07D 217/06 C07D 217/06 317/58 317/58 // C07M 9:00 C07M 9:00 (72) Inventor Yuka Ikegami 942 (72) Fushimi Goryo Dormitory, Nishifukugyo-cho, Fushimi-ku, Kyoto-shi, Kyoto Inventor Tsutomu Masuda 3-15-6-6A Kamiko, Nara, Nara Prefecture (72) Toshio Kokubo 3-15-18B Kamiko, Nara, Nara Prefecture (72) Inventor Warburns Claus 6 6 Kusuoka-cho, Nada-ku, Kobe-shi, Hyogo 3-1-301 (72) Inventor Nagahiro Yoshida Sorakudai, Kizu-cho, Soraku-gun, Kyoto Prefecture -18-15 (72) Inventor Makiko Marumoshi 4-9-307 Minami-cho, Saidaiji, Nara City, Nara Prefecture 72-72 (72) Masahiro Shiroo 1-3-17 Kanotaiminami, Ikoma City, Nara Prefecture (72) Masaomi Tajimi Kyoto 1-8-17 Sakuragaoka, Seika-machi, Soraku-gun, Japan (72) Keisuke Takeshita 118-405 (72) Inventor Keiryo Takeshita Shichikyo-ku, Kyoto Shimogyo-ku, Kyoto Shimogyo-ku, Kyoto Prefecture Inventor Moriyawaki Toshiya 2-25 Kitayamato, Ikoma-shi, Nara -4 (72) Inventor Yasuhiro Tsukimi 2-10-1 Kokuchi, Amagasaki-shi, Hyogo F-term (reference) 4C022 CA02 4C034 AC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA01 ZA36 ZA81 ZB11 ZB15 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 HA29 MA01 MA04 MA05 MA37 MA43 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA75 MA86 NA14 ZA01 ZA36 ZA81 ZB11 ZB15 ZC42 4H006 AA01 AB21 TA04

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異
性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 【化１】 式中、 −Ｘは、任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換されていて
もよいフェニル、フェニルC_1-6アルキル（ただし、任意
にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換されていてもよいフェニ
ル）、任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換されていても
よいピリジル、任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換され
ていてもよいカルバゾリル、 任意にR¹¹、R¹²、および
R¹³で置換されていてもよいフルオレニル、 任意に
R¹¹、R¹²、および R¹³で置換されていてもよいチエニ
ル、 任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換されていても
よいピリミジル、 任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換
されていてもよいベンゾジオキソリル、 任意にR¹¹、R
¹²、および R¹³で置換されていてもよいインダゾリル、
任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換されていてもよいキ
ノリル、あるいは任意にR¹¹、R¹²、および R¹³で置換さ
れていてもよいナフチルを表し、 ここでR¹¹、R¹²、および R¹³は水素、ハロゲン、直鎖も
しくは分枝C_1-6アルキル、モノ、ジもしくはトリハロゲ
ン置換された直鎖もしくは分枝アルキル、ニトロ、シア
ノ、 直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
ピペリジノ、 フリル、 チエニル、 ベンジルオキシ、
アニリノ、 ナフチル、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル
カルバモイル、 カルバモイル、 カルボキシル、 アミ
ノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖も
しくは分枝C_1-6アルキル）アミノ、直鎖もしくは分枝C
_1-6アルコキシカルボニル、 ベンジル、フェノキシ、 C
_1-6アルキル置換されたフェニルオキシ、ピリジル、 ハ
ロゲン置換されたフェニルオキシ、直鎖もしくは分枝C
_1-6アルキルチオ、 直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイ
ル、 直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイルアミノ、ヒド
ロキシ置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、モ
ノ、ジもしくはトリハロゲン置換直鎖もしくは分枝C_1-6
アルキルオキシ、あるいは、任意に1個から3個の置換基
で置換されていてもよいフェニル ただし、前記の置換
基はそれぞれ異なるかまたは同一であり、水素、ハロゲ
ン、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝
C_1-6アルコキシ、ピリジル、ハロゲン置換直鎖もしくは
分枝C_1-6アルキル、ニトロ、 シアノ、ベンジルオキ
シ、チエニル、C_1-6アルカノイル、C_1-6アルコキシカル
ボニル、 C_1-6アルキルチオ、ジ（C_1-6アルキル）アミ
ノ、そしてC_1-6アルキルアミノ、ハロゲン置換C_1-6アル
コキシ；を表し、−R¹は水素を表し；−R²は水素を表
し；−R³は水素を表し；または、R¹が水素であるとき
に、R²とR³とで−（CH₂）m−を形成し（ここで ｍは
１、２、３、または４を表す）、または、R²が水素であ
るとき、R¹とR³とで−（CH₂）n−を形成する（ここで n
は１、２、または３を表す）；−R⁴は、 水素、ハロゲ
ン、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、直
鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ置換ベンジルオキシ、ス
ルファモイル、C_1-6アルキルスルファモイル、ジ（C_1-6
アルキル）スルファモイル、ジ（C_1-6アルキル）アミノ
直鎖C_1-6アルキルスルファモイル、ヒドロキシC_1-6アル
キルピペラジノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルア
ミノ、ニトロ、アミノ、C_1-6アルカノイルアミノ、直鎖
もしくは分枝C_1-6アルコキシ直鎖もしくは分枝C_1-6アル
コキシを表し；そして−R⁵は、水素、ハロゲン、直鎖も
しくは分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは
分枝C_1-6アルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイ
ル、C_1-6アルキルスルファモイル、ジ（C_1-6アルキル）
スルファモイル、ジ（C_1-6アルキル）アミノ直鎖C_1-6ア
ルキルスルファモイル、ヒドロキシC_1-6アルキルピペラ
ジノスルホニル、C_1-6アルキルスフホニルアミノ、ニト
ロ、アミノ、C_1-6アルカノイルアミノ、直鎖もしくは分
枝C_1-6アルコキシ直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ま
たは−R⁴と−R⁵とで −０−（CH₂）−０−を形成する。1. A urea derivative of the following formula (I), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof. [Chemical 1] Wherein, -X is optionally R ^11, R ^12, and optionally substituted with R ^13, phenyl C _1-6 alkyl (provided that optionally substituted with R ^11, R ^12, and R ¹³ phenyl) even if optionally R ^11, R ^12, and pyridyl which may be substituted with R ^13, optionally R ^11, R ^12, and may carbazolyl optionally substituted with R ^13, an optionally R ¹¹ , R ¹² , and
Fluorenyl optionally substituted with R ¹³ , optionally
R ^11, R ^12, and which may also be thienyl substituted with R ^13, optionally R ^11, R ^12, and may pyrimidyl substituted with R ^13, optionally R ^11, R ^12, and in R ¹³ Optionally substituted benzodioxolyl, optionally R ¹¹ , R
¹² , and indazolyl optionally substituted with R ¹³ ,
Optionally R ^11, R ^12, and may quinolyl optionally substituted with R ^13, or optionally, R ^11, R ^12, and R ¹³ represents naphthyl which may be substituted with, where R ^11, R ¹² , And R ¹³ are hydrogen, halogen, linear or branched C _1-6 alkyl, mono-, di- or trihalogen-substituted linear or branched alkyl, nitro, cyano, linear or branched C _1-6 alkoxy. , Hydroxy,
Piperidino, furyl, thienyl, benzyloxy,
Anilino, naphthyl, linear or branched C _1-6 alkylcarbamoyl, carbamoyl, carboxyl, amino, linear or branched C _1-6 alkylamino, di (linear or branched C _1-6 alkyl) amino, direct Chain or branch C
_1-6 alkoxycarbonyl, benzyl, phenoxy, C
_1-6 alkyl-substituted phenyloxy, pyridyl, halogen-substituted phenyloxy, straight-chain or branched C
_1-6 alkylthio, straight-chain or branched C _1-6 alkanoyl, straight-chain or branched C _1-6 alkanoylamino, hydroxy-substituted straight-chain or branched C _1-6 alkyl, mono-, di- or tri-halogen substitution Straight or branched C _1-6
Alkyloxy, or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents, provided that the above substituents are different or the same and are hydrogen, halogen, straight chain or branched C _{1- 6} alkyl, straight chain or branched
C _1-6 alkoxy, pyridyl, halogen-substituted linear or branched C _1-6 alkyl, nitro, cyano, benzyloxy, thienyl, C _1-6 alkanoyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkylthio, di (C _1-6 alkyl) amino, and C _1-6 alkylamino, halogen-substituted C _1-6 alkoxy; -R ¹ represents hydrogen; -R ² represents hydrogen; -R ³ represents hydrogen Or when R ¹ is hydrogen, R ² and R ³ together form — (CH ₂ ) m— (where m represents 1, 2, 3, or 4), or R ^{When 2} is hydrogen, R ¹ and R ³ form-(CH ₂ ) n- (where n
Represents 1, 2, or 3); -R ⁴ is hydrogen, halogen, linear or branched C _1-6 alkoxy, hydroxy, linear or branched C _1-6 alkoxy-substituted benzyloxy, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfamoyl, di (C _1-6
Alkyl) sulfamoyl, di (C _1-6 alkyl) amino straight-chain C _1-6 alkylsulfamoyl, hydroxy C _1-6 alkylpiperazinosulfonyl, C _1-6 alkylsulfonylamino, nitro, amino, C _{1- 6} alkanoylamino, straight-chain or branched C _1-6 alkoxy represents straight-chain or branched C _1-6 alkoxy; and -R ⁵ represents hydrogen, halogen, straight-chain or branched C _1-6 alkoxy, hydroxy, Linear or branched C _1-6 alkoxy-substituted benzyloxy, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfamoyl, di (C _1-6 alkyl)
Sulfamoyl, di (C _1-6 alkyl) amino linear C _1-6 alkylsulfamoyl, hydroxy C _1-6 alkylpiperazinosulfonyl, C _1-6 alkylsulfonylamino, nitro, amino, C _{1- 6} alkanoylamino, to form a straight-chain or branched C _1-6 alkoxy linear or branched C _1-6 alkoxy, or a -R ⁴ and _{^{-R 5 -0- (CH 2) -0-}} . 【請求項２】請求項１に記載されている尿素誘導体、そ
の互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
ここで、−Xは任意にR¹¹、R¹²およびR¹³で置換されても
よいフェニル、フェニルC_1-6アルキル（ここで前記のフ
ェニルは、任意にR¹¹、R¹²およびR¹³で置換されていて
もよい）、または任意にR¹¹、R¹²およびR¹³で置換され
ていてもよいナフチルを表し、ここで、R¹¹、R¹²および
R¹³は それぞれ水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C_{1 -6}
アルキル、モノ、ジもしくはトリハロゲン置換直鎖もし
くは分枝C_1-6アルキル、ニトロ、直鎖もしくは分枝C_1-6
アルコキシ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシカルボニ
ル、フェノキシ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルチオ、
または直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイルを表す。2. The urea derivative according to claim 1,
Tautomers or stereoisomers, or salts thereof.
Where −X is optional R¹¹, R¹²And R¹³Even if replaced with
Good phenyl, phenyl C_1-6Alkyl (where
R is optionally R¹¹, R¹²And R¹³Has been replaced with
Good) or optionally R¹¹, R¹²And R¹³Replaced by
Represents naphthyl, which may be R¹¹, R¹²and
R¹³Are hydrogen, halogen, straight chain or branched C respectively_{1 -6}
Alkyl, mono, di or tri halogen substituted straight chain if
Kuha branch C_1-6Alkyl, nitro, linear or branched C_1-6
Alkoxy, straight chain or branched C_1-6Alkoxy Carboni
Le, phenoxy, linear or branched C_1-6Alkylthio,
Or straight or branched C_1-6Represents alkanoyl. 【請求項３】請求項１または２に記載の尿素誘導体、そ
の互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
ここで、−R¹は水素を表し；−R²は水素を表し；および
−R³は水素を表す。3. The urea derivative according to claim 1 or 2, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
Here, -R ¹ represents hydrogen; -R ² represents hydrogen; and -R ³ represents hydrogen. 【請求項４】請求項１または２に記載の尿素誘導体、そ
の互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
ここで、−R¹は水素を表し；そして−R²および−R³は共
に−（CH₂）_m−を形成する（ここで ｍは１、２、３、
または４を表す）。4. The urea derivative according to claim 1 or 2, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
Where -R ¹ represents hydrogen; and -R ² and -R ³ together form-(CH ₂ ) _m-, where m is 1, 2, 3,
Or 4). 【請求項５】請求項１に記載の前記式（１）の尿素誘導
体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれら
の塩。ここで、R¹およびR³は 共に−（CH₂）_n−を形成
し（ここで、nは１、２、または３を表す）、そしてR²
は水素を表す。5. The urea derivative of the formula (1) according to claim 1, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof. Where R ¹ and R ³ together form — (CH ₂ ) _n — (where n represents 1, 2 or 3), and R ²
Represents hydrogen. 【請求項６】前記式（１）の尿素誘導体が、下記の物質
からなる群から選択される請求項１に記載の式（１）の
尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、また
はその塩。N-（４−ヒドロキシ−3−メトキシベンジ
ル）−N'-（４−イソプロピルフェニル）尿素；N-（４
−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル）−N'-（１−ナフ
チル）尿素；N-（３、４−ジクロロフェニル）−N'-
（４−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル）尿素；N-
（３−クロロ−４−メチルフェニル）−N'-（１−ヒド
ロキシ−3−メトキシベンジル）尿素；N-（４−ヒドロ
キシ−3−メトキシベンジル）−N'-（4−フェノキシフ
ェニル）尿素；N−［2−クロロ−5−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−N'-（4−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）尿素；N-（３−クロロフェニル）−N'-（４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；N-（４−
クロロフェニル）−N'-（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）尿素；N-［４−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−N'-（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンジル）尿素；およびN-（４'−クロロ−１、
１'− ビフェニル−３−イル）−N'−（４−ヒドロキシ
−3−メトキシベンジル）尿素。6. The urea derivative of formula (1), its tautomer or stereoisomer, or the urea derivative of formula (1) according to claim 1, wherein the urea derivative of formula (1) is selected from the group consisting of the following substances: Its salt. N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N '-(4-isopropylphenyl) urea; N- (4
-Hydroxy-3-methoxybenzyl) -N '-(1-naphthyl) urea; N- (3,4-dichlorophenyl) -N'-
(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N-
(3-chloro-4-methylphenyl) -N '-(1-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N'-(4-phenoxyphenyl) urea; N- [2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (3-chlorophenyl) -N'-(4
-Hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- (4-
Chlorophenyl) -N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N'-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea; And N- (4'-chloro-1,
1'-biphenyl-3-yl) -N '-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) urea. 【請求項７】疾患の治療および/または予防のための請
求項１から６のいずれかに記載されている前記式（１）
の尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、ま
たはそれらの塩。7. The formula (1) according to any one of claims 1 to 6 for the treatment and / or prevention of diseases.
A urea derivative thereof, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof. 【請求項８】一種以上の薬学的に許容可能な担体および
/もしくは添加物と、請求項１から６に記載の少なくと
も一つの化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、
およびそれらの塩を含有する医薬。8. One or more pharmaceutically acceptable carriers and
/ Or an additive and at least one compound according to claims 1 to 6, a tautomer or stereoisomer thereof,
And a medicament containing the salt thereof. 【請求項９】前記式（１）の尿素誘導体、その互変異性
体もしくは立体異性体、およびそれらの塩が VR１アン
タゴニストである請求項８に記載の医薬。9. The medicine according to claim 8, wherein the urea derivative of the formula (1), its tautomer or stereoisomer, and salts thereof are VR1 antagonists. 【請求項１０】切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神
経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニ
ューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変
性、脳卒中、失禁および炎症性疾患から選択される疾患
の治療および/もしくは予防に有用である請求項８に記
載の医薬。10. Urinary incontinence, bladder overactivity, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, nerve injury, ischemia, neurodegeneration, stroke, incontinence. The medicament according to claim 8, which is useful for treating and / or preventing a disease selected from and inflammatory diseases.