JP2003137889A - Method of producing thienopyridine derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially advantageous method of producing thienopyridine derivatives. SOLUTION: A compound represented with formula (IV) (wherein G is a halogen, hydroxy or the like; X is a lower alkylene; n is 2-4; R is H or a lower alkyl; Y is O or S which may be oxidized; ring A is a benzene ring which may be substituted; ring B is 5-8 membered) or salt thereof is ring-closed in the presence of a base to give a compound represented by formula (V) (wherein individual symbols have the same meanings as in formula (IV).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、チエノピリジン誘
導体の製造法、さらに詳しくは、抗炎症作用、骨吸収抑
制作用、免疫性サイトカイン産生抑制作用などを示し、
関節炎治療剤などの医薬として有用なチエノピリジン誘
導体またはその塩の工業的に有利な製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a thienopyridine derivative, more specifically, showing an anti-inflammatory action, a bone resorption inhibiting action, an immune cytokine production inhibiting action, and the like,
The present invention relates to an industrially advantageous method for producing a thienopyridine derivative or a salt thereof which is useful as a medicine such as a therapeutic agent for arthritis.

【０００２】[0002]

【従来の技術】特開平８−２２５５７７号公報（ＷＯ９
６／１４３１９）、特開平１０−３６３７４号公報（Ｗ
Ｏ９７／４００５０）およびＷＯ９９／６５９１６に、
関節炎の予防、治療剤として有用なチエノピリジン誘導
体あるいはチエノジピリジン誘導体およびその製造法が
記載されている。2. Description of the Related Art JP-A-8-225577 (WO9
6/14319), JP-A-10-36374 (W)
O97 / 40050) and WO99 / 65916,
A thienopyridine derivative or thienodipyridine derivative useful as a prophylactic or therapeutic agent for arthritis and a method for producing the same are described.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗炎症作
用、骨吸収抑制作用、免疫性サイトカイン産生抑制作用
などを示し、関節炎治療剤などの医薬として有用な、
式：The present invention exhibits anti-inflammatory action, bone resorption inhibitory action, immune cytokine production inhibitory action, etc., and is useful as a drug such as a therapeutic agent for arthritis,
formula:

【化８】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
Ｘは置換されていてもよい低級アルキレン基を、ｎは２
〜４の整数を、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、
部分構造：[Chemical 8] [In the formula, G represents a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkoxy group,
X is an optionally substituted lower alkylene group, and n is 2
To an integer of 4, R is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Partial structure:

【化９】 [Chemical 9]

【化１０】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を、ｎ’は０ないし
４の整数、ｋは０ないし４の整数（但し、ｎ’とｋの和
は１ないし４である）を示す。）を、環Ｂは環構成原子
として窒素原子を含まない、置換されていてもよい５〜
８員環を、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を示す。〕で表されるチエノピリジン誘導体またはその
塩の工業的に有利な製造法の提供を目的とする。[Chemical 10] (In the formula, Ra and Rb are the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, or an optionally substituted carbamoyl group, Optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, esterified Optionally represents a carboxyl group or an optionally substituted heterocyclic group, Ra and Rb
May combine with each other to form a 5- to 7-membered ring, R
c is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, or a substituted Optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, optionally esterified carboxyl group or optionally substituted In the heterocyclic group, n'is an integer of 0 to 4 and k is an integer of 0 to 4 (provided that the sum of n'and k is 1 to 4). ), Ring B does not contain a nitrogen atom as a ring-constituting atom, and may be substituted 5
The 8-membered ring and the ring A represent a benzene ring which may have a substituent. ] It aims at providing the industrially advantageous manufacturing method of the thieno pyridine derivative or its salt represented by these.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、式：Means for Solving the Problems As a result of intensive studies by the present inventors, the formula:

【化１１】 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕で表される化
合物またはその塩と、式：[Chemical 11] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] The compound or its salt represented by these, and a formula:

【化１２】 〔式中、ｎは上記と同意義である。〕 または[Chemical 12] [In the formula, n has the same meaning as above. ] Or

【化１３】 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導
体と反応させて、式：[Chemical 13] [In the formula, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ]
By reacting with a compound represented by or a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound of the formula:

【化１４】 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕で表される化
合物またはその塩を得て、ついで環化反応に付して式
（Ｖ）で表される化合物またはその塩を製造する方法に
おいて、本環化反応を初めて塩基の存在下に行ってみた
ところ、予想外にも高収率、かつ低温、短時間で環化反
応が進行することを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。[Chemical 14] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] In the method for producing a compound represented by formula (V) or a salt thereof by obtaining the compound represented by the formula As a result of conducting it, they found that the cyclization reaction proceeded unexpectedly in a high yield and at a low temperature for a short time, and completed the present invention.

【０００５】すなわち、本発明は、（１）式（ＩＶ）で
表される化合物またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ
Ｖ）という場合がある）を、塩基の存在下に閉環させる
ことを特徴とする式（Ｖ）で表される化合物またはその
塩（以下、単に化合物（Ｖ）という場合がある）の製造
法、（２）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以
下、単に化合物（Ｉ）という場合がある）と、式（Ｉ
Ｉ）または式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその
塩（以下、単に化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）という
場合がある）またはその反応性誘導体と反応させ、次い
で塩基の存在下に閉環反応を行うことを特徴とする化合
物（Ｖ）の製造法、（３）塩基が、金属アルコキシド類
およびアミン類から選ばれる上記（１）または（２）記
載の製造法、（４）塩基が１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンである上記（１）また
は（２）記載の製造法、（５）式（ＩＶ）で表される化
合物またはその塩に対し、約０．００１〜約１モル当量
の塩基を用いる上記（１）または（２）記載の製造法、
（６）Ｙが酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原
子である上記（１）または（２）記載の製造法等を提供
するものである。That is, the present invention provides (1) a compound represented by the formula (IV) or a salt thereof (hereinafter referred to simply as compound (I
V)) may be ring-closed in the presence of a base to produce a compound represented by the formula (V) or a salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as compound (V)), (2) A compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound (I)) and a compound represented by the formula (I
I) or a compound represented by formula (III) or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as compound (II) or (III)) or a reactive derivative thereof, and then a ring-closing reaction is performed in the presence of a base. Process for producing compound (V), characterized in that (3) base is selected from metal alkoxides and amines, wherein (4) base is 1,8 -Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, the production method according to (1) or (2) above, and (5) with respect to the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof, about 0.001 ~ The production method according to (1) or (2) above, which uses about 1 molar equivalent of a base;
(6) The present invention provides the production method according to (1) or (2) above, wherein Y is an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom.

【０００６】[0006]

【発明の実施の形態】上記式において、Ｇはハロゲン原
子（例、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）、ヒドロキ
シ基、置換されていてもよいアミノ基〔例、アミノ基；
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチル
アミノ等のＮ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基；ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチル
アミノ等のＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基〕、置
換されていてもよい低級アルキル基〔例、１ないし３個
のハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等)〕ま
たは置換されていてもよい低級アルコキシ基〔例、１な
いし３個のハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ等)〕を示す。Ｇとして好ましくはハロゲ
ン原子が挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above formula, G is a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine or fluorine), a hydroxy group, an optionally substituted amino group [eg, an amino group;
N- (C _1-6 alkyl) amino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino and butylamino; N, N-di (C _1-6 alkyl) such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and dibutylamino Amino group], optionally substituted lower alkyl group (eg, C _1-6 alkyl group _optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, etc. (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.)] Or an optionally substituted lower alkoxy group [eg, C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, etc.]
_1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.)] is shown. Preferred as G is a halogen atom.

【０００７】Ｘで示される置換されていてもよい低級ア
ルキレン基における低級アルキレン基としては、メチレ
ン、エチレン、プロピレン等のＣ_１−６アルキレン基が
挙げられる。Ｘで示される低級アルキレン基の置換基と
しては、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素または
フッ素）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ
基〔例、アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ブチルアミノ等のＮ−（Ｃ_1-6アルキル）
アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ等のＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキ
ル）アミノ基〕、置換されていてもよい低級アルキル基
〔例、１ないし３個のハロゲン原子等で置換されていて
もよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等)〕および置換されていてもよい低級アル
コキシ基〔例、１ないし３個のハロゲン原子等で置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ等)〕から選ばれる１な
いし４個の置換基が挙げられる。Ｘとして好ましくは、
メチレンが挙げられる。Examples of the lower alkylene group in the optionally substituted lower alkylene group represented by X include C _1-6 alkylene groups such as methylene, ethylene and propylene. As the substituent of the lower alkylene group represented by X, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine or fluorine), a hydroxy group, an optionally substituted amino group [eg, an amino group; methylamino, ethylamino, N- (C _1-6 alkyl) such as propylamino and butylamino
Amino group; N, N-di (C _1-6 alkyl) amino group such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino], optionally substituted lower alkyl group [eg, 1 to 3 halogens] An optionally substituted C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.) and an optionally substituted lower alkoxy group [eg, 1 to 3 halogen atoms, etc. There may be mentioned 1 to 4 substituents selected from optionally substituted C _1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.)]. Preferably as X,
Examples include methylene.

【０００８】Ｙは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子、Y is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom,

【化１５】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示す。
Ｙで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、
チオ基、スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ
る。Ｙは、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原
子が好ましい。[Chemical 15] (In the formula, Ra and Rb are the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, or an optionally substituted carbamoyl group, Optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, esterified Optionally represents a carboxyl group or an optionally substituted heterocyclic group, Ra and Rb
May combine with each other to form a 5- to 7-membered ring, R
c is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, a substituted Optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, optionally esterified carboxyl group or optionally substituted Indicates a heterocyclic group. ) Is shown.
As the optionally oxidized sulfur atom represented by Y,
Examples thereof include a thio group, a sulfinyl group and a sulfonyl group. Y is preferably an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom.

【０００９】環Ｂは、隣接するチオフェン環の炭素二重
結合部分と共に、Ｙを含み、環構成原子として窒素原子
を含まない、５〜８員環（好ましくは６員環）を形成し
ていることを示す。また、環ＢはＹがRing B forms a 5- to 8-membered ring (preferably a 6-membered ring) containing Y together with the carbon double bond portion of the adjacent thiophene ring and containing no nitrogen atom as a ring-constituting atom. Indicates that. Also, ring B has Y

【化１６】 の時には、Ｙを含んでラクトン環を形成していてもよ
い。[Chemical 16] In the case of, Y may be included to form a lactone ring.

【００１０】Ｙを含み、環構成原子として窒素原子を含
まない、置換されていてもよい５〜８員環の、５〜８員
環としては、例えば、Examples of the optionally substituted 5- to 8-membered ring, which contains Y and does not contain a nitrogen atom as a ring-constituting atom, include:

【化１７】 〔式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残
基、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換さ
れていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよい
ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基もしくは置換さ
れていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂが互いに結
合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒｃは、水素
原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残
基、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換さ
れていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよい
ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基もしくは置換さ
れていてもよい複素環基を、ｎ’は０ないし４の整数、
ｋは０ないし４の整数（但し、ｎ’とｋの和は１ないし
４である）、好ましくはｎ’およびｋは１を示す〕等お
よび環の一部または全部が不飽和結合に変換されたもの
などの[Chemical 17] [In the formula, Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, or a substituted group. Optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, esterified Represents a carboxyl group or an optionally substituted heterocyclic group, Ra and Rb may be bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring, and Rc is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted group. Optionally substituted hydrocarbon residue, optionally substituted acyl group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted thiocarbamoyl group, substituted Optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, optionally esterified carboxyl group or optionally substituted A heterocyclic group, n'is an integer from 0 to 4,
k is an integer of 0 to 4 (provided that the sum of n'and k is 1 to 4), preferably n'and k are 1], etc. and part or all of the ring is converted to an unsaturated bond. Such as

【化１８】 〔Ｙ'およびＹ''はそれぞれ炭素、硫黄，酸素（好まし
くは炭素）原子を示し、Ｙおよびｎ’は上記と同意義を
有する。〕で表される環が挙げられる。[Chemical 18] [Y ′ and Y ″ represent carbon, sulfur and oxygen (preferably carbon) atoms, and Y and n ′ have the same meanings as described above. ] The ring represented by these is mentioned.

【００１１】さらに好ましくは、More preferably,

【化１９】 等が、挙げられる。[Chemical 19] And the like.

【００１２】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基として
は、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族
−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香
族炭化水素残基などが挙げられる。該脂肪族炭化水素残
基としては、Ｃ_1-8飽和脂肪族炭化水素残基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等のＣ_1-8アル
キル）、および、Ｃ_2-8不飽和脂肪族炭化水素残基（例
えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−
１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテ
ニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキ
サジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オ
クテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２,４−
ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１
−オクチニル等のＣ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキ
ニル、Ｃ_４−８アルカジエニル、Ｃ_４−８アルカジイニ
ル）などが挙げられる。該脂環族炭化水素残基として
は、Ｃ_3-7飽和脂環族炭化水素残基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどのＣ_3-7シクロアルキル）およ
びＣ_5-7不飽和脂環族炭化水素残基（例えば、１−シク
ロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペン
テニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニ
ル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２
−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−
シクロヘプタジエニル等などのＣ_5-7シクロアルケニ
ル、Ｃ_5-7シクロアルカジエニル）などが挙げられる。
該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては、上記の脂環族
炭化水素残基と上記の脂肪族炭化水素残基とが結合した
もののうち、炭素数４〜９のもの（例えば、シクロプロ
ピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチ
ル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニ
ルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロ
ピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル
等）などの炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル，シ
クロアルケニルアルキルなどが挙げられる。該芳香脂肪
族炭化水素残基としては、Ｃ_7-9フェニルアルキル（例
えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェ
ニルプロピル等）およびＣ_11-13ナフチルアルキル（例
えば、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−
ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等）が挙げられ
る。該芳香族炭化水素残基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチル(α−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げ
られる。該炭化水素残基としては、Ｃ_1-6の直鎖状また
は分枝鎖状アルキル、とりわけＣ_1-4の直鎖状アルキル
またはＣ_3-4の分枝鎖状アルキルがより好ましい。具体
的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル基などが好ましい。The hydrocarbon residue in the optionally substituted hydrocarbon residue represented by Ra, Rb and Rc is an aliphatic hydrocarbon residue, an alicyclic hydrocarbon residue, or an alicyclic-aliphatic residue. A hydrocarbon residue, an araliphatic hydrocarbon residue, an aromatic hydrocarbon residue, etc. are mentioned. As the aliphatic hydrocarbon residue, a C _1-8 saturated aliphatic hydrocarbon residue (for example,
C _1-8 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl), and C _{2 -8} unsaturated aliphatic hydrocarbon residue (for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-
Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-
1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3
-Pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl , 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-
Pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-
Hexadiynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1
-C _2-8 alkenyl such as octynyl, C _2-8 alkynyl, C _4-8 alkadienyl, C _4-8 alkadiynyl) and the like. Examples of the alicyclic hydrocarbon residue include a C _3-7 saturated alicyclic hydrocarbon residue (for example, C _3-7 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) and C _{5-. 7} unsaturated alicyclic hydrocarbon residue (for example, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2
-Cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2,4-
C _5-7 cycloalkenyl such as cycloheptadienyl, C _5-7 cycloalkadienyl) and the like.
The alicyclic-aliphatic hydrocarbon residue has 4 to 9 carbon atoms (for example, a cycloaliphatic hydrocarbon residue) among the alicyclic hydrocarbon residue and the above aliphatic hydrocarbon residue bonded to each other. Propylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl , Cycloheptylethyl, etc.) and the like, such as cycloalkylalkyl and cycloalkenylalkyl having 4 to 9 carbon atoms. Examples of the araliphatic hydrocarbon residue include C _7-9 phenylalkyl (eg, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3
-Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, etc.) and C _11-13 naphthylalkyl (eg, α-naphthylmethyl, α-naphthylethyl, β-
Naphthylmethyl, β-naphthylethyl and the like). Examples of the aromatic hydrocarbon residue include phenyl and naphthyl (α-naphthyl, β-naphthyl). As the hydrocarbon residue, a C _1-6 straight chain or branched chain alkyl, particularly a C _1-4 straight chain alkyl or a C _3-4 branched chain alkyl is more preferable. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl groups and the like are preferable.

