JP2003160496A

JP2003160496A - グリチルリチン経口投与剤

Info

Publication number: JP2003160496A
Application number: JP2001360581A
Authority: JP
Inventors: Shunji Sato; 俊次佐藤; Sadao Kondo; 貞雄近藤; Hiroatsu Matsumoto; 広淳松本; Moriyoshi Iwata; 盛美岩田; Akiko Ishiguro; 暁子石黒
Original assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU KK; Minophagen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU KK; Minophagen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2003-06-03

Abstract

(57)【要約】【課題】グリチルリチンとして容易に吸収されるグ
リチルリチンの吸収率が高められたグリチルリチン経口
投与剤を提供する。【解決手段】グリチルリチン及び／又はその薬理学上許
容される塩の少なくとも１種を主薬とするグリチルリチ
ン経口投与剤であって、吸収促進剤として、ケノデオキ
シコール酸、デオキシコール酸及び／又はそれらの薬理
学上許容される塩の少なくとも１種を含有し、腸溶性被
膜で被覆する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、グリチルリチン及
び／又はその薬理学上許容される塩の少なくとも１種を
主薬として含有するグリチルリチン経口投与剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、グリチルリチン及びその塩は、単
独あるいはグリシン、メチオニン、システインなどのア
ミノ酸と配合して注射剤又は経口投与剤として慢性肝炎
における肝機能の改善、湿疹、皮膚炎などのアレルギー
性疾患の治療に用いられてきた。肝機能の改善効果につ
いては、経口投与剤より注射剤がすぐれた有効性を示す
ことが知られている(臨床と研究66, 253, 1988) (臨床
と研究66, 2629, 1989)。

【０００３】慢性肝炎の注射剤による治療において、グ
リチルリチンは１日80mgから120mg、必要に応じて最大2
00mgまで3カ月から1年の長期にわたり静脈内に投与され
る。この注射剤は40mL〜100mLずつ1週間に3〜5回の頻度
で投与されるため患者の静脈又はその周辺組織を損傷す
ることが多い。また、長期に亘る静脈注射は患者が健常
人と同様の生活様式を維持するうえで時間的に制約され
るため大きな負担となる。

【０００４】そこで、上述の注射剤の欠点を補う手段と
して、注射剤に引けを取らない効果を示す経口投与剤の
創製が望まれている。

【０００５】ところで、グリチルリチンとその塩は、注
射剤と経口投与剤の間で明らかに異なる体内挙動を示
す。健常人の静脈内にグリチルリチンモノアンモニウム
を40mg〜120mg投薬すると投与直後に10μg/mL〜50μg/m
Lの血中濃度を示した後、半減期3〜５時間で消失する。
また、健常人に100mgのグリチルリチンモノアンモニウ
ムを経口投与してもグリチルリチンは血中にほとんど移
行せず（500ng/mL以下）代謝物のグリチルレチン酸が１
〜12時間後にはるかに低い濃度で（100ng/mL〜200ng/m
L）血液中に出現するにすぎない(J.Pharm.Sci., 81, 10
42, 1992)。これは、グリチルリチンが肝臓で加水分解
されることも部分的には寄与しているが、主としてグリ
チルリチンが腸内の微生物によりグリチルレチン酸に分
解されて吸収されるためと考えられる。

【０００６】ラットに経口投与されたグリチルリチンは
胃、盲腸及び大腸においてかなりの量が微生物によりグ
リチルレチン酸に代謝された後、グリチルレチン酸又は
未代謝のグリチルリチンとして血中に現れる。この場合
グリチルレチン酸としての生物学的利用率はほぼ100%で
あり、グリチルリチンとしての生物学的利用率は約4%で
ある（Chem. Pharm. Bull. 35 (2) 705 (1987); Biol.
Pharm. Bull. 17(10)1399 (1994); J.Pharm.Pharmaco
l.48 902 (1996)）。

【０００７】ところで、経口投与剤に準ずる剤型とし
て、直腸投与剤がある。これについては、グリチルリチ
ンを含む直腸投与剤（特開平3-2122号）、グリチルリチ
ンをウイテプゾ−ル、ミグリオール等に分散して直腸に
投与する方法（特開平3-123731号）、グリチルリチンに
ポリオキシエチレンラウリルエーテル、カプリン酸又は
カプロン酸等の中鎖脂肪酸の塩を加えた製剤（特開平4-
261117号）、グリチルリチンにポリオキシエチレンアル
キルエーテル等の非イオン界面活性剤及びカプリン酸、
クエン酸、マロン酸などの有機酸を加えた製剤（特開平
5-97680号）、グリチルリチンにカプリン酸ナトリウ
ム、ｐＨ調整剤、及び又はウルソデソキシコール酸を加
えた製剤（特開平７-82155号）等の特許が開示されてい
る。しかしながらこれらの製剤は、いずれも常用量の使
用で、慢性肝炎の治療に十分なグリチルリチンの血中濃
度とすることは困難であった。また、直腸投与剤の長期
投与は患者に好まれなかった。

