JP2003073377A - Five-membered heterocyclic derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new five-membered heterocyclic derivative useful as a prophylactic and therapeutic agent for diabetes mellitus or the like. SOLUTION: The compound represented by the general formula [wherein R<1> is a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted; X is same or different and represents a direct bond or the like; Q is a 1-20C divalent hydrocarbon residue; the ring A represents an aromatic ring which may further have 1-3 substituent groups; n is an integer of 1-8; the ring B is a nitrogen-containing five membered heterocyclic ring which further may have 1-3 substituent groups; W is a 1-20C divalent hydrocarbon residue; V is a direct bond or the like; R<2> is a heterocyclic group or the like which may be substituted] or its salt is provided.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血糖低下作
用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、
耐糖能不全などの予防・治療剤として有用な新規５員複
素環誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention has excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and is effective for diabetes, hyperlipidemia,
The present invention relates to a novel 5-membered heterocyclic derivative useful as a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance and the like.

【０００２】[0002]

【従来の技術】５員複素環誘導体としては、下記文献に
記載の化合物が知られている。 （１）ＷＯ 00／64876には、ＰＰＡＲリガンド受容体
結合剤として、式The compounds described in the following documents are known as 5-membered heterocyclic derivatives. (1) WO 00/64876 discloses that a PPAR ligand receptor binding agent has the formula

【化２】 ［式中、[Chemical 2] [In the formula,

【化３】 独立して、アリールなどを；Ａは−Ｏ−などを；Ｂは−
Ｏ−などを；Ｄは−Ｏ−などを；Ｅは結合手またはエチ
レン基を；ａ，ｂ，ｃおよびｅは０−４を；ｄは０−５
を；ｆは０−６を；Ｒ_１，Ｒ_３，Ｒ_５，Ｒ_７，Ｒ_９およ
びＲ_１１は独立して水素などを；Ｒ_２，Ｒ_４，Ｒ_６，Ｒ
_８，Ｒ_１０およびＲ_１２は独立して−（ＣＨ）_ｑ−Ｘ
を；ｑは０−３を；Ｘは水素などを；ＺはＲ_２１Ｏ_２Ｃ
−などを；Ｒ _２１は水素などを示す］で表される化合物
が記載されている。 （２）ＷＯ 01／17994には、ＰＰＡＲ−α、 ＰＰＡＲ
−γおよび ＰＰＡＲ−δに結合して作用する化合物と
して、式[Chemical 3] Independently, such as aryl; A is -O-, etc .;
O- and the like; D is -O- and the like; E is a bond or ethyl
A len group; a, b, c and e are 0-4; d is 0-5
F is 0-6; R₁, R_Three, R₅, R₇, R₉And
And R₁₁Are independently hydrogen and the like; R_Two, R_Four, R₆, R
₈, R₁₀And R₁₂Are independently-(CH)_q-X
Q is 0-3; X is hydrogen or the like; Z is R₂₁O_TwoC
-And so on; R ₂₁Represents hydrogen, etc.]
Is listed. (2) WO 01/17994 includes PPAR-α and PPAR
-A compound that acts by binding to γ and PPAR-δ
And then the formula

【化４】 ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを、Ｒはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ
−ブチル、フェニルまたは−CH₂OCH₃を示す］で表され
る化合物、および式[Chemical 4] [In the formula, X is O, S or NH, and R is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, n.
-Butyl, phenyl or -CH ₂ OCH ₃ ], and a formula

【化５】 ［式中、ＸはＣまたはＮを、Ｒはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、−CH₂OCH₃または−CO₂CH₃示
す］で表される化合物が記載されている。 （３）WO01/38325 には、レチノイド関連受容体機能調
節剤として、式[Chemical 5] [In the formula, X represents C or N, R represents methyl, ethyl, n-
Propyl, i- propyl, the compounds represented by showing -CH ₂ OCH ₃ or -CO ₂ CH _3] are described. (3) WO01 / 38325 discloses that a retinoid-related receptor function regulator is represented by the formula

【化６】 ［式中、R¹は置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を；Xは結合手,O,S,−CO
−,−CS−,−CR⁴(OR⁵)−または−NR⁶− （R⁴およびR⁶
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
R⁵は水素原子または水酸基の保護基を示す）を; ｍは０
−３を;YはO,S,−SO−,−SO₂−,−NR⁷−,−CONR⁷−また
は−NR⁷CO− （R⁷は水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示す）を;環Ａは１〜３の置換基をさ
らに有していてもよい芳香環を;ｎは１−８を;環Ｂはア
ルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素
環を;X¹は結合手、O、S、−SO−、−SO₂−、−O−SO₂−
または−NR¹⁶−（R¹⁶は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す）を；R²は水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複
素環基を;Ｗは結合手またはC₁₋₂₀の２価炭化水素残基
を;R³は-OR⁸(R⁸は水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示す)または-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰は、同一
又は異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素
基、置換されていてもよい複素環基または置換されてい
てもよいアシル基を示すか、R⁹およびR¹⁰が互いに結合
して環を形成する)を示す」で表される化合物が記載さ
れている。[Chemical 6] [In the formula, R ¹ represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; X represents a bond, O, S, —CO
−, −CS−, −CR ⁴ (OR ⁵ ) − or −NR ⁶ − (R ⁴ and R ⁶
Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group); m is 0
The -3; Y is O, S, -SO -, - SO 2 -, - NR 7 -, - CONR 7 - or -NR ⁷ CO- (R ⁷ is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents; n is 1-8; and ring B is a nitrogen-containing 5 member which may be further substituted with an alkyl group. A heterocycle; X ¹ is a bond, O, S, --SO--, --SO _2- , --O--SO _2-
Or —NR ¹⁶ — (R ¹⁶ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group); R ² is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocycle A group; W is a bond or a C _1-20 divalent hydrocarbon residue; R ³ is -OR ⁸ (R ⁸ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR ⁹ R ¹⁰ (R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, or ⁹ and R ¹⁰ combine with each other to form a ring) ”.

【０００３】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガン
マ（ＰＰＡＲγ）は、ステロイドホルモン受容体や甲状
腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スー
パーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にそ
の発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪
細胞の分化に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγ
は、リガンドと結合することによりレチノイドＸ受容体
（ＲＸＲ）と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答
性部位と結合して転写効率を直接制御（活性化）してい
る。近年、プロスタグランジンＤ_２の代謝物である１５
−デオキシ−△^{１ ２．１４}プロスタグランジンＪ_２がＰ
ＰＡＲγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さ
らに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のイ
ンスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリガンド活性を有
し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進
作用が平行することが判明した［セル（Cell）、８３
巻、８０３頁（１９９５年）；ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biolo
gical Chemistry）、２７０巻、１２９５３頁（１９９
５年）：ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、３９巻、６５
５頁（１９９６年）］。さらに、最近、１）ヒト脂肪肉
腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現し、ＰＰＡＲγリ
ガンドの添加によってその増殖が停止すること［プロシ
ーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ
・オブ・アメリカ（Proceedings of The National Acad
emy of Sciences of The United States of Americ
a）、９４巻、２３７頁、（１９９７年）］、２）イン
ドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロ
イド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活性を持つこと［ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（The Journal of Biological Chemistry）、２７２
巻、３４０６頁（１９９７年）］、３）活性化されたマ
クロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そのリガンド添
加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されるこ
と［ネイチャー（Nature）、３９１巻、７９頁（１９９
８年）］、４）ＰＰＡＲγリガンドが、単球による炎症
性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）の
産生を抑制すること［ネイチャー（Nature）、３９１
巻、８２頁（１９９８年）］、５）ＰＰＡＲγヘテロ欠
損マウスでは脂肪細胞の肥大化や脂肪の蓄積、インスリ
ン抵抗性の発現が抑制されること［モレキュラー セル
（Molecular Cell）、4巻、５９７頁(１９９９年)］、
6）ＰＰＡＲγリガンドが、ＰＰＡＲγアゴニストによ
る10T1/2細胞の脂肪細胞への分化を阻害すること [プロ
シーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ（Proceedings of The National Ac
ademy of Sciences of The United States of Americ
a）、９６巻、６１０２頁、（１９９９年）]、7）ＰＰ
ＡＲγリガンドが、ＰＰＡＲγアゴニストによる3T3-L1
細胞の脂肪細胞への分化を抑制すること[モレキュラー
エンドクリノロジー（Molecular Endocrinology）、
１４巻、１４２５頁、(２０００年)] などが判明してい
る。Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, and its expression is very early in adipocyte differentiation. It is induced and plays an important role in adipocyte differentiation as a master regulator. PPARγ
Binds to a ligand to form a dimer with a retinoid X receptor (RXR), and binds to a responsive site of a target gene in the nucleus to directly control (activate) transcription efficiency. Recently, 15 is a metabolite of prostaglandin D _2.
-Deoxy- △ ^{1 2.14} Prostaglandin J ₂ is P
It is suggested that it may be an endogenous ligand of PARγ, and further, a type of insulin sensitivity enhancer represented by a thiazolidinedione derivative has a PPARγ ligand activity, and its strength and hypoglycemic action or adipocyte differentiation promoting action. Found to be parallel [Cell, 83
Volume, p. 803 (1995); The Journal of.
Biological Chemistry (The Journal of Biolo
gical Chemistry), Volume 270, 12953 (199)
5 years): Journal of Medicinal Chemistry, 39, 65
Page 5 (1996)]. Furthermore, recently, 1) that PPARγ is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, and its growth is stopped by the addition of a PPARγ ligand [Proceedings of the National Academy of Sciences of the Science]. United States of America (Proceedings of The National Acad
emy of Sciences of The United States of Americ
a), 94, 237, (1997)], 2) Non-steroidal anti-inflammatory drugs represented by indomethacin and fenoprofen have PPARγ ligand activity [The Journal of Biological Chemistry ( The Journal of Biological Chemistry), 272
3406 (1997)], 3) PPARγ is highly expressed in activated macrophages, and transcription of genes involved in inflammation is inhibited by the addition of its ligand [Nature, 391, 79]. Page (199
8)], 4) PPARγ ligand suppresses the production of inflammatory cytokines (TNFα, IL-1β, IL-6) by monocytes [Nature, 391].
Vol. 82 (1998)], 5) Suppression of fat cell hypertrophy, fat accumulation and insulin resistance expression in PPARγ heterozygous mice [Molecular Cell, Vol. 4, 597]. (1999)],
6) PPARγ ligands inhibit the differentiation of 10T1 / 2 cells into adipocytes by PPARγ agonists [Proceedings of the National Academy.
Proceedings of The National Ac of Sciences of the United States
ademy of Sciences of The United States of Americ
a), 96, 6102, (1999)], 7) PP
ARγ ligand is 3T3-L1 by PPARγ agonist
To suppress the differentiation of cells into adipocytes [Molecular Endocrinology,
14, page 1425, (2000)] and the like are known.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】糖尿病、高脂血症、耐
糖能不全などの予防・治療剤として有用であり、かつ副
作用が少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化
合物の開発が望まれている。[Problems to be Solved by the Invention] It is desired to develop a novel compound which is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance and the like and has excellent medicinal properties such as few side effects. ing.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明は、 １）一般式The present invention comprises: 1) General formula

【化７】 ［式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を；ＸおよびＹは同一ま
たは異なって結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、
−ＣＳ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＲ^３（ＯＲ^４）
−、−ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ ^６−または−ＮＲ^６ＣＯ−
（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ^４は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^５
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
ミノ基の保護基を、Ｒ^６は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す）を；Ｑは炭素数１ないし２
０の２価の炭化水素残基を；環Ａは１ないし３個の置換
基をさらに有していてもよい芳香環を；ｎは１ないし８
の整数を；環Ｂは１ないし３個の置換基をさらに有して
いてもよい含窒素５員複素環を；Ｗは炭素数１ないし２
０の２価の炭化水素残基を；Ｖは結合手、酸素原子、硫
黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７−または−Ｎ
Ｒ^７ＣＯ− （Ｒ^７は水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示す）を； Ｒ^２は−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） （Ｒ^８およびＲ^９
は同一または異なって水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示し、またＲ^８およびＲ^９は結合して
置換されていてもよい環を形成していてもよい）、−Ｃ
ＯＲ^１０ （Ｒ^{１ ０}は水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示す）、置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただ
し、環Bは式：−Wa−(C＝O)−R^a （Waは結合手または
炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基を、R^aは−OR
^b（R^bは水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す）または−NR^cR^d（R^cおよびR^dは同一または異
なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置
換されていてもよい複素環基、または置換されていても
よいアシル基を示し、またR^cおよびR^dは結合して環を形
成していてもよい）を示す）で示される置換基を有しな
い。また、Ｖが結合手であるとき、Ｒ^２は−(C＝O)−R^e
（R^eは−OR^f（R^fは水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示す）または−NR^gR^h（R^gおよびR^hは
同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換
されていてもよいアシル基を示し、またR^gおよびR^hは結
合して環を形成していてもよい）を示す）で示される置
換基で置換された炭化水素基でない。］で表される化合
物またはその塩； ２）Ｘが結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−Ｃ
Ｓ−、−ＣＲ^３（ＯＲ^４）−または−ＮＲ^５− （Ｒ^３
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｒ^４は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^５は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の
保護基を示す）；かつＹが結合手、酸素原子、硫黄原
子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６−、−ＣＯＮＲ^６
−または−ＮＲ^６ＣＯ− （Ｒ^６は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す）である前記１）記
載の化合物； ３）Ｒ^１が置換されていてもよい複素環基である前記
１）記載の化合物； ４）Ｘが結合手である前記１）記載の化合物； ５）Ｙが酸素原子である前記１）記載の化合物； ６）環Ｂがさらに有していてもよい置換基が炭化水素基
である前記１）記載の化合物； ７）炭化水素基が炭素数１ないし１０のアルキル基、炭
素数７ないし１３のアラルキル基または炭素数６ないし
１４のアリール基である前記６）記載の化合物； ８）Ｖが結合手である前記１）記載の化合物； ９）Ｒ^２が−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） （Ｒ^８および
Ｒ^９は同一または異なって水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示し、またＲ^８およびＲ^９は結合
して置換されていてもよい環を形成していてもよい）、
−ＣＯＲ^１０ （Ｒ^１０は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す）または置換されていてもよ
い複素環基である前記１）記載の化合物； １０）前記１）記載の化合物またはその塩のプロドラッ
グ； １１）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを含有してなる医薬組成物； １２）糖尿病の予防・治療剤である前記１１）記載の医
薬組成物； １３）高脂血症の予防・治療剤である前記１１）記載の
医薬組成物； １４）耐糖能不全の予防・治療剤である前記１１）記載
の医薬組成物； １５）肥満の予防・治療剤である前記１１）記載の医薬
組成物； １６）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを含有してなるレチノイド関連受容体機能
調節剤； １７）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドで
ある前記１６）記載の剤； １８）レチノイドＸ受容体リガンドである前記１６）記
載の剤； １９）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤； ２０）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、
該哺乳動物における糖尿病の治療方法； ２１）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、
該哺乳動物における高脂血症の治療方法； ２２）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはその
プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、
該哺乳動物における肥満の治療方法； ２３）糖尿病の予防・治療剤を製造するための、前記
１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グの使用； ２４）高脂血症の予防・治療剤を製造するための、前記
１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ
グの使用； ２５）肥満の予防・治療剤を製造するための、前記１）
記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの
使用；などに関する。[Chemical 7] [In the formula, R¹Is an optionally substituted hydrocarbon group or
An optionally substituted heterocyclic group; X and Y are the same
Or differently, a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-,
-CS-, -SO-, -SO_Two-, -CR^Three(OR^Four)
-, -NR⁵-, -CONR ⁶-Or-NR⁶CO-
  (R^ThreeIs a hydrogen atom or optionally substituted hydrocarbon
The base is R^FourIs a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, R⁵
Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or
The protecting group for the mino group is R⁶Is a hydrogen atom or substituted
Optionally represents a hydrocarbon group); Q is a carbon number of 1 to 2
A divalent hydrocarbon residue of 0; ring A substituted by 1 to 3
An aromatic ring which may further have a group; n is 1 to 8
Ring B further has 1 to 3 substituents
A nitrogen-containing 5-membered heterocycle which may be present; W is 1 to 2 carbon atoms
A divalent hydrocarbon residue of 0; V is a bond, oxygen atom, sulfur
Yellow atom, -SO-, -SO_Two-, -NR⁷-Or-N
R⁷CO- (R⁷Is a hydrogen atom or
Indicating a good hydrocarbon group); R^TwoIs -PO (OR⁸) (OR⁹) (R⁸And R⁹
Are the same or different and may be hydrogen atoms or substituted
Shows a good hydrocarbon group, and R⁸And R⁹Are united
An optionally substituted ring may be formed), -C
OR¹⁰  (R^{1 0}Is a hydrogen atom or
Good hydrocarbon groups), optionally substituted hydrocarbons
It represents a basic group or an optionally substituted heterocyclic group. However
And ring B has the formula: -Wa- (C = O) -R^a  (Wa is a bond or
A divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms is replaced by R^aIs -OR
^b(R^bIs a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon
Group) or -NR^cR^d(R^cAnd R^dAre the same or different
A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group,
Optionally substituted heterocyclic group, or optionally substituted
Shows a good acyl group and also R^cAnd R^dCombine to form a ring
(Which may be formed)
Yes. Also, when V is a bond, R^TwoIs-(C = O) -R^e
  (R^eIs -OR^f(R^fIs a hydrogen atom or
A good hydrocarbon group) or -NR^gR^h(R^gAnd R^hIs
Identical or different hydrogen atom, optionally substituted charcoal
Hydrogenated group, optionally substituted heterocyclic group, or substituted
Represents an optionally substituted acyl group, and R^gAnd R^hConcludes
Combined with each other to form a ring))
It is not a hydrocarbon group substituted with a substituent. ] Compound represented by
Thing or its salt; 2) X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -C.
S-, -CR^Three(OR^Four) -Or-NR⁵-(R^Three
Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R^FourIs a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, R⁵Is hydrogen
Child, an optionally substituted hydrocarbon group or amino group
Represents a protecting group); and Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur source
Child, -SO-, -SO_Two-, -NR⁶-, -CONR⁶
-Or-NR⁶CO- (R⁶Is a hydrogen atom or substitution
1) which is a hydrocarbon group which may be formed)
Listed compounds; 3) R¹Is a heterocyclic group which may be substituted,
1) The described compound; 4) The compound described in 1) above, wherein X is a bond; 5) The compound described in 1) above, wherein Y is an oxygen atom; 6) The substituent which ring B may further have is a hydrocarbon group.
The compound according to 1) above, which is: 7) Hydrocarbon group is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, charcoal
Aralkyl group having a prime number of 7 to 13 or a carbon number of 6 to
The compound according to 6) above, which is 14 aryl groups; 8) The compound described in 1) above, wherein V is a bond; 9) R^TwoBut -PO (OR⁸) (OR⁹) (R⁸and
R⁹Are the same or different and are hydrogen atoms or substituted
Represents a hydrocarbon group which may be⁸And R⁹Is a bond
And optionally form a ring which may be substituted),
-COR¹⁰  (R¹⁰Is a hydrogen atom or substituted
Optionally a hydrocarbon group) or optionally substituted
A compound described in 1) above which is a heterocyclic group; 10) The prodrug of the compound or salt thereof described in 1) above.
Gu; 11) The compound described in 1) above, a salt thereof, or a salt thereof.
A pharmaceutical composition comprising a prodrug; 12) The doctor according to 11), which is a preventive / therapeutic agent for diabetes.
A medicinal composition; 13) The preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia according to 11) above.
A pharmaceutical composition; 14) The above 11), which is a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance
A pharmaceutical composition of 15) The medicament according to 11) above, which is a prophylactic / therapeutic agent for obesity
Composition; 16) The compound described in 1) above, a salt thereof, or a salt thereof
Retinoid-related receptor function containing prodrug
Regulators; 17) A peroxisome proliferator-responsive receptor ligand
A certain agent according to the above 16); 18) The above 16) which is a retinoid X receptor ligand
Listed agents; 19) The compound described in 1) above, a salt thereof, or a salt thereof.
An insulin sensitizer comprising a prodrug; 20) The compound described in 1) above, a salt thereof, or a salt thereof.
Administering a prodrug to a mammal,
A method of treating diabetes in the mammal; 21) The compound described in 1) above, a salt thereof, or a salt thereof
Administering a prodrug to a mammal,
A method of treating hyperlipidemia in said mammal; 22) The compound described in 1) above, a salt thereof, or a salt thereof
Administering a prodrug to a mammal,
A method of treating obesity in said mammal; 23) The above for producing a preventive / therapeutic agent for diabetes
1) The described compound or salt thereof or prodrug thereof
Use of 24) The above for producing a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia
1) The described compound or salt thereof or prodrug thereof
Use of 25) The above 1) for producing a prophylactic / therapeutic agent for obesity
Of the described compound or its salt or its prodrug
Use; etc.

【０００６】一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で示される「置換さ
れていてもよい炭化水素基」における炭化水素基として
は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂
肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水
素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数
は、好ましくは１〜１４である。脂肪族炭化水素基とし
ては、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該
脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブ
チル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル
基など）；例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチ
ルー２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂
肪族炭化水素基（例、炭素数２〜８のアルケニル基、炭
素数４〜８のアルカジエニル基、炭素数２〜８のアルキ
ニル基、炭素数４〜８のアルカジイニル基等）が挙げら
れる。In the general formula (I), the hydrocarbon group in the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R ¹ is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group or an alicyclic group. Examples thereof include an aliphatic hydrocarbon group, an araliphatic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. The number of carbon atoms in these hydrocarbon groups is preferably 1-14. As the aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms is preferable. The aliphatic hydrocarbon group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, etc. 8 saturated aliphatic hydrocarbon groups (eg, alkyl groups); for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl,
2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2
-Propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl, 1 -Heptinyl, 1-octynyl, and other unsaturated aliphatic hydrocarbon groups having 2-8 carbon atoms (eg, alkenyl groups having 2-8 carbon atoms, alkadienyl groups having 4-8 carbon atoms, alkynyl groups having 2-8 carbon atoms, And alkadiynyl groups having 4 to 8 carbon atoms).

【０００７】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜７
の脂環式炭化水素基が好ましい。該脂環式炭化水素基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数
３〜７の飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基
等）；例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテ
ニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、
２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シ
クロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘ
プテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５
〜７の不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル
基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。The alicyclic hydrocarbon group has 3 to 7 carbon atoms.
The alicyclic hydrocarbon group of is preferable. The alicyclic hydrocarbon group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms (eg, cycloalkyl group, etc.); for example, 1-cyclopentenyl. , 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl,
5-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2,4-cycloheptadienyl and the like having 5 carbon atoms
To 7 unsaturated alicyclic hydrocarbon groups (eg, cycloalkenyl groups, cycloalkadienyl groups, etc.).

【０００８】脂環式−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環式炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の
脂環式−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環式−脂肪
族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。The alicyclic-aliphatic hydrocarbon group is a group in which the alicyclic hydrocarbon group and an aliphatic hydrocarbon group are bonded (eg, cycloalkyl-alkyl group, cycloalkenyl-alkyl group, etc.). Of these, an alicyclic-aliphatic hydrocarbon group having 4 to 9 carbon atoms is preferable. Examples of the alicyclic-aliphatic hydrocarbon group include cyclopropylmethyl,
Cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptyl Examples thereof include ethyl.

【０００９】芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７
〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、炭素数７〜１３の
アラルキル基、炭素数８〜１３のアリールアルケニル基
等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例
えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニ
ルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル；α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメ
チル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフ
チルアルキル；スチリルなど炭素数８〜１０のフェニル
アルケニル；２−（２−ナフチルビニル）など炭素数１
２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香
族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水
素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水
素基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが好ましい。前記した炭化水素基のなか
でも、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などの環状
炭化水素基が好ましい。炭化水素基は、さらに好ましく
は炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり、とりわけ
フェニル、ナフチルなどが好ましい。The araliphatic hydrocarbon group has 7 carbon atoms.
An araliphatic hydrocarbon group having 13 to 13 carbon atoms (eg, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an arylalkenyl group having 8 to 13 carbon atoms, etc.) is preferable. Examples of the araliphatic hydrocarbon group include benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 1-
Phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms such as phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl; α-
Naphthylalkyl such as naphthylmethyl, α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl and the like having 11 to 13 carbon atoms; phenylalkenyl having 8 to 10 carbon atoms such as styryl; 1-carbon such as 2- (2-naphthylvinyl)
2 to 13 naphthylalkenyl and the like can be mentioned. As the aromatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, aryl group, etc.) is preferable. Examples of the aromatic hydrocarbon group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl and the like are preferred. Among the above-mentioned hydrocarbon groups, cyclic hydrocarbon groups such as alicyclic hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups are preferable. The hydrocarbon group is more preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and phenyl and naphthyl are particularly preferable.