【００１３】かかる炭化水素残基の置換基としては、脂
肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、
芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、置
換されていてもよいアミノ基、アミジノ基、置換されて
いてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ
基、置換されていてもよいチオール基、エステル化また
はアミド化されていてもよいカルボキシル基、アラルキ
ル基（例、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_1-6アルキル基
等）、カルバモイル基、置換されていてもよいチオカル
バモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基（例、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピ
ペリジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル等）、
スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基
(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、
フェニルスルファモイル、p−トルエンスルファモイル
等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファ
モイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリノスルフ
ァモイル等）、メルカプト基、スルホ基、シアノ基、ア
ジド基、ニトロ基、ニトロソ基、オキソ基などから選ば
れる１〜３個の置換基が挙げられる。Examples of the substituent of the hydrocarbon residue include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group,
Aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, halogen atom, optionally substituted amino group, amidino group, optionally substituted acyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted Thiol group, optionally esterified or amidated carboxyl group, aralkyl group (eg, C _6-14 aryl-C _1-6 alkyl group, etc.), carbamoyl group, optionally substituted thiocarbamoyl group , N-monosubstituted carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, etc.), N, N-disubstituted carbamoyl group (N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, piperidinocarbamoyl, morpholino Carbamoyl etc.),
Sulfamoyl group, N-monosubstituted sulfamoyl group
(E.g., methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl,
Phenylsulfamoyl, p-toluenesulfamoyl, etc.), N, N-disubstituted sulfamoyl group (N, N-dimethylsulfamoyl, N-methyl-N-phenylsulfamoyl, piperidinosulfamoyl, morpholino 1 to 3 substituents selected from sulfamoyl, etc.), mercapto group, sulfo group, cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, oxo group and the like.

【００１４】該炭化水素残基の置換基としての脂肪族鎖
式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族
炭化水素基、例えばアルキル基（好ましくはＣ_1-10アル
キル基）、アルケニル基（好ましくはＣ_2-10アルケニル
基）、アルキニル基（好ましくはＣ_2-10アルキニル基）
などが挙げられる。該アルキル基の好適な例としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。該アルケ
ニル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イ
ソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１
−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−
ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。該アル
キニル基の好適な例としては、例えばエチニル、１−プ
ロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−
ヘキシニルなどが挙げられる。The aliphatic chain hydrocarbon group as a substituent of the hydrocarbon residue is a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group (preferably a C _1-10 alkyl group). ), An alkenyl group (preferably a C _2-10 alkenyl group), an alkynyl group (preferably a C _2-10 alkynyl group)
And so on. Preferable examples of the alkyl group include:
For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1
-Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-
Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl, pentyl,
Examples include octyl, nonyl and decyl. Suitable examples of the alkenyl group include vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1
-Hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-
Hexenyl, 5-hexenyl and the like can be mentioned. Suitable examples of the alkynyl group include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl,
3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2
-Hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-
Hexynyl and the like can be mentioned.

【００１５】該炭化水素残基の置換基としての脂環式炭
化水素基としては、飽和または不飽和のＣ_3-8脂環式炭
化水素基、例えばＣ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロ
アルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基などが挙
げられる。該Ｃ_3-8シクロアルキル基の好適な例として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]
オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチルなどが挙げられ
る。該Ｃ_3-8シクロアルケニル基の好適な例としては、
例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペン
テン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−
シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。該Ｃ_4-8
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例えば
２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン
−１−イルなどが挙げられる。The alicyclic hydrocarbon group as a substituent of the hydrocarbon residue is a saturated or unsaturated C _3-8 alicyclic hydrocarbon group, for example, C _3-8 cycloalkyl group, C _{3- And 8} cycloalkenyl groups, C _4-8 cycloalkadienyl groups and the like. Preferable examples of the C _3-8 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2].
Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl and the like can be mentioned. Preferable examples of the C _3-8 cycloalkenyl group include:
For example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-
Examples thereof include cyclohexen-1-yl. The C _4-8
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl and 2,5-cyclohexadiene-1-yl.

【００１６】該炭化水素残基の置換基としてのアリール
基およびアラルキル基におけるアリール基は、単環式ま
たは縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例と
しては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかで
もフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_{６
−１０}アリールがより好ましく挙げられる。The aryl group as the substituent of the hydrocarbon residue and the aryl group in the aralkyl group mean a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and preferable examples thereof include phenyl and naphthyl. , Anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like, among which C ₆ such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
More preferred is _-10 aryl.

【００１７】該炭化水素残基の置換基としての置換され
ていてもよいチオカルバモイル基としては、メチルチオ
カルバモイル、エチルチオカルバモイル、フェニルチオ
カルバモイルなどが挙げられる。Examples of the optionally substituted thiocarbamoyl group as the substituent of the hydrocarbon residue include methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, phenylthiocarbamoyl and the like.

【００１８】該炭化水素残基の置換基としての芳香族複
素環基の好適な例としては、芳香族単環式複素環基（例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,
２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４
−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニル等の窒素、硫黄、酸素原子から選ば
れた１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族単
環式複素環基）、および、芳香族縮合複素環基（例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエ
ニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジ
ル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]
ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ
[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ[４,３
−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダ
ジニル等の窒素、硫黄、酸素原子から選ばれた１〜４個
のヘテロ原子を含有する８〜１２員芳香族単環式複素環
基）などが挙げられる。Preferable examples of the aromatic heterocyclic group as a substituent of the hydrocarbon residue include aromatic monocyclic heterocyclic groups (for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl). , Pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,
2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4
-Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,
3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like 5- to 6-membered aroma containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms Group monocyclic heterocyclic groups) and condensed aromatic heterocyclic groups (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2
-Benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2
-Benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl,
Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl,
Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo
[1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a]
Pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo
[1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3
8-a to 12-membered aromatic monocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as -a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl Formula heterocyclic group) and the like.

【００１９】該炭化水素残基の置換基としての非芳香族
複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、ア
ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テ
トラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニルなどの窒素、硫黄、酸素原子から選ば
れた１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜８員非芳香族
単環式複素環基が挙げられる。Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group as the substituent of the hydrocarbon residue include, for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, Examples thereof include 5- to 8-membered non-aromatic monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as thiomorpholinyl and piperazinyl.

【００２０】該炭化水素残基の置換基としてのハロゲン
原子の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
あげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。Examples of the halogen atom as the substituent of the hydrocarbon residue include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine and chlorine being particularly preferable.

【００２１】該炭化水素残基の置換基としての、置換さ
れていてもよいアミノ基としては、アミノ基、Ｎ−モノ
置換アミノ基およびＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられ
る。該置換アミノ基としては、例えばＣ_1-10アルキル
基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ
_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアルケニル基、Ｃ_1-4ア
ルキル基を有していてもよいＣ_6-10アリール基、複素環
基（例えば、上記複素環基と同様なもの）、またはＣ
_1-10アシル基（例、Ｃ_3-7アルカノイル等）を、１個ま
たは２個置換基として有するアミノ基(例、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル
アミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。また、
該置換アミノ基における２個の基が結合して、含窒素５
−７員環（例えば、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ等）を形成していてもよい。また、該炭化水素残
基の置換基としてのカルバモイル基およびスルファモイ
ル基は、上記した置換アミノ基が有していてもよい置換
基と同様な置換基を１ないし２個有していてもよい。Examples of the optionally substituted amino group as the substituent of the hydrocarbon residue include an amino group, an N-monosubstituted amino group and an N, N-disubstituted amino group. Examples of the substituted amino group include C _1-10 alkyl group, C _3-7 cycloalkyl group, C _2-10 alkenyl group, C
_2-10 alkynyl group, C _3-7 cycloalkenyl group, C _6-10 aryl group _optionally having C _1-4 alkyl group, heterocyclic group (for example, the same as the above-mentioned heterocyclic group), Or C
_1-10 acyl group (eg, C _3-7 alkanoyl etc.) having 1 or 2 substituents as an amino group (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino,
Dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, nicotinoylamino and the like). Also,
Two groups in the substituted amino group are bonded to each other to form a nitrogen-containing 5
A -7-membered ring (for example, piperidino, morpholino, thiomorpholino, etc.) may be formed. Further, the carbamoyl group and the sulfamoyl group as the substituent of the hydrocarbon residue may have 1 or 2 substituents similar to the substituents which the above-mentioned substituted amino group may have.

【００２２】該炭化水素残基の置換基としての置換され
ていてもよいアシル基としては、(i)ホルミル、また
は、(ii)Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ
_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロ
アルケニルもしくは芳香族基（例、フェニル基，ピリジ
ル基など）とカルボニル基が結合したもの（例、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シ
クロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキ
センカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）などが
挙げられる。As the optionally substituted acyl group as the substituent of the hydrocarbon residue, (i) formyl or (ii) a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C 2
_2-10 alkynyl group, C _3-7 cycloalkyl, C _5-7 cycloalkenyl or aromatic group (eg, phenyl group, pyridyl group, etc.) and carbonyl group bonded (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl) , Valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzoyl, nicotinoyl, etc.) and the like.

【００２３】該炭化水素残基の置換基としての置換され
ていてもよいヒドロキシ基としては、ヒドロキシ基およ
びこのヒドロキシ基に適宜の置換基、特に保護基として
用いられるものを有したヒドロキシ基（例、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキル
オキシ、アシルオキシ、アリールオキシ等）が挙げられ
る。該アルコキシとしては、Ｃ_1-10アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオ
キシ等)、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ（例、シクロブト
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ
等)が好ましい。該アルケニルオキシとしては、Ｃ_2-10
アルケニルオキシ(例、アリル(allyl)オキシ、クロチル
オキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ
等)、Ｃ_{3 -7}シクロアルキルオキシ（例、２−シクロペン
テニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなど）
が好ましい。該アルキニルオキシとしては、Ｃ_2-10アル
キニルオキシ(例、エチニルオキシ、２−プロピニルオ
キシ等）が好ましい。該アラルキルオキシとしては、例
えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシなど(例、ベンジル
オキシ、フェネチルオキシ等)が好ましい。該アシルオ
キシとしては、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ（例、アセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシ等）、Ｃ_3-4アルケノイルオキシまたは
Ｃ_3-4アルキノイルオキシが好ましい。該アリールオキ
シとしては、フェノキシ、４−クロロフェノキシなどの
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシなどが
好ましい。As the optionally substituted hydroxy group as the substituent of the hydrocarbon residue, a hydroxy group and a hydroxy group having an appropriate substituent for this hydroxy group, particularly one used as a protecting group (eg, , Alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aralkyloxy, acyloxy, aryloxy and the like). Examples of the alkoxy include C _1-10 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy. , Nonyloxy, etc.) and C _3-7 cycloalkyloxy (eg, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc.) are preferred. The alkenyloxy includes C _2-10
Alkenyloxy (e.g., allyl (allyl) oxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, etc.), C _{3 -7} cycloalkyloxy (e.g., 2-cyclopentenyl methoxy, 2-cyclohexenyl, a methoxy)
Is preferred. The alkynyloxy is preferably C _2-10 alkynyloxy (eg, ethynyloxy, 2-propynyloxy, etc.). As the aralkyloxy, for example, phenyl-C _1-4 alkyloxy and the like (eg, benzyloxy, phenethyloxy and the like) are preferable. The acyloxy is preferably C _2-4 alkanoyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.), C _3-4 alkenoyloxy or C _3-4 alkinoyloxy. As the aryloxy, phenoxy which may be substituted with a halogen atom such as phenoxy and 4-chlorophenoxy is preferable.

【００２４】該炭化水素残基の置換基としての置換され
ていてもよいチオール基としては、チオール基およびこ
のチオール基に適宜の置換基、特に保護基として用いら
れるものを有したチオール基（例えばアルキルチオ、ア
ルケニルチオ、アルキニルチオ、アラルキルチオ、アシ
ルチオ、アリールチオなど）が挙げられ、該置換基とし
ては置換されていてもよいヒドロキシ基が有していても
よい置換基と同様なものが挙げられる。As the thiol group which may be substituted as the substituent of the hydrocarbon residue, a thiol group and a thiol group having an appropriate substituent for the thiol group, particularly one used as a protecting group (for example, Alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, aralkylthio, acylthio, arylthio and the like), and examples of the substituent include those similar to the substituent that the optionally substituted hydroxy group may have.

