JP2003113197A - Method of production for cytidine nucleoside - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for effectively producing cytidine derivative eliminating defects of a conventional method. SOLUTION: The cytidine derivative expressed by general formula [5] is obtained by treating a compound expressed by general formula [1] with an acid halide or an acid anhydride in the presence of a base and a compound expressed by general formula [2] and then subjecting to an amination using ammonia or a primary amine or a secondary amine. This method effectively synthesizes high quality cytidine derivative as compared to the conventional method.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はシチジン誘導体に関
する。さらに詳しくは、本発明はシチジン誘導体の製造
法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cytidine derivative. More specifically, the present invention relates to a method for producing a cytidine derivative.

【０００２】シチジン誘導体は制癌剤、抗ウイルス剤を
はじめとする医薬品や農薬として有用であるとともに、
近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡなどの原料と
しても有用な化合物である。[0002] Cytidine derivatives are useful as pharmaceuticals and pesticides including anti-cancer agents and anti-viral agents,
It is also a useful compound as a raw material for antisense DNA which is being developed in recent years.

【０００３】[0003]

【従来の技術】シチジン誘導体については、これまでい
くつかの製造法が検討されてきている。たとえば１）ジ
ャーナル オブ オルガニック ケミストリー ４７巻
３６２３項（１９８２）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
４７，３６２３（１９８２））に記載されているように
ウリジン誘導体と１，２，４−トリアゾール誘導体を縮
合させて一旦４−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２−（１Ｈ）−オン誘導体に変換した
のちにアミノ化することでシチジン誘導体を製造する方
法、２）Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３２９，６６（１９
９６）に示されるようにウリジン誘導体を２，４，６−
トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ＤＭＡ
Ｐ存在下ピリジニウム塩を生成させた後、アンモニアで
アミノ化させる方法などが知られている。2. Description of the Related Art Several methods for producing cytidine derivatives have been studied so far. For example, 1) Journal of Organic Chemistry, Vol. 47, Item 3623 (1982) (J. Org. Chem.,
47,3623 (1982)), the uridine derivative and the 1,2,4-triazole derivative are condensed to give 4- (1,2,4-triazol-1-yl) pyrimidine-2- ( 1H) -one derivative and then amination to produce a cytidine derivative, 2) Arch. Pharm. , 329, 66 (19
96), the uridine derivative is 2,4,6-
Triisopropylbenzene sulfonyl chloride, DMA
A method of producing a pyridinium salt in the presence of P and then aminating it with ammonia is known.

【０００４】しかしながら１）の方法においては、トリ
アゾール誘導体を合成するために、毒性の高いオキシ塩
化リンを用いる上に大過剰の１，２，４−トリアゾール
を用いる必要がある。さらに、中間体の４−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−（１
Ｈ）−オン誘導体の合成反応が極めて遅く、長時間を要
するため、大量合成には不向きである。また２）の方法
においては、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンス
ルホニルクロリドが高価であること、ピリジニウム塩の
合成時に非常に時間がかかることが知られており、大量
合成時には問題になると考えられた。However, in the method 1), in order to synthesize the triazole derivative, it is necessary to use highly toxic phosphorus oxychloride and use a large excess of 1,2,4-triazole. Furthermore, the intermediate 4- (1,2,
4-triazol-1-yl) pyrimidin-2- (1
Since the synthesis reaction of (H) -one derivative is extremely slow and takes a long time, it is not suitable for large-scale synthesis. Further, in the method 2), it is known that 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride is expensive and that it takes a very long time when synthesizing a pyridinium salt, and it is considered to be a problem in mass synthesis. It was

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】従来技術を鑑みて、効
率的かつ大量供給可能なシチジン誘導体の製造方法を開
発することである。In view of the prior art, it is an object of the present invention to develop an efficient and mass-producible method for producing a cytidine derivative.

【０００６】[0006]

【発明を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ウリジン誘導体を塩
基の存在下、３級アミンおよび酸ハロゲン化物あるいは
酸無水物と反応させ、ついでアンモニアまたは一級また
は二級アミンと反応させることで短時間かつ容易な操作
でシチジン誘導体が得られることを見いだした。The inventors of the present invention have conducted extensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, reacted a uridine derivative with a tertiary amine and an acid halide or an acid anhydride in the presence of a base, Then, it was found that a cytidine derivative can be obtained in a short time and with an easy operation by reacting with ammonia or a primary or secondary amine.

【０００７】すなわち本発明は、以下の［１］〜［９］
に記載のとおりである。 ［１］ 一般式〔１〕（化７）That is, the present invention provides the following [1] to [9].
As described in. [1] General formula [1]

【０００８】[0008]

【化７】 [Chemical 7]

【０００９】（式中、Ｘは炭素数１から４の置換されて
もよいアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、炭
素数１から４のハロゲン原子で置換されたアルキル基を
表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、
炭素数１から６の置換されてもよいアルキル基、炭素数
５〜８のシクロアルキル基、置換されてもよいベンジル
基、炭素数１から１０の脂肪族アシル基、置換されても
よい芳香族アシル基、炭素数１から１０の脂肪族スルホ
ニル基、置換されてもよい芳香族スルホニル基、置換さ
れてもよいシリル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン
原子、炭素数１から４のアルキル基、シアノ基、アルケ
ニル基、アルキニル基、置換された水酸基を表す）で表
されるウリジン誘導体を、塩基存在下脱水性反応剤およ
び一般式〔２〕（化８）(Wherein X represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and R 1 And R2 are each independently a hydrogen atom,
C1 to C6 optionally substituted alkyl group, C5 to C8 cycloalkyl group, optionally substituted benzyl group, C1 to C10 aliphatic acyl group, optionally substituted aromatic An acyl group, an aliphatic sulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aromatic sulfonyl group which may be substituted, and a silyl group which may be substituted, R3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms , A cyano group, an alkenyl group, an alkynyl group, and a substituted hydroxyl group) in the presence of a base and a general formula [2]

【００１０】[0010]

【化８】 [Chemical 8]