【０００８】また、経口投与剤としては、グリチルリチ
ンをステアリン酸又はカプリル酸のモノ、ジ又はトリエ
ステル等の中鎖脂肪酸のエステルに配合し腸溶性被膜で
被覆した製剤（特開平3-255037）、グリチルリチンを卵
黄レシチン等のリン脂質、大豆油等の油脂及び水から成
る脂肪乳剤に加え、更に、非イオン性界面活性剤、ステ
アリン酸又はカプリン酸等中鎖脂肪酸の塩又はグリセリ
ドを加えて乾燥した後、腸溶性被膜で被覆した製剤（特
開平6-192107）、グリチルリチンにカプリン酸、カプリ
ル酸、カプロン酸等又はこれらの塩を加え、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、水素添加硬化ヒ
マシ油(HCO-60)及び又は水に溶かしpH調整剤等を加えて
溶かした組成物をカプセル等に入れ腸溶性被膜で被覆し
た製剤（特開平10-226650）等が知られている。しか
し、これらの製剤は、慢性肝炎の治療に十分なグリチル
リチンの血中濃度とするには、何れも充分なものではな
かった。また、これらの製剤は製造法が複雑であり実用
的ではなかった。

【０００９】ケノデオキシコール酸は医薬品のコレステ
ロール性胆石溶解剤として用いられており、デオキシコ
ール酸ナトリウムは医薬品添加物の溶解剤として使用さ
れている。また、ケノデオキシコール酸とデオキシコー
ル酸がインスリンの吸収を促進すること（ＵＳ1995-442
358）、ケノデオキシコール酸とデオキシコール酸が抗
生物質セトリアキソンの経口吸収を促進すること（ＵＳ
1986-916150）及びデオキシコール酸ナトリウムがCaco-
2細胞膜を用いる抗癌剤エピルビシンの吸収を促進する
ことが知られている（Biochem. Pharmcol. 59, 665, 20
00）。

【００１０】しかし、これらの知見はケノデオキシコー
ル酸とデオキシコール酸が不特定多数の化合物の吸収を
促進することを示すものではない。また、ケノデオキシ
コール酸、デオキシコール酸及び／又はそれらの塩にグ
リチルリチンの吸収を促進する作用があることは全く知
られていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、グ
リチルリチン及び／又はその薬理学上許容される塩の少
なくとも１種を主薬とするグリチルリチン経口投与剤で
あって、グリチルリチンの吸収率においてすぐれたグリ
チルリチン経口投与剤を提供することを課題とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】実験動物における薬物誘
導肝炎においてグリチルレチン酸は経口投与でグリチル
リチンと同等あるいはそれよりすぐれた有効性を示すこ
とが報告されている（和漢医薬学会誌9, 59, 1992）(Pl
anta Med. 60 136, 1994)。しかし、人の慢性肝炎の治
療においては、上述したようにグリチルリチンの注射剤
の方が経口投与剤に比べてすぐれた臨床効果を示す。そ
こで、本発明者らは、グリチルリチンの静脈内投与によ
るヒトの慢性肝炎に対する肝機能改善効果が、グリチル
リチンとグリチルレチン酸との相乗的又は相加的効果に
より発現されているためと考え、グリチルリチンとして
容易に吸収される、経口投与剤の創製を図るべく研究を
行った。

【００１３】本発明者らは、十二指腸、空腸あるいは回
腸においてグリチルリチンの吸収を促進する作用を有す
る物質について、鋭意研究を重ねた結果、ケノデオキシ
コール酸、デオキシコール酸及びこれらの塩に、グリチ
ルリチン又はグリチルリチンの塩の吸収を促進する作用
があることを見出し、本発明の完成に至った。