【００２５】該炭化水素残基の置換基としてのエステル
化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキ
シル基の他、例えばアルキルオキシカルボニル基、アル
ケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニ
ル、アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられ
る。該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキル基
としては、Ｃ_1-１０アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル等）が挙げられる。該アルケニル
オキシカルボニル基におけるアルケニル基としては、Ｃ
_2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２
−メチルアリル等）が挙げられる。該アルキニルオキシ
カルボニル基におけるアルキニル基としては、Ｃ_2-6ア
ルキニル基（例、エチニル、２−プロピニル等）が挙げ
られる。該アラルキルオキシカルボニル基におけるアラ
ルキル基は、アリール−アルキル基（例、Ｃ_６−１４ア
リール−Ｃ_1-6アルキルなど）を意味する。該アリール
−アルキル基におけるアリール基は、単環式または縮合
多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、
例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナント
リル、アセナフチレニルなどが挙げられ、これらはＣ
_1-10アルキル基、Ｃ _2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニ
ル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル
基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基、アリール基（例、
Ｃ_６−１４アリールなど）、芳香族複素環基（例えば、
上記の芳香族複素環基と同様なものなど）、非芳香族複
素環基（例えば、上記の非芳香族複素環基と同様なもの
など）、アラルキル基（例、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ
_1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基
（例えば、上記のＮ−モノ置換アミノ基と同様なもの、
好ましくは、Ｎ−モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基な
ど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基（例えば、上記のＮ,Ｎ−
ジ置換アミノ基と同様なもの、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジ
−Ｃ_１−４アルキルアミノ基など）、アミジノ基、アシ
ル基（上記と同様なアシル基など）、カルバモイル基、
Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなどのＮ−モノ−Ｃ_１−４アル
キルカルバモイル基、フェニルカルバモイル等）、Ｎ,
Ｎ−ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル基、ピペリジノカルバモイ
ル、モルホリノカルバモイル等）、スルファモイル基、
Ｎ−モノ置換スルファモイル基(例、メチルスルファモ
イル、エチルスルファモイルなどのＮ−モノ−Ｃ_１−４
アルキルスルファモイル基、フェニルスルファモイル、
p−トルエンスルファモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルフ
ァモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルなどのＮ,
Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファモイル基、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルスルファモイルなどのＮ−Ｃ _１−４ア
ルキル−Ｎ−フェニルスルファモイル基、ピペリジノス
ルファモイル、モルホリノスルファモイル等）、カルボ
キシル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル基(例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、ヒドロキシ
基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_2-10アルケニルオキシ基、
Ｃ _3-7シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基
（例、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_1-6アルキルオキシな
ど）、アリールオキシ基（例、Ｃ_６−１４アリールオキ
シなど）、メルカプト基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、アラ
ルキルチオ基（例、Ｃ_{６ −１４}アリール−Ｃ_1-6アルキ
ルチオなど）、アリールチオ基（例、Ｃ_６−１４アリー
ルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
基、ニトロソ基、ハロゲン原子などの置換基を有してい
てもよい。該アリール−アルキル基におけるアルキル基
としては、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル等）が好ましい。該アラルキル基、すな
わち、アリール−アルキル基の好適な例としては、ベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフ
チル）メチル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げら
れ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好ましい。該
アシルオキシカルボニル基におけるアシル基としては、
ホルミル、Ｃ_2-4アルカノイル基、Ｃ_3-4アルケノイル
基、Ｃ_3-4アルキノイル基などが挙げられる。該アリー
ルオキシカルボニル基におけるアリール基としては、フ
ェニル、ナフチルなどが挙げられる。Esters as Substituents for the Hydrocarbon Residue
The carboxyl group which may be converted to
In addition to a sil group, for example, an alkyloxycarbonyl group, an ar group
Kenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl
Group, aralkyloxycarbonyl group, acyloxycal
Bonyl group, aryloxycarbonyl group, etc.
It Alkyl group in the alkyloxycarbonyl group
As C_1-10Alkyl group (eg, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-
Butyl, tert-butyl, etc.). The alkenyl
The alkenyl group in the oxycarbonyl group is C
_2-6Alkenyl group (eg vinyl, allyl, 1-propene
L, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2
-Methylallyl etc.). The alkynyloxy
The alkynyl group in the carbonyl group is C_2-6A
Examples include a quinyl group (eg, ethynyl, 2-propynyl, etc.)
To be Ar in the aralkyloxycarbonyl group
The alkyl group is an aryl-alkyl group (eg, C_6-14A
Reel-C_1-6(Such as alkyl). The aryl
-The aryl group in the alkyl group is monocyclic or fused
Means a polycyclic aromatic hydrocarbon group, suitable examples include
For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenant
Ril, acenaphthylenyl and the like, which are C
_1-10Alkyl group, C _2-10Alkenyl group, C_2-10Alkini
Lu group, C_3-8Cycloalkyl group, C_3-8Cycloalkenyl
Base, C_4-8Cycloalkadienyl group, aryl group (eg,
C_6-14Aryl, etc.), an aromatic heterocyclic group (for example,
Such as the above aromatic heterocyclic groups), non-aromatic compounds
Elementary ring groups (for example, those similar to the above non-aromatic heterocyclic groups)
Etc.), aralkyl groups (eg, C_6-14Aryl-C
_1-6Alkyl group), amino group, N-monosubstituted amino group
(For example, the same as the above N-mono-substituted amino group,
Preferably N-mono-C_1-4Alkylamino group
Etc., N, N-disubstituted amino group (for example, the above N, N-
Similar to di-substituted amino group, preferably N, N-di
-C_1-4Alkylamino group, etc.), amidino group, reed
Group (acyl group similar to the above), carbamoyl group,
N-monosubstituted carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl
N-mono-C such as ethyl and ethylcarbamoyl_1-4Al
Kircarbamoyl group, phenylcarbamoyl, etc.), N,
N-disubstituted carbamoyl group (N, N-dimethylcarbamoyl
, N, N-di-C such as N, N-diethylcarbamoyl
_1-4Alkylcarbamoyl group, piperidinocarbamoy
Group, morpholinocarbamoyl, etc.), sulfamoyl group,
N-monosubstituted sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl
N-mono-C such as ethyl and ethylsulfamoyl_1-4
Alkylsulfamoyl group, phenylsulfamoyl,
p-toluenesulfamoyl, etc.), N, N-disubstituted sulf
Amamoyl group (N, such as N, N-dimethylsulfamoyl,
N-Di-C_1-4Alkylsulfamoyl group, N-methyl
N-C such as ru-N-phenylsulfamoyl _1-4A
Rukyl-N-phenylsulfamoyl group, piperidinos
Rufamoyl, morpholinosulfamoyl, etc.), carbo
Xyl group, C_1-10Alkoxycarbonyl group (e.g.
Sicarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxyca
Lubonyl, sec-butoxycarbonyl, isobutoxyca
Rubonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), hydroxy
Base, C_1-10Alkoxy group, C_2-10Alkenyloxy group,
C _3-7Cycloalkyloxy group, aralkyloxy group
(Eg C_6-14Aryl-C_1-6Alkyloxy
), An aryloxy group (eg, C_6-14Aryl Oki
), Mercapto group, C_1-10Alkylthio group, ara
Rukiruthio group (eg, C_{6 -14}Aryl-C_1-6Archi
Ruthio, etc.), arylthio groups (eg, C_6-14Ally
Such as ruthio), sulfo group, cyano group, azido group, nitro
Have substituents such as groups, nitroso groups, halogen atoms, etc.
May be. Alkyl group in the aryl-alkyl group
As C_1-6Alkyl groups (eg methyl, ethyl, propyl
Ropyr, butyl, etc.) are preferred. The aralkyl group,
That is, a preferable example of the aryl-alkyl group is benzene.
Dill, phenethyl, 3-phenylpropyl, (1-naphth
(Tyl) methyl, (2-naphthyl) methyl and the like.
Of these, benzyl and phenethyl are preferable. The
As the acyl group in the acyloxycarbonyl group,
Formyl, C_2-4Alkanoyl group, C_3-4Alkenoyl
Base, C_3-4Alkynoyl group etc. are mentioned. The ally
The aryl group in the ruoxycarbonyl group is
Examples include phenyl and naphthyl.

【００２６】該炭化水素残基の置換基としてのアミド化
されたカルボキシル基としては、上記置換されていても
よいアミノ基でアミド化されたカルボキシル基などが挙
げられる。Examples of the amidated carboxyl group as the substituent of the hydrocarbon residue include the carboxyl group amidated with the above-mentioned optionally substituted amino group.

【００２７】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよい炭化水素残基としては、とりわけメチル、
エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ベンジル、
フェネチル、２−、３−または４−ピリジルメチル等が
好ましい。The optionally substituted hydrocarbon residue represented by Ra, Rb and Rc is, inter alia, methyl,
Ethyl, isopropyl, propyl, butyl, benzyl,
Phenethyl, 2-, 3- or 4-pyridylmethyl and the like are preferred.

【００２８】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいアシル基としては、上記した置換されてい
てもよいアシル基と同様のものが挙げられ、とりわけベ
ンゾイル、アセチルなどが好ましい。Ｒａ、Ｒｂおよび
Ｒｃで示される置換されていてもよいカルバモイル基と
しては、上記炭化水素残基の置換基として定義された置
換されていてもよいカルバモイル基と同様のものが挙げ
られる。Examples of the optionally substituted acyl group represented by Ra, Rb and Rc are the same as the optionally substituted acyl groups described above, and benzoyl, acetyl and the like are particularly preferable. Examples of the optionally substituted carbamoyl group represented by Ra, Rb and Rc include the same as the optionally substituted carbamoyl group defined as the substituent of the above hydrocarbon residue.

【００２９】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいチオカルバモイル基としては、上記炭化水
素残基の置換基として定義された置換されていてもよい
チオカルバモイル基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted thiocarbamoyl group represented by Ra, Rb and Rc include the same as the optionally substituted thiocarbamoyl group defined as the substituent of the above hydrocarbon residue. To be

【００３０】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいスルホニル基としては、上記の置換されて
いてもよいスルホニル基と同様のものが挙げられる。Ｒ
ａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換されていてもよいス
ルフィニル基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される置
換されていてもよいスルフィニル基と同様のものが挙げ
られる。Examples of the optionally substituted sulfonyl group represented by Ra, Rb and Rc include the same as the above optionally substituted sulfonyl groups. R
Examples of the optionally substituted sulfinyl group represented by a, Rb and Rc include the same as the optionally substituted sulfinyl group represented by R ¹ or R ² .

【００３１】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいヒドロキシ基としては、上記炭化水素残基
の置換基として定義された置換されていてもよいヒドロ
キシ基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted hydroxy group represented by Ra, Rb and Rc include the same as the optionally substituted hydroxy group defined as the substituent of the above hydrocarbon residue.

【００３２】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいチオール基としては、上記炭化水素残基の
置換基として定義された置換されていてもよいチオール
基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted thiol group represented by Ra, Rb and Rc include the same as the optionally substituted thiol group defined as the substituent of the above hydrocarbon residue.

【００３３】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいエステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、上記炭化水素残基の置換基として定義され
た置換されていてもよいエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基と同様のものが挙げられる。The optionally substituted esterified carboxyl group represented by Ra, Rb and Rc is an optionally substituted esterified group defined as a substituent of the above hydrocarbon residue. The same as the carboxyl group which may be present.

【００３４】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよい複素環基としては、上記で定義した置換さ
れていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted heterocyclic group represented by Ra, Rb and Rc include the same as the optionally substituted heterocyclic group defined above.

【００３５】また、ＲａとＲｂが互いに結合して５〜７
員環を形成した場合の、５〜７員環としては、、Ｃ
_５−７飽和炭化水素環（例、シクロペンタン、シクロヘ
キサン、シクロヘプタン）、または窒素、硫黄、酸素か
ら選ばれるヘテロ原子を１−４個有する５−7員の飽和
複素環基〔例えば含窒素Ｃ_５−７飽和炭化水素環（例、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジ
ン、ピペリジン）、含酸素Ｃ _５−７飽和炭化水素（例、
ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン環）等〕、好
ましくはＣ_５−７飽和炭化水素環（例、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン）または含酸素Ｃ
_５−７飽和炭化水素環ジオキソラン、ジオキサン、ジオ
キセパン環）等が挙げられる。Further, when Ra and Rb are bonded to each other, 5 to 7
When a 5-membered ring is formed, a C-membered ring is C
_5-7Saturated hydrocarbon ring (eg, cyclopentane, cyclohexane
Xanthane, cycloheptane), or nitrogen, sulfur, oxygen
5-7 membered saturated with 1-4 heteroatoms selected from
Heterocyclic groups [eg nitrogen-containing C_5-7Saturated hydrocarbon ring (eg,
Tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidi
, Piperidine), oxygen-containing C _5-7Saturated hydrocarbons (eg,
Dioxolane, dioxane, dioxepane ring), etc.],
More preferably C_5-7Saturated hydrocarbon ring (eg cyclopenta
, Cyclohexane, cycloheptane) or oxygen-containing C
_5-7Saturated hydrocarbon ring dioxolane, dioxane, geo
Xepan ring) and the like.

【００３６】Ｒｃとしては、好ましくは、水素原子、ヒ
ドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。Rc is preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group or the like.

【００３７】Ｙを含み、環構成原子として窒素原子を含
まない５〜８員環は、Ｙの部分で明示される置換基以外
の１〜４個の置換基をさらに有していてもよく、かかる
置換基としては、例えば、上記の複素環基の置換基とし
て定義された置換基と同様のもの；好ましくは、脂肪族
鎖式炭化水素基〔例、アルキル基（好ましくはＣ_1-10ア
ルキル基）、アルケニル基（好ましくはＣ_2-10アルケニ
ル基）、アルキニル基（好ましくはＣ_2-10アルキニル
基）〕、置換されていてもよいアシル基、ハロゲン原子
等；より好ましくは、Ｃ_１−１０アルキル基（とりわけ
Ｃ_１−６アルキル基）およびハロゲン原子（例、塩素、
臭素、ヨウ素またはフッ素）から選ばれる１〜４個の置
換基が挙げられる。The 5- to 8-membered ring containing Y and containing no nitrogen atom as a ring-constituting atom may further have 1 to 4 substituents other than the substituents specified in the Y moiety, Such substituents are, for example, the same as the substituents defined as the above-mentioned substituents of the heterocyclic group; preferably an aliphatic chain hydrocarbon group [eg, an alkyl group (preferably a C _1-10 alkyl group). Group), an alkenyl group (preferably a C _2-10 alkenyl group), an alkynyl group (preferably a C _2-10 alkynyl group)], an _optionally substituted acyl group, a halogen atom and the like; more preferably C _{1- 10} alkyl groups (especially C _1-6 alkyl groups) and halogen atoms (eg chlorine,
And 1 to 4 substituents selected from bromine, iodine or fluorine).