【００１１】（式中、Ｒ４は炭素数１から３のアルキル
基を、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原
子、炭素数１から４の置換されてもよいアルキル基、置
換されている水酸基を表すか、Ｒ５はＲ６と共にカルボ
ニル基を表す）であらわされる化合物と反応させ、つい
で、一般式〔３〕（化９）(In the formula, R4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R5, R6 and R7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted). A hydroxyl group or R5 represents a carbonyl group together with R6), and then a compound represented by the general formula [3]

【００１２】[0012]

【化９】 [Chemical 9]

【００１３】（式中，Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立して水
素原子、炭素数１から６の置換されてもよいアルキル
基、炭素数５から８のシクロアルキル基、炭素数２から
５のアルケニル基をあらわし、一般式〔３〕のＲ８，Ｒ
９は環を形成して式〔４〕（化１０）(In the formula, R8 and R9 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms. R8 and R of the general formula [3]
9 forms a ring to give a compound of formula [4]

【００１４】[0014]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１５】に示す構造を表す）で表されるアンモニア
あるいは１級または２級アミンを反応させることにより
一般式〔５〕（化１１）The compound represented by the general formula [5] (Chemical formula 11) is prepared by reacting ammonia or a primary or secondary amine represented by

【００１６】[0016]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１７】（式中，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ８，Ｒ
９は前記に同じ）であらわされるシチジン誘導体を製造
する方法、［２］ 一般式〔１〕の置換基Ｒ１、Ｒ２が
それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいベンジ
ル基、炭素数１から１０の脂肪族アシル基、置換されて
もよい芳香族アシル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲ
ン基、置換されている水酸基である、［１］に記載のシ
チジン誘導体を製造する方法、［３］ 一般式〔１〕の
置換基Ｒ１，Ｒ２がそれぞれ独立して、炭素数１から１
０の脂肪族アシル基、置換されてもよい芳香族アシル基
を表し、Ｘがメチル基、エチル基のいずれかである、
［１］または［２］に記載のシチジン誘導体を製造する
方法、［４］ 一般式〔１〕の置換基Ｘがメチル基を表
し、Ｒ３が水素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基
を表す［１］から［３］のいずれか一項に記載のシチジ
ン誘導体の製造法、［５］ 一般式〔２〕の置換基Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７が水素原子あるいは炭素数１から４のア
ルキル基である、［１］から［４］いずれか一項に記載
のシチジン誘導体を製造する方法、［６］ 一般式
〔２〕の化合物がＮ−メチルピロリジンである［１］か
ら［５］のいずれか一項に記載のシチジン誘導体を製造
する方法、［７］ 脱水性反応剤がｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドである、［１］から［６］のいずれか１項
に記載のシチジン誘導体を製造する方法、［８］ 一般
式〔１〕で表されるウリジン誘導体を塩基存在下、酸ハ
ロゲン化物または酸無水物および一般式〔２〕で表され
る化合物と反応させた際の反応中間体が一般式〔６〕
（化１２）(Where X, R1, R2, R3, R8, R
9 is the same as the above), a method for producing a cytidine derivative, [2] the substituents R1 and R2 of the general formula [1] are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted benzyl group, and a carbon number of 1 To 10 aliphatic acyl groups, optionally substituted aromatic acyl groups, and R3 is a hydrogen atom, a halogen group, or a substituted hydroxyl group, the method for producing the cytidine derivative according to [1], 3] The substituents R1 and R2 of the general formula [1] are each independently a carbon number of 1 to 1
0 represents an aliphatic acyl group or an optionally substituted aromatic acyl group, and X is either a methyl group or an ethyl group,
[1] or a method for producing the cytidine derivative according to [2], [4] The substituent X in the general formula [1] represents a methyl group, and R3 represents a hydrogen atom, a methoxy group, or a methoxyethoxy group. ] To [3] the method for producing the cytidine derivative according to any one of [3], [5] the substituent R of the general formula [2]
5, R6, and R7 are hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, [6] A method for producing a cytidine derivative according to any one of [4], [6] The method for producing the cytidine derivative according to any one of [1] to [5], wherein the compound is N-methylpyrrolidine, [7] The dehydrating reactant is p-toluenesulfonyl chloride, [1] [6] A method for producing the cytidine derivative according to any one of [6], [8] an uridine derivative represented by the general formula [1] in the presence of a base, an acid halide or an acid anhydride, and a general formula [2]. The reaction intermediate when reacted with the compound represented by the general formula [6]
(Chemical formula 12)

【００１８】[0018]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１９】（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ
５，Ｒ６，Ｒ７は前記に同じ）で表されるシチジン誘導
体であることを特徴とする、［１］から［７］のいずれ
か１項に記載のシチジン誘導体を製造する方法、［９］
一般式〔６〕（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は前記に同じ）で表されるシチジン誘
導体およびその塩。(Where X, R1, R2, R3, R4, R
5, R6 and R7 are the same as the above), the method for producing the cytidine derivative according to any one of [1] to [7], [9]
General formula [6] (in the formula, X, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, and R7 are the same as the above), and a cytidine derivative and a salt thereof.

【００２０】[0020]

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
一般式〔１〕で表される化合物において、Ｘにおける炭
素数１から４の置換されてもよいアルキル基の例として
は、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基があげられ
る。炭素数2から４のアルケニル基の例としては、エチ
ニル基、プロペニル基があげられる。Ｘにおける炭素数
1から４のハロゲン原子で置換されたアルキル基の例と
しては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パ
ーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、クロロ
メチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペ
ンタクロロエチル基、パークロロプロピル基、パークロ
ロブチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基などがあ
げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in detail below.
In the compound represented by the general formula [1], examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted in X include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group and n-butyl. Group, and an isobutyl group. Examples of the alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms include ethynyl group and propenyl group. Carbon number at X
Examples of the alkyl group substituted with 1 to 4 halogen atoms include fluoromethyl group, trifluoromethyl group, perfluoroethyl group, perfluoropropyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, pentachloro. Examples thereof include ethyl group, perchloropropyl group, perchlorobutyl group, bromomethyl group and iodomethyl group.

【００２１】Ｒ１およびＲ２における置換されてもよい
アルキル基とは、直鎖状あるいは分岐したアルキル基を
表す。置換基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等があげら
れる。炭素数５から８のシクロアルキル基の例として
は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基、２−メチルシクロヘキシル
基、３−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロペ
ンチル基、３−メチルシクロペンチル基などがあげられ
る。炭素数１から１０の脂肪族アシル基の例としては、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリ
ル基、イソブチリル基、ｎ−ペンチル基、ピバロイル
基、シクロプロピルメチルカルボニル基、ｎ−ヘキサノ
イル基、ｎ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、シ
クロヘキシルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル
基があげられる。炭素数１から１０の脂肪族スルホニル
基の例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニ
ル基、ｎ−プロパンスルホニル基、ｎ−ブタンスルホニ
ル基、ｎ−ペンタンスルホニル基等があげられる。The optionally substituted alkyl group in R1 and R2 represents a linear or branched alkyl group. Examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, n-
Examples thereof include propyl group, isopropyl group, n-butyl group and the like. Examples of the cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms include cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, 2-methylcyclohexyl group, 3-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclopentyl group, 3-methylcyclopentyl group. Examples include groups. Examples of the aliphatic acyl group having 1 to 10 carbon atoms include:
Formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, n-pentyl group, pivaloyl group, cyclopropylmethylcarbonyl group, n-hexanoyl group, n-heptanoyl group, n-octanoyl group, cyclohexylcarbonyl group, A cyclopentyl carbonyl group is mentioned. Examples of the aliphatic sulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms include methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, n-propanesulfonyl group, n-butanesulfonyl group, n-pentanesulfonyl group and the like.

【００２２】Ｒ１およびＲ２における置換されてもよい
芳香族アシル基および芳香族スルホニル基における芳香
環上の置換基は、無置換でもよいし芳香環上の任意の位
置に置換基があってもよい。また、複数の位置に置換基
があってもよい。複数の置換基がある場合はその置換基
は同一であってもそれぞれ異なるものであってもよい。The substituent on the aromatic ring in the optionally substituted aromatic acyl group and aromatic sulfonyl group in R1 and R2 may be unsubstituted or may be present at any position on the aromatic ring. . Further, there may be a substituent at a plurality of positions. When there are a plurality of substituents, the substituents may be the same or different.

【００２３】芳香環上の置換基の例としてはたとえば、
メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル
基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、
ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ
基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−
プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換ア
ミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などのハロゲ
ン基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベン
ゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチル
オキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基
などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド
基、ベンズアミド基などのアミド基、フェニル基や２−
ピリジニル，３−ピリジニル、４−ピリジニルなどの芳
香環等が挙げられる。Examples of substituents on the aromatic ring include, for example:
Alkyl group such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group,
alkyloxy group such as i-propyloxy group, nitro group, amino group, methylamino group, ethylamino group, n-
Substituted or unsubstituted amino groups such as propylamino group, i-propylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, halogen groups such as fluoro group, chloro group, bromo group, formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, etc. Acyl group, formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, benzoyloxy group and other acyloxy groups, formamide group, acetamide group, benzamide group and other amide groups, phenyl group and 2-
Examples thereof include aromatic rings such as pyridinyl, 3-pyridinyl and 4-pyridinyl.

【００２４】置換されてもよい芳香族アシル基の具体例
としてはたとえば、ベンゾイル基、２−メトキシベンゾ
イル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベン
ゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾ
イル基、４−メチルベンゾイル基、２−ニトロベンゾイ
ル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル
基、３，５−ジニトロベンゾイル基、２−アミノベンゾ
イル基、３−アミノベンゾイル基、４−アミノベンゾイ
ル基、４−ジメチルアミノベンゾイル基、２−クロロベ
ンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベン
ゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾ
イル基、４−ブロモベンゾイル基、３，５−ジクロロベ
ンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、パークロ
ロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基等が挙げら
れる。Specific examples of the aromatic acyl group which may be substituted include benzoyl group, 2-methoxybenzoyl group, 3-methoxybenzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, 2-methylbenzoyl group and 3-methylbenzoyl group. Group, 4-methylbenzoyl group, 2-nitrobenzoyl group, 3-nitrobenzoyl group, 4-nitrobenzoyl group, 3,5-dinitrobenzoyl group, 2-aminobenzoyl group, 3-aminobenzoyl group, 4-aminobenzoyl group Group, 4-dimethylaminobenzoyl group, 2-chlorobenzoyl group, 3-chlorobenzoyl group, 4-chlorobenzoyl group, 2-bromobenzoyl group, 3-bromobenzoyl group, 4-bromobenzoyl group, 3,5-dichloro Benzoyl group, 2,4-dichlorobenzoyl group, perchlorobenzoyl group, - phenylbenzoyl group and the like.

【００２５】置換されてもよい芳香族スルホニル基の例
としてはたとえば、ベンゼンスルホニル基、２−メチル
ベンゼンスルホニル基、３−メチルベンゼンスルホニル
基、４−メチルベンゼンスルホニル基、２−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル
基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、２−ニトロベ
ンゼンスルホニル基、３−ニトロベンゼンスルホニル
基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニト
ロベンゼンスルホニル基、２−アミノベンゼンスルホニ
ル基、３−アミノベンゼンスルホニル基、４−アミノベ
ンゼンスルホニル基、２，４−ジアミノベンゼンスルホ
ニル基、２−クロロベンゼンスルホニル基、３−クロロ
ベンゼンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル
基、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル基、２，５−
ジクロロベンゼンスルホニル基、２−ブロモベンゼンス
ルホニル基、３−ブロモベンゼンスルホニル基、４−ブ
ロモベンゼンスルホニル基、４−メトキシ−２−ニトロ
ベンゼンスルホニル基、４−アセトキシベンゼンスルホ
ニル基、４−プロピオニルオキシベンゼンスルホニル
基、４−アセチルアミノベンゼンスルホニル基、４−ベ
ンゾイルアミノベンゼンスルホニル基、４−アセチルベ
ンゼンスルホニル基、４−ベンゾイルベンゼンスルホニ
ル基、４−フェニルベンゼンスルホニル基、４−（３−
ピリジニル）ベンゼンスルホニル基等が挙げられる。Examples of the aromatic sulfonyl group which may be substituted are, for example, benzenesulfonyl group, 2-methylbenzenesulfonyl group, 3-methylbenzenesulfonyl group, 4-methylbenzenesulfonyl group, 2-methoxybenzenesulfonyl group, 3-methoxybenzenesulfonyl group, 4-methoxybenzenesulfonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group, 3-nitrobenzenesulfonyl group, 4-nitrobenzenesulfonyl group, 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group, 2-aminobenzenesulfonyl group, 3- Aminobenzenesulfonyl group, 4-aminobenzenesulfonyl group, 2,4-diaminobenzenesulfonyl group, 2-chlorobenzenesulfonyl group, 3-chlorobenzenesulfonyl group, 4-chlorobenzenesulfonyl group, 2,4-dichloro Benzenesulfonyl group, 2,5
Dichlorobenzenesulfonyl group, 2-bromobenzenesulfonyl group, 3-bromobenzenesulfonyl group, 4-bromobenzenesulfonyl group, 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonyl group, 4-acetoxybenzenesulfonyl group, 4-propionyloxybenzenesulfonyl group , 4-acetylaminobenzenesulfonyl group, 4-benzoylaminobenzenesulfonyl group, 4-acetylbenzenesulfonyl group, 4-benzoylbenzenesulfonyl group, 4-phenylbenzenesulfonyl group, 4- (3-
Examples thereof include a pyridinyl) benzenesulfonyl group.