【００１０】一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で示される「置換さ
れていてもよい複素環基」における複素環基としては、
例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素
環基が挙げられる。該縮合複素環基としては、例えばこ
れら５〜７員の単環式複素環基と、１ないし２個の窒素
原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を
含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。複素環基の
具体例としては、例えばフリル（２−フリル、３−フリ
ル）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）、ピロ
リル（１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、
イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、
４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル
（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリ
ル）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−
イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、イソチア
ゾリル（３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５
−イソチアゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４
−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−
オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリ
ル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チア
ジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾール−１−
イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，
３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）、テトラゾリル（テトラゾール−１−イル、テトラ
ゾール−５−イル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジ
ニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリ
ミジニル）、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピ
リダジニル）、ピラジニル（２−ピラジニル）、キノリ
ル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キ
ナゾリル（２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキ
サリル（２−キノキサリル）、ベンゾオキサゾリル（２
−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２−ベン
ゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾ
ール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、イ
ンドリル（インドール−１−イル、インドール−３−イ
ル）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル）、ピロロピラジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピラジン−２−イル）、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、イミダゾピリ
ジニル（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イ
ル）、イミダゾピラジニル（１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズトリアゾリル（ベン
ズトリアゾール−１−イル）等の芳香族複素環基；およ
びピロリジニル（１−ピロリジニル、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル（２−イミ
ダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、ピラゾリジニ
ル（２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピ
ラゾリジニル）、チアゾリジニル（チアゾリジン−３−
イル）、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−３−イ
ル）、オキソイミダゾリジニル（２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（２，４
−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、ジオキソオキ
サゾリジニル（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−
イル）、ジオキソチアゾリジニル（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−３−イル）、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペラジニル（１−ピペラジニル）、ヘ
キサメチレンイミニル（ヘキサメチレンイミン−１−イ
ル）、オキソフタラジニル（１−オキソ−フタラジン−
２−イル）、オキソジヒドロベンゾチアジニル（２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−４−イル）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
複素環基は、好ましくは芳香族複素環基である。In general formula (I), the heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R ¹ is
For example, a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group or condensed heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms can be mentioned. Examples of the condensed heterocyclic group include a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom. And the like. Specific examples of the heterocyclic group include furyl (2-furyl, 3-furyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl),
Imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl,
4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-
Isoxazolyl, 5-isoxazolyl), isothiazolyl (3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5
-Isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4
-Thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (2-
Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazole) 2-yl), thiadiazolyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (1,2,4-triazol-1-)
Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,
3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), pyridyl ( 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (2-pyrazinyl), Quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), quinazolyl (2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (2-quinoxalyl), benzoxazolyl (2
-Benzoxazolyl), benzothiazolyl (2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (indole-1-yl, indol-3-yl), indazolyl (1H -Indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (1H-pyrrolo [2,3-b]
Pyrazin-2-yl), pyrrolopyridinyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl), imidazopyridinyl (1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-
Yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (1H-imidazo [4,5,5-
b] Pyrazin-2-yl), aromatic heterocyclic groups such as benztriazolyl (benztriazol-1-yl); and pyrrolidinyl (1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (2-imidazolidinyl) , 4-imidazolidinyl), pyrazolidinyl (2-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl), thiazolidinyl (thiazolidine-3-)
Yl), oxazolidinyl (oxazolidin-3-yl), oxoimidazolidinyl (2-oxoimidazolidin-1-yl), dioxoimidazolidinyl (2,4
-Dioxoimidazolidin-3-yl), dioxooxazolidinyl (2,4-dioxooxazolidine-3-yl)
Yl), dioxothiazolidinyl (2,4-dioxothiazolidin-3-yl), piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl (1-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (hexamethyleneimine-1-yl) , Oxophthalazinyl (1-oxo-phthalazine-
2-yl), oxodihydrobenzothiazinyl (2-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl), and other non-aromatic heterocyclic groups.
The heterocyclic group is preferably an aromatic heterocyclic group.

【００１１】一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で示される炭化水素
基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１〜５
個、好ましくは１〜３個置換基を有していてもよい。こ
のような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、
「ニトロ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換さ
れていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていても
よい非芳香族複素環基」、「アシル基」、「置換されて
いてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロ
キシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基」などが挙げられる。「ハロゲン原子」としては、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでも
フッ素および塩素が好ましい。In the general formula (I), the hydrocarbon group and the heterocyclic group represented by R ¹ are 1 to 5 at the substitutable positions.
And preferably 1 to 3 substituents. Examples of such a substituent include a "halogen atom",
“Nitro group”, “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”,
"Aromatic hydrocarbon group which may be substituted", "aromatic heterocyclic group which may be substituted", "non-aromatic heterocyclic group which may be substituted", "acyl group", "substituted" Examples thereof include an "optionally substituted amino group", "an optionally substituted hydroxy group", "an optionally substituted thiol group", and "a carboxyl group which may be esterified or amidated". As a "halogen atom",
Examples thereof include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine and chlorine being preferred.

【００１２】「置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１
５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチ
ルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例
としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばエテ
ニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−
１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４
−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテ
ニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例として
は炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１
−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブ
チニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル
などが挙げられる。The aliphatic hydrocarbon group in the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" has 1 to 1 carbon atoms.
The linear or branched aliphatic hydrocarbon group of 5, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like can be mentioned. Preferable examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl. Examples thereof include propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl and 2-methyl-.
1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl,
2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4
-Methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like can be mentioned. Preferable examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl and 1
-Propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl , 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.

【００１３】「置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基」における置換基としては、例えば炭素数３〜１０の
シクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエ
ニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルな
ど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニ
ル、ピペラジニルなど）、アミノ基、炭素数１〜４のア
ルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカ
ノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、
アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイ
ル基など）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル
基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルフ
ァモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいは
ジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素
数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１
〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコ
キシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜
５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキ
ルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素
数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、
ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素
数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリー
ルチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、ス
ルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）など
が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。Examples of the substituent in the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg,
Phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.) An amino group, an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, etc.),
Amidino group, acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, etc.), carbamoyl group, carbamoyl group mono- or di-substituted with alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, sulfamoyl group, alkyl having 1 to 4 carbon atoms A mono- or di-substituted sulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, 1
~ C3 alkoxy group optionally substituted with 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
2 to 2 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc.)
5 alkenyloxy group, C3-7 cycloalkyloxy group, C7-9 aralkyloxy group, C6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy,
Naphthyloxy, etc.), thiol group, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), aralkyl having 7 to 9 carbon atoms Thio group, arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azido group, nitro group, nitroso group,
Examples thereof include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). The number of substituents is, for example, 1 to 3.

【００１４】「置換されていてもよい脂環式炭化水素
基」における脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基等が挙げられる。シクロアルキル基の好適な例と
しては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ
［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オク
チル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ
［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニ
ル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．
３．１］デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基
の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニ
ル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シク
ロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イ
ル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４
〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シク
ロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル
などが挙げられる。「置換されていてもよい芳香族炭化
水素基」における芳香族炭化水素基の好適な例として
は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール
基等）、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙
げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ルなどが好ましい。The alicyclic hydrocarbon group in the "optionally substituted alicyclic hydrocarbon group" has 3 to 1 carbon atoms.
And 2 saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and a cycloalkadienyl group. Preferable examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.
3.1] Decyl etc. are mentioned. Preferable examples of the cycloalkenyl group include cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl and 3-cyclohexene-1. -Ill and the like.
A preferred example of the cycloalkadienyl group has 4 carbon atoms.
Cycloalkadienyl groups of 10 to 10, such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, and 2,5-cyclohexadiene-1-yl. Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” include aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, aryl groups, etc.), for example, phenyl, naphthyl, Examples thereof include anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like, and among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.

【００１５】「置換されていてもよい芳香族複素環基」
における芳香族複素環基としては、例えば環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する、単環
式、２環式または３環式の芳香族複素環基などが挙げら
れる。単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジア
ゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−
オキサジアゾリル）、フラザニル、チアジアゾリル
（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル
（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル）、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
２環式または３環式の芳香族複素環基の好適な例として
は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−
インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、
β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニ
ル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジニルなどが挙げられる。“Aromatic heterocyclic group which may be substituted”
The aromatic heterocyclic group in is, for example, a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. And the aromatic heterocyclic group. Suitable examples of monocyclic aromatic heterocyclic groups include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl. , 1,3,4-
Oxadiazolyl), flazanil, thiadiazolyl (1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl) , Tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
Preferred examples of the bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-.
Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbonylyl,
β-carbonylyl, γ-carbonylyl, acridinyl,
Phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl,
Phenoxathiynyl, thianthrenyl, indoridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a]
Pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a]
Pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl and the like can be mentioned.

【００１６】「置換されていてもよい非芳香族複素環
基」における非芳香族複素環基としては、例えば環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する
炭素数２ないし１０の非芳香族複素環基などが挙げられ
る。非芳香族複素環基の好適な例としては、オキシラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロ
リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノな
どが挙げられる。Examples of the non-aromatic heterocyclic group in the "optionally substituted non-aromatic heterocyclic group" include, as ring-constituting atoms, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the carbon atom. Examples thereof include a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 3 carbon atoms and 2 to 10 carbon atoms. Preferred examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl,
Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino and the like can be mentioned.

【００１７】前記「置換されていてもよい脂環式炭化水
素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換
されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基と
しては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素
数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていても
よい炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜１０のシ
クロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フ
ェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニ
ル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルな
ど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニ
ル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜９のアラルキル
基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素
数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノ
あるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２
〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモ
イル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置
換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１
〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファ
モイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシ
カルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で
置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ
基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７
〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール
オキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシな
ど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい
炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラル
キルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フ
ェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられ
る。置換基の数は、例えば１〜３個である。The above-mentioned "optionally substituted alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group",
Examples of the substituent in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” and the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” include, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc., 1 to 3 halogen atoms (eg,
Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) C2-C6 alkenyl group which may be substituted, C3-C10 cycloalkyl group, C6-C14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.) ), An aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), carbon number 7 ~ 9 aralkyl group, amino group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or amino group mono- or di-substituted with an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, etc.), amidino group, carbon number 2
To acyl groups (eg, alkanoyl groups), carbamoyl groups, carbamoyl groups mono- or di-substituted with alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, sulfamoyl groups, and 1 carbon atoms
To a mono- or di-substituted sulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with, an alkenyloxy having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). Group, cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, 7 carbon atoms
~ 9 aralkyloxy groups, C6-14 aryloxy groups (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiol groups, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Optionally substituted alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, aralkylthio group having 7 to 9 carbon atoms, arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azido group , A nitro group, a nitroso group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.

【００１８】「アシル基」としては、例えば炭素数１〜
１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、式： −Ｃ
ＯＲ^１１，−ＳＯ_２Ｒ^１１，−ＳＯＲ^１１または−ＰＯ
_３Ｒ ^１１Ｒ^１２ [式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一
または異なって、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい芳香族複素環基を示す]で表さ
れる基などが挙げられる。Ｒ^１１またはＲ^１２で示され
る「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例え
ば前記Ｒ^１として例示したものが挙げられる。該炭化水
素基は、好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数
３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル
基、炭素数５〜７のシクロアルケニル基、炭素数６〜１
４のアリール基である。Ｒ^１１またはＲ^１２で示される
「置換されていてもよい芳香族複素環基」としては、例
えば前記Ｒ^１における置換基として例示したものが挙げ
られる。該芳香族複素環基は、好ましくはチエニル、フ
リル、ピリジルである。Ｒ^１１またはＲ^１２で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換され
ていてもよい芳香族複素環基」における置換基は、好ま
しくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アル
キル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６ア
ルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基であ
る。置換基の数は、例えば１〜３個である。アシル基の
好適な例としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、
シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニ
ル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベン
ゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げら
れる。The "acyl group" has, for example, 1 to 1 carbon atoms.
13 acyl groups, specifically formyl, as well as the formula: -C
OR¹¹, -SO_TwoR¹¹, -SOR¹¹Or-PO
_ThreeR ¹¹R¹²  [Where R¹¹And R¹²Are the same
Or differently, an optionally substituted hydrocarbon group or
Represents an optionally substituted aromatic heterocyclic group]
And the like. R¹¹Or R¹²Indicated by
Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include
If the above R¹Examples of the above are listed. The charred water
The elementary group is preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or carbon number
3-7 cycloalkyl group, alkenyl having 2-8 carbon atoms
Group, cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms, and 6 to 1 carbon atoms
4 is an aryl group. R¹¹Or R¹²Indicated by
Examples of the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” include
For example, the above R¹Examples of the substituent in
To be The aromatic heterocyclic group is preferably thienyl, phenyl.
Lil and Pyridyl. R¹¹Or R¹²Indicated by
"Optionally substituted hydrocarbon group" and "substituted
The substituent in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” is preferably
1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, odor)
C, which may be substituted with hydrogen, iodine, etc.)_1-6Al
Kill group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
C optionally substituted with bromine, iodine, etc.)_1-6A
Lucoxy group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, etc.), nitro group, hydroxy group, amino group
It The number of substituents is, for example, 1 to 3. Acyl group
Suitable examples include, for example, acetyl, propionyl, bromo.
Tyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, piva
Loyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl,
Cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl,
Cyclohexane carbonyl, cycloheptane carbonyl
Ru, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzene
Zoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl etc.
Be done.

【００１９】「置換されていてもよいアミノ基」として
は、例えば炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数２
ないし１０のアルケニル基、炭素数３ないし１０のシク
ロアルキル基、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル
基、炭素数６ないし１４のアリール基または炭素数１な
いし１３のアシル基等でモノまたはジ置換されていても
よいアミノ基が挙げられる。これらの基としては、前記
Ｒ^１における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げ
られる。また、炭素数１ないし１３のアシル基は、好ま
しくは炭素数２ないし１０のアルカノイル基、炭素数７
ないし１３のアリールカルボニル基等である。置換され
たアミノ基の好適な例としては、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ等が挙げられる。The "optionally substituted amino group" is, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or 2 carbon atoms.
Mono- or di-substituted with an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, etc. The amino group which may be mentioned is mentioned. Examples of these groups include those exemplified as the substituents for R ¹ . Further, the acyl group having 1 to 13 carbon atoms is preferably an alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms, or 7 carbon atoms.
To 13 arylcarbonyl groups and the like. Preferable examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl. -N-phenylamino etc. are mentioned.

【００２０】「置換されていてもよいヒドロキシ基」と
しては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、
炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数１〜１３のアシ
ル基および炭素数６〜１４のアリール基で置換されてい
てもよいヒドロキシ基が挙げられる。これらアルキル
基、アルケニル基、アシル基またはアリールとしては、
前記Ｒ^１における置換基としてそれぞれ例示したものが
挙げられる。また、アラルキル基としては、前記Ｒ^１と
して例示したものが挙げられる。これら「炭素数１〜１
０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル
基」、「炭素数７〜１３のアラルキル基」、「炭素数１
〜１３のアシル基」および「炭素数６〜１４のアリール
基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。置
換基の数は、例えば１ないし２個である。置換されたヒ
ドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていても
よいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキ
ルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオ
キシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げら
れる。As the "optionally substituted hydroxy group", for example, each optionally substituted carbon atom is 1
-10 alkyl group, C2-C10 alkenyl group,
Examples thereof include an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, and a hydroxy group which may be substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. As these alkyl groups, alkenyl groups, acyl groups or aryl,
Examples of the substituent for R ¹ include those exemplified above. Further, examples of the aralkyl group include those exemplified as the above R ¹ . These "1 to 1 carbon atoms
0 alkyl group "," alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms "," aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms "," 1 carbon atom "
To 13 "acyl group" and "C6 to C14 aryl group" may have, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), 1
A C _1-6 alkoxy group which may be substituted with 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
Examples thereof include a hydroxy group, a nitro group and an amino group. The number of substituents is, for example, 1 or 2. Examples of the substituted hydroxy group include an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, aryloxy group and the like.

【００２１】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数
１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられ
る。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２
〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）
オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−
ヘキセニルオキシなどが挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数３〜７のシクロアル
キルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。シク
ロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜
７のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペン
テニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げ
られる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素
数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ
_１−４アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシなど）等が挙げられる。アシルオキシ基の好適
な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さら
に好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。アリー
ルオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリ
ールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が
挙げられる。Preferable examples of the alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy,
Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy,
Examples include isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like. Preferable examples of the alkenyloxy group have 2 carbon atoms.
-10 alkenyloxy groups, eg allyl
Oxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-
Hexenyloxy and the like can be mentioned. Preferable examples of the cycloalkyloxy group include a cycloalkyloxy group having a carbon number of 3 to 7, such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy. Preferable examples of the cycloalkenyloxy group have 5 to 5 carbon atoms.
7 cycloalkenyloxy groups such as 2-cyclopentenyloxy, 2-cyclohexenyloxy and the like. Preferable examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 10 carbon atoms such as phenyl-C.
_1-4 alkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.) and the like can be mentioned. Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms (eg,
Acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) and the like. Preferable examples of the aryloxy group include aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.

【００２２】上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびアリー
ルオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げ
られる。The above-mentioned alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and aryloxy group each have 1 or 2 substituents at substitutable positions. The substituent may be, for example, substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And optionally a C _1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, an amino group and the like.

【００２３】置換されていてもよいチオール基として
は、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１
０のシクロアルキル基、炭素数７〜１３のアラルキル
基、炭素数１〜１３のアシル基、炭素数６〜１４のアリ
ール基、ヘテロアリール基などで置換されていてもよい
チオール基が挙げられる。これらアルキル基、シクロア
ルキル基、アシル基およびアリール基としては、前記Ｒ
^１における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げら
れる。また、アラルキル基としては、前記Ｒ^１として例
示したものが挙げられる。ヘテロアリール基の好適な例
としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジ
ル）、イミダゾリル（例、２−イミダゾリル）、トリア
ゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−５−イル）な
どが挙げられる。置換されたチオール基としては、例え
ばアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アラルキルチ
オ、アシルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオな
どが挙げられる。アルキルチオ基の好適な例としては、
炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチル
チオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチル
チオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙
げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例としては、
炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロ
ブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ
等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な例として
は、炭素数７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニ
ル−Ｃ_１−４アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネ
チルチオなど）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な
例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好
ましくは炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセ
チルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチ
リルチオなど）等が挙げられる。アリールチオ基の好適
な例としては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例え
ばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。ヘテロ
アリールチオ基の好適な例としては、ピリジルチオ
（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ）、イミダ
ゾリルチオ（例、２−イミダゾリルチオ）、トリアゾリ
ルチオ（例、１，２，４−トリアゾール−５−イルチ
オ）等が挙げられる。Examples of the thiol group which may be substituted include, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 1 carbon atoms.
Examples thereof include a cycloalkyl group having 0, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and a thiol group which may be substituted with a heteroaryl group. Examples of the alkyl group, cycloalkyl group, acyl group and aryl group include the R
Examples of the substituent in ¹ include those exemplified above. Further, examples of the aralkyl group include those exemplified as the above R ¹ . Preferable examples of the heteroaryl group include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-5-yl) and the like. Can be mentioned. Examples of the substituted thiol group include alkylthio, cycloalkylthio, aralkylthio, acylthio, arylthio, heteroarylthio and the like. Preferable examples of the alkylthio group include:
An alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio,
Examples thereof include ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like. Preferred examples of the cycloalkylthio group include:
Examples thereof include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like. Preferable examples of the aralkylthio group include aralkylthio groups having 7 to 10 carbon atoms, such as phenyl-C _1-4 alkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.) and the like. Preferable examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.) and the like. Preferable examples of the arylthio group include arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio. Preferable examples of the heteroarylthio group include pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (eg, 2-imidazolylthio), triazolylthio (eg, 1,2,4-triazol-5-ylthio). ) And the like.

【００２４】エステル化されていてもよいカルボキシル
基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１〜
３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５
のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボ
ニル、p−トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられ
る。Among the optionally esterified carboxyl groups, examples of the esterified carboxyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), Aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms (eg, benzyloxycarbonyl etc.), 1 to 2 carbon atoms having 1 to 2 carbon atoms
7 to 15 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group of 3
Aryloxycarbonyl group (eg, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.) and the like.

【００２５】アミド化されていてもよいカルボキシル基
において、アミド化されたカルボキシル基としては、
式：−ＣＯＮ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）（式中、Ｒ^１３およ
びＲ^１４は同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素
環基を示し、またＲ^１３およびＲ^１４は隣接する窒素原
子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成して
いてもよい。）で表される基が挙げられる。ここで、Ｒ
^１３およびＲ^１４で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と
しては、前記Ｒ^１として例示したものが挙げられる。該
炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましく
はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アル
キル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６ア
ルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基であ
る。置換基の数は、例えば１〜３個である。Ｒ^１３およ
びＲ^１４が隣接する窒素原子と共に形成する「置換され
ていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」
としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に少
なくとも1個の窒素原子を含み、酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個さら
に含有していてもよい5ないし7員含窒素複素環などが挙
げられる。該「含窒素複素環」は、好ましくは、ピペリ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロ
リジンなどである。該「置換されていてもよい含窒素複
素環」における「置換基」としては、前記「置換されて
いてもよい脂環式炭化水素基」などにおける「置換基」
として例示したものが用いられる。置換基の数は、例え
ば１〜３個である。In the carboxyl group which may be amidated, the amidated carboxyl group is
^{Formula: -CON (R 13) (R} 14) ( ^{wherein, R 13} and ^{R 14} are the same or different, a hydrogen atom, a hydrocarbon may be substituted hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group And R ¹³ and R ¹⁴ may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom.). Where R
Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by ¹³ and R ¹⁴ include those exemplified as the above R ¹ . The substituent in the hydrocarbon group and the heterocyclic group is preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.). An optionally substituted C _1-6 alkyl group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
A C _1-6 alkoxy group which may be substituted with bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group, and an amino group. The number of substituents is, for example, 1 to 3. "Nitrogen-containing heterocycle" in "optionally substituted nitrogen-containing heterocycle" formed by R ¹³ and R ¹⁴ together with the adjacent nitrogen atom
As, for example, as a ring-constituting atom, containing at least one nitrogen atom other than carbon atom, may further contain 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom 5 to 7 Membered nitrogen-containing heterocycles and the like. The "nitrogen-containing heterocycle" is preferably piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyrrolidine and the like. The "substituent" in the "optionally substituted nitrogen-containing heterocycle" is the "substituent" in the above-mentioned "optionally substituted alicyclic hydrocarbon group" and the like.
What was illustrated as is used. The number of substituents is, for example, 1 to 3.

【００２６】Ｒ^１における置換基の好適な例としては、 １）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およ
びアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい炭素数１ないし１０（好ましくは１ないし
４）のアルキル基（好ましくはメチル、エチルなど）； ２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい炭素数３ないし１０
（好ましくは３ないし７）のシクロアルキル基（好まし
くはシクロヘキシルなど）； ３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１４の
アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチルなど）； ４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ま
しくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルな
ど）；などである。Ｒ^１における置換基の数は、好まし
くは１ないし３個、さらに好ましくは１または２個であ
る。Preferable examples of the substituent for R ¹ include 1) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
1 to 3 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. Alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4) optionally having 1 substituent (preferably methyl, ethyl, etc.); 2) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) ,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., and 1 carbon atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) To C6 alkoxy group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, hydroxy group, and C3 which may have 1 to 3 substituents selected from hydroxy group and amino group. 10
(Preferably 3 to 7) cycloalkyl group (preferably cyclohexyl etc.); 3) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., and 1 carbon atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) 6 to 6 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. 14 aryl groups (preferably phenyl, naphthyl, etc.); 4) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., and 1 carbon atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) To 6 alkoxy groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, hydroxy groups and aromatic heterocycles which may have 1 to 3 substituents selected from amino groups. A group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.); The number of substituents in R ¹ is preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.