【００３８】環Ａはその環上の置換可能な任意の位置
に、同一または異なっていてもよい、１〜４個、好まし
くは１個または２個、より好ましくは１個の置換基を有
していてもよいベンゼン環を示す。環Ａ上の置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されてい
てもよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
基、置換されていてもよいチオール基、置換されていて
もよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基または置換され
ていてもよい芳香族環基が用いられる。Ring A has 1 to 4, preferably 1 or 2, and more preferably 1 substituent which may be the same or different at any substitutable position on the ring. Represents a benzene ring which may be present. Examples of the substituent on ring A include a halogen atom, a nitro group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and an optionally substituted. An amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally esterified carboxyl group or an optionally substituted aromatic ring group is used.

【００３９】環Ａの置換基としてのハロゲン原子の例と
しては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ
る。Examples of the halogen atom as the substituent of ring A include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

【００４０】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアルキル基のアルキル基としてはＣ_1-10直鎖状アルキ
ル基、Ｃ_3-10分枝状アルキル、Ｃ_3-10環状アルキルのい
ずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどが挙げられる。環Ａの置換基と
しての置換されていてもよいアルキル基の置換基として
は、例えば、上記と同様のものが挙げられる。The alkyl group of the optionally substituted alkyl group as the substituent of ring A is a C _1-10 linear alkyl group, a C _3-10 branched alkyl group or a C _3-10 cyclic alkyl group. However, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-
Examples thereof include butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Examples of the substituent of the optionally substituted alkyl group as the substituent of ring A include the same ones as described above.

【００４１】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いヒドロキシ基としては、置換されていてもよい炭化水
素残基、置換されていてもよいアシル基、置換されてい
てもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルホ
ニル基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換さ
れていてもよい複素環基またはエステル化されていても
よいカルボシキル基が挙げられる。かかる置換されてい
てもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されてい
てもよいスルフィニル基、置換されていてもよい複素環
基、置換されていてもよいカルバモイル基およびエステ
ル化されていてもよいカルボシキル基としては、上記と
同様のものが各々挙げられる。環Ａの置換基としての置
換されていてもよいヒドロキシ基としては、好ましくは
Ｃ_1-6アルコキシ基またはヒドロキシ基、さらに好まし
くはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキ
シ基、とりわけメトキシ基が挙げられる。環Ａの置換基
としての置換されていてもよいチオール基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
上記と同様のものが挙げられる。環Ａの置換基としての
置換されていてもよい芳香族環基としては、フェニル、
ナフチル、アントリル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素残基に加
えてピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チア
ゾリル等の窒素、硫黄、酸素から選ばれるヘテロ原子を
有する５〜７員複素芳香族残基が挙げられる。As the optionally substituted hydroxy group as the substituent of ring A, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, Examples thereof include an optionally substituted sulfonyl group, an optionally substituted sulfinyl group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally esterified carbocycle group. Such an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted sulfonyl group, an optionally substituted sulfinyl group, an optionally substituted heterocyclic group, a substitution As the carbamoyl group which may be formed and the carbocycle group which may be esterified, the same groups as mentioned above can be mentioned. The optionally substituted hydroxy group as the substituent of ring A is preferably a C _1-6 alkoxy group or a hydroxy group, more preferably a C _1-6 alkoxy group, more preferably a C _1-3 alkoxy group, Among them, a methoxy group can be mentioned. An optionally substituted thiol group as a substituent of ring A, an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group,
As the carboxyl group which may be esterified,
The same as the above is mentioned. The optionally substituted aromatic ring group as the substituent of ring A is phenyl,
In addition to C _6-14 aromatic hydrocarbon residues such as naphthyl and anthryl, a 5- to 7-membered heteroaromatic residue having a hetero atom selected from nitrogen, sulfur and oxygen such as pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl and thiazolyl Can be mentioned.

【００４２】環Ａ上の置換基は、好ましくは、環Ａの３
位および／または４位に位置する。これら置換基は環Ａ
上の置換基が互いに隣接しているときは、隣接する置換
基が連結して、−(CH₂)_m−または−Ｏ−(CH₂)_l−Ｏ−
[式中、ｍは３〜５の整数を、ｌは１〜３の整数を示す]
で示される環を形成していてもよく、かかる環は、ベン
ゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員環を含
む。The substituents on ring A are preferably 3 of ring A.
Position and / or fourth position. These substituents are ring A
When the above substituents are adjacent to each other, linked substituents adjacent, - (CH _{2) m} - or -O- (CH _{2) l} -O-
[In the formula, m represents an integer of 3 to 5 and l represents an integer of 1 to 3]
May form a ring represented by, and the ring includes a 5- to 7-membered ring formed together with the carbon atom of the benzene ring.

【００４３】環Ａは、少なくとも１個の置換されていて
もよいヒドロキシ基、好ましくはＣ _1-6アルコキシ基ま
たはヒドロキシ基、さらに好ましくはＣ_1-6アルコキシ
基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基、とりわけメト
キシ基で置換されていることが好ましい。さらに好まし
くは、１個の置換されていてもよいヒドロキシ基で置換
されている。具体的には例えば、環Ａの４位が、置換さ
れていてもよいヒドロキシ基（とりわけ、メトキシ基）
で置換されているものが特に好ましい。Ring A is at least one substituted
A hydroxy group, preferably C _1-6Alkoxy group
Or hydroxy group, more preferably C_1-6Alkoxy
Group, more preferably C_1-3An alkoxy group, especially meth
It is preferably substituted with an xy group. More preferred
Substituted with one optionally substituted hydroxy group
Has been done. Specifically, for example, the 4-position of ring A is substituted.
Optionally substituted hydroxy group (especially methoxy group)
Those substituted with are particularly preferable.

【００４４】式（Ｖ）で表される化合物の塩および化合
物(Ｖ)を製造する原料化合物の塩としては、薬学的に許
容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。The salt of the compound represented by the formula (V) and the salt of the starting compound for producing the compound (V) are preferably pharmaceutically acceptable salts, for example, a salt with an inorganic base and an organic base. , A salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like. Preferable examples of salts with inorganic bases include, for example, lithium salts, sodium salts, alkali metal salts such as potassium salts; calcium salts,
Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; as well as aluminum salts, ammonium salts and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Suitable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Suitable examples of salts with basic amino acids include:
Examples thereof include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.

【００４５】本発明の製造法においては、化合物（Ｉ）
と化合物（ＩＩ）を反応させて化合物（ＩＶ）を製造す
る。本反応は通常、溶媒中で行われるが反応を阻害しな
い限りいかなる溶媒を用いてもよく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混
合溶媒が挙げられる。In the production method of the present invention, compound (I) is used.
And compound (II) are reacted with each other to produce compound (IV). This reaction is usually carried out in a solvent, but any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran (THF) and dimethoxyethane. Ethers, methyl acetate, esters such as ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMS)
O), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane,
Examples include 1,1,2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof.

【００４６】化合物（ＩＩ）の使用量は化合物（Ｉ）に
対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２
０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行
われる。反応時間は１〜１００時間程度である。また、
化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ）に化合物（ＩＩＩ）また
はその反応性誘導体を反応させて製造することができ
る。本反応は通常、溶媒中で行われるが反応を阻害しな
い限りいかなる溶媒を用いてもよく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン
などのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、クロロホルム、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，
２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒が
あげられる。（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、例え
ば、酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エス
テル等ペプチドの分野でよく知られているものがそのま
ま当てはめられる。また、これら反応性誘導体を使用す
る場合には、塩基の存在下に反応を行っても良い。この
ような塩基としては、アルカリ金属塩（例、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アミ
ン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン類（例、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）
ピリジン、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等）等が挙げられる。これら塩基の使用
量は化合物（ＩＩＩ）に対して１〜５モル等量程度が好
ましい。また、化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物
（Ｉ）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は
通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１０
０℃で行われる。反応時間は１〜１００時間程度であ
る。The amount of compound (II) used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (I). This reaction is usually -2
It is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably at about -10 ° C to 100 ° C. The reaction time is about 1 to 100 hours. Also,
Compound (IV) can be produced by reacting compound (I) with compound (III) or its reactive derivative. This reaction is usually carried out in a solvent, but any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, for example, benzene,
Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran (THF), ethers such as dimethoxyethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide (DMF), N , N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), N
-Methyl-2-pyrrolidone (NMP), chloroform,
Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,
2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof may be used. As the reactive derivative of (III), for example, those well known in the field of peptides such as acid chloride, acid bromide, mixed acid anhydride and active ester can be directly applied. When using these reactive derivatives, the reaction may be carried out in the presence of a base. Examples of such a base include alkali metal salts (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.), amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N). -Methylmorpholine, 1,
8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), etc., aromatic amines (eg, 4-
(Dimethylamino) pyridine, 4- (diethylamino)
Pyridine, pyridine, picoline, quinoline, N, N-dimethylaniline, etc.) and the like. The amount of these bases used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (III). The amount of compound (III) used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (I). This reaction is generally -20 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 10 ° C.
It is carried out at 0 ° C. The reaction time is about 1 to 100 hours.

【００４７】つぎに化合物（ＩＶ）は塩基の存在下に化
合物（Ｖ）に変換される。塩基としては例えば、金属ア
ルコキシド類（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキ
シド等）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、４−ジメチルアミノピリジン等）が用
いられる。塩基の使用量は化合物（ＩＶ）に対し、触媒
量であればよく、具体的には０．０００１〜５モル当量
程度、好ましくは０．００１〜１モル当量程度である。
本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−３０
℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜１００時間程
度である。本反応は通常、溶媒中で行われるが反応が阻
害しない限りいかなる溶媒を用いてもよく、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、メト
キシエタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類、アセトニトリル、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよび
これらの混合溶媒があげられる。このようにして得られ
るチエノピリジン誘導体は、公知の分離精製手段例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。Next, the compound (IV) is converted to the compound (V) in the presence of a base. Examples of the base include metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.), amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine). , 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DB
U), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), 4-dimethylaminopyridine and the like) are used. The amount of the base used may be a catalytic amount with respect to compound (IV), and is specifically about 0.0001 to 5 molar equivalents, preferably about 0.001 to 1 molar equivalents.
This reaction is generally -50 ° C to 150 ° C, preferably about -30 ° C.
It is carried out at 100 to 100 ° C. The reaction time is about 1 to 100 hours. This reaction is usually carried out in a solvent, but any solvent may be used as long as the reaction is not inhibited, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF) and dimethoxyethane. , Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, n-butanol, tert-butanol and methoxyethanol, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, acetonitrile, pyridine,
N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NM
P), chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof. The thienopyridine derivative thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００４８】化合物（Ｖ）がラセミ体である場合には、
通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離
することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体の
いずれも本発明に包含されるが、化合物（Ｉ）のＹがＳ
−オキシドの場合、（Ｉ）の光学活性体を用いて化合物
（Ｖ）の製造を行なうと、ラセミ化は起らず、光学活性
体が得られる。When compound (V) is a racemate,
The compound can be separated into the (S) form and the (R) form by a usual optical resolution means, and each optically active form and racemic form are included in the present invention, but Y of compound (I) is S.
In the case of the oxide, when the compound (V) is produced using the optically active substance of (I), racemization does not occur and the optically active substance is obtained.

【００４９】本発明の製造法において、原料として用い
られる化合物（Ｉ）またはその塩は以下のようにして製
造できる。 Ａ法In the production method of the present invention, the compound (I) or its salt used as a starting material can be produced as follows. Method A

【化２０】 〔Ｑは脱離基を表しその他の記号は上記と同意義であ
る。〕 一般式（ＶＩ）中、Ｑで表される脱離基としては、例え
ばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素やエス
テル化することにより活性化されたヒドロキシ基、例え
ば有機スルホン酸の残基（例、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基、メタンスルホニルオキシ基等）や有機リン酸
の残基であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベンジ
ルホスホリルオキシ基、ジエチルホスホリルオキシ基、
ジメチルホスホリルオキシ基などが挙げられる。本法で
は化合物（ＶＩ）にアンモニアもしくはアンモニアのア
ルカリ金属塩とを反応させて化合物（Ｉ）を製造する。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム、カリウム、リチ
ウムなどの塩が挙げられる。反応は溶媒中で行われる。
該溶媒としては例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシ
エタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（Ｎ
ＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およ
びこれらの混合溶媒があげられる。アンモニアの使用量
は化合物（ＶＩ）に対し大過剰量、５〜５０００モル当
量程度が好ましい。また、液体アンモニアムを溶媒とし
て用いてもよく、アンモニア水を用いても良い。本反応
は通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１
２０℃で行われ、反応時間は通常１〜１００時間であ
る。また、本反応は封管中で行っても良い。このように
して得られるチエノピリジン誘導体は、公知の分離精製
手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。[Chemical 20] [Q represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as above. In the general formula (VI), the leaving group represented by Q is, for example, halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, or a hydroxy group activated by esterification, such as a residue of an organic sulfonic acid ( (Eg, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, etc.) and diphenylphosphoryloxy group, which is a residue of organic phosphoric acid, dibenzylphosphoryloxy group, diethylphosphoryloxy group,
Examples thereof include a dimethylphosphoryloxy group. In this method, compound (VI) is reacted with ammonia or an alkali metal salt of ammonia to produce compound (I).
Examples of the alkali metal salt include salts of sodium, potassium, lithium and the like. The reaction is carried out in a solvent.
Examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, methanol,
Alcohols such as ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol, acetonitrile, N,
N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (N
MP), N, N-dimethylacetamide (DMA) and a mixed solvent thereof. The amount of ammonia used is preferably a large excess amount, about 5 to 5000 molar equivalents, with respect to the compound (VI). Further, liquid ammonia may be used as a solvent, or aqueous ammonia may be used. This reaction is generally -40 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 1
It is carried out at 20 ° C., and the reaction time is usually 1 to 100 hours. Further, this reaction may be carried out in a sealed tube. The thienopyridine derivative thus obtained is a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization,
It can be isolated and purified by phase transfer, chromatography and the like.