【００２６】Ｒ１およびＲ２における置換されていても
よいシリル基とは、珪素原子の先に置換されてもよいア
ルキル基、アルキルオキシ基、芳香環などを有するもの
である。具体的にはたとえばトリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基などがあげられる。The optionally substituted silyl group in R1 and R2 has an alkyl group, an alkyloxy group, an aromatic ring, etc., which may be substituted before the silicon atom. Specific examples include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group and the like.

【００２７】Ｒ３におけるハロゲン基とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。Ｒ３にお
ける置換された水酸基とは、カルボン酸エステル、スル
ホン酸エステル、エーテル、ウレタン、シリル基などの
一般的な水酸基の保護基となりうる置換基により置換さ
れた水酸基を表す。水酸基の保護基の例としては、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ベンジル基、２
−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−
メトキシベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチ
ルベンジル基、４−メチルベンジル基、メトキシエチル
基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベン
ジルオキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシ
エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、ベンゾイルオキ
シエチル基、メトキシエトキシエチル基、プロパルギル
基、アリル基等のアルキル基またはアルキル基の先にさ
らに置換されたアルキル基、フェニル基、２−メトキシ
フェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフ
ェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ピリジニル
基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基等のアリール
基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾ
イル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベン
ゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−メチルベン
ゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾ
イル基、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイ
ル基、４−ニトロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイ
ル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル
基、４−クロロベンゾイル基などのアシル基、アミノカ
ルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルアミ
ノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチル
アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基など
のウレタン基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル
基、ベンゼンスルホニル基、２−メチルベンゼンスルホ
ニル基、３−メチルベンゼンスルホニル基、４−メチル
ベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、トリクロロメタンスルホニル基等のスルホン酸エス
テル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基などのシリル基が挙げられる。Ｒ３の置換された水
酸基の例としてはたとえば、メトキシ基、エトキシ基、
イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチ
ルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、
ベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、３
−メトキシベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオ
キシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベン
ジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、メトキシ
エチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基、ベンジルオ
キシメトキシ基、ベンジルオキシエトキシ基、アセトキ
シメトキシ基、アセトキシエトキシ基、ベンゾイルオキ
シメトキシ基、ベンゾイルオキシエトキシ基、メトキシ
エトキシ基、プロパルギルオキシ基、アリルオキシ基、
フェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、３
−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオ
キシ基、４−フェニルフェニルオキシ基、２−ピリジニ
ルオキシ基、３−ピリジニルオキシ基、４−ピリジニル
オキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロ
ピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−メトキシ
ベンゾイルオキシ基、３−メトキシベンゾイルオキシ
基、４−メトキシベンゾイルオキシ基、２−メチルベン
ゾイルオキシ基、３−メチルベンゾイルオキシ基、４−
メチルベンゾイルオキシ基、２−ニトロベンゾイルオキ
シ基、３−ニトロベンゾイルオキシ基、４−ニトロベン
ゾイルオキシ基、４−フェニルベンゾイルオキシ基、２
−クロロベンゾイルオキシ基、３−クロロベンゾイルオ
キシ基、４−クロロベンゾイルオキシ基、アミノカルボ
ニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、メ
チルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニ
ルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、フェ
ニルアミノカルボニルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ基、２−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、３
−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベン
ゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、ト
リメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ基などが挙げられる。The halogen group in R3 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. The substituted hydroxyl group in R3 represents a hydroxyl group substituted with a substituent that can be a general protective group for a hydroxyl group such as carboxylic acid ester, sulfonic acid ester, ether, urethane and silyl group. Examples of the hydroxyl-protecting group include methyl group, ethyl group, isopropyl group, n-butyl group, i-
Butyl group, t-butyl group, pentyl group, benzyl group, 2
-Methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-
Methoxybenzyl group, 2-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, methoxyethyl group, ethoxyethyl group, benzyloxymethyl group, benzyloxyethyl group, acetoxymethyl group, acetoxyethyl group, benzoyloxy An alkyl group such as a methyl group, a benzoyloxyethyl group, a methoxyethoxyethyl group, a propargyl group, an allyl group or an alkyl group further substituted with an alkyl group, a phenyl group, a 2-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, Aryl group such as 4-methoxyphenyl group, 4-phenylphenyl group, 2-pyridinyl group, 3-pyridinyl group, 4-pyridinyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, 2-methoxybenzoyl group, 3 -Methoxybenzoyl group, 4-meth Cibenzoyl group, 2-methylbenzoyl group, 3-methylbenzoyl group, 4-methylbenzoyl group, 2-nitrobenzoyl group, 3-nitrobenzoyl group, 4-nitrobenzoyl group, 4-phenylbenzoyl group, 2-chlorobenzoyl group Group, acyl group such as 3-chlorobenzoyl group, 4-chlorobenzoyl group, aminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, urethane group such as phenylaminocarbonyl group, Methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, 2-methylbenzenesulfonyl group, 3-methylbenzenesulfonyl group, 4-methylbenzenesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, trichloromethanesulfonyl group, etc. Sulfonic acid ester group, a trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t
Examples include silyl groups such as -butyldimethylsilyl group and t-butyldiphenylsilyl group. Examples of the substituted hydroxyl group of R3 include, for example, methoxy group, ethoxy group,
Isopropyloxy group, n-butyloxy group, i-butyloxy group, t-butyloxy group, pentyloxy group,
Benzyloxy group, 2-methoxybenzyloxy group, 3
-Methoxybenzyloxy group, 4-methoxybenzyloxy group, 2-methylbenzyloxy group, 3-methylbenzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, methoxyethyloxy group, ethoxyethyloxy group, benzyloxymethoxy group, benzyl Oxyethoxy group, acetoxymethoxy group, acetoxyethoxy group, benzoyloxymethoxy group, benzoyloxyethoxy group, methoxyethoxy group, propargyloxy group, allyloxy group,
Phenyloxy group, 2-methoxyphenyloxy group, 3
-Methoxyphenyloxy group, 4-methoxyphenyloxy group, 4-phenylphenyloxy group, 2-pyridinyloxy group, 3-pyridinyloxy group, 4-pyridinyloxy group, formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, benzoyloxy group , 2-methoxybenzoyloxy group, 3-methoxybenzoyloxy group, 4-methoxybenzoyloxy group, 2-methylbenzoyloxy group, 3-methylbenzoyloxy group, 4-
Methylbenzoyloxy group, 2-nitrobenzoyloxy group, 3-nitrobenzoyloxy group, 4-nitrobenzoyloxy group, 4-phenylbenzoyloxy group, 2
-Chlorobenzoyloxy group, 3-chlorobenzoyloxy group, 4-chlorobenzoyloxy group, aminocarbonyloxy group, dimethylaminocarbonyloxy group, methylaminocarbonyloxy group, ethylaminocarbonyloxy group, diethylaminocarbonyloxy group, phenylamino Carbonyloxy group, methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, 2-methylbenzenesulfonyloxy group, 3
-Methylbenzenesulfonyloxy group, 4-methylbenzenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, trichloromethanesulfonyloxy group, trimethylsilyloxy group, triethylsilyloxy group,
Examples thereof include t-butyldimethylsilyloxy group and t-butyldiphenylsilyloxy group.

