JP2003089691A - 6-(1-fluoroethyl)pyrimidine compound and method for producing the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new 6-(1-fluoroethyl)pyrimidine compound which is useful as an intermediate for medicines, agrochemicals, and the like. SOLUTION: The new 6-(1-fluoroethyl)pyrimidine compounds are represented by formula (1) to (3) (R is a 1 to 4C alkyl; X is H or a halogen atom; * is an asymmetric carbon atom) and are useful as intermediates for medicines, agrochemicals and the like. A method for synthesizing the new 6-(1-fluoroethyl) pyrimidine compounds represented by formulas (1) to (3) is also provided.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、例えば、特開平５
−２０１９９９号公報、特開平６−１１６２４７号公報
等に記載の医薬・農薬の中間体として有用である新規な
６−（１−フルオロエチル）ピリミジン類に関するもの
である。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention
The present invention relates to novel 6- (1-fluoroethyl) pyrimidines useful as intermediates for medicines and agricultural chemicals described in JP-A-201999, JP-A-6-116247 and the like.

【０００２】[0002]

【従来の技術】医薬、農薬の中間体として有用な６−
（１−フルオロエチル）ピリミジン類は、例えば、特開
平５−３２０１４１号公報などに開示されている。しか
しながら、本発明のようなピリミジン環２位がメルカプ
ト基及び低級アルキルチオ基で置換された６−（１−フ
ルオロエチル）ピリミジン類の開示は認められない。2. Description of the Related Art 6-Useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals
(1-Fluoroethyl) pyrimidines are disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-320141. However, the disclosure of 6- (1-fluoroethyl) pyrimidines in which the 2-position of the pyrimidine ring is substituted with a mercapto group and a lower alkylthio group as in the present invention is not recognized.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
・農薬の中間体などとして有用な新規な６−（１−フル
オロエチル）ピリミジンを提供することである。An object of the present invention is to provide a novel 6- (1-fluoroethyl) pyrimidine useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために検討した結果、新規な６−（１−フ
ルオロエチル）ピリミジンを合成する方法を見出し、本
発明を完成した。即ち、本発明は次の通りである。Means for Solving the Problems As a result of studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found a method for synthesizing a novel 6- (1-fluoroethyl) pyrimidine, and completed the present invention. . That is, the present invention is as follows.

【０００５】第１の発明は、次式（１）で示される２−
アルキルチオ−４−クロロ−６−（１−フルオロエチ
ル）ピリミジン類に関するものである。The first aspect of the present invention is 2-
It relates to alkylthio-4-chloro-6- (1-fluoroethyl) pyrimidines.

【化５】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わ
し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、＊は不斉
炭素原子を表す。）[Chemical 5] (In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and * represents an asymmetric carbon atom.)

【０００６】第２の発明は、次式（２）で示される２−
アルキルチオ−６−（１−フルオロエチル）−４−ヒド
ロキシピリミジン類に関するものである。A second aspect of the present invention is the 2-indicated by the following equation (2):
It relates to alkylthio-6- (1-fluoroethyl) -4-hydroxypyrimidines.

【化６】 （式中、Ｒ、Ｘ及び＊は前記と同義である。）[Chemical 6] (In the formula, R, X and * are as defined above.)

【０００７】第３の発明は、次式（３）で示される６−
（１−フルオロエチル）−２−メルカプト−４−ヒドロ
キシピリミジンに関するものである。A third aspect of the present invention is 6-indicated by the following equation (3).
It relates to (1-fluoroethyl) -2-mercapto-4-hydroxypyrimidine.

【化７】 （式中、＊は前記と同義である。）[Chemical 7] (In the formula, * has the same meaning as above.)

【０００８】第４の発明は、次式で示される６−（１−
フルオロエチル）ピリミジン類の製法に関するものであ
る。A fourth invention is 6- (1-
It relates to a method for producing fluoroethyl) pyrimidines.