【００５０】Ｂ法Method B

【化２１】 〔式中、Ｍは金属を表しその他の記号は上記と同意義で
ある。〕 Ｍで表される金属としては、ナトリウム、カリウム、リ
チウムなどのアルカリ金属が挙げられる。本法では化合
物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩＩ）を反応させて（ＶＩ
Ｉ）を製造する。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶
媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセト
ニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラ
クロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。
（ＶＩＩＩ）の使用量は化合物（ＶＩ）に対し１〜５モ
ル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜２００
℃、好ましくは約−１０℃〜１５０℃で行われる。つぎ
に化合物（ＶＩＩ）は還元反応に付して化合物（Ｉ）を
製造する。本還元反応は、例えば金属と酸による還元、
金属水素錯化合物による還元、接触還元等が用いられ
る。金属と酸による還元に用いられる金属としては、亜
鉛、アルミニウム、スズ、鉄などが用いられる。また、
酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類が、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸類が用いられ
る。金属の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対し１〜１００
モル当量程度が好ましい。酸の使用量は化合物（ＶＩ
Ｉ）に対し１〜５００モル当量程度が好ましい。本反応
は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１
００℃で行われる。反応時間は通常１〜１００時間であ
る。金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアノトリヒドロホウ酸ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム等が用いられる。また、場合によって
はこれら金属水素錯化合物とルイス酸（例、塩化アルミ
ニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体等）とを組み合わせて行っても良
い。金属水素錯化合物の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対
し０．１〜１００モル当量程度が好ましい。本反応は通
常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００
℃で行われる。接触還元によって製造する場合はその触
媒として、パラジウム類（例、塩化パラジウム、酢酸パ
ラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素等）、白金類
（酸化白金、白金黒、白金炭素等）、ラネーニッケル
類、ラネーコバルト類等が用いられる。触媒の使用量と
しては、化合物（ＶＩＩ）に対して０．０００１〜１０
００モル等量が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５
０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。本
還元反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリル、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
（ＮＭＰ）、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン
およびこれらの混合溶媒があげられる。このようにして
得られるチエノピリジン誘導体（Ｉ−１）は公知の分離
精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。[Chemical 21] [In the formula, M represents a metal and other symbols have the same meanings as described above. Examples of the metal represented by M include alkali metals such as sodium, potassium and lithium. In this method, compound (VI) is reacted with compound (VIII) (VI
I) is produced. The reaction is carried out in a suitable solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF) and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, esters such as methyl acetate and ethyl acetate. , Acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DM
A), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP), chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof can be mentioned.
The amount of (VIII) used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (VI). This reaction is usually from -20 ° C to 200
C., preferably about −10 to 150 ° C. Next, the compound (VII) is subjected to a reduction reaction to produce the compound (I). This reduction reaction is, for example, reduction with a metal and an acid,
Reduction with a metal-hydrogen complex compound, catalytic reduction, etc. are used. As the metal used for the reduction with the metal and the acid, zinc, aluminum, tin, iron or the like is used. Also,
As the acid, formic acid, acetic acid, organic acids such as propionic acid,
Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid are used. The amount of metal used is 1 to 100 relative to compound (VII).
About a molar equivalent is preferable. The amount of the acid used is the compound (VI
About 1 to 500 molar equivalents relative to I) are preferred. This reaction is generally -20 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 1
It is carried out at 00 ° C. The reaction time is usually 1 to 100 hours. As the metal-hydrogen complex compound, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanotrihydroborate, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride and the like are used. In some cases, these metal hydrogen complex compounds may be combined with a Lewis acid (eg, aluminum chloride, tin chloride, titanium chloride, boron trifluoride diethyl ether complex, etc.). The amount of the metal-hydrogen complex compound used is preferably about 0.1 to 100 molar equivalents relative to compound (VII). This reaction is generally -20 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C.
It is performed at ℃. When produced by catalytic reduction, the catalysts include palladiums (eg, palladium chloride, palladium acetate, palladium black, palladium carbon, etc.), platinums (platinum oxide, platinum black, platinum carbon, etc.), Raney nickels, Raney cobalts. Etc. are used. The amount of catalyst used is 0.0001 to 10 with respect to compound (VII).
00 molar equivalents are preferred. This reaction is usually -20 ° C to 15 ° C.
It is carried out at 0 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C. This reduction reaction is carried out in an appropriate solvent. As the solvent,
For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran (THF),
Ethers such as dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide (DMF),
N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), chloroform, dichloromethane, 1,2-
Examples thereof include dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof. The thienopyridine derivative (I-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００５１】Ｃ法Method C

【化２２】 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕 本法では、化合物（ＶＩ）をジホルミルイミド ナトリ
ウム塩などのジホルミルイミド（Ｘ）のアルカリ金属塩
との反応でホルミルアミノ体（ＩＸ）とし、ついで酸と
の反応によりアミノ体（Ｉ）を製造する。化合物（Ｖ
Ｉ）とジホルミルイミド ナトリウム塩などのジホルミ
ルイミドのアルカリ塩との反応はＢ法と同様にして行わ
れる。化合物（Ｉ）は、ホルミルアミノ体（ＩＸ）を酸
の存在下加水分解反応に付すことにより製造される。化
合物（ＩＸ）の加水分解反応は含水の溶媒中で行われ
る。該溶媒としては例えば、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メト
キシエタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、アセトン、２−ブタノン、酢酸およびこれらの混
合溶媒があげられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸などが挙げられ、これら酸の使用量は化合物
（ＩＸ）に対し大過剰量、５〜５０モル当量程度が好ま
しい。本反応は通常３０℃〜１５０℃、好ましくは約５
０℃〜１２０℃で行われ、反応時間は通常１〜１００時
間である。このようにして得られるチエノピリジン誘導
体は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。[Chemical formula 22] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In this method, compound (VI) is reacted with an alkali metal salt of diformylimide (X) such as sodium diformylimide to give formylamino compound (IX), and then reaction with acid to produce amino compound (I). Compound (V
The reaction of I) with an alkali salt of diformylimide such as sodium diformylimide is carried out in the same manner as in Method B. Compound (I) is produced by subjecting formylamino compound (IX) to hydrolysis reaction in the presence of an acid. The hydrolysis reaction of compound (IX) is carried out in a water-containing solvent. Examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and 2-methoxyethanol, acetonitrile,
N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMS)
O), acetone, 2-butanone, acetic acid and a mixed solvent thereof. Acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid,
Hydrobromic acid and the like can be mentioned, and the use amount of these acids is preferably a large excess amount, about 5 to 50 molar equivalents, relative to compound (IX). This reaction is generally 30 ° C to 150 ° C, preferably about 5 ° C.
It is carried out at 0 ° C to 120 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours. The thienopyridine derivative thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００５２】Ｄ法Method D

【化２３】 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕 化合物（ＶＩ）とフタルイミドカリウムなどのフタルイ
ミドのアルカリ金属塩（ＸＩＩ）との反応は、Ｂ法と同
様にして行われる。化合物（Ｉ）は、化合物（Ｘ）を酸
またはヒドラジン存在下、分解反応に付すことにより製
造される。化合物（ＸＩ）の分解反応は水の存在下で行
われる。該溶媒としてはＣ法において化合物（ＩＸ）の
加水分解反応で用いた溶媒中と同様のものを用いること
ができる。該酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸などを用いることができる。このようにして得られる
チエノピリジン誘導体は、公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。なお、上記
Ａ〜Ｄ法の出発原料となる一般式（ＶＩ）で表される化
合物は、例えば、以下のように製造することができる。[Chemical formula 23] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. The reaction of the compound (VI) with the alkali metal salt of phthalimide (XII) such as potassium phthalimide is performed in the same manner as in Method B. Compound (I) is produced by subjecting compound (X) to a decomposition reaction in the presence of an acid or hydrazine. The decomposition reaction of compound (XI) is carried out in the presence of water. As the solvent, the same solvents as those used in the hydrolysis reaction of compound (IX) in Method C can be used. As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid or the like can be used. The thienopyridine derivative thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like. The compound represented by the general formula (VI), which is the starting material for the above methods A to D, can be produced, for example, as follows.

【００５３】[0053]

【化２４】 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕 化合物（ＸＶ）は、ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、１
７巻、６２４頁（１９７４年）記載の方法に従い、化合
物（ＸＩＩＩ）、硫黄および化合物（ＸＩＶ）を塩基の
存在下、溶媒中で反応することにより製造される。該溶
媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２，２−テトラクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノンおよびこれらの混合溶媒があげられ
る。該塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどのアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリ
ウムtert−ブトキシド、などの金属アルコキシド類、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリ
ン、ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン
類の適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量
は化合物（ＸＩＩＩ）に対し１〜５モル当量程度が好ま
しい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましく約−
１０℃〜１００℃で行われる。ついで化合物（ＸＶ）と
化合物（ＸＶＩ）の反応により、化合物（ＶＩ）を製造
する。（ＸＶ）と（ＸＶＩ）の反応は、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の適宜の存在下、溶媒
中で行われる。該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタ
ンおよびこれらの混合溶媒があげられる。化合物（ＸＶ
Ｉ）の使用量は化合物（ＸＶ）に対し１．０〜２．０モ
ル当量程度が好ましい。酸の使用量は化合物（ＸＶＩ）
に対し０．０５〜２．０モル当量程度が好ましい。本反
応は通常０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１２０
℃で行われる。反応時間は０．５〜２０時間、好ましく
は１〜１０時間である。このようにして得られる一般式
（ＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。[Chemical formula 24] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] Compound (XV) is a Journal of Medicinal
Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), 1
Vol. 7, p. 624 (1974), it is produced by reacting compound (XIII), sulfur and compound (XIV) in the presence of a base in a solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran,
Ethers such as dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,
1,2,2-tetrachloroethane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DM
A), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 1,3-dimethyl-2-
Examples thereof include imidazolidinone and a mixed solvent thereof. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide. , Pyridine, triethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine, N, N-dimethylaniline and other amines in the presence of an appropriate base, and the amount of these bases used is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XIII). A degree is preferable. This reaction is generally -20 ° C to 150 ° C, preferably about-
It is carried out at 10 ° C to 100 ° C. Then, the compound (VI) is produced by reacting the compound (XV) with the compound (XVI). The reaction of (XV) and (XVI) is carried out in a solvent in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride or zinc chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or the like as appropriate. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide (DMF). ,
N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO), chloroform, dichloromethane, 1,2
-Dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and mixed solvents thereof. Compound (XV
The amount of I) used is preferably about 1.0 to 2.0 molar equivalents relative to compound (XV). The amount of acid used is compound (XVI)
It is preferably about 0.05 to 2.0 molar equivalents. This reaction is generally 0 ° C to 200 ° C, preferably about 20 ° C to 120 ° C.
It is performed at ℃. The reaction time is 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours. The compound represented by the general formula (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. You can

【００５４】得られた化合物（Ｖ）またはその塩は、抗
炎症作用を有し、さらに抗関節炎作用を有するので、関
節に炎症症状を呈する総ての関節炎の予防または治療に
用いることができる。該関節炎としては、例えば、慢性
関節リウマチ等が挙げられる。また、化合物（Ｖ）また
はその塩は、リウマチ等の予防または治療に用いること
ができる。また、化合物（Ｖ）またはその塩は、優れた
骨吸収抑制作用を有し、関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症
等の予防・治療に有用である。さらに、該化合物は、免
疫性サイトカイン産生抑制作用を有しており、免疫が関
与すると考えられる疾患の予防・治療、または／および
臓器移植後の拒絶反応の予防・治療にも有効である。化
合物（Ｖ）またはその塩は、さらに、免疫性サイトカイ
ン〔例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、イン
ターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）など〕の産生を抑制す
る作用を有し、自己免疫疾患を含む免疫が関与すると考
えられる疾患の予防または治療に有用である。かかる対
象疾患としては、例えば全身性エリセマトーデス、炎症
性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発性硬化
症、乾癬、慢性肝炎、膀胱ガン、乳ガン、子宮頚部ガ
ン、慢性リンパ性白血球、慢性骨髄性白血病、大腸ガ
ン、結腸ガン、直腸ガン、ヘリコバクターピロリ感染
症、ホジキン病、インスリン依存性糖尿病、悪性黒色
腫、多発性骨髄腫、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺
ガン、卵巣ガン、消化性潰瘍、前立腺ガン、敗血症ショ
ック、結核、不妊症、動脈硬化、ベーチュット病、喘
息、アトピー性皮膚炎、腎炎、全身性真菌感染症、急性
バクテリア髄膜炎、急性心筋梗塞、急性膵炎、急性ウイ
ルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、慢性
膵炎、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウ
イルス感染症、ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス感染
症、インフルエンザ、侵襲性ブドウ状球菌感染症、末梢
血管疾患、敗血症、間質性肝疾患、時局性回腸炎などが
挙げられる。化合物（Ｖ）またはその塩は、とりわけ、
全身性エリセマトーデス、慢性肝炎、間質性肝疾患、喘
息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性回腸炎ま
たは多発性硬化症などの予防または治療に対し用いられ
る。また、化合物（Ｖ）またはその塩は、臓器移植後の
拒絶反応の予防・治療にも有用である。さらに、化合物
（Ｖ）またはその塩はＴ細胞分化調節薬としても有用で
ある。Ｔ細胞分化調節薬とはＴリンパ球がＩ型Ｔリンパ
球（Ｔ１細胞）あるいはＩＩ型Ｔリンパ球（Ｔ２細胞）
に分化することを調節する化合物の総称である。Ｔ１細
胞はサイトカインとしてＩＦＮ−g、ＩＬ−２およぴＴ
ＮＦbを主に産生するＴリンパ球で、ＣＤ４^＋ Ｔリン
パ球およびＣＤ８^＋ Ｔリンパ球を含む。Ｔ２細胞はサ
イトカインとしてＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０
を主に産生するＴリンハ球で、ＣＤ４^＋ Ｔリンパ球お
よびＣＤ８^＋ Ｔリンハ球を含む。したがって、Ｔ細胞
分化調節薬は関節炎をはじめ、上記の各種疾患の予防ま
たは治療に用いることができる。該化合物の毒性は低
い。The obtained compound (V) or a salt thereof has an anti-inflammatory effect and an anti-arthritic effect, so that it can be used for the prevention or treatment of all arthritis showing inflammatory symptoms in joints. Examples of the arthritis include rheumatoid arthritis and the like. In addition, compound (V) or a salt thereof can be used for prevention or treatment of rheumatism and the like. In addition, compound (V) or a salt thereof has an excellent bone resorption inhibitory action, and is useful for the prevention / treatment of bone destruction associated with arthritis, osteoporosis and the like. Further, the compound has an action of suppressing the production of immune cytokines, and is also effective in the prevention / treatment of diseases thought to involve immunity, and / or the prevention / treatment of rejection after organ transplantation. Compound (V) or a salt thereof further has an action of suppressing the production of immune cytokines (for example, interleukin-2 (IL-2), interferon-γ (IFN-γ), etc.), and is an autoimmune disease. It is useful for the prevention or treatment of diseases thought to be involved in immunity. Such target diseases include, for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease), multiple sclerosis, psoriasis, chronic hepatitis, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic Myeloid leukemia, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, Helicobacter pylori infection, Hodgkin's disease, insulin-dependent diabetes mellitus, malignant melanoma, multiple myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, digestion Ulcer, prostate cancer, septic shock, tuberculosis, infertility, arteriosclerosis, Behcet's disease, asthma, atopic dermatitis, nephritis, systemic fungal infection, acute bacterial meningitis, acute myocardial infarction, acute pancreatitis, acute virus Encephalitis, adult respiratory distress syndrome, bacterial pneumonia, chronic pancreatitis, herpes simplex virus infection, varicella-zoster virus infection, AID , Human papilloma virus infection, influenza, invasive staphylococcal infection, peripheral vascular diseases, sepsis, interstitial liver diseases, and the like relay station ileitis. Compound (V) or a salt thereof,
It is used for the prevention or treatment of systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, interstitial liver disease, asthma, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, localized ileitis or multiple sclerosis. In addition, compound (V) or a salt thereof is also useful for prevention / treatment of rejection after organ transplantation. Furthermore, compound (V) or a salt thereof is also useful as a T cell differentiation regulator. What is a T cell differentiation regulator? T lymphocytes are type I T lymphocytes (T1 cells) or type II T lymphocytes (T2 cells)
Is a general term for compounds that regulate differentiation into. T1 cells used as cytokines IFN-g, IL-2 and T
T lymphocytes that mainly produce NFb, including CD4 ⁺ T lymphocytes and CD8 ⁺ T lymphocytes. T2 cells use IL-4, IL-5 and IL-10 as cytokines
T-lymphocytes that produce mainly, including CD4 ⁺ T lymphocytes and CD8 ⁺ T-lymphocytes. Therefore, the T cell differentiation regulator can be used for prevention or treatment of the above-mentioned various diseases including arthritis. The toxicity of the compound is low.