【００１４】すなわち、本発明は、以下のとおりであ
る。（１）グリチルリチン及び／又はその薬理学上許容され
る塩の少なくとも１種を主薬とするグリチルリチン経口
投与剤において、吸収促進剤として、ケノデオキシコー
ル酸、デオキシコール酸及び／又はそれらの薬理学上許
容される塩の少なくとも１種を含有し、腸溶性被膜で被
覆された、グリチルリチン経口投与剤。（２）吸収促進剤として、ケノデオキシコール酸及びそ
の薬理学上許容される塩の少なくとも１種を含有するこ
とを特徴とする、（１）に記載のグリチルリチン経口投
与剤。（３）吸収促進剤として、デオキシコール酸及びその薬
理学上許容される塩の少なくとも１種を含有することを
特徴とする、（１）に記載のグリチルリチン経口投与
剤。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１６】本発明のグリチルリチン経口投与剤は、グ
リチルリチン及び／又はその薬理学上許容される塩の少
なくとも１種を主薬として含有する。

【００１７】本発明のグリチルリチンは、以下の一般式
（Ｉ）で表される化学構造式中、Ｒ ₁、Ｒ₂、Ｒ₃がＨで
ある化合物を示す。

【００１８】

【化１】

【００１９】また、その薬理学上許容される塩とは、医
薬品として生理的に許容されるものであればこれらに限
定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩やカリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリ
エチルアミン塩やトリエタノールアミン塩等の有機アミ
ン塩、又はリジン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸
塩あるいはコリン塩等が好適に例示できる。より具体的
には、上記一般式（Ｉ）で表される化学構造式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全てＮＨ₄、Ｎａ、Ｋ等である化合物、
またはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ ₃の１または２種がＨであり、それ
ら以外の置換基がＮＨ₄、Ｎａ、Ｋ等である化合物など
をいう。

【００２０】本発明のグリチルリチン及び／又はその薬
理学上許容される塩は、主薬として含有され、１種又は
２種以上含有させることができる。

【００２１】本発明のケノデオキシコール酸、デオキシ
コール酸は、以下の一般式（II）、（III）で表される
化学構造式中、ＲがＨである化合物を示す。

【００２２】

【化２】

【００２３】

【化３】

【００２４】また、それらの薬理学上許容される塩と
は、医薬品として生理的に許容されるものであればこれ
らに限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩
やカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩等の
有機アミン塩、又はリジン塩やアルギニン塩等の塩基性
アミノ酸塩あるいはコリン塩等が好適に例示できる。よ
り具体的には、上記一般式（II）、（III）で表される
化学構造式中、ＲがＮＨ₄、Ｎａ又はＫである化合物な
どを示す。

【００２５】本発明のケノデオキシコール酸、デオキシ
コール酸及び／又はそれらの薬理学上許容される塩は、
本発明の効果を発揮するに有効な量を含有させて、吸収
促進剤として使用する。尚、ケノデオキシコール酸、デ
オキシコール酸及びそれらの薬理学上許容される塩の中
から選ばれる１種を含有させてもよいし、これらの中か
ら選ばれる２種以上の化合物を組み合わせて含有させて
もよい。

【００２６】本発明のグリチルリチン経口投与剤に含有
させる、グリチルリチン及び／又はその薬理学上許容さ
れる塩とケノデオキシコール酸、デオキシコール酸及び
／又はそれらの薬理学上許容される塩との配合比は、以
下であると好ましい。

【００２７】グリチルリチン及び／又はその薬理学上許
容される塩の含有量（グリチルリチンの量として算出）
と、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸及び／又
はそれらの薬理学上許容される塩の含有量（ケノデオキ
シコール酸及び／又はデオキシコール酸の量として算
出）との配合比は、1:0.1から1:20、より好ましくは、
1:0.5から1:10であるとよい。

【００２８】但し、この至適配合比は、グリチルリチン
及び／又はその薬理学上許容される塩の投与量により変
動する。それゆえ、グリチルリチン及び／又はその薬理
学上許容される塩の投与量を考慮した上で、その都度最
適な配合比を検討し、ケノデオキシコール酸、デオキシ
コール酸及び／又はそれらの薬理学上許容される塩の含
有量を決定すると、より本発明の効果が発揮されるグリ
チルリチン経口投与剤を得ることができる。

【００２９】尚、上記至適配合比を検討する場合、ケノ
デオキシコール酸あるいはデオキシコール酸の何れの種
類であるか、又はその何れの種類も含むのか、含有させ
るケノデオキシコール酸やデオキシコール酸の種類も考
慮すると、より本発明の効果が発揮されるグリチルリチ
ン経口投与剤を得ることができる。