【化８】 （式中、Ｘ^１、Ｘ^２はハロゲン原子を表し、Ｒ及び＊は
前記と同義である。）[Chemical 8] (In the formula, X ¹ and X ² represent a halogen atom, and R and * have the same meanings as described above.)

【０００９】[0009]

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。前記の各化合物で表した各種の置換基は、次の通
りである。Ｒは、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜４
個のアルキル基を挙げることができるが、好ましくはメ
チル基である。Ｘ、Ｘ^１及びＸ^２におけるハロゲン原子
としては塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、フッ素原子
などを挙げることができるが、塩素原子が好ましい。本
発明の化合物（１）、（２）、（３）は＊で示した不斉
炭素原子を含むので、これらに由来する個々の光学異性
体、ラセミ体、又はそれらの混合物のいずれも本発明に
含まれる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in detail below. The various substituents represented by the above compounds are as follows. R is a linear or branched carbon atom number 1 to 4
Although an alkyl group can be mentioned, a methyl group is preferable. Examples of the halogen atom in X, X ¹ and X ² include a chlorine atom, an iodine atom, a bromine atom and a fluorine atom, and a chlorine atom is preferable. Since the compounds (1), (2) and (3) of the present invention contain an asymmetric carbon atom represented by *, any of the individual optical isomers derived therefrom, racemates, or a mixture thereof are included in the present invention. include.

【００１０】本発明の化合物（１）、（２）、（３）の
合成法を、さらに詳細に述べる。 （合成法１）合成法１は、化合物（４）と化合物（５）
とを、溶媒中、塩基の存在下にで反応させて化合物
（３）を得る方法である。The synthetic method of the compounds (1), (2) and (3) of the present invention will be described in more detail. (Synthesis Method 1) The synthesis method 1 comprises the compound (4) and the compound (5).
And is reacted in the presence of a base in a solvent to obtain the compound (3).

【００１１】溶媒の種類としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどの、炭素数１〜４
のアルコール類を挙げることができるが、メタノール、
エタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（４）
が５〜８０重量％になるようにして使用することができ
るが１０〜７０重量％が好ましい。塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属の水酸化物ような無機塩基、又はナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイドなどのような金属アルコ
ラートを挙げることができるが、金属アルコラートが好
ましく、更にナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイドが好ましい。塩基の使用量は、化合物（４）に
対して１〜５倍モルであるが、１．２〜３倍モルが好ま
しい。反応温度は、特に限定されないが、室温から使用
する溶媒の沸点以下の温度範囲内であり、５０〜１００
℃が好ましい。反応時間は、前記の濃度、温度によって
変化するが２〜８時間である。本発明で用いる化合物
（４）は、特開平１１−１７１８３４号公報に記載の方
法に準じて、次式に示す方法で製造できる。As the type of solvent, one having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol and butanol is used.
Examples of alcohols include methanol,
Ethanol is preferred. The amount of the solvent used is the compound (4)
Can be used in an amount of 5 to 80% by weight, preferably 10 to 70% by weight. Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide, but metal alcoholates are preferable. Further, sodium methoxide and sodium ethoxide are preferable. The amount of the base used is 1 to 5 times mol, but preferably 1.2 to 3 times mol, of the compound (4). The reaction temperature is not particularly limited, but is within a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used, or 50 to 100.
C is preferred. The reaction time is 2 to 8 hours, though it varies depending on the concentration and temperature. The compound (4) used in the present invention can be produced by a method represented by the following formula according to the method described in JP-A No. 11-171834.

【００１２】[0012]

【化９】 [Chemical 9]

【００１３】化合物（３）の合成に用いられる、前記化
合物（５）は、市販品を使用することができる。As the compound (5) used in the synthesis of the compound (3), a commercially available product can be used.

【００１４】以上のようにして製造された目的の化合物
（３）は、反応終了後、抽出、濃縮、ロ過などの通常の
後処理を行い、必要に応じて蒸留、再結晶、各種クロマ
トグラフィーなどの公知の手段で適宣精製することがで
きる。The desired compound (3) produced as described above is subjected to usual post-treatments such as extraction, concentration and filtration after completion of the reaction, and if necessary, distillation, recrystallization and various chromatographies. It can be appropriately purified by a known means such as.