【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は、好ましくは置換
されていてもよい環状基である。該環状基としては、前
記した環状炭化水素基および複素環基が挙げられる。Ｒ
^１は、さらに好ましくは置換されていてもよい複素環基
（好ましくは芳香族複素環基）である。Ｒ^１の好適な具
体例としては、 １）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およ
びアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい炭素数１ないし１０（好ましくは１ないし
４）のアルキル基（好ましくはメチル、エチルなど）； ２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい炭素数３ないし１０
（好ましくは３ないし７）のシクロアルキル基（好まし
くはシクロヘキシルなど）； ３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１４の
アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチルなど）；
および ４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１な
いし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ま
しくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルな
ど）；から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよい５〜７員の単環式芳香族複素環基（好ましくはオ
キサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、ピリジルなど；さらに好ましく
はオキサゾリルなど）が挙げられる。なかでも、炭素数
１ないし４のアルキル基（好ましくはメチル、エチルな
ど）、炭素数６ないし１４のアリール基（好ましくは、
フェニル、ナフチルなど）および芳香族複素環基（好ま
しくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなど）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
５〜７員の単環式芳香族複素環基（好ましくはオキサゾ
リル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、ピリジルなど；さらに好ましくはオ
キサゾリルなど）が好ましい。In the general formula (I), R ¹ is preferably an optionally substituted cyclic group. Examples of the cyclic group include the cyclic hydrocarbon group and the heterocyclic group described above. R
¹ is more preferably an optionally substituted heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group). Preferable specific examples of R ¹ include: 1) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
1 to 3 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. Alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4) optionally having 1 substituent (preferably methyl, ethyl, etc.); 2) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) ,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., and 1 carbon atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) To C6 alkoxy group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, hydroxy group, and C3 which may have 1 to 3 substituents selected from hydroxy group and amino group. 10
(Preferably 3 to 7) cycloalkyl group (preferably cyclohexyl etc.); 3) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., and 1 carbon atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) 6 to 6 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. 14 aryl groups (preferably phenyl, naphthyl, etc.);
And 4) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with bromine, iodine, etc., and 1 carbon atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) To 6 alkoxy groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, hydroxy groups and aromatic heterocycles which may have 1 to 3 substituents selected from amino groups. A group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.); a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents (preferably oxazolyl, thiazolyl) , Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl and the like; more preferably oxazolyl and the like). Among them, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, etc.) and an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably,
Phenyl, naphthyl, etc.) and aromatic heterocyclic groups (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.)
A 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents (preferably oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl and the like; more preferably oxazolyl Etc.) are preferred.

【００２８】一般式（Ｉ）中、ＸおよびＹは同一または
異なって結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−Ｃ
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＲ^３（ＯＲ^４）−、
−ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^６−または−ＮＲ^６ＣＯ−
（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を、Ｒ^４は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^５は
水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ^６は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す）を示す。Ｘは、好ましくは結
合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ
Ｒ ^３（ＯＲ^４）−または−ＮＲ^５− （Ｒ^３、Ｒ^４およ
びＲ^５は前記と同意義を示す）；さらに好ましくは結合
手または−ＮＲ^５− （Ｒ^５は前記と同意義を示す）；
特に好ましくは結合手である。Ｒ^３およびＲ^５で示され
る「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記
Ｒ^１として例示したものが挙げられる。該「置換されて
いてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換されてい
てもよい炭素数１ないし４のアルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec.-ブチル、t.-ブチルなどである。該アルキル
基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有して
いてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１
ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec.−ブトキシ、t.−ブトキシなど）、ヒドロキシ基、
ニトロ基、アミノ基、炭素数１ないし４のアシル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの炭素数
１ないし４のアルカノイル基）などが挙げられる。Ｒ^３
およびＲ^５は、好ましくは水素原子または炭素数１ない
し４のアルキル基である。In the general formula (I), X and Y are the same or
Differently bond, oxygen atom, sulfur atom, -CO-, -C
S-, -SO-, -SO_Two-, -CR^Three(OR^Four)-,
-NR⁵-, -CONR⁶-Or-NR⁶CO-
(R^ThreeIs a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon
The base is R^FourIs a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, R⁵Is
Hydrogen atom, optionally substituted hydrocarbon group or amine
A protective group of⁶Is a hydrogen atom or is substituted
Represents a good hydrocarbon group). X is preferably
Joint, oxygen atom, sulfur atom, -CO-, -CS-, -C
R ^Three(OR^Four) -Or-NR⁵-(R^Three, R^FourAnd
And R⁵Has the same meaning as above); more preferably a bond
Hand or -NR⁵-(R⁵Has the same meaning as above);
A bond is particularly preferable. R^ThreeAnd R⁵Indicated by
As the “optionally substituted hydrocarbon group”,
R¹Examples of the above are listed. The "replaced
The "hydrocarbon group which may be present" is preferably substituted.
Optionally an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, eg, methyl
Ru, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu
Examples include chill, sec.-butyl and t.-butyl. The alkyl
The group has 1 to 3 substituents at substitutable positions
Such a substituent may be, for example, a halogen atom.
Atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number 1
To 4 alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy,
Lopoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy,
sec.-butoxy, t.-butoxy, etc.), hydroxy group,
Nitro group, amino group, acyl group having 1 to 4 carbon atoms
(Eg, carbon number of formyl, acetyl, propionyl etc.)
1 to 4 alkanoyl groups) and the like. R^Three
And R⁵Is preferably no hydrogen atom or carbon number 1
4 is an alkyl group.

【００２９】Ｒ^４で示される水酸基の保護基としては、
例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルな
ど）、フェニル、トリチル、Ｃ_７−１０アラルキル
（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ _１−６アルキル−
カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベン
ゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベン
ジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２
−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチ
ルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリル
など）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）またはニトロ基などで置換されて
いてもよい。Ｒ^５で示されるアミノ基の保護基として
は、例えばホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_１−６アルコ
キシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベ
ンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベ
ンジルカルボニルなど）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ
−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタ
ロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケ
ニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロ基な
どで置換されていてもよい。Ｒ^６で示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１として例
示したものが挙げられる。なかでも、炭素数１ないし４
のアルキル基が好ましい。Ｒ^６は、好ましくは水素原子
である。R^FourAs the protective group for the hydroxyl group represented by,
For example, C_1-6Alkyl (eg methyl, ethyl, pro
Pill, isopropyl, butyl, tert-butyl
DO), phenyl, trityl, C_7-10Aralkyl
(Eg, benzyl, etc.), formyl, C _1-6Alkyl-
Carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), Ben
Zoil, C_7-10Aralkyl-carbonyl (eg Ben
Dilycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl, 2
-Tetrahydrofuranyl, silyl (eg trimethylsilyl
, Triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, te
rt-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethyl
Lucillyl), C_2-6Alkenyl (eg, 1-allyl
Etc.) and the like. 1 to 3 of these groups
Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
DO), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyi
, Etc., C_1-6Alkoxy (eg methoxy, etoki
Substituted with a nitro group, etc.
You may stay. R⁵As a protecting group for the amino group
Is, for example, formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl
(Eg acetyl, propionyl etc.), C_1-6Arco
Xy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxy
Carbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.),
Nzoyl, C_7-10Aralkyl-carbonyl (eg,
And carbonyl), C_7-14Aralkyloxy
-Carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, 9-phenyl)
Fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), trityl, lid
Royl, N, N-dimethylaminomethylene, silyl
(Eg trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethyl
Phenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, t
ert-butyldiethylsilyl), C_2-6Arche
Nil (eg, 1-allyl etc.) and the like can be mentioned. these
The group of is 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, salt
Element, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkoxy (eg,
Toxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro groups
Any of them may be substituted. R⁶"Replaced
The “hydrocarbon group which may be present” is the above R¹As an example
The ones shown are listed. Among them, carbon number 1 to 4
Alkyl groups of are preferred. R⁶Is preferably a hydrogen atom
Is.

【００３０】Ｙは好ましくは結合手、酸素原子、硫黄原
子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ ^６−、−ＣＯＮＲ^６
−または−ＮＲ^６ＣＯ− （Ｒ^６は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す）；さらに好ましく
は酸素原子または−ＮＲ^６−（Ｒ^６は前記と同意義を示
す）；特に好ましくは酸素原子である。Y is preferably a bond, an oxygen atom or a sulfur source.
Child, -SO-, -SO_Two-, -NR ⁶-, -CONR⁶
-Or-NR⁶CO- (R⁶Is a hydrogen atom or substitution
A hydrocarbon group which may be contained);
Is an oxygen atom or -NR⁶-(R⁶Has the same meaning as above
); Particularly preferred is an oxygen atom.

【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｑで示される「炭素数１
ないし２０の２価の炭化水素基」としては、例えば「２
価の非環式炭化水素基」、「２価の環式炭化水素基」、
または１種以上の「２価の非環式炭化水素基」と１種以
上の「２価の環式炭化水素基」とを組合わせることによ
って得られる２価基が挙げられる。ここで、「２価の非
環式炭化水素基」としては、例えば炭素数１ないし２０
のアルキレン、炭素数２ないし２０のアルケニレン、炭
素数２ないし２０のアルキニレンなどが挙げられる。
「２価の環式炭化水素基」としては、炭素数５ないし２
０のシクロアルカン、炭素数５ないし２０のシクロアル
ケンまたは炭素数６ないし１８の芳香族炭化水素（例、
ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）
から任意の２個の水素原子を除いて得られる２価基など
が挙げられる。具体例としては、１，２−シクロペンチ
レン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキ
シレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘ
キシレン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロ
ヘプチレン、１，４−シクロヘプチレン、３−シクロヘ
キセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２
−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレ
ン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４
−フェニレン、１，４−ナフチレン、１，６−ナフチレ
ン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，５
−インデニレン、２，５−インデニレンなどが挙げられ
る。In the general formula (I), the number of carbon atoms represented by Q is 1
To 20 divalent hydrocarbon groups "include, for example," 2
Valent acyclic hydrocarbon group "," divalent cyclic hydrocarbon group ",
Alternatively, a divalent group obtained by combining one or more "divalent acyclic hydrocarbon groups" and one or more "divalent cyclic hydrocarbon groups" can be mentioned. Here, the “divalent acyclic hydrocarbon group” has, for example, 1 to 20 carbon atoms.
Of alkylene, alkenylene having 2 to 20 carbon atoms, alkynylene having 2 to 20 carbon atoms, and the like.
The “divalent cyclic hydrocarbon group” has 5 to 2 carbon atoms.
A cycloalkane having 0, a cycloalkene having 5 to 20 carbons or an aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbons (eg,
(Benzene, naphthalene, indene, anthracene, etc.)
And a divalent group obtained by removing any two hydrogen atoms from the above. As specific examples, 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptylene, 1, 3-cycloheptylene, 1,4-cycloheptylene, 3-cyclohexene-1,4-ylene, 3-cyclohexene-1,2
-Ylene, 2,5-cyclohexadiene-1,4-ylene, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4
-Phenylene, 1,4-naphthylene, 1,6-naphthylene, 2,6-naphthylene, 2,7-naphthylene, 1,5
-Indenylene, 2,5-indenylene and the like can be mentioned.

【００３２】Ｑは、好ましくは炭素数１ないし６の２価
の炭化水素基であり、なかでも (1)C_１−６アルキレン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)
₂−、−(CH₂) ₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆
−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(C
H₂)₂C(CH₃) ₂−、−(CH₂)₃ C(CH₃)₂−など)； (2) C_２−６アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂
−CH＝CH−、−C(CH₃) ₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−C
H₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−
CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)； (3) C_２−６アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH₂−C
≡C−、−CH₂−C≡C−CH ₂−CH₂−など）などが好まし
い。 Ｑは、さらに好ましくはC_１−６アルキレンまたはC
_２−６アルケニレンであり、なかでも、−CH₂−、−(CH
₂) ₂−、−(CH₂) ₃−、−(CH₂)₄−、−CH＝CH−などが
好ましい。 Ｑは、特に好ましくは−CH₂−、−(CH₂) ₂
−などである。Q is preferably a divalent group having 1 to 6 carbon atoms.
Is a hydrocarbon group of (1) C_1-6Alkylene (e.g., -CH₂−, − (CH₂)
₂−, − (CH₂)₃−, − (CH₂)_Four−, − (CH₂)_Five−, − (CH₂)₆
−, −CH (CH₃) −, −C (CH₃)₂−, − (CH (CH₃))₂−, − (C
H₂)₂C (CH₃)₂−, − (CH₂)₃ C (CH₃)₂-Etc.); (2) C_2-6Alkenylene (e.g., -CH = CH-, -CH₂
-CH = CH-, -C (CH₃)₂-CH = CH-, -CH₂-CH = CH-C
H₂−, −CH₂-CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH-,-
CH = CH-CH₂-CH₂-CH₂-Etc.); (3) C_2-6Alkynylene (for example, -C≡C-, -CH₂-C
≡ C−, −CH₂−C≡C−CH ₂-CH₂-, Etc.) is preferred
Yes. Q is more preferably C_1-6Alkylene or C
_2-6Alkenylene, especially -CH₂−, − (CH
₂)₂−, − (CH₂)₃−, − (CH₂)_Four-, -CH = CH-, etc.
preferable. Q is particularly preferably -CH₂−, − (CH₂)₂
-And so on.

【００３３】一般式（Ｉ）中、環Ａで示される「１ない
し３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」にお
ける「芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、縮合芳
香族炭化水素環、５または６員芳香族複素環、縮合芳香
族複素環などが挙げられる。ここで、「縮合芳香族炭化
水素環」としては、例えば炭素数９ないし１４の縮合芳
香族炭化水素環などが挙げられる。具体的には、ナフタ
レン、インデン、フルオレン、アントラセンなどが挙げ
られる。「５または６員芳香族複素環」としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６
員芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフ
ェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、
チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾー
ル、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、
フラザンなどが挙げられる。「縮合芳香族複素環」とし
ては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む
９ないし１４員（好ましくは９または１０員）の縮合芳
香族複素環などが挙げられる。具体的には、ベンゾフラ
ン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオ
キサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾー
ル、ナフト[2,3−b]チオフェン、イソキノリン、キノリ
ン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フ
ェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カ
ルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミドなど
が挙げられる。「芳香環」は、好ましくはベンゼン環、
炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましく
はナフタレンなど）、５または６員芳香族複素環（好ま
しくはピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チ
アゾール、オキサジアゾールなど）などである。In the general formula (I), the "aromatic ring" in the "aromatic ring optionally having 1 to 3 substituents" represented by ring A is, for example, a benzene ring or a fused aromatic ring. Examples thereof include a hydrocarbon ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, and a condensed aromatic heterocycle. Here, examples of the “condensed aromatic hydrocarbon ring” include a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms. Specific examples include naphthalene, indene, fluorene, and anthracene. The “5- or 6-membered aromatic heterocycle” is, for example, 5 or 6 containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom.
Member aromatic heterocycles and the like. Specifically, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole,
Thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3, 4-thiadiazole,
Frazan etc. are mentioned. The "fused aromatic heterocycle" is, for example, a 9 to 14-membered (preferably 9 or 10-membered) fused aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom. Group heterocycles and the like. Specifically, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, isoquinoline, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenothiazine, phenoxazine, Examples thereof include phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, acridine, phenazine and phthalimide. The "aromatic ring" is preferably a benzene ring,
Examples thereof include a fused aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthalene, etc.) and a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, oxadiazole, etc.).

【００３４】環Ａで示される「１ないし３個の置換基を
さらに有していてもよい芳香環」における「置換基」と
しては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換
されていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、アシル
基、ニトロ基、および置換されていてもよいアミノ基な
どが挙げられる。これら置換基は、いずれもＲ^１におけ
る置換基として例示したものが用いられる。環Ａにおけ
る置換基は、好ましくは炭素数１ないし４のアルキル
基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基
（好ましくはメトキシ）、炭素数７ないし１０のアラル
キルオキシ基、ハロゲン原子である。環Ａは、好ましく
は炭素数１ないし４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素
数１ないし４のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）お
よびハロゲン原子から選ばれる１ないし２個の置換基を
それぞれ有していてもよいベンゼン環または５または６
員芳香族複素環（好ましくはピリジン）；さらに好まし
くは炭素数１ないし４のアルコキシ基（好ましくはメト
キシ）でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環また
は５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン）で
ある。The "substituent" in the "aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents" represented by ring A is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or a substituted one. And an optionally substituted hydroxy group, a halogen atom, an acyl group, a nitro group, and an optionally substituted amino group. As these substituents, those exemplified as the substituents for R ¹ are used. The substituent in ring A is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. Ring A preferably has an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy) and 1 or 2 substituents selected from halogen atoms. Good benzene ring or 5 or 6
Membered aromatic heterocycle (preferably pyridine); more preferably a benzene ring optionally substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy) or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine) ).

【００３５】一般式（Ｉ）中、ｎは１ないし８の整数を
示す。ｎは好ましくは１ないし３の整数であり、さらに
好ましくは１である。In the general formula (I), n represents an integer of 1 to 8. n is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably 1.

【００３６】一般式（Ｉ）中、環Ｂで示される「含窒素
５員複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素
原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし３個さらに含有していてもよい５員複素環が挙
げられる。「含窒素５員複素環」の好適な例としては、
ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、１，３−
オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、イソキサゾリ
ジン、イソチアゾリジンなどの含窒素５員非芳香族複素
環；ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾールなどの含窒素５員芳香族複素環が挙げ
られる。環Ｂで示される「含窒素５員複素環」は、好ま
しくは含窒素５員芳香族複素環であり、さらに好ましく
はピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環などであ
る。環Ｂは、置換可能な位置に１ないし３個、好ましく
は１ないし２個の置換基を有していてもよい。このよう
な置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ
基」、「置換されていてもよい炭化水素基（好ましく
は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化
水素基）」、「置換されていてもよい芳香族複素環
基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、
「アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されて
いてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド
化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられ
る。これら置換基は、いずれもＲ^１における置換基とし
て例示したものが用いられる。In the general formula (I), the "nitrogen-containing 5-membered heterocycle" represented by ring B includes, for example, at least one nitrogen atom other than carbon atom as a ring-constituting atom, and an oxygen atom or a sulfur atom. And a 5-membered heterocycle which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atoms. Preferable examples of "nitrogen-containing 5-membered heterocycle" include:
Pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, 1,3-
A nitrogen-containing 5-membered non-aromatic heterocycle such as oxazolidine, 1,3-thiazolidine, isoxazolidine, or isothiazolidine; and a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocycle such as pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole and tetrazole. The “nitrogen-containing 5-membered heterocycle” represented by ring B is preferably a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocycle, and more preferably a pyrrole ring, an imidazole ring, a pyrazole ring or the like. Ring B may have 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a “halogen atom”, a “nitro group”, and “an optionally substituted hydrocarbon group (preferably an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group. Group) "," optionally substituted aromatic heterocyclic group "," optionally substituted non-aromatic heterocyclic group ",
“Acyl group”, “optionally substituted amino group”,
Examples thereof include an “optionally substituted hydroxy group”, a “optionally substituted thiol group”, and a “optionally esterified or amidated carboxyl group”. As these substituents, those exemplified as the substituents for R ¹ are used.

【００３７】一般式（Ｉ）中、環Ｂは、式：−Wa−(C＝
O)−R^a （Waは結合手または炭素数１ないし２０の２価
の炭化水素残基を、R^aは−OR^b（R^bは水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を示す）または−NR^cR^d
（R^cおよびR^dは同一または異なって水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環
基、または置換されていてもよいアシル基を示し、また
R^cおよびR^dは結合して環を形成していてもよい）を示
す）で示される置換基を有しない。In the general formula (I), ring B has the formula: -Wa- (C =
O) -R ^a (Wa represents a bond or a divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms, R ^a represents -OR ^b (R ^b represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) ) Or −NR ^c R ^d
(R ^c and R ^d are the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, and
R ^c and R ^{d, which} may combine with each other to form a ring), do not have a substituent.

【００３８】環Ｂにおける「置換基」は、好ましくは炭
化水素基であり、さらに好ましくは炭素数１ないし１０
のアルキル基（好ましくは、メチルなど）、炭素数７な
いし１３のアラルキル基（例、ベンジルなど）、炭素数
６ないし１４のアリール基（好ましくはフェニル、ナフ
チルなど）などである。また、環Ｂにおける「置換基」
としては、単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリ
ル、チエニル）なども好ましい。環Ｂは、好ましくは炭
素数６ないし１４のアリール基（好ましくはフェニル）
および単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チ
エニル）から選ばれる１ないし２個の置換基を有してい
てもよい５員芳香族複素環（好ましくはピロール環、イ
ミダゾール環、ピラゾール環、さらに好ましくはピロー
ル環、ピラゾール環）である。The "substituent" in ring B is preferably a hydrocarbon group, more preferably 1 to 10 carbon atoms.
Is an alkyl group (preferably methyl etc.), an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg benzyl etc.), an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl, naphthyl etc.) and the like. In addition, "substituent" in ring B
As the above, a monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl or thienyl) and the like are also preferable. Ring B is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl)
And a 5-membered aromatic heterocycle optionally having 1 to 2 substituents selected from monocyclic aromatic heterocyclic groups (preferably furyl and thienyl) (preferably pyrrole ring, imidazole ring, pyrazole) A ring, more preferably a pyrrole ring or a pyrazole ring).

【００３９】一般式（Ｉ）中、Ｗで示される「炭素数１
ないし２０の２価の炭化水素基」としては、前記Ｑとし
て例示したものが挙げられる。Ｗは好ましくはC_１−６
アルキレンまたはC_２−６アルケニレンであり、なかで
も、−CH₂−、−(CH₂) ₂−、−(CH₂) ₃−、−(CH₂)
₄−、−CH＝CH−などが好ましい。Ｗは、特に好ましく
は−CH₂−、−(CH₂) ₂−、−CH＝CH−などである。In the general formula (I), the number of carbon atoms represented by W is 1
Examples of the divalent hydrocarbon group of 0 to 20 include those exemplified as Q above. W is preferably C _1-6
Alkylene or C _2-6 alkenylene, among which —CH ₂ —, — (CH ₂ ) ₂ —, — (CH ₂ ) ₃ —, — (CH ₂ )
₄ -, - CH = CH-, etc. are preferable. W is particularly preferably _{-CH 2 -, - (CH 2} ) 2 -, - CH = CH- , and the like.

【００４０】一般式（Ｉ）中、Ｖは、結合手、酸素原
子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７−また
は−ＮＲ^７ＣＯ− （Ｒ^７は水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基を示す）を示す。Ｒ^７で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ
^１として例示したものが挙げられる。なかでも、炭素数
１ないし４のアルキル基が好ましい。Ｒ^７は、好ましく
は水素原子である。Ｖは好ましくは結合手である。[0040] In the general formula (I), V is a bond, an oxygen atom, a sulfur _{atom, -SO -, - SO 2 -} , - NR 7 - or ^{-NR 7} CO- ^(R 7 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be present). The “optionally substituted hydrocarbon group” for R ⁷ is the above R
^The example illustrated as ¹ is mentioned. Of these, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. R ⁷ is preferably a hydrogen atom. V is preferably a bond.

【００４１】一般式（Ｉ）中、Ｒ^２は−ＰＯ（ＯＲ^８）
（ＯＲ^９） （Ｒ^８およびＲ^９は同一または異なって水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、
またＲ^８およびＲ^９は結合して置換されていてもよい環
を形成していてもよい）、−ＣＯＲ^１０ （Ｒ^１０は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す）、置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基である。Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およ
びＲ^２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
としては、前記Ｒ^１として例示したものが挙げられる。
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０で示される「置換されていても
よい炭化水素基」は、好ましくは「炭素数１ないし４の
アルキル基」などである。ここで、「炭素数１ないし４
のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔ−ブチルなどが挙げられ、なかでもメチル、エ
チルが好ましい。Ｒ^２で示される「置換されていてもよ
い複素環基」としては、前記Ｒ^１として例示したものが
挙げられる。なかでも、炭素数１ないし４のアルキル基
（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）で置換され
ていてもよい５〜７員の単環式芳香族複素環基（好まし
くはオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル；さらに好まし
くはチアゾリル、オキサジアゾリル）などが好ましい。In the general formula (I), R ² is —PO (OR ⁸ ).
(OR ⁹ ) (R ⁸ and R ⁹ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R ⁸ and R ⁹ may be bonded to each other to form an optionally substituted ring), —COR ¹⁰ (R ¹⁰ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group), substituted It is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. “An optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ²
Examples of R ¹ include those exemplified as R ¹ .
The “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is preferably an “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” or the like. Here, "1 to 4 carbon atoms
Examples of the “alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, etc., among which methyl and ethyl are preferable. As the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R ^2, include those exemplified as the R ^1. Among them, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl), Thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl; more preferably thiazolyl, oxadiazolyl) and the like.