【００３０】より好ましい配合比を例示すると、グリチ
ルリチン及び／又はその薬理学上許容される塩の一回の
投与量が、安全かつ有効な範囲として知られる１〜8mg/
kgである場合には、上記配合比は、1:0.75から1:2.0で
あるとよい。

【００３１】また、グリチルリチン及び／又はその薬理
学上許容される塩の一回の投与量が、10mg/kgである場
合には、ケノデオキシコール酸及び／又はそれらの薬理
学上許容される塩との配合比は、1:５から1:１０である
とよい。

【００３２】また、グリチルリチン及び／又はその薬理
学上許容される塩の一回の投与量が、10mg/kgである場
合には、デオキシコール酸及び／又はそれらの薬理学上
許容される塩との配合比は、1:４から1:８であるとよ
い。

【００３３】本発明のグリチルリチン経口投与剤におい
て、腸溶性被膜を形成するために使用される腸溶性被膜
剤としては、医薬品として許容されるものであれば特に
限定されるものではない。例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、セルロースアセテート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
ト、メタアクリル酸系コポリマー（オイドラギッドL、
オイドラギッドS）、硬化菜種油、硬化大豆油、硬化ヒ
マシ油、硬化牛脂などがあげられる。

【００３４】この腸溶性被膜剤を用いて被覆を行うに
は、グリチルリチン及び／又はその薬理学上許容される
塩とケノデオキシコール酸、デオキシコール酸及び／又
はそれらの薬理学上許容される塩とを含む組成物を、単
純な混合物あるいは細粒、顆粒又は錠剤とした後、常法
によりこれらをコーティングパン、流動層被覆装置など
適当な設備と製剤機器を用いて、流動させながら溶剤に
溶かした該腸溶性被膜剤を少量ずつ噴霧し熱風乾燥を繰
り返すことにより行うことができる。

【００３５】特に、腸溶性被膜剤が硬化菜種油、硬化大
豆油、硬化ヒマシ油、硬化牛脂などを用いる場合には、
これらの腸溶性被膜剤を60℃〜85℃で溶融させた後、こ
の液にグリチルリチン及び／又はその薬理学上許容され
る塩とケノデオキシコール酸、デオキシコール酸及び／
又はそれらの薬理学上許容される塩とを同時に分散さ
せ、噴霧冷却することにより行うこともできる。

【００３６】また、腸溶性被膜剤をエタノール、メタノ
ールなどの溶媒に溶かした後、この液にグリチルリチン
及び／又はその薬理学上許容される塩とケノデオキシコ
ール酸、デオキシコール酸及び／又はそれらの薬理学上
許容される塩とを分散又は溶かし、植物油又は流動パラ
フインなどに加えて激しくかき混ぜながら必要に応じて
加熱乾燥することにより、腸溶性被膜剤による被覆を行
うこともできる。

【００３７】また、上記記載の方法以外にも、噴霧乾燥
法あるいは超臨界二酸化炭素を用いるマイクロカプセル
化法（オレオサイエンス, 1 , 13, 2001）など既存の技
術を応用することにより、腸溶性被膜剤による被覆を行
うこともできる。

【００３８】さらに、グリチルリチン及び／又はその薬
理学上許容される塩とケノデオキシコール酸、デオキシ
コール酸及び／又はそれらの薬理学上許容される塩に腸
溶性被膜を被覆するには、上述の方法の他、グリチルリ
チン及び／又はその薬理学上許容される塩とケノデオキ
シコール酸、デオキシコール酸及び／又はそれらの薬理
学上許容される塩とをハードカプセル又はソフトカプセ
ルに詰めた後、細粒、顆粒、錠剤に通例用いられている
上述の方法で、カプセルの外壁に腸溶性被膜を形成させ
る方法を用いることができる。

【００３９】上記いずれの方法も適宜選択可能であり、
本発明において製造方法が特に限定されているものでは
ない。

【００４０】本発明のグリチルリチン経口投与剤の投与
量は、薬効を期待できる量であれば特に制限はないが、
成人1人当たり、グリチルリチン及び／又はその薬理学
上許容される塩（グリチルリチンの量として算出）を1
回量50〜250mg含むグリチルリチン経口投与剤を、1日1
〜3回投薬するのが好ましい。

【００４１】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。

【００４２】

【実施例１】＜グリチルリチンに対する吸収促進作用の
評価＞グリチルリチンに対する吸収促進作用を、次に示
す各種胆汁酸ナトリウムを用いて、評価した。

【００４３】グリチルリチンモノアンモニウムと以下の
表１に示す各種胆汁酸ナトリウムとを含む水溶液を、試
料溶液として調製した。これら試料溶液の処方は、表１
に示す通りである。

【００４４】

【表１】

【００４５】尚、表１のグリチルリチンモノアンモニウ
ムの欄には、試料水溶液１ｍＬ中におけるグリチルリチ
ンとしての含有量が記載してあり、各胆汁酸ナトリウム
の欄には、試料水溶液１ｍＬ中における胆汁酸ナトリウ
ムの含有量が記載してある。

【００４６】SD系ラット（雄、8週齢、体重約240g〜260
g）を用いた。該ラットを、あらかじめウレタンの腹腔
内投与で麻酔した後、開腹手術し胃の幽門部を手術糸で
結さつし十二指腸内容物の胃への逆流を防止した。

【００４７】上記表１に記載の試料溶液は、各ラットの
体重に対してグリチルリチンとして10mg/kgの割合にな
るよう、各ラットの体重を考慮し、それぞれ体重に相当
する量をとり、注射針でラットの十二指腸内に投与し
た。１試料当たりの動物数は２〜６匹とした。

【００４８】対照群として、胆汁酸ナトリウムを含まな
いグリチルリチンモノアンモニウムのみからなる水溶液
を同様に投与した。

【００４９】0（投与前），0.25, 0.50, 1.00, 2.00,
3.00時間後の血清中グリチルリチンを水柿らのHPLC法で
測定した（Biol. Pharm. Bull. 23(8)904 (2000)）。

【００５０】この測定により得られた、グリチルリチン
モノアンモニウム（グリチルリチンとして１０ｍｇ／ｋ
ｇ）と胆汁酸のナトリウム塩（２５ｍｇ／ｋｇ）とを含
有する各試料溶液をラットの十二指腸に投与したとき
の、血清中のグリチルリチン濃度の経時的変化を図１
（ａ）及び図１（ｂ）に示す。

【００５１】尚、図１（ａ）（ｂ）に記載の略号は、表
１に記載の各胆汁酸ナトリウムの略号と対応している。

【００５２】また、グリチルリチンモノアンモニウム
（グリチルリチンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と胆汁酸のナ
トリウム塩（２５ｍｇ／ｋｇ）とを含有する各試料溶液
をラットの十二指腸に投与したときの、血清中のグリチ
ルリチン濃度の最高血中濃度（C_max）、血中濃度曲線下
面積（AUC₀→_3hr.）、及び生物学的利用率（BA）を表２
に示す。ここで、血中濃度曲線下面積（AUC₀→_3hr.）
は、０〜３時間までの血中濃度曲線下の面積を台形法で
求め、生物学的利用率（BA）は、各試料液投与時の血清
中グリチルリチンのAUC₀→_3hr.をグリチルリチンモノア
ンモニウムの静脈内投与時のAUC₀→_3h（別に動物数３で
測定）で除したときの百分率として求めた。

【００５３】

【表２】

【００５４】上記実験により、ケノデオキシコール酸、
デオキシコール酸がグリチルリチンのラットの腸管吸収
を著しく高めることが確認された。

【００５５】グリチルリチンに対する吸収促進作用はケ
ノデオキシコール酸、デオキシコール酸が特に強く、ケ
ノデオキシコール酸＞デオキシコール酸＞リトコール
酸＞コール酸≒ デヒドロコール酸の順に弱くなってい
くことがわかった。また、グリココール酸、タウロコー
ル酸、ウルソデオキシコール酸は吸収促進作用をほとん
ど示さなかった。

【００５６】グリチルリチンをラットの静脈内に投与す
ると48時間で投与量に対して81%のグリチルリチンが胆
汁中に***され、胆汁中に***されたグリチルリチンの
79%が腸管から再吸収されることが報告されている(J. P
harm. Sci., 75, 672, 1986)。

【００５７】また、ヒトの胆汁酸組成は、コール酸とケ
ノデオキシコール酸がそれぞれ35%、デオキシコール酸
が25%、残りの5%がリトコール酸など他の胆汁酸である
（肝胆膵313，39，1999）。

【００５８】しかし、今回の実験により、胆汁酸の中で
も、グリチルリチンの吸収を促進する作用を有し、か
つ、注射剤に劣らぬ良好な促進作用を示す化合物は、特
定のものに限られることが確認された。