【００１５】（合成法２）合成法２は、化合物（３）と
化合物（６）とを、溶媒中、塩基の存在下にで反応させ
て化合物（２−１）（化合物（２）においてＸが水素原
子のもの）を得る方法である。溶媒の種類としては、ア
セトニトリル、プロピオニトリルなどのようなニトリル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのような炭素数
１〜４のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルフォキシド、スルフォラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどのよう
な非プロトン性極性溶媒、又は前記溶媒の混合物を挙げ
ることができるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、
更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒の
使用量は、化合物（３）が５〜８０重量％になるように
して使用することができるが１０〜７０重量％が好まし
い。(Synthesis Method 2) In Synthesis Method 2, compound (3) and compound (6) are reacted in a solvent in the presence of a base to give compound (2-1) (X in compound (2)). Is a hydrogen atom). Examples of the solvent include nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones having 1 to 4 carbon atoms such as acetone and methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, There may be mentioned aprotic polar solvents such as N-dimethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone and the like, or mixtures of said solvents, but aprotic polar solvents are preferred,
Furthermore, N, N-dimethylformamide is preferable. The amount of the solvent used may be 5 to 80% by weight of the compound (3), but 10 to 70% by weight is preferable.

【００１６】化合物（６）としては、市販されているヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル
などのような炭素数１〜４のハロゲン化アルキルを挙げ
ることができるが、好ましくはヨウ化アルキルであり、
更にはヨウ化メチルが好ましい。化合物（６）の使用量
は、化合物（３）に対して１．０〜５倍モルであるが、
１．０〜１．２倍モルが好ましいExamples of the compound (6) include commercially available alkyl halides having 1 to 4 carbon atoms such as methyl iodide, ethyl iodide, propyl bromide, butyl bromide and the like. Is alkyl iodide,
Further, methyl iodide is preferable. The amount of the compound (6) used is 1.0 to 5 times the molar amount of the compound (3),
1.0 to 1.2 times mol is preferable

【００１７】塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどアルカリ金属の炭酸塩
などの無機塩基、又はナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイドなどの金属アルコラートを挙げること
ができるが、通常、無機塩基であり、アルカリ金属の炭
酸塩が好ましい、更に炭酸カリウムが好ましい。塩基の
使用量は、化合物（３）に対して１〜５倍モルである
が、１〜１．２倍モルが好ましい。反応温度は、特に限
定されないが、０℃から使用する溶媒の沸点以下の温度
範囲内であり０℃〜室温が好ましい。反応時間は、前記
の濃度、温度によって変化するが、０．５〜８時間であ
る。Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. The above-mentioned metal alcoholates can be mentioned, but they are usually inorganic bases, alkali metal carbonates are preferable, and potassium carbonate is more preferable. The amount of the base used is 1 to 5 times, and preferably 1 to 1.2 times the mol of the compound (3). The reaction temperature is not particularly limited, but is within a temperature range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, and 0 ° C. to room temperature is preferable. The reaction time is 0.5 to 8 hours, though it varies depending on the above-mentioned concentration and temperature.

【００１８】以上のようにして製造された目的の化合物
（２−１）は、反応終了後、抽出、濃縮、ロ過などの通
常の後処理を行い、必要に応じて蒸留、再結晶、各種ク
ロマトグラフィーなどの公知の手段で適宣精製すること
ができる。The desired compound (2-1) produced as described above is subjected to usual post-treatments such as extraction, concentration and filtration after completion of the reaction, and if necessary distilled, recrystallized and various other treatments. It can be appropriately purified by a known means such as chromatography.