【００５５】従って、化合物（Ｖ）またはその塩は、ヒ
トを含む哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イ
ヌ、ネコ、ラット、マウスなど）の炎症性疾患、関節
炎、リウマチ、慢性関節リウマチまたは自己免疫疾患の
予防・治療剤として、臓器移植後の拒絶反応の予防・治
療剤として、関節炎に伴なう骨破壊、骨粗鬆症等の予防
・治療剤として用いることができる。Therefore, the compound (V) or a salt thereof is used for inflammatory diseases of mammals including human (eg, human, horse, cow, pig, dog, cat, rat, mouse, etc.), arthritis, rheumatism, chronic joints. It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for rheumatism or autoimmune diseases, a prophylactic / therapeutic agent for rejection after organ transplantation, and a prophylactic / therapeutic agent for bone destruction associated with arthritis, osteoporosis and the like.

【００５６】化合物（Ｖ）またはその塩の投与量は、投
与経路、治療すべき患者の症状により種々選択できる
が、化合物（Ｖ）として、通常、成人１人あたり、経口
投与の場合、例えば約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましく
は約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、非経口投与の場合、約０.
１ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約０.３ｍｇ
〜約１０ｍｇの範囲から選択でき、これらを１日１〜３
回に分けて投与できる。The dose of the compound (V) or a salt thereof can be variously selected depending on the administration route and the symptoms of the patient to be treated. However, the compound (V) is usually administered per adult per adult, for example, about 1 mg to about 500 mg, preferably about 5 mg to about 100 mg, about 0.1 for parenteral administration.
1 mg to about 100 mg, more preferably about 0.3 mg
Can be selected from the range of about 10 mg to 1 to 3 daily.
It can be administered in divided doses.

【００５７】化合物（Ｖ）またはその塩は、自体公知の
方法に従って、薬学的に許容される担体と配合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;または
シロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非
経口的に投与することができる。また、パッチ剤、パッ
プ剤、軟膏剤（クリーム剤も含む）、硬膏剤、テープ
剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などの
経皮投与製剤とすることもできる。薬学的に許容される
担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは
無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとし
て配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、
安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いるこ
ともできる。Compound (V) or a salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se, and a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or syrups, injections and the like. Can be administered orally or parenterally. Further, it may be a transdermal preparation such as patch, poultice, ointment (including cream), plaster, tape, lotion, solution, suspension, emulsion, spray and the like. As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as a formulation material are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents and solubilizing agents in liquid formulations , A suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent, etc. If necessary, antiseptics, antioxidants,
Pharmaceutical additives such as stabilizers, colorants and sweeteners can also be used.

【００５８】[0058]

【実施例】以下に、参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。 参考例１ ４−メトキシベンゾイルアセトニトリル ４−メトキシ安息香酸メチル（７．２ｋｇ）のジメチル
スルホキシド（２１．６Ｌ）溶液に、ナトリウムメトキ
シド（３．０４６ｋｇ）、アセトニトリル（２．１３５
ｋｇ）を加え１１０℃で２時間攪拌した後、１５℃以下
で水（１０．８３Ｌ）を滴下し、アセトニトリル（１
４．４Ｌ）を加えた。ついで２０℃以下で６ＮＨＣｌを
加えてｐＨ７．９に調製した後、酢酸エチル（７２Ｌ）
で抽出した。水層をさらに酢酸エチル（３６．３２Ｌ）
で抽出し、有機層を合わせて内容物重量が１７．３９ｋ
ｇになるまで濃縮した。メタノール（１７．８４Ｌ）を
加え、水（１７．８４Ｌ）を滴下後、５℃で１時間攪拌
し、析出した結晶をろ取した。メタノール−水（１：
１）で洗浄して標題化合物を得た（６．４０ｋｇ、８
２．７％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９０（３Ｈ，
ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．２５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
２５Ｈｚ）。The present invention will be described in more detail below with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. Reference Example 1 4-Methoxybenzoylacetonitrile A solution of methyl 4-methoxybenzoate (7.2 kg) in dimethyl sulfoxide (21.6 L) was added with sodium methoxide (3.046 kg) and acetonitrile (2.135).
kg) and stirred at 110 ° C. for 2 hours, water (10.83 L) was added dropwise at 15 ° C. or lower, and acetonitrile (1
4.4 L) was added. Then, pH was adjusted to 7.9 by adding 6N HCl at 20 ° C or lower, and then ethyl acetate (72 L) was added.
It was extracted with. The aqueous layer was further added with ethyl acetate (36.32L)
The total weight of the organic layers is 17.39k.
It was concentrated to g. Methanol (17.84 L) was added, water (17.84 L) was added dropwise, and the mixture was stirred at 5 ° C for 1 hr, and the precipitated crystals were collected by filtration. Methanol-water (1:
Washing with 1) gave the title compound (6.40 kg, 8
2.7%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.90 (3H,
s), 4.03 (2H, s), 6.98 (2H, d, J
= 11.25 Hz), 7.90 (2H, d, J = 11.
25 Hz).

【００５９】参考例２ ２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン ４−メトキシベンゾイルアセトニトリル（６．２８３ｋ
ｇ）、４−オキソチアン（５．００ｋｇ）、硫黄（１．
１５７ｋｇ）、エタノール（６２．８３Ｌ）の混合物
に、かき混ぜながらモルホリン（３．４３３ｋｇ）を滴
下した。６０℃で５．５時間攪拌後、５℃に冷却して１
時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷エタノール
（１９．１８Ｌ）で洗浄した。標題化合物を黄色結晶と
して得た（９．５５７ｋｇ、８８．９％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
６．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）。Reference Example 2 2-amino-4,5-dihydro-3- (4-methoxybenzoyl) -7H-thieno [2,3-c] thiopyran 4-methoxybenzoylacetonitrile (6.283k)
g), 4-oxothiane (5.00 kg), sulfur (1.
Morpholine (3.433 kg) was added dropwise to a mixture of (157 kg) and ethanol (62.83 L) with stirring. After stirring at 60 ° C for 5.5 hours, cool to 5 ° C and
Stir for hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with cold ethanol (19.18L). The title compound was obtained as yellow crystals (9.557 kg, 88.9%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.31 (2H, t,
J = 5.4 Hz), 2.61 (2H, t, J = 5.4H)
z), 3.65 (2H, s), 3.86 (3H, s),
6.91 (2H, brs), 7.01 (2H, d, J =
9.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.6H
z).

【００６０】参考例３ ３−クロロ−２−クロロメチル−５，８−ジヒドロ−４
−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン ２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン
（９．５５７ｋｇ）、１，３−ジクロロアセトン（４．
１７２ｋｇ）、テトラヒドロフラン（４７．７９Ｌ）の
混合物に、５−１５℃で塩化アルミニウム（５．４２４
ｋｇ）を４回に分割して加えた。ついで還流下に４．５
時間攪拌した後、１０℃以下でトルエン（３８．７４
Ｌ）を加え、さらに水（４７．７９Ｌ）を滴下した。ト
ルエン（５６．８３Ｌ）を加えて攪拌後、有機層を分取
し、水、飽和重曹水、水で順次洗浄した。内容物重量が
３４．６１ｋｇになるまで溶媒を留去し、２５℃付近で
メタノール（５７．３４Ｌ）を滴下した。５℃で１時間
攪拌後、析出した結晶をろ取した。冷メタノール（２
８．６７Ｌ）で洗浄して、標題化合物を得た（１１．０
５５ｋｇ、８８．３％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），３．９０（５Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），
７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。Reference Example 3 3-Chloro-2-chloromethyl-5,8-dihydro-4
-(4-Methoxyphenyl) -6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridine 2-amino-4,5-dihydro-3- (4-methoxybenzoyl)- 7H-thieno [2,3-c] thiopyran (9.557 kg), 1,3-dichloroacetone (4.
172 kg) and tetrahydrofuran (47.79 L) in a mixture of aluminum chloride (5.424) at 5-15 ° C.
(kg) was added in four portions. Then under reflux 4.5
After stirring for 10 hours, toluene (38.74
L) was added, and water (47.79 L) was further added dropwise. After adding toluene (56.83 L) and stirring, the organic layer was separated and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water. The solvent was distilled off until the content weight became 34.61 kg, and methanol (57.34 L) was added dropwise at around 25 ° C. After stirring at 5 ° C for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration. Cold methanol (2
Wash with 8.67 L) to give the title compound (11.0
55 kg, 88.3%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.18 (2H, t,
J = 5.7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 5.7H)
z), 3.90 (5H, s), 4.94 (2H, s),
7.01 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.16 (2
H, d, J = 8.7 Hz).

【００６１】参考例４ ２−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，３’：
４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メ
チル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン フタルイミドカリウム（６．２ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１１０．７４Ｌ）の混合物に３−
クロロ−２−クロロメチル−５，８−ジヒドロ−４−
（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−チオピラノ［４’，
３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．
０５５ｋｇ）を加え、６０−６５℃で１時間攪拌、２５
℃まで冷却後、水（３６．９１Ｌ）を滴下し、同温度で
１時間攪拌、析出した結晶をろ取し水（２９．１４Ｌ）
で洗浄して、標題化合物を得た（１４．０５７ｋｇ、９
９．４％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），
５．２０（２Ｈ，ｓ）、６．９８−７．１３（２Ｈ，
ｓ）、６．９８−７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．７５−
７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．９４（２Ｈ，
ｍ）。Reference Example 4 2-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
5,8-Dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3':
4,5] Thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dionephthalimide potassium (6.2 kg) and N, N-dimethylformamide (110). 0.74 L) in a mixture of 3-
Chloro-2-chloromethyl-5,8-dihydro-4-
(4-Methoxyphenyl) -6H-thiopyrano [4 ′,
3 ': 4,5] thieno [2,3-b] pyridine (11.
055 kg), and stirred at 60-65 ° C. for 1 hour, 25
After cooling to ℃, water (36.91L) was added dropwise, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration and water (29.14L).
Wash with to give the title compound (14.057 kg, 9
9.4%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.14 (2H, t,
J = 5.7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.7H)
z), 3.80 (2H, s), 3.89 (3H, s),
5.20 (2H, s), 6.98-7.13 (2H,
s), 6.98-7.13 (3H, m), 7.75-
7.78 (2H, m), 7.79-7.94 (2H,
m).