【００２８】Ｒ４の炭素数１から３のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
を表す。Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７の炭素数１から４の置換され
てもよいアルキル基とは、直鎖または分岐したアルキル
基を表す。また、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、あるいはＲ
５とＲ７は環を形成してもかまわない。たとえば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。また環を形
成した場合の置換基としては、エチレン基、プロピレン
基等が挙げられる。The alkyl group having 1 to 3 carbon atoms of R4 is
It represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group. The optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R5, R6 and R7 represents a linear or branched alkyl group. R5 and R6, R6 and R7, or R
5 and R7 may form a ring. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n
-Butyl group, isobutyl group and the like can be mentioned. When the ring is formed, examples of the substituent include an ethylene group and a propylene group.

【００２９】Ｒ８，Ｒ９の炭素数１から６の置換されて
もよいアルキル基とは、直鎖または分岐したアルキル基
を表す。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基等
が挙げられる。炭素数５から８のシクロアルキル基とは
具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。炭素
数２から５のアルケニル基とは具体的にはプロピン−１
−イル基等が挙げられる。The optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R8 and R9 represents a linear or branched alkyl group. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-propyl group, an isobutyl group, an n-butyl group and the like. Specific examples of the cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms include cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group and cyclooctyl group. The alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms is specifically propyne-1.
An yl group and the like.

【００３０】脱水性反応剤とは酸ハロゲン化物あるいは
酸無水物をあらわす。酸ハロゲン化物とはスルホン酸、
カルボン酸、リン酸の塩素、臭素化物を表す。酸無水物
はスルホン酸、カルボン酸の無水物を表す。具体的に
は、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロ
リド、プロパンスルホニルクロリド、ブタンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベ
ンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、
ベンジルスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド、アセチルクロリド、プロピオニルクロ
リド、ブチリルクロリド、ベンゾイルクロリド、トルイ
ルクロリド、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ジクロロ
リン酸−４−クロロフェニル等、無水メタンスルホン
酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水酢酸，無
水トリフルオロ酢酸などが例示されるがこれらに限定さ
れるものではない。中でもｐ−トルエンスルホニルクロ
リドが好ましい。The dehydrating reactant is an acid halide or an acid anhydride. Acid halide is sulfonic acid,
Represents chlorine and bromide of carboxylic acid and phosphoric acid. The acid anhydride represents an anhydride of sulfonic acid or carboxylic acid. Specifically, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, butanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, 4-methoxybenzenesulfonyl chloride,
2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride,
Benzylsulfonyl chloride, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, benzoyl chloride, toluyl chloride, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, dichlorophosphate-4-chlorophenyl, etc., anhydrous methanesulfonic acid, anhydrous trifluoromethane. Examples thereof include sulfonic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc., but are not limited thereto. Of these, p-toluenesulfonyl chloride is preferable.

【００３１】塩基としては、発生した酸を捕捉するため
に用いられる。具体的にはトリメチルアミン，トリエチ
ルアミン，ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−ブ
チル）アミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基があげられる
が、中でも有機塩基が好ましく、さらに好ましくはトリ
エチルアミンである。As the base, it is used to capture the generated acid. Specific examples thereof include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri (n-butyl) amine, pyridine and quinoline, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate. Among them, organic bases are preferable, and more preferable are It is triethylamine.

【００３２】本反応における反応溶媒としては、酸ハロ
ゲン化物または酸無水物と反応しない溶媒であれば任意
のものが用いられる。具体的には、ジエチルエーテル，
ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル
類、クロロホルム，ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どの含ハロゲン炭化水素類、ベンゼン，トルエン，キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペン
タンなどの脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルイソブ
チルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、ＤＭＦ，ＤＭＩなどの極性
溶媒等が挙げられる。なかでもアセトニトリルなどのニ
トリル類，ＤＭＩなどの極性溶媒、クロロホルムなどの
含ハロゲン炭化水素類がより好ましい。As the reaction solvent in this reaction, any solvent can be used as long as it does not react with the acid halide or the acid anhydride. Specifically, diethyl ether,
Ethers such as THF, dimethoxyethane and dioxane, halogen-containing hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-pentane. Examples thereof include ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and polar solvents such as DMF and DMI. Of these, nitriles such as acetonitrile, polar solvents such as DMI, and halogen-containing hydrocarbons such as chloroform are more preferable.

【００３３】本反応において、一般式〔５〕で表される
シチジン誘導体の合成は、１）一般式〔１〕に表される
ウリジン誘導体と一般式〔２〕にあらわされる化合物を
塩基および酸ハロゲン化物または酸無水物により反応さ
せる工程（第１工程）、２）得られた中間体に一般式
〔３〕で表されるアンモニアまたは一級アミンあるいは
二級アミンを反応させ、シチジン誘導体を得る工程（第
２工程）により合成される。In this reaction, the cytidine derivative represented by the general formula [5] is synthesized by 1) adding a uridine derivative represented by the general formula [1] and a compound represented by the general formula [2] to a base and an acid halogen. Step of reacting with a compound or acid anhydride (first step), 2) Step of reacting the obtained intermediate with ammonia or a primary amine or secondary amine represented by the general formula [3] to obtain a cytidine derivative ( It is synthesized in the second step).

【００３４】第１工程において一般式〔１〕に表される
ウリジン誘導体と一般式〔２〕に表される化合物および
酸ハロゲン化物との反応は、塩基の存在下一般式〔１〕
および一般式〔２〕の化合物を含む溶液中に、酸ハロゲ
ン化物あるいは酸無水物またはそれらの溶液を添加する
ことにより行われる。この際の一般式〔２〕で表される
化合物の使用量は、一般式〔１〕に表される化合物に対
して０．５倍モルから５倍モルの範囲であり、中でも
１．１倍モルから２．５倍モルの間が好ましい。この反
応における酸ハロゲン化物あるいは酸無水物の量は、一
般式〔１〕に表される化合物に対して０．５倍モルから
５倍モルの範囲であり、１倍モルから３倍モルの間がさ
らに好ましい。さらに添加する塩基の量は一般式〔２〕
デ表される化合物とあわせて、酸ハロゲン化物あるいは
酸無水物から発生するハロゲン化水素または酸を捕捉す
るのに十分な量であればよい。添加する塩基の量は具体
的には酸ハロゲン化物または酸無水物に対して０．５倍
モルから５倍モルの範囲であり、さらに好ましくは０．
９倍モルから１．５倍モルである。In the first step, the reaction of the uridine derivative represented by the general formula [1] with the compound represented by the general formula [2] and the acid halide is carried out in the presence of a base.
And an acid halide or an acid anhydride or a solution thereof is added to a solution containing the compound of the general formula [2]. In this case, the amount of the compound represented by the general formula [2] used is in the range of 0.5 times to 5 times the molar amount of the compound represented by the general formula [1], and particularly 1.1 times. It is preferably between mol and 2.5 times mol. The amount of the acid halide or the acid anhydride in this reaction is in the range of 0.5 to 5 times by mole with respect to the compound represented by the general formula [1], and is in the range of 1 to 3 times by mole. Is more preferable. Further, the amount of the base added is represented by the general formula [2].
The amount of hydrogen halide or acid generated from the acid halide or acid anhydride, together with the compound represented by De, may be sufficient. Specifically, the amount of the base to be added is in the range of 0.5 times to 5 times the molar amount of the acid halide or acid anhydride, and more preferably 0.
It is 9 to 1.5 times the molar amount.

【００３５】一般式〔１〕で表される化合物と塩基およ
び一般式〔２〕で表される化合物の溶液に酸ハロゲン化
物あるいは酸無水物あるいはそれらの溶液を添加すると
きの温度としては、溶液の凝固点以上、５０℃までの範
囲まで可能であるが，好ましくは−１０℃から１０℃の
間である。また反応時間としては０．５時間から２７時
間の範囲で可能であるが、好ましくは０．５時間から４
時間の間である。The temperature at which the acid halide or acid anhydride or the solution thereof is added to the solution of the compound represented by the general formula [1] and the base and the compound represented by the general formula [2] is the solution. The freezing point is not lower than 50 ° C, but is preferably between -10 ° C and 10 ° C. The reaction time may be in the range of 0.5 to 27 hours, preferably 0.5 to 4 hours.
In time.

【００３６】第２工程において、一般式〔１〕で表され
る化合物に対する一般式〔３〕で表されるアンモニアあ
るいは一級アミンあるいは二級アミンの使用量は、１倍
モルから１００倍モルの範囲であり、中でも２倍モルか
ら５０倍モルの範囲がさらに好ましい。In the second step, the amount of ammonia or the primary amine or secondary amine represented by the general formula [3] used with respect to the compound represented by the general formula [1] is in the range of 1 to 100 times by mole. In particular, the range of 2 to 50 times mol is more preferable.

【００３７】第２工程の反応温度としては、溶媒の凝固
点以上、５０℃まで可能であるが、好ましくは−１０℃
から１０℃である。反応時間については０．５時間から
４８時間の間であるが、好ましくは０．５時間から５時
間の間である。The reaction temperature in the second step can be up to 50 ° C., which is higher than the freezing point of the solvent, but is preferably −10 ° C.
To 10 ° C. The reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.

【００３８】本反応においては、第１工程において、酸
ハロゲン化物あるいは酸無水物によりウリジン誘導体の
４位のエステル化が進行し、エステル化されたウリジン
誘導体は一般式〔２〕に示す化合物との反応により一般
式〔６〕［化１３］In this reaction, in the first step, esterification of the 4-position of the uridine derivative proceeds with an acid halide or acid anhydride, and the esterified uridine derivative is reacted with the compound represented by the general formula [2]. Depending on the reaction, the general formula [6]

【００３９】[0039]

【化１３】 [Chemical 13]

【００４０】（式中、Ｒ１からＲ７，Ｘは前記に同じ）
で示されるアンモニウム塩が形成されると考えられ、つ
いでアンモニアあるいは一級アミンあるいは二級アミン
と反応して、４位のアミノ化が進行すると考えられる。(In the formula, R1 to R7 and X are the same as above)
It is considered that the ammonium salt shown by is formed, and then it reacts with ammonia or a primary amine or a secondary amine to promote the amination at the 4-position.

【００４１】以上、本発明により一般式〔４〕シチジン
誘導体をより効率的に製造できるようになった。As described above, according to the present invention, the general formula [4] cytidine derivative can be produced more efficiently.

【００４２】[0042]

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

【００４３】実施例１ ３’，５’−（４−クロロベンゾイル）チミジン ５．
０ｇのアセトニトリル２０ｍＬ懸濁液に、トリエチルア
ミン３．１３ｍＬおよびＮ−メチルピロリジン２．２ｍ
Ｌを加え，０℃になるまで冷却した。冷却下、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド３．８５ｇのアセトニトリル７
ｍＬ溶液を滴下した後、１０℃以下を保ちながら４時間
攪拌した。０℃になるまで冷却したのちに、２８％アン
モニア水２０ｍＬを３℃以下を保ちながら滴下した。３
℃以下を保ちながら３時間攪拌後、ろ過を行い、アセト
ニトリル−水（１：１ vol/vol)溶液２０ｍＬおよびア
セトニトリル５ｍＬにて洗浄した。粗結晶をメタノール
１００ｍＬに懸濁させて５℃以下を保ちながら１．５時
間攪拌した後、ろ過、メタノール洗浄して得られた固体
を減圧下乾燥することにより、３’，５’−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メチルデオキシシチジン３．９６
ｇ（含量換算後の収率で７４％）を白色固体として得
た。Example 1 3 ', 5'-(4-chlorobenzoyl) thymidine 5.
To a suspension of 0 g of acetonitrile in 20 mL, 3.13 mL of triethylamine and 2.2 m of N-methylpyrrolidine
L was added and cooled to 0 ° C. Under cooling, p-toluenesulfonyl chloride 3.85 g of acetonitrile 7
After the mL solution was added dropwise, the mixture was stirred for 4 hours while maintaining the temperature at 10 ° C or lower. After cooling to 0 ° C., 20 mL of 28% ammonia water was added dropwise while keeping the temperature at 3 ° C. or lower. Three
The mixture was stirred for 3 hours while keeping the temperature below 0 ° C, then filtered, and washed with 20 mL of acetonitrile-water (1: 1 vol / vol) solution and 5 mL of acetonitrile. The crude crystals were suspended in 100 mL of methanol and stirred for 1.5 hours while maintaining the temperature at 5 ° C. or lower, followed by filtration and washing with methanol to dry a solid obtained, and then 3 ′, 5 ′-(4 -Chlorobenzoyl) -5-methyldeoxycytidine 3.96
g (74% in yield after content conversion) was obtained as a white solid.

【００４４】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ １．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５６
（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．
５４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６９
（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．
３１−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５９−７．６
４（ｍ，４Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，４Ｈ）1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 1.68 (s, 3H), 2.42-2.56
(M, 2H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.
54-4.59 (m, 1H), 4.64-4.69
(M, 1H), 5.60-5.64 (m, 1H), 6.
31-6.35 (m, 1H), 6.86 (br s, 1
H), 7.39 (brs, 2H), 7.59-7.6.
4 (m, 4H), 7.98-8.04 (m, 4H)

【００４５】実施例２ ３’，５’−（４−クロロベンゾイル）チミジン ２．
０ｇのＤＭＩ ５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１．２
５ｍＬおよびＮ−メチルピロリジン０．８８ｍＬを加
え，０℃になるまで冷却した。冷却下、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド１．５４ｇのＤＭＩ ２ｍＬ溶液を滴
下した後（さらに１ｍＬのＤＭＩで洗い込みを行っ
た）、１０℃以下を保ちながら３時間攪拌した。０℃に
なるまで冷却したのちに、２８％アンモニア水８ｍＬを
１０℃以下を保ちながら滴下した。３℃以下を保ちなが
ら３時間攪拌後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍ
Ｌで１回、さらに酢酸エチル１０ｍＬで１回抽出した。
有機層を水１０ｍＬで３回洗浄後溶媒を濃縮し、得られ
た残さにメタノール２０ｍＬを加え氷冷下２時間攪拌し
た後ろ過してえられた固体を４０℃減圧下乾燥すること
により、３’，５’−（４−クロロベンゾイル）−５−
メチルデオキシシチジン１．７８ｇ（含量換算後の収率
で７８％）を白色固体として得た。Example 2 3 ', 5'-(4-chlorobenzoyl) thymidine 2.
Triethylamine 1.2 was added to 0 g of DMI 5 mL solution.
5 mL and N-methylpyrrolidine 0.88 mL were added, and it cooled to 0 degreeC. After cooling, a solution of 1.54 g of p-toluenesulfonyl chloride in 2 mL of DMI was added dropwise (washing was further performed with 1 mL of DMI), and the mixture was stirred for 3 hours while maintaining the temperature at 10 ° C or lower. After cooling to 0 ° C., 8 mL of 28% ammonia water was added dropwise while keeping the temperature at 10 ° C. or lower. After stirring for 3 hours while keeping the temperature below 3 ° C., 20 mL of water was added, and 20 m of ethyl acetate
It was extracted once with L and once with 10 mL of ethyl acetate.
The organic layer was washed 3 times with 10 mL of water, the solvent was concentrated, 20 mL of methanol was added to the obtained residue, the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling, and the solid obtained by filtration was dried under reduced pressure at 40 ° C. to give 3 ', 5'-(4-chlorobenzoyl) -5-
1.78 g of methyldeoxycytidine (78% in yield after content conversion) was obtained as a white solid.

【００４６】[0046]

【発明の効果】本発明により、高品質なシチジン誘導体
を効率的に大量製造可能になった。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a high quality cytidine derivative can be efficiently mass-produced.

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔１〕（化１） 【化１】 （式中、Ｘは炭素数１から４の置換されてもよいアルキ
ル基、炭素数２から４のアルケニル基、炭素数１から４
のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、Ｒ１お
よびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１から
６の置換されてもよいアルキル基、炭素数５〜８のシク
ロアルキル基、置換されてもよいベンジル基、炭素数１
から１０の脂肪族アシル基、置換されてもよい芳香族ア
シル基、炭素数１から１０の脂肪族スルホニル基、置換
されてもよい芳香族スルホニル基、置換されてもよいシ
リル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
１から４のアルキル基、シアノ基、アルケニル基、アル
キニル基、置換された水酸基を表す）で表されるウリジ
ン誘導体を、塩基存在下脱水性反応剤および一般式
〔２〕（化２） 【化２】 （式中、Ｒ４は炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ５、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１
から４の置換されてもよいアルキル基、置換されている
水酸基を表すか、Ｒ５はＲ６と共にカルボニル基を表
す）であらわされる化合物と反応させ、ついで、一般式
〔３〕（化３） 【化３】 （式中，Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立して水素原子、炭素
数１から６の置換されてもよいアルキル基、炭素数５か
ら８のシクロアルキル基、炭素数２から５のアルケニル
基をあらわすか、式〔３〕のＲ８，Ｒ９は環を形成して
式〔４〕（化４） 【化４】 に示す構造を表す）で表されるアンモニアあるいは１級
または２級アミンを反応させることにより一般式〔５〕
（化５） 【化５】 （式中，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ８，Ｒ９は前記に同
じ）であらわされるシチジン誘導体を製造する方法。1. A general formula [1] (Chemical formula 1) (In the formula, X represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
Represents an alkyl group substituted with a halogen atom, R1 and R2 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, or a substituted Benzyl group, carbon number 1
To 10 aliphatic acyl groups, optionally substituted aromatic acyl groups, C 1-10 aliphatic sulfonyl groups, optionally substituted aromatic sulfonyl groups, optionally substituted silyl groups, R 3 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a substituted hydroxyl group), a uridine derivative represented by [2] (Chemical Formula 2) [Chemical Formula 2] (In the formula, R4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R5 is
R6 and R7 are each independently a hydrogen atom and a carbon number of 1
To 4 represent an optionally substituted alkyl group, a substituted hydroxyl group, or R5 represents a carbonyl group together with R6), and then reacts with a compound represented by the general formula [3] 3] (In the formula, R8 and R9 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms. R8 and R9 of the formula [3] form a ring to form a ring of the formula [4] Of the general formula [5] by reacting ammonia or a primary or secondary amine represented by
(Chemical formula 5) [Chemical formula 5] (In the formula, X, R1, R2, R3, R8, and R9 are the same as the above). 【請求項２】 一般式〔１〕の置換基Ｒ１、Ｒ２がそれ
ぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいベンジル
基、炭素数１から１０の脂肪族アシル基、置換されても
よい芳香族アシル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン
基、置換されている水酸基である、請求項１に記載のシ
チジン誘導体を製造する方法。2. The substituents R1 and R2 of the general formula [1] are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted benzyl group, an aliphatic acyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aroma. The method for producing a cytidine derivative according to claim 1, wherein the cytidine derivative represents a group acyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a halogen group, or a substituted hydroxyl group. 【請求項３】 一般式〔１〕の置換基Ｒ１，Ｒ２がそれ
ぞれ独立して、炭素数１から１０の脂肪族アシル基、置
換されてもよい芳香族アシル基を表し、Ｘがメチル基、
エチル基のいずれかである、請求項１または２に記載の
シチジン誘導体を製造する方法。3. The substituents R1 and R2 of the general formula [1] each independently represent an aliphatic acyl group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted aromatic acyl group, and X is a methyl group,
The method for producing a cytidine derivative according to claim 1 or 2, which is either an ethyl group. 【請求項４】 一般式〔１〕の置換基Ｘがメチル基を表
し、Ｒ３が水素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基
を表す請求項１から３のいずれか一項に記載のシチジン
誘導体の製造法。4. The production of the cytidine derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein the substituent X in the general formula [1] represents a methyl group, and R3 represents a hydrogen atom, a methoxy group or a methoxyethoxy group. Law. 【請求項５】 一般式〔２〕の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
が水素原子あるいは炭素数１から４のアルキル基であ
る、請求項１から４のいずれか一項に記載のシチジン誘
導体を製造する方法。5. The substituents R5, R6 and R7 of the general formula [2].
The method for producing a cytidine derivative according to any one of claims 1 to 4, wherein is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. 【請求項６】 一般式〔２〕の化合物がＮ−メチルピロ
リジンである請求項１から５のいずれか一項に記載のシ
チジン誘導体を製造する方法。6. The method for producing a cytidine derivative according to any one of claims 1 to 5, wherein the compound of the general formula [2] is N-methylpyrrolidine. 【請求項７】 脱水性反応剤がｐ−トルエンスルホニル
クロリドである、請求項１から６のいずれか１項に記載
のシチジン誘導体を製造する方法。7. The method for producing a cytidine derivative according to any one of claims 1 to 6, wherein the dehydrating reactant is p-toluenesulfonyl chloride. 【請求項８】 一般式〔１〕で表されるウリジン誘導体
を塩基存在下、酸ハロゲン化物または酸無水物および一
般式〔２〕で表される化合物と反応させた際の反応中間
体が一般式〔６〕（化６） 【化６】 （式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ
７は前記に同じ）で表されるシチジン誘導体であること
を特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の
シチジン誘導体を製造する方法。8. A reaction intermediate obtained by reacting a uridine derivative represented by the general formula [1] with an acid halide or an acid anhydride and a compound represented by the general formula [2] in the presence of a base. Formula [6] (Chemical Formula 6) (In the formula, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R
7. The method for producing a cytidine derivative according to any one of claims 1 to 7, wherein 7 is the same as the above). 【請求項９】 一般式〔６〕（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は前記に同じ）で表され
るシチジン誘導体およびその塩。9. A general formula [6] (wherein X, R1, R2,
R3, R4, R5, R6 and R7 are the same as the above), and a cytidine derivative represented by the above and a salt thereof.