【００１９】（合成法３）合成法３は、化合物（２−
１）と化合物（７）とを、溶媒中、反応させて化合物
（２−２）（化合物（２）においてＸがハロゲン原子の
もの）を得る方法である。溶媒の種類としては、本反応
に直接関与しないものであれば特に限定されず、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタリ
ン、石油エーテル、リグロイン、ヘキサン、クロルベン
ゼン、ジクロルベンゼン、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、トリクロルエチレンのような塩素
化された又はされていない芳香族、脂肪族、脂環式の炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなどのようなエーテル類、又は前記溶媒の混合
物などを挙げることができるが、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタンのような塩素化された脂肪族
炭化水素類が好ましい。(Synthesis Method 3) The synthesis method 3 is the same as compound (2-
1) and the compound (7) are reacted in a solvent to obtain a compound (2-2) (wherein in the compound (2), X is a halogen atom). The type of solvent is not particularly limited as long as it is not directly involved in this reaction, and for example, benzene, toluene, xylene, methylnaphthalene, petroleum ether, ligroin, hexane, chlorobenzene, dichlorobenzene, chloroform, dichloromethane, Chlorinated or unchlorinated aromatics such as dichloroethane, trichloroethylene, aliphatic, alicyclic hydrocarbons, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc., or a mixture of the above solvents, etc. However, chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane are preferred.

【００２０】溶媒の使用量は、化合物（２−１）が５〜
８０重量％になるようにして使用することができるが、
１０〜７０重量％が好ましい。反応温度は、特に限定さ
れないが、室温から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲
内であり、１０〜４０℃が好ましい。反応時間は、前記
の濃度、温度によって変化するが、通常０．５〜５時間
である。化合物（７）としては、市販されている塩化ス
ルフリル、臭化スルフリルなどのようなハロゲン化スル
フリルを挙げることが、塩化スルフリルが好ましい。化
合物（７）の使用量は、化合物（２−１）に対して、１
〜５倍モルであるが、１．０〜１．３倍モルが好まし
い。以上のようにして製造された目的の化合物（２−
２）は、反応終了後、抽出、濃縮、ロ過などの通常の後
処理を行い、必要に応じて蒸留、再結晶、各種クロマト
グラフィーなどの公知の手段で適宣精製することができ
る。The amount of the solvent used is such that the compound (2-1) is 5 to 5.
It can be used by adjusting it to 80% by weight.
10 to 70% by weight is preferable. The reaction temperature is not particularly limited, but is within a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used or less, and preferably 10 to 40 ° C. The reaction time varies depending on the above-mentioned concentration and temperature, but is usually 0.5 to 5 hours. Examples of the compound (7) include commercially available sulfuryl chloride, halogenated sulfuryl such as bromide, and the like, and sulfuryl chloride is preferable. The amount of compound (7) used is 1 with respect to compound (2-1).
˜5 times mol, but preferably 1.0 to 1.3 times mol. The desired compound (2-
After completion of the reaction, 2) can be subjected to usual post-treatments such as extraction, concentration, filtration, etc., and if necessary, can be appropriately purified by known means such as distillation, recrystallization, various chromatography and the like.

【００２１】（合成法４）合成法４は、化合物（２−
１）又は化合物（２−２）と塩化チオニル（８）とを溶
媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に反応さ
せて化合物（１−１）（化合物（１）においてＸが水素
原子のもの）又は（１−２）（化合物（１）においてＸ
がハロゲン原子のもの）を得る方法である。溶媒の種類
としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフ
タリン、石油エーテル、リグロイン、ヘキサン、クロル
ベンゼン、ジクロルベンゼン、クロロホルム、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、トリクロルエチレンのような
塩素化された又はされていない芳香族、脂肪族、脂環式
の炭化水素類、テトラヒドロフラン、シオキサン、ジエ
チルエーテルなどのようなエーテル類、酢酸メチル、酢
酸エチルの様なエステル類、又は前記溶媒の混合物を挙
げることができるが、エステル類の酢酸エチルが好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（２−１）又は化合物（２
−２）が５〜８０重量％になるようにして使用すること
ができるが、１０〜７０重量％が好ましい。(Synthesis Method 4) The synthesis method 4 is the same as compound (2-
1) or compound (2-2) and thionyl chloride (8) are reacted in the presence of N, N-dimethylformamide in a solvent to give compound (1-1) (in compound (1), X is a hydrogen atom). Thing) or (1-2) (X in compound (1)
Is a halogen atom). Solvent types include benzene, toluene, xylene, methylnaphthalene, petroleum ether, ligroin, hexane, chlorobenzene, dichlorobenzene, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, trichlorethylene and unchlorinated aromatics. , Aliphatic, alicyclic hydrocarbons, ethers such as tetrahydrofuran, sioxane, diethyl ether, etc., esters such as methyl acetate, ethyl acetate, or a mixture of the above solvents, but the esters Of ethyl acetate are preferred. The amount of the solvent used is the compound (2-1) or the compound (2
-2) can be used in an amount of 5 to 80% by weight, preferably 10 to 70% by weight.