【００４２】Ｒ^８およびＲ^９が結合して、隣接する酸素
原子およびリン原子とともに形成する「置換されていて
もよい環」としては、例えば式：The "optionally substituted ring" formed by combining R ⁸ and R ⁹ together with the adjacent oxygen atom and phosphorus atom is, for example, a formula:

【化８】 ［式中、alkは置換されていてもよい炭素数１〜１０の
アルキレン基を示す］ alkで示される「置換されていてもよい炭素数１〜１０
のアルキレン基」における「炭素数１〜１０のアルキレ
ン基」としては、例えば−CH₂−、−(CH₂) ₂−、−(C
H₂) ₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−CH
(CH₃)−、−C(CH₃) ₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CH₂)₂C(CH
₃) ₂−、−(CH₂)₃ C(CH₃)₂−、−CH(CH₃)−CH₂−、−CH
₂−CH(CH₃)−CH₂−、−CH₂−C(CH₃)₂−CH₂−、−CH₂−C
H(CH₂CH₃)−CH₂−、−CH(CH₃)−CH₂−CH(CH₃)−などが
挙げられる。該「炭素数１〜１０のアルキレン基」は、
置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１ないし２
個の置換基を有していていもよい。このような置換基と
しては、例えば水酸基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）などが挙げられる。Ｒ^２は、好
ましくは−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） （Ｒ^８およびＲ
^９は同一または異なって水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示し、またＲ^８およびＲ^９は結合し
て置換されていてもよい環を形成していてもよい）、−
ＣＯＲ^１０ （Ｒ^１０は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す）または置換されていてもよい
複素環基であり、さらに好ましくは−ＰＯ（ＯＲ^８）
（ＯＲ^９） （Ｒ^８およびＲ^９は前記と同意義を示す）
または置換されていてもよい複素環基である。Ｒ^２は、
特に好ましくは １） −ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） ［Ｒ^８およびＲ^９
は同一または異なって水素原子または炭素数１ないし４
のアルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピ
ル）］； ２） 炭素数１ないし４のアルキル基（好ましくは、
メチル、エチル、プロピル）で置換されていてもよい５
〜７員の単環式芳香族複素環基（好ましくはオキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、ピリジル；さらに好ましくはチアゾリ
ル、オキサジアゾリル）である。[Chemical 8] [In the formula, alk has 1 to 10 carbon atoms which may be substituted.
Indicates an alkylene group] “Alkyl having 1 to 10 carbon atoms, which is represented by alk
"Alkylene having 1 to 10 carbon atoms" in "alkylene group"
Group "is, for example, -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (C
H₂)₃−, − (CH₂)_Four−, − (CH₂)_Five−, − (CH₂)₆−, −CH
(CH₃) −, −C (CH₃) ₂−, − (CH (CH₃))₂−, − (CH₂)₂C (CH
₃)₂−, − (CH₂)₃ C (CH₃)₂−, −CH (CH₃) −CH₂−, −CH
₂-CH (CH₃) −CH₂−, −CH₂−C (CH₃)₂-CH₂−, −CH₂-C
H (CH₂CH₃) −CH₂−, −CH (CH₃) −CH₂-CH (CH₃) -Is
Can be mentioned. The “alkylene group having 1 to 10 carbon atoms” is
1 to 3 at substitutable positions, preferably 1 to 2
It may have one substituent. With such substituents
Are, for example, hydroxyl groups, halogen atoms (eg, fluorine, salts
Element, bromine, iodine, etc.) and the like. R^TwoIs good
Masu-wa-PO (OR⁸) (OR⁹) (R⁸And R
⁹Are the same or different and are hydrogen atoms or substituted
Represents a good hydrocarbon group, and R⁸And R⁹Is united
Optionally form a ring which may be substituted),
COR¹⁰  (R¹⁰Is a hydrogen atom or is substituted
Represents a hydrocarbon group which may be substituted) or may be substituted
It is a heterocyclic group, more preferably -PO (OR⁸)
(OR⁹) (R⁸And R⁹Means the same as above)
Or, it is a heterocyclic group which may be substituted. R^TwoIs
Particularly preferably 1) -PO (OR⁸) (OR⁹) [R⁸And R⁹
Are the same or different and each is a hydrogen atom or has 1 to 4 carbon atoms.
Alkyl groups (preferably methyl, ethyl, propyl
)]; 2) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably,
Optionally substituted with methyl, ethyl, propyl) 5
~ 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazoli
, Thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl,
Triazolyl, pyridyl; more preferably thiazoly
Oxadiazolyl).

【００４３】一般式（Ｉ）中、Ｖが結合手であるとき、
Ｒ^２は−(C＝O)−R^e （R^eは−OR^f（R^fは水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−NR
^gR^h（R^gおよびR^hは同一または異なって水素原子、置換
されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複
素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、
またR^gおよびR^hは結合して環を形成していてもよい）を
示す）で示される置換基で置換された炭化水素基でな
い。In the general formula (I), when V is a bond,
R ² is-(C = O) -R ^e (R ^e is -OR ^f (R ^f represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR
^g R ^h (R ^g and R ^h are the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group,
Further, R ^g and R ^h are not a hydrocarbon group substituted with a substituent represented by (in which R ^g and R ^h may combine to form a ring).

【００４４】一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な具
体例としては、以下の化合物が挙げられる。Ｒ^１が炭素
数１ないし４のアルキル基（好ましくはメチル、エチル
など）、炭素数６ないし１４のアリール基（好ましく
は、フェニル、ナフチルなど）および芳香族複素環基
（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル
など）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよい５〜７員の単環式芳香族複素環基（好ましくはオ
キサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、ピリジルなど；さらに好ましく
はオキサゾリルなど）；Ｘが結合手；ＱがC_１−６アル
キレンまたはC_２−６アルケニレン（好ましくは−CH
₂−、−(CH ₂) ₂−など）；Ｙが酸素原子；環Ａが炭素数
１ないし４のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）でそ
れぞれ置換されていてもよいベンゼン環または５または
６員芳香族複素環（好ましくはピリジン）；ｎが１ない
し３の整数（好ましくは１）；環Ｂが炭素数６ないし１
４のアリール基（好ましくはフェニル）および単環式芳
香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル）から選
ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい５員芳
香族複素環（好ましくはピロール環、イミダゾール環、
ピラゾール環、さらに好ましくはピロール環、ピラゾー
ル環）；ＷがC_１−６アルキレンまたはC_２−６アルケニ
レン（好ましくは−CH₂−、−(CH ₂) ₂−、−CH＝CH
−）；Ｖが結合手；Ｒ^２が １） −ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） ［Ｒ^８およびＲ^９
は同一または異なって水素原子または炭素数１ないし４
のアルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピ
ル）］または ２） 炭素数１ないし４のアルキル基（好ましくは、
メチル、エチル、プロピル）で置換されていてもよい５
〜７員の単環式芳香族複素環基（好ましくはオキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、ピリジル；さらに好ましくはチアゾリ
ル、オキサジアゾリル）；である化合物。Suitable components of the compound represented by formula (I)
Examples of the body include the following compounds. R¹Is carbon
Number 1 to 4 alkyl groups (preferably methyl, ethyl
Etc.), an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably
Is phenyl, naphthyl, etc.) and aromatic heterocyclic groups
(Preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl
Etc.) having 1 to 3 substituents selected from
5-7 membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably
Xazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiasia
Zolyl, triazolyl, pyridyl, etc .; more preferred
Is oxazolyl); X is a bond; Q is C_1-6Al
Killen or C_2-6Alkenylene (preferably --CH
₂−, − (CH ₂)₂-, Etc.); Y is an oxygen atom; Ring A is carbon number
1 to 4 alkoxy groups (preferably methoxy)
Each optionally substituted benzene ring or 5 or
6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine); n is not 1
An integer of 3 (preferably 1); Ring B has 6 to 1 carbon atoms
4 aryl groups (preferably phenyl) and monocyclic aromatic groups
Select from aromatic heterocyclic groups (preferably furyl and thienyl).
5 membered aromatic group optionally having 1 or 2 substituents
Aromatic heterocycle (preferably pyrrole ring, imidazole ring,
Pyrazole ring, more preferably pyrrole ring, pyrazo
Ring); W is C_1-6Alkylene or C_2-6Archeni
Ren (preferably -CH₂−, − (CH ₂)₂−, −CH = CH
-); V is a bond; R^TwoBut 1) -PO (OR⁸) (OR⁹) [R⁸And R⁹
Are the same or different and each is a hydrogen atom or has 1 to 4 carbon atoms.
Alkyl groups (preferably methyl, ethyl, propyl
)] Or 2) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably,
Optionally substituted with methyl, ethyl, propyl) 5
~ 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazoli
, Thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl,
Triazolyl, pyridyl; more preferably thiazoly
, Oxadiazolyl);

【００４５】一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化
合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。The salt of the compound represented by formula (I) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, Examples thereof include salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include sodium salt,
Examples thereof include alkali metal salts such as potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts and ammonium salts. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p. -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.

【００４６】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブ
チル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がア
シル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物
（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイ
ル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、
フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボ
ニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化
された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエ
チルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチ
ルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバ
ロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方
法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。ま
た、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０
年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９
８頁に記載されているような、生理的条件で化合物
（Ｉ）に変化するものであってもよい。また、化合物
（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）な
どで標識されていてもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、
無水物であっても、水和物であってもよい。The prodrug of compound (I) is a compound which is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound which is enzymatically oxidized, reduced or hydrolyzed. Compound (I) which changes to (I) and undergoes hydrolysis by gastric acid etc.
A compound that changes to. As a prodrug of compound (I), a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, tetrahydropyranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, tert-butylated A compound wherein the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated) ,
Fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, tetrahydropyranylated compounds, etc.);
A compound in which the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxy) Methyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-
Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.); and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se. In addition, a prodrug of compound (I) is available from Hirokawa Shoten 1990.
Annual edition "Development of pharmaceuticals" Volume 7 Molecular Design 163 to 19
It may be a compound (I) which is changed under physiological conditions as described on page 8. The compound (I) may be labeled with an isotope (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I, etc.) and the like. Further, the compound (I) is
It may be an anhydride or a hydrate.

【００４７】化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本
発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そ
のまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合し
て医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブ
タ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療
剤として用いることができる。Compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity, and is used as it is or as a pharmaceutical composition by mixing with a pharmacologically acceptable carrier or the like. A mammal (eg, human,
Mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.), it can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases described below.

【００４８】ここにおいて、薬理学的に許容される担体
としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機
担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプ
ン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。結合剤の好適な例としては、例えばα化デン
プン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケ
イ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances which are commonly used as a formulation material are used, and an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant in a solid formulation; a liquid form. It is added as a solvent, solubilizing agent, suspending agent, isotonicity agent, buffer, soothing agent, etc. in the preparation. If necessary, formulation additives such as antiseptics, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
Suitable examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, acacia, dextrin, and the like. Examples include pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminometasilicate. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan,
Examples thereof include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light anhydrous silicic acid, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like.

【００４９】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールア
ミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピ
オン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などが挙げられる。Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like. Preferable examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine,
Examples thereof include sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like. Suitable examples of the suspending agent include, for example, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, and other surfactants; for example, polyvinyl alcohol, Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.

【００５０】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化
ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソル
ビトール、ブドウ糖などが挙げられる。緩衝剤の好適な
例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン
酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な
例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられ
る。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例え
ば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。着色
剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素
（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５
号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性
レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニ
ウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフ
ィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤の好適
な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチル
リチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが
挙げられる。Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like. Preferable examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferable examples of soothing agents include benzyl alcohol and the like. Preferable examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbate and the like. Preferable examples of colorants include, for example, water-soluble food tar dyes (eg, food red Nos. 2 and 3, food yellow Nos. 4 and 5).
No. 1, food blue No. 1 and No. 2, etc., water-insoluble lake pigments (eg, aluminum salts of the water-soluble food tar pigments), natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, red iron oxide, etc.) and the like. To be Preferable examples of the sweetener include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.

【００５１】前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散
剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口
剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋
肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投
与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐
剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤
（吸入剤）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ
経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。また、こ
れらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出
制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であって
もよい。医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方
法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造するこ
とができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳
述する。Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, Oral agents such as emulsions and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations) , Ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets, drops, eye drops, transpulmonary agents (inhalants), and other parenteral agents, each of which is oral. Alternatively, it can be safely administered parenterally. Further, these preparations may be controlled release preparations (eg, sustained release microcapsules, etc.) such as immediate release preparations or sustained release preparations. The pharmaceutical composition can be produced by a method conventionally used in the technical field of formulation, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the concrete manufacturing method of a formulation is explained in full detail.

【００５２】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦
形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。For example, oral agents include active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, α-formation). Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) are added and compression-molded, and if necessary, taste masking For the purpose of enteric property or sustainability, it is produced by coating with a coating base by a method known per se.
Examples of the coating base include sugar coating bases, water-soluble film coating bases, enteric film coating bases, sustained-release film coating bases and the like. As the sugar coating base, sucrose is used, and further, talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic,
1 or 2 selected from pullulan and carnauba wax
You may use together 1 or more types. As the water-soluble film coating base, for example, hydroxypropyl cellulose,
Cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose and methylhydroxyethylcellulose; synthetic polymers such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkylmethacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co.], polyvinylpyrrolidone; pullulan And the like.

【００５３】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例
えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いて
もよい。Examples of enteric film coating bases include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L
(Trade name), Rohm Pharma Co., Ltd., methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co.]
Acrylic acid-based polymers such as; natural products such as shellac. Examples of the sustained-release film coating base include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS
Acrylic polymers such as [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma] ..
Two or more kinds of the above-mentioned coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, at the time of coating, a light shielding agent such as titanium oxide, iron sesquioxide, etc. may be used.

【００５４】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。Injectables include active ingredients such as dispersants (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl). Alcohol, chlorobutanol, phenol, etc., isotonic agent (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.) and other aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) Alternatively, it is produced by dissolving, suspending or emulsifying in an oily solvent (eg, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oil such as corn oil, propylene glycol, etc.). At this time, if desired, additives such as solubilizing agents (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, etc.), soothing agents (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used.

【００５５】本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質
低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性
改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド
関連受容体機能調節活性を有する。ここでいう機能調節
活性は、アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性両方
を意味する。また、レチノイド関連受容体とは、核内レ
セプターに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子
をリガンドとするＤＮＡ結合性の転写因子であり、これ
らは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ
二量体型受容体のいずれであってもよい。ここで、単量
体型受容体としては、例えばレチノイドＯ受容体（以
下、ＲＯＲと略記することがある）α（GenBank Access
ion No. L14611）、ＲＯＲβ（GenBank Accession No.
L14160）、ＲＯＲγ（GenBank Accession No. U1699
7）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α（GenBank Accession No. M24
898）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ β（GenBank Accession No. L
31785）；ＥＲＲα（GenBank Accession No. X5141
6）、ＥＲＲβ（GenBank Accession No. X51417）；Ｆ
ｔｚ−ＦＩ α（GenBank Accession No. S65876）、Ｆ
ｔｚ−ＦＩ β（GenBank Accession No. M81385）；Ｔ
Ｉｘ（GenBank Accession No. S77482）；ＧＣＮＦ（Ge
nBank Accession No. U14666）などが挙げられる。ホモ
二量体型受容体としては、例えばレチノイドＸ受容体
（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenBank Ac
cession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBankAccession N
o. M84820）、ＲＸＲγ（GenBank Accession No. U3848
0）；ＣＯＵＰα（GenBank Accession No. X12795）、
ＣＯＵＰβ（GenBank Accession No.M64497）、ＣＯＵ
Ｐγ（GenBank Accession No. X12794）；ＴＲ２α（Ge
nBankAccession No. M29960）、ＴＲ２β（GenBank Acc
ession No. L27586）；またはＨＮＦ４α（GenBank Acc
ession No. X76930）、ＨＮＦ４γ（GenBank Accession
No. Z49826）などが形成するホモ二量体が挙げられ
る。The compound of the present invention has blood glucose lowering action, blood lipid lowering action, blood insulin lowering action, insulin resistance improving action, insulin sensitivity enhancing action and retinoid-related receptor function regulating activity. The function-regulating activity as used herein means both agonist activity and antagonist activity. The retinoid-related receptor is a DNA-binding transcription factor contained in nuclear receptors and having a signal molecule such as a fat-soluble vitamin as a ligand. These are monomer type receptors and homodimer type receptors. And a heterodimer type receptor. Here, as the monomer type receptor, for example, retinoid O receptor (hereinafter sometimes abbreviated as ROR) α (GenBank Access
ion No. L14611), RORβ (GenBank Accession No.
L14160), RORγ (GenBank Accession No. U1699
7); Rev-erb α (GenBank Accession No. M24
898), Rev-erb β (GenBank Accession No. L
31785); ERRα (GenBank Accession No. X5141)
6), ERRβ (GenBank Accession No. X51417); F
tz-FI α (GenBank Accession No. S65876), F
tz-FIβ (GenBank Accession No. M81385); T
Ix (GenBank Accession No. S77482); GCNF (Ge
nBank Accession No. U14666) and the like. Examples of homodimeric receptors include retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) α (GenBank Ac
cession No. X52773), RXRβ (GenBank Accession N
o.M84820), RXRγ (GenBank Accession No. U3848
0); COUPα (GenBank Accession No. X12795),
COUPβ (GenBank Accession No.M64497), COU
Pγ (GenBank Accession No. X12794); TR2α (Ge
nBankAccession No. M29960), TR2β (GenBank Acc
ession No. L27586); or HNF4α (GenBank Acc
ession No. X76930), HNF4γ (GenBank Accession
No. Z49826) and the like.

【００５６】ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上
記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたは
ＲＸＲγ）と、レチノイドＡ受容体（以下、ＲＡＲと略
記することがある）α（GenBank Accession No. X0661
4）、ＲＡＲβ（GenBank Accession No. Y00291）、Ｒ
ＡＲγ（GenBank Accession No. M24857）；甲状腺ホル
モン受容体（以下、ＴＲと略記することがある）α（Ge
nBank Accession No. M24748）、ＴＲβ（GenBank Acce
ssion No. M26747）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）（Ge
nBank Accession No. JO3258）；ペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがあ
る）α（GenBank Accession No. L02932）、ＰＰＡＲβ
（ＰＰＡＲδ）（GenBank Accession No. U10375）、Ｐ
ＰＡＲγ（GenBank Accession No. L40904）；ＬＸＲα
（GenBank Accession No. U22662）、ＬＸＲβ（GenBan
k Accession No. U14534）；ＦＸＲ（GenBank Accessio
n No.U18374）；ＭＢ６７（GenBank Accession No. L29
263）；ＯＮＲ（GenBank Accession No. X75163）；お
よびＮＵＲα（GenBank Accession No. L13740）、ＮＵ
Ｒβ（GenBank Accession No. X75918）、ＮＵＲγ（Ge
nBank Accession No. U12767）から選ばれる１種の受容
体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。Examples of the heterodimer type receptor include the above-mentioned retinoid X receptor (RXRα, RXRβ or RXRγ) and retinoid A receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RAR) α (GenBank Accession No. X0661).
4), RARβ (GenBank Accession No. Y00291), R
ARγ (GenBank Accession No. M24857); Thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) α (Ge
nBank Accession No. M24748), TRβ (GenBank Acce
ssion No. M26747); Vitamin D receptor (VDR) (Ge
nBank Accession No. JO3258); peroxisome proliferator-responsive receptor (hereinafter sometimes abbreviated as PPAR) α (GenBank Accession No. L02932), PPARβ
(PPARδ) (GenBank Accession No. U10375), P
PARγ (GenBank Accession No. L40904); LXRα
(GenBank Accession No. U22662), LXRβ (GenBan
k Accession No. U14534); FXR (GenBank Accessio
nNo.U18374); MB67 (GenBank Accession No. L29
263); ONR (GenBank Accession No. X75163); and NURα (GenBank Accession No. L13740), NU
Rβ (GenBank Accession No. X75918), NURγ (Ge
Heterodimers formed with one kind of receptor selected from nBank Accession No. U12767).

【００５７】本発明化合物は、上記したレチノイド関連
受容体の中でも、とりわけレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ
α、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）およびペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲ
δ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れたリガンド活性を有
し、これら受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト
（パーシャルアゴニスト）、アンタゴニストまたは部分
アンタゴニスト（パーシャルアンタゴニスト）として有
用である。さらに、本発明化合物は、レチノイドＸ受容
体とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成する
ヘテロ二量体型受容体（例、ＲＸＲαとＰＰＡＲδとが
形成するヘテロ二量体型受容体、ＲＸＲαとＰＰＡＲγ
とが形成するヘテロ二量体型受容体など）におけるペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガン
ド活性を有する。よって、本発明のレチノイド関連受容
体リガンドは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リ
ガンドまたはレチノイドＸ受容体リガンドとして好適に
用いられる。さらに、本発明化合物は、ペルオキシソー
ム増殖剤応答性受容体γ（ＰＰＡＲγ）に対する優れた
アンタゴニスト活性を有するため、体重増加作用を有し
ない。また、本発明化合物は、そのＰＰＡＲγアンタゴ
ニスト活性に基づき、脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化
を抑制し、インスリン抵抗性を改善することにより、血
糖低下作用を発揮することができる。Among the above-mentioned retinoid-related receptors, the compound of the present invention is particularly suitable for the retinoid X receptor (RXR).
α, RXRβ, RXRγ and peroxisome proliferator-responsive receptors (PPARα, PPARβ (PPAR
It has an excellent ligand activity for δ) and PPARγ) and is useful as an agonist, a partial agonist (partial agonist), an antagonist or a partial antagonist (partial antagonist) for these receptors. Furthermore, the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor (eg, heterodimeric receptor formed by RXRα and PPARδ, RXRα and PPARγ.
It has an excellent ligand activity for a peroxisome proliferator-responsive receptor in a heterodimeric receptor formed by and. Therefore, the retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand or a retinoid X receptor ligand. Furthermore, since the compound of the present invention has an excellent antagonist activity for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), it does not have a weight gain effect. In addition, the compound of the present invention can exert a blood glucose lowering action by suppressing differentiation of preadipocytes into adipocytes and improving insulin resistance based on its PPARγ antagonist activity.

【００５８】本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型
糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；
高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療
剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強
剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Toleran
ce）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病へ
の移行抑制剤として用いることができる。The compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.);
Prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.); insulin resistance improving agent; insulin sensitivity enhancer; glucose intolerance [ IGT (Impaired Glucose Toleran
ce)] as a preventive / therapeutic agent; and an inhibitor for the transition from impaired glucose tolerance to diabetes.

【００５９】糖尿病の判定基準については、１９９９年
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２
時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５
ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）で
ない状態を、「境界型」と呼ぶ。Regarding the criteria for diabetes, a new criteria was reported by the Japan Diabetes Society in 1999. According to this report, diabetes means a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2
Time value (glucose concentration in venous plasma) is 200m
g / dl or higher, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) at any time is 200 mg / dl or higher. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and "the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 m.
Less than g / dl or 75g Oral glucose tolerance test (75
A state in which the gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl "(normal type) is not called" boundary type ".

【００６０】また、糖尿病の判定基準については、１９
９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年に
ＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。これら
の報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿
におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であ
り、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈
血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上
を示す状態である。また、上記報告によれば、耐糖能不
全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口
ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満
を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空
腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１
０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ
（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯ
の報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Gluco
se）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未
満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemi
a）と呼ぶ。本発明化合物は、上記した新たな判定基準
により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ
（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impair
edFasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いら
れる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、
ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ
（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展
を防止することもできる。Regarding the criteria for diabetes, 19
New criteria have been reported by ADA (American Diabetes Association) in 1997 and WHO in 1998. According to these reports, diabetes means a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl. This is a state in which dl or more is shown. According to the above report, impaired glucose tolerance means that the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 126 mg / dl, and the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, ADA reports that the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 11
IFG from 0 mg / dl to less than 126 mg / dl
(Impaired Fasting Glucose). On the other hand, WHO
According to the report of the IFG (Impaired Fasting Gluco
se), the 75-g oral glucose tolerance test 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl, and IFG (Impaired Fasting Glycemi)
Call a). The compound of the present invention is applicable to diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG determined by the above new criteria.
(Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glucose)
It is also used as a prophylactic / therapeutic agent for edFasting Glycemia). Furthermore, the compound of the present invention is a borderline type, impaired glucose tolerance,
IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG
(Impaired Fasting Glycemia) can be prevented from progressing to diabetes.

【００６１】本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症
［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、
骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器
感染症、***症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染
症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚
の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆
症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性
悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染
症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液
質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患
（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾
患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管
障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候
群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン
血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立
腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下
痢、炎症性疾患（例、アルツハイマー病、慢性関節リウ
マチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術
外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱
炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、
膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症
候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、血
漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／総コレス
テロール）×100］を上昇させるため、動脈硬化症
（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤
としても用いることができる。また、本発明化合物は、
消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジア
ー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感
などの症状の改善などにも用いることができる。さら
に、本発明化合物は、食欲を調整（亢進または抑制）す
るため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食
症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤と
して用いることもできる。The compound of the present invention is, for example, diabetic complication [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder,
Osteopenia, diabetic hypertonic coma, infections (eg, respiratory infections, urinary tract infections, digestive organ infections, skin and soft tissue infections, lower extremity infections, etc.), diabetic gangrene, xerostomia , Hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculous cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine cachexia) Quality, infectious cachexia or cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome) , Hypertensive nephrosclerosis, end stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, hyperinsulinemia Impaired in the disease, Ulcer (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, spondylitis deformans, osteoarthritis, low back pain, Gout, inflammation after surgical trauma, remission of swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia,
It can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.) and visceral obesity syndrome.
INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has a total cholesterol lowering action and increases the plasma anti-atherogenic index [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 100], and therefore prevents arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.) and the like. -Can also be used as a therapeutic agent. Further, the compound of the present invention is
It can also be used for improving symptoms such as abdominal pain associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort. Furthermore, the compound of the present invention can be used as, for example, a therapeutic agent for slimming or hypophagia (weight gain in a subject to whom slimming or hypophagia is administered) or an obesity agent, in order to regulate (enhance or suppress) appetite. .