【００５９】以上、この実験結果から明らかなように、
ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸及びこれらの
塩には、グリチルリチンの吸収促進作用が認められ、よ
ってグリチルリチン及び／又はこの塩とケノデオキシコ
ール酸、デオキシコール酸及び／又はこれらの塩とを含
有するグリチルリチン経口吸収剤はグリチルリチンの吸
収率にすぐれたグリチルリチン経口投与剤として有効に
使用することができる。

【００６０】ところで、ステロイド環の7位の水酸基
が、ケノデオキシコール酸ではα位に結合しており、ウ
ルソデオキシコール酸ではβ位に結合している。ケノデ
オキシコール酸とウルソデオキシコール酸の両者がグリ
チルリチンに対する吸収促進作用において明らかに対照
的な結果を示しているのは、これら化合物の細胞内ある
いは細胞外の受容体との反応性の差が起因しているもの
と考えられる。

【００６１】

【実施例２】＜グリチルリチンとケノデオキシコール酸
との至適配合比の検討＞グリチルリチン及び／又はこの
塩にケノデオキシコール酸及び／又はこの塩を含有させ
ると、グリチルリチンの吸収率が高められたグリチルリ
チン経口投与剤が得られるが、その際にグリチルリチン
とケノデオキシコール酸との配合比を考慮すると、より
効果的なグリチルリチン経口投与剤を得ることができ
る。以下の実験で、望ましい配合比について検討した。

【００６２】グリチルリチンモノアンモニウムと以下の
表３に示す含有量を種々変えたケノデオキシコール酸ナ
トリウムとを含む水溶液を、試料溶液として調製した。
これらの試料溶液の処方は、表３に示す通りである。

【００６３】

【表３】

【００６４】尚、表３のグリチルリチンモノアンモニウ
ムの欄には、試料水溶液１ｍＬ中におけるグリチルリチ
ンとしての含有量が記載してあり、ケノデオキシコール
酸ナトリウムの各欄には、試料水溶液１ｍＬ中における
ケノデオキシコール酸ナトリウムの含有量が記載してあ
る。

【００６５】SD系ラット（雄、8週齢、体重約260g 〜 2
80g）を用いた。該ラットを、あらかじめウレタンの腹
腔内投与で麻酔した後、開腹手術し胃の幽門部を手術糸
で結さつし十二指腸内容物の胃への逆流を防止した。

【００６６】上記表３に記載の試料溶液は、各ラットの
体重に対してグリチルリチンとして10mg/kgの割合にな
るよう、各ラットの体重を考慮し、それぞれの体重に相
当する量をとり、注射針でラットの十二指腸内に投与し
た。１試料当たりの動物数は２〜４匹とした。

【００６７】0（投与前），0.25, 0.50, 1.00, 2.00,
3.00, 4.00時間後の血清中グリチルリチンを、実施例１
と同様に、水柿らのHPLC法で測定した。

【００６８】この測定により得られた、グリチルリチン
モノアンモニウム（グリチルリチンとして１０ｍｇ／ｋ
ｇ）と各配合量のケノデオキシコール酸ナトリウム（各
ｍｇ／ｋｇ）とを含有する各試料溶液をラットの十二指
腸に投与したときの、血清中のグリチルリチン濃度の経
時的変化を図２に示す。

【００６９】尚、図２に記載の数字は、表３に記載のケ
ノデオキシコール酸ナトリウムの投与量と対応してい
る。

【００７０】また、グリチルリチンモノアンモニウム
（グリチルリチンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と各配合量の
ケノデオキシコール酸ナトリウム（各ｍｇ／ｋｇ）とを
含有する各試料溶液をラットの十二指腸に投与したとき
の、血清中のグリチルリチン濃度の最高血中濃度
（C_max）、血中濃度曲線下面積（AUC₀→_4hr）及び生物
学的利用率（BA）を表４に示す。ここで、生物学的利用
率（BA）は、グリチルリチンモノアンモニウムの静脈内
投与時のAUC₀→_4h（別に動物数３で測定）と対比して求
めた。

【００７１】

【表４】

【００７２】上記実験結果では、グリチルリチンの投与
量を10mg/kgとしたとき、ケノデオキシコール酸ナトリ
ウムの投与量は75mg/kgで、C_max、AUC₀→₄ともに最大値
を示した。

【００７３】また、グリチルリチンの投与量を10mg/kg
から6mg/kgに変えて上記と同様な方法により至適配合比
を検討する実験を行ったところ、ケノデオキシコール酸
ナトリウムを8mg/kg投与したとき、最も高いC_maxとAUC
値を示した。

【００７４】このように、ケノデオキシコール酸ナトリ
ウムのグリチルリチンに対する至適配合比は、グリチル
リチンの投与量により変動することも確認できた。

【００７５】以上、上記実験結果から明らかなように、
グリチルリチンの投与量を考慮に入れ、グリチルリチン
とケノデオキシコール酸との配合比が所望の値になるよ
う各投与量を決めると、グリチルリチンの吸収率がより
高められた効果的なグリチルリチン経口投与剤を得るこ
とができる。

【００７６】

【実施例３】＜グリチルリチンとデオキシコール酸との
至適配合比の検討＞グリチルリチン及び／又はこの塩に
デオキシコール酸及び／又はこの塩を含有させると、グ
リチルリチンの吸収率が高められたグリチルリチン経口
投与剤が得られるが、その際にグリチルリチンとデオキ
シコール酸との配合比を考慮すると、より効果的なグリ
チルリチン経口投与剤を得ることができる。以下の実験
で、望ましい配合比について検討した。

【００７７】グリチルリチンモノアンモニウムと以下の
表５に示す含有量を種々変えたデオキシコール酸ナトリ
ウムとを含む水溶液を、試料溶液として調製した。これ
らの試料溶液の処方は、表５に示す通りである。

【００７８】

【表５】

【００７９】尚、表５のグリチルリチンモノアンモニウ
ムの欄には、試料水溶液１ｍＬ中におけるグリチルリチ
ンとしての含有量が記載してあり、デオキシコール酸ナ
トリウムの各欄には、試料水溶液１ｍＬ中におけるデオ
キシコール酸ナトリウムの含有量が記載してある。

【００８０】SD系ラット（雄、９週齢、体重約280g 〜
300g）を用いた。該ラットを、あらかじめウレタンの腹
腔内投与で麻酔した後、開腹手術し胃の幽門部を手術糸
で結さつし十二指腸内容物の胃への逆流を防止した。

【００８１】上記表５に記載の試料溶液は、各ラットの
体重に対してグリチルリチンとして10mg/kgの割合にな
るよう、各ラットの体重を考慮し、それぞれの体重に相
当する量をとり、注射針でラットの十二指腸内に投与し
た。１試料当たりの動物数は２〜４匹とした。

【００８２】0（投与前），0.25, 0.50, 1.00, 2.00,
3.00 時間後の血漿中グリチルリチンを、以下に記載す
るイオンペア−ＨＰＬＣ法で測定した。

【００８３】すなわち、血漿にメタノールを加えて激し
く振り混ぜた後、遠心分離した。この上清の一定量をと
り減圧乾固した後、５％メタノールに溶かし、Sep-Pak
VactＣ₁₈に加えてグリチルリチンを吸着させた。これに
メタノールを加えてグリチルリチンを溶出し減圧乾固し
た。残留物に内部標準として安息香酸-ｎ-ブチルエステ
ルを溶かした水・メタノール混液（３５：６５）の一定
量を加えて溶かした。この液を５ｍＭテトラ-ｎ-ブチル
アンモニウムヒドロキシドを含む水・メタノール混液
（３５：６５）を移動相とし、ペガシルＯＤＳカラムを
用いるイオンペア−ＨＰＬＣで展開しグリチルリチン含
量を分析した（Chem. Pharm. Bull. 33(12) 5364 (198
5)）。

【００８４】この測定により得られた、グリチルリチン
モノアンモニウム（グリチルリチンとして１０ｍｇ／ｋ
ｇ）と各配合量のデオキシコール酸ナトリウム（各ｍｇ
／ｋｇ）とを含有する各試料溶液をラットの十二指腸に
投与したときの、血漿中のグリチルリチン濃度の経時的
変化を図３に示す。

【００８５】尚、図３に記載の数字は、表５に記載のデ
オキシコール酸ナトリウムの含有量と対応している。

【００８６】また、グリチルリチンモノアンモニウム
（グリチルリチンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と各配合量の
デオキシコール酸ナトリウム（各ｍｇ／ｋｇ）とを含有
する各試料溶液をラットの十二指腸に投与したときの、
血漿中のグリチルリチン濃度の最高血中濃度（C_max）、
血中濃度曲線下面積（AUC₀→_3hr）及び生物学的利用率
（BA）を表６に示す。ここで、生物学的利用率（BA）
は、グリチルリチンモノアンモニウムの静脈内投与時の
AUC₀→_3h（別に動物数３で測定）と対比して求めた。

【００８７】

【表６】

【００８８】上記実験結果では、グリチルリチンの投与
量を10mg/kgとしたとき、デオキシコール酸ナトリウム
の投与量は60mg/kgで、C_max、AUC₀→₃ ともに最大値を
示した。

【００８９】実施例２と実施例３から明らかなように、
グリチルリチンの投与量を固定して、ケノデオキシコー
ル酸ナトリウムやデオキシコール酸ナトリウムの投与量
を増加させても、血清又は血漿中のグリチルリチンの量
は単純には増加しない。

【００９０】特定の投与比率で、グリチルリチンの量が
最大となる。また、その投与比率もグリチルリチンの投
与量で変動する。

【００９１】そこで、グリチルリチンの投与量、及びグ
リチルリチンとケノデオキシコール酸もしくはデオキシ
コール酸との配合比を種々選択することにより、より効
果的なグリチルリチン経口投与剤を得ることができる。

【００９２】以上、上記実験より、ケノデオキシコール
酸、デオキシコール酸及びこれらの塩に、グリチルリチ
ン又はグリチルリチンの塩の吸収を促進する作用が認め
られた。よって、グリチルリチン及び／又はその薬理学
上許容される塩の少なくとも１種を主薬とし、吸収促進
剤として、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸及
び／又はそれらの薬理学上許容される塩の少なくとも１
種を含有した組成物を、腸溶性被膜剤で被覆したグリチ
ルリチン経口投与剤は、グリチルリチンとしての吸収が
より高められたグリチルリチン経口投与剤として、有効
に使用することができる。

【００９３】

【発明の効果】本発明により、グリチルリチンとして容
易に吸収されるグリチルリチンの吸収率にすぐれた、グ
リチルリチン経口投与剤を提供することができた。

【図面の簡単な説明】

【図１】（ａ）グリチルリチンモノアンモニウム（グ
リチルリチンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と胆汁酸のナトリ
ウム塩（２５ｍｇ／ｋｇ）とを含有する各試料溶液をラ
ットの十二指腸に投与したときの、血清中のグリチルリ
チン濃度の経時的変化を示す図。（ｂ）グリチルリチンモノアンモニウム（グリチルリ
チンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と胆汁酸のナトリウム塩
（２５ｍｇ／ｋｇ）とを含有する各試料溶液をラットの
十二指腸に投与したときの、血清中のグリチルリチン濃
度の経時的変化を示す図。

【図２】グリチルリチンモノアンモニウム（グリチル
リチンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と各配合量のケノデオキ
シコール酸ナトリウム（各ｍｇ／ｋｇ）とを含有する各
試料溶液をラットの十二指腸に投与したときの、血清中
のグリチルリチン濃度の経時的変化を示す図。

【図３】グリチルリチンモノアンモニウム（グリチル
リチンとして１０ｍｇ／ｋｇ）と各配合量のデオキシコ
ール酸ナトリウム（各ｍｇ／ｋｇ）とを含有する各試料
溶液をラットの十二指腸に投与したときの、血漿中のグ
リチルリチン濃度の経時的変化を示す図。

フロントページの続き (72)発明者岩田盛美神奈川県横浜市保土ヶ谷区西久保町１−４西久保町公園ハイツ１−1316 (72)発明者石黒暁子神奈川県横浜市栄区東上郷町41−20 Ｆターム(参考） 4C076 AA45 BB01 CC03 CC04 CC16 CC18 DD70 FF25 FF34 4C086 AA10 EA10 MA02 MA03 MA05 MA52 NA10 NA11 ZA75 ZA89 ZB11 ZB13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】グリチルリチン及び／又はその薬理学上
許容される塩の少なくとも１種を主薬とするグリチルリ
チン経口投与剤において、吸収促進剤として、ケノデオ
キシコール酸、デオキシコール酸及び／又はそれらの薬
理学上許容される塩の少なくとも１種を含有し、腸溶性
被膜で被覆された、グリチルリチン経口投与剤。
【請求項２】吸収促進剤として、ケノデオキシコール
酸及びその薬理学上許容される塩の少なくとも１種を含
有することを特徴とする、請求項１に記載のグリチルリ
チン経口投与剤。
【請求項３】吸収促進剤として、デオキシコール酸及
びその薬理学上許容される塩の少なくとも１種を含有す
ることを特徴とする、請求項１に記載のグリチルリチン
経口投与剤。