【００２２】反応温度は、特に限定されないが、室温か
ら使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内であり、５０〜
１００℃が好ましい。反応時間は、前記の濃度、温度に
よって変化するが０．５〜８時間である。塩化チオニル
（８）は、市販品を使用することができる。塩化チオニ
ル（８）の使用量は、化合物（２−１）又は化合物（２
−２）に対して、１〜５倍モルであるが、１．０〜１．
３倍モルが好ましい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
添加量は、化合物（２−１）又は化合物（２−２）に対
して、０．０５〜１．０倍モルであるが、０．１〜０．
５倍モルが好ましい。以上のようにして製造された目的
の化合物（１−１）又は化合物（１−２）は、反応終了
後、抽出、濃縮、ろ過などの通常の後処理を行い、必要
に応じて蒸留、各種クロマトグラフィーなどの公知の手
段で適宣精製することができる。The reaction temperature is not particularly limited, but it is within the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent to be used, 50 to
100 ° C. is preferred. The reaction time is 0.5 to 8 hours, although it varies depending on the concentration and temperature. As the thionyl chloride (8), a commercially available product can be used. The amount of thionyl chloride (8) used is the compound (2-1) or the compound (2
-2), but 1 to 5 times mol, but 1.0 to 1.
A 3-fold molar amount is preferred. The addition amount of N, N-dimethylformamide is 0.05 to 1.0 times mol of the compound (2-1) or the compound (2-2), but 0.1 to 0.
A 5-fold molar amount is preferred. The desired compound (1-1) or compound (1-2) produced as described above is subjected to usual post-treatments such as extraction, concentration and filtration after completion of the reaction, and if necessary, distilled, various It can be appropriately purified by a known means such as chromatography.

【００２３】本発明の化合物は、次式に示す方法で、特
開平５−２０１９９９号公報、特開平６−１１６２４７
号公報などに記載されている農薬として有用な化合物
（１４）を製造する中間体（１３）に誘導される重要な
化合物である。The compound of the present invention can be prepared by the method represented by the following formula: JP-A-5-201999 and JP-A-6-116247.
It is an important compound derived from the intermediate (13) for producing the compound (14) useful as a pesticide described in Japanese Patent Publication No.

【００２４】[0024]

【化１０】 （式中、Ｒ、Ｘ及び＊は前記と同義である。Ｒ^１は、低
級アルキル基、水素原子等を表し、Ｒ^２は、低級ハロア
ルコキシ基、水素原子等を表し、ｎは１〜５の整数を表
す。）[Chemical 10] (In the formula, R, X and * have the same meanings as described above. R ¹ represents a lower alkyl group, a hydrogen atom or the like, R ² represents a lower haloalkoxy group, a hydrogen atom or the like, and n is 1 to 5 Represents the integer of.)

【００２５】[0025]

【実施例】以下、本発明を実施例によって具体的に説明
する。なお、これらは、本発明の範囲を限定するもので
はない。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples. Note that these do not limit the scope of the present invention.

【００２６】実施例 （１）６−（１−フルオロエチル）−２−メルカプト−
４−ヒドロキシピリミジン（化合物３）の合成 ４−フルオロ−３−オキソペンタン酸エチルエステル８
１．１ｇとチオウレア３８．１ｇをエタノール５００ｍ
ｌに加え、室温撹拌下に２８重量％ナトリウムメトキサ
イド（メタノール溶液）１０１．５ｇを添加後、７時間
加熱還流した。反応終了後、反応混合物を放冷し、減圧
下にエタノールを留去し、水３００ｍｌに溶解した。氷
冷撹拌下に、塩酸で弱酸性とし析出した結晶を濾集、水
洗後、乾燥することによって、無色粉状結晶である目的
化合物５８．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１９６〜１９８℃ 質量分析 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１７５（ｍ＋１）Example (1) 6- (1-Fluoroethyl) -2-mercapto-
Synthesis of 4-hydroxypyrimidine (Compound 3) 4-Fluoro-3-oxopentanoic acid ethyl ester 8
1.1 g of thiourea and 38.1 g of ethanol 500 m
In addition to 1, 101.5 g of 28 wt% sodium methoxide (methanol solution) was added with stirring at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to cool, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 300 ml of water. The crystals which were made weakly acidic with hydrochloric acid under ice-cooling stirring were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 58.0 g of the target compound as colorless powdery crystals. m. p. 196-198 ° C Mass Spectrometry CI-MS m / e = 175 (m + 1)

【００２７】（２）６−（１−フルオロエチル）−２−
メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジン（化合物２−
１）の合成 ６−（１−フルオロエチル）−２−メルカプト−４−ヒ
ドロキシピリミジン１６．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３．４ｇ
を添加し、３０分室温で撹拌した。次いで、ヨウ化メチ
ル１３．８ｇを滴下し、更に３時間室温で撹拌した。反
応混合物に冷水を加え、塩酸で弱酸性とし析出した結晶
を濾別、水洗後、乾燥することによって、無色粉状結晶
である目的化合物１２．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１６７．６〜１６８．３℃ 質量分析 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１８９（ｍ＋１）(2) 6- (1-fluoroethyl) -2-
Methylthio-4-hydroxypyrimidine (Compound 2-
Synthesis of 1) 6- (1-fluoroethyl) -2-mercapto-4-hydroxypyrimidine 16.0 g was dissolved in N, N-dimethylformamide 150 ml and potassium carbonate 13.4 g
Was added and stirred for 30 minutes at room temperature. Then, 13.8 g of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred for 3 hours at room temperature. Cold water was added to the reaction mixture, which was made weakly acidic with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were separated by filtration, washed with water, and dried to obtain 12.0 g of the target compound as colorless powdery crystals. m. p. 167.6-168.3 [deg.] C. mass spectrometry CI-MS m / e = 189 (m + 1)

【００２８】（３）５−クロロ−６−（１−フルオロエ
チル）−２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジン
（化合物２−２）の合成 ６−（１−フルオロエチル）−２−メチルチオ−４−ヒ
ドロキシピリミジン１３．２ｇを酢酸６９ｍｌに溶解
し、無水酢酸３．７ｍｌを加え、約６０℃で４時間加熱
撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、析出す
る結晶を濾集し、乾燥することによって、無色粉状結晶
である目的化合物１２．７ｇを得た。(3) Synthesis of 5-chloro-6- (1-fluoroethyl) -2-methylthio-4-hydroxypyrimidine (Compound 2-2) 6- (1-Fluoroethyl) -2-methylthio-4- 13.2 g of hydroxypyrimidine was dissolved in 69 ml of acetic acid, 3.7 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was heated with stirring at about 60 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 12.7 g of the target compound as colorless powdery crystals.