【００６２】参考例５ ２−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
７−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
−２−イル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオンＮ−メチルピロリドン（１４０．５６
Ｌ）に２−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，
３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イ
ル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオン（１４．０５６ｋｇ）を加え、約４０℃に加熱
して溶解後、パナジウム（ＩＶ）オキシアセチルアセト
ン（４９．００９ｇ）を加え、２０−２３℃を保ちなが
ら、３０％過酸化水素（３．１４３ｋｇ）を滴下した。
同温度で１時間攪拌後、３℃まで冷却し、０．５Ｎチオ
硫酸ナトリウム（５Ｌ）を滴下した。さらに水（２８
１．１４Ｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌後、析出し
た結晶をろ取、乾燥しＮ−メチル−２−ピロリドン（１
３５．６５Ｌ）に加熱溶解した。活性炭（６７８ｇ）を
加え室温で３０分間攪拌後、活性炭をろ去しＮ−メチル
−２−ピロリドン（１３．５６５Ｌ）で洗浄。ろ液と洗
液を合わせて攪拌下にイソプロピルエーテル（２９８．
４３Ｌ）を滴下。析出した結晶をろ取しイソプロピルエ
ーテル（６７．８３Ｌｘ２）で洗浄して、標題化合物を
得た（９．５６ｋｇ、６４．３％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１−２．１９
（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．
００−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），
３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，
ｓ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１６−
７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，
ｍ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ）。Reference Example 5 2-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
7-oxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl] -1H-isoindole-1,3
(2H) -dione N-methylpyrrolidone (140.56
L) to 2-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ′,
3 ': 4,5] thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)
-Dione (14.056 kg) was added, and the mixture was heated to about 40 ° C to dissolve it, then, vanadium (IV) oxyacetylacetone (49.09g) was added, and while maintaining 20-23 ° C, 30% hydrogen peroxide (3. 143 kg) was added dropwise.
After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was cooled to 3 ° C. and 0.5N sodium thiosulfate (5 L) was added dropwise. Further water (28
(1.14 L) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give N-methyl-2-pyrrolidone (1
It melt | dissolved in 35.65 L) by heating. Activated carbon (678 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then the activated carbon was filtered off and washed with N-methyl-2-pyrrolidone (13.565 L). The filtrate and washings were combined and stirred under isopropyl ether (298.
43L) is dropped. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether (67.83Lx2) to give the title compound (9.56kg, 64.3%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.01-2.19
(1H, m), 2.54-2.73 (2H, m), 3.
00-3.07 (1H, m), 3.89 (3H, s),
3.95 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.05
(1H, d, J = 16.9Hz), 5.20 (2H,
s), 6.99-7.03 (2H, m), 7.16-
7.20 (2H, m), 7.76-7.80 (2H,
m), 7.91-7.95 (2H, m).

【００６３】参考例６ ２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−７−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ
−チオピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン ２−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
７−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
−２−イル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン（８．９４ｋｇ）、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル（４４．７Ｌ）の混合物にヒドラ
ジン水和物（１００％、８．５６ｋｇ）を滴下し、５．
５時間６０℃で攪拌、同温度で水（４４．７Ｌ）を滴下
後室温まで冷却し、イソプロピルエーテル（３２．４ｋ
ｇ）を加え、１時間攪拌、析出した結晶をろ取し、水
（１７．８８Ｌ）ついでイソプロピルエーテル（８．９
４ｋｇ）で洗浄して、標題化合物を得た（６．１１ｋ
ｇ、９０．５％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３−２．１９
（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．
００−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），
４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，
ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１６−
７．１９（２Ｈ，ｍ）。Reference Example 6 2- (Aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -7-oxide-5,8-dihydro-6H
-Thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-]
b] pyridine 2-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
7-oxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl] -1H-isoindole-1,3
Hydrazine hydrate (100%, 8.56 kg) was added dropwise to a mixture of (2H) -dione (8.94 kg) and diethylene glycol dimethyl ether (44.7 L).
The mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours, water (44.7 L) was added dropwise at the same temperature, then the mixture was cooled to room temperature, and isopropyl ether (32.4 k) was added.
g) was added, the mixture was stirred for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration, water (17.88 L) and then isopropyl ether (8.9).
After washing with 4 kg, the title compound was obtained (6.11 k)
g, 90.5%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.13-2.19
(1H, m), 2.54-2.73 (2H, m), 3.
00-3.09 (1H, m), 3.89 (3H, s),
4.05 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.09
(1H, d, J = 16.9Hz), 4.20 (2H,
s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.16-
7.19 (2H, m).

【００６４】参考例７ （Ｓ）−２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（４
−メトキシフェニル）−７−オキシド−５，８−ジヒド
ロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，３’：４，５］チエノ
［２，３−ｂ］ピリジン ６０℃に加熱したメタノール（６３Ｌ）に２−（アミノ
メチル）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）
−７−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（６．５ｋｇ）を加え５分間攪拌後、（Ｒ）−（−）−
リン酸水素−１，１’−ピナフチル−２，２’−ジイル
（３．４５５ｋｇ）を加え６０℃で１０分間攪拌、徐々
に冷却し２５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取しメタノー
ル（１３Ｌ）で洗浄。メタノール−エタノール（１：
３，６３Ｌ）を７５℃に加熱し、得られた結晶を加え１
０分間７５℃で攪拌、徐々に冷却し２５℃で１時間攪拌
後、析出した結晶をろ取し、メタノール−エタノール
（１：１，１３Ｌ）で洗浄。本結晶をテトラヒドロフラ
ン−水（３：１，１２１．４Ｌ）に溶解し、活性炭（２
４２ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、活性炭をろ去
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、得られた
水層を２５℃で攪拌し析出した結晶をろ取し（Ｓ）−２
−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（４−メトキシ
フェニル）−７−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−
チオピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−
ｂ］ピリジンの（Ｒ）−（−）−リン酸水素−１，１’
−ピナフチル−２，２−ジイルとのジアステレオマー塩
を得た（４．６１８ｋｇ、３７．７％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９８−２．０
４（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ），
２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０６
（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１７．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．０７−
７．４３（１２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（４Ｈ，
ｍ），８．６４（３Ｈ，ｂｓ）。本ジアステレオマー塩
（１．５３８ｋｇ）を、ジメチルスルホキシド（８．１
Ｌ）、水（７．８Ｌ）、ジクロロメタン（１６．２
Ｌ）、２５％アンモニア水（３２４ｍＬ）の混合物中に
加え攪拌した。結晶が溶解した後、ジクロロメタン層を
分取。水層はさらにジクロロメタンで抽出。抽出液を合
わせて１％食塩水（１６．２Ｌｘ３）で洗浄後、内容物
重量が２．９８ｋｇになるまで濃縮。残留物にかき混ぜ
ながらイソプロピルエーテル（３．２６Ｌ）を滴下し、
１夜放置後結晶をろ取し標題化合物を得た（７７３ｇ、
９４．８％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４−２．２２
（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．
０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），
４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．
０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２
Ｈ，ｍ）。Reference Example 7 (S) -2- (aminomethyl) -3-chloro-4- (4
-Methoxyphenyl) -7-oxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridine 2-in methanol (63 L) heated to 60 ° C. (Aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)
-7-Oxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridine (6.5 kg) was added and the mixture was stirred for 5 minutes, then (R)- (-)-
Hydrogen phosphate-1,1′-pinaphtyl-2,2′-diyl (3.455 kg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 10 minutes, gradually cooled and stirred at 25 ° C. for 1 hour. Wash with 13 L). Methanol-ethanol (1:
(3, 63 L) is heated to 75 ° C. and the crystals obtained are added to 1
The mixture was stirred for 0 minutes at 75 ° C., gradually cooled, and stirred at 25 ° C. for 1 hour, then the precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol-ethanol (1: 1, 13 L). This crystal was dissolved in tetrahydrofuran-water (3: 1, 121.4 L), and activated carbon (2
42 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then the activated carbon was filtered off. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, the obtained aqueous layer was stirred at 25 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration (S) -2.
-(Aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -7-oxide-5,8-dihydro-6H-
Thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-]
b] (R)-(-)-hydrogen phosphate-1,1 'of pyridine
A diastereomeric salt with -pinaphtyl-2,2-diyl was obtained (4.618 kg, 37.7%). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.98-2.0
4 (1H, m), 2.35-2.43 (1H, m),
2.71-2.81 (1H, m), 3.01-3.06
(1H, s), 3.83 (3H, s), 3.18 (1
H, d, J = 17.1 Hz), 4.26 (1H, d, J
= 17.1 Hz), 4.35 (2H, s), 7.07-
7.43 (12H, m), 7.96-8.01 (4H,
m), 8.64 (3H, bs). This diastereomeric salt (1.538 kg) was treated with dimethyl sulfoxide (8.1
L), water (7.8 L), dichloromethane (16.2)
L) and 25% aqueous ammonia (324 mL) were added to the mixture and stirred. After the crystals were dissolved, the dichloromethane layer was separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane. The extracts were combined, washed with 1% saline (16.2 Lx3), and then concentrated until the content weight reached 2.98 kg. Isopropyl ether (3.26 L) was added dropwise with stirring to the residue,
After standing overnight, the crystals were collected by filtration to obtain the title compound (773 g,
94.8%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.14-2.22
(1H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 3.
07-3.13 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.06 (1H, d, J = 15Hz), 4.14 (1
H, d, J = 15 Hz), 4.23 (2H, s), 7.
01-7.06 (2H, m), 7.17-7.21 (2
H, m).

【００６５】参考例８ （２−アミノ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ[１−ベ
ンゾチオフェン−６,２'−[１,３]ジオキソラン]−３−
イル）（４−メトキシフェニル）メタノン １，４−シクロヘキサン−モノエチレンケタールと４−
メトキシベンゾイルアセトニトリルから参考例２と同様
にして標題化合物を製造する。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．７７（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
３．９２−４．０８（４Ｈ，ｍ），６．３６（２Ｈ，ｂ
ｒ），６．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。Reference Example 8 (2-Amino-4,7-dihydro-5H-spiro [1-benzothiophene-6,2 '-[1,3] dioxolane] -3-
Yl) (4-methoxyphenyl) methanone 1,4-cyclohexane-monoethylene ketal and 4-
The title compound is prepared from methoxybenzoylacetonitrile in the same manner as in Reference Example 2. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.68 (2H, t,
J = 6.6 Hz), 2.14 (2H, t, J = 6.6H)
z), 2.77 (2H, s), 3.86 (3H, s),
3.92-4.08 (4H, m), 6.36 (2H, b
r), 6.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5
2 (2H, d, J = 8.8 Hz).

【００６６】参考例９ ３−クロロ−２−クロロメチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベン
ゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７,２'−[１,３]ジ
オキソラン］ （２−アミノ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ[１−ベ
ンゾチオフェン−６,２'−[１,３]ジオキソラン]−３−
イル）（４−メトキシフェニル）メタノン及び１，３−
ジクロロアセトンから参考例３と同様にして標題化合物
を合成する。Reference Example 9 3-Chloro-2-chloromethyl-4- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-6H-spiro [1-benzothieno [2,3-b] pyridine-7,2 ' -[1,3] Dioxolane] (2-amino-4,7-dihydro-5H-spiro [1-benzothiophene-6,2 '-[1,3] dioxolane] -3-
Yl) (4-methoxyphenyl) methanone and 1,3-
The title compound is synthesized from dichloroacetone in the same manner as in Reference Example 3.

【００６７】参考例１０ ２−アミノメチル−３−クロロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベン
ゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７,２'−[１,３]ジ
オキソラン］ （２−アミノ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ[１−ベ
ンゾチオフェン−６,２'−[１,３]ジオキソラン]−３−
イル）（４−メトキシフェニル）メタノンを参考例４，
６と同様に反応させて標題化合物を得る。Reference Example 10 2-Aminomethyl-3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-6H-spiro [1-benzothieno [2,3-b] pyridine-7,2 ' -[1,3] Dioxolane] (2-amino-4,7-dihydro-5H-spiro [1-benzothiophene-6,2 '-[1,3] dioxolane] -3-
Example 4 of (yl) (4-methoxyphenyl) methanone
React as in 6 to give the title compound.

【００６８】参考例１１ ２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン ２−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，３’：
４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メ
チル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ンを参考例６と同様にヒドラジンで処理することによっ
て標題化合物を得る。 元素分析値：Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＮ_２ＯＳ_２として 計算値：Ｃ，５７．３６；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．４３ 実測値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．４７；Ｎ，７．３０^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．９０（５Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），
７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。Reference Example 11 2- (Aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,2] 3-b] pyridine 2-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
5,8-Dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3':
The 4,5-thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione was treated with hydrazine as in Reference Example 6 to give the title compound. obtain. Elemental _{analysis: C 18 H 17 ClN 2 OS} 2 Calculated: C, 57.36; H, 4.55 ; N, 7.43 Found: C, 57.45; H, 4.47 ; N, 7.30 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.17 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.8H)
z), 3.90 (5H, s), 4.19 (2H, s),
7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (2
H, d, J = 8.8 Hz).

【００６９】実施例１ （Ｓ）−１｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−７−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピ
ラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−２−イル］メチル］−２，５−ピロリジンジオン 無水コハク酸（３．３７ｋｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（８３Ｌ）溶液に（Ｓ）−２−（アミノメチ
ル）−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−７
−オキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（１３ｋｇ）を窒素気流下、−５〜５℃で加え、同温度
で１時間攪拌後、カルボニルジイミダゾール（８．４１
ｋｇ）を徐々に加えた。−５〜５℃で１時間攪拌後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）の０．５ｋｇのＤＭＦ（６．８Ｌ）溶液を
−５〜５℃で１．５時間攪拌、反応液を水中（１６３
Ｌ）に滴下し、１時間攪拌した後、析出した結晶をろ取
し、水で洗浄、乾燥した（１５．０９ｋｇ、９６％）。
本品をエタノール（１２０Ｌ）に懸濁し５０−５７℃で
１０分間攪拌後、６〜１０℃で２時間攪拌、結晶をろ取
しエタノール（３１Ｌ）で洗浄乾燥した（１２．５４ｋ
ｇ）。ついでエタノール（１７７．６Ｌ）、水（９．４
Ｌ）の混合物に結晶（１２．４６ｋｇ）を加え、還流下
に溶解、活性炭（０．６２ｋｇ）を加え１０分間還流し
た後、活性炭をろ去し−５〜５℃で１時間攪拌、析出し
た結晶をろ取し、０〜１０℃に冷却したエタノール（２
５Ｌ）で洗浄、乾燥して標題化合物を得た（８．８８ｋ
ｇ、７１．３％）。 融点 ２１７−２１８．５℃（分解）。［α]_D ²⁰−１２
３．６３（ｃ＝０．００４９０，ＣＨＣｌ_３）。 元素分析値：Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ_２として 計算値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．９０ 実測値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，４．１８；Ｎ，５．９４^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３−２．２０
（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．
９１（４Ｈ，ｓ），３．０２−３．０９（１Ｈ，ｍ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈ
ｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．
０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），７．０１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）。Example 1 (S) -1 {[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -7-oxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5]] Thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl] -2,5-pyrrolidinedione Succinic anhydride (3.37 kg) in N, N-dimethylformamide (83 L) solution (S) -2- ( Aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -7
-Oxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridine (13 kg) was added at -5 to 5 ° C under a nitrogen stream at the same temperature. After stirring for 1 hour at carbonyl diimidazole (8.41
kg) was gradually added. After stirring at -5 to 5 ° C for 1 hour,
A solution of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) in 0.5 kg of DMF (6.8 L) was stirred at -5 to 5 ° C for 1.5 hours, and the reaction solution was stirred in water (163
L) was added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour, then the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried (15.09 kg, 96%).
This product was suspended in ethanol (120 L), stirred at 50-57 ° C for 10 minutes, stirred at 6-10 ° C for 2 hours, the crystals were collected by filtration, washed with ethanol (31 L), and dried (12.54k).
g). Then ethanol (177.6 L), water (9.4
Crystals (12.46 kg) were added to the mixture of L), dissolved under reflux, activated carbon (0.62 kg) was added and the mixture was refluxed for 10 minutes, then the activated carbon was filtered off and stirred at -5 to 5 ° C for 1 hour to precipitate. The crystals were collected by filtration, and the ethanol (2
After washing with 5 L) and drying, the title compound was obtained (8.88 k
g, 71.3%). Melting point 217-218.5 [deg.] C (decomposition). [Α] _D ²⁰ -12
_{3.63 (c = 0.00490, CHCl 3} ). Elemental _{analysis: C 22 H 19 ClN 2 O} 4 S 2 Calculated: C, 55.63; H, 4.03 ; N, 5.90 Found: C, 55.58; H, 4.18 ; ^{N, 5.94 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 2.13-2.20
(1H, m), 2.54-2.73 (2H, m), 2.
91 (4H, s), 3.02-3.09 (1H, m),
3.90 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 1
6.9 Hz), 4.10 (1H, d, J = 16.9H)
z), 5.00 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.
06 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.01 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J =
8.1 Hz).