【００６２】本発明化合物は、ＴＮＦ−α抑制効果（生
体組織におけるＴＮＦ−α産生量の低下効果およびＴＮ
Ｆ−α活性低下効果）を有し、ＴＮＦ−αが関与する炎
症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。このよう
な炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症（例、網
膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、慢性関節リ
ウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手
術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀
胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き
起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられる。本発
明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシ
スの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられ
る。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患とし
ては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎な
ど）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性
など）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血など）、
虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中など）、肝疾患
（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎など）、
関節疾患（例、変形性関節症など）、アテローム性動脈
硬化症などが挙げられる。本発明化合物は、内臓脂肪の
減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改
善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポ
タンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予
防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント
低下、無***症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高
アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。本
発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの
心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いら
れる。The compound of the present invention suppresses TNF-α (the effect of reducing TNF-α production in living tissues and TN).
F-α activity lowering effect) and is also used as a prophylactic / therapeutic drug for inflammatory diseases in which TNF-α is involved. Such inflammatory diseases include, for example, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macroangiopathy, etc.), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, surgery. -Inflammation after trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin) and the like. The compound of the present invention has an apoptosis inhibitory action and is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases associated with promotion of apoptosis. Here, examples of diseases associated with promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigmented retina). Inflammation, cerebellar degeneration, spinal cord dysplasia (eg, aplastic anemia, etc.),
Ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke, etc.), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C etc.),
Examples thereof include joint diseases (eg, osteoarthritis, etc.), atherosclerosis, etc. The compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary artery metabolism, and prevents cardiovascular complications. It is also used for treatment, prevention / treatment of heart failure complications, reduction of blood remnant, prevention / treatment of anovulation, prevention / treatment of hirsutism, prevention / treatment of hyperandrogenemia. The compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the above-mentioned various diseases (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).

【００６３】本発明化合物の投与量は、投与対象、投与
ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例え
ば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量と
して約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ま
しくは０．０２５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、
この量を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom and the like, but when it is orally administered to an adult diabetic patient, for example, a single dose is usually about 0.005 to 50 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight,
It is desirable to administer this amount once to three times daily.

【００６４】本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性
合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利
尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善
薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合
わせて用いることができる。この際、本発明化合物およ
び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象
に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与
してもよい。該併用用薬剤は、低分子化合物であっても
よく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体である
か、あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投
与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選
択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の
配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組
み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば
投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対
し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよ
い。The compounds of the present invention are therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, antihypertensive agents, antiobesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, antithrombotic agents, cachexia. It can be used in combination with a drug such as a quality improving drug (hereinafter abbreviated as a concomitant drug). At this time, the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or at a staggered time. The concomitant drug may be a low molecular weight compound, a high molecular weight protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine or the like. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.

【００６５】なお、糖尿病治療剤としては、インスリン
製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成
したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミン
インスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導
体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善
剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグ
リタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７
０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、
ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９
９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−
［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪
酸）、ＮＮ−６２２、ＡＺ−２４２、ＢＭＳ−２９８５
８５、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＢＭ−１３
−１２５８、ＭＢＸ−１０２、ＧＷ−１５３６等）、α
−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボ
ース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイ
ド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン
等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤
（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジ
ド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、
グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチ
グリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１
等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶ
Ｐ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−
７２８、ＬＡＦ２３７等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴ
ニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホス
ファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤
（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース
−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、
ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤
（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。As a therapeutic agent for diabetes, an insulin preparation (eg, animal insulin preparation extracted from bovine or porcine pancreas; human insulin preparation genetically engineered using Escherichia coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc) A fragment or derivative of insulin (eg, INS-1 etc.), an insulin sensitizer (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate salt, GI-26257);
0, JTT-501, MCC-555, YM-440,
KRP-297, CS-011, FK-614, WO9
The compound described in 9/58510 (for example, (E) -4-
[4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), NN-622, AZ-242, BMS-2985.
85, ONO-5816, LM-4156, BM-13
-1258, MBX-102, GW-1536, etc.), α
-Glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide] , Tolazamide, acetohexamide, gliclopyramide, glimepiride, glipizide,
Glibzole, etc.), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1
Etc.], dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg, NV
P-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-
728, LAF237, etc., β3 agonist (eg, CL
-316243, SR-58611-A, UL-TG-
307, SB-226552, AJ-9677, BMS
-196085, AZ-40140, etc.), amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, Glucagon antagonist, etc.),
SGLUT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095, etc.) and the like can be mentioned.

【００６６】糖尿病性合併症治療剤としては、アルドー
ス還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタ
ット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレス
タット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−
１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、Ｂ
ＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ
０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分
泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−
（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−
メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾールなど）］、
ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻
害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチ
ン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ
７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、
チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキ
シレチン等）が挙げられる。高脂血症治療剤としては、
例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタ
チン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチ
ン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イ
タバスタチン、ＺＤ−４５２２またはそれらの塩（例、
ナトリウム塩等）など）、フィブラート系化合物（例、
ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラー
ト、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフ
ィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フ
ェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラー
ト、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブ
ラート、テオフィブラートなど）、スクアレン合成酵素
阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例
えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプ
ロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキ
ソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-
イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、ＡＣＡＴ
阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマ
イブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コ
レスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤
（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritr
ol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール
（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノー
ル(γ−oryzanol)など）などが挙げられる。降圧剤とし
ては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプ
リル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシ
ンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサル
タン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタ
ン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮
抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、
アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル
開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、N
IP-121など）、クロニジン等が挙げられる。Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, trrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-
112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT-3, B)
DNF, etc.), neurotrophic factor production / secretion promoter [eg, WO
The neurotrophin production and secretion promoter of 01/14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2-
(2-Methyl-1-imidazolyl) -5- (3- (2-
Methylphenoxy) propyl) oxazole etc.)],
PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagegedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT
766), EXO-226, etc.), active oxygen scavengers (eg,
Thioctic acid, etc.) and cerebral vasodilators (eg, tiapride, mexiletine, etc.). As a therapeutic agent for hyperlipidemia,
For example, an HMG-CoA reductase inhibitor (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, ripantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 or a salt thereof (eg,
Sodium salt, etc.), fibrate compounds (eg,
Bezafibrate, beclobrate, vinifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pyrifibrate, ronibibrate, simfibrate, theofibrate, etc.), squalene synthase inhibitor (Eg, compounds described in WO97 / 10224, such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) ) -2-Oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-
[Ayl] acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc.), ACAT
Inhibitors (eg, Avasimibe, Eflucimibe, etc.), anion exchange resins (eg, cholestyramine, etc.), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol (niceritr)
etc.), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol, etc.) and the like. Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists Agents (eg, manidipine, nifedipine, nicardipine,
Amlodipine, efonidipine, etc., potassium channel openers (eg, levocromakalim, L-27152, AL 0671, N)
IP-121 etc.), clonidine and the like.

【００６７】抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬
（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フ
ェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキ
サンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノール
アミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬
（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食
欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因
子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチト
リプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿
剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸
ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブ
ロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロ
ペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチ
アジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク
トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、
アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系
製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド
等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレ
タニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。Examples of the antiobesity agent include central antiobesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), Pancreatic lipase inhibitor (eg, orlistat), β3 agonist (eg, CL
-316243, SR-58611-A, UL-TG-
307, SB-226552, AJ-9677, BMS
-196085, AZ-40140, etc.), peptide appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lint trypto, FPL-15849, etc.) and the like. Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium theobromine salicylate, calcium theobromine salicylate, etc.), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorothiazide, penfluthizide, polythiazide). , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg,
Acetazolamide etc.), chlorobenzenesulfonamide type preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.

【００６８】化学療法剤としては、例えばアルキル化剤
（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシ
ン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビン
クリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチ
ン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。
なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロン
あるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療法剤と
しては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジ
ペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のあ
る多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン
等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、
インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コ
ロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリス
ロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好まし
い。抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリン
ナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリ
ウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、
ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、ア
ルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、
ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinas
e)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(natepl
ase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(p
amiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チク
ロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾー
ル(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロスト
ナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート
(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられ
る。Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin). Etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like.
Among them, 5-fluorouracil derivative such as furtulon or neofurtulon is preferable. Immunotherapeutic agents include, for example, microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivative, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( Example,
Interferon, interleukin (IL), etc., colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.) and the like. Among them, IL-1, I
Interleukins such as L-2 and IL-12 are preferred. Examples of the antithrombotic agent include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, etc.), warfarin (eg,
Warfarin potassium, etc.), antithrombin drug (eg, aragatroban etc.), thrombolytic drug (eg,
Urokinase, Tisokinase
e), alteplase, nateplase
ase), monteplase, pamiteplase (p
amiteplase), platelet aggregation inhibitors (eg ticlopidine hydrochloride, cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride
(sarpogrelate hydrochloride) etc.) and the like.

【００６９】悪液質改善薬剤としては、例えばシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャン
サー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９
３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導
体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical
Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４
年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メト
クロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬
剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤
（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャ
ーナル・オブ・キャンサー（British Journalof Cance
r）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成
長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因
子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチ
ンＭに対する抗体などが挙げられる。Examples of cachexia improving agents include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Vol. 49, 59].
35-5939, 1989], progesterone derivatives (eg megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology (Journal of Clinical Oncology).
Oncology), Volume 12, 213-225, 1994.
Years], glucosteroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide-based drugs, tetrahydrocannabinol-based drugs (all references are the same as above), fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid) [British Journal of・ Cancer (British Journal of Cance
r), 68, 314-318, 1993], growth hormone, IGF-1, or antibodies against TNF-α, LIF, IL-6, oncostatin M, which are factors that induce cachexia, etc. Can be mentioned.

【００７０】さらに、併用薬剤としては、神経再生促進
薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide等）、
抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミ
プラミン等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、
抗不整脈薬（例、メキシレチン等）、アセチルコリン受
容体リガンド（例、ABT-594等）、エンドセリン受容体
拮抗薬（例、ABT-627等）、モノアミン取り込み阻害薬
（例、トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ
等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン等）、α
２受容体作動薬（例、クロニジン等）、局所鎮痛薬
（例、カプサイシン等）、プロテインキナーゼC阻害薬
（例、LY-333531等）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピ
ン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン
酸）シルデナフィル等）、ドーパミン作動薬（例、アポ
モルフィン等）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシ
ドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシ
トニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン
酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イ
ンカドロン酸二ナトリウム等）、抗痴呆剤（例、タクリ
ン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、
尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オ
キシブチニン、塩酸プロピベリン）等）、ミダゾラム、
ケトコナゾール等も挙げられる。Furthermore, as a concomitant drug, a nerve regeneration promoter (eg, Y-128, VX-853, prosaptide, etc.),
Antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, etc.), antiepileptics (eg, lamotrigine, etc.),
Antiarrhythmic drug (eg, mexiletine etc.), Acetylcholine receptor ligand (eg, ABT-594 etc.), Endothelin receptor antagonist (eg, ABT-627 etc.), Monoamine uptake inhibitor (eg, tramadol etc.), Narcotic Analgesics (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gabapentin, etc.), α
2 receptor agonist (eg, clonidine, etc.), local analgesic (eg, capsaicin, etc.), protein kinase C inhibitor (eg, LY-333531, etc.), anxiolytic drug (eg, benzodiazepine, etc.), phosphodiesterase inhibitor ( (Eg, (citric acid) sildenafil, etc.), dopamine agonist (eg, apomorphine, etc.), osteoporosis therapeutic agent (eg, alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin, estriol, ipriflavone, disodium pamidronate, alendron) Acid sodium hydrate, incadronate disodium etc.), anti-dementia drug (eg tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine etc.),
Urinary incontinence and frequent urine treatment agents (eg flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride), etc., midazolam,
Examples also include ketoconazole.

【００７１】併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはス
ルホニルウレア剤）などである。上記併用薬剤は、２種
以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上
の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、
例えば以下のものが挙げられる。 １）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤； ２）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進
剤； ３）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤； ４）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤； ５）インスリン製剤およびビグアナイド剤； ６）インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤； ７）インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤； ８）インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻
害剤； ９）インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤； １０）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
ビグアナイド剤； １１）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
インスリン分泌促進剤； １２）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤； １３）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
およびビグアナイド剤； １４）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
およびα−グルコシダーゼ阻害剤；および １５）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤。The concomitant drug is preferably an insulin preparation,
Insulin sensitizer, α-glucosidase inhibitor,
Examples thereof include biguanides, insulin secretagogues (preferably sulfonylureas), and the like. The concomitant drug may be used in combination of two or more kinds at an appropriate ratio. When using two or more concomitant drugs, the preferred combinations are:
For example: 1) Insulin sensitizer and insulin preparation; 2) Insulin sensitizer and insulin secretagogue; 3) Insulin sensitizer and α-glucosidase inhibitor; 4) Insulin sensitizer and biguanide; 5 ) Insulin preparation and biguanide agent; 6) Insulin preparation and insulin secretagogue; 7) Insulin preparation and α-glucosidase inhibitor; 8) Insulin secretagogue and α-glucosidase inhibitor; 9) Insulin secretagogue and biguanide agent 10) Insulin sensitizer, insulin preparation and biguanide; 11) Insulin sensitizer, insulin preparation and insulin secretagogue; 12) Insulin sensitizer, insulin preparation and α-glucosidase inhibitor; 3) Insulin sensitizer, insulin secretagogue and biguanide; 14) Insulin sensitizer, insulin secretagogue and α-glucosidase inhibitor; and 15) Insulin sensitizer, biguanide and α-glucosidase. Inhibitor.

【００７２】本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用
される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対
効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インス
リン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグア
ナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがっ
て、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果
は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療
剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その
結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果
は効果的に防止できる。When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effects of the agents. In particular, insulin sensitizers, insulin secretagogues and biguanides can be used at doses lower than usual. Therefore, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented. In addition, the doses of diabetic complications, hyperlipidemias, and antihypertensives can be reduced, and as a result, the adverse effects that may be caused by these agents can be effectively prevented.

【００７３】以下、本発明化合物の製造法について説明
する。化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に
示すＡ法〜Ｃ法あるいはこれらに準ずる方法により製造
することができる。なお、以下の各製造法において、原
料化合物は塩として用いてもよく、このような塩として
は、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いら
れる。一般式（Ｉ）中、Ｗが−Ｗ’−ＣＨ_２− （Ｗ’
は結合手または炭素数１ないし１９の２価の炭化水素残
基を示す）である化合物（I-1）は、例えば以下のＡ法
によって製造される。ここで、Ｗ’で示される「炭素数
１ないし１９の２価の炭化水素残基」としては、前記Ｗ
として例示した「炭素数１ないし２０の２価の炭化水素
残基」のうち、炭素数１ないし１９のものが挙げられ
る。 （Ａ法）The method for producing the compound of the present invention will be described below. Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, Method A to Method C shown below or a method analogous thereto. In each of the following production methods, the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound (I) are used. In the general formula (I), W is -W'-CH ₂ - (W '
Is a bond or a divalent hydrocarbon residue having 1 to 19 carbon atoms) (I-1) is produced, for example, by the following Method A. Here, the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 19 carbon atoms” represented by W ′ is the above-mentioned W
Examples of the "divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms" exemplified above include those having 1 to 19 carbon atoms. (A method)

【化９】 ［式中、 Ｚは脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す。］ Ｚで示される脱離基としては、例えばヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、−ＯＳＯ _２Ｒ^１４（Ｒ^１４は水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基で
置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、炭
素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数
７〜１４のアラルキル基を示す）などが挙げられる。こ
こで、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などが挙げられる。Ｒ^１４で示される「炭素数１〜
４のアルキル基」、「炭素数１〜４のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」および
「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数７〜１４のアラルキル基」における炭素数１〜４の
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチ
ルが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。Ｒ^１４で示
される「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても
よい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数６〜
１０のアリール基としては、フェニル、ナフチルが挙げ
られ、なかでもフェニルが好ましい。Ｒ^１４で示される
「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数７〜１４のアラルキル基」における炭素数７〜１４
のアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチルが挙げられ、なかでもベンジルが好ましい。[Chemical 9] [Wherein Z represents a leaving group and other symbols have the same meanings as described above.
Indicates. ] Examples of the leaving group represented by Z include a hydroxy group and a ha
Rogen atom, -OSO _TwoR¹⁴(R¹⁴Is hydrogen atom, charcoal
An alkyl group having 1 to 4 primes and an alkyl group having 1 to 4 carbons
Optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, charcoal
Number of carbon atoms that may be substituted with an alkyl group having a prime number of 1 to 4
7 to 14 aralkyl groups are shown) and the like. This
Here, the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
Examples include iodine. R¹⁴"C1-C1
4 alkyl group "," substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
An optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and
"Charcoal optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
"Aralkyl group having a prime number of 7 to 14" having 1 to 4 carbon atoms
Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, iso
Propyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl
And methyl is preferred. R¹⁴Indicated by
“Even if substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
6 to 10 carbon atoms in a “good aryl group having 6 to 10 carbon atoms”
Examples of the aryl group of 10 include phenyl and naphthyl.
Among them, phenyl is preferable. R¹⁴Indicated by
"Charcoal optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
7 to 14 carbon atoms in "aralkyl group having 7 to 14 prime numbers"
Aralkyl groups of include benzyl, phenethyl, naphthyl
Examples thereof include tylmethyl, and among them, benzyl is preferable.

【００７４】本法では、化合物（II）と化合物（III）
とを反応させて、化合物（I-1）を製造する。化合物（I
II）の使用量は、化合物（II）に対して、好ましくは約
１〜約３モル当量である。Ｚがヒドロキシ基である場
合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(S
ynthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるい
はそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応
は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。有機リン化
合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、
例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ
イソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙
げられる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は、
化合物（II）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量で
ある。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−５
０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃であ
る。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。In this method, compound (II) and compound (III)
And are reacted to produce compound (I-1). Compound (I
The amount of II) used is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to compound (II). When Z is a hydroxy group, this reaction is carried out by a method known per se, for example, synthesis (S
Synthesis) page 1 (1981) or a method similar thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine. As an electrophilic agent,
Examples thereof include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and azodicarbonyldipiperidine. The amount of organic phosphorus compound and electrophilic agent used is
It is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (II). Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N- Examples thereof include amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is usually about -5.
It is 0 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.

【００７５】Ｚがハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１４
（Ｒ^１４は前記と同意義を示す）である場合、本反応
は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン
類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素
化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ドが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（II）
に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。反応に
悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテ
ル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ
い。反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好まし
くは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、
約０．５〜約２０時間である。このようにして得られる
化合物（I-1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。Z is a halogen atom or --OSO ₂ R ¹⁴
When R ¹⁴ has the same meaning as described above, this reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Amines such as 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide,
Examples include alkali metal alkoxides such as potassium t.-butoxide. The amount of these bases used is the same as compound (II)
On the other hand, it is preferably about 1 to about 5 molar equivalents. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform, dichloromethane and the like. Halogenated hydrocarbons;
Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C. The reaction time is usually
It is about 0.5 to about 20 hours. The compound (I-1) thus obtained can be isolated and purified by a known means such as concentration,
It can be isolated and purified by concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００７６】上記Ａ法で原料化合物として用いられる化
合物（II）は、自体公知の方法にしたがって製造するこ
とができる。例えば、一般式（II）中、Ｗ’が結合手
で、Ｚがヒドロキシ基である化合物（II-1）は、ＷＯ
０１／３８３２５等に記載の方法、あるいはそれに準ず
る方法によって製造することができる。また、化合物
（III）は、自体公知の方法にしたがって製造すること
ができる。The compound (II) used as the starting compound in the above Method A can be produced according to a method known per se. For example, in the general formula (II), the compound (II-1) in which W ′ is a bond and Z is a hydroxy group is WO
It can be produced by the method described in 01/38325 or the like, or a method analogous thereto. In addition, compound (III) can be produced according to a method known per se.

【００７７】一般式（Ｉ）中、Ｖが結合手、Ｗが−
Ｗ’’−ＣＨ＝ＣＨ− （Ｗ’’は結合手または炭素数
１ないし１８の２価の炭化水素残基を示す）、Ｒ²が置
換されていてもよい炭化水素基または置換されていても
よい複素環基である化合物（I-2）；および一般式
（Ｉ）中、Ｖが結合手、Ｗが−Ｗ’’−ＣＨ_２−ＣＨ_２
− （Ｗ’’は前記と同意義を示す）、Ｒ²が置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複
素環基である化合物（I-3）は、以下のＢ法によっても
製造される。ここで、Ｗ’’で示される「炭素数１ない
し１８の２価の炭化水素残基」としては、前記Ｗとして
例示した「炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基」
のうち、炭素数１ないし１８のものが挙げられる。 （Ｂ法）In the general formula (I), V is a bond and W is-.
W ″ —CH═CH— (W ″ represents a bond or a divalent hydrocarbon residue having 1 to 18 carbon atoms), R ² is an optionally substituted hydrocarbon group or is a substituted hydrocarbon group. compounds are also heterocyclic group (I-2); and in the formula (I), V is a bond, W is -W '' _- CH ₂ -CH 2
-(W '' has the same meaning as described above), the compound (I-3) in which R ² is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group is represented by the following Method B: Also manufactured by. Here, the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 18 carbon atoms” represented by W ″ is the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms” exemplified as W above.
Among them, those having 1 to 18 carbon atoms can be mentioned. (Method B)

【化１０】 ［式中、Ｒ²’は置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を、その他の記号は前
記と同意義を示す。］ Ｒ²’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
および「置換されていてもよい複素環基」としては、前
記Ｒ^２として例示したものが挙げられる。[Chemical 10] [In the formula, R ² 'represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and other symbols have the same meanings as described above. ] "A hydrocarbon group which may be substituted" represented by R ² '
Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include those exemplified as R ² above.

【００７８】(工程１)本工程では、化合物（IV）とホス
ホニウム塩との反応により化合物（I-2）を製造する。
化合物（IV）とホスホニウム塩との反応は、常法に従
い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行われる。ホスホニウム塩としては、例えば式：R²’CH
₂P(C₆H₅)₃Za［式中、Ｒ²’は前記と同意義を、Zaはハロ
ゲン原子を示す］で表される化合物が挙げられる。ここ
で、Zaで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、
臭素、ヨウ素が挙げられる。該ホスホニウム塩は、自体
公知の方法にしたがって製造することができる。ホスホ
ニウム塩の使用量は、化合物（IV）に対し、通常約1〜
約5モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ，-ジメチルアニリン等のアミン類；水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナト
リウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt-
ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等が挙げら
れる。これら塩基の使用量は、化合物（IV）に対して、
好ましくは約１〜約５モル当量である。反応に悪影響を
及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；N, N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、1、2-ジクロロエタン、1、1、2、
2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類など
が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して
用いてもよい。反応温度は、通常約−５０℃〜約１５０
℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。反応時
間は、例えば約０．５〜約３０時間である。このように
して得られる化合物（I-2）は、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。また、化合物（I-2）を単離せずに、化合物（I
-2）を含む反応混合物をそのまま、次の工程２の原料と
して用いてもよい。(Step 1) In this step, compound (I-2) is produced by reacting compound (IV) with a phosphonium salt.
The reaction between the compound (IV) and the phosphonium salt is carried out according to a conventional method in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the phosphonium salt include compounds represented by the formula: R ² 'CH
₂ P (C ₆ H ₅ ) ₃ Za [in the formula, R ² 'has the same meaning as described above, and Za represents a halogen atom]. Here, as the halogen atom represented by Za, for example, chlorine,
Examples include bromine and iodine. The phosphonium salt can be produced according to a method known per se. The amount of the phosphonium salt used is usually about 1 to the compound (IV).
It is about 5 molar equivalents, preferably about 1 to about 3 molar equivalents. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate; amines such as pyridine, triethylamine, N, N, -dimethylaniline; sodium hydride, hydrogenation Metal hydrides such as potassium; sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-
Examples thereof include alkali metal alkoxides such as butoxide. The amount of these bases used is relative to compound (IV)
It is preferably about 1 to about 5 molar equivalents. Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; chloroform, Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1, 1, 2,
Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as 2-tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is usually about -50 ° C to about 150 ° C.
C, preferably about -10 C to about 100 C. The reaction time is, for example, about 0.5 to about 30 hours. The compound (I-2) thus obtained is a known separation and purification means,
For example, it can be isolated and purified by concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, without isolating the compound (I-2), the compound (I-2
The reaction mixture containing -2) may be used as it is as a raw material in the next step 2.