【００２９】ｍ．ｐ．１９３．２〜１９４．５℃ 質量分析 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝２２３（ｍ＋１）M. p. 193.2-194.5 ° C Mass spectrometry CI-MS m / e = 223 (m + 1)

【００３０】（４）４−クロロ−６−（１−フルオロエ
チル）−２−メチルチオピリミジン（化合物１−１）の
合成 ６−（１−フルオロエチル）−２−メチルチオ−４−ヒ
ドロキシピリミジン１８．８ｇを酢酸エチル８８ｍｌに
懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｇを加
え、約７０℃に加熱撹拌した。次いで、塩化チオニル１
３．３ｍｌをゆっくりと滴下し、滴下後、３時間撹拌し
た。反応終了後、反応混合物を砕氷水中に加え、２０重
量％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。分離する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、減圧下に酢酸
エチルを留去し、得られた油状物を減圧蒸留により精製
することによって、無色油状液体である目的化合物１
６．０ｇを得た。 ｂ．ｐ．１０２℃／６．７ｍｍＨｇ 質量分析 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝２０７（ｍ＋１）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ） １．６０〜１．７３（３Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，
ｓ）、 ５．４０〜５．６３（１Ｈ，ｄ−ｑ）、７．６（１Ｈ，
ｓ）(4) Synthesis of 4-chloro-6- (1-fluoroethyl) -2-methylthiopyrimidine (Compound 1-1) 6- (1-Fluoroethyl) -2-methylthio-4-hydroxypyrimidine 18. 8 g was suspended in 88 ml of ethyl acetate, 0.8 g of N, N-dimethylformamide was added, and the mixture was heated and stirred at about 70 ° C. Then thionyl chloride 1
3.3 ml was slowly added dropwise, and after the addition, the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to crushed ice water and neutralized with a 20 wt% sodium hydroxide aqueous solution. The oily substance that separated was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was filtered off, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the obtained oily substance was purified by distillation under reduced pressure to obtain the target compound 1 as a colorless oily liquid.
6.0 g was obtained. b. p. 102 ℃ / 6.7mmHg mass spectrometry ^{CI-MS m / e = 207} (m + 1) 1 H-NMR (CDCl 3, δppm) 1.60~1.73 (3H, m), 2.55 (3H,
s), 5.40 to 5.63 (1H, dq), 7.6 (1H,
s)

【００３１】（５）４，５−ジクロロ−６−（１−フル
オロエチル）−２−メチルチオピリミジン（化合物１−
２）の合成 ５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−２−メチル
チオ−４−ヒドロキシピリミジン６．６７ｇを酢酸エチ
ル２７ｍｌに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．２３ｇを加え、約７０℃に加熱撹拌した。次いで、
塩化チオニル４ｍｌをゆっくりと滴下し、滴下後、２時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を砕氷水中に加
え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。分
離する油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、、
減圧下に酢酸エチルを留去し、得られた油状物をカラク
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製す
ることによって、無色油状液体である目的化合物７．３
ｇを得た。(5) 4,5-Dichloro-6- (1-fluoroethyl) -2-methylthiopyrimidine (Compound 1-
Synthesis of 2) 5-Chloro-6- (1-fluoroethyl) -2-methylthio-4-hydroxypyrimidine (6.67 g) was suspended in ethyl acetate (27 ml), and N, N-dimethylformamide (0.23 g) was added. The mixture was heated and stirred at 70 ° C. Then
Thionyl chloride (4 ml) was slowly added dropwise, and after the addition, the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to crushed ice water and neutralized with a 20 wt% sodium hydroxide aqueous solution. The oily substance that separated was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off anhydrous sodium sulfate,
Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the obtained oily substance was purified by Karaku chromatography (Wakogel C-200, developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give a colorless oily liquid. Target compound 7.3
g was obtained.