【００７０】実施例２ １−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
７，７−ジオキシド−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピ
ラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−２−イル］メチル｝−２，５−ピロリジンジオン ２−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，３’：
４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メ
チル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン（２．８Ｋｇ）のジクロロメタン（６０Ｌ）溶液にｍ
−クロロ過安息香酸（７０％，３Ｋｇ）を氷冷下に加え
る。室温で１時間撹拌後、飽和重曹水、水ついで食塩水
で洗浄後、溶媒を留去する。得られた結晶をテトラヒド
ロフラン−ヘキサンから再結晶し、２−｛［３−クロロ
−４−（４−メトキシフェニル）−７，７−ジオキシド
−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，３’：
４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メ
チル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ンを得る（２Ｋｇ，６９％）。 元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_５Ｓ_２として 計算値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，３．５５；Ｎ，５．２０ 実測値：Ｃ，５７．８３；Ｈ，３．６８；Ｎ，５．０７^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），
５．２１（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２），７．９
５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２）。本結晶を参考
例６と同様にしてヒドラジンと反応させることで、２−
（アミノメチル）−３−クロロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−７，７−ジオキシド−５，８−ジヒドロ−６
Ｈ−チオピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３
−ｂ］ピリジンを得る。さらに本品を実施例１と同様に
して無水こはく酸と反応後、閉環させて標題化合物を結
晶として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｓ），３．０３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，
ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），
７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。Example 2 1-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
7,7-Dioxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl} -2,5-pyrrolidinedione 2 -{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
5,8-Dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3':
M in a dichloromethane (60 L) solution of 4,5 [thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (2.8 Kg).
Add chloroperbenzoic acid (70%, 3 Kg) under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and brine, and the solvent is evaporated. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-hexane to give 2-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -7,7-dioxide-5,8-dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3. ':
4,5] thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione is obtained (2Kg, 69%). Elemental _{analysis: C 26 H 19 ClN 2 O} 5 S 2 Calculated: C, 57.93; H, 3.55 ; N, 5.20 Found: C, 57.83; H, 3.68 ; ^{N, 5.07 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 2.53 (2H, t,
J = 6.0 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.0H
z), 3.91 (3H, s), 4.32 (2H, s),
5.21 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.79 (2H, dd, J = 5.6, 3.2), 7.9
5 (2H, dd, J = 5.6, 3.2). By reacting this crystal with hydrazine in the same manner as in Reference Example 6, 2-
(Aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -7,7-dioxide-5,8-dihydro-6
H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3]
-B] Obtain pyridine. Further, this product was reacted with succinic anhydride in the same manner as in Example 1 and then subjected to ring closure to obtain the title compound as crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.53 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 2.93 (4H, s), 3.03
(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.91 (3H,
s), 4.36 (2H, s), 5.03 (2H, s),
7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.16 (2
H, d, J = 8.8 Hz).

【００７１】実施例３ １−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［４’，３’：
４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メ
チル｝−２，５−ピロリジンジオン ２−（アミノメチル）−３−クロロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
及び無水コハク酸から実施例１と同様にして標題化合物
を合成する。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ, Ｊ＝６．２
Ｈｚ），２．９２（４Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，
ｓ）, ３．９０（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，
ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。Example 3 1-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
5,8-Dihydro-6H-thiopyrano [4 ', 3':
4,5] thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methyl} -2,5-pyrrolidinedione 2- (aminomethyl) -3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5,8 In the same manner as in Example 1, the title compound was synthesized from dihydro-6H-thiopyrano [4 ′, 3 ′: 4,5] thieno [2,3-b] pyridine and succinic anhydride. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.14 (2H, t,
J = 6.2 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.2)
Hz), 2.92 (4H, s), 3.85 (2H,
s), 3.90 (3H, s), 5.02 (2H,
s), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.1
5 (2H, d, J = 8.8Hz).

【００７２】実施例４ １−｛[３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−
５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−７,２'−[１,３]ジオキソラ
ン］−２−イル]メチル｝−２,５−ピロリジンジオン ２−アミノメチル−３−クロロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベン
ゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７,２'−[１,３]ジ
オキソラン］と無水こはく酸から実施例１と同様にして
標題化合物を結晶として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），２．９１（４Ｈ，ｓ），３・００（２Ｈ，ｓ），
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０３（２Ｈ，
ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）。Example 4 1-{[3-chloro-4- (4-methoxyphenyl)-
5,8-Dihydro-6H-spiro [1-benzothieno [2,3-b] pyridin-7,2 '-[1,3] dioxolan] -2-yl] methyl} -2,5-pyrrolidinedione 2- Aminomethyl-3-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-6H-spiro [1-benzothieno [2,3-b] pyridine-7,2 '-[1,3] dioxolane] From the above and succinic anhydride, the title compound is obtained as crystals in the same manner as in Example 1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.70 (2 H, t,
J = 6.2 Hz), 2.02 (2H, t, J = 6.2H)
z), 2.91 (4H, s), 3.00 (2H, s),
3.81 (3H, s), 3.91-4.03 (2H,
m), 5.01 (2H, s), 7.00 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8H)
z).

【００７３】製剤例 （1）精製水5940ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース2910（ＴＣ−５）493ｇ、マクロゴール6000（ＰＥ
Ｇ−６０００）99gを溶解する。得られる溶液に酸化チ
タン66ｇ、黄色三二酸化鉄1.98gを分散させ、被覆剤を
製する。 （2）４種類の有効成分（実施例１〜４で得られる化合
物）のうち１種の原末および原末量に合わせて重量調整
成分である乳糖（各有効成分の原末が1446gである場
合は、乳糖1549g、各有効成分の原末が361.6gである
場合は、乳糖2633g、各有効成分の原末が144.6gであ
る場合は、乳糖2850g、各有効成分の原末が14.46gで
ある場合は、乳糖2980g）にトウモロコシデンプン840g
を流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース126gを溶解する水溶
液2520gをスプレーして、造粒末を得る。 （3）上記（2）で得られる各造粒末3678gをパワーミル
（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とする。得ら
れる各整粒末3536gと低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース187.5gおよびステアリン酸マグネシウム26.25gを
タンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混
合末とし、この混合末3750gを打錠機（菊水製作所製）
により打錠し、裸錠を得る。 （4）上記（3）で得られる各裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で、上記（1）で得られる
被覆剤を噴霧し、１錠当たり各有効成分を100.0mg、
25mg、10mgまたは1mg含有する、〔表１〕に示す
処方のフィルムコーティング錠各10000錠を得る。Formulation Example (1) 5940 g of purified water, 493 g of hydroxypropylmethyl cellulose 2910 (TC-5), and macrogol 6000 (PE
G-6000) 99g is melt | dissolved. 66 g of titanium oxide and 1.98 g of yellow ferric sesquioxide are dispersed in the resulting solution to prepare a coating agent. (2) Lactose (weight of each active ingredient is 1446 g) which is a weight-adjusting component according to the bulk powder and the bulk amount of one of the four active ingredients (the compounds obtained in Examples 1 to 4). In that case, lactose 1549 g, if the bulk of each active ingredient is 361.6 g, lactose 2633 g, if the bulk of each active ingredient is 144.6 g, lactose 2850 g, the bulk of each active ingredient is 14.46 g. In some cases lactose 2980g) to corn starch 840g
Is placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Paulec), preheated and mixed, and 2520 g of an aqueous solution in which 126 g of hydroxypropyl cellulose is dissolved is sprayed to obtain a granulated powder. (3) 3678 g of each granulated powder obtained in (2) above is sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). 3536 g of each sized powder obtained, 187.5 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 26.25 g of magnesium stearate were mixed using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and 3750 g of this mixed powder was tableted ( (Kikusui Seisakusho)
To obtain a bare tablet. (4) Each of the bare tablets obtained in (3) above is sprayed with the coating agent obtained in (1) above in a film coating machine (manufactured by Paulec), and 100.0 mg of each active ingredient per tablet,
10000 film-coated tablets each containing 25 mg, 10 mg or 1 mg and having the formulation shown in [Table 1] are obtained.

【表１】 [Table 1]

【００７４】[0074]

【発明の効果】本発明に従って、環化反応を塩基の存在
下に行うことにより、低温、短時間で反応が完結し、収
率よく目的物が得られる。また、反応時間が短いので、
Pummerer型の転位反応が起こりにくく、目的物が高品質
で得られる。したがって、本発明により、化合物（Ｖ）
の簡便かつ工業的に有利な製造法が提供できる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, by carrying out the cyclization reaction in the presence of a base, the reaction is completed at low temperature in a short time, and the desired product can be obtained in good yield. Also, since the reaction time is short,
The Pummerer type rearrangement reaction is unlikely to occur and the target product can be obtained in high quality. Therefore, according to the present invention, compound (V)
A simple and industrially advantageous production method can be provided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/4365 Ａ６１Ｋ 31/4365 31/438 31/438 (72)発明者 花岡 正 大阪府豊中市春日町５丁目７番地の１ ハ イマート豊中515号 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA04 AA08 BB02 BB05 CC01 CC12 CC22 DD14 EE13 FF16 FF25 GG03 HH01 HH08 JJ05 KK14 LL01 4C086 AA04 CB26 CB31 ZA97 ZB08 ZB11 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) // A61K 31/4365 A61K 31/4365 31/438 31/438 (72) Inventor Tadashi Hanaoka Toyonaka City, Osaka Prefecture 5-7 Kasuga-cho 1 Haimato Toyonaka No. 515 F term (reference) 4C071 AA01 AA04 AA08 BB02 BB05 CC01 CC12 CC22 DD14 EE13 FF16 FF25 GG03 HH01 HH08 JJ05 KK14 LL01 4C086 AA04 CB26 CB31 B11 Z11 ZA97 ZB

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
Ｘは置換されていてもよい低級アルキレン基を、ｎは２
〜４の整数を、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、
部分構造： 【化２】 【化３】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を、ｎ’は０ないし
４の整数、ｋは０ないし４の整数（但し、ｎ’とｋの和
は１ないし４である）を示す。）を、環Ｂは環構成原子
として窒素原子を含まない、置換されていてもよい５〜
８員環を、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を示す。〕で表される化合物またはその塩を、塩基の存
在下に閉環させることを特徴とする式： 【化４】 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕で表される化
合物またはその塩の製造法。1. The formula: [In the formula, G represents a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkoxy group,
X is an optionally substituted lower alkylene group, and n is 2
To an integer of 4, R is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Partial structure: [Chemical 3] (In the formula, Ra and Rb are the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, or an optionally substituted carbamoyl group, Optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, esterified Optionally represents a carboxyl group or an optionally substituted heterocyclic group, Ra and Rb
May combine with each other to form a 5- to 7-membered ring, R
c is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, or a substituted Optionally substituted sulfonyl group, optionally substituted sulfinyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, optionally esterified carboxyl group or optionally substituted In the heterocyclic group, n'is an integer of 0 to 4 and k is an integer of 0 to 4 (provided that the sum of n'and k is 1 to 4). ), Ring B does not contain a nitrogen atom as a ring-constituting atom, and may be substituted 5
The 8-membered ring and the ring A represent a benzene ring which may have a substituent. ] The compound represented by the following formula or a salt thereof is subjected to ring closure in the presence of a base: [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] The manufacturing method of the compound or its salt represented by these. 【請求項２】 式： 【化５】 〔式中、各記号は請求項１と同意義である。〕で表され
る化合物またはその塩と、式： 【化６】 〔式中、ｎは請求項１と同意義である。〕 または 【化７】 〔式中、各記号は請求項１と同意義である。〕で表され
る化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反
応させ、次いで塩基の存在下に閉環反応を行うことを特
徴とする式（Ｖ）で表される化合物またはその塩の製造
法。2. The formula: [In the formula, each symbol has the same meaning as in claim 1. ] The compound or its salt represented by these, and a formula: [In the formula, n has the same meaning as in claim 1. ] Or [Chemical 7] [In the formula, each symbol has the same meaning as in claim 1. ] The compound or its salt represented by these, or its reactive derivative, and a ring closure reaction are then performed in presence of a base, The manufacturing method of the compound or its salt represented by Formula (V) characterized by the above-mentioned. 【請求項３】 塩基が、金属アルコキシド類およびアミ
ン類から選ばれる請求項１または２記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the base is selected from metal alkoxides and amines. 【請求項４】 塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセンである請求項１または２記載
の製造法。4. The base is 1,8-diazabicyclo [5.
The method according to claim 1 or 2, which is 4.0] -7-undecene. 【請求項５】 式（ＩＶ）で表される化合物またはその
塩に対し、約０．００１〜約１モル当量の塩基を用いる
請求項１または２記載の製造法。5. The method according to claim 1, wherein about 0.001 to about 1 molar equivalent of a base is used with respect to the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof. 【請求項６】 Ｙが酸素原子または酸化されていてもよ
い硫黄原子である請求項１または２記載の製造法。6. The production method according to claim 1, wherein Y is an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom.