JP2003175336A - Method for producing partly hydrophilic porous adsorbent - Google Patents
Method for producing partly hydrophilic porous adsorbentInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本願発明は、部分親水化され
た多孔性吸着剤（外表面が親水性）、そして外表面には
親水性基が結合され、内部表面（細孔の表面）にはリガ
ンドが結合された二重構造吸着剤の製造方法に関するも
のである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a partially hydrophilized porous adsorbent (outer surface is hydrophilic), and a hydrophilic group is bound to the outer surface, and an inner surface (pore surface) is bound to the inner surface (pore surface). The present invention relates to a method for producing a dual structure adsorbent having a ligand bound thereto.
【０００２】[0002]
【従来の技術】外表面が親水性化され、内部表面にリガ
ンドが結合された二重構造吸着剤は、液体クロマトグラ
フィーの分野や医療の分野で従来から使用されている。
例えば、試料液や血液から特定の疎水性物質を吸着、除
去する時、かかる試料中の蛋白質（例えば血液凝固因子
等）等が吸着剤の外表面に吸着する事を防止するため
に、その外表面は親水性基で固定化し、該吸着剤の内部
表面はリガンドで固定化された吸着剤が使用されてい
る。二重構造吸着剤は、近年では血液を吸着剤に接触さ
せて血液中に含まれる病因物質等を吸着、除去すること
への応用、例えば、血液を吸着剤と接触させて病因物質
を吸着、除去し、その後、人体に灌流する方法（直接血
液灌流法）への応用が盛んに研究されている。2. Description of the Related Art A dual structure adsorbent having an outer surface made hydrophilic and a ligand bound to the inner surface has been conventionally used in the fields of liquid chromatography and medical field.
For example, when a specific hydrophobic substance is adsorbed and removed from a sample solution or blood, in order to prevent the protein (such as blood coagulation factor) in the sample from adsorbing on the outer surface of the adsorbent, The surface is immobilized with a hydrophilic group, and the inner surface of the adsorbent is an adsorbent immobilized with a ligand. The dual structure adsorbent is an application to adsorb and remove a pathogen contained in blood by contacting blood with the adsorbent in recent years, for example, adsorbing a pathogen by contacting blood with the adsorbent, The application to a method of removing and then perfusing the human body (direct blood perfusion method) has been actively studied.
【０００３】上記のような吸着剤及びその製造方法とし
て、従来、特開昭６１−６５１５９号公報に開示された
方法、特開昭６２−１５８１１３号公報に開示された方
法、そして特開平３−２１８４５８号公報に開示された
方法が知られている。As the above-mentioned adsorbent and a method for producing the same, the method disclosed in JP-A-61-65159, the method disclosed in JP-A-62-158113, and the JP-A-3- The method disclosed in Japanese Patent No. 218458 is known.
【０００４】特開昭６１−６５１５９号公報に開示され
た方法は、グリセロイルプロピル基を導入した多孔性シ
リカ粒子を出発原料として、カルボキシルジイミダゾー
ル化合物と反応させ、引き続いて疎水性オリゴペプチド
（リガンド）を結合させ、その後、酵素でシリカ粒子の
外表面に存在する疎水性オリゴペプチドを分解させる方
法である。従って、このようにして製造された粒子は、
その外表面において親水性を示し、その内部は疎水性の
オリゴペプチド化合物を保持しているため疎水性を示す
のである。The method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-65159 uses a porous silica particle having a glyceroylpropyl group as a starting material to react with a carboxyldiimidazole compound, followed by a hydrophobic oligopeptide (ligand). ), And then the enzyme decomposes the hydrophobic oligopeptide existing on the outer surface of the silica particles. Therefore, the particles produced in this way are
It exhibits hydrophilicity on its outer surface and exhibits hydrophobicity inside because it holds a hydrophobic oligopeptide compound.
【０００５】特開昭６２−１５８１１３号公報に開示さ
れた方法は、オクタデシルシリル基（疎水基）を導入し
たシリカ粒子を出発原料として、プラズマ処理を行い、
照射部の疎水基を脱離させ、照射部をシラノール化させ
る方法である。このようにして製造された粒子は、その
後、シラノール基と反応する親水性有機基を導入するこ
とにより、その表面において親水性を示し、その内部は
疎水性を示す粒子となるのである。The method disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 62-158113 uses a silica particle having an octadecylsilyl group (hydrophobic group) introduced as a starting material and is subjected to plasma treatment.
In this method, the hydrophobic group in the irradiated part is eliminated to silanize the irradiated part. By introducing a hydrophilic organic group that reacts with a silanol group, the particles produced in this way become hydrophilic on the surface thereof and become hydrophobic inside.
【０００６】そして、特開平３−２１８４５８号公報に
開示された方法は、多孔質シリカ粒子にＳｉ−Ｈ基を有
するシリコーンポリマーを接触させ、表面重合させた
後、ビニル基含有炭化水素化合物と反応させるか、又
は、Ｓｉ−Ｈ基をＳｉ−ＯＨ基に変換したうえでアルキ
ルシラン化合物を反応させる方法である。このようにし
て製造された粒子は、その後、特定条件下でルイス酸と
接触させて外表面のアルキル基を切断し、親水性シラン
化合物と反応させることにより、その表面において親水
性を示し、その内部は疎水性を示す粒子となるのであ
る。In the method disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 3-218458, a porous silica particle is brought into contact with a silicone polymer having an Si--H group, the surface is polymerized, and then reacted with a vinyl group-containing hydrocarbon compound. Or converting the Si—H group into a Si—OH group and then reacting with an alkylsilane compound. The particles thus produced are then brought into contact with a Lewis acid under a specific condition to cleave the alkyl group on the outer surface and react with a hydrophilic silane compound, thereby exhibiting hydrophilicity on the surface, The inside becomes particles exhibiting hydrophobicity.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】二重構造吸着剤は、上
記の通り種々の分野での応用が期待されているが、従来
知られた方法では製造工程が煩雑で長く、また最終的な
表面処理において酵素等を用いる場合には、これが細孔
内部に侵入できないような孔径のものしか製造できない
という課題を有している。The dual structure adsorbent is expected to be applied in various fields as described above. However, in the conventionally known method, the manufacturing process is complicated and long, and the final surface is not finished. When an enzyme or the like is used in the treatment, there is a problem that only those having a pore size that cannot penetrate into the pores can be produced.
【０００８】また、二重構造吸着剤を直接血液灌流法等
に適用する場合には、血液に対する吸着剤の生体適合
性、すなわち、血小板や蛋白質等の血液構成成分が吸着
されないという性質が重要になる（例えば、高分子論文
集 Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．４、ｐｐ．１６５−１７１
（１９８２年）、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏ
ｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．４、ｐｐ．３
８１−４００（１９９３年）、Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｓｏ
ｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｓ．Ｖｏ
ｌ．３５、ｐｐ．３３３−３３５（１９８９年）等参
照）。When the dual structure adsorbent is directly applied to the blood perfusion method or the like, the biocompatibility of the adsorbent with respect to blood, that is, the property that blood constituents such as platelets and proteins are not adsorbed is important. (For example, Journal of Polymer Science, Vol.39, No.4, pp.165-171)
(1982), J. Biomater. Sci. Po
lymer Edn, Vol. 4, No. 4, pp. Three
81-400 (1993), Trans. Am. So
c. Artif. Intern. Organs. Vo
l. 35, pp. 333-335 (1989) etc.).
【０００９】そこで本願発明の第一目的は、簡便な工程
により実施することが可能な、部分親水化吸着剤及び該
吸着剤から二重構造吸着剤を製造する方法を提供するこ
とにある。また本願発明の第二目的は、生体適合性に優
れた二重構造吸着剤等の製造方法を提供することにあ
る。Therefore, a first object of the present invention is to provide a partially hydrophilized adsorbent and a method for producing a dual structure adsorbent from the adsorbent, which can be carried out by a simple process. A second object of the present invention is to provide a method for producing a dual structure adsorbent having excellent biocompatibility.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題に
関し鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち本発明
は、水を主成分とする溶媒中で収縮し、かつ、有機溶媒
を主成分とする溶媒中で膨潤する性質を示す有機化合物
からなる多孔性粒子を原料として用い、有機溶媒を主成
分とする溶媒中でヒドロキシル基含有化合物、アミノ基
含有化合物、カルボキシル基含有化合物、ハロゲン基含
有化合物及びエポキシ基含有化合物からなる群から選ば
れるいずれかの化合物と反応する基点を新たに設けた
後、水を主成分とする溶媒中でアルコール性ＯＨ基含有
化合物と反応させ、該化合物を粒子の外表面に固定化す
ることからなる、部分親水化多孔性吸着剤の製造法（以
下、本願第一発明とする）である。The present inventors have arrived at the present invention as a result of intensive studies on the above-mentioned problems. That is, the present invention uses, as a raw material, porous particles composed of an organic compound that shrinks in a solvent containing water as a main component and swells in a solvent containing an organic solvent as a main component, and mainly uses an organic solvent. After newly providing a base point for reacting with any compound selected from the group consisting of a hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen group-containing compound and an epoxy group-containing compound in a solvent as a component , A method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent, which comprises reacting with an alcoholic OH group-containing compound in a solvent containing water as a main component and immobilizing the compound on the outer surface of the particles (hereinafter, referred to as the present invention. It is one invention).
【００１１】また本発明は、水不溶性の有機溶媒を含浸
した状態の多孔性粒子とアルコール性ＯＨ基含有水溶性
化合物とを、水を主成分とする溶媒中に添加して反応さ
せ、該多孔性粒子の外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化することを特徴とする、部分親水化多孔性
吸着材の製造法（以下、本願第二発明とする）である。In the present invention, the porous particles impregnated with a water-insoluble organic solvent and an alcoholic OH group-containing water-soluble compound are added to a solvent containing water as a main component to cause a reaction, A method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent (hereinafter referred to as the second invention of the present application), which comprises immobilizing an alcoholic OH group-containing compound on the outer surface of the hydrophilic particles.
【００１２】さらに本発明は、ヒドロキシル基含有化合
物、アミノ基含有化合物、カルボキシル基含有化合物、
ハロゲン基含有化合物及びエポキシ基含有化合物からな
る群から選ばれるいずれかの化合物と反応する基点を有
するとともに、水を主成分とする溶媒中で収縮し、か
つ、有機溶媒を主成分とする溶媒中で膨潤する性質を示
す有機化合物からなる多孔性粒子を原料として用い、こ
れを水を主成分とする溶媒中でアルコール性ＯＨ基含有
化合物と反応させ、該化合物を粒子の外表面に固定化す
ることからなる、部分親水化多孔性吸着剤の製造法（以
下、本願第三発明とする）である。The present invention further provides a hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound,
In a solvent having a base point that reacts with any compound selected from the group consisting of a halogen group-containing compound and an epoxy group-containing compound, shrinking in a solvent containing water as a main component, and containing an organic solvent as a main component As a raw material, porous particles made of an organic compound exhibiting a property of swelling with water are reacted with an alcoholic OH group-containing compound in a solvent containing water as a main component to immobilize the compound on the outer surface of the particle. This is a method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent (hereinafter referred to as the third invention of the present application).
【００１３】はじめに本願第一発明について説明する。First, the first invention of the present application will be described.
【００１４】アルコール性ＯＨ基含有化合物は、医用材
料分野において多用されている、生体適合性に優れた特
性を示す材料である。そこで本願発明者らは、該化合物
によって二重構造吸着剤の表面を覆うことにより、前記
第二目的を達成し得ることを見出した。また本願発明者
らは、水にほとんど溶解しない化合物を主成分とする
か、又は、水に溶解する化合物を主成分とする粒子のい
ずれであっても、有機溶媒を主成分とする溶媒中で膨潤
し、水を主成分とする溶媒中で収縮する特質を示す多孔
性粒子であるならば、この性質を利用することにより、
簡便な工程によって二重構造吸着剤を製造できることを
見出した。The alcoholic OH group-containing compound is a material which is widely used in the field of medical materials and exhibits excellent biocompatibility. Therefore, the present inventors have found that the second object can be achieved by covering the surface of the dual structure adsorbent with the compound. In addition, the inventors of the present invention have found that in a solvent containing an organic solvent as a main component, either a particle containing a compound which is hardly soluble in water as a main component or a particle containing a compound which is soluble in water as a main component is used. If the porous particles have a characteristic of swelling and shrinking in a solvent containing water as a main component, by utilizing this property,
It was found that a double structure adsorbent can be produced by a simple process.
【００１５】上記のような多孔性粒子は、水を主成分と
する溶媒中で細孔径が大幅に縮小しており、また粒子の
内部表面（孔の表面）が疎水性のため、水が進入し難
い。従って、水を主成分とする溶媒中で該粒子と生体適
合性に優れるアルコール性ＯＨ基含有化合物とを反応さ
せると、多孔性粒子の外表面だけ、アルコール性ＯＨ基
含有化合物が固定化されるのである。従って二重構造充
填剤を製造する際には、その後、粒子内部表面に、吸
着、除去しようとする物質に応じたリガンド（疎水性物
質等）を固定化すれば良い。かかるリガンドとしては、
例えばエンドトキシンを吸着、除去しようとする場合で
あれば、塩基性物質等を例示することができ、またその
固定化法は定法に従えば良い。The porous particles as described above have a greatly reduced pore size in a solvent containing water as a main component, and the inner surface of the particles (the surface of the pores) is hydrophobic, so that water can enter. It's hard to do. Therefore, when the particles are reacted with an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility in a solvent containing water as a main component, the alcoholic OH group-containing compound is immobilized only on the outer surface of the porous particles. Of. Therefore, when the double-structured filler is manufactured, a ligand (hydrophobic substance or the like) corresponding to the substance to be adsorbed or removed may be immobilized on the inner surface of the particle. Such ligands include
For example, in the case of adsorbing and removing endotoxin, a basic substance or the like can be exemplified, and its immobilization method may be a conventional method.
【００１６】二重構造吸着剤は、本願発明に従って製造
した部分親水化吸着剤の内部表面に疎水性化合物に代表
されるリガンドを固定化することにより製造されるが、
部分親水化粒子を製造する原料となる多孔性粒子は、水
を主成分とする溶媒下で収縮し、有機溶媒を主成分とす
る溶媒下で膨潤するという特質を有し、更に、ヒドロキ
シル基含有化合物、アミノ基含有化合物、カルボキシル
基含有化合物、ハロゲン含有化合物及びエポキシ基含有
化合物からなる群から選ばれるいずれかの化合物と反応
する基点を設けることができるものであれば特に制限さ
れない。より具体的には、水中での容量を１とした時、
有機溶媒を主成分とする溶媒中での容量が１．０５倍以
上、より好ましくは１．１倍以上となる程度の膨潤度を
示す多孔性粒子を使用することが好ましい。ただし、多
孔性粒子の架橋密度によって膨潤倍率は異なるため、前
記範囲以外のものは使用できないという意味ではない。The double structure adsorbent is produced by immobilizing a ligand represented by a hydrophobic compound on the inner surface of the partially hydrophilized adsorbent produced according to the present invention.
Porous particles, which is a raw material for producing partially hydrophilized particles, has the property of shrinking under a solvent containing water as a main component and swelling under a solvent containing an organic solvent as a main component. There is no particular limitation as long as it can provide a base point that reacts with any compound selected from the group consisting of a compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen-containing compound and an epoxy group-containing compound. More specifically, when the volume in water is 1,
It is preferable to use porous particles having a swelling degree such that the volume in a solvent containing an organic solvent as a main component is 1.05 times or more, more preferably 1.1 times or more. However, since the swelling ratio differs depending on the crosslink density of the porous particles, it does not mean that the swelling ratio outside the above range cannot be used.
【００１７】ヒドロキシル基含有化合物、アミノ基含有
化合物、カルボキシル基含有化合物、ハロゲン含有化合
物及びエポキシ基含有化合物からなる群から選ばれるい
ずれかの化合物と反応する基点を設けることができる多
孔性粒子は、かかる基点を設けることが可能な単官能モ
ノマーを用いて製造すれば良い。The porous particles which can be provided with a base point which reacts with any compound selected from the group consisting of a hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen-containing compound and an epoxy group-containing compound, It may be produced using a monofunctional monomer capable of providing such a base point.
【００１８】このような単官能モノマーとしては、例え
ば、ビニル化合物としてはＮ−ビニルアルキルアミド
（ここで、用いられるアルキル基としては、炭素数１か
ら２０で、直鎖状でも分岐していても良く、更に、アル
キル基がＯＨ基等を含有していても良い）、芳香族系化
合物としてはスチレン、αメチルスチレン、アルキルス
チレン、アルキノスチレン、ビニルナフタレン、アルキ
ル−ビニルナフタレン、アルキノ−ビニルナフタレン、
ビニルアントラセン、アルキル−ビニルアントラセン、
アルキノ−ビニルアントラセン、ビニルフェナンスレ
ン、アルキル−ビニルフェナンスレン又はアルキノ−ビ
ニルフェナンスレン等が挙げられる。ここで前記アルキ
ル基としては炭素数１から２０で、直鎖状でも分岐して
いてもよく、また、環状脂肪族及び／又は不飽和２重結
合基を含有していても良く、更に、ＯＨ基を含有してい
ても良い。Examples of such monofunctional monomers include, for example, N-vinylalkylamide as a vinyl compound (wherein the alkyl group used has 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched). Further, the alkyl group may contain an OH group, etc.), and as the aromatic compound, styrene, α-methylstyrene, alkylstyrene, alkinostyrene, vinylnaphthalene, alkyl-vinylnaphthalene, alkino-vinylnaphthalene. ,
Vinyl anthracene, alkyl-vinyl anthracene,
Examples thereof include alkino-vinylanthracene, vinylphenanthrene, alkyl-vinylphenanthrene, alkino-vinylphenanthrene and the like. Here, the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched, and may contain a cyclic aliphatic and / or unsaturated double bond group, and further, OH It may contain a group.
【００１９】この粒子は架橋されているものであるが、
架橋方法としては、多官能モノマーを併用して粒子化時
に同時に架橋する方法を用いても良いし、粒子化後に架
橋を行う方法を用いても良いが、安価に製造するとの観
点からは粒子化と同時に架橋する方法が好ましい。Although the particles are crosslinked,
As the cross-linking method, a method in which a polyfunctional monomer is used in combination and simultaneously cross-linking during particle formation may be used, or a method of performing cross-linking after particle formation may be used, but from the viewpoint of inexpensive production, particle formation is performed. A method of crosslinking at the same time is preferable.
【００２０】前記架橋のために用いる多官能モノマーと
しては、例えば、ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨで表される
ポリエチレングリコール類（ここで、繰り返しユニット
数は粒子の硬度に関係し、あまり大きすぎると粒子が柔
らかくなるため、ｎは１〜３０の範囲が好ましく、より
好ましくは１〜２０、特に好ましくは１〜５である）、
ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ）a−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）bＨ
で表される化合物（ここで、ｂは１以上の整数であり、
ａとｂの比率は特に限定はなく、それぞれ独立に０〜２
０の範囲が好ましく、より好ましくは０〜１０、特に好
ましくは０〜５である）等からなる化合物のＯＨ基が
（メタ）アクリル化合物とエステル結合した化合物が挙
げられる。As the polyfunctional monomer used for the crosslinking, for example, polyethylene glycols represented by HO (CH 2 CH 2 O) n H (where the number of repeating units is related to the hardness of particles, If the size is too large, the particles become soft, so n is preferably in the range of 1 to 30, more preferably 1 to 20, and particularly preferably 1 to 5),
HO (CH 2 CH (CH 3 ) O) a - (CH 2 CH 2 O) b H
A compound represented by the formula (wherein b is an integer of 1 or more,
The ratio of a and b is not particularly limited and is 0 to 2 independently.
The range of 0 is preferable, 0-10 is more preferable, and 0-5 is particularly preferable).
【００２１】上記以外の多官能モノマーとして、ＨＯ−
ＣnＨ2n−ＯＨで表される化合物（ここで、ｎは３から
１０の範囲であり、アルキレン基は直鎖状でも分岐して
いても良い）のＯＨ基と（メタ）アクリル化合物とのエ
ステル結合した化合物、ＨＲＮ−ＣnＨ2n−ＮＲＨで示
される化合物（ここで、ｎは１から１１の範囲内、アル
キレン基は直鎖状でも分岐状でも良く、Ｒは水素基及び
／又は炭素数１から１０の範囲からなる直鎖状及び又は
分岐状アルキル基を示す）と（メタ）アクリル化合物と
がアミド結合した化合物等のニ官能モノマーを例示でき
る。また多官能性モノマーとしては、更には多価アルコ
ール類、例えば、グリセリン、ペンタエリスリトール、
トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ソル
ビトール等と（メタ）アクリル化合物とのエステル結合
からなる化合物等、トリアリールイソシアヌレート化合
物、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニル
アントラセン等の化合物等が例示できる。As a polyfunctional monomer other than the above, HO-
C n H 2n -OH compound represented by (wherein, n is in the range of 3 to 10, the alkylene group may be a linear or branched chain) of the OH groups and (meth) acrylic compound of compounds ester-linked, the compound represented by HRN-C n H 2n -NRH (where, n represents the range of 1 to 11, an alkylene group may be linear or branched, R represents a hydrogen group and / or carbon A bifunctional monomer such as a compound in which a linear and / or branched alkyl group having a number of 1 to 10 is shown) and a (meth) acrylic compound are amide-bonded can be exemplified. Further, the polyfunctional monomer further includes polyhydric alcohols such as glycerin, pentaerythritol,
Examples thereof include trimethylolethane, trimethylolpropane, sorbitol and the like, a compound including an ester bond of a (meth) acrylic compound, a triaryl isocyanurate compound, a compound such as divinylbenzene, divinylnaphthalene and divinylanthracene.
【００２２】本願発明においては、前記モノマーに加え
て、次のようなモノマーを併用することができる。例え
ば（メタ）アクリル系では、（メタ）アクリル酸、グリ
シジル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸アル
キル（ここで、用いられるアルキル基としては、炭素数
１から２０で、直鎖状でも分岐していても良く、また、
環状脂肪族や芳香族化合物や不飽和２重結合基を含有し
ていても良く、更に、アルキル基がＯＨ基等を含有して
いても良い）、（メタ）アクリルアミド、アミノエチル
（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）ア
クリルアミド、例えばビニル系では、塩化ビニル、酢酸
ビニル、炭酸ビニレン（重合後、加水分解してＯＨ基に
変換しても良い）、例えば芳香族系では、ハロアルキル
スチレン、ハロアルキルビニルナフタレン、ハロアルキ
ルビニルアントラセン、ハロアルキルビニルフェナンス
レン、エポキシアルキルスチレン、エポキシアルキノス
チレン、スチリルグリシジルエーテル、ビニルベンジル
グリシジルエーテル、例えばアリール化合物ではアリー
ルグリシジルエーテル等を例示できる。In the present invention, the following monomers can be used in combination with the above monomers. For example, in the case of (meth) acrylic type, (meth) acrylic acid, glycidyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate (wherein the alkyl group used has 1 to 20 carbon atoms and is branched even in a straight chain) May be
It may contain a cycloaliphatic or aromatic compound or an unsaturated double bond group, and the alkyl group may further contain an OH group), (meth) acrylamide, aminoethyl (meth) acrylamide. , N, N-dimethyl (meth) acrylamide, such as vinyl, vinyl chloride, vinyl acetate, vinylene carbonate (may be hydrolyzed and converted to an OH group after polymerization), for example, aromatic, haloalkylstyrene. , Haloalkylvinylnaphthalene, haloalkylvinylanthracene, haloalkylvinylphenanthrene, epoxyalkylstyrene, epoxyalkinostyrene, styrylglycidyl ether, vinylbenzylglycidyl ether, and arylglycidyl ether as an aryl compound.
【００２３】ここで、アルキル基としては炭素数１から
１０で、直鎖状でも分岐していても良く、また、環状脂
肪族や芳香族化合物や不飽和２重結合基を含有していて
も良く、更に、アルキル基がＯＨ基、アミノ基等を含有
していても良い。またハロゲン基としてはＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｆ等が挙げられ、該ハロゲン基は１級、２級、３級
の何れの炭素に結合していても良い。Here, the alkyl group has 1 to 10 carbon atoms and may be linear or branched, and may contain a cycloaliphatic or aromatic compound or an unsaturated double bond group. Further, the alkyl group may further contain an OH group, an amino group or the like. Further, as the halogen group, Cl, Br,
I, F, etc. may be mentioned, and the halogen group may be bonded to any of primary, secondary and tertiary carbons.
【００２４】以上に説明した、反応する基点を設けるこ
とが可能な単官能モノマーとそれ以外の単官能モノマー
を用い、これを前記多官能モノマーで架橋することによ
り原料となる多孔性粒子は得ることができるが、該それ
以外の単官能モノマーの使用割合が大きくなると本願発
明により製造される二重構造吸着剤の吸着能力が低下す
る可能性があるため、該モノマーの反応する基点を設け
ることが可能な単官能モノマーに対する使用割合は、好
ましくは７０モル％以下、より好ましくは、５０モル％
以下、特に好ましくは３０モル％以下である。また架橋
のための多官能モノマーの使用割合については、これが
小さいと本願発明により製造される二重構造吸着剤が柔
らかくなり、例えばカラムに充填した状態で血液等を流
した時に変形して圧力損失が大きくなる可能性があるた
め、全モノマーに対する使用割合は５％以上、より好ま
しくは１０％以上７０％以下である。Porous particles to be used as a raw material can be obtained by using the above-described monofunctional monomer capable of providing a reactive base point and another monofunctional monomer, and crosslinking the same with the polyfunctional monomer. However, if the proportion of the monofunctional monomer other than the above is increased, the adsorption capacity of the dual structure adsorbent produced by the present invention may be reduced, so that a base point for reacting the monomer should be provided. The proportion of the monofunctional monomer used is preferably 70 mol% or less, more preferably 50 mol%.
It is particularly preferably 30 mol% or less. Regarding the proportion of the polyfunctional monomer used for cross-linking, if this is small, the double-structured adsorbent produced by the present invention becomes soft, and for example, when the blood or the like is flowed in a state packed in the column, pressure loss occurs. Therefore, the proportion of the total monomer used is 5% or more, and more preferably 10% or more and 70% or less.
【００２５】上述のモノマーを用いて原料となる多孔性
粒子を製造する際に使用する溶媒は、使用モノマーを溶
解する能力を有していれば特に制限されないが、本願発
明により製造される二重構造吸着剤により吸着、除去し
ようとする物質に応じて適宜選択することが好ましい。
大きな物質を吸着、除去しようとするのであれば、孔径
を大きくするために比較的親和力の小さい溶媒を用いる
ことが例示できる。逆に小さな物質のみを吸着、除去し
ようとするのであれば、孔径を小さくするために親和力
の大きな溶媒を用いることが例示できる。なお、より大
量の物質を吸着し得る吸着剤を製造する場合には、より
表面積の大きな多孔性粒子を使用することが好ましい
が、表面積の大きさは、孔径と空孔率（粒子の体積中に
占める空間の割合）に依存する。孔径は前記のようにし
て調整することが可能であり、そして空孔率は、用いる
モノマーの合計量と溶媒との比率を調節することで可能
となる。空孔率を大きくするのであれば、溶媒の比率を
大きくすれば良いが、あまり大きくすると本願発明によ
って製造される吸着剤が壊れやすくなるため、空孔率と
しては、最大８０％程度、より好ましくは７５％程度以
下となるように調節する。The solvent used for producing the porous particles as a raw material using the above-mentioned monomer is not particularly limited as long as it has the ability to dissolve the monomer used, but the solvent produced by the present invention is not limited. It is preferable to select appropriately according to the substance to be adsorbed and removed by the structure adsorbent.
If a large substance is to be adsorbed and removed, it is possible to exemplify the use of a solvent having a relatively low affinity in order to increase the pore size. On the contrary, if only small substances are to be adsorbed and removed, it is possible to exemplify the use of a solvent having a high affinity in order to reduce the pore size. When producing an adsorbent capable of adsorbing a larger amount of a substance, it is preferable to use porous particles having a larger surface area, but the size of the surface area depends on the pore diameter and the porosity (in the volume of particles). Ratio of space). The pore size can be adjusted as described above, and the porosity can be adjusted by adjusting the ratio of the total amount of the monomers used to the solvent. If the porosity is to be increased, the ratio of the solvent may be increased, but if it is too large, the adsorbent produced by the present invention is easily broken. Therefore, the porosity is about 80% at maximum, and more preferably. Is adjusted to be about 75% or less.
【００２６】以下に、一般的な多孔性粒子製造法である
懸濁法を説明する。まず、攪拌機付きの容器に水を所定
量注入し、必要があれば界面活性剤や塩類を添加する。
この水溶液を所定の温度に昇温し、その後、別の容器に
単官能モノマー、多官能モノマー、重合開始剤及び溶媒
をそれぞれ精秤する。この溶液を水溶液中に攪拌しなが
ら注入し、引き続き重合を遂行させて多孔性粒子を製造
する。製造される粒子の粒径は、前記攪拌機の回転数、
攪拌羽根の形状、反応容器の形状等の影響を受けること
が知られているので、実際の製造に用いる装置につい
て、攪拌羽根の形状や回転数と製造される粒子の粒径の
関係を把握したうえで、製造しようとする粒子の粒径を
勘案し、これらを適宜選択又は調節する。なお、本願発
明により製造される二重構造吸着材を血液中の病因物質
の吸着、除去に使用する場合には、粒径があまりに小さ
いと血液を通液したときの圧力損失が大きくなり、使用
し難いが、逆に粒径が大きすぎると病因物質の吸着効率
が低下する可能性がある。上記用途に用いる二重構造吸
着材を製造する場合には、多孔性粒子の粒径が好ましく
は５０μｍ以上５００μｍ以下、より好ましくは１００
μｍから３００μｍの範囲となるようにする。The suspension method, which is a general method for producing porous particles, will be described below. First, a predetermined amount of water is poured into a container equipped with a stirrer, and a surfactant and salts are added if necessary.
The temperature of this aqueous solution is raised to a predetermined temperature, and then a monofunctional monomer, a polyfunctional monomer, a polymerization initiator and a solvent are precisely weighed in separate containers. This solution is poured into an aqueous solution with stirring, and then polymerization is performed to produce porous particles. The particle size of the particles produced is the number of rotations of the stirrer,
It is known to be affected by the shape of the stirring blade, the shape of the reaction vessel, etc. Therefore, regarding the equipment used for actual production, the relationship between the shape and rotation speed of the stirring blade and the particle size of the particles to be produced was understood. In consideration of the particle size of particles to be produced, these are appropriately selected or adjusted. When the dual structure adsorbent produced by the present invention is used for adsorption and removal of a pathogenic substance in blood, if the particle size is too small, the pressure loss when passing through the blood will be large, However, if the particle size is too large, on the other hand, the adsorption efficiency of the pathogenic substance may decrease. In the case of producing the dual structure adsorbent used for the above purpose, the particle diameter of the porous particles is preferably 50 μm or more and 500 μm or less, more preferably 100 μm or less.
The range is from μm to 300 μm.
【００２７】本願発明では、上記のようにして製造され
た多孔性粒子を原料として部分親水化吸着剤を製造する
が、その具体的な方法を以下に示す。まず、反応する基
点を設ける方法であるが、多孔性粒子の製造（重合）時
に、後述する工程を実施するのに適していない溶媒を使
用した場合には、粒子を該溶媒から分離する。分離方法
としては、例えば、真空蒸発法、水易溶性の溶媒で洗浄
・置換後、水で洗浄、乾燥する方法等、公知の方法を特
に制限なく用いることができる。なお、前記水易溶性の
溶媒としては、例えば、アセトン、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ジオキサン等が例示できる。In the present invention, the partially hydrophilized adsorbent is produced by using the porous particles produced as described above as a raw material, and its specific method will be described below. First, regarding the method of providing a reaction base point, when a solvent that is not suitable for carrying out the steps described below is used during the production (polymerization) of the porous particles, the particles are separated from the solvent. As the separation method, for example, a known method such as a vacuum evaporation method, a method of washing / substituting with a water-soluble solvent, washing with water, and drying can be used without particular limitation. Examples of the easily water-soluble solvent include acetone, methanol, ethanol, propanol, dioxane and the like.
【００２８】次に、製造された多孔性粒子を、有機溶媒
を主成分とする溶媒に充分浸漬する。ここで用いられる
有機溶媒としては、例えば、エチレンジクロライド、プ
ロピレンジクロライド、メチレンクロライド、四塩化炭
素、トリクロルエタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、モノクロルベンゼン及びトリクロルエチレン等を例
示できる。なおこの有機溶媒を主成分とする溶媒は、反
応試薬（以下に示した、反応する基点を設けるために使
用する試薬）を溶解する能力を有し、かつ、多孔性粒子
を膨潤させることができれば特に上記例示したものに制
限されない。Next, the produced porous particles are sufficiently immersed in a solvent containing an organic solvent as a main component. Examples of the organic solvent used here include ethylene dichloride, propylene dichloride, methylene chloride, carbon tetrachloride, trichloroethane, benzene, toluene, xylene, monochlorobenzene and trichloroethylene. If the solvent containing the organic solvent as a main component has the ability to dissolve the reaction reagent (the reagent shown below used to provide the reaction starting point) and is capable of swelling the porous particles. It is not particularly limited to those exemplified above.
【００２９】次に、多孔性微粒子にハロメチル基やハロ
アルキルカルボニル基等の反応する基点を設ける。反応
する基点を設けるためには、当該溶媒中で例えばハロメ
チル化反応やフリーデルクラフト反応を行えば良い。例
えばハロメチル化反応を行ってハロメチル基を設ける場
合には、膨潤した粒子を含んだ溶媒にハロメチル化剤を
添加し、フリーデルクラフト触媒（例えば、塩化アル
ミ、塩化亜鉛、塩化チタン又は塩化錫などから選ばれた
ルイス酸型触媒）を滴下して、室温又は加温して反応を
行わせれば、反応の基点となるハロメチル基を芳香環に
導入することができる。ハロメチル化剤の替わりにハロ
アルキルカルボニルハロイド化合物を用い、同様の触媒
を添加してフリーデルクラフト反応を行えば、反応の基
点となるハロアルキルカルボニル基を芳香環に導入する
ことができる。なおここで用いられるハロゲン基はＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆのいずれのハロゲン基でも良い。また
アルキル基は炭素数１から２０で、直鎖状でも分岐して
いても、環状脂肪族、芳香族化合物又は不飽和２重結合
基を含有していても、ＯＨ基を含有していても、更には
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ等のハロゲン基等を含有していても
良い。Next, the porous fine particles are provided with reactive base points such as halomethyl groups and haloalkylcarbonyl groups. In order to provide a reaction base point, for example, a halomethylation reaction or a Friedel-Crafts reaction may be performed in the solvent. For example, when performing a halomethylation reaction to provide a halomethyl group, a halomethylating agent is added to a solvent containing swollen particles, and a Friedel-Crafts catalyst (for example, aluminum chloride, zinc chloride, titanium chloride or tin chloride) is added. A halomethyl group, which is the starting point of the reaction, can be introduced into the aromatic ring by dropping the selected Lewis acid type catalyst) and conducting the reaction at room temperature or by heating. By using a haloalkylcarbonyl haloid compound instead of the halomethylating agent and adding a similar catalyst to carry out the Friedel-Crafts reaction, a haloalkylcarbonyl group, which is the starting point of the reaction, can be introduced into the aromatic ring. The halogen group used here is C
Any halogen group of 1, Br, I, and F may be used. The alkyl group has 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched, contain a cycloaliphatic compound, an aromatic compound or an unsaturated double bond group, or may contain an OH group. Further, it may contain a halogen group such as Cl, Br, I and F.
【００３０】続いて、上記のようにして反応する基点を
設けた粒子の外表面に、生体適合性に優れたアルコール
性ＯＨ基含有化合物を固定化する。まず、粒子の溶媒が
水に難溶性の溶媒であれば、該溶媒を蒸発させるか、又
は粒子を水易溶性の溶媒で洗浄後、水で粒子中の溶媒を
洗浄して粒子を収縮させる。その後、固定化しようとす
るアルコール性ＯＨ基含有化合物を溶解した、水を主成
分とする溶液中に該収縮した粒子を投入し、必要があれ
ば固定化用触媒を添加し加温して固定化反応を行う。必
要に応じて添加する触媒の種類及び量は、固定化しよう
とする化合物の種類や固定化の条件によって異なるため
一概にはいえないが、一般的に使用される固定化用触媒
として、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、４級ア
ンモニウム化合物等のアルカリ化合物を例示できる。Subsequently, an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility is immobilized on the outer surface of the particle provided with the base point for reacting as described above. First, if the solvent of the particles is a poorly water-soluble solvent, the solvent is evaporated, or the particles are washed with a water-soluble solvent and then the solvent in the particles is washed with water to shrink the particles. After that, the contracted particles are put into a solution containing an alcoholic OH group-containing compound to be immobilized and having water as a main component, and if necessary, an immobilizing catalyst is added to heat and immobilize. The chemical reaction is performed. The type and amount of the catalyst to be added as necessary cannot be unequivocally described because it varies depending on the type of the compound to be immobilized and the conditions of immobilization, but as a commonly used immobilization catalyst, for example, Examples thereof include alkaline compounds such as LiOH, NaOH, KOH, and quaternary ammonium compounds.
【００３１】本願発明において使用されるアルコール性
ＯＨ基含有化合物としては、エチレングリコール類が例
示できる。エチレングリコール類としては、具体的に例
えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、Ｈ
Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨで表されるポリエチレングリコ
ール類（繰り返しユニット数はあまり大きすぎると、病
因物質等の疎水性物質が粒子内の細孔部に進入し難くな
るため、ｎは３〜５００の範囲、好ましくは３〜２００
の範囲、特に好ましくは３〜１００の範囲である）、Ｈ
Ｏ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ）a−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）bＨで
表させる化合物（ここで、ａとｂの比率は化合物が水溶
性である限り特に制限はないが、その範囲はそれぞれ独
立に０〜５００の範囲、好ましくは０〜２００の範囲、
特に好ましくは０〜１００の範囲である（ただしｂは１
以上の整数））等が例示できる。Examples of the alcoholic OH group-containing compound used in the present invention include ethylene glycols. Specific examples of the ethylene glycols include ethylene glycol, diethylene glycol, H
Polyethylene glycols represented by O (CH 2 CH 2 O) n H (If the number of repeating units is too large, it is difficult for hydrophobic substances such as pathogenic substances to enter the pores of the particles. In the range of 3 to 500, preferably 3 to 200
Range, particularly preferably in the range of 3 to 100), H
O (CH 2 CH (CH 3 ) O) a - (CH 2 CH 2 O) compound that represented by b H (wherein a ratio of a and b is not particularly limited as long as the compound is water-soluble, its The ranges are each independently a range of 0 to 500, preferably a range of 0 to 200,
Particularly preferably, it is in the range of 0 to 100 (where b is 1).
The above integers)) etc. can be illustrated.
【００３２】また、上記以外の２価のアルコールであ
る、例えばＨＯ−ＣnＨ2n−ＯＨで表される化合物（ｎ
は３から６の範囲で、アルキル基は直鎖状でも分岐して
いても良く、ＯＨ基は１級、２級、３級のいずれでも良
い）や、３価のアルコールである、例えばグリセリン、
トリメチロールエタン又はトリメチロールプロパン等、
４価のアルコールである、例えばペンタエリスリトー
ル、ジトリメチロールエタン、ジトリメチロールプロパ
ン、エリスリトール又はスレイトール等、５価のアルコ
ールである、例えばリビトール、アラビニトール又はキ
シリトール等、６価のアルコールである、例えばアリト
ール、ダルシトール、グルシトール、ソルビトール、マ
ンニトール、アルトリトール又はイジトール等を使用す
ることもできる。そして更には、上記以外に単糖類、二
糖類、そしてマルチトールやラクチトール等の二糖類含
有アルコールを使用することもできる。Further, a dihydric alcohol other than the above, and is represented by, for example, HO-C n H 2n -OH Compound (n
Is in the range of 3 to 6, the alkyl group may be linear or branched, and the OH group may be primary, secondary, or tertiary) or a trivalent alcohol, such as glycerin,
Trimethylolethane or trimethylolpropane, etc.,
Tetrahydric alcohols such as pentaerythritol, ditrimethylolethane, ditrimethylolpropane, erythritol or threitol, etc., pentavalent alcohols such as ribitol, arabinitol or xylitol, and hexavalent alcohols such as allitol and dulcitol. , Glucitol, sorbitol, mannitol, altritol, iditol and the like can also be used. In addition to the above, monosaccharides, disaccharides, and disaccharide-containing alcohols such as maltitol and lactitol can also be used.
【００３３】以上の各工程により、外表面にアルコール
性ＯＨ基が固定化された部分親水化吸着剤を製造するこ
とができるが、公知の手法を適用することによってこの
吸着剤の内部表面に病因物質等の疎水性物質を吸着する
特質を有するリガンドを固定化することにより、二重構
造吸着剤を製造することができる。以下その一例を説明
する。By the above steps, a partially hydrophilized adsorbent having an alcoholic OH group immobilized on its outer surface can be produced. A dual structure adsorbent can be produced by immobilizing a ligand having a property of adsorbing a hydrophobic substance such as a substance. An example will be described below.
【００３４】部分親水化吸着剤の内部表面に固定化する
リガンドは、吸着、除去しようとする物質の種類によっ
て適宜選択される。例えば疎水性物質エンドトキシンの
場合は、リガンドとしてポリミキシンＢや１〜４級アミ
ン類を含む塩基性化合物が用いられる。例えばヘパリン
の場合は、１−４級アミン類を含む塩基性化合物が用い
られる。例えば低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）の場合に
は、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリスチレンスルフォン
酸、ヘパリン又はデキストラン硫酸等のアニオン性ポリ
マーが用いられる。例えば抗体等の場合は、フェニルア
ラニンやトリプトファン等の疎水性アミノ酸や、プロテ
インＡ等が、また特定の抗体（例えば特定の細胞レセプ
ターに対する抗体）の場合はその抗体の標的部分（細胞
レセプター）のアミノ酸配列を有するポリペプチド等が
用いられる。そしてβ２ミクログロブリンの場合は、ヘ
キサデシル基等の疎水性アルキル基が用いられる。The ligand to be immobilized on the inner surface of the partially hydrophilized adsorbent is appropriately selected according to the type of substance to be adsorbed or removed. For example, in the case of the hydrophobic substance endotoxin, a basic compound containing polymyxin B or primary to quaternary amines is used as a ligand. For example, in the case of heparin, a basic compound containing 1-4 primary amines is used. For example, in the case of low specific gravity lipoprotein (LDL), anionic polymers such as poly (meth) acrylic acid, polystyrene sulfonic acid, heparin or dextran sulfate are used. For example, in the case of an antibody and the like, hydrophobic amino acids such as phenylalanine and tryptophan, protein A and the like, and in the case of a specific antibody (eg, an antibody against a specific cell receptor), the amino acid sequence of the target portion (cell receptor) of the antibody And the like are used. In the case of β2 microglobulin, a hydrophobic alkyl group such as hexadecyl group is used.
【００３５】そこで、まず、上記のようにして製造した
吸着剤とリガンドを、これを膨潤させる有機物と水との
混合溶媒中に投入し、必要であれば触媒を添加し、室温
又は加温して反応させれば良い。吸着剤の外表面には既
にアルコール性ＯＨ基含有化合物が固定化されているた
め、疎水性のリガンドは外表面には固定化されず、吸着
剤の内部表面に残存する反応する基点とだけ反応して固
定化される。この結果、外表面は生体適合性に優れたア
ルコール性ＯＨ基含有化合物が固定化され、内部表面に
は目的のリガンドが固定化された二重構造吸着剤を製造
できるのである。Then, first, the adsorbent and the ligand produced as described above are put into a mixed solvent of an organic substance and water for swelling the adsorbent, a catalyst is added if necessary, and the mixture is heated to room temperature or heated. And react. Since the alcoholic OH group-containing compound is already immobilized on the outer surface of the adsorbent, the hydrophobic ligand is not immobilized on the outer surface and reacts only with the reactive base point remaining on the inner surface of the adsorbent. And then fixed. As a result, it is possible to manufacture a dual structure adsorbent in which an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility is immobilized on the outer surface and a target ligand is immobilized on the inner surface.
【００３６】ここで、Ｎ−ビニルアルキルアミドを主成
分する多孔性粒子を原料として二重構造充填剤を製造す
る場合は、特に以下のようにすることが例示できる。ま
ず、該粒子を水易溶性の溶媒、例えば、アセトン又はジ
オキサン等を用いて洗浄し、引き続き水で洗浄して水易
溶性溶媒を充分取り除くか、又は蒸発法によって除去す
る。次に、洗浄した粒子をアルカリ水溶液中に投入し、
加温して、粒子の外表面のみ加水分解を起こさせる。そ
の後、粒子を分離して水で洗浄する。次に、洗浄した粒
子とハロゲン基含有アルコール化合物とを、必要があれ
ばアルカリ触媒とともに水溶媒に添加して、粒子の外表
面にアルコールが固定化された粒子を製造する。ハロゲ
ン基含有アルコール化合物としては、例えば２−ハロエ
タノール、２−ハロエトキシ−２−エタノール、３−ハ
ロ−１−プロパノール又は３−ハロ−１，２−プロパン
ジオール等を例示できるが、これらには限定されない。Here, in the case of producing a double-structured filler using porous particles containing N-vinylalkylamide as a main component as a raw material, the following can be exemplified. First, the particles are washed with a water-soluble solvent, such as acetone or dioxane, and then washed with water to sufficiently remove the water-soluble solvent, or by evaporation. Next, the washed particles are put into an alkaline aqueous solution,
Upon heating, only the outer surface of the particles is hydrolyzed. Then the particles are separated and washed with water. Next, the washed particles and the halogen group-containing alcohol compound are added to an aqueous solvent together with an alkali catalyst if necessary to produce particles having alcohol immobilized on the outer surface of the particles. Examples of the halogen group-containing alcohol compound include, but are not limited to, 2-haloethanol, 2-haloethoxy-2-ethanol, 3-halo-1-propanol, 3-halo-1,2-propanediol and the like. Not done.
【００３７】そして該粒子を水で洗浄後、アルカリ水溶
液中に投入し、加温して、その内部表面に存在している
アミド結合部を加水分解させる。これにより製造される
粒子は、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化合物が固定
化され、内部表面には反応性に富んだアミノ基が固定化
された、部分親水化吸着剤である。従って、その後、必
要に応じて内部表面にはリガンドを固定化することが可
能である。After washing the particles with water, the particles are put into an alkaline aqueous solution and heated to hydrolyze the amide bond portion existing on the inner surface thereof. The particles thus produced are partially hydrophilized adsorbents having an alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface and an amino group having high reactivity immobilized on the inner surface. Therefore, after that, it is possible to immobilize the ligand on the inner surface, if necessary.
【００３８】次に本願第二発明について説明する。Next, the second invention of the present application will be described.
【００３９】アルコール性ＯＨ基含有化合物は、医用材
料分野において多用されている、生体適合性に優れた特
性を示す材料である。そこで本願発明者らは、該化合物
によって多孔性粒子の外表面を覆うことについて検討を
重ねるなかで、多孔性粒子に水不溶性の有機溶媒を含浸
させ、粒子内部を該有機溶媒で満たした状態で、固定化
しようとするアルコール性ＯＨ基含有化合物とともに水
を主成分とする溶媒中に投入し、必要に応じて触媒を添
加して反応させると、該アルコール性ＯＨ基含有化合物
が水溶性であるため粒子内部には浸入し難く、その結
果、該多孔性粒子の外表面にだけ、該化合物を固定化し
得ることを見出したのである。また、このようにして多
孔性吸着材を製造した後、その内部表面に塩基性物質等
を定法に従って固定化すれば、二重構造吸着材を簡便に
製造することができことを見出したのである。このよう
にして製造される二重構造吸着材は、外表面は生体適合
性に優れたアルコール性ＯＨ基含有化合物で覆われてい
るため血小板等を吸着せず、かつ、内部表面は血液中の
病因物質を吸着する能力を有するリガンドが固定化され
ているため、直接血液灌流法等への適用性が高いもので
ある。The alcoholic OH group-containing compound is a material which is widely used in the field of medical materials and exhibits excellent biocompatibility. Therefore, the inventors of the present invention, while repeatedly studying covering the outer surface of the porous particles with the compound, impregnate the porous particles with a water-insoluble organic solvent, and in a state where the inside of the particles is filled with the organic solvent. , The alcoholic OH group-containing compound is water-soluble when it is put into a solvent containing water as a main component together with the alcoholic OH group-containing compound to be immobilized, and a catalyst is added as needed to react. Therefore, it has been found that it is difficult to penetrate into the inside of the particles, and as a result, the compound can be immobilized only on the outer surface of the porous particles. It was also found that, after producing the porous adsorbent in this manner, a basic substance or the like is immobilized on the inner surface of the porous adsorbent according to a standard method, whereby the dual structure adsorbent can be easily produced. . The dual structure adsorbent thus produced does not adsorb platelets and the like because the outer surface is covered with an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility, and the inner surface is Since a ligand having the ability to adsorb a pathogenic substance is immobilized, it is highly applicable to direct blood perfusion methods and the like.
【００４０】本発明の多孔性吸着材を製造するために原
料として用いる多孔性粒子は、水不溶性の有機溶媒を含
浸できる特質を有していれば特に限定されないが、その
内部表面にリガンド等を固定化した二重構造吸着材を製
造する場合には、例えばヒドロキシル基含有化合物、ア
ミノ基含有化合物、カルボキシル基含有化合物、ハロゲ
ン含有化合物、エポキシ化合物等の何れかと反応する基
点を有したモノマーを重合して製造したものであるか、
又は、当該化合物と反応可能な基点を設けることができ
るモノマーを重合して製造したものであることが好まし
い。なお、本願発明における「含浸」とは、多孔性粒子
が水不溶性の有機溶媒となじむものであり、その細孔を
該有機溶媒で満たすことができることを意味し、多孔性
粒子を水不溶性の有機溶媒に投入した場合に粒子が該有
機溶媒で膨潤する場合に限らず、単に水不溶性の有機溶
媒が粒子の細孔に浸入する場合も含まれる。すなわち本
願発明は、アルコール性ＯＨ基含有化合物を溶解した水
溶液が多孔性粒子の細孔に浸入しないようにしておくこ
とに特徴を有するものである。The porous particles used as a raw material for producing the porous adsorbent of the present invention are not particularly limited as long as they have the property of being capable of being impregnated with a water-insoluble organic solvent. In the case of producing an immobilized double structure adsorbent, for example, a monomer having a base point that reacts with any of a hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen-containing compound, an epoxy compound, etc. is polymerized. Or manufactured by
Alternatively, it is preferably produced by polymerizing a monomer capable of providing a base point capable of reacting with the compound. The "impregnation" in the present invention means that the porous particles are compatible with a water-insoluble organic solvent, and it means that the pores can be filled with the organic solvent. The case is not limited to the case where the particles swell with the organic solvent when added to the solvent, but includes the case where the water-insoluble organic solvent simply penetrates into the pores of the particles. That is, the present invention is characterized in that the aqueous solution in which the alcoholic OH group-containing compound is dissolved is prevented from entering the pores of the porous particles.
【００４１】多孔性粒子の製造に用いることができる、
前記した化合物との反応の基点を有したモノマー又はか
かる反応の基点を設けることができるモノマーとして
は、例えば以下のような単官能モノマーを例示すること
ができる。Can be used to produce porous particles,
Examples of the monomer having the reaction starting point with the compound or the monomer capable of providing the reaction starting point include, for example, the following monofunctional monomers.
【００４２】（メタ）アクリル系では、グリシジル（メ
タ）アクリレート、アミノアルキル（メタ）アクリレー
ト又はアミノアルキル（メタ）アクリルアミド（ここで
用いられるアルキル鎖長は炭素数１から２０の直鎖状又
は分岐状で、該アルキル基中には飽和環状化合物、不飽
和環状化合物、飽和複素環化合物、不飽和複素環化合物
を含んでいてもよい）、ビニル化合物では酢酸ビニル又
はＮ−ビニルアルキルアミド（ここで用いられるアルキ
ル鎖長は炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状でも良
い）、芳香族系では、スチレン、αメチルスチレン、ア
ルキルスチレン、ハロアルキルスチレン、ビニルナフタ
レン、アルキル−ビニルナフタレン、ハロアルキル−ビ
ニルナフタレン、ビニルアントラセン、アルキル−ビニ
ルアントラセン、ハロアルキル−ビニルアントラセン、
ビニルフェナンスレン、アルキル−ビニルフェナンスレ
ン、ハロアルキル−ビニルフェナンスレン、ハロアルキ
ノスチレン、ハロアルキノ−ビニルナフタレン、ハロア
ルキノ−ビニルアントラセン又はハロアルキノ−ビニル
フェナンスレン等が例示できる。In the case of (meth) acrylic type, glycidyl (meth) acrylate, aminoalkyl (meth) acrylate or aminoalkyl (meth) acrylamide (the alkyl chain length used here is linear or branched having 1 to 20 carbon atoms) And the alkyl group may include a saturated cyclic compound, an unsaturated cyclic compound, a saturated heterocyclic compound, and an unsaturated heterocyclic compound), and a vinyl compound is vinyl acetate or N-vinyl alkylamide (used here). The alkyl chain length may be linear or branched having 1 to 20 carbon atoms), and in the aromatic system, styrene, α-methylstyrene, alkylstyrene, haloalkylstyrene, vinylnaphthalene, alkyl-vinylnaphthalene, haloalkyl-vinylnaphthalene. , Vinyl anthracene, alkyl-vinyl anthracene, ha Alkyl - vinyl anthracene,
Examples thereof include vinylphenanthrene, alkyl-vinylphenanthrene, haloalkyl-vinylphenanthrene, haloalkinostyrene, haloalkino-vinylnaphthalene, haloalkino-vinylanthracene and haloalkino-vinylphenanthrene.
【００４３】これらのハロゲン基をエポキシ基に置換し
た、例えばエポキシアルキルスチレンモノマーやエポキ
シアルキノスチレン等、グリシジルエーテル基に置換し
た、例えばビニルベンジルグリシジルエーテルのような
モノマー、アミノ基に置換した、例えばアミノアルキル
スチレン等も使用することができる。またここで用いら
れるハロゲン基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉのいずれ
でもよく、アルキル基は炭素数１から２０、より好まし
くは１から１０で、直鎖状でも分岐していてもよく、更
に該アルキル基は飽和／不飽和環状化合物を含有してい
ても良い。そしてハロゲン基、アミノ基は１級、２級、
３級のいずれの炭素に結合していてもよく、アミノ基は
１級、２級、３級の何れの状態でも良い。These halogen groups are substituted with epoxy groups, for example, epoxyalkylstyrene monomers, epoxyalkinostyrenes, etc., substituted with glycidyl ether groups, such as vinylbenzyl glycidyl ether, amino groups, etc. Aminoalkylstyrene and the like can also be used. The halogen group used here may be any of Cl, Br, F and I, and the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and may be linear or branched. Further, the alkyl group may contain a saturated / unsaturated cyclic compound. And halogen group and amino group are primary, secondary,
It may be bonded to any of the tertiary carbons, and the amino group may be in any of the primary, secondary, and tertiary states.
【００４４】原料として使用する多孔性粒子は架橋され
ているものであるが、架橋方法としては、多官能モノマ
ーを併用して前記した単官能性モノマーの重合時に同時
に架橋する方法を用いても良いし、重合後に架橋を行う
方法を用いても良いが、安価に製造するとの観点からは
重合時に同時に架橋する方法が好ましい。Although the porous particles used as a raw material are crosslinked, the crosslinking method may be a method in which a polyfunctional monomer is used in combination and the monofunctional monomer is simultaneously crosslinked during the polymerization. However, a method of crosslinking after the polymerization may be used, but a method of simultaneously crosslinking during the polymerization is preferable from the viewpoint of inexpensive production.
【００４５】前記架橋のために用いらる多官能モノマー
としては、前述の多官能モノマーが例示できる。As the polyfunctional monomer used for the above-mentioned crosslinking, the above-mentioned polyfunctional monomers can be exemplified.
【００４６】本願発明においては、前記モノマーに加え
て、次のようなモノマーを併用することができる。例え
ば（メタ）アクリル系では、（メタ）アクリル酸、（メ
タ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリルアミド等が
例示できる。また例えばビニル系では、塩化ビニル等が
例示できる。ここで、アルキル基としては、炭素数１か
ら２０で、直鎖状でも分岐していても良く、また、飽和
又は不飽和環状化合物を含有していても良い。In the present invention, the following monomers can be used in combination with the above monomers. For example, in the case of (meth) acrylic type, (meth) acrylic acid, alkyl (meth) acrylate, (meth) acrylamide and the like can be exemplified. Further, for example, in the vinyl type, vinyl chloride and the like can be exemplified. Here, the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched, and may contain a saturated or unsaturated cyclic compound.
【００４７】以上に説明した、反応する基点を設けるこ
とが可能な単官能モノマーとそれ以外の単官能モノマー
を用い、これを前記多官能モノマーで架橋することによ
り原料となる多孔性粒子は得ることができるが、該それ
以外の単官能モノマーの使用割合が大きくなると本願発
明により製造される二重構造吸着材の吸着能力が低下す
る可能性があるため、該モノマーの全単官能モノマーに
対する使用割合は、好ましくは７０モル％以下、より好
ましくは、５０モル％以下、特に好ましくは３０モル％
以下である。また架橋のための多官能モノマーの使用割
合については、これが小さいと本願発明により製造され
る二重構造吸着材が柔らかくなり、例えばカラムに充填
した状態で血液等を流した時に変形して、圧力損失が大
きくなる可能性があるため、全モノマーに対する使用割
合は５％以上、より好ましくは１０％以上７０％以下で
ある。Porous particles as a raw material can be obtained by using the above-described monofunctional monomer capable of providing a reactive base point and another monofunctional monomer, and crosslinking the same with the polyfunctional monomer. However, since the adsorption capacity of the dual-structured adsorbent produced by the present invention may decrease if the proportion of the other monofunctional monomer used increases, the proportion of the monomer used relative to all the monofunctional monomers may decrease. Is preferably 70 mol% or less, more preferably 50 mol% or less, particularly preferably 30 mol%.
It is the following. Regarding the use ratio of the polyfunctional monomer for crosslinking, if this is small, the dual structure adsorbent produced by the present invention becomes soft, and for example, when the column is filled with blood or the like, it is deformed and pressure is increased. Since the loss may be large, the proportion of use with respect to all the monomers is 5% or more, more preferably 10% or more and 70% or less.
【００４８】上述のモノマーを用いて原料となる多孔性
粒子を製造する際に使用する溶媒の働き、懸濁重合法、
製造しようとする粒径等については、先述の通りであ
る。The function of the solvent used in producing the starting porous particles using the above-mentioned monomers, suspension polymerization method,
The particle size and the like to be manufactured are as described above.
【００４９】本願発明では、上記のようにして製造され
た多孔性粒子を原料として部分親水化吸着材を製造する
が、その具体的な方法を以下に示す。まず、反応する基
点を設けることができる単官能性モノマーを用いて原料
となる多孔性粒子を製造した場合の、当該反応する基点
を設ける方法であるが、多孔性粒子の製造（重合）時
に、後述する工程を実施するのに適していない溶媒を使
用した場合には、粒子を該溶媒から分離する。分離方法
としては、例えば、真空蒸発法、水易溶性の溶媒で洗浄
・置換後、水で洗浄、乾燥する方法等、公知の方法を特
に制限なく用いることができる。なお、前記水易溶性の
溶媒としては、例えば、アセトン、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ジオキサン等が例示できる。In the present invention, the partially hydrophilized adsorbent is produced by using the porous particles produced as described above as a raw material, and its specific method will be described below. First, in the case of producing a porous particle as a raw material using a monofunctional monomer capable of providing a reactive base point, there is a method of providing the reactive base point, but during the production (polymerization) of the porous particle, If a solvent is used that is not suitable for carrying out the steps described below, the particles are separated from the solvent. As the separation method, for example, a known method such as a vacuum evaporation method, a method of washing / substituting with a water-soluble solvent, washing with water, and drying can be used without particular limitation. Examples of the easily water-soluble solvent include acetone, methanol, ethanol, propanol, dioxane and the like.
【００５０】次に、製造された多孔性粒子を、有機溶媒
を主成分とする溶媒に充分浸漬する。ここで用いられる
有機溶媒としては、例えば、エチレンジクロライド、プ
ロピレンジクロライド、メチレンクロライド、四塩化炭
素、トリクロルエタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、モノクロルベンゼン又はトリクロルエチレン等を例
示できる。なおこの有機溶媒を主成分とする溶媒は、反
応試薬（以下に示した、反応する基点を設けるために使
用する試薬）を溶解する能力を有し、かつ、多孔性粒子
を膨潤させることができれば特に上記例示したものに制
限されない。Next, the produced porous particles are sufficiently immersed in a solvent containing an organic solvent as a main component. Examples of the organic solvent used here include ethylene dichloride, propylene dichloride, methylene chloride, carbon tetrachloride, trichloroethane, benzene, toluene, xylene, monochlorobenzene and trichloroethylene. If the solvent containing the organic solvent as a main component has the ability to dissolve the reaction reagent (the reagent shown below used to provide the reaction starting point) and is capable of swelling the porous particles. It is not particularly limited to those exemplified above.
【００５１】次に、多孔性粒子にハロメチル基やハロア
ルキルカルボニル基等の、反応する基点を設ける。かか
る基点を設けるためには、前記溶媒中で例えばハロメチ
ル化反応やフリーデルクラフト反応を行えば良い。例え
ばハロメチル化反応を行ってハロメチル基を設ける場合
には、膨潤した粒子を含んだ溶媒にハロメチル化剤を添
加し、フリーデルクラフト触媒（例えば塩化アルミ、塩
化亜鉛、塩化チタン又は塩化錫等から選ばれたルイス酸
型触媒）を滴下して、室温又は加温して反応を行わせる
ことで、反応の基点となるハロメチル基を芳香環に導入
することができる。ハロメチル化剤の替わりにハロアル
キルカルボニルハロイド化合物を用いて、同様の触媒を
添加してフリーデルクラフト反応を行えば、反応の基点
となるハロアルキルカルボニル基を芳香環に導入するこ
とができる。なおここで用いられるハロゲン基はＣｌ、
Ｂｒ、Ｉ、Ｆのいずれのハロゲン基でもよい。またアル
キル基は炭素数１から２０で、直鎖状でも分岐していて
も、また環状脂肪族、芳香族化合物又は不飽和２重結合
基を含有していても良く、更に、ＯＨ基を含有していて
も良い。Next, the porous particles are provided with reactive base points such as halomethyl groups and haloalkylcarbonyl groups. To provide such a base point, for example, a halomethylation reaction or a Friedel-Crafts reaction may be performed in the solvent. For example, when performing a halomethylation reaction to provide a halomethyl group, a halomethylating agent is added to a solvent containing swollen particles, and a Friedel-Crafts catalyst (for example, aluminum chloride, zinc chloride, titanium chloride or tin chloride, etc. is selected). The Lewis acid type catalyst) is added dropwise and the reaction is carried out at room temperature or by heating to introduce a halomethyl group serving as the starting point of the reaction into the aromatic ring. When a Friedel-Crafts reaction is carried out by using a haloalkylcarbonyl haloid compound instead of the halomethylating agent and adding the same catalyst, a haloalkylcarbonyl group serving as the starting point of the reaction can be introduced into the aromatic ring. The halogen group used here is Cl,
It may be any halogen group of Br, I and F. The alkyl group has 1 to 20 carbon atoms, may be linear or branched, and may contain a cyclic aliphatic, aromatic compound or unsaturated double bond group, and further contains an OH group. You can do it.
【００５２】以上に説明したようにして得られる、新た
に反応の基点を設けた多孔性粒子や始めから反応の基点
を有している多孔性粒子に対して本願発明を適用し、粒
子の外表面に生体適合性に優れたアルコール性ＯＨ基含
有化合物を固定化する。原料とする多孔性粒子の内部
に、アルコール性ＯＨ基含有化合物を溶解する溶媒が残
留していたり、多孔性粒子の内部に残留している溶媒が
水に溶解し又はアルコール性ＯＨ基含有化合物と反応す
る溶媒である場合には、これをアルコール性ＯＨ基含有
化合物を溶解及び反応せず、また固定化の際に必要に応
じて触媒を使用する場合には、当該触媒によって変性さ
れない有機溶媒に置換する。置換方法としては、真空に
よりかかる溶媒を除去するか、アルコール性ＯＨ基含有
化合物を溶解及び反応せず、かつ、前記触媒に不活性な
有機溶媒で洗浄することを例示できる。The present invention is applied to the porous particles having a new reaction starting point and the porous particles having a reaction starting point from the beginning, which are obtained as described above. An alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility is immobilized on the surface. The solvent that dissolves the alcoholic OH group-containing compound remains inside the porous particles as the raw material, or the solvent that remains inside the porous particles dissolves in water or the alcoholic OH group-containing compound When it is a solvent that reacts, it does not dissolve and react the alcoholic OH group-containing compound, and when a catalyst is used as necessary for immobilization, it is an organic solvent that is not modified by the catalyst. Replace. Examples of the substitution method include removing such a solvent by vacuum, or washing with an organic solvent that does not dissolve and react the alcoholic OH group-containing compound and is inert to the catalyst.
【００５３】例えば前記のような溶媒を真空で除去した
場合には、次に、水不溶性の有機溶媒を多孔性粒子に浸
漬させる。なお本明細書でいう「水不溶性の有機溶媒」
とは、水に不溶性で、アルコール性ＯＨ基含有化合物と
反応せず、更には必要に応じて使用される触媒に不活性
な有機溶媒を意味する。ここで、水不溶性の有機溶媒が
粒子の孔に浸入し、その内表面部にまで浸透するよう、
十分に攪拌を行う。このとき、加温して浸透を促進する
ことが好ましい。多孔性粒子が比較的親水性の高い粒子
であり、水不溶性の有機溶媒が粒子内表面部に浸透し難
い場合は、多孔性粒子に、水不溶性の有機溶媒と混合可
能な水可溶性の有機溶媒を、予め含浸させておき、これ
を水不溶性の有機溶媒で置換しても良い。For example, when the solvent as described above is removed in vacuum, a water-insoluble organic solvent is then immersed in the porous particles. The term "water-insoluble organic solvent" used herein
Means an organic solvent that is insoluble in water, does not react with the alcoholic OH group-containing compound, and is inert to the catalyst used as necessary. Here, the water-insoluble organic solvent penetrates into the pores of the particles and penetrates to the inner surface of the particles.
Stir well. At this time, it is preferable to heat to promote penetration. If the porous particles are particles having relatively high hydrophilicity and the water-insoluble organic solvent is difficult to penetrate into the inner surface of the particle, the porous particles can be mixed with the water-insoluble organic solvent and the water-soluble organic solvent. May be impregnated in advance and replaced with a water-insoluble organic solvent.
【００５４】上記のようにして多孔性粒子を水不溶性の
有機溶媒を含浸たした状態とした後、固定化するアルコ
ール性ＯＨ基含有化合物を溶解した、水を主成分とする
溶液中に多孔性粒子を投入し、必要に応じて固定化用触
媒を投入して固定化反応を進行させる。固定化反応に際
しては、加温することが好ましい。この時用いる触媒の
種類及び量は、固定化の方法によって異なるが、その一
例を例示すれば、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又
は４級アンモニウム化合物等のアルカリ化合物、硫酸、
塩酸、燐酸又はルイス酸等の酸性化合物のいずれでも良
い。多孔性粒子がハロゲン基を含有している場合は、前
記アルカリ化合物を触媒として用いると良い。After the porous particles have been impregnated with the water-insoluble organic solvent as described above, the compound containing the alcoholic OH group to be immobilized is dissolved in the solution containing water as a main component to make it porous. The particles are introduced, and the immobilization catalyst is introduced as necessary to proceed the immobilization reaction. It is preferable to heat the immobilization reaction. The type and amount of the catalyst used at this time varies depending on the method of immobilization, but if one example is given, for example, an alkali compound such as LiOH, NaOH, KOH or a quaternary ammonium compound, sulfuric acid,
Any acidic compound such as hydrochloric acid, phosphoric acid or Lewis acid may be used. When the porous particles contain a halogen group, the alkali compound is preferably used as a catalyst.
【００５５】本願発明において使用されるアルコール性
ＯＨ基含有化合物としては、前述の化合物等が例示でき
る。Examples of the alcoholic OH group-containing compound used in the present invention include the above compounds.
【００５６】以上の各工程により、外表面にアルコール
性ＯＨ基が固定化された部分親水化多孔性吸着材を製造
することができるが、これに対して公知の手法を適用し
てその内部表面に病因物質等の疎水性物質を吸着する特
質を有するリガンドを固定化することにより、二重構造
吸着材を製造することができる。以下にその一例を説明
する。By the above steps, a partially hydrophilized porous adsorbent having an alcoholic OH group immobilized on the outer surface can be produced, and a publicly known method is applied to the adsorbent for the inner surface of the adsorbent. By immobilizing a ligand having a property of adsorbing a hydrophobic substance such as a pathogenic substance, a dual structure adsorbent can be produced. An example will be described below.
【００５７】部分親水化多孔性吸着材の内部表面に固定
化する、病因物質等を吸着するリガンドは、前述の化合
物等が例示できる。Examples of the ligand that is immobilized on the inner surface of the partially hydrophilized porous adsorbent and adsorbs a pathogenic substance or the like include the compounds described above.
【００５８】表面へのＯＨ基含有化合物の固定化の際
に、粒子に含浸させた有機溶媒が固定化しようとするリ
ガンドを溶解し得るものである場合は、該溶媒中に粒子
及びリガンドを投入し、必要に応じて触媒を添加し、固
定化反応を行えば良い。含浸させた有機溶媒が固定化し
ようとするリガンドを溶解しないものである場合は、こ
れを前記したような方法に従ってリガンドを溶解し得る
溶媒に置換した後、該溶媒中に粒子及び固定化しようと
するリガンドを投入し、必要に応じて触媒を添加し、固
定化反応を行えば良い。固定化反応は、常温で進行させ
ても良いが、加温して反応を促進することが好ましい。
部分親水化多孔性吸着材の外表面は既にアルコール性Ｏ
Ｈ基含有化合物が固定化されているため、リガンドを添
加しても外表面での固定化反応は進行せず、粒子の内表
面に残存する反応基点とリガンドとの反応のみが進行す
る。この結果、外表面は生体適合性に優れたアルコール
性ＯＨ基含有化合物が固定化され、内部表面は目的のリ
ガンドで固定化された二重構造吸着材を製造することが
できる。When the OH group-containing compound is immobilized on the surface, when the organic solvent impregnated in the particles can dissolve the ligand to be immobilized, the particles and the ligand are added to the solvent. Then, a catalyst may be added as necessary to carry out the immobilization reaction. When the impregnated organic solvent does not dissolve the ligand to be immobilized, it is replaced with a solvent capable of dissolving the ligand according to the method as described above, and then the particles and immobilization are performed in the solvent. The immobilization reaction may be carried out by adding the ligand to be used, adding a catalyst if necessary. The immobilization reaction may be allowed to proceed at room temperature, but it is preferable to heat it to promote the reaction.
The outer surface of the partially hydrophilized porous adsorbent is already alcoholic O
Since the H group-containing compound is immobilized, the immobilization reaction on the outer surface does not proceed even if the ligand is added, and only the reaction between the reaction base point remaining on the inner surface of the particle and the ligand proceeds. As a result, it is possible to produce a dual structure adsorbent in which an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility is immobilized on the outer surface and an inner surface is immobilized with a target ligand.
【００５９】次に本願第三発明について説明する。Next, the third invention of the present application will be described.
【００６０】アルコール性ＯＨ基含有化合物は、医用材
料分野において多用されている、生体適合性に優れた特
性を示す材料である。そこで本願発明者らは、該化合物
によって二重構造吸着剤の表面を覆うことにより、前記
の目的を達成し、有機溶媒を主成分とする溶媒中で膨潤
し、水を主成分とする溶媒中で収縮する特質を示す多孔
性粒子であるならば、この性質を利用することにより、
簡便な工程によって二重構造吸着剤を製造できることを
見出した。The alcoholic OH group-containing compound is a material which is widely used in the field of medical materials and exhibits excellent biocompatibility. Therefore, the inventors of the present application achieved the above-mentioned object by covering the surface of a double-structured adsorbent with the compound, swelled in a solvent containing an organic solvent as a main component, and in a solvent containing water as a main component. If it is a porous particle exhibiting the property of shrinking with, by utilizing this property,
It was found that a double structure adsorbent can be produced by a simple process.
【００６１】上記のような多孔性粒子は、水を主成分と
する溶媒中で細孔径が大幅に縮小していること、及び、
粒子の内部表面（孔の表面）が疎水性のため、水が進入
し難い。従って、水を主成分とする溶媒中で該粒子と生
体適合性に優れるアルコール性ＯＨ基含有化合物とを反
応させると、多孔性粒子の外表面だけ、アルコール性Ｏ
Ｈ基含有化合物が固定化されるのである。従って二重構
造充填剤を製造する際には、その後、粒子内部表面に、
吸着、除去しようとする物質に応じたリガンド（疎水性
物質等）を固定化すれば良い。かかるリガンドとして
は、例えばエンドトキシンを吸着、除去しようとする場
合であれば、塩基性物質等を例示することができ、また
その固定化法は定法に従えば良い。The porous particles as described above have a significantly reduced pore size in a solvent containing water as a main component, and
Water is difficult to enter because the inner surface (pore surface) of the particles is hydrophobic. Therefore, when the particles are reacted with an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility in a solvent containing water as a main component, only the outer surface of the porous particles has an alcoholic O 2 content.
The H group-containing compound is fixed. Therefore, when producing a dual structure filler, after that, on the particle inner surface,
It suffices to immobilize a ligand (hydrophobic substance or the like) according to the substance to be adsorbed or removed. As such a ligand, for example, in the case of adsorbing and removing endotoxin, a basic substance or the like can be exemplified, and the immobilization method thereof may be a conventional method.
【００６２】二重構造吸着剤は、本願発明に従って製造
した部分親水化吸着剤の内部表面に疎水性化合物に代表
されるリガンドを固定化することにより製造されるが、
部分親水化粒子を製造する原料となる多孔性粒子は、ヒ
ドロキシル基含有化合物、アミノ基含有化合物、カルボ
キシル基含有化合物、ハロゲン基含有化合物及びエポキ
シ基含有化合物からなる群から選ばれるいずれかの化合
物と反応する基点を有するとともに、水を主成分とする
溶媒中で収縮し、かつ、有機溶媒を主成分とする溶媒中
で膨潤するという特質を有するものであれば特に制限さ
れない。多孔性粒子の膨潤に関しては、前述の通りであ
る。The double structure adsorbent is produced by immobilizing a ligand represented by a hydrophobic compound on the inner surface of the partially hydrophilized adsorbent produced according to the present invention.
Porous particles as a raw material for producing partially hydrophilized particles, a hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen group-containing compound and any compound selected from the group consisting of an epoxy group-containing compound There is no particular limitation as long as it has a reaction starting point, and has a property of shrinking in a solvent containing water as a main component and swelling in a solvent containing an organic solvent as a main component. The swelling of the porous particles is as described above.
【００６３】ヒドロキシル基含有化合物、アミノ基含有
化合物、カルボキシル基含有化合物、ハロゲン基含有化
合物及びエポキシ基含有化合物からなる群から選ばれる
いずれかの化合物と反応する基点を有する多孔性粒子
は、かかる基点を有する有機化合物（単官能モノマー）
を用いて製造することができる。A porous particle having a base point that reacts with any compound selected from the group consisting of a hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen group-containing compound and an epoxy group-containing compound is Organic compounds containing (monofunctional monomer)
Can be used for manufacturing.
【００６４】このような単官能モノマーとしては、例え
ば、（メタ）アクリル系では、グリシジル（メタ）アク
リレート、アミノアルキル（メタ）アクリレート、アミ
ノアルキル（メタ）アクリルアミドが、芳香族系では、
例えばハロアルキルスチレン、ハロアルキルビニルナフ
タレン、ハロアルキルビニルアントラセン、ハロアルキ
ルビニルフェナンスレン、ハロアルキノスチレン、ハロ
アルキノ−ビニルナフタレン、ハロアルキノ−ビニルア
ントラセン、ハロアルキノ−ビニルフェナンスレン、エ
ポキシアルキルスチレン、エポキシアルキノスチレン、
スチリルグリシジルエーテル、ビニルベンジルグリシジ
ルエーテルが、例えばアリール化合物ではアリールグリ
シジルエーテル等が例示できる。Examples of such monofunctional monomers include glycidyl (meth) acrylate, aminoalkyl (meth) acrylate and aminoalkyl (meth) acrylamide in the (meth) acrylic type, and aromatic series in the (meth) acrylic type.
For example, haloalkylstyrene, haloalkylvinylnaphthalene, haloalkylvinylanthracene, haloalkylvinylphenanthrene, haloalkinostyrene, haloalkino-vinylnaphthalene, haloalkino-vinylanthracene, haloalkino-vinylphenanthrene, epoxyalkylstyrene, epoxyalkinostyrene,
Examples thereof include styryl glycidyl ether and vinylbenzyl glycidyl ether, and examples of aryl compounds include aryl glycidyl ether.
【００６５】ここで、用いられるアルキル基としては、
炭素数１から１０で、直鎖状でも分岐していても良く、
また、環状脂肪族や芳香族化合物や不飽和２重結合基を
含有していても良く、更に、アルキル基はＯＨ基等を含
有していても良い。またここで用いられるハロゲン基と
しては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ等が例示できるが、該ハロ
ゲン基は１級、２級、３級の何れの炭素に結合していて
も良い。The alkyl group used here is
C1 to C10, which may be linear or branched,
Further, it may contain a cyclic aliphatic or aromatic compound or an unsaturated double bond group, and the alkyl group may contain an OH group or the like. Examples of the halogen group used here include Cl, Br, I, and F, but the halogen group may be bonded to any of primary, secondary, and tertiary carbons.
【００６６】原料となる多孔性粒子は架橋されているも
のであるが、架橋方法としては、多官能モノマーを併用
して粒子化時に同時に架橋する方法を用いても良いし、
粒子化後に架橋を行う方法を用いても良いが、安価に製
造するとの観点からは粒子化と同時に架橋する方法が好
ましい。Although the porous particles as the raw material are cross-linked, the cross-linking method may be a method in which a polyfunctional monomer is used in combination and simultaneously cross-linked at the time of particle formation,
A method of crosslinking after granulation may be used, but a method of crosslinking at the same time as granulation is preferable from the viewpoint of inexpensive production.
【００６７】前記架橋のために用いる多官能モノマーと
しては、前述の多官能モノマーが例示できる。Examples of the polyfunctional monomer used for the above-mentioned crosslinking include the above-mentioned polyfunctional monomers.
【００６８】本願発明では、前記単官能モノマーに加え
て次のようなモノマーを併用することができる。例えば
（メタ）アクリル系では、（メタ）アクリル酸、（メ
タ）アクリル酸アルキル（ここで、用いられるアルキル
基としては、炭素数１から２０で、直鎖状でも分岐して
いても良く、また、環状脂肪族や芳香族化合物や不飽和
２重結合基を含有していても良く、更に、アルキル基は
ＯＨ基等を含有していても良い）、（メタ）アクリルア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド等が例
示できる。またビニル系では、例えばビニルフォルムア
ミド、ビニルアセトアミド、塩化ビニル、酢酸ビニル、
炭酸ビニレン等が例示できる（アミド系ビニルモノマー
については、必要があれば、重合後加水分解してアミノ
基に変換しても良く、また酢酸ビニルの場合も重合後、
加水分解してＯＨ基に変換しても良い）。例えば芳香族
系単量体では、スチレン、αメチルスチレン、アルキル
スチレン、ビニルナフタレン、アルキルビニルナフタレ
ン、ビニルアントラセン、アルキルビニルアントラセ
ン、ビニルフェナンスレン、アルキルビニルフェナンス
レン、アルキノスチレン、アルキノ−ビニルナフタレ
ン、アルキノ−ビニルアントラセン、アルキノ−ビニル
フェナンスレン等が例示できる。In the present invention, the following monomers may be used in combination with the monofunctional monomer. For example, in a (meth) acrylic system, (meth) acrylic acid, alkyl (meth) acrylate (wherein the alkyl group used has 1 to 20 carbon atoms, and may be linear or branched; , A cycloaliphatic or aromatic compound, or an unsaturated double bond group may be contained, and the alkyl group may further contain an OH group), (meth) acrylamide, N, N-dimethyl. (Meth) acrylamide etc. can be illustrated. In the case of vinyl, for example, vinyl formamide, vinyl acetamide, vinyl chloride, vinyl acetate,
Vinylene carbonate and the like can be exemplified (for the amide-based vinyl monomer, if necessary, it may be hydrolyzed after polymerization and converted into an amino group, and in the case of vinyl acetate, after polymerization,
It may be hydrolyzed and converted into an OH group). For example, aromatic monomers include styrene, α-methylstyrene, alkylstyrene, vinylnaphthalene, alkylvinylnaphthalene, vinylanthracene, alkylvinylanthracene, vinylphenanthrene, alkylvinylphenanthrene, alkinostyrene, alkino-vinyl. Examples thereof include naphthalene, alkino-vinylanthracene, alkino-vinylphenanthrene and the like.
【００６９】ここでアルキル基は炭素数１から２０で、
直鎖状でも分岐していてもよく、また、環状脂肪族及び
／又は不飽和２重結合基を含有していても良く、更に、
ＯＨ基を含有していても良い。また、ＯＨ基は１級、２
級、３級のいずれの炭素に結合していてもよい。Here, the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms,
It may be linear or branched, and may contain a cyclic aliphatic and / or unsaturated double bond group, and further,
It may contain an OH group. In addition, OH groups are primary, 2
It may be bonded to any of the carbons of grade 3 and grade 3.
【００７０】以上に説明した、反応する基点を有する単
官能モノマーとそれ以外の単官能モノマーを用い、これ
を前記多官能モノマーで架橋することにより原料となる
多孔性粒子は得ることができるが、該それ以外の単官能
モノマーの使用割合が大きくなると本願発明により製造
される二重構造吸着剤の吸着能力が低下する可能性があ
るため、該モノマーの反応する基点を有する単官能モノ
マーに対する使用割合は、好ましくは７０モル％以下、
より好ましくは、５０モル％以下、特に好ましくは３０
モル％以下である。また架橋のための多官能モノマーの
使用割合については、これが小さいと本願発明により製
造される二重構造吸着剤が柔らかくなり、例えばカラム
に充填した状態で血液等を流した時に変形して圧力損失
が大きくなる可能性があるため、全モノマーに対する使
用割合は５％以上、より好ましくは１０％以上７０％以
下である。Porous particles as a raw material can be obtained by using the above-described monofunctional monomer having a reactive base point and another monofunctional monomer and crosslinking the same with the polyfunctional monomer. If the proportion of the monofunctional monomer other than the above is large, the adsorption capacity of the dual structure adsorbent produced by the present invention may be reduced. Therefore, the proportion of the monofunctional monomer having a reactive base point of the monomer to the monofunctional monomer Is preferably 70 mol% or less,
More preferably, it is 50 mol% or less, and particularly preferably 30
It is not more than mol%. Regarding the proportion of the polyfunctional monomer used for cross-linking, if this is small, the double-structured adsorbent produced by the present invention becomes soft, and for example, when the blood or the like is flowed in a state packed in the column, pressure loss occurs. Therefore, the proportion of the total monomer used is 5% or more, and more preferably 10% or more and 70% or less.
【００７１】上述のモノマーを用いて原料となる多孔性
粒子を製造する際に使用する溶媒の働き、懸濁重合法、
製造しようとする粒径等については、先述の通りであ
る。The function of the solvent used in the production of the starting porous particles using the above-mentioned monomers, the suspension polymerization method,
The particle size and the like to be manufactured are as described above.
【００７２】本願発明では、上記のようにして製造され
た多孔性粒子を原料として部分親水化吸着剤を製造する
が、その具体的な方法を以下に示す。製造直後の多孔性
粒子は、細孔調節のために使用した水難溶性の溶媒を含
有しているが、まず該溶媒を蒸発等により除去するか、
水易溶性の溶媒で洗浄・置換後、水で洗浄する。水易溶
性の溶媒としては、例えば、アセトン、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ジオキサン等が例示できる。In the present invention, the partially hydrophilized adsorbent is produced using the porous particles produced as described above as a raw material, and the specific method thereof will be described below. Immediately after production, the porous particles contain a poorly water-soluble solvent used for pore size adjustment. First, the solvent is removed by evaporation or the like, or
After washing and replacing with a water-soluble solvent, wash with water. Examples of the easily water-soluble solvent include acetone, methanol, ethanol, propanol, dioxane and the like.
【００７３】続いて、粒子の外表面に、生体適合性に優
れたアルコール性ＯＨ基含有化合物を固定化する。ま
ず、固定化しようとするアルコール性ＯＨ基含有化合物
を溶解した、水を主成分とする溶液中に該収縮した粒子
を投入し、必要があれば固定化用触媒を添加し加温して
固定化反応を行う。必要に応じて添加する触媒の種類及
び量は、固定化しようとする化合物の種類や固定化の条
件によって異なるため一概にはいえないが、粒子がエポ
キシ基を含有している場合は、一般的に使用される固定
化用触媒として、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ、４級アンモニウム化合物等のアルカリ化合物或い
は、硫酸、塩酸、燐酸、ルイス酸等の酸性化合物を例示
できる。また粒子がハロゲン基を含有している場合は、
例えば、上述のアルカリ化合物を触媒として用いること
が好ましい。Then, an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility is immobilized on the outer surface of the particles. First, the contracted particles are put into a solution containing an alcoholic OH group-containing compound to be immobilized and having water as a main component, and if necessary, an immobilizing catalyst is added to heat and immobilize. The chemical reaction is performed. The type and amount of the catalyst to be added if necessary cannot be generally stated because it depends on the type of the compound to be immobilized and the conditions of immobilization, but when the particles contain an epoxy group, it is generally Examples of the immobilization catalyst used in the above include LiOH, NaOH, KO
Examples thereof include alkali compounds such as H and quaternary ammonium compounds, and acidic compounds such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and Lewis acids. When the particles contain a halogen group,
For example, it is preferable to use the above-mentioned alkaline compound as a catalyst.
【００７４】本願発明において使用されるアルコール性
ＯＨ基含有化合物としては、上述の化合物が例示でき
る。Examples of the alcoholic OH group-containing compound used in the present invention include the above compounds.
【００７５】以上の各工程により、外表面にアルコール
性ＯＨ基が固定化された部分親水化吸着剤を製造するこ
とができるが、公知の手法を適用することによってこの
吸着剤の内部表面に病因物質等の疎水性物質を吸着する
特質を有するリガンドを固定化することにより、二重構
造吸着剤を製造することができる。以下その一例を説明
する。By the above steps, a partially hydrophilized adsorbent having an alcoholic OH group immobilized on the outer surface can be produced. A dual structure adsorbent can be produced by immobilizing a ligand having a property of adsorbing a hydrophobic substance such as a substance. An example will be described below.
【００７６】部分親水化多孔性吸着剤の内部表面に固定
化する、病因物質等を吸着するリガンドは、前述の化合
物等が例示できる。Examples of the ligand that is immobilized on the inner surface of the partially hydrophilized porous adsorbent and adsorbs a pathogenic substance and the like include the compounds described above.
【００７７】そこで、まず、上記のようにして製造した
吸着剤とリガンドを、これを膨潤させる有機物と水との
混合溶媒中に投入し、必要であれば触媒を添加し、室温
又は加温して反応させれば良い。吸着剤の外表面には既
にアルコール性ＯＨ基含有化合物が固定化されているた
め、疎水性のリガンドは外表面には固定化されず、吸着
剤の内部表面に残存する反応する基点とだけ反応して固
定化される。この結果、外表面は生体適合性に優れたア
ルコール性ＯＨ基含有化合物が固定化され、内部表面に
は目的のリガンドが固定化された二重構造吸着剤を製造
できるのである。Then, first, the adsorbent and the ligand produced as described above are put into a mixed solvent of an organic substance and water for swelling the adsorbent, a catalyst is added if necessary, and the mixture is heated to room temperature or heated. And react. Since the alcoholic OH group-containing compound is already immobilized on the outer surface of the adsorbent, the hydrophobic ligand is not immobilized on the outer surface and reacts only with the reactive base point remaining on the inner surface of the adsorbent. And then fixed. As a result, it is possible to manufacture a dual structure adsorbent in which an alcoholic OH group-containing compound having excellent biocompatibility is immobilized on the outer surface and a target ligand is immobilized on the inner surface.
【００７８】[0078]
【実施例】以下、実施例により本願発明を更に詳細に説
明するが、本願発明はこれらに限定されるものではな
い。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
【００７９】製造例 １
（１）Ｏ相の調製
スチレンを１６．９ｇｒ、高純度のジビニルベンゼン
５．１ｇｒ、開始剤であるＢＰＯ １．０５ｇｒをトル
エン３．７ｇｒとイソアミルアルコール２６ｇｒの混合
溶媒に添加し、攪拌した。Production Example 1 (1) Preparation of O Phase 16.9 gr of styrene, 5.1 gr of high-purity divinylbenzene and 1.05 gr of BPO as an initiator were added to a mixed solvent of 3.7 gr of toluene and 26 gr of isoamyl alcohol. And stirred.
【００８０】（２）Ｗ相の調製
鹸化度８８％、重合度２００００のポリビニルアルコー
ル４ｇｒとＮａ2ＳＯ4２．４ｇｒを２１０ｇｒの水に溶
解した溶液を８０℃に加温した。(2) Preparation of W Phase A solution of polyvinyl alcohol ( 4 gr) having a saponification degree of 88% and a polymerization degree of 20,000 and 2.4 gr of Na 2 SO 4 in 210 gr of water was heated to 80 ° C.
【００８１】（３）懸濁重合
Ｗ相を攪拌しつつＯ相を短時間で投入し、８０℃の温度
を保ちつつ約１０時間重合を行った。(3) Suspension Polymerization The O phase was added in a short time while stirring the W phase, and the polymerization was carried out for about 10 hours while maintaining the temperature of 80 ° C.
【００８２】（４）多孔性粒子の洗浄
上記により製造された粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ
上に移し、Ｗ相を濾別した。その後、粒子容量の１０倍
のジオキサンで洗浄した。(4) Washing of Porous Particles The particles produced as described above were transferred onto a Nutsche with a filter paper beforehand and the W phase was filtered off. Then, it was washed with 10 times the particle volume of dioxane.
【００８３】（５）クロルメチル化反応
乾燥させた上記多孔性粒子９０ｇｒに二塩化エタン３５
０ｇｒとクロロメチルメチルエーテル２４０ｇｒを添加
し、粒子を膨潤させた。引き続き、無水塩化アルミ１３
３ｇｒを、約２時間かけて、反応液の温度が３０℃を超
えないようにしながら滴下した。１時間反応させ、３７
℃から４０℃に反応液を昇温し、更に７時間反応させ
た。(5) Chloromethylation Reaction 90 g of the dried porous particles were mixed with ethane dichloride 35.
0 gr and 240 gr of chloromethyl methyl ether were added to swell the particles. Continuously, anhydrous aluminum chloride 13
3 gr was added dropwise over about 2 hours while the temperature of the reaction solution did not exceed 30 ° C. Allow to react for 1 hour, 37
The temperature of the reaction solution was raised from 40 ° C to 40 ° C, and the reaction was continued for 7 hours.
【００８４】（６）多孔性粒子の洗浄
クロルメチル化粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ上に移
し、溶媒及び反応試薬を濾別した。その後、粒子容量の
１０倍のジオキサンで洗浄した。分級操作を行い、１０
０μｍから３００μｍの粒径範囲の多孔性粒子を抽出し
た。その後、水で洗浄してジオキサンを洗い出し、二重
構造吸着剤を製造するための原料である多孔性粒子とし
た。(6) Washing of Porous Particles Chloromethylated particles were transferred onto a Nutsche with a filter paper in advance, and the solvent and reaction reagent were filtered off. Then, it was washed with 10 times the particle volume of dioxane. Perform classification operation, 10
Porous particles in the particle size range of 0 μm to 300 μm were extracted. Then, it was washed with water to wash out dioxane to obtain porous particles as a raw material for producing the double-structured adsorbent.
【００８５】（７）クロルメチル化率
乾燥した多孔性粒子を元素分析してクロルの含有率を測
定し、クロルメチル化反応が全てスチレン上の芳香環に
対して行われたと仮定して導入率を計算した結果、８
３．７％であった。(7) Chloromethylation rate The content of chloro was measured by elemental analysis of the dried porous particles, and the introduction rate was calculated on the assumption that the chloromethylation reaction was carried out on all aromatic rings on styrene. As a result, 8
It was 3.7%.
【００８６】製造例 ２
（１）Ｏ相の調製
スチレンを１５．１ｇｒ、高純度のジビニルベンゼン
６．９ｇｒ、開始剤であるＢＰＯ ０．９５ｇｒをトル
エン３．７ｇｒとイソアミルアルコール２６ｇｒの混合
溶媒に添加し、攪拌した。Production Example 2 (1) Preparation of O phase 15.1 gr of styrene, 6.9 gr of high-purity divinylbenzene, and 0.95 gr of BPO as an initiator were added to a mixed solvent of 3.7 gr of toluene and 26 gr of isoamyl alcohol. And stirred.
【００８７】（２）Ｗ相の調製
鹸化度８８％、重合度２００００のポリビニルアルコー
ル４ｇｒとＮａ2ＳＯ４ ２．４ｇｒを２１０ｇｒの水
に溶解した溶液を８０℃に加温した。(2) Preparation of W Phase A solution of polyvinyl alcohol (4 gr) having a degree of saponification of 88% and a polymerization degree of 20,000 and 2.4 gr of Na 2 SO 4 (210 gr) dissolved in 210 gr of water was heated to 80 ° C.
【００８８】（３）懸濁重合
Ｗ相を攪拌しつつＯ相を短時間で投入し、８０℃の温度
を保ちつつ約１０時間重合を行った。(3) Suspension Polymerization While the W phase was being stirred, the O phase was added in a short time, and polymerization was carried out for about 10 hours while maintaining the temperature of 80 ° C.
【００８９】（４）多孔性粒子の洗浄
上記により製造された粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ
上に移し、Ｗ相を濾別した。その後、粒子容量の１０倍
のジオキサンで洗浄した。(4) Washing of Porous Particles The particles produced as described above were transferred onto a Nutsche with a filter paper beforehand, and the W phase was filtered off. Then, it was washed with 10 times the particle volume of dioxane.
【００９０】（５）クロルメチル化反応
乾燥させた上記多孔性粒子１００ｇｒを用いた以外は製
造例１と同様にしてクロルメチル化反応を行った。(5) Chloromethylation Reaction A chloromethylation reaction was carried out in the same manner as in Production Example 1 except that 100 gr of the dried porous particles were used.
【００９１】（６）多孔性粒子の洗浄
クロルメチル化粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ上に移
し、溶媒及び反応試薬を濾別した。その後、粒子容量の
１０倍のジオキサンで洗浄した。分級操作を行い、１０
０μｍから３００μｍの粒径範囲の多孔性粒子を抽出し
た。その後、水で洗浄してジオキサンを洗い出し、二重
構造吸着剤を製造するための原料である多孔性粒子とし
た。(6) Washing of Porous Particles The chloromethylated particles were transferred onto a Nutsche with a filter paper in advance, and the solvent and the reaction reagent were separated by filtration. Then, it was washed with 10 times the particle volume of dioxane. Perform classification operation, 10
Porous particles in the particle size range of 0 μm to 300 μm were extracted. Then, it was washed with water to wash out dioxane to obtain porous particles as a raw material for producing the double-structured adsorbent.
【００９２】（７）クロルメチル化率
乾燥した多孔性粒子について製造例１と同様にクロルメ
チル基の導入率を求めたところ、８２．１％であった。(7) Chloromethylation Rate The introduction rate of chloromethyl groups was determined in the same manner as in Production Example 1 for the dried porous particles, and it was 82.1%.
【００９３】製造例 ３
（１）Ｏ相の調製
ビニルベンジルグリシジルエーテルを１４．９ｇｒ、高
純度のジビニルベンゼン５．３ｇｒ、開始剤であるＡＩ
ＢＮ ０．３５ｇｒをオクタン８ｍｌと４−メチル−２
−ペンタノール２２ｍｌの混合溶媒に添加して、攪拌し
た。Production Example 3 (1) Preparation of O phase 14.9 gr of vinylbenzyl glycidyl ether, 5.3 gr of high-purity divinylbenzene, and AI as an initiator
BN 0.35 gr, octane 8 ml and 4-methyl-2
-Pentanol was added to a mixed solvent of 22 ml and stirred.
【００９４】（２）Ｗ相の調製
鹸化度８８％、重合度２００００のポリビニルアルコー
ル４ｇｒとＮａ2ＳＯ4３ｇｒを２００ｇｒの水に溶解し
た溶液を７０℃に加温した。(2) Preparation of W Phase A solution of polyvinyl alcohol ( 4 gr) having a saponification degree of 88% and a polymerization degree of 20,000 and Na 2 SO 4 ( 3 gr) in 200 gr of water was heated to 70 ° C.
【００９５】（３）懸濁重合
Ｗ相を攪拌しつつ、Ｏ相を投入し、７０℃の温度を保ち
つつ約１０時間重合を行った。(3) Suspension Polymerization While stirring the W phase, the O phase was added and polymerization was carried out for about 10 hours while maintaining the temperature of 70 ° C.
【００９６】（４）多孔性粒子の洗浄
上記により製造した粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ上
に移し、Ｗ相を濾別した。その後、粒子容量の１０倍の
ジオキサンで洗浄した。引き続き、分級操作を行い、１
００μｍから３００μｍの粒径範囲の多孔性粒子を得
た。その後、水で洗浄を行い、ジオキサンを洗い出し、
多孔性粒子を得た。(4) Washing of Porous Particles The particles produced as described above were transferred onto a Nutsche with a filter paper beforehand, and the W phase was filtered off. Then, it was washed with 10 times the particle volume of dioxane. Continue to classify, 1
Porous particles with a particle size range of 00 μm to 300 μm were obtained. After that, wash with water to wash out dioxane,
Porous particles were obtained.
【００９７】製造例 ４
（１）Ｏ相の調製
グリシジルメタクリレートを６４．２ｇｒ、エチレング
リコールジメタクリレート１３．０ｇｒ、開始剤である
ＡＩＢＮ １．３５ｇｒを溶媒である酢酸エチル１２８
ｇｒと酢酸ｎ−ブチル４３ｇｒの混合溶媒に添加して、
攪拌した。Production Example 4 (1) Preparation of O phase 64.2 gr of glycidyl methacrylate, 13.0 gr of ethylene glycol dimethacrylate, 1.35 gr of AIBN as an initiator and 128 acetate of ethyl acetate as a solvent.
Add to a mixed solvent of gr and n-butyl acetate 43gr,
It was stirred.
【００９８】（２）Ｗ相の調製
鹸化度８８％、重合度２００００のポリビニルアルコー
ル１５．２ｇｒとＮａ 2ＳＯ4 ５．４ｇｒを３００ｇｒ
の水に溶解した溶液を６０℃に加温した。(2) Preparation of W phase
Polyvinyl alcohol with a saponification degree of 88% and a polymerization degree of 20,000
15.2gr and Na 2SOFour 5.4 gr to 300 gr
The solution dissolved in water was heated to 60 ° C.
【００９９】（３）懸濁重合
Ｗ相を攪拌しつつ、Ｏ相を投入し、６０℃の温度を保ち
つつ約１５時間重合を行った。(3) Suspension Polymerization While stirring the W phase, the O phase was added and polymerization was carried out for about 15 hours while maintaining the temperature of 60 ° C.
【０１００】（４）多孔性粒子の洗浄
上記により製造した粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ上
に移し、Ｗ相を濾別した。その後、粒子容量の１０倍の
ジオキサンで洗浄した。引き続き、分級操作を行い、１
００μｍから３００μｍの粒径範囲の多孔性粒子を得
た。(4) Washing of Porous Particles The particles produced as described above were transferred onto a Nutsche with a filter paper beforehand, and the W phase was filtered off. Then, it was washed with 10 times the particle volume of dioxane. Continue to classify, 1
Porous particles with a particle size range of 00 μm to 300 μm were obtained.
【０１０１】（５）含液率及び含水率の測定
製造した粒子のジオキサンの含液率を、ケット式水分計
で１２０℃、１５分間加熱して粒子の重量減より求め
た。その結果、含液率は７０．２％であった。その後、
水で良く洗浄を行い、ジオキサンを洗い出し、水含有多
孔性粒子を得た。該粒子の含水率をケット式水分計で１
２０℃、１５分間加熱して粒子の重量減より求めた。そ
の結果、含水率は６０．９％であった。(5) Measurement of liquid content and water content The liquid content of dioxane in the produced particles was determined by heating the particles at 120 ° C. for 15 minutes with a water content meter to reduce the weight of the particles. As a result, the liquid content was 70.2%. afterwards,
It was thoroughly washed with water to wash out dioxane to obtain water-containing porous particles. The water content of the particles is 1 using a ket type moisture meter.
It was obtained by heating at 20 ° C. for 15 minutes and reducing the weight of the particles. As a result, the water content was 60.9%.
【０１０２】製造例 ５
（１）Ｏ相の調製
ビニルベンジルグリシジルエーテルを１７．０ｇｒ、高
純度のジビニルベンゼン３．９ｇｒ、開始剤であるベン
ジルパーオキサイド（ＢＰＯ）０．８ｇｒをオクタン
８．０ｍｌと４−メチル−２−ペンタノール２２ｍｌの
混合溶媒に添加して攪拌した。Production Example 5 (1) Preparation of O Phase 17.0 gr of vinylbenzyl glycidyl ether, 3.9 gr of high-purity divinylbenzene, and 0.8 gr of benzyl peroxide (BPO) as an initiator were added to 8.0 ml of octane. 4-Methyl-2-pentanol was added to a mixed solvent of 22 ml and stirred.
【０１０３】（２）Ｗ相の調製
鹸化度８８％、重合度２００００のポリビニルアルコー
ル４ｇｒとＮａ2ＳＯ4３ｇｒを２００ｇｒの水に溶解し
た溶液を８０℃に加温した。(2) Preparation of W Phase A solution of polyvinyl alcohol ( 4 gr) having a saponification degree of 88% and a polymerization degree of 20,000 and Na 2 SO 4 ( 3 gr) dissolved in 200 gr of water was heated to 80 ° C.
【０１０４】（３）懸濁重合
Ｗ相を攪拌しつつＯ相を短時間で投入し、８０℃の温度
を保ちつつ約１０時間重合を行った。(3) Suspension Polymerization The O phase was added in a short time while stirring the W phase, and the polymerization was carried out for about 10 hours while maintaining the temperature of 80 ° C.
【０１０５】（４）多孔性粒子の洗浄
上記により製造された粒子を予め濾紙を引いたヌッチェ
上に移し、Ｗ相を濾別した。その後、粒子容量の１０倍
のジオキサンで洗浄し、分級操作を行い、１００μｍか
ら３００μｍの粒径範囲の多孔性粒子を得た。その後、
水で洗浄してジオキサンを洗い出し、二重構造吸着剤を
製造するための原料である多孔性粒子とした。(4) Washing of Porous Particles The particles produced as described above were transferred onto a Nutsche with a filter paper beforehand and the W phase was filtered off. Then, the particles were washed with 10 times the particle volume of dioxane and classified to obtain porous particles having a particle size range of 100 μm to 300 μm. afterwards,
Dioxane was washed out by washing with water to obtain porous particles as a raw material for producing the double-structured adsorbent.
【０１０６】実施例 １
（１）排除限界分子量の測定
製造例１で製造した多孔性粒子のゲルスラリーＴＨＦ液
を用いて、内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス
製カラムに最密充填になるように充填した。次に、液体
クロマトグラフィー装置（東ソー（株）製、商品名ＲＩ
−８０００検出器を装備した商品名ＨＬＣ−８０３Ｄ）
に該カラムを装着した。引き続き、種々の分子量のポリ
スチレン標準物質のＴＨＦ溶液を用い、その溶出容量か
ら排除限界分子量を求めた。溶離液にはＴＨＦを用い、
２ｍｌ／分の流速で測定を行った。この結果、該粒子の
排除限界分子量は、３３万であった。
（２）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例１で製造し乾燥させた多孔性粒子３０．０ｇｒ、
純水１３８．０ｇｒ及びポリエチレングリコール１００
０（和光純薬（株）、分子量約１０００）４２．０ｇｒ
を攪拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取
り、内温が８０℃になるように攪拌しながら加熱した。
約１時間後、内温が８０℃に保持されているのを確認し
て４８％ＮａＯＨ水溶液を１４．３ｇｒ添加し、８０℃
で１５時間攪拌した。１５時間後、加熱攪拌を止めてゲ
ルをグラスフィルター上に移し、ろ液のｐＨが中性にな
るまで６０℃の純水で繰り返し洗浄した。引き続き、グ
ラスフィルター上でジオキサンを用いて３回洗浄した。
その後、ケット式水分計で１２０℃、１５分加熱してジ
オキサンの含液率を求めると６３．１％であった。この
多孔性吸着剤の残存Ｃｌ量を元素分析法で測定し、元の
Ｃｌ量との差を元のＣｌ量で除した値を部分親水化率と
すると、部分親水化率は６．８％であった。Example 1 (1) Measurement of exclusion limit molecular weight Using the gel slurry THF solution of the porous particles produced in Production Example 1, a stainless steel column having an inner diameter of 22 mm and a length of 150 mm was packed so as to be the closest packed. did. Next, a liquid chromatography device (manufactured by Tosoh Corporation, trade name RI)
-Product name HLC-803D equipped with -8000 detector)
The column was attached to. Subsequently, the exclusion limit molecular weight was determined from the elution capacity of THF solutions of polystyrene standard substances having various molecular weights. THF is used as the eluent,
The measurement was performed at a flow rate of 2 ml / min. As a result, the exclusion limit molecular weight of the particles was 330,000. (2) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound onto outer surface of porous particles 30.0 gr of porous particles produced and dried in Production Example 1
Pure water 138.0 gr and polyethylene glycol 100
0 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight about 1000) 42.0 gr
Was weighed into a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade, and heated while stirring so that the internal temperature became 80 ° C.
About 1 hour later, after confirming that the internal temperature was kept at 80 ° C, 14.3g of 48% NaOH aqueous solution was added, and the temperature was kept at 80 ° C.
It was stirred for 15 hours. After 15 hours, heating and stirring were stopped, the gel was transferred onto a glass filter, and repeatedly washed with pure water at 60 ° C. until the pH of the filtrate became neutral. Subsequently, the glass filter was washed three times with dioxane.
Then, it was heated at 120 ° C. for 15 minutes with a ket type moisture meter to obtain a liquid content of dioxane, which was 63.1%. The residual Cl content of this porous adsorbent was measured by elemental analysis, and the partial hydrophilicization ratio was calculated by dividing the difference from the original Cl content by the original Cl content to give a partial hydrophilicization ratio of 6.8%. Met.
【０１０７】（３）内部表面のアミノ化
続いてトリメチルアミンによるアミノ化反応を実施し
た。まず、上記のようにして部分親水化したジオキサン
含有吸着剤５４．２ｇｒと３０％トリメチルアミン水溶
液７０ｇｒを攪拌羽根付３００ｍｌオートクレーブに秤
り取り、室温で３０分間攪拌した後、８０℃に昇温して
７時間処理した。その後、５０℃の温水で吸着剤を洗浄
した。このようにして得られた吸着剤をＮａＯＨ水溶液
と接触させて、ＯＨ型に変換後、０．５ＮのＨＣＬで滴
定して、イオン交換容量を求めると、０．４１ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌであった。(3) Amination of inner surface Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. First, 54.2 gr of the dioxane-containing adsorbent partially hydrophilized as described above and 70 gr of a 30% trimethylamine aqueous solution were weighed in a 300 ml autoclave with stirring blades, stirred at room temperature for 30 minutes, and then heated to 80 ° C. It was treated for 7 hours. Then, the adsorbent was washed with warm water at 50 ° C. The adsorbent thus obtained was brought into contact with an aqueous NaOH solution, converted into an OH type, and then titrated with 0.5N HCL to obtain an ion exchange capacity of 0.41 meq /
It was ml-gel.
【０１０８】（４）ブルーデキストランの吸着
予め水を張った下栓とガラスフィルター付きのカラム
に、前記のようにして外表面にアルコール性ＯＨ基含有
化合物を固定化した吸着剤を正確に１ｍｌ計り取り充填
した。引き続き、０．９％のＮａＣｌ水溶液で吸着剤を
洗浄し、ブルーデキストラン（商品名、ファルマシア社
製、分子量２００万）２．５ｍｇを０．９％ＮａＣｌ水
溶液１ｍｌに溶解した水溶液を１ｍｌ正確に計り取り、
カラムに注入し、更に、０．９％ＮａＣｌ溶液をカラム
に滴下して通過液が１０ｍｌになるよう調節した。(4) Adsorption of blue dextran Accurately measure 1 ml of the adsorbent having the alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface as described above, in a column having a lower stopper and a glass filter prefilled with water. It was filled up. Subsequently, the adsorbent was washed with 0.9% NaCl aqueous solution, and 1 ml of an aqueous solution prepared by dissolving 2.5 mg of blue dextran (trade name, manufactured by Pharmacia, molecular weight 2,000,000) in 1 ml of 0.9% NaCl aqueous solution was accurately measured. take,
It was injected into the column, and a 0.9% NaCl solution was added dropwise to the column to adjust the passing liquid to 10 ml.
【０１０９】６１５ｎｍの波長の分光光度計で通過液中
のブルーデキストラン量を測定し、二重構造吸着剤への
吸着量を計算した結果、０．１８ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌで
あった。この結果から、吸着剤の外表面がアルコール性
化合物で固定化されていることが確認された。The amount of blue dextran in the passing solution was measured with a spectrophotometer having a wavelength of 615 nm, and the amount adsorbed on the double structure adsorbent was calculated. As a result, it was 0.18 mg / ml-gel. From this result, it was confirmed that the outer surface of the adsorbent was immobilized with an alcoholic compound.
【０１１０】（５）ヘパリンの吸着量の測定
予め、純水を張った下栓及びフィルター付きカラムに内
部表面をアミノ化した二重構造吸着剤を１ｍｌ正確に秤
り取り、自然沈降状態で充填した。引き続き、ＮａＣｌ
溶液で吸着剤を洗浄した。次に０．９％ＮａＣｌ水溶液
に３０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したヘパリン溶液３ｍｌ
を正確に採取し、カラムに注入した。カラムを緩やかに
１．５時間振蕩した後、カラムの上澄み液を採取し、分
析した。検出器に示差屈折計（東ソー（株）製、商品名
ＲＩ−８０２０）を備えた液体クロマトグラフィー装置
（東ソー（株）製、商品名ＴＳＫＧｅｌα−３０００を
充填した内径７．８ｍｍ、長さ３０ｃｍのカラムを装
着）に、５０ｍＭ硫酸ナトリウム水溶液溶離液を０．７
５ｍｌ／分の流速で流した。既知の濃度のヘパリン溶液
から検量線を作成し、ヘパリン溶出ピーク面積からヘパ
リン吸着量を求めた結果、ヘパリンの吸着量は３９ｍｇ
／ｍｌ−ｇｅｌであった。(5) Measurement of heparin adsorption amount 1 ml of a double structure adsorbent whose inner surface was aminated was accurately weighed in advance on a column with a bottom stopper and a filter filled with pure water and filled in a state of natural sedimentation. did. Continuously, NaCl
The adsorbent was washed with the solution. Next, 3 ml of a heparin solution dissolved in a 0.9% NaCl aqueous solution at a concentration of 30 mg / ml.
Was accurately collected and injected into the column. After gently shaking the column for 1.5 hours, the supernatant of the column was collected and analyzed. Liquid chromatography device (manufactured by Tosoh Corporation, trade name RI-8020) equipped with a differential refractometer (manufactured by Tosoh Corporation, trade name RI-8020) in the detector, having an inner diameter of 7.8 mm and a length of 30 cm. (Equipped with a column), add 50 mM sodium sulfate aqueous solution eluent to 0.7
Flow rate was 5 ml / min. A calibration curve was created from a heparin solution of known concentration, and the heparin adsorption amount was calculated from the heparin elution peak area. As a result, the heparin adsorption amount was 39 mg.
/ Ml-gel.
【０１１１】実施例 ２
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
実施例１で用いたポリエチレングリコール１０００をポ
リエチレングリコール３０００（和光純薬（株）製、分
子量３０００）とした以外は実施例１と同様の操作を行
い、部分親水化吸着剤を製造した。この吸着剤のジオキ
サン含液率は６１．８％、部分親水化率は６．１％であ
った。Example 2 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Polyethylene glycol 1000 used in Example 1 was replaced with polyethylene glycol 3000 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 3000). The same operation as in Example 1 was carried out except for the above, to produce a partially hydrophilized adsorbent. The dioxane liquid content of this adsorbent was 61.8%, and the partial hydrophilization ratio was 6.1%.
【０１１２】（２）内部表面のアミノ化
前記のようにして製造したジオキサン含有部分親水化吸
着剤を５２．４ｇｒ使用した以外は実施例１と同様の操
作を行い、内部表面アミノ化多孔性吸着剤を製造した。
イオン交換容量を測定した結果は、０．４３ｍｅｑ／ｍ
ｌ−ｇｅｌであった。(2) Amination of inner surface Aminated porous adsorption of inner surface was carried out in the same manner as in Example 1 except that 52.4 gr of the dioxane-containing partially hydrophilized adsorbent produced as described above was used. The agent was manufactured.
The result of measuring the ion exchange capacity is 0.43 meq / m
It was 1-gel.
【０１１３】（３）ブルーデキストランの吸着
前記のアルコール性ＯＨ基含有化合物を固定化した吸着
剤を用い、実施例１と同様の操作を行い、ブルーデキス
トランの吸着量を求めた結果、０．１６ｍｇ／ｍｌ−ｇ
ｅｌであった。(3) Adsorption of blue dextran Using the above-mentioned adsorbent having the alcoholic OH group-containing compound immobilized thereon, the same operation as in Example 1 was carried out, and the adsorbed amount of blue dextran was determined to be 0.16 mg. / Ml-g
It was el.
【０１１４】（３）ヘパリンの吸着量の測定
前記の内部表面をアミノ化した吸着剤を用い、実施例１
と同様の操作でヘパリン吸着量を求めた結果、吸着量は
３３ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(3) Measurement of the amount of heparin adsorbed Example 1 was carried out using the adsorbent whose inner surface was aminated.
As a result of obtaining the heparin adsorption amount by the same operation as above, the adsorption amount was 33 mg / ml-gel.
【０１１５】実施例 ３
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
実施例１で用いたポリエチレングリコール１０００をジ
トリメチロールエタンとした以外は実施例１と同様の操
作を行い、部分親水化吸着剤を製造した。この吸着剤の
ジオキサン含液率は６３．４％、部分親水化率は６．９
％であった。Example 3 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles The same operation as in Example 1 except that the polyethylene glycol 1000 used in Example 1 was changed to ditrimethylolethane. Was carried out to produce a partially hydrophilized adsorbent. This adsorbent had a dioxane liquid content of 63.4% and a partial hydrophilization ratio of 6.9.
%Met.
【０１１６】（２）内部表面のアミノ化
前記のようにして製造したジオキサン含有部分親水化吸
着剤を５２．４ｇｒ使用した以外は実施例１と同様の操
作を行い、内部表面アミノ化多孔性吸着剤を製造した。
イオン交換容量を測定した結果は、０．３８ｍｅｑ／ｍ
ｌ−ｇｅｌであった。(2) Amination of inner surface Aminated porous adsorption on inner surface was carried out in the same manner as in Example 1 except that 52.4 gr of the dioxane-containing partially hydrophilized adsorbent produced as described above was used. The agent was manufactured.
The result of measuring the ion exchange capacity is 0.38 meq / m
It was 1-gel.
【０１１７】（３）ブルーデキストランの吸着
前記のアルコール性ＯＨ基含有吸着剤を用い、実施例１
と同様の操作を行い、ブルーデキストランの吸着量を求
めた結果、０．１６ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(3) Adsorption of Blue Dextran Using the alcoholic OH group-containing adsorbent described above, Example 1
The same operation as above was carried out, and the adsorbed amount of blue dextran was determined to be 0.16 mg / ml-gel.
【０１１８】（４）ヘパリンの吸着量の測定
前記の内部表面をアミノ化した吸着剤を用い、実施例１
と同様の操作でヘパリン吸着量を求めた結果、４３ｍｇ
／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin Example 1 was conducted using the adsorbent whose inner surface was aminated.
As a result of obtaining the heparin adsorption amount by the same operation as the above, 43 mg
/ Ml-gel.
【０１１９】実施例 ４
（１）排除限界分子量の測定
製造例２で製造した多孔性粒子のゲルスラリーＴＨＦ液
を用い、実施例１と同様の操作を行って排除限界分子量
を求めた。この結果、該粒子の排除限界分子量は、３２
万であった。Example 4 (1) Measurement of exclusion limit molecular weight Using the gel slurry THF solution of the porous particles produced in Production Example 2, the same operation as in Example 1 was carried out to determine the exclusion limit molecular weight. As a result, the exclusion limit molecular weight of the particles was 32.
It was good.
【０１２０】（２）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
製造例１で製造し乾燥させた多孔性粒子及びポリエチレ
ングリコール１０００の替わりに製造例２で製造し乾燥
させた多孔性粒子及びポリエチレングリコール２０００
（和光純薬（株）製、分子量２０００）を用いて実施例
１と同様の操作を行った。製造された粒子のジオキサン
含液率は６０．１％、部分親水化率は５．９％であっ
た。(2) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles [0120] Instead of the porous particles and polyethylene glycol 1000 produced and dried in Production Example 1, produced and dried in Production Example 2 Porous particles and polyethylene glycol 2000
The same operation as in Example 1 was performed using (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 2000). The produced particles had a dioxane liquid content of 60.1% and a partial hydrophilization rate of 5.9%.
【０１２１】（３）内部表面のアミノ化
実施例１で製造した部分親水化吸着剤の替わりに、前記
のようにして製造した部分親水化吸着剤を５０．１ｇｒ
使用した以外は実施例１と同様の操作を行い、内部表面
アミノ化多孔性吸着剤を製造した。イオン交換容量を測
定した結果は、０．３７ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。(3) Amination of inner surface In place of the partially hydrophilized adsorbent produced in Example 1, 50.1 gr of the partially hydrophilized adsorbent produced as described above was used.
The same operation as in Example 1 was carried out except that it was used to produce an inner surface aminated porous adsorbent. The result of measuring the ion exchange capacity was 0.37 meq / ml-gel.
【０１２２】（４）ブルーデキストランの吸着
前記のアルコール性ＯＨ基含有化合物を固定化した吸着
剤を用い、実施例１と同様の操作を行い、ブルーデキス
トランの吸着量を求めた結果、０．１７ｍｇ／ｍｌ−ｇ
ｅｌであった。(4) Adsorption of blue dextran Using the above-mentioned adsorbent on which the alcoholic OH group-containing compound was immobilized, the same operation as in Example 1 was carried out and the adsorbed amount of blue dextran was found to be 0.17 mg. / Ml-g
It was el.
【０１２３】（５）ヘパリンの吸着量の測定
前記の内部表面をアミノ化した吸着剤を用い、実施例１
と同様の操作でヘパリン吸着量を求めた結果、吸着量は
４０ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(5) Measurement of adsorbed amount of heparin Using the adsorbent whose inner surface was aminated, Example 1 was used.
As a result of obtaining the heparin adsorption amount by the same operation as, the adsorption amount was 40 mg / ml-gel.
【０１２４】実施例 ５
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
実施例４で用いたポリエチレングリコール２０００をポ
リエチレングリコール６０００（和光純薬（株）製、分
子量６０００）とした以外は実施例４と同様の操作を行
い、部分親水化吸着剤を製造した。この吸着剤のジオキ
サン含液率は５９．８％、部分親水化率は５．７％であ
った。Example 5 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Polyethylene glycol 2000 used in Example 4 was replaced with polyethylene glycol 6000 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 6000). The same operation as in Example 4 was carried out except for the above, to produce a partially hydrophilized adsorbent. The liquid content of dioxane in this adsorbent was 59.8%, and the partial hydrophilization ratio was 5.7%.
【０１２５】（２）細孔内部表面のアミノ化
前記のようにして製造した部分親水化吸着剤を４９．８
ｇｒ使用した以外は実施例４と同様の操作を行い、内部
表面アミノ化多孔性吸着剤を製造した。イオン交換容量
を測定した結果は、０．３４ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌであ
った。(2) Amination of inner surface of pores The partially hydrophilized adsorbent produced as described above was used for 49.8.
The same operation as in Example 4 was carried out except that gr was used to produce an inner surface aminated porous adsorbent. The result of measuring the ion exchange capacity was 0.34 meq / ml-gel.
【０１２６】（３）ブルーデキストランの吸着
前記のアルコール性ＯＨ基で固定化した吸着剤を用い、
実施例１と同様の操作を行い、ブルーデキストランの吸
着量を求めた結果、０．１６ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。
（４）ヘパリンの吸着量の測定
前記の内部表面をアミノ化した吸着剤を用い、実施例１
と同様の操作でヘパリン吸着量を求めた結果、３０ｍｇ
／ｍｌ−ｇｅｌであった。(3) Adsorption of blue dextran Using the adsorbent immobilized with alcoholic OH groups,
The same operation as in Example 1 was performed and the amount of adsorbed blue dextran was determined to be 0.16 mg / ml-gel. (4) Measurement of Heparin Adsorption Amount Example 1 was performed using the adsorbent whose inner surface was aminated.
As a result of obtaining the heparin adsorption amount in the same manner as
/ Ml-gel.
【０１２７】実施例 ６
製造例３で得た多孔性粒子を用いて部分親水化多孔性吸
着材を製造するにあたり、該粒子の基本物性を測定し
た。Example 6 In producing a partially hydrophilized porous adsorbent using the porous particles obtained in Production Example 3, basic physical properties of the particles were measured.
【０１２８】（１）多孔性粒子中のエポキシ量の測定
製造例３で得た多孔性粒子約２ｇｒを容量２００ｍｌの
共栓付三角フラスコに投入した後、秤量した。次に正確
に２５ｍｌの約０．２Ｍ−塩酸／ジオキサン溶液を加
え、攪拌子を入れて室温で３時間穏やかに攪拌した。次
いで、５０ｍｌのエチルアルコールと１ｍｌのフェノー
ルフタレイン溶液を加え、０．１Ｍ−ＮａＯＨ溶液で残
存塩酸量を滴定により求めた。同時に約０．２Ｍ−塩酸
／ジオキサン溶液中の塩酸濃度を０．１Ｍ−ＮａＯＨで
求めた。また、約２ｇｒの多孔性粒子を容量２００ｍｌ
の共栓付三角フラスコに投入、秤量し、７５ｍｌのエチ
ルアルコールを加え、室温で約３０分間攪拌し、フェノ
ールフタレイン溶液を指示薬として０．１Ｍ−ＮａＯＨ
溶液で滴定して、測定粒子中の酸価を求めた。このよう
にして得た残存塩酸量、酸価及び粒子の含液率からエポ
キシ量を求めた結果、エポキシ量は乾燥ゲル１ｇ当り
５．２１ｍｍｏｌであった。(1) Measurement of Epoxy Amount in Porous Particles About 2 gr of the porous particles obtained in Production Example 3 was put into a 200 ml capacity Erlenmeyer flask with a ground stopper and then weighed. Next, exactly 25 ml of about 0.2 M hydrochloric acid / dioxane solution was added, and a stirrer was added and gently stirred at room temperature for 3 hours. Then, 50 ml of ethyl alcohol and 1 ml of phenolphthalein solution were added, and the amount of residual hydrochloric acid was determined by titration with a 0.1 M NaOH solution. At the same time, the concentration of hydrochloric acid in a solution of about 0.2 M hydrochloric acid / dioxane was determined with 0.1 M NaOH. Also, the volume of porous particles of about 2 gr is 200 ml.
Into an Erlenmeyer flask with a ground stopper, weigh it, add 75 ml of ethyl alcohol, stir at room temperature for about 30 minutes, and use phenolphthalein solution as an indicator for 0.1 M NaOH.
The acid value in the measured particles was determined by titrating with a solution. As a result of obtaining the epoxy amount from the residual hydrochloric acid amount, the acid value and the liquid content of the particles thus obtained, the epoxy amount was 5.21 mmol per 1 g of the dry gel.
【０１２９】（２）排除限界分子量及び空孔率の測定
製造例３で得た多孔性粒子のゲルスラリーＴＨＦ溶液を
用いた以外は、実施例１（１）と全く同様の操作を行っ
て、排除限界分子量を求めた。該粒子の排除限界分子量
は３２万であった。(2) Measurement of exclusion limit molecular weight and porosity Exclusion was carried out in the same manner as in Example 1 (1) except that the gel slurry THF solution of the porous particles obtained in Production Example 3 was used. The limiting molecular weight was determined. The exclusion limit molecular weight of the particles was 320,000.
【０１３０】（３）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
製造例３で得た多孔性粒子をよく乾燥させ、その３０ｇ
ｒを２００ｇｒのキシレン液中に浸漬し、４５℃に加温
しながら２４時間放置して含浸させた。キシレンの含浸
率は５１．９％であった。ガラスフィルターでキシレン
溶液を濾別した後、水１０９．８ｇｒとポリエチレング
リコール１０００（和光純薬工業（株）製、分子量約１
０００）３７．８ｇｒをセパラブルフラスコに計り取
り、攪拌機で混合しながら７０℃に加温した。内温が７
０℃になった段階で４８％ＮａＯＨ水溶液１４．３ｇｒ
を添加し、１５時間反応させた。その後、グラスフィル
ターに移し、温水でよく洗浄し、引き続き、ジオキサン
で洗浄して溶媒を除去した。その後、ケット式水分計で
１２０℃、１５分加熱して、ジオキサンの含液率を求め
た結果５７．１％であった。この部分親水化多孔性吸着
材の残存エポキシ量を前記の測定法で測定した結果、乾
燥ゲル１ｇｒ当り４．９４ｍｍｏｌで、部分親水化率は
５．２％であった。(3) Immobilization of Alcoholic OH Group-Containing Compound on External Surface of Porous Particles The porous particles obtained in Production Example 3 were thoroughly dried, and 30 g thereof was dried.
r was dipped in 200 gr of xylene solution and allowed to stand for 24 hours while being heated to 45 ° C. for impregnation. The impregnation rate of xylene was 51.9%. After the xylene solution was filtered off with a glass filter, water 109.8 gr and polyethylene glycol 1000 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight about 1)
000) 37.8 gr was weighed into a separable flask and heated to 70 ° C. while mixing with a stirrer. Inner temperature is 7
48% NaOH aqueous solution 14.3gr at 0 ° C
Was added and reacted for 15 hours. Then, it was transferred to a glass filter, washed well with warm water, and subsequently washed with dioxane to remove the solvent. Then, it was heated at 120 ° C. for 15 minutes with a ket type moisture meter, and the liquid content of dioxane was determined to be 57.1%. The residual epoxy content of the partially hydrophilized porous adsorbent was measured by the above-mentioned measuring method, and as a result, it was 4.94 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partially hydrophilized rate was 5.2%.
【０１３１】（４）細孔内表面のアミノ化
上記（３）で得た部分親水化多孔性吸着材について、引
き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施し
た。まず、部分親水化多孔性吸着材３７．３ｇｒと純水
９７．７ｇｒを攪拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラス
コに計り取り、室温で３０分間攪拌した。次にトリメチ
ルアミンの塩酸塩１１．１ｇｒを添加し、３０分間攪拌
した。次いで水酸化ナトリウム４．５ｇｒを添加し、引
き続き３０分間攪拌した。３０分後に内温が４０℃にな
るように加熱し、４０℃となった後に２時間攪拌した。
２時間後、加熱を停止し、冷却した。内温が２５℃以下
になった時点で、内温が３０℃以上にならないように６
Ｎ−塩酸水溶液１９．０ｇｒを添加した。塩酸滴下後の
内温は２７．４℃、ｐＨは８．３であった。攪拌を止め
て粒子をグラスフィルター上に移し、６０℃の純水６０
０ｍｌで４回洗浄した。このようにして得られた二重構
造吸着材をＮａＯＨ水溶液と接触させてＯＨ型に変換
後、０．５ＮのＨＣＬで滴定してイオン交換容量を求め
るところ、０．３８ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Amination of inner surface of pores The partially hydrophilized porous adsorbent obtained in (3) above was subsequently subjected to an amination reaction with trimethylamine. First, 37.3 gr of the partially hydrophilized porous adsorbent and 97.7 gr of pure water were weighed into a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade, and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 11.1 gr of trimethylamine hydrochloride was added and stirred for 30 minutes. Next, 4.5 gr of sodium hydroxide was added, and the mixture was subsequently stirred for 30 minutes. After 30 minutes, the mixture was heated so that the internal temperature became 40 ° C, and after reaching 40 ° C, the mixture was stirred for 2 hours.
After 2 hours, heating was stopped and cooled. When the internal temperature falls below 25 ° C, keep the internal temperature below 30 ° C. 6
19.0 gr of N-hydrochloric acid aqueous solution was added. The internal temperature after the dropwise addition of hydrochloric acid was 27.4 ° C, and the pH was 8.3. Stop stirring and transfer the particles onto a glass filter.
Wash 4 times with 0 ml. The double structure adsorbent thus obtained was contacted with an aqueous NaOH solution to convert it into an OH type, and titrated with 0.5N HCL to obtain an ion exchange capacity, which was 0.38 meq / ml-gel. It was
【０１３２】（５）ブルーデキストランの吸着測定
予め水を張った下栓とガラスフィルター付きのカラム
に、上記（３）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含
有化合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材を用いた
以外は、実施例１（４）と全く同様の操作を行って、残
存ブルーデキストラン量を測定した。以上のようにして
測定したブルーデキストランの吸着量は、０．１８ｍｇ
／ｍｌ−ｇｅｌであり、吸着材の外表面にアルコール性
化合物が固定化されていることが確認された。(5) Adsorption measurement of blue dextran Partial hydrophilization obtained by immobilizing the alcoholic OH group-containing compound on the outer surface obtained in (3) above in a column equipped with a lower stopper and a glass filter prefilled with water. The amount of residual blue dextran was measured by the same procedure as in Example 1 (4) except that the porous adsorbent was used. The adsorption amount of blue dextran measured as described above was 0.18 mg.
/ Ml-gel, and it was confirmed that the alcoholic compound was immobilized on the outer surface of the adsorbent.
【０１３３】（６）ヘパリンの吸着量の測定
予め、純水を張った下栓及びフィルター付きカラムに、
上記（４）で得た、内表面をアミノ化した二重構造吸着
材を用いた以外は、実施例１（５）と全く同様の操作を
行って、ヘパリン吸着量を求めた結果、ヘパリンの吸着
量は４０ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(6) Measurement of adsorbed amount of heparin
Except for using the double-structured adsorbent having the inner surface aminated obtained in (4) above, exactly the same operation as in Example 1 (5) was carried out to determine the heparin adsorption amount. The adsorption amount was 40 mg / ml-gel.
【０１３４】実施例 ７
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
ポリエチレングリコール１０００をポリエチレングリコ
ール２０００（和光純薬工業（株）製、分子量約２００
０）に替えた以外は実施例６（３）と同様の操作を実施
して部分親水化多孔性吸着材を製造した。吸着材のジオ
キサン含液率は５３．７％、残存エポキシ量は乾燥ゲル
１ｇｒ当り４．９０ｍｍｏｌ、部分親水化率は６．０％
であった。Example 7 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on the outer surface of porous particles Polyethylene glycol 1000 (polyethylene glycol 2000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight about 200) was used.
A partially hydrophilized porous adsorbent was produced by performing the same operation as in Example 6 (3) except that the substituting method was changed to 0). The liquid content of dioxane in the adsorbent was 53.7%, the residual epoxy content was 4.90 mmol per 1 gr of dry gel, and the partial hydrophilization rate was 6.0%.
Met.
【０１３５】（２）細孔内表面のアミノ化
上記（１）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材について、吸
着材３４．６ｇｒと純水１００．４ｇｒを用いた以外は
実施例６（４）と同様の操作を実施して、トリメチルア
ミンによるアミノ化反応を実施した。得られた二重構造
吸着材は０．３５ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であ
った。(2) Amination of Inner Surface of Pore The partially hydrophilized porous adsorbent obtained in the above (1) and having an alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface was adsorbed as 34.6 gr. The same operation as in Example 6 (4) was carried out except that 100.4 gr of water was used to carry out the amination reaction with trimethylamine. The obtained dual structure adsorbent had an exchange capacity of 0.35 meq / ml-gel.
【０１３６】（３）ブルーデキストランの吸着測定
上記（１）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材について、実
施例６（５）と同様の操作を実施しブルーデキストラン
の吸着量を求めた結果、吸着量は０．１４ｍｇ／ｍｌ−
ｇｅｌであった。(3) Adsorption measurement of blue dextran The partially hydrophilized porous adsorbent having the alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface, obtained in (1) above, was used in the same manner as in Example 6 (5). As a result of performing the operation and determining the adsorbed amount of blue dextran, the adsorbed amount was 0.14 mg / ml-
It was gel.
【０１３７】（４）ヘパリンの吸着量の測定
上記（２）で得た、内表面をアミノ化した二重構造吸着
材について実施例６（６）と同様の操作を行い、ヘパリ
ンの吸着量を測定した結果、ヘパリンの吸着量は３７ｍ
ｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was measured in the same manner as in Example 6 (6) for the double-structured adsorbent having aminated inner surface obtained in (2) above. As a result of the measurement, the adsorbed amount of heparin is 37 m.
It was g / ml-gel.
【０１３８】実施例 ８
製造例４で得た多孔性粒子を用いて部分親水化多孔性吸
着材を製造するにあたり、該粒子の基本物性を測定し
た。Example 8 In producing a partially hydrophilized porous adsorbent using the porous particles obtained in Production Example 4, basic physical properties of the particles were measured.
【０１３９】（１）多孔性粒子中のエポキシ量の測定
製造例４で得た多孔性粒子を用いた以外は実施例６
（１）と同様の操作を実施して、多孔性粒子のエポキシ
含有量を求めた結果、乾燥ゲル１ｇｒ当たり５．３５ｍ
ｍｏｌであった。(1) Measurement of Epoxy Amount in Porous Particles Example 6 except that the porous particles obtained in Production Example 4 were used.
The same operation as in (1) was carried out to determine the epoxy content of the porous particles. As a result, 5.35 m per 1 gr of dry gel
It was mol.
【０１４０】（２）排除限界分子量の測定
製造例４で得た多孔性粒子のゲルスラリー水溶液を用い
て、内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍのガラス製カラムに
最密充填になるように充填した。次に、液体クロマトグ
ラフィー装置（東ソー（株）製、商品名ＲＩ−８０００
検出器を装備したＨＬＣ−８０３Ｄ）に該カラムを装着
した。引き続き、標準物質に分子量４０００万のデキス
トラン及びプルランを用い、２ｍｌ／分の流速で種々の
分子量の標準物質を注入し、その溶出容量から排除限界
分子量を求めた。該粒子の排除限界分子量は、３５万で
あった。(2) Measurement of exclusion limit molecular weight Using the gel slurry aqueous solution of the porous particles obtained in Production Example 4, a glass column having an inner diameter of 22 mm and a length of 150 mm was packed so as to be closest packed. Next, a liquid chromatography device (manufactured by Tosoh Corporation, trade name RI-8000)
The column was attached to a HLC-803D) equipped with a detector. Subsequently, dextran and pullulan having a molecular weight of 40 million were used as standard substances, standard substances having various molecular weights were injected at a flow rate of 2 ml / min, and the exclusion limit molecular weight was determined from the elution volume. The exclusion limit molecular weight of the particles was 350,000.
【０１４１】（３）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
製造例４で得た多孔性粒子をよく乾燥させ、その３０ｇ
ｒを２００ｇｒの酢酸ブチル液中に浸漬し、４５℃に加
温しながら２４時間放置して含浸させた。酢酸ブチルの
含浸率は５４．０％であった。ガラスフィルターで酢酸
ブチル溶液を濾別後、水１０７．０ｇｒとソルビトール
３７．８ｇｒをセパラブルフラスコに計り取り、攪拌機
で混合しながら７０℃に加温した。内温が７０℃になっ
た段階で４８％ＮａＯＨ水溶液１４．３ｇｒを添加し
て、１５時間反応させた。その後、グラスフィルターに
移し、温水でよく洗浄し、引き続き、ジオキサンで洗浄
して溶媒を除去した。その後、ケット式水分計で１２０
℃、１５分加熱して、ジオキサンの含液率を求めた結果
６８．１％であった。この部分親水化多孔性吸着材の残
存エポキシ量を前記の測定法で測定した結果、乾燥ゲル
１ｇｒ当り５．００ｍｍｏｌで、部分親水化率は６．５
％であった。(3) Immobilization of Alcoholic OH Group-Containing Compound on External Surface of Porous Particles The porous particles obtained in Production Example 4 were thoroughly dried, and 30 g thereof was dried.
r was immersed in 200 gr of a butyl acetate solution and allowed to stand for 24 hours while being heated to 45 ° C. for impregnation. The impregnation rate of butyl acetate was 54.0%. After the butyl acetate solution was filtered off with a glass filter, 107.0 gr of water and 37.8 gr of sorbitol were weighed into a separable flask and heated to 70 ° C. while mixing with a stirrer. When the internal temperature reached 70 ° C., 14.3 gr of 48% NaOH aqueous solution was added and reacted for 15 hours. Then, it was transferred to a glass filter, washed well with warm water, and subsequently washed with dioxane to remove the solvent. After that, 120 with a ket type moisture meter
After heating at ℃ for 15 minutes, the liquid content of dioxane was calculated and found to be 68.1%. As a result of measuring the amount of residual epoxy of the partially hydrophilized porous adsorbent by the above-mentioned measuring method, it was 5.00 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partially hydrophilized ratio was 6.5.
%Met.
【０１４２】（４）細孔内表面のアミノ化
上記（３）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材について、５
０．２ｇｒを用いた以外は実施例６（４）と同様の操作
を実施して、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実
施した。得られた二重構造吸着材は０．３３ｍｅｑ／ｍ
ｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(4) Amination of Inner Surface of Pores Partially Hydrophilized Porous Adsorbent Obtained in (3) and Having Alcoholic OH Group-Containing Compound Immobilized on Outer Surface
The same operation as in Example 6 (4) was carried out except that 0.2 gr was used to carry out the amination reaction with trimethylamine. The obtained dual structure adsorbent is 0.33 meq / m
It was the exchange capacity of 1-gel.
【０１４３】（５）ブルーデキストランの吸着測定
上記（３）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した吸着材について、実施例６（５）と同
様の操作を実施してブルーデキストランの吸着量を求め
た結果、吸着量は０．１２ｍｇｒ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。(5) Adsorption measurement of blue dextran The adsorbent obtained in (3) above and having an alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface was subjected to the same operation as in Example 6 (5). As a result of obtaining the adsorbed amount of blue dextran, the adsorbed amount was 0.12 mgr / ml-gel.
【０１４４】（６）ヘパリンの吸着量の測定
上記（４）で得た、内表面をアミノ化した二重構造吸着
材について実施例６（６）と同様の操作を実施し、ヘパ
リンの吸着量を測定した結果、ヘパリンの吸着量は４１
ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(6) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was carried out in the same manner as in Example 6 (6) with respect to the dual structure adsorbent having aminated inner surface obtained in (4) above. As a result, the adsorption amount of heparin was 41
It was mg / ml-gel.
【０１４５】実施例 ９
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
実施例８（３）で得た、酢酸ブチルの含浸率５４．０％
の多孔性粒子６５．２ｇｒ、水１０７．０ｇｒ及びジト
リメチロールエタン３７．８ｇｒをセパラブルフラスコ
に計り取り、以後は実施例８（３）と同様の操作を実施
して表面にアルコール性ＯＨ基含有化合物を固定化した
部分親水化多孔性吸着材を得た。この多孔性吸着材の残
存エポキシ量を測定した結果、乾燥ゲル１ｇｒ当り５．
０６ｍｍｏｌで、部分親水化率は５．４％であった。Example 9 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on the outer surface of porous particles The impregnation rate of butyl acetate obtained in Example 8 (3) was 54.0%.
65.2 gr of porous particles, 107.0 gr of water and 37.8 gr of ditrimethylolethane were weighed into a separable flask, and thereafter, the same operation as in Example 8 (3) was carried out to contain an alcoholic OH group on the surface. A partially hydrophilized porous adsorbent having the compound immobilized thereon was obtained. As a result of measuring the amount of residual epoxy of this porous adsorbent, 5.
At 06 mmol, the partial hydrophilization rate was 5.4%.
【０１４６】（２）細孔内表面のアミノ化
上記（１）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材について、５
０．２ｇｒを用いた以外は実施例６（４）と同様の操作
を実施して、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実
施した。得られた二重構造吸着材は０．３９ｍｅｑ／ｍ
ｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Regarding the partially hydrophilized porous adsorbent obtained in the above (1), in which an alcoholic OH group-containing compound is immobilized on the outer surface, 5
The same operation as in Example 6 (4) was carried out except that 0.2 gr was used to carry out the amination reaction with trimethylamine. The obtained dual structure adsorbent was 0.39 meq / m
It was the exchange capacity of 1-gel.
【０１４７】（３）ブルーデキストランの吸着測定
上記（１）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材について、実
施例６（５）と同様の操作を実施してブルーデキストラ
ンの吸着量を求めた結果、０．０８ｍｇｒ／ｍｌ−ｇｅ
ｌであった。(3) Adsorption measurement of blue dextran The partially hydrophilized porous adsorbent having the alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface, obtained in (1) above, was used in the same manner as in Example 6 (5). The amount of blue dextran adsorbed was determined by performing the operation, and as a result, it was 0.08 mgr / ml-ge.
It was l.
【０１４８】（４）ヘパリンの吸着量の測定
上記（２）で得た、内表面をアミノ化した二重構造吸着
材について実施例６（６）と同様の操作を実施し、ヘパ
リンの吸着量を測定した結果、ヘパリンの吸着量は４５
ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was carried out in the same manner as in Example 6 (6) for the double-structured adsorbent whose inner surface was aminated obtained in (2) above. As a result, the amount of heparin adsorbed was 45
It was mg / ml-gel.
【０１４９】実施例 １０
製造例１で得た多孔性粒子を用いて部分親水化多孔性吸
着材を製造するにあたり、該粒子の基本物性を測定し
た。Example 10 In producing a partially hydrophilized porous adsorbent using the porous particles obtained in Production Example 1, basic physical properties of the particles were measured.
【０１５０】（１）排除限界分子量の測定
排除限界分子量は実施例１で既に測定済みで、３３万で
ある。(1) Measurement of exclusion limit molecular weight The exclusion limit molecular weight was 330,000, which was already measured in Example 1.
【０１５１】（２）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
製造例１で得た多孔性粒子をよく乾燥させ、その３０ｇ
ｒを２００ｇｒのトルエン液中に浸漬し、４５℃に加温
しながら２４時間放置して含浸させた。トルエンの含浸
率は５０．２％であった。ガラスフィルターでトルエン
溶液を濾別した後、水１１２．０ｇｒとポリエチレング
リコール３０００（和光純薬工業（株）製、分子量約３
０００）３７．８ｇｒをセパラブルフラスコに計り取
り、攪拌機で混合しながら７０℃に加温した。内温が７
０℃になった段階で４８％ＮａＯＨ水溶液１８．８ｇｒ
を添加し、１０時間反応させた。その後、グラスフィル
ターに移し、温水でよく洗浄し、引き続き、ジオキサン
で洗浄して溶媒を除去した。その後、ケット式水分計で
１２０℃、１５分加熱して、ジオキサンの含液率を求め
た結果５７．３％であった。この部分親水化多孔性吸着
材を乾燥した後、元素分析にて残存Ｃｌ量を求め、親水
化率を算出したところ、部分親水化率は６．５％であっ
た。(2) Immobilization of Alcoholic OH Group-Containing Compound on External Surface of Porous Particles The porous particles obtained in Production Example 1 were thoroughly dried, and 30 g thereof was dried.
r was immersed in 200 gr of a toluene solution and allowed to stand for 24 hours while being heated to 45 ° C. for impregnation. The impregnation rate of toluene was 50.2%. After filtering the toluene solution with a glass filter, 112.0 gr of water and polyethylene glycol 3000 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight of about 3)
000) 37.8 gr was weighed into a separable flask and heated to 70 ° C. while mixing with a stirrer. Inner temperature is 7
48% NaOH aqueous solution 18.8 gr at the stage of 0 ° C
Was added and reacted for 10 hours. Then, it was transferred to a glass filter, washed well with warm water, and subsequently washed with dioxane to remove the solvent. Then, it was heated at 120 ° C. for 15 minutes with a ket type moisture meter, and the liquid content of dioxane was determined to be 57.3%. After drying the partially hydrophilized porous adsorbent, the residual Cl amount was obtained by elemental analysis and the hydrophilization rate was calculated. As a result, the hydrophilization rate was 6.5%.
【０１５２】（３）細孔内表面のアミノ化
上記（２）で得た部分親水化多孔性吸着材について、引
き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施し
た。まず、部分親水化多孔性吸着材４６．８ｇｒと３０
％トリメチルアミン水溶液７０ｇｒを攪拌羽根付３００
ｍｌオートクレーブに計り取り、室温で３０分間攪拌し
た後、８０℃に昇温して７時間処理した。その後、５０
℃の温水で該吸着材を洗浄した。このようにして得られ
た吸着材をＮａＯＨ水溶液と接触させてＯＨ型に変換
後、０．５ＮのＨＣＬで滴定した。このようにして得ら
れた二重構造充填材のイオン交換容量を求めた結果、
０．３８ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(3) Amination of inner surface of pores The partially hydrophilized porous adsorbent obtained in the above (2) was subsequently subjected to an amination reaction with trimethylamine. First, the partially hydrophilized porous adsorbents 46.8 gr and 30
% Trimethylamine aqueous solution 70gr 300 with stirring blade
After weighing in a ml autoclave and stirring at room temperature for 30 minutes, the temperature was raised to 80 ° C. and treated for 7 hours. Then 50
The adsorbent was washed with warm water at ℃. The adsorbent thus obtained was contacted with a NaOH aqueous solution to convert it into an OH type, and then titrated with 0.5N HCL. As a result of determining the ion exchange capacity of the double structure filler thus obtained,
It was 0.38 meq / ml-gel.
【０１５３】（４）ブルーデキストランの吸着測定
上記（２）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基を固定
化した部分親水化多孔性吸着材について、実施例６
（５）と同様の操作を実施しブルーデキストランの吸着
量を求めた結果、０．１６ｍｇｒ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。(4) Adsorption measurement of blue dextran The partially hydrophilized porous adsorbent having the alcoholic OH group immobilized on the outer surface obtained in (2) above was used in Example 6
As a result of performing the same operation as in (5) and determining the adsorbed amount of blue dextran, it was 0.16 mgr / ml-gel.
【０１５４】（５）ヘパリンの吸着量の測定
上記（３）で得た、内表面をアミノ化した二重構造吸着
材について実施例６（６）と同様の操作を行い、ヘパリ
ンの吸着量を測定した結果、ヘパリンの吸着量は３５ｍ
ｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(5) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was measured in the same manner as in Example 6 (6) with respect to the dual structure adsorbent having an aminated inner surface obtained in (3) above. As a result of measurement, the adsorbed amount of heparin is 35 m.
It was g / ml-gel.
【０１５５】実施例 １１
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
実施例１０（２）で得た、トルエンの含浸率５０．２％
の多孔性粒子６０．２ｇｒ、水１１２．０ｇｒ及びマル
チトール３７．８ｇｒをセパラブルフラスコに計り取
り、以後は実施例１０（２）と同様の操作を実施して表
面にアルコール性ＯＨ基含有化合物を固定化した部分親
水化多孔性吸着材を得た。この部分親水化多孔性吸着材
の部分親水化率は５．５％であった。Example 11 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Obtained in Example 10 (2), the impregnation rate of toluene was 50.2%.
60.2 gr of porous particles, 112.0 gr of water, and 37.8 gr of maltitol were weighed out in a separable flask, and thereafter, the same operation as in Example 10 (2) was carried out to prepare the alcoholic OH group-containing compound on the surface. A partially hydrophilized porous adsorbent on which was immobilized was obtained. The partially hydrophilized rate of this partially hydrophilized porous adsorbent was 5.5%.
【０１５６】（２）細孔内表面のアミノ化
上記（１）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基含有化
合物を固定化した部分親水化多孔性吸着材について、３
９．８ｇｒを用いた以外は引き続き、トリメチルアミン
によるアミノ化反応を実施した。まず、上述の部分親水
化したジオキサン含有率５９．８％の多孔性吸着材３
９．８ｇｒを用いた以外は実施例１０（３）と同様の操
作を実施して、トリメチルアミンによるアミノ化反応を
実施した。得られた二重構造吸着材は０．３９ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of Inner Surface of Pores About the partially hydrophilized porous adsorbent obtained in the above (1) and having the alcoholic OH group-containing compound immobilized on the outer surface, 3
Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out except that 9.8 gr was used. First, the partially hydrophilized porous adsorbent 3 having a dioxane content of 59.8%
The same operation as in Example 10 (3) was carried out except that 9.8 gr was used to carry out the amination reaction with trimethylamine. The obtained dual structure adsorbent was 0.39 meq /
The exchange capacity was ml-gel.
【０１５７】（３）ブルーデキストランの吸着測定
上記（１）で得た、外表面にアルコール性ＯＨ基を固定
化した部分親水化多孔性吸着材について、実施例６
（５）と同様の操作を実施してブルーデキストランの吸
着量を求めた結果、０．１９ｍｇｒ／ｍｌ−ｇｅｌであ
った。(3) Adsorption measurement of blue dextran The partially hydrophilized porous adsorbent having alcoholic OH groups immobilized on the outer surface, obtained in (1) above, was used in Example 6
As a result of performing the same operation as in (5) and determining the adsorbed amount of blue dextran, it was 0.19 mgr / ml-gel.
【０１５８】（４）ヘパリンの吸着量の測定
上記（２）で得た、内表面をアミノ化した二重構造吸着
材について実施例６（６）と同様の操作を実施し、ヘパ
リンの吸着量を測定した結果、ヘパリンの吸着量は４０
ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was carried out on the dual structure adsorbent having an aminated inner surface obtained in (2) above in the same manner as in Example 6 (6). As a result, the amount of heparin adsorbed was 40
It was mg / ml-gel.
【０１５９】実施例 １２
製造例４で製造した多孔性粒子を用いて二重構造吸着剤
を製造するにあたり、該粒子の基本物性を測定した。Example 12 When a dual structure adsorbent was produced using the porous particles produced in Production Example 4, the basic physical properties of the particles were measured.
【０１６０】（１）エポキシ量の測定
上述のジオキサン含有多孔性粒子約２ｇｒを用いた以外
は、実施例６（１）と全く同様の操作を行って、エポキ
シ量を求めた。該多孔性粒子のエポキシ量は乾燥ゲル１
ｇ当り５．３３ｍｍｏｌであった。(1) Measurement of Epoxy Amount The epoxy amount was determined by the same procedure as in Example 6 (1) except that about 2 gr of the above-mentioned dioxane-containing porous particles were used. The amount of epoxy in the porous particles is dry gel 1
It was 5.33 mmol per g.
【０１６１】（２）排除限界分子量及び空孔率
上述の水含有多孔性粒子のゲルスラリー水溶液を用いた
以外は、全て実施例８（２）と同様の操作を行って、排
除限界分子量を求めた。またデキストランとエチレング
リコールの溶出容量及びカラム容積から空孔率を求め
た。該粒子の排除限界分子量は、３５万、空孔率は６０
％であった。(2) Exclusion Limit Molecular Weight and Porosity The exclusion limit molecular weight was determined in the same manner as in Example 8 (2) except that the gel slurry aqueous solution of the water-containing porous particles was used. . The porosity was determined from the elution volume of dextran and ethylene glycol and the column volume. The exclusion limit molecular weight of the particles is 350,000 and the porosity is 60.
%Met.
【０１６２】（３）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
上述の含水率６０．９％の多孔性粒子７６．７ｇｒ、純
水９５．５ｇｒ及びジエチレングリコール３７．８ｇｒ
を攪拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取
り、内温が７０℃になるように攪拌しながら加熱した。
約１時間後、内温が７０℃に保持されているのを確認し
て４８％ＮａＯＨ水溶液を１４．３ｇｒ添加して７０℃
で１５時間攪拌した。１５時間後、加熱攪拌を止めてゲ
ルをグラスフィルター上に移し、ろ液のｐＨが中性にな
るまで６０℃の純水で繰り返し洗浄した。引き続いて、
グラスフィルター上でジオキサンを用いて３回洗浄し
た。その後、ケット式水分計で上述と同一の条件でジオ
キサンの含液率を求めると７３．１％であった。この多
孔性吸着剤の残存エポキシ量を上記の測定法で測定した
結果、乾燥ゲル１ｇｒ当り４．９６ｍｍｏｌで、部分親
水化率は６．９％であった。(3) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles 76.7 gr of the above-mentioned porous particles having a water content of 60.9%, pure water 95.5 gr and diethylene glycol 37.8 gr
Was weighed into a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade, and heated while stirring so that the internal temperature became 70 ° C.
After about 1 hour, it was confirmed that the internal temperature was kept at 70 ° C, and then 14.3g of 48% NaOH aqueous solution was added to add 70%.
It was stirred for 15 hours. After 15 hours, heating and stirring were stopped, the gel was transferred onto a glass filter, and repeatedly washed with pure water at 60 ° C. until the pH of the filtrate became neutral. Then,
It was washed 3 times with dioxane on a glass filter. Thereafter, the liquid content of dioxane was determined with a ket type moisture meter under the same conditions as described above to be 73.1%. As a result of measuring the residual epoxy amount of this porous adsorbent by the above-mentioned measuring method, it was 4.96 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilization rate was 6.9%.
【０１６３】（４）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。まず、部分親水化したジオキサン含有多孔性吸着
剤５９．５ｇｒと純水１５５．８ｇｒを攪拌羽根付５０
０ｍｌセパラブルフラスコに秤り取り、室温で３０分間
攪拌した。次にトリメチルアミンの塩酸塩１１．１ｇｒ
を添加し、３０分間攪拌した。次いで水酸化ナトリウム
４．５ｇｒを添加し、引き続き３０分間攪拌した。３０
分後に内温が４０℃になるように加熱して、４０℃にな
って２時間攪拌した。２時間後、加熱を停止し、内温を
３０℃以下にするために冷却を行った。内温が２５℃以
下になった時点で６Ｎ−塩酸水溶液１９．０ｇｒを内温
が３０℃以上にならないように添加した。塩酸滴下後の
内温は２７．４℃、ｐＨは８．３であった。攪拌を止め
てゲルをグラスフィルター上に移し、６０℃の純水６０
０ｍｌで４回洗浄した。このようにして得られた吸着剤
をＮａＯＨ水溶液と接触させて、ＯＨ型に変換後、０．
５ＮのＨＣＬで滴定して、イオン交換容量を求めると、
０．３７ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. First, 59.5 gr of the partially hydrophilized dioxane-containing porous adsorbent and 155.8 gr of pure water were attached with a stirring blade 50.
The mixture was weighed in a 0 ml separable flask and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, trimethylamine hydrochloride 11.1 gr
Was added and stirred for 30 minutes. Next, 4.5 gr of sodium hydroxide was added, and the mixture was subsequently stirred for 30 minutes. Thirty
After heating for minutes, the internal temperature was raised to 40 ° C, and the temperature was raised to 40 ° C, followed by stirring for 2 hours. After 2 hours, heating was stopped and cooling was performed in order to keep the internal temperature at 30 ° C or lower. When the internal temperature reached 25 ° C or lower, 19.0 gr of a 6N-hydrochloric acid aqueous solution was added so that the internal temperature did not exceed 30 ° C. The internal temperature after the dropwise addition of hydrochloric acid was 27.4 ° C, and the pH was 8.3. Stop stirring and transfer the gel onto a glass filter.
Wash 4 times with 0 ml. The adsorbent thus obtained was contacted with an aqueous NaOH solution to convert it into an OH type, and
When the ion exchange capacity is determined by titrating with 5N HCL,
It was 0.37 meq / ml-gel.
【０１６４】（５）ブルーデキストランの吸着
予め水を張った下栓とガラスフィルター付きのカラム
に、上述の外表面をアルコール性ＯＨ基含有化合物で固
定化した吸着剤を用いた以外は、実施例１（４）と同様
の操作を行って、残存ブルーデキストラン量を測定し、
二重構造吸着剤への吸着量を測定すると、０．１３ｍｇ
／ｍｌ−ｇｅｌであった。この結果から、吸着剤の外表
面がアルコール性化合物で固定化されていることが確認
された。(5) Adsorption of Blue Dextran Example except that an adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic OH group-containing compound was used in a column having a lower stopper and a glass filter which had been previously filled with water. Perform the same operation as 1 (4) to measure the amount of residual blue dextran,
When the amount adsorbed on the double structure adsorbent is measured, it is 0.13 mg.
/ Ml-gel. From this result, it was confirmed that the outer surface of the adsorbent was immobilized with an alcoholic compound.
【０１６５】（６）ヘパリンの吸着量の測定
予め、純水を張った下栓及びフィルター付きカラムに内
部表面をアミノ化した該吸着剤を用いた以外は、実施例
１（５）と同様の操作を行って、ヘパリン吸着量を求め
た。ヘパリンの吸着量は４６ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。(6) Measurement of the amount of heparin adsorbed The same as in Example 1 (5) except that the adsorbent whose inner surface was aminated was used in advance in a bottom stopper filled with pure water and a column with a filter. The operation was performed to determine the heparin adsorption amount. The adsorbed amount of heparin was 46 mg / ml-gel.
【０１６６】実施例 １３
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例４で得た水含有多孔性粒子７６．７ｇｒ、純水９
５．５ｇｒ及びポリエチレングリコール４００（和光純
薬（株）製、分子量４００）３７．８ｇｒを攪拌羽根付
５００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取った。これ以後
の操作は実施例１２と全く同様の操作を行った。吸着剤
のジオキサン含液率は７０．５％、残存エポキシ量は乾
燥ゲル１ｇｒ当り４．９８ｍｍｏｌ、部分親水化率は
６．６％であった。Example 13 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles 76.7 gr of water-containing porous particles obtained in Production Example 4, pure water 9
5.5 gr and polyethylene glycol 400 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 400) 37.8 gr were weighed out in a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. The dioxane content of the adsorbent was 70.5%, the amount of residual epoxy was 4.98 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilicity was 6.6%.
【０１６７】（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記の部分親水化したジオキサン含有多孔性吸着
剤５４．２ｇｒを用いた以外は全て、実施例１２と同様
の操作を実施した。得られた吸着剤は０．３５ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. The same operation as in Example 12 was carried out except that 54.2 gr of the partially hydrophilized dioxane-containing porous adsorbent was used. The adsorbent obtained was 0.35 meq /
The exchange capacity was ml-gel.
【０１６８】（３）ブルーデキストランの吸着
前記の外表面がアルコール性化合物で固定化された吸着
剤を用いて、実施例１２と同様の操作を行い、ブルーデ
キストランの吸着量を求めると、０．１２ｍｇ／ｍｌ−
ｇｅｌであった。(3) Adsorption of blue dextran Using the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound, the same operation as in Example 12 was carried out to find the adsorption amount of blue dextran. 12 mg / ml-
It was gel.
【０１６９】（４）ヘパリンの吸着量の測定
前記の内部表面がアミノ化された吸着剤を用いて、実施
例１２と同様の操作を行い、ヘパリンの吸着量を求める
と、４５ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin Using the adsorbent whose inner surface was aminated, the same operation as in Example 12 was carried out to find the adsorbed amount of heparin, which was 45 mg / ml-gel. Met.
【０１７０】実施例 １４
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例４で得た水分含有粒子７６．７ｇｒ、純水９５．
５ｇｒ及びポリエチレングリコール６００（和光純薬
（株）製、分子量６００）３７．８ｇｒを攪拌羽根付５
００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取った。これ以後の
操作は実施例１２と全く同様の操作を行った。吸着剤の
ジオキサン含液率は７２．１％、残存エポキシ量は乾燥
ゲル１ｇｒ当り４．９８ｍｍｏｌ、部分親水化率は６．
６％であった。Example 14 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Moisture-containing particles obtained in Production Example 4 76.7 gr, pure water 95.
5 gr and polyethylene glycol 600 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 600) 37.8 gr with stirring blades 5
It was weighed into a 00 ml separable flask. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. The dioxane liquid content of the adsorbent was 72.1%, the residual epoxy amount was 4.98 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilization rate was 6.
It was 6%.
【０１７１】（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記の部分親水化したジオキサン含有多孔性吸着
剤５７．３ｇｒを用いた以外は全て、実施例１２と同様
の操作を実施した。得られた吸着剤は０．３８ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. The same operation as in Example 12 was carried out except that 57.3 gr of the partially hydrophilized dioxane-containing porous adsorbent was used. The adsorbent obtained was 0.38 meq /
The exchange capacity was ml-gel.
【０１７２】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めた結果、０．０７ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌ
であった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.07 mg / ml-gel
Met.
【０１７３】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
４１ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 41 mg / ml-gel.
【０１７４】実施例 １５
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例４で得た水分含有粒子７６．７ｇｒ、純水９５．
５ｇｒ及びソルビトール３７．８ｇｒを攪拌羽根付５０
０ｍｌセパラブルフラスコに秤り取った。これ以後の操
作は実施例１２と全く同様の操作を行った。吸着剤のジ
オキサン含液率は７４．５％、残存エポキシ量は乾燥ゲ
ル１ｇｒ当り４．９６ｍｍｏｌ、部分親水化率は６．９
％であった。Example 15 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Moisture-containing particles obtained in Production Example 4 76.7 gr, pure water 95.
5 gr and sorbitol 37.8 gr with stirring blade 50
It was weighed into a 0 ml separable flask. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. Dioxane liquid content of the adsorbent was 74.5%, residual epoxy amount was 4.96 mmol per 1 gr of dry gel, and partial hydrophilicity was 6.9.
%Met.
【０１７５】（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記の部分親水化したジオキサン含有多孔性吸着
剤６２．７ｇｒを用いた以外は全て、実施例１２と同様
の操作を実施した。得られた吸着剤は０．３７ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. The same operation as in Example 12 was carried out except that 62.7 gr of the partially hydrophilized dioxane-containing porous adsorbent was used. The adsorbent obtained was 0.37 meq /
The exchange capacity was ml-gel.
【０１７６】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めた結果、０．１２ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌ
であった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out, and the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound was determined to be 0.12 mg / ml-gel
Met.
【０１７７】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
４６ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 46 mg / ml-gel.
【０１７８】実施例 １６
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例４で得た水分含有粒子７６．７ｇｒ、純水９５．
５ｇｒ及びグリセリン３７．８ｇｒを攪拌羽根付５００
ｍｌセパラブルフラスコに秤り取った。これ以後の操作
は実施例１２と全く同様の操作を行った。吸着剤のジオ
キサン含液率は７１．５％、残存エポキシ量は乾燥ゲル
１ｇｒ当り５．０２ｍｍｏｌ、部分親水化率は５．８％
であった。Example 16 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Moisture-containing particles obtained in Production Example 4 76.7 gr, pure water 95.
5 gr and 37.8 gr of glycerin with stirring blade 500
Weighed into a ml separable flask. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. Dioxane liquid content of the adsorbent is 71.5%, residual epoxy amount is 5.02 mmol per 1 gr of dry gel, and partial hydrophilicity is 5.8%.
Met.
【０１７９】（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記の部分親水化したジオキサン含有多孔性吸着
剤５６．１ｇｒを用いた以外は全て、実施例１２と同様
の操作を実施した。得られた吸着剤は０．３９ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. The same operation as in Example 12 was carried out except that 56.1 gr of the partially hydrophilized dioxane-containing porous adsorbent was used. The adsorbent obtained was 0.39 meq /
The exchange capacity was ml-gel.
【０１８０】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めるた結果、０．１３ｍｇ／ｍｌ−ｇｅ
ｌであった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.13 mg / ml-ge
It was l.
【０１８１】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
４６ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 46 mg / ml-gel.
【０１８２】実施例 １７
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例４の水分含有粒子７６．７ｇｒ、純水７８．７ｇ
ｒ及びポリエチレングリコール６００（和光純薬（株）
製、分子量６００）５４．６ｇｒを攪拌羽根付５００ｍ
ｌセパラブルフラスコに秤り取った。これ以後の操作は
実施例１２と全く同様の操作を行った。吸着剤のジオキ
サン含液率は７３．３％、残存エポキシ量は乾燥ゲル１
ｇｒ当り４．８１ｍｍｏｌ、部分親水化率は９．８％で
あった。Example 17 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles 76.7 g of water-containing particles of Production Example 4 and 78.7 g of pure water
r and polyethylene glycol 600 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Made, molecular weight 600) 54.6gr with stirring blade 500m
1 Weighed into a separable flask. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. Dioxane liquid content of adsorbent is 73.3%, residual epoxy amount is dry gel 1
It was 4.81 mmol per gr, and the partial hydrophilization rate was 9.8%.
【０１８３】（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。上述の部分親水化したジオキサン含有多孔性吸着
剤５９．９ｇｒを用いた以外は全て、実施例１２と同様
の操作を実施した。得られた吸着剤は０．３３ｍｅｑ／
ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. The same operation as in Example 12 was carried out except that 59.9 gr of the partially hydrophilized dioxane-containing porous adsorbent was used. The adsorbent obtained was 0.33 meq /
The exchange capacity was ml-gel.
【０１８４】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めるた結果、０．０８ｍｇ／ｍｌ−ｇｅ
ｌであった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.08 mg / ml-ge
It was l.
【０１８５】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
３７ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 37 mg / ml-gel.
【０１８６】実施例 １８
（１）排除限界分子量の測定
製造例３で得た粒子のゲルスラリーＴＨＦ溶液を用いて
内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍのガラス製カラムに細密
充填になるように充填した。次に、液体クロマトグラフ
ィー装置（東ソー（株）製、商品名ＲＩ−８０００検出
器を装備した商品名ＨＬＣ−８０３Ｄ）に該カラムを装
着した。溶離液にＴＨＦを用いた。引き続き、種々の分
子量の標準ポリスチレンを用いて、２ｍｌ／分の流速で
標準物質を注入し、その溶出容量から排除限界分子量を
求めた。製造例３の多孔性粒子の排除限界分子量は、３
２万であり、空孔率は６３％であった。Example 18 (1) Measurement of exclusion limit molecular weight The gel slurry THF solution of the particles obtained in Production Example 3 was packed in a glass column having an inner diameter of 22 mm and a length of 150 mm so as to be closely packed. Next, the column was attached to a liquid chromatography device (manufactured by Tosoh Corporation, trade name HLC-803D equipped with trade name RI-8000 detector). THF was used as an eluent. Subsequently, standard polystyrene having various molecular weights was used to inject the standard substance at a flow rate of 2 ml / min, and the exclusion limit molecular weight was determined from the elution volume. The exclusion limit molecular weight of the porous particles of Production Example 3 is 3
It was 20,000 and the porosity was 63%.
【０１８７】（２）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
製造例３で得た含水率４５．８％の粒子６４．６ｇｒ、
純水７２．６ｇｒ及びソルビトール３７．８ｇｒを攪拌
羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取った。こ
れ以後の操作は実施例１２と全く同様の操作を行った。
吸着剤のジオキサン含液率は５４．５％、残存エポキシ
量は乾燥ゲル１ｇｒ当り４．８１ｍｍｏｌ、部分親水化
率は７．７％であった。(2) Immobilization of Alcoholic OH Group-Containing Compound on External Surface of Porous Particles 64.6 gr particles having a water content of 45.8% obtained in Production Example 3
72.6 gr of pure water and 37.8 gr of sorbitol were weighed in a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12.
The dioxane liquid content of the adsorbent was 54.5%, the residual epoxy amount was 4.81 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilization rate was 7.7%.
【０１８８】製造例３の粒子中のエポキシ量を実施例１
２の方法に従って求めると、乾燥ゲル１ｇｒ当たり５．
２１ｍｍｏｌであった。The amount of epoxy in the particles of Production Example 3 was determined as in Example 1.
When determined according to the method of No. 2, 5.
It was 21 mmol.
【０１８９】（３）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記のジオキサン含有多孔性吸着剤３５．２ｇｒ
を用いた以外は全て、実施例１２と同様の操作を実施し
た。得られた吸着剤は０．３３ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの
交換容量であった。(3) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. 35.2 gr of the above-mentioned dioxane-containing porous adsorbent
The same operation as in Example 12 was carried out except that was used. The adsorbent obtained had an exchange capacity of 0.33 meq / ml-gel.
【０１９０】（４）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記のアルコール性Ｏ
Ｈ基を固定化した吸着剤のブルーデキストランの吸着量
を求めるた結果、０．１５ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。(4) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out, and the alcoholic O
The adsorbed amount of blue dextran as an adsorbent having H groups immobilized was determined to be 0.15 mg / ml-gel.
【０１９１】（５）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面をアミ
ノ化した吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、４
１ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(5) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 1 mg / ml-gel.
【０１９２】実施例 １９
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例３で得た含水率４５．８％の粒子６４．６ｇｒ、
純水７２．６ｇｒ及びポリエチレングリコール６００
（和光純薬（株）製、分子量６００）３７．８ｇｒを攪
拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに計り取った。
これ以後の操作は実施例１２と全く同様の操作を行っ
た。吸着剤のジオキサン含液率は５２．７％、残存エポ
キシ量は乾燥ゲル１ｇｒ当り４．８２ｍｍｏｌ、部分親
水化率は７．５％であった。Example 19 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles 64.6 gr particles having a water content of 45.8% obtained in Production Example 3
Pure water 72.6 gr and polyethylene glycol 600
37.8 gr (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 600) was weighed into a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade.
Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. The dioxane liquid content of the adsorbent was 52.7%, the amount of residual epoxy was 4.82 mmol per 1 gr of dry gel, and the partial hydrophilization rate was 7.5%.
【０１９３】（２）細孔内表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記のジオキサン含有多孔性吸着剤３３．８ｇｒ
を用いた以外は全て、実施例１２と同様の操作を実施し
た。得られた吸着剤は０．３５ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの
交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. 33.8 gr of the above-mentioned dioxane-containing porous adsorbent
The same operation as in Example 12 was carried out except that was used. The adsorbent obtained had an exchange capacity of 0.35 meq / ml-gel.
【０１９４】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めた結果、０．１０ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌ
であった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.10 mg / ml-gel
Met.
【０１９５】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
３９ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 39 mg / ml-gel.
【０１９６】実施例 ２０
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例３で得た含水率４５．８％の粒子６４．６ｇｒ、
純水７２．６ｇｒ及びポリエチレングリコール３４００
（和光純薬（株）製、分子量３４００）３７．８ｇｒを
攪拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取っ
た。これ以後の操作は実施例１２と全く同様の操作を行
った。吸着剤のジオキサン含液率は５１．３％、残存エ
ポキシ量は乾燥ゲル１ｇｒ当り４．８３ｍｍｏｌ、部分
親水化率は７．３％であった。Example 20 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles Particles having a water content of 45.8% obtained in Production Example 3 64.6 gr,
Pure water 72.6 gr and polyethylene glycol 3400
(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 3400) 37.8 gr was weighed out in a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. The dioxane liquid content of the adsorbent was 51.3%, the amount of residual epoxy was 4.83 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilization rate was 7.3%.
【０１９７】（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記のジオキサン含有多孔性吸着剤３２．９ｇｒ
を用いた以外は全て、実施例１２と同様の操作を実施し
た。得られた吸着剤は０．３７ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの
交換容量であった。(2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. 32.9 gr of the above-mentioned dioxane-containing porous adsorbent
The same operation as in Example 12 was carried out except that was used. The adsorbent obtained had an exchange capacity of 0.37 meq / ml-gel.
【０１９８】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着着量を求めた結果、０．０８ｍｇ／ｍｌ−ｇｅ
ｌであった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorption amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.08 mg. / Ml-ge
It was l.
【０１９９】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
３５ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 35 mg / ml-gel.
【０２００】実施例 ２１
（１）排除限界分子量の測定
製造例５で得た粒子のゲルスラリーＴＨＦ溶液を用いた
以外は全て、実施例１８の方法に従って排除限界分子量
を測定した。製造例５の多孔性粒子の排除限界分子量
は、３７万であった。Example 21 (1) Measurement of exclusion limit molecular weight The exclusion limit molecular weight was measured according to the method of Example 18 except that the gel slurry THF solution of the particles obtained in Production Example 5 was used. The exclusion limit molecular weight of the porous particles of Production Example 5 was 370,000.
【０２０１】（２）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多
孔性粒子の外表面への固定化
製造例５で得た含水率４５．８％の粒子６４．６ｇｒ、
純水７２．６ｇｒ及びポリエチレングリコール４０００
（和光純薬（株）製、分子量４０００）３７．８ｇｒを
攪拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに秤り取っ
た。これ以後の操作は実施例１２と全く同様の操作を行
った。吸着剤のジオキサン含液率は５９．８％、残存エ
ポキシ量は乾燥ゲル１ｇｒ当り４．９０ｍｍｏｌ、部分
親水化率は７．５％であった。(2) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles 64.6 gr particles having a water content of 45.8% obtained in Production Example 5;
Pure water 72.6 gr and polyethylene glycol 4000
37.8 gr (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 4000) was weighed out in a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. The dioxane liquid content of the adsorbent was 59.8%, the amount of residual epoxy was 4.90 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilization rate was 7.5%.
【０２０２】製造例５の粒子中のエポキシ量を実施例１
２の方法に従って求めた結果、乾燥粒子１ｇｒ当たり
５．３０ｍｍｏｌであった。The amount of epoxy in the particles of Production Example 5 was determined as in Example 1.
As a result of obtaining according to the method of No. 2, it was 5.30 mmol per 1 gr of dry particles.
【０２０３】（３）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。上述のジオキサン含有多孔性吸着剤３９．８ｇｒ
を用いた以外は全て、実施例１２と同様の操作を実施し
た。得られた吸着剤は０．３８ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの
交換容量であった。(3) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. 39.8 gr of the above-mentioned dioxane-containing porous adsorbent
The same operation as in Example 12 was carried out except that was used. The adsorbent obtained had an exchange capacity of 0.38 meq / ml-gel.
【０２０４】（４）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めた結果、０．０８ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌ
であった。(4) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.08 mg / ml-gel
Met.
【０２０５】（５）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
３３ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(5) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 33 mg / ml-gel.
【０２０６】実施例 ２２
（１）アルコール性ＯＨ基含有化合物の多孔性粒子の外
表面への固定化
製造例５で得た含水率４５．８％の粒子６４．６ｇｒ、
純水７２．６ｇｒ及びポリエチレングリコール１０００
（和光純薬（株）製、分子量１０００）３７．８ｇｒを
攪拌羽根付５００ｍｌセパラブルフラスコに計り取っ
た。これ以後の操作は実施例１２と全く同様の操作を行
った。吸着剤のジオキサン含液率は５６．７％、残存エ
ポキシ量は乾燥ゲル１ｇｒ当り４．８９ｍｍｏｌ、部分
親水化率は７．７％であった。
（２）細孔内部表面のアミノ化
引き続き、トリメチルアミンによるアミノ化反応を実施
した。前記のジオキサン含有多孔性吸着剤３６．９ｇｒ
を用いた以外は全て、実施例１２と同様の操作を実施し
た。得られた吸着剤は０．３５ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの
交換容量であった。Example 22 (1) Immobilization of alcoholic OH group-containing compound on outer surface of porous particles 64.6 gr of particles having a water content of 45.8% obtained in Preparation Example 5,
Pure water 72.6 gr and polyethylene glycol 1000
37.8 gr (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 1000) was weighed into a 500 ml separable flask equipped with a stirring blade. Subsequent operations were exactly the same as in Example 12. The liquid content of dioxane in the adsorbent was 56.7%, the amount of residual epoxy was 4.89 mmol per 1 gr of the dry gel, and the partial hydrophilization rate was 7.7%. (2) Amination of inner surface of pores Subsequently, an amination reaction with trimethylamine was carried out. 36.9 gr of the above-mentioned dioxane-containing porous adsorbent
The same operation as in Example 12 was carried out except that was used. The adsorbent obtained had an exchange capacity of 0.35 meq / ml-gel.
【０２０７】（３）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の外表面がアルコ
ール性化合物で固定化された吸着剤のブルーデキストラ
ンの吸着量を求めた結果、０．１１ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌ
であった。(3) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent whose outer surface was immobilized with an alcoholic compound. The result was 0.11 mg / ml-gel
Met.
【０２０８】（４）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の内部表面がアミ
ノ化された吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、
３８ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(4) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent whose inner surface was aminated.
It was 38 mg / ml-gel.
【０２０９】比較例 １
（１）全面アミノ化
製造例１の多孔性粒子（ジオキサン含有率は６１．２
％）５１．５ｇｒを用い、実施例１のアミノ化反応と同
様の操作を実施した。得られた吸着剤は０．４３ｍｅｑ
／ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。Comparative Example 1 (1) Amination of entire surface Porous particles of Production Example 1 (having a dioxane content of 61.2)
%) 51.5 gr and the same operation as in the amination reaction of Example 1 was carried out. The adsorbent obtained was 0.43 meq.
/ Ml-gel exchange capacity.
【０２１０】（２）ブルーデキストランの吸着
実施例１と同様の操作を行い、前記の全面アミノ化した
吸着剤のブルーデキストランの吸着量を求めた結果、
１．２３ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(2) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 1 was carried out, and the adsorbed amount of blue dextran of the above-mentioned whole aminated adsorbent was obtained.
It was 1.23 mg / ml-gel.
【０２１１】（３）ヘパリンの吸着量の測定
前記の全面アミノ化した吸着剤を用い、実施例１と同様
の操作でヘパリン吸着量を求めた結果、４９ｍｇ／ｍｌ
−ｇｅｌであった。(3) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was determined in the same manner as in Example 1 using the above-mentioned adsorbent having amination on the whole surface, and was found to be 49 mg / ml.
-Gel.
【０２１２】比較例 ２
（１）製造例２の全面親水化
製造例２のジオキサン含有率６０．４％の多孔性粒子５
０．５ｇｒ、ポリエチレングリコール２０００（和光純
薬（株）、分子量２０００）３７ｇｒ、そして６２ｇｒ
のジオキサン、純水５０．５ｇｒを３００ｍｌのセパラ
ブルフラスコにはかり取り、攪拌しながら加熱した。内
温が７０℃になった段階で１．１ｇｒのＮａＯＨを投入
し、７０℃を維持しながら１５時間反応させた。その
後、該反応液をガラスフィルターに移液し、温水で濾液
がｐＨ７になるまで洗浄した。実施例１と同様の操作に
より得られた吸着剤の含水率を測定した結果、５８．６
％であった。この吸着剤を乾燥した後、元素分析法によ
り親水化率を測定したところ、９４．２％であった。Comparative Example 2 (1) Hydrophilization of entire surface of Production Example 2 Porous particles 5 having a dioxane content of 60.4% in Production Example 2
0.5 gr, polyethylene glycol 2000 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 2000) 37 gr, and 62 gr
Dioxane and 50.5 gr of pure water were weighed in a 300 ml separable flask and heated with stirring. When the internal temperature reached 70 ° C., 1.1 gr of NaOH was added, and the reaction was carried out for 15 hours while maintaining 70 ° C. Then, the reaction solution was transferred to a glass filter and washed with warm water until the pH of the filtrate became 7. As a result of measuring the water content of the adsorbent obtained by the same operation as in Example 1, it was 58.6.
%Met. After the adsorbent was dried, the hydrophilization rate was measured by the elemental analysis method and found to be 94.2%.
【０２１３】（２）ブルーデキストランの吸着
実施例１と同様の操作を行い、前記の全面親水化した吸
着剤のブルーデキストランの吸着量を求めた結果、０．
１４ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(2) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 1 was carried out, and the adsorbed amount of blue dextran of the above-mentioned adsorbent whose surface was made hydrophilic was determined.
It was 14 mg / ml-gel.
【０２１４】（３）ヘパリンの吸着量の測定
前記の全面親水化した吸着剤を用い、実施例１と同様の
操作でヘパリン吸着量を求めた結果、ヘパリンは全く吸
着されなかった。(3) Measurement of adsorbed amount of heparin The adsorbed amount of heparin was determined in the same manner as in Example 1 using the above-mentioned adsorbent whose surface was hydrophilized. Heparin was not adsorbed at all.
【０２１５】比較例 ３
（１）ブルーデキストランの吸着
製造例２で製造した多孔性粒子を用い、実施例１と同様
の操作を行ってブルーデキストランの吸着量を求めた結
果、１．２０ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。Comparative Example 3 (1) Adsorption of blue dextran Using the porous particles produced in Production Example 2, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain the adsorption amount of blue dextran, which was 1.20 mg / ml. -Gel.
【０２１６】比較例 ４
ブルーデキストランの吸着測定
製造例３で得た多孔性粒子そのものを用い、実施例６
（３）と同様の操作を実施した結果、該多孔性粒子のブ
ルーデキストラン吸着量は１．１９ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌ
であった。Comparative Example 4 Adsorption measurement of blue dextran Using the porous particles themselves obtained in Production Example 3, Example 6 was used.
As a result of performing the same operation as in (3), the blue dextran adsorption amount of the porous particles was 1.19 mg / ml-gel.
Met.
【０２１７】比較例 ５
（１）全面親水化
製造例４で得た多孔性粒子７６．７ｇｒ（含液率７０．
２％）、純水９５．５ｇｒ、ジオキサン４５．７ｇｒ、
ポリエチレングリコール６００（和光純薬工業（株）
製、分子量約７００）３７．８ｇｒを５００ｍｌのセパ
ラブルフラスコに取り、攪拌しながら７０℃に加温し
た。その後、４８％ＮａＯＨを１４．３ｇｒ投入し、１
５時間反応させ、温水で良く洗浄し、全面親水化多孔性
粒子を製造した。該粒子について実施例６と同様の操作
により親水化率を求めた結果、９５．８％であった。Comparative Example 5 (1) Hydrophilization of entire surface 76.7 gr of porous particles obtained in Production Example 4 (liquid content 70.
2%), pure water 95.5 gr, dioxane 45.7 gr,
Polyethylene glycol 600 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
(Molecular weight of about 700) 37.8 gr was placed in a 500 ml separable flask and heated to 70 ° C. with stirring. Then, 14.3 gr of 48% NaOH was added, and 1
The reaction was carried out for 5 hours, and the particles were thoroughly washed with warm water to produce hydrophilic particles on the entire surface which were made hydrophilic. The hydrophilicity of the particles was determined in the same manner as in Example 6 and the result was 95.8%.
【０２１８】（２）ブルーデキストランの吸着測定
上記（１）で得た、全面親水化多孔性粒子について、実
施例６（５）と同様の操作を実施してブルーデキストラ
ンの吸着を行った結果、ブルーデキストランは吸着され
なかった。(2) Adsorption measurement of blue dextran With respect to the whole surface hydrophilized porous particles obtained in (1) above, the same operation as in Example 6 (5) was carried out to adsorb blue dextran. Blue dextran was not adsorbed.
【０２１９】（３）ヘパリンの吸着量の測定
上記（１）で得た、全面親水化多孔性粒子について、実
施例６（６）と同様の操作を実施してヘパリンの吸着量
を測定した結果、ヘパリンは吸着されなかった。(3) Measurement of heparin adsorption amount The heparin adsorption amount was measured by performing the same operation as in Example 6 (6) on the whole surface hydrophilized porous particles obtained in (1) above. , Heparin was not adsorbed.
【０２２０】比較例 ６
（１）全面アミノ化
製造例１で得た多孔性粒子４７．８ｇｒを用いて、実施
例１０（３）と同様の操作を実施し、全面アミノ化多孔
性粒子を製造した。該粒子は０．４２ｍｅｑ／ｍｌ−ｇ
ｅｌの交換容量であった。Comparative Example 6 (1) Whole Amination Ammonium Alumina is prepared in the same manner as in Example 10 (3) using 47.8 gr of the porous particles obtained in Production Example 1. did. The particles are 0.42 meq / ml-g
It was the exchange capacity of el.
【０２２１】（２）ブルーデキストランの吸着測定
上記（１）で得た、全面アミノ化多孔性粒子を用い、実
施例６（３）と同様の操作を実施した結果、ブルーデキ
ストランの吸着量は１．１７ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであっ
た。(2) Measurement of Adsorption of Blue Dextran Using the whole aminated porous particles obtained in (1) above, the same operation as in Example 6 (3) was carried out. As a result, the adsorption amount of blue dextran was 1. It was 0.17 mg / ml-gel.
【０２２２】（３）ヘパリンの吸着量の測定
上記（１）で得た、全面アミノ化多孔性粒子を用い、実
施例６（６）と同様の操作を実施してヘパリンの吸着量
を測定した結果、ヘパリンの吸着量は４４ｍｇ／ｍｌ−
ｇｅｌであった。(3) Measurement of Heparin Adsorption Amount The heparin adsorption amount was measured by using the whole surface aminated porous particles obtained in (1) above and performing the same operation as in Example 6 (6). As a result, the adsorbed amount of heparin was 44 mg / ml-
It was gel.
【０２２３】比較例 ７
（１）製造例４で得た粒子の全面アミノ化
製造例４で得た、７０．２％のジオキサン含有多孔性粒
子５３．７ｇｒを用いた以外は全て実施例１２のアミノ
化反応と同様の操作を行った。得られた吸着剤は０．４
２ｍｅｑ／ｍｌ−ｇｅｌの交換容量であった。Comparative Example 7 (1) Whole Amination of Particles Obtained in Production Example 4 Except that 53.7 gr of 70.2% dioxane-containing porous particles obtained in Production Example 4 was used, all of Example 12 was used. The same operation as in the amination reaction was performed. The adsorbent obtained is 0.4
The exchange capacity was 2 meq / ml-gel.
【０２２４】（２）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の全面アミノ化さ
れた吸着剤のブルーデキストランの吸着量を求めた結
果、１．２４ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(2) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the adsorbed amount of blue dextran of the adsorbent which was aminated over the whole surface. As a result, it was 1.24 mg / ml-gel. .
【０２２５】（３）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記の全面アミノ化さ
れた吸着剤のヘパリンの吸着量を測定した結果、４９ｍ
ｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(3) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the adsorbent which was entirely aminated.
It was g / ml-gel.
【０２２６】比較例 ８
（１）製造例３で得た粒子の全面親水化
製造例３のジオキサン含有率６１．２％の多孔性粒子５
１．５ｇｒとポリエチレングリコール６００（和光純薬
（株）、分子量６００）３７ｇｒと６２ｇｒのジオキサ
ンと純水５１．５ｇｒを３００ｍｌのセパラブルフラス
コにはかり取り、内温が７０℃になるように攪拌しなが
ら加熱した。内温が７０℃になったら、１．１ｇｒのＮ
ａＯＨを投入し、７０℃の温度で１５時間反応を行っ
た。その後、該反応液をガラスフィルターに移液し、温
水で濾液がｐＨ７になるまで、良く洗浄した。実施例１
２と同様の条件で該吸着剤の含水率及び親水化率を求め
ると含水率は５２．６％、親水化率は９４．８％であっ
た。Comparative Example 8 (1) Making the particles obtained in Production Example 3 hydrophilic on the entire surface Porous particles 5 having a dioxane content of 61.2% in Production Example 3
1.5 gr and polyethylene glycol 600 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molecular weight 600) 37 gr and 62 gr dioxane and 51.5 gr of pure water were weighed in a 300 ml separable flask and stirred so that the internal temperature became 70 ° C. While heating. When the internal temperature reaches 70 ° C, 1.1 gr of N
After adding aOH, the reaction was carried out at a temperature of 70 ° C. for 15 hours. Then, the reaction solution was transferred to a glass filter and washed thoroughly with warm water until the pH of the filtrate became 7. Example 1
When the water content and the hydrophilization rate of the adsorbent were calculated under the same conditions as in 2, the water content was 52.6% and the hydrophilization rate was 94.8%.
【０２２７】（２）ブルーデキストランの吸着
実施例１２と同様の操作を行い、前記の全面親水化され
た吸着剤のブルーデキストランの吸着量を求めた結果、
０．０７ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。(2) Adsorption of blue dextran The same operation as in Example 12 was carried out to obtain the amount of adsorbed blue dextran of the above-mentioned adsorbent whose surface was completely hydrophilized.
It was 0.07 mg / ml-gel.
【０２２８】（３）ヘパリンの吸着量の測定
実施例１２と同様の操作を行い、前記製造した吸着剤の
ヘパリンの吸着量を測定した結果、ヘパリンは吸着され
なかった。(3) Measurement of adsorbed amount of heparin The same operation as in Example 12 was carried out to measure the adsorbed amount of heparin of the produced adsorbent. As a result, heparin was not adsorbed.
【０２２９】比較例 ９
（１）ブルーデキストランの吸着
製造例３で得た粒子を用い、実施例１２と同様の操作を
行い、そのブルーデキストランの吸着量を求めるた結
果、１．１８ｍｇ／ｍｌ−ｇｅｌであった。Comparative Example 9 (1) Adsorption of Blue Dextran Using the particles obtained in Production Example 3, the same operation as in Example 12 was carried out, and the adsorbed amount of the blue dextran was calculated to be 1.18 mg / ml- It was gel.
【０２３０】[0230]
【発明の効果】以上説明したように、本願発明の製造方
法によれば、外表面にのみアルコール性ＯＨ基含有化合
物が固定化された部分親水化多孔性吸着材を容易に得る
ことができる。またこのようにして製造された部分親水
化多孔性吸着材は、その内表面に対して種々のリガンド
を容易に固定化することが可能である。従って本願発明
によれば、二重構造吸着材を簡便に製造することが可能
となる。そして本願発明により製造された二重構造吸着
材は、外表面がアルコール性ＯＨ基含有化合物で覆わ
れ、内表面には病因物質を吸着するリガンドが固定化さ
れているので、直接血液灌流法等に適用した場合には、
生体適合性に優れ、血液の凝固を引き起こすことなく、
目的の病因物質を効率良く吸着できるという優れた効果
を達成するものである。As described above, according to the production method of the present invention, a partially hydrophilized porous adsorbent having an alcoholic OH group-containing compound immobilized only on the outer surface can be easily obtained. The partially hydrophilized porous adsorbent thus produced can easily immobilize various ligands on its inner surface. Therefore, according to the present invention, it is possible to easily manufacture the dual structure adsorbent. The dual structure adsorbent manufactured according to the present invention has an outer surface covered with an alcoholic OH group-containing compound, and a ligand for adsorbing a pathogenic substance is immobilized on the inner surface. When applied to
It has excellent biocompatibility and does not cause blood clotting.
It achieves an excellent effect of efficiently adsorbing a target pathogenic substance.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C077 BB03 CC01 EE01 KK11 MM05 MM07 PP09 PP10 PP13 4F074 AA32 AA48 CD17 DA24 DA59 4G066 AB03A AB06A AB13A AC14B AC22B AD10B AE05B CA20 CA56 DA12 EA04 FA03 FA07 FA21 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page F-term (reference) 4C077 BB03 CC01 EE01 KK11 MM05 MM07 PP09 PP10 PP13 4F074 AA32 AA48 CD17 DA24 DA59 4G066 AB03A AB06A AB13A AC14B AC22B AD10B AE05B CA20 CA56 DA12 EA04 FA03 FA07 FA21
Claims (5)
有機溶媒を主成分とする溶媒中で膨潤する性質を示す有
機化合物からなる多孔性粒子を原料として用い、有機溶
媒を主成分とする溶媒中でヒドロキシル基含有化合物、
アミノ基含有化合物、カルボキシル基含有化合物、ハロ
ゲン基含有化合物及びエポキシ基含有化合物からなる群
から選ばれるいずれかの化合物と反応する基点を新たに
設けた後、水を主成分とする溶媒中でアルコール性ＯＨ
基含有化合物と反応させ、該化合物を粒子の外表面に固
定化することからなる、部分親水化多孔性吸着剤の製造
法。1. Shrinkage in a solvent containing water as a main component, and
Using as a raw material porous particles made of an organic compound having a property of swelling in a solvent containing an organic solvent as a main component, a hydroxyl group-containing compound in a solvent containing an organic solvent as a main component,
After newly providing a base point that reacts with any compound selected from the group consisting of an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen group-containing compound and an epoxy group-containing compound, alcohol in a solvent containing water as a main component Sex OH
A method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent, which comprises reacting with a group-containing compound to immobilize the compound on the outer surface of particles.
性粒子とアルコール性ＯＨ基含有水溶性化合物とを、水
を主成分とする溶媒中に添加して反応させ、該多孔性粒
子の外表面にアルコール性ＯＨ基含有化合物を固定化す
ることを特徴とする、部分親水化多孔性吸着材の製造
法。2. A porous particle impregnated with a water-insoluble organic solvent and an alcoholic OH group-containing water-soluble compound are added to a solvent containing water as a main component to cause a reaction, and the porous particle A method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent, which comprises immobilizing an alcoholic OH group-containing compound on the outer surface.
化合物、カルボキシル基含有化合物、ハロゲン基含有化
合物及びエポキシ基含有化合物からなる群から選ばれる
いずれかの化合物と反応する基点を有するとともに、水
を主成分とする溶媒中で収縮し、かつ、有機溶媒を主成
分とする溶媒中で膨潤する性質を示す有機化合物からな
る多孔性粒子を原料として用い、これを水を主成分とす
る溶媒中でアルコール性ＯＨ基含有化合物と反応させ、
該化合物を粒子の外表面に固定化することからなる、部
分親水化多孔性吸着剤の製造法。3. A hydroxyl group-containing compound, an amino group-containing compound, a carboxyl group-containing compound, a halogen group-containing compound, and an epoxy group-containing compound. A porous particle composed of an organic compound that shrinks in a solvent containing a component and swells in a solvent containing an organic solvent as a raw material is used as an alcohol in a solvent containing water as a main component. Reactive OH group-containing compound,
A method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent, which comprises immobilizing the compound on the outer surface of particles.
水との混合溶媒中でリガンドと反応させ、リガンドを該
粒子の内部表面に固定化することを特徴とする、請求項
１〜３いずれかに記載の部分親水化多孔性吸着材の製造
法。4. Subsequent to the above step, the porous particles are reacted with a ligand in a mixed solvent of an organic substance and water to immobilize the ligand on the inner surface of the particles. 3. The method for producing a partially hydrophilized porous adsorbent according to any one of 3).
有化合物との反応及び／又は前記リガンドとの反応を行
うことを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載
の部分親水化多孔性吸着剤の製造法。5. The partial hydrophilization according to claim 1, wherein the reaction with the compound containing an alcoholic OH group and / or the reaction with the ligand is carried out in the presence of a catalyst. Manufacturing method of porous adsorbent.
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