【００３２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δｐｐｍ） １．５９〜１．７１（３Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，
ｓ）、５．３９〜５．６２（１Ｈ，ｄ−ｑ）、 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δppm) 1.59 to 1.71 (3H, m), 2.49 (3H,
s), 5.39 to 5.62 (1H, dq),

【００３３】参考例 （１）６−（１−フルオロエチル）−４−ヒドロキシピ
リミジン（化合物１１）の合成 ６−（１−フルオロエチル）−２−メルカプト−４−ヒ
ドロキシピリミジン１２．２ｇを、水２４０ｍｌと２８
重量％アンモニア水１２ｍｌの混液に加え、展開ラネー
ニッケル２０ｇを添加し、３時間還流撹拌した。反応終
了後、熱時濾過によりニッケルを除去し、ろ液を減圧下
に濃縮し、得られた結晶を乾燥することにより、微青白
色粉状結晶の目的物を８．８ｇ得た。 ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃Reference Example (1) Synthesis of 6- (1-fluoroethyl) -4-hydroxypyrimidine (Compound 11) 12.2 g of 6- (1-fluoroethyl) -2-mercapto-4-hydroxypyrimidine was added to water. 240 ml and 28
To a mixed solution of 12% by weight ammonia water, 20 g of developed Raney nickel was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, nickel was removed by hot filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were dried to obtain 8.8 g of the desired product as pale bluish white powdery crystals. m. p. 170-172 ° C

【００３４】（２）５−クロロ−６−（１−フルオロエ
チル）−４−ヒドロキシピリミジン（化合物１２）の合
成 ５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−２−メチル
チオ−４−ヒドロキシピリミジン１１．２ｇを、水１８
０ｍｌと２８重量％アンモニア水９ｍｌの混液に加え、
展開ラネーニッケル１５ｇを添加し、３時間還流撹拌し
た。反応終了後、熱時濾過によりニッケルを除去し、ろ
液を減圧下に濃縮し、得られた結晶を乾燥することによ
り、白色粉状結晶の目的物を９．８ｇ得た。 ｍ．ｐ．１９０〜１９１℃(2) Synthesis of 5-chloro-6- (1-fluoroethyl) -4-hydroxypyrimidine (Compound 12) 5-chloro-6- (1-fluoroethyl) -2-methylthio-4-hydroxypyrimidine 11.2 g of water 18
Add to a mixture of 0 ml and 9 ml of 28 wt% ammonia water,
15 g of developed Raney nickel was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, nickel was removed by hot filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were dried to obtain 9.8 g of the desired product as white powdery crystals. m. p. 190-191 ° C

【００３５】[0035]

【発明の効果】本発明により、医薬・農薬の中間体など
として有用な新規な６−（１−フルオロエチル）ピリミ
ジンを提供することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide a novel 6- (1-fluoroethyl) pyrimidine useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals.

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】次式（１）で示される２−アルキルチオ−
４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジン
類。 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わ
し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、＊は不斉
炭素原子を表す。）1. A 2-alkylthio-group represented by the following formula (1):
4-chloro-6- (1-fluoroethyl) pyrimidines. [Chemical 1] (In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and * represents an asymmetric carbon atom.) 【請求項２】次式（２）で示される２−アルキルチオ−
６−（１−フルオロエチル）−４−ヒドロキシピリミジ
ン類。 【化２】 （式中、Ｒ、Ｘ及び＊は前記と同義である。）2. A 2-alkylthio- represented by the following formula (2):
6- (1-Fluoroethyl) -4-hydroxypyrimidines. [Chemical 2] (In the formula, R, X and * are as defined above.) 【請求項３】次式（３）で示される６−（１−フルオロ
エチル）−２−メルカプト−４−ヒドロキシピリミジ
ン。 【化３】 （式中、＊は前記と同義である。）3. A 6- (1-fluoroethyl) -2-mercapto-4-hydroxypyrimidine represented by the following formula (3). [Chemical 3] (In the formula, * has the same meaning as above.) 【請求項４】次式で示される請求項１、２及び３記載の
６−（１−フルオロエチル）ピリミジン類の製法。 【化４】 （式中、Ｘ^１、Ｘ^２はハロゲン原子を表し、Ｒ及び＊は
前記と同義である。）4. A process for producing 6- (1-fluoroethyl) pyrimidines according to claim 1, 2 or 3 represented by the following formula. [Chemical 4] (In the formula, X ¹ and X ² represent a halogen atom, and R and * have the same meanings as described above.)