【００７９】（工程２）本工程では、化合物（I-2）を
還元反応に付すことにより、化合物（I-3）を製造す
る。本反応は、常法に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸
などの水素源、および、金属触媒の存在下、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、
例えばパラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、ラ
ネーニッケル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒
などが挙げられる。これら遷移金属触媒の使用量は、化
合物（I-2）に対し、好ましくは約０．０１〜約１０モ
ル当量である。反応に悪影響を及ぼさない溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げら
れる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いても
よい。反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ま
しくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通
常、約０．５〜約２０時間である。このようにして得ら
れる化合物（I-3）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。(Step 2) In this step, compound (I-3) is produced by subjecting compound (I-2) to a reduction reaction. This reaction is carried out according to a conventional method under a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as formic acid and a metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction. As a metal catalyst,
Examples thereof include transition metal catalysts such as palladium-carbon, palladium black, platinum oxide, Raney nickel, and Wilkinson's catalyst. The amount of these transition metal catalysts used is preferably about 0.01 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-2). Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N- Examples include amides such as dimethylformamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours. The compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００８０】一般式（Ｉ）中、Ｖが結合手、Ｗが−
Ｗ’’−ＣＨ＝ＣＨ− （Ｗ’’は前記と同意義を示
す）、Ｒ^２が−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） （Ｒ^８およ
びＲ^９は前記と同意義を示す）である化合物（I-4）；
および一般式（Ｉ）中、Ｖが結合手、Ｗが−Ｗ’’−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２− （Ｗ’’は前記と同意義を示す）、Ｒ
²が−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） （Ｒ^８およびＲ^９は
前記と同意義を示す）である化合物（I-5）は、以下の
Ｃ法によっても製造される。 （Ｃ法）In the general formula (I), V is a bond and W is-.
W ″ —CH═CH— (W ″ has the same meaning as described above) and R ² is —PO (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) (R ⁸ and R ⁹ have the same meaning as described above). Compound (I-4);
And in the general formula (I), V is a bond, W is -W ''-C
H ₂ —CH ₂ — (W ″ has the same meaning as above), R
^The compound (I-5) in which ² is —PO (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) (R ⁸ and R ⁹ have the same meanings as described above) can also be produced by the following Method C. (C method)

【化１１】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。］ （工程１）本工程では、化合物（IV）と有機リン試薬と
を反応させることにより、化合物（I-4）を製造する。
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行われる。有機リン試薬としては、
例えばメチレンジホスホン酸テトラメチル、メチレンジ
ホスホン酸テトラエチル、メチレンジホスホン酸テトラ
イソプロピルなどが挙げられる。有機リン試薬の使用量
は、化合物（IV）に対し、好ましくは約１〜約１０モル
当量である。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムな
どのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水
素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど
が挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（IV）に
対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。反応に悪
影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用
いてもよい。反応温度は、通常、約−５０〜約１５０
℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間
は、通常、約０．５〜約２０時間である。このようにし
て得られる化合物（I-4）は、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。また、化合物（I-4）を単離せずに、化合物（I-4）
を含む反応混合物をそのまま、次の工程２の原料として
用いてもよい。[Chemical 11] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. (Step 1) In this step, compound (I-4) is produced by reacting compound (IV) with an organic phosphorus reagent.
This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction. As an organophosphorus reagent,
Examples thereof include tetramethyl methylenediphosphonate, tetraethyl methylenediphosphonate, and tetraisopropyl methylenediphosphonate. The amount of the organic phosphorus reagent used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV). Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine,
Amines such as N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride;
Examples thereof include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t.-butoxide. The amount of these bases used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IV). Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N- Examples thereof include amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is usually about -50 to about 150.
C, preferably about -10 to about 100C. The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours. The compound (I-4) thus obtained is a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer,
It can be isolated and purified by chromatography or the like. In addition, without isolating the compound (I-4), the compound (I-4)
The reaction mixture containing can be used as it is as a raw material in the next step 2.

【００８１】（工程２）本工程では、化合物（I-4）を
還元反応に付すことにより、化合物（I-5）を製造す
る。本反応は、例えば前記Ｂ法における工程２と同様に
して行われる。このようにして得られる化合物（I-5）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。(Step 2) In this step, compound (I-5) is produced by subjecting compound (I-4) to a reduction reaction. This reaction is performed, for example, in the same manner as in Step 2 in Method B above. Compound (I-5) thus obtained
Can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００８２】上記Ｂ法およびＣ法で原料化合物として用
いられる化合物（IV）は、自体公知の方法にしたがって
製造することができる。例えば、一般式（IV）におい
て、Ｗ’’が結合手である化合物（IV-1）は、ＷＯ ０
１／３８３２５に記載の方法、あるいはこれに準ずる方
法によって製造することができる。また、一般式（IV）
において、Ｗ’’が炭素数１ないし１８の２価の炭化水
素残基である化合物（IV-2）は、例えば、以下に示すＤ
法にしたがって製造することができる。 （Ｄ法）Compound (IV) used as a starting compound in the above-mentioned Method B and Method C can be produced according to a method known per se. For example, in the general formula (IV), the compound (IV-1) in which W ″ is a bond is represented by WO 0
It can be manufactured by the method described in 1/38325 or a method analogous thereto. In addition, the general formula (IV)
In the above, compound (IV-2) in which W ″ is a divalent hydrocarbon residue having 1 to 18 carbon atoms is, for example, the following D:
It can be manufactured according to the method. (D method)

【化１２】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。] 本法では、化合物（V-1）を酸化反応に付すことによ
り、化合物（IV-2）を製造する。本反応は、常法に従
い、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、
クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウ
ム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられ
る。酸化剤の使用量は、化合物（V-1）に対し、好まし
くは約１〜約１０モル当量である。反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類な
どが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合し
て用いてもよい。反応温度は、通常、約−５０〜約１５
０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時
間は、通常、約０．５〜約２０時間である。[Chemical 12] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In this method, compound (IV-2) is produced by subjecting compound (V-1) to an oxidation reaction. This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of an oxidizing agent, in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide,
Examples thereof include metal oxidants such as pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate and ruthenium oxide. The amount of the oxidizing agent used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V-1). Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is usually about -50 to about 15
It is 0 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.

【００８３】また、化合物（IV-2）は、クロロホルム、
ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類とジメチル
スルホキシドとの混合溶媒中、またはジメチルスルホキ
シド中、化合物（V-1）に、三酸化硫黄ピリジン錯体ま
たはオキサリルクロリドなどの反応試剤、およびトリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基を反
応させることによっても製造することができる。反応試
剤の使用量は、化合物（V-1）に対し、好ましくは約１
〜約１０モル当量である。有機塩基の使用量は、化合物
（V-1）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量であ
る。反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好まし
くは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、
約０．５〜約２０時間である。このようにして得られる
化合物（IV-2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。上記Ｄ
法で原料化合物として用いられる化合物（V-1）は、自
体公知の方法にしたがって製造することができる。例え
ば、Ｗ’’が結合手である化合物（V-1）は、ＷＯ ０
１／３８３２５に記載の方法、あるいはこれに準ずる方
法によって製造することができる。The compound (IV-2) is chloroform,
In a mixed solvent of halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dimethylsulfoxide, or in dimethylsulfoxide, the compound (V-1) was reacted with a reaction reagent such as a sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride, and triethylamine, N-methylmorpholine. It can also be produced by reacting an organic base such as. The amount of the reaction reagent used is preferably about 1 with respect to the compound (V-1).
~ About 10 molar equivalents. The amount of the organic base used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V-1). The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C. The reaction time is usually
It is about 0.5 to about 20 hours. The compound (IV-2) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means such as concentration,
It can be isolated and purified by concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Above D
Compound (V-1) used as a starting material compound in the method can be produced according to a method known per se. For example, a compound (V-1) in which W ″ is a bond is WO 0
It can be manufactured by the method described in 1/38325 or a method analogous thereto.

【００８４】なお、前記Ａ法で原料として用いられる化
合物（II）のうち、Ｚがヒドロキシ基である化合物（II
-2）、およびＺがハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１４
（Ｒ ^１４は前記と同意義を示す）である化合物（II-3）
は、例えば、以下に示すＥ法にしたがって製造すること
ができる。 （Ｅ法）The chemical compound used as a raw material in the above method A
Compound (II) in which Z is a hydroxy group (II
-2), and Z is a halogen atom or -OSO_TwoR¹⁴
(R ¹⁴Represents the same meaning as above) (II-3)
Is, for example, manufactured according to the following method E
You can (E method)

【化１３】 ［式中、Ｚ’はハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ
^１４（Ｒ^１４は前記と同意義を示す）を、その他の記号
は前記と同意義を示す。］[Chemical 13] [In the formula, Z ′ is a halogen atom or —OSO ₂ R
¹⁴ (R ¹⁴ has the same meaning as described above), and other symbols have the same meaning as described above. ]

【００８５】（工程１）本工程では、化合物（VI）と化
合物（VII）とを反応させて、化合物（VIII）を製造す
る。本反応は、例えば前記Ａ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（VIII）は、公知の分離
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。また、化合物（VIII）を単離せずに、
化合物（VIII）を含む反応混合物をそのまま、次の工程
２の原料として用いてもよい。化合物（VI）および化合
物（VII）は、自体公知の方法にしたがって製造するこ
とができる。化合物（VI）は、例えばＥＰ−Ａ ７１０
６５９、ＥＰ−Ａ ６２９６２４（特開平７−５３５５
５）、ＷＯ ９８／０３５０５等に記載の方法、あるい
はこれらに準ずる方法によって製造することができる。
化合物（VII）は、例えばジャーナル オブ ヘテロサ
イクリック ケミストリー（Journal of Heterocyclic
Chemistry）、２４巻、１６６９頁（１９８７年）；ジ
ャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journa
l of Organic Chemistry）、６２巻、２６４９頁（１９
９７年）；バイオオーガニック アンドメデシナル ケ
ミストリー レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemi
stry Letters）、６巻、１０４７頁（１９９６年）等に
記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造
することができる。(Step 1) In this step, compound (VI) is reacted with compound (VII) to produce compound (VIII). This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned method A, for example.
The compound (VIII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, without isolating the compound (VIII),
The reaction mixture containing the compound (VIII) may be used as it is as a raw material in the next step 2. Compound (VI) and compound (VII) can be produced according to a method known per se. Compound (VI) is, for example, EP-A 710.
659, EP-A 629624 (JP-A-7-5355).
5), the method described in WO 98/03505 or the like, or a method analogous thereto.
Compound (VII) can be obtained, for example, from the Journal of Heterocyclic Chemistry.
Chemistry), 24, 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry (Journa).
l of Organic Chemistry, 62, 2649 (19
1997); Bioorganic & Medicinal Chemi Letters
stry Letters), Volume 6, page 1047 (1996), or the like, or a method analogous thereto.

【００８６】（工程２）本工程では、化合物（VIII）を
還元反応に付すことにより、化合物（II−２）を製造す
る。本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。還元剤としては、
例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチル
アルミニウムなどが挙げられる。還元剤の使用量は、化
合物（VIII）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル
当量である。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類；水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙
げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用い
てもよい。反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、
好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、
通常、約０．５〜約２０時間である。このようにして得
られる化合物（II−２）は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。また、化合物（II−２）を単離せずに、化合物（II
−２）を含む反応混合物をそのまま、次の工程３の原料
として用いてもよい。(Step 2) In this step, compound (II-2) is produced by subjecting compound (VIII) to a reduction reaction. This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a reducing agent, in a solvent that does not adversely influence the reaction. As a reducing agent,
Examples thereof include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like. The amount of the reducing agent used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (VIII). As a solvent that does not adversely affect the reaction,
For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; alcohols such as water, methanol, ethanol and isopropanol. To be These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C.,
It is preferably about -10 to about 100 ° C. The reaction time is
Usually, it is about 0.5 to about 20 hours. The compound (II-2) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, without isolating the compound (II-2), the compound (II-2)
The reaction mixture containing -2) may be used as it is as a raw material in the next step 3.

【００８７】（工程３）本工程では、化合物（II−２）
とハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤とを反応させ
て、化合物（II−３）を製造する。ハロゲン化剤として
は、例えば塩酸、塩化チオニル、三臭化リン等が用いら
れ、この場合、Ｚ’がハロゲン原子（例えば塩素、臭
素）である化合物（II-3）が得られる。ハロゲン化剤の
使用量は、化合物（II-2）に対して、通常約１〜約１０
モル当量である。本反応は、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類等の溶媒中、約−２０〜約１００℃で約０．５
〜約２４時間かけて行われる。また、過剰のハロゲン化
剤を溶媒として用いてもよい。スルホニル化剤として
は、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホ
ニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が用いられ、この
場合、Ｚ’が−ＯＳＯ_２Ｒ^１４（Ｒ^１４は前記と同意義
を示す）（例えばメタンスルホニルオキシ、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）である化合物（II-3）が得ら
れる。スルホニル化剤の使用量は、化合物（II-2）に対
して、通常約１〜約１０モル当量である。本反応は、例
えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステ
ル類等の溶媒中、塩基の存在下に約−２０〜約１００℃
で、約０．５〜約２４時間かけて行われる。塩基として
は、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
塩等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II-2）に
対して、通常約１〜約１０モル当量である。このように
して得られる化合物（II-3）は、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。(Step 3) In this step, compound (II-2)
The compound (II-3) is produced by reacting with a halogenating agent or a sulfonylating agent. As the halogenating agent, for example, hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus tribromide, etc. are used, and in this case, the compound (II-3) in which Z ′ is a halogen atom (eg chlorine, bromine) is obtained. The amount of the halogenating agent used is usually about 1 to about 10 with respect to the compound (II-2).
It is a molar equivalent. This reaction is carried out, for example, in a solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc. in about -20 to about 100. 0.5 at ℃
~ It takes about 24 hours. Also, an excess halogenating agent may be used as a solvent. As the sulfonylating agent, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like are used, and in this case, Z ′ is —OSO ₂ R ¹⁴ (R ¹⁴ has the same meaning as described above) (eg, methane). A compound (II-3) which is sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy chloride) is obtained. The amount of the sulfonylating agent used is usually about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (II-2). This reaction is carried out in a solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; esters such as ethyl acetate , About -20 to about 100 ° C in the presence of a base
At about 0.5 to about 24 hours. Examples of the base include amines such as triethylamine and N-methylmorpholine; alkali metal salts such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate. The amount of base used is usually about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (II-2). The compound (II-3) thus obtained is a known means for separation and purification,
For example, it can be isolated and purified by concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

【００８８】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニ
ル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一
般的に用いられるような保護基が導入されていてもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基とし
ては、前記Ｒ^５として例示したものが挙げられる。In each reaction described above, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group or a carbonyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. Alternatively, the target compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction, if necessary. Examples of the protecting group for the amino group include those exemplified as R ⁵ above.

【００８９】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、
Ｃ_{７−１ １}アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニ
ル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルな
ど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）など
が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。Examples of the protective group for the carboxyl group include C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.),
C _{7-1 1} aralkyl (e.g., benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, tert- butyldiethylsilyl, _{etc.), C 2-6} alkenyl ( (Eg, 1-allyl etc.) and the like. These groups include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C
_It may be substituted with _1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro and the like.

【００９０】水酸基の保護基としては、前記Ｒ^４として
例示したものが挙げられる。カルボニル基の保護基とし
ては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサ
ンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキ
ルアセタールなど）などが挙げられる。また、これらの
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテ
クティブ グループス イン オーガニック シンセシ
ス（Protective Groups in Organic Synthesis），John
Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準
じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、ト
リメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドな
ど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。As the hydroxyl-protecting group, those exemplified as the above R ⁴ can be mentioned. Examples of the protecting group for the carbonyl group include a cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane, etc.) and an acyclic acetal (eg, di-C _1-6 alkyl acetal, etc.). In addition, methods for removing these protecting groups are known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, John
It may be performed according to the method described in Wiley and Sons (1980). For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride,
A method using palladium acetate, a trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.), a reduction method and the like can be used.

【００９１】化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得る
ことができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存
在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も
化合物（Ｉ）に包含される。光学異性体は自体公知の方
法により製造することができる。具体的には、光学活性
な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常
法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。When the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotational isomer, these are also included as the compound (I), and a synthetic method known per se and a separation method are known. Each can be obtained as a single item by the method. For example, when the compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I). The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemate of the final product according to a conventional method.

【００９２】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。As the optical resolution method, a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like can be used. 1) Fractional recrystallization method racemate and optically active compound (for example, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-
Tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-
Phenethylamine, cinchonine, (−)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, and this is separated by a fractional recrystallization method, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step. 2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is applied to a column for separating optical isomers (chiral column) for separation. For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, water,
Separation of optical isomers by developing various buffer solutions (eg, phosphate buffer solution) and organic solvents (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as single or mixed solutions To do. Also, for example, in the case of gas chromatography, CP-Chirasil-DeX CB
Separation is performed using a chiral column such as (GL Science).

【００９３】３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。3) Diastereomer Method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, and this mixture is subjected to a conventional separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). A method of obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction after making it into a single substance. For example, when the compound (I) has hydroxy or 1,2 amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid],
(−)-Menthoxyacetic acid and the like) and the like are subjected to a condensation reaction to obtain an ester or amide diastereomer, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, the compound and the optically active amine or alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to obtain an amide or ester diastereomer, respectively. The separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.

【００９４】[0094]

【発明の実施の形態】以下に、試験例、参考例、実施例
および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。以
下の参考例および実施例において、％は特記しない限り
重量パーセントを示す。また、室温とは、１〜３０℃の
温度を示す。試験例中、化合物Ａとは、５−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンを、
[³H]−化合物Ａとは、³Hで標識された化合物Ａをそれぞ
れ示す。該化合物Ａは、ＰＰＡＲγに結合し、ＰＰＡＲ
γを活性化する化合物である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto. In the following Reference Examples and Examples,% means weight percent unless otherwise specified. In addition, room temperature refers to a temperature of 1 to 30 ° C. In the test examples, compound A is 5- [4- [2
-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinedione,
[ ³ H] -Compound A means compound A labeled with ³ H, respectively. The compound A binds to PPARγ to give PPAR
It is a compound that activates γ.

【００９５】本願明細書の配列表の配列番号は、以下の
配列を示す。 〔配列番号：１〕参考例１ａで用いられるプライマーＸ
ＲＡ-Ｕの塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕参考例１ａで用いられるプライマーＸ
ＲＡ-Ｌの塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕参考例２ａで用いられるＰＰＲＥ-Ｕ
の塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕参考例２ａで用いられるＰＰＲＥ-Ｌ
の塩基配列を示す。 〔配列番号：５〕参考例２ａで用いられるプライマーＴ
Ｋ-Ｕの塩基配列を示す。 〔配列番号：６〕参考例２ａで用いられるプライマーＴ
Ｋ-Ｌの塩基配列を示す。 〔配列番号：７〕参考例３ａで用いられるプライマーＰ
ＡＧ-Ｕの塩基配列を示す。 〔配列番号：８〕参考例３ａで用いられるプライマーＰ
ＡＧ-Ｌの塩基配列を示す。The sequence numbers in the sequence listing in this specification show the following sequences. [SEQ ID NO: 1] Primer X used in Reference Example 1a
The base sequence of RA-U is shown. [SEQ ID NO: 2] Primer X used in Reference Example 1a
The base sequence of RA-L is shown. [SEQ ID NO: 3] PPRE-U used in Reference Example 2a
The base sequence of is shown. [SEQ ID NO: 4] PPRE-L used in Reference Example 2a
The base sequence of is shown. [SEQ ID NO: 5] Primer T used in Reference Example 2a
The base sequence of KU is shown. [SEQ ID NO: 6] Primer T used in Reference Example 2a
The base sequence of KL is shown. [SEQ ID NO: 7] Primer P used in Reference Example 3a
The base sequence of AG-U is shown. [SEQ ID NO: 8] Primer P used in Reference Example 3a
The base sequence of AG-L is shown.

【００９６】[0096]

【実施例】試験例1 ヒトPPARγ1 結合活性測定 参考例1で調製した1.5μg/mlの全長hPPARγ1を含む細胞
抽出液、20nM [³H]−化合物Ａ(16Ci/mmol)（アマシャム
ファルマシア）及び被験化合物をTEGM buffer中、4℃で
16時間反応させた。反応液に、140μlのデキストラン
(アマシャムファルマシア)とゼラチン(シグマ)でコート
した活性炭(シグマ)を添加し、4℃で10分放置後、910xg
で10分間、遠心分離した。遠心分離後、30μlの上清の
放射活性をTopcount (Packard)で測定した。被験化合物
の結合阻害活性は、20nM [³H]−化合物Ａのみ添加した
測定値を100%、20nM [³H]−化合物Ａと100μM 化合物Ａ
を同時に添加した測定値を0％とした百分率で算出し
た。さらに、化合物濃度と百分率の値をPRISM3.0 (グラ
フパッド社)を用いて解析することにより、被験化合物
のIC₅₀値を算出した。結果を［表１］に示す。 このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ結合活
性を有する。 試験例2 ヒトPPARγアンタゴニストアッセイによる化
合物評価 参考例2でトランスフェクションした細胞を回収し、0.1
%のBSA(脂肪酸不含)（和光純薬）を含むDMEM培地（日研
生物医学研究所）に懸濁後、96well white plate（コー
ニング社）の各ウェルへ8.8x10³個の細胞を60μlづつ播
種した。続いて、各ウェルへ、被験化合物20μl及び終
濃度10nMの化合物Ａ（刺激剤として使用）20μlを添加
し、37℃ 5％ CO₂条件下で48時間培養した。96well whi
te plate（コーニング社）より培地を除去後、ピッカジ
ーンLT7.5（和光純薬）を40μl添加し、撹拌後、1420 A
RVO Multilabel Counter（Wallac社）を用いて、ルシフ
ェラーゼ活性を測定した。10nM 化合物Ａのルシフェラ
ーゼ活性を100%、化合物Ａ無添加の場合のルシフェラー
ゼ活性を0％とした百分率で算出し、化合物濃度と百分
率の値をPRISM3.0(グラフパッド社)を用いて解析するこ
とにより、被検化合物のＩC₅₀値を算出した。結果を
［表２］に示す。 このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸ
Ｒα ヘテロ二量体アンタゴニスト活性を有する。Examples Test Example 1 Measurement of human PPARγ1 binding activity Cell extract containing 1.5 μg / ml full-length hPPARγ1 prepared in Reference Example 1, 20 nM [ ³ H] -Compound A (16 Ci / mmol) (Amersham Pharmacia) and test Compounds in TEGM buffer at 4 ° C
The reaction was carried out for 16 hours. Add 140 μl dextran to the reaction.
Activated carbon (Sigma) coated with (Amersham Pharmacia) and gelatin (Sigma) was added, and left at 4 ° C for 10 minutes, then 910xg
It was centrifuged for 10 minutes. After centrifugation, the radioactivity of 30 μl of the supernatant was measured by Topcount (Packard). Binding inhibition activity of a test compound, 20nM ^[3 H] - Compound A 100% measurements alone was added, 20nM ^[3 H] - compound A and 100μM compound A
Was calculated as a percentage with 0% as the measured value of the simultaneous addition. Further, the IC ₅₀ value of the test compound was calculated by analyzing the compound concentration and the percentage value using PRISM3.0 (Graph Pad Co.). The results are shown in [Table 1]. As described above, the compound of the present invention has excellent PPARγ binding activity. Test Example 2 Compound Evaluation by Human PPARγ Antagonist Assay The transfected cells in Reference Example 2 were collected and
After suspending in DMEM medium (Nikken Biomedical Research Institute) containing 100% BSA (free of fatty acids) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 60 μl of 8.8x10 ³ cells were added to each well of 96 well white plate (Corning). Sowed. Subsequently, 20 μl of the test compound and 20 μl of compound A (used as a stimulant) at a final concentration of 10 nM were added to each well, and the mixture was cultured at 37 ° C. under 5% CO ₂ for 48 hours. 96well whi
After removing the medium from the te plate (Corning), add 40 μl of Picagene LT7.5 (Wako Pure Chemical Industries), stir, and mix at 1420 A.
Luciferase activity was measured using RVO Multilabel Counter (Wallac). 10nM Calculate the luciferase activity of Compound A as 100% and the luciferase activity without addition of Compound A as 0%. The IC ₅₀ value of the test compound was calculated by The results are shown in [Table 2]. Thus, the compound of the present invention is excellent in PPARγ-RX.
It has Rα heterodimer antagonist activity.

【００９７】参考例１ａ（ヒトＲＸＲα遺伝子のクロー
ニング） ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、
マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ（Mangelsdorf, D.
J.）らが報告［ネイチャー（Nature）、１９９０年、３
４５（６２７２）巻、２２４−２２９頁］しているＲＸ
Ｒα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセッ
ト XRA-U：5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3'（配列番号：１） XRA-L：5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3'（配列番号：２） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、AmpliW
ax PCR Gem １００（宝酒造製）を用いたホット・スタ
ート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣ
Ｒ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１２.
５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl
を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト腎臓
cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buf
fer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa LA Ta
q DNA polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２
４.５μlを混合して上層混液とした。上記した下層混液
にAmpliWax PCR Gem １００（宝酒造製）を１個添加
し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を
加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチュー
ブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米
国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さら
に、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３
５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られた
ＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＲＸ
Ｒα遺伝子を含む１.４kbのＤＮＡ断片をゲルから回収
した後、pＴ７ Blue−Ｔ vector（宝酒造製）に挿入
し、プラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲαを得た。Reference Example 1a (Cloning of human RXRα gene) Human RXRα gene was cloned from kidney cDNA.
(Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template,
Mangelsdorf, D.J.
J.) et al. [Nature, 1990, 3
45 (6272), pages 224-229] RX
Primer set prepared with reference to the nucleotide sequence of Rα gene XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3 '(SEQ ID NO: 1) XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA It was performed by the PCR method using AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 ′ (SEQ ID NO: 2). PCR reaction is AmpliW
The hot start method was performed using ax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 10 × LA PC
R Buffer 2 μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.
2.5 μl each of 5 μM primer solution, 10 μl of sterile distilled water
Were mixed to obtain a lower layer mixed solution. Also, human kidney as a template
1 μl of cDNA (1 ng / ml), 10 × LA PCR Buf
fer 3 μl, 2.5 mM dNTP solution 1 μl, TaKaRa LA Ta
q DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 μl, sterile distilled water 2
4.5 μl was mixed to obtain an upper layer mixed solution. One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) was added to the above-mentioned lower layer mixed solution, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixed solution was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (manufactured by Perkin Elmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. In addition, 3 cycles of 95 ° C for 15 seconds and 68 ° C for 2 minutes
After repeating 5 times, it was treated at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis and RX
A 1.4 kb DNA fragment containing the Rα gene was recovered from the gel and then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo) to obtain the plasmid pTBT-hRXRα.

【００９８】参考例２ａ（レポータープラスミドの作
製） アシル CoA オキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント
（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５'末端リン
酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。 PPRE-U：5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'（配列番号：３） PPRE-L：5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'（配列番号：４） まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした
後、プラスミド pBlueScript ＳＫ＋の SalI 部位に挿
入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、Ｐ
ＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミド pＢＳＳ−
ＰＰＲＥ４を選択した。ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・
ミニマム・プロモーター（Thymidine kinase minimum p
romoter）（ＴＫプロモーター）領域のクローニング
は、pＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、
米国］を鋳型とし、ルッコウ・ビー（Luckow,B）らが報
告［ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acid
s Res.）1987年、15（13）巻、5490頁］しているチミジ
ン・キナーゼ（Thymidine kinase）遺伝子のプロモータ
ー領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット TK-U：5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'（配列番号：５） TK-L：5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'（配列番号：６） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、AmpliW
ax PCR Gem １００（宝酒造製）を用いたホット・スタ
ート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣ
Ｒ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１２.
５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl
を混合して下層混液とした。また、鋳型として pＲＬ−
ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を１μ
l、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴ
Ｐ溶液１μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase（宝酒造
製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層
混液とした。上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem １
００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中
で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製
した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー
（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５
℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８
℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で
８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル
（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを含む１４０b
のＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue−Ｔ v
ector（宝酒造製）に挿入した。このプラスミドから制
限酵素 BglII と NcoI で切断することにより得たＴＫ
プロモーターを含む断片をプラスミド pＧＬ３−Basic
vector［プロメガ（Promega）社製、米国］のBglII−Nc
oI 断片と連結してプラスミド pＧＬ３−ＴＫを作製し
た。得られたプラスミド pＧＬ３−ＴＫのNheI−XhoI
断片４.９kbとプラスミド pＢＳＳ−ＰＰＲＥ４のNheI
−XhoI 断片２００b を連結することにより、プラスミ
ド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。このプラス
ミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを BamHI（宝酒造製）
で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処
理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。一方、pＧ
ＦＰ−Ｃ1（東洋紡製）を Bsu３６I（ＮＥＢ）で切断し
た後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により
末端平滑化し、１.６kbのＤＮＡ断片を得た。両ＤＮＡ
断片を連結することにより、レポータープラスミド pＧ
Ｌ３−４ＥＲＰＰ-ＴＫ neo を構築した。Reference Example 2a (Preparation of Reporter Plasmid) A DNA fragment containing the PPAR responsive element (PPRE) of acyl CoA oxidase was prepared using the following 5′-end phosphorylated synthetic DNA. PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 3) PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (SEQ ID NO: 4) First, after annealing PPRE-U and PPRE-L, plasmid pBlueScript It was inserted into the SalI site of SK +. By determining the nucleotide sequence of the insert, P
Plasmid pBSS- in which four PREs are tandemly linked
PPRE4 was selected. HSV thymidine kinase
Minimum promoter (Thymidine kinase minimum p
The cloning of the romoter) (TK promoter) region was carried out by pRL-TK vector [Promega,
Reported by Luckow, B, et al. [Nucleic Acids Research]
s Res.) 1987, 15 (13), 5490]]. A primer set TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 prepared with reference to the nucleotide sequence of the promoter region of the thymidine kinase gene. It was carried out by the PCR method using '(SEQ ID NO: 5) TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (SEQ ID NO: 6). PCR reaction is AmpliW
The hot start method was performed using ax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 10 × LA PC
R Buffer 2 μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.
2.5 μl each of 5 μM primer solution, 10 μl of sterile distilled water
Were mixed to obtain a lower layer mixed solution. In addition, pRL- as a template
1μ of TK vector [Promega, USA]
l, 10 × LA PCR Buffer 3 μl, 2.5 mM dNT
1 μl of P solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo) and 24.5 μl of sterilized distilled water were mixed to obtain an upper layer mixture. Apply AmpliWax PCR Gem 1 to the above lower layer mixture.
00 (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) was added, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. After setting the tube containing the reaction solution in the thermal cycler (Perkin Elmer, USA),
It was treated at 0 ° C. for 2 minutes. Furthermore, at 95 ° C for 15 seconds, 68
A cycle of 2 minutes at ℃ was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ℃ for 8 minutes. The obtained PCR product was electrophoresed on agarose gel (1%), and the TK promoter-containing 140b
DNA fragment of pT7 Blue-T v
I inserted it in an ector (Takara Shuzo). TK obtained from this plasmid by cutting with the restriction enzymes BglII and NcoI
The fragment containing the promoter was used as the plasmid pGL3-Basic
BglII-Nc of vector [Promega, USA]
Ligation with the oI fragment created the plasmid pGL3-TK. NheI-XhoI of the obtained plasmid pGL3-TK
Fragment 4.9 kb and NheI of plasmid pBSS-PPRE4
The plasmid pGL3-4ERPP-TK was prepared by ligating the -XhoI fragment 200b. This plasmid pGL3-4ERPP-TK was transformed into BamHI (Takara Shuzo).
After cleaving with, the ends were blunted by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment to obtain a DNA fragment. On the other hand, pG
FP-C1 (manufactured by Toyobo) was cleaved with Bsu36I (NEB) and blunt-ended with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) to obtain a DNA fragment of 1.6 kb. Both DNA
By ligating the fragments, the reporter plasmid pG
L3-4ERPP-TK neo was constructed.

【００９９】参考例３ａ（ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクロ
ーニング） ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、
グリーン（Greene）らが報告［ジーン・エクスプレッシ
ョン（Gene Expr.）、１９９５年、４（４−５）巻、２
８１−２９９頁］しているＰＰＡＲγ遺伝子の塩基配列
を参考に作製したプライマーセット PAG-U：5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'（配列番号：７） PAG-L：5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3'（配列番号：８） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、AmpliW
ax PCR Gem １００（宝酒造製）を用いたホット・スタ
ート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣ
Ｒ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１２.
５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl
を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト心臓
cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buf
fer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa LA Ta
q DNA polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２
４.５μlを混合して上層混液とした。上記した下層混液
にAmpliWax PCR Gem １００（宝酒造製）を１個添加
し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を
加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチュー
ブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米
国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さら
に、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３
５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られた
ＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰ
ＡＲγ遺伝子を含む１.４kbのＤＮＡ断片をゲルから回
収した後、pＴ７ Blue-Ｔ vector（宝酒造製）に挿入
し、プラスミド pＴＢＴ−hＰＰＡＲγを得た。Reference Example 3a (Cloning of human PPARγ gene) Cloning of human PPARγ gene was carried out using cardiac cDNA.
(Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template,
Reported by Greene et al. [Gene Expr., 1995, Volume 4 (4-5), 2
81-299], the primer set PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3 '(SEQ ID NO: 7) PAG-L : 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3 '(SEQ ID NO: 8). PCR reaction is AmpliW
The hot start method was performed using ax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 10 × LA PC
R Buffer 2 μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.
2.5 μl each of 5 μM primer solution, 10 μl of sterile distilled water
Were mixed to obtain a lower layer mixed solution. Also, the human heart as a template
1 μl of cDNA (1 ng / ml), 10 × LA PCR Buf
fer 3 μl, 2.5 mM dNTP solution 1 μl, TaKaRa LA Ta
q DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 μl, sterile distilled water 2
4.5 μl was mixed to obtain an upper layer mixed solution. One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) was added to the above-mentioned lower layer mixed solution, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixed solution was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (manufactured by Perkin Elmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. In addition, 3 cycles of 95 ° C for 15 seconds and 68 ° C for 2 minutes
After repeating 5 times, it was treated at 72 ° C. for 8 minutes. The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis and PP
A 1.4 kb DNA fragment containing the ARγ gene was recovered from the gel and then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo) to obtain a plasmid pTBT-hPPARγ.

【０１００】参考例1 COS-1細胞によるヒトPPARγ1 タ
ンパク質の調製 150cm² tissue culture flask（コーニング社）にCOS-1
細胞を5x10⁶個播種し、37℃ 5％ CO₂条件下で24時間培
養した。トランスフェクションはリポフェクトアミン
（GIBCO BRL）を用いて行った。すなわち、125μlのリ
ポフェクトアミン、100μlのPLUS Reagent、15μg のhP
PARγ発現プラスミド（参考例３ａで得られたプラスミ
ド pＴＢＴ−hＰＰＡＲγ）をopti-MEM（GIBCO BRL）に
混合してトランスフェクション混合液を作製した。COS-
1細胞に25mlのトランスフェクション混合液を添加し、3
7℃、5％ CO₂条件下で3時間培養した。次いで、活性炭
(シグマ)で処理した10%FCSを含むDMEM培地（日研生物医
学研究所）を25ml添加し、さらに、37℃、5％ CO₂条件
下で培養した。24時間後、活性炭で処理した5%FCSを含
むDMEM培地（日研生物医学研究所）50mlで置換し、さら
に、37℃、5％ CO₂条件下で培養した。48時間後、トラ
ンスフェクションした細胞を回収し、TEG buffer (10 m
M Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol)で洗
浄した。細胞は1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH
7.2), 1 mM EDTA, 10% glycerol, 7μl/100mlβ-merca
ptoethanol, 10 mM Na molybdate, 1 mM dithiothreito
l, 2 tablets/100ml Protease inhibitor Cocktail tab
lets (Boehringer Mannheim))に懸濁し、細胞溶解のた
めに、液体窒素で凍結し、氷上で融解した。細胞の細片
を取り除くため、抽出液は228,000xg、4℃で、20 min遠
心分離し、上清を使用するまで-80℃で保存した。 参考例2 ヒトPPARγ、RXRα発現用プラスミドおよびレ
ポータープラスミドのCOS1細胞への共導入 150cm² tissue culture flask（コーニング社）にCOS-1
細胞を5x10⁶個播種し、37℃ 5％ CO₂条件下で24時間培
養した。トランスフェクションはリポフェクトアミン
（GIBCO BRL）を用いて行った。すなわち、125μlのリ
ポフェクトアミン、100μlのPLUS Reagent、hPPARγ発
現プラスミド（参考例３ａで得られたプラスミド pＴＢ
Ｔ−hＰＰＡＲγ）およびhRXRα発現プラスミド（参考
例１ａで得られたプラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲα）を
各2.5μg、レポータープラスミド（参考例２ａで得られ
たレポータープラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ-ＴＫ ne
o）を5μg、pRL-Tk（Promega）を5μg、opti-MEM（GIBC
O BRL）に混合してトランスフェクション混合液を作製
した。COS-1細胞に25mlのトランスフェクション混合液
を添加し、37℃、5％ CO₂条件下で3時間培養した。次い
で、0.1%のBSA(脂肪酸不含)（和光純薬）を含むDMEM培
地（日研生物医学研究所）を25ml添加し、さらに、37
℃、5％ CO₂条件下で24時間培養した。Reference Example 1 Preparation of human PPARγ1 protein using COS-1 cells COS-1 was added to a 150 cm ² tissue culture flask (Corning).
5 × 10 ⁶ cells were seeded and cultured at 37 ° C. under 5% CO ₂ for 24 hours. Transfection was performed using Lipofectamine (GIBCO BRL). That is, 125 μl lipofectamine, 100 μl PLUS Reagent, 15 μg hP
The PARγ expression plasmid (plasmid pTBT-hPPARγ obtained in Reference Example 3a) was mixed with opti-MEM (GIBCO BRL) to prepare a transfection mixture. COS-
Add 25 ml of transfection mix to 1 cell and
The cells were cultured at 7 ° C and 5% CO ₂ for 3 hours. Then activated carbon
(Sigma) -treated DMEM medium containing 10% FCS (Nikken Biomedical Research Institute) was added in an amount of 25 ml, and further cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO ₂ . After 24 hours, the medium was replaced with 50 ml of DMEM medium (Niken Biomedical Research Institute) containing 5% FCS treated with activated carbon, and further cultured at 37 ° C. under 5% CO ₂ . After 48 hours, the transfected cells were harvested and TEG buffer (10 m
It was washed with M Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol). Cells are 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH
7.2), 1 mM EDTA, 10% glycerol, 7 μl / 100 ml β-merca
ptoethanol, 10 mM Na molybdate, 1 mM dithiothreito
l, 2 tablets / 100ml Protease inhibitor Cocktail tab
suspension (lets (Boehringer Mannheim)), frozen in liquid nitrogen and thawed on ice for cell lysis. The extract was centrifuged at 228,000 xg at 4 ° C for 20 min to remove cell debris, and the supernatant was stored at -80 ° C until use. Reference Example 2 Co-introduction of human PPARγ, RXRα expression plasmid and reporter plasmid into COS1 cells COS-1 in 150 cm ² tissue culture flask (Corning)
5 × 10 ⁶ cells were seeded and cultured at 37 ° C. under 5% CO ₂ for 24 hours. Transfection was performed using Lipofectamine (GIBCO BRL). That is, 125 μl of lipofectamine, 100 μl of PLUS Reagent, hPPARγ expression plasmid (the plasmid pTB obtained in Reference Example 3a)
T-hPPARγ) and hRXRα expression plasmid (plasmid pTBT-hRXRα obtained in Reference Example 1a) (2.5 μg each), reporter plasmid (reporter plasmid pGL3-4ERPP-TKne obtained in Reference Example 2a).
o) 5 μg, pRL-Tk (Promega) 5 μg, opti-MEM (GIBC
OBRL) to prepare a transfection mixture. 25 ml of the transfection mixture was added to COS-1 cells, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO ₂ for 3 hours. Then, 25 ml of DMEM medium (Nikken Biomedical Research Institute) containing 0.1% BSA (free of fatty acids) (Wako Pure Chemical Industries) was added, and 37
Cultivation was carried out for 24 hours at 5 ° C. and 5% CO ₂ .

【０１０１】参考例3 4−[（4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシ）メチ
ル]−2−（2−フリル）−5−メチルオキサゾール（1.47
ｇ）、3−(3−フェニル−1Ｈ−ピラゾール−4−イル)プ
ロピオン酸エチル（0.90ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミ
ド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油
性、0.16 g）を室温で加えた。反応混合物を室温で4時
間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、3−[1−(4−{［2−(2
−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ}−
3−メトキシベンジル)−3−フェニル−1Ｈ−ピラゾール
−4−イル］プロピオン酸エチルを無色油状物として得
た（1.90g、収率95%）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3
H, s), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.4
Hz), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.05 (2
H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz),
6.79-6.83 (2H, m), 7.95-7.02 (2H, m), 7.20-7.46
(4H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m)。 参考例4 3−[1−(4−{［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサ
ゾリル］メトキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェニ
ル−1Ｈ−ピラゾール−4−イル]プロピオン酸エチル
（1.90ｇ）、テトラヒドロフラン（7ｍＬ）、及びエタ
ノール（7ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム
水溶液（7ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応
混合物に１規定塩酸（7ｍＬ）と水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して3−[1−(4−{［2−(2−
フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ}−3
−メトキシベンジル)−3−フェニル−1Ｈ−ピラゾール
−4−イル]プロピオン酸の結晶を得た（1.50ｇ、収率83
％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズ
ム晶を得た。融点125〜126℃Reference Example 3 4-[(4-chloromethyl-2-methoxyphenoxy) methyl] -2- (2-furyl) -5-methyloxazole (1.47
g), sodium 3-hydride (60%, oily, 0.16 g) in a mixture of ethyl 3- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) propionate (0.90 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL). Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a residue, which was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , 3- [1- (4-[[2- (2
-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy}-
Ethyl 3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] propionate was obtained as a colorless oil (1.90 g, yield 95%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (3
H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.4)
Hz), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.05 (2
H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz),
6.79-6.83 (2H, m), 7.95-7.02 (2H, m), 7.20-7.46
(4H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m). Reference Example 4 3- [1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] A 1N aqueous sodium hydroxide solution (7 mL) was added to a mixture of ethyl propionate (1.90 g), tetrahydrofuran (7 mL), and ethanol (7 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid (7 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- [1- (4-{[2- (2-
Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3
A crystal of -methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] propionic acid was obtained (1.50 g, yield 83).
%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 125-126 ℃

【０１０２】参考例5 4−[（4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシ）メチ
ル]−2−（2−フリル）−5−メチルオキサゾール（11.4
8ｇ）、3−フェニル−1Ｈ−ピラゾール−4−カルボン酸
エチル（4.95ｇ）、無水炭酸カリウム（3.48ｇ）および
N,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物を90℃
で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、1−(4−{［2−
(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ}
−3−メトキシベンジル)−3−フェニル−1Ｈ−ピラゾー
ル−4−カルボン酸エチルの結晶を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た（6.47
g、収率55%）。融点123〜124℃。 参考例6 1−(4−{［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリ
ル］メトキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェニル−
1Ｈ−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（6.28ｇ）のテ
トラヒドロフラン（100ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リ
チウムアルミニウム（0.46ｇ）を加えた後、室温で2時
間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム・１０水和
物（3.93ｇ）を加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物をろ過により除去した
後、ろ液を濃縮した。得られた結晶をろ取し、[1−(4−
{［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メ
トキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェニル−1Ｈ−
ピラゾール−4−イル]メタノールを得た(5.61ｇ、収率9
8％)。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点125
〜126℃。Reference Example 5 4-[(4-chloromethyl-2-methoxyphenoxy) methyl] -2- (2-furyl) -5-methyloxazole (11.4
8 g), ethyl 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (4.95 g), anhydrous potassium carbonate (3.48 g) and
N, N-dimethylformamide (100 mL) mixture at 90 ° C
Stir for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-
From the elution part of hexane (1: 2, v / v), 1- (4-{[2-
(2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy}
Crystals of ethyl-3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate were obtained. Ethyl acetate-
Recrystallization from hexane gave colorless prism crystals (6.47
g, yield 55%). Melting point 123-124 ° C. Reference Example 6 1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-
Lithium aluminum hydride (0.46 g) was added to a tetrahydrofuran (100 mL) solution of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (6.28 g) at 0 ° C., and then the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Sodium sulfate decahydrate (3.93 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The obtained crystals were collected by filtration and [1- (4-
{[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-
Pyrazol-4-yl] methanol was obtained (5.61 g, yield 9
8%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 125
~ 126 ° C.

【０１０３】参考例7 [1−(4−{［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾ
リル］メトキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェニル
−1Ｈ−ピラゾール−4−イル]メタノール（3.0ｇ）、活
性二酸化マンガン（10.0ｇ）およびテトラヒドロフラン
（100ｍｌ）の混合物を室温で3日間かき混ぜた。二酸化
マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮して得ら
れた結晶をろ取し、1−［4−［［2−(2−フリル)−5−
メチル−4−オキサゾリル］メトキシ］−3−メトキシベ
ンジル］−3−フェニル−1Ｈ−ピラゾール−4−カルボ
アルデヒドを得た(2.62ｇ、収率87％)。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。融点106〜107℃。Reference Example 7 [1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl ] A mixture of methanol (3.0 g), active manganese dioxide (10.0 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred at room temperature for 3 days. After removing manganese dioxide by filtration, the crystals obtained by concentrating the filtrate were collected by filtration, and 1- [4-[[2- (2-furyl) -5-
Methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-methoxybenzyl] -3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde was obtained (2.62 g, 87% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 106-107 ° C.

【０１０４】参考例8 チオプロピオンアミド(３．０ｇ)、１，３−ジクロロ−
２−プロパノン(４．７０ｇ)およびエタノール(５０mL)
の混合物を1．5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加えた。混合物を飽和重曹水
および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−
エチルチアゾールを褐色油状物として得た（4．87ｇ、
収率９０％）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.04 (2
H, q, J=7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.16 (1H, s)。 参考例9 4−クロロメチル−2−エチルチアゾール(４．８７ｇ)、
トリフェニルホスフィン(７．８９ｇ)と、アセトニトリ
ル(１００ｍＬ)の混合物を15時間加熱還流した。反応混
合物を濃縮後、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄
し、[(２-エチル−4−チアゾリル)メチル]トリフェニル
ホスホニウムクロリドを無色結晶(１０．０２ｇ、収率
７９％)として得た。アセトニトリル−ジエチルエーテ
ルから再結晶した。融点２２２〜２２3℃。Reference Example 8 Thiopropionamide (3.0 g), 1,3-dichloro-
2-propanone (4.70 g) and ethanol (50 mL)
The mixture was heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and ethyl acetate was added to the residue. The mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) to give 4-chloromethyl-2-.
Ethyl thiazole was obtained as a brown oil (4.87 g,
Yield 90%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (2
H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.16 (1H, s). Reference Example 9 4-chloromethyl-2-ethylthiazole (4.87 g),
A mixture of triphenylphosphine (7.89 g) and acetonitrile (100 mL) was heated under reflux for 15 hours. After the reaction mixture was concentrated, the precipitated crystals were washed with diethyl ether to obtain [(2-ethyl-4-thiazolyl) methyl] triphenylphosphonium chloride as colorless crystals (10.02 g, yield 79%). Recrystallized from acetonitrile-diethyl ether. Melting point 222-223 ° C.

【０１０５】実施例１ 3−[1−(4−{［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサ
ゾリル］メトキシ}−3−メトキシベンジル )−3−フェ
ニル−1Ｈ−ピラゾール−4−イル]プロピオン酸(0.60
ｇ)のテトラヒドロフラン溶液（80ｍＬ）に、4−メチル
モルホリン(0.16ｇ)とクロロ炭酸イソブチル(0.23ｇ)を
順次、0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間かき混
ぜ、不溶物をろ取して除き、ろ液をヒドラジン一水和物
(0.30ｇ)とテトラヒドロフラン(20ｍＬ)の混合物に0℃
で滴下した。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。得られる残留物、オルト酪
酸トリメチル(0.54ｇ)、メタンスルホン酸(0.02ｇ)と
1、4−ジオキサン(50ｍＬ)の混合物を110℃で1時間かき
混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−{2−[1−(4
−{[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メ
トキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−4−イル]エチル}−5−プロピル−1,3,4−
オキサジアゾールの結晶を得た（0.49g、収率70%）。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得
た。融点123〜124℃ 実施例２ 1−(4−{［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリ
ル］メトキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェニル−
1Ｈ−ピラゾール−4−カルボアルデヒド（0.70ｇ）、メ
チレンジホスホン酸テトラエチル（0.49ｇ）とN,N-ジメ
チルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウ
ム（60％、油性、0.07 g）を室温で加えた。反応混合物
を室温で2日間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（5：1，ｖ／ｖ）溶出部から、（Ｅ）
−2−[1−(4−{[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキ
サゾリル]メトキシ}−3−メトキシベンジル)−3−フェ
ニル−1Ｈ−ピラゾール−4−イル]エテニルホスホン酸
ジエチルを無色油状物として得た（0.52ｇ、収率57
%）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.31 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.42 (3
H, s), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.09
(2H, q, J=7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.8
6 (1H, dd, J=18.6, 17.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J=3.4,
1.8 Hz), 6.84-7.07 (4H, m), 7.32-7.59 (8H, m)。Example 1 3- [1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-4 -Yl] propionic acid (0.60
4-Methylmorpholine (0.16 g) and isobutyl chlorocarbonate (0.23 g) were sequentially added to a tetrahydrofuran solution (80 mL) of g) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was mixed with hydrazine monohydrate.
(0.30g) and tetrahydrofuran (20mL) at 0 ℃
It was dripped at. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. With the resulting residue, trimethyl orthobutyrate (0.54 g) and methanesulfonic acid (0.02 g)
A mixture of 1,4-dioxane (50 mL) was stirred at 110 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-
From the elution part of hexane (1: 4, v / v), 2- {2- [1- (4
-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-
Pyrazol-4-yl] ethyl} -5-propyl-1,3,4-
Crystals of oxadiazole were obtained (0.49 g, yield 70%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 123-124 ° C Example 2 1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-
1H-pyrazole-4-carbaldehyde (0.70 g), tetraethyl methylenediphosphonate (0.49 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) in a mixture of sodium hydride (60%, oily, 0.07 g) at room temperature added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (5: 1, v / v) to give (E).
-2- [1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] ethenylphosphonic acid Diethyl was obtained as a colorless oil (0.52 g, yield 57)
%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.31 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.42 (3
H, s), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.09
(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.8
6 (1H, dd, J = 18.6, 17.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.4,
1.8 Hz), 6.84-7.07 (4H, m), 7.32-7.59 (8H, m).

【０１０６】実施例３ 3−[1−({6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リル)メトキシ]−3−ピリジル}メチル)−3−フェニル−
1Ｈ−ピラゾール−4−イル]プロピオン酸(0.40ｇ)のテ
トラヒドロフラン溶液（50ｍＬ）に、4−メチルモルホ
リン(0.11ｇ)とクロロ炭酸イソブチル(0.15ｇ)を順次、
0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間かき混ぜ、不溶
物をろ取して除き、ろ液をヒドラジン一水和物(0.21ｇ)
とテトラヒドロフラン(30ｍＬ)の混合物に0℃で滴下し
た。反応混合物を0℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。得られる残留物、オルト酪酸トリメチル
(0.36ｇ)、メタンスルホン酸(0.015ｇ)とテトラヒドロ
フラン(50ｍＬ)の混合物を1.5時間加熱還流した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−メタノール（50：1，ｖ／
ｖ）溶出部から、2−[(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル)メトキシ]−5−（{3−フェニル−4−[2−(5
−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチ
ル]−1Ｈ−ピラゾール−1−イル}メチル）ピリジンを無
色油状物として得た（0.31g、収率69%）。 NMR(CDCl_３)δ: 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.63-1.84
(2H, m), 2.48 (3H, s),2.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.97
-3.17 (4H, m), 5.22 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1
H, d, J=8.0 Hz), 7.29-7.62 (10H, m), 7.99-8.04 (2
H, m), 8.13 (1H,d, J=1.8 Hz)。Example 3 3- [1-({6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl} methyl) -3-phenyl-
To a tetrahydrofuran solution (50 mL) of 1H-pyrazol-4-yl] propionic acid (0.40 g), 4-methylmorpholine (0.11 g) and isobutyl chlorocarbonate (0.15 g) were sequentially added,
Added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was hydrazine monohydrate (0.21 g).
And a mixture of tetrahydrofuran (30 mL) were added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The resulting residue, trimethyl orthobutyrate
(0.36 g), a mixture of methanesulfonic acid (0.015 g) and tetrahydrofuran (50 mL) was heated under reflux for 1.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, which was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-methanol (50: 1, v /
v) From the elution part, 2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-({3-phenyl-4- [2- (5
-Propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) pyridine was obtained as a colorless oil (0.31 g, 69% yield). NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.84
(2H, m), 2.48 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97
-3.17 (4H, m), 5.22 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1
H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.62 (10H, m), 7.99-8.04 (2
H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz).

【０１０７】実施例4 1−（４−｛[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキ
サゾリル]メトキシ｝−３−メトキシベンジル）−３−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
（１．１６ｇ）、[(２-エチル−４−チアゾリル)メチ
ル]トリフェニルホスホニウムクロリド（１．６１
ｇ）、無水炭酸カリウム（０．５３ｇ）およびN,N-ジメ
チルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で１５時
間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（２：３から３:２，ｖ／ｖ）で溶出し、４−｛[４
−（｛４−[（Z）−２−（２−エチル−４−チアゾリ
ル）エテニル]−３−フェニル−１H−ピラゾール−１−
イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ]メチル｝−
２−(２−フリル)−５−メチルオキサゾールを無色油状
物として得た（０．０８ｇ、収率６％）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:1.33 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.41 (3H,
s), 2.92 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 5.05 (2
H, m), 5.27 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.45
(1H, d, J=12.4 Hz), 6.51-6.54 (1H, m), 6.80-6.88
(2H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.34-7.46 (4H, m), 7.5
3-7.54 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.25 (1H, s)。 また、続いて得られる溶出部から４−｛[４−（｛４−
[（Ｅ）−２−（２−エチル−４−チアゾリル）エテニ
ル]−３−フェニル−１H−ピラゾール−１−イル｝メチ
ル）−２−メトキシフェノキシ]メチル｝−２−(２−フ
リル)−５−メチルオキサゾールを無色油状物として得
た（１．１９ｇ、収率８２％）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:1.38 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.41 (3H,
s), 3.01 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 5.06 (2
H, s), 5.28 (2H, s), 6.50-6.54 (1H, m), 6.74(1H,
d, J=15.6 Hz), 6.85-7.06 (5H, m), 7.26-7.54 (6H,
m), 7.65-7.69 (2H, m)。 実施例5 １−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）ベンジル］−３−（２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ）、
[(２-エチル−4−チアゾリル)メチル]トリフェニルホス
ホニウムクロリド（１．４０ｇ）、無水炭酸カリウム
（０．４６ g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（３
０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間かき混ぜた。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３から３:
２，ｖ／ｖ）で溶出し、４−｛[４−（｛４−[(E)−２
−（２−エチル−４−チアゾリル）エテニル]−３−(２
−チエニル)−1H−ピラゾール−１−イル｝メチル）フ
ェノキシ]メチル｝−５−メチル−２−フェニルオキサ
ゾールを無色油状物として得た。（０．９５ｇ、収率７
７％）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:1.40 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.44 (3H,
s), 3.03 (2H, q, J=7.5 Hz), 5.00 (2H, s), 5.26 (2
H, s), 6.75 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.00
-7.12 (3H, m), 7.25-7.46(9H, m), 7.99-8.02 (2H,
m)。Example 4 1- (4-{[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy} -3-methoxybenzyl) -3-
Phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (1.16 g), [(2-ethyl-4-thiazolyl) methyl] triphenylphosphonium chloride (1.61)
g), anhydrous potassium carbonate (0.53 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) were stirred at room temperature for 15 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3 to 3: 2, v / v), and 4-{[4
-({4-[(Z) -2- (2-ethyl-4-thiazolyl) ethenyl] -3-phenyl-1H-pyrazole-1-
Il} methyl) -2-methoxyphenoxy] methyl}-
2- (2-Furyl) -5-methyloxazole was obtained as a colorless oil (0.08 g, yield 6%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.41 (3H,
s), 2.92 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 5.05 (2
H, m), 5.27 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.45
(1H, d, J = 12.4 Hz), 6.51-6.54 (1H, m), 6.80-6.88
(2H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.34-7.46 (4H, m), 7.5
3-7.54 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.25 (1H, s). In addition, 4-{[4-({4-
[(E) -2- (2-Ethyl-4-thiazolyl) ethenyl] -3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl} methyl) -2-methoxyphenoxy] methyl} -2- (2-furyl)- 5-Methyloxazole was obtained as a colorless oil (1.19 g, yield 82%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.41 (3H,
s), 3.01 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 5.06 (2
H, s), 5.28 (2H, s), 6.50-6.54 (1H, m), 6.74 (1H,
d, J = 15.6 Hz), 6.85-7.06 (5H, m), 7.26-7.54 (6H,
m), 7.65-7.69 (2H, m). Example 5 1- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -3- (2-thienyl) -1
H-pyrazole-4-carbaldehyde (1.0 g),
[(2-Ethyl-4-thiazolyl) methyl] triphenylphosphonium chloride (1.40 g), anhydrous potassium carbonate (0.46 g) and N, N-dimethylformamide (3
(0 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (2: 3 to 3 :).
2, v / v) and 4-{[4-({4-[(E) -2
-(2-Ethyl-4-thiazolyl) ethenyl] -3- (2
-Thienyl) -1H-pyrazol-1-yl} methyl) phenoxy] methyl} -5-methyl-2-phenyloxazole was obtained as a colorless oil. (0.95 g, yield 7
7%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.44 (3H,
s), 3.03 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.00 (2H, s), 5.26 (2
H, s), 6.75 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.00
-7.12 (3H, m), 7.25-7.46 (9H, m), 7.99-8.02 (2H,
m).

【０１０８】実施例6 １−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）ベンジル］−３−（２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４６
g）、メチレンジホスホン酸テトラエチル（０．３２
ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混
合物に水素化ナトリウム（６０％、油性、０．０５ g）
を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜ
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：
１から９:１，ｖ／ｖ）で溶出し、（Z）−２−（１−
｛４−[(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル)メトキシ]ベンジル｝−３−（２−チエニル）−１H
−ピラゾール−４−イル）エテニルホスホン酸ジエチル
を無色油状物として得た（０．０５ｇ、収率８％）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:1.21 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.43 (3H,
s), 3.90-4.05 (4H, m), 4.97 (2H, s), 5.26 (2H,
s), 5.57 (1H, dd, J=16.8, 14.4 Hz), 6.96-7.45(11H,
m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.49 (1H, s)。 また、続いて得られる溶出部から（Ｅ）−２−（１−
｛４−[(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル)メトキシ]ベンジル｝−３−（２−チエニル）−１H
−ピラゾール−４−イル）エテニルホスホン酸ジエチル
を無色油状物として得た（０．３６ｇ、収率６１％）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:1.33 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.45 (3H,
s), 4.01-4.16 (4H, m), 5.00 (2H, s), 5.25 (2H,
s), 5.89 (1H, dd, J=18.6, 17.4 Hz), 7.01-7.12(3H,
m), 7.25-7.65 (9H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。 実施例7 １−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）ベンジル］−４−フェニルピロール−３
−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）およびメチレンビスホ
スホン酸テトラエチル（４６ｍｇ）をN,N-ジメチルホル
ムアミド（６ｍL）に溶解した。得られる溶液に水素化
ナトリウム（６０％、油性、６．５ｍｇ）を室温で加
え、16時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定
塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ア
セトン−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から（E）
−２−｛１−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−４−フェニルピロ
ール−３−イル｝エテニルホスホン酸ジエチル（５６ｍ
ｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl_３)δ:1.30(6H, t, J=7 Hz), 2.44(3H, s),
3.9-4.15(4H, m), 4.99(4H, s), 5.77(1H, dd, J=20,
17.5 Hz), 6.69(1H, d, J=2 Hz), 6.95-7.55(14H, m),
7.95-8.1(2H, m)。Example 6 1- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -3- (2-thienyl) -1
H-pyrazole-4-carbaldehyde (0.46
g), tetraethyl methylenediphosphonate (0.32
g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) in a mixture of sodium hydride (60%, oily, 0.05 g)
Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (4:
1 to 9: 1, v / v) and (Z) -2- (1-
{4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} -3- (2-thienyl) -1H
Diethyl-pyrazol-4-yl) ethenylphosphonate was obtained as a colorless oil (0.05 g, yield 8%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H,
s), 3.90-4.05 (4H, m), 4.97 (2H, s), 5.26 (2H,
s), 5.57 (1H, dd, J = 16.8, 14.4 Hz), 6.96-7.45 (11H,
m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.49 (1H, s). Further, from the elution part obtained subsequently, (E) -2- (1-
{4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} -3- (2-thienyl) -1H
Diethyl-pyrazol-4-yl) ethenylphosphonate was obtained as a colorless oil (0.36 g, 61% yield). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.33 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H,
s), 4.01-4.16 (4H, m), 5.00 (2H, s), 5.25 (2H,
s), 5.89 (1H, dd, J = 18.6, 17.4 Hz), 7.01-7.12 (3H,
m), 7.25-7.65 (9H, m), 7.99-8.04 (2H, m). Example 7 1- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenylpyrrole-3
-Carboxaldehyde (60 mg) and tetraethyl methylenebisphosphonate (46 mg) were dissolved in N, N-dimethylformamide (6 mL). Sodium hydride (60%, oily, 6.5 mg) was added to the obtained solution at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hr. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with acetone-hexane (1: 2, v / v) (E).
-2- {1- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
Oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenylpyrrol-3-yl} ethenylphosphonate diethyl (56m
g, yield 72%) was obtained as a colorless oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (6H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s),
3.9-4.15 (4H, m), 4.99 (4H, s), 5.77 (1H, dd, J = 20,
17.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2 Hz), 6.95-7.55 (14H, m),
7.95-8.1 (2H, m).

【０１０９】実施例8 １−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）ベンジル］−４−フェニルピロール−３
−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）、［（２−エチル−
４−チアゾリル）メチル］トリフェニルホスホニウムク
ロリド（１４０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４７ｍｇ）
およびN,N-ジメチルホルムアミド（１０ｍL）の混合物
を１００℃で２４時間かき混ぜた。反応混合物を水に注
ぎ、２規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出
部から４−｛［４−（｛３−［（Ｅ）−２−（２−エチ
ル−４−チアゾリル）エテニル］−４−フェニルピロー
ル−１−イル｝メチル）フェノキシ］メチル｝−５−メ
チル−２−フェニルオキサゾール（３０ｍｇ、収率２４
％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl_３)δ:1.38(3H, t, J=7.5 Hz), 2.44(3H,
s), 3.01(2H, q, J=7.5 Hz), 4.99(2H, s), 5.01(2H,
s), 6.71(1H, d, J=2 Hz), 6.73(1H, d, J=16 Hz),6.81
(1H, s), 6.95(1H, d, J=2 Hz), 7.01(2H, d, J=9 Hz),
7.19(2H, d, J=9Hz), 7.2-7.55(9H, m), 7.95-8.1(2H,
m)。Example 8 1- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenylpyrrole-3
-Carbaldehyde (100 mg), [(2-ethyl-
4-thiazolyl) methyl] triphenylphosphonium chloride (140 mg), anhydrous potassium carbonate (47 mg)
And a mixture of N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4-{[4-({3-[(E) -2- (2-ethyl-4) from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate). -Thiazolyl) ethenyl] -4-phenylpyrrol-1-yl} methyl) phenoxy] methyl} -5-methyl-2-phenyloxazole (30 mg, yield 24
%) As a colorless oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.44 (3H,
s), 3.01 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H,
s), 6.71 (1H, d, J = 2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 6.81
(1H, s), 6.95 (1H, d, J = 2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz),
7.19 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-7.55 (9H, m), 7.95-8.1 (2H,
m).

【０１１０】 製剤例１（カプセルの製造） １）実施例１の化合物 ３０ mg ２）微粉末セルロース １０ mg ３）乳糖 １９ mg ４）ステアリン酸マグネシウム １ mg 計 ６０ mg １）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプ
セルに充填する。 製剤例２（錠剤の製造） １）実施例１の化合物 ３０ g ２）乳糖 ５０ g ３）トウモロコシデンプン １５ g ４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g ５）ステアリン酸マグネシウム １ g １０００錠 計 １４０ g １）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０
mgを含有する錠剤１０００錠を得る。Formulation Example 1 (Production of Capsule) 1) Compound of Example 1 30 mg 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg Total 60 mg 1), 2), 3) And 4) are mixed and filled into a gelatin capsule. Formulation Example 2 (Production of tablets) 1) Compound of Example 1 30 g 2) Lactose 50 g 3) Corn starch 15 g 4) Carboxymethylcellulose calcium 44 g 5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets Total 140 g 1), The whole amount of 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried in vacuum, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sized powder, and the mixture is compressed with a tableting machine. Thus, 1 tablet of compound 30 of Example 1
1000 tablets containing mg are obtained.

【０１１１】[0111]

【発明の効果】本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂
質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗
性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイ
ド関連受容体機能調節活性に優れ、例えば糖尿病（例、
１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療
剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステ
ロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・
治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増
強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired GlucoseToleran
ce）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病へ
の移行抑制剤として用いることができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention is excellent in blood glucose lowering action, blood lipid lowering action, blood insulin lowering action, insulin resistance improving action, insulin sensitivity enhancing action and retinoid-related receptor function regulating activity, for example, in diabetes ( Example,
Prophylactic / therapeutic agent for type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc .; prevention of hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.)
Therapeutic agent; insulin sensitizer; insulin sensitivity enhancer; glucose intolerance [IGT (Impaired GlucoseToleran
ce)] as a preventive / therapeutic agent; and an inhibitor for the transition from impaired glucose tolerance to diabetes.

【０１１２】[0112]

【配列表】[Sequence list]

SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> 5-Membered Heterocyclic Compounds <130> B02193 <150> JP 2001-186952 <151> 2001-06-20 <160> 8 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33 <210> 3 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 3 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 4 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 4 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36 <210> 5 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 5 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 6 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28 <210> 7 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 7 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 8 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 8 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33 SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> 5-Membered Heterocyclic Compounds <130> B02193 <150> JP 2001-186952 <151> 2001-06-20 <160> 8 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33 <210> 3 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 3 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 4 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 4 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36 <210> 5 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 5 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 6 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28 <210> 7 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 7 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 8 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 8 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｚ 9/6503 9/6503 (72)発明者 木村 宏之 大阪府堺市大浜中町１丁２番20号808 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB01 BB03 BB08 CC52 CC75 CC92 DD04 DD12 DD22 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC82 DA34 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC33 ZC35 ZC42 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 3/04 A61P 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 43/00 43/00 C07D 417/14 C07D 417/14 C07F 9/572 C07F 9/572 Z 9/6503 9/6503 (72) Inventor Hiroyuki Kimura 1-8-20 Ohama-nakacho, Sakai-shi, Osaka 808 F-term (reference) 4C063 AA03 AA05 BB01 BB03 BB08 CC52 CC75 CC92 DD04 DD12 DD22 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC82 DA34 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC33 ZC35 ZC42 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27

Claims (25)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を；ＸおよびＹは同一ま
たは異なって結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、
−ＣＳ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＲ^３（ＯＲ^４）
−、−ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ ^６−または−ＮＲ^６ＣＯ−
（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を、Ｒ^４は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ
^５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
アミノ基の保護基を、Ｒ^６は水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｑは炭素数１ないし
２０の２価の炭化水素残基を；環Ａは１ないし３個の置
換基をさらに有していてもよい芳香環を；ｎは１ないし
８の整数を；環Ｂは１ないし３個の置換基をさらに有し
ていてもよい含窒素５員複素環を；Ｗは炭素数１ないし
２０の２価の炭化水素残基を；Ｖは結合手、酸素原子、
硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７−または−
ＮＲ^７ＣＯ− （Ｒ^７は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す）を；Ｒ^２は−ＰＯ（ＯＲ^８）
（ＯＲ^９） （Ｒ^８およびＲ^９は同一または異なって水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、
またＲ^８およびＲ^９は結合して置換されていてもよい環
を形成していてもよい）、−ＣＯＲ^１０ （Ｒ^{１ ０}は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す）、置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基を示す。ただし、環Bは式：−Wa
−(C＝O)−R^a （Waは結合手または炭素数１ないし２０
の２価の炭化水素残基を、R^aは−OR^b（R^bは水素原子ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−
NR^cR^d（R^cおよびR^dは同一または異なって水素原子、置
換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい
複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示
し、またR^cおよびR^dは結合して環を形成していてもよ
い）を示す）で示される置換基を有しない。また、Ｖが
結合手であるとき、Ｒ^２は−(C＝O)−R^e （R^eは−OR^f
（R^fは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
を示す）または−NR^gR^h（R^gおよびR^hは同一または異な
って水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換
されていてもよい複素環基、または置換されていてもよ
いアシル基を示し、またR^gおよびR^hは結合して環を形成
していてもよい）を示す）で示される置換基で置換され
た炭化水素基でない。］で表される化合物またはその
塩。1. A general formula [Chemical 1] [In the formula, R¹Is an optionally substituted hydrocarbon group or
An optionally substituted heterocyclic group; X and Y are the same
Or differently, a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-,
-CS-, -SO-, -SO_Two-, -CR^Three(OR^Four)
-, -NR⁵-, -CONR ⁶-Or-NR⁶CO-
    (R^ThreeIs a hydrogen atom or an optionally substituted carbon
The hydrogen group is^FourIs a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, R
⁵Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or
Amino group protecting group is⁶Is a hydrogen atom or substituted
Represents a hydrocarbon group which may be present); Q is a carbon number of 1 to
20 divalent hydrocarbon residues; ring A has 1 to 3 positions
An aromatic ring which may further have a substituent; n is 1 to
An integer of 8; Ring B further has 1 to 3 substituents
Optionally a nitrogen-containing 5-membered heterocycle; W is 1 to
20 divalent hydrocarbon residues; V is a bond, an oxygen atom,
Sulfur atom, -SO-, -SO_Two-, -NR⁷-Or-
NR⁷CO- (R⁷Is a hydrogen atom or is substituted
Represents a good hydrocarbon group); R^TwoIs -PO (OR⁸)
(OR⁹) (R⁸And R⁹Is the same or different water
Represents an elementary atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
Also R⁸And R⁹Is a ring that is optionally bonded and substituted
May be formed), -COR¹⁰  (R^{1 0}Is water
Indicates an elementary atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
An optionally substituted hydrocarbon group or substituted
Represents a heterocyclic group which may be present. However, ring B has the formula: -Wa
-(C = O) -R^a  (Wa is a bond or 1 to 20 carbon atoms
The divalent hydrocarbon residue of^aIs -OR^b(R^bIs a hydrogen atom
Or an optionally substituted hydrocarbon group) or-
NR^cR^d(R^cAnd R^dAre the same or different and are hydrogen atoms,
Optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted
Indicates a heterocyclic group or an optionally substituted acyl group.
Then R^cAnd R^dMay combine to form a ring
I))). Also, V is
When it is a bond, R^TwoIs-(C = O) -R^e  (R^eIs -OR^f
(R^fIs a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
) Or −NR^gR^h(R^gAnd R^hAre the same or different
A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a substitution
Optionally substituted heterocyclic group, or optionally substituted
Represents an acyl group, and R^gAnd R^hCombine to form a ring
Substituted) with a substituent represented by
Not a hydrocarbon group. ] Or a compound represented by
salt. 【請求項２】Ｘが結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ
−、−ＣＳ−、−ＣＲ^３（ＯＲ^４）−または−ＮＲ^５−
（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ^４は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^５
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはア
ミノ基の保護基を示す）；かつＹが結合手、酸素原子、
硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６−、−ＣＯ
ＮＲ^６−または−ＮＲ^６ＣＯ− （Ｒ^６は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を示す）である請求
項１記載の化合物。2. X is a bond, oxygen atom, sulfur atom, --CO
^{-, - CS -, - CR} 3 (OR 4) - or -NR ⁵ -
(R ³ is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R ⁴ is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, R ⁵
Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group-protecting group); and Y is a bond, an oxygen atom,
Sulfur _{atom, -SO -, - SO 2 -} , - NR 6 -, - CO
The compound according to claim 1, which is NR ⁶ -or -NR ⁶ CO- (R ⁶ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group). 【請求項３】Ｒ^１が置換されていてもよい複素環基であ
る請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is an optionally substituted heterocyclic group. 【請求項４】Ｘが結合手である請求項１記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein X is a bond. 【請求項５】Ｙが酸素原子である請求項１記載の化合
物。5. The compound according to claim 1, wherein Y is an oxygen atom. 【請求項６】環Ｂがさらに有していてもよい置換基が炭
化水素基である請求項１記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein the substituent which ring B may further have is a hydrocarbon group. 【請求項７】炭化水素基が炭素数１ないし１０のアルキ
ル基、炭素数７ないし１３のアラルキル基または炭素数
６ないし１４のアリール基である請求項６記載の化合
物。7. The compound according to claim 6, wherein the hydrocarbon group is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. 【請求項８】Ｖが結合手である請求項１記載の化合物。8. The compound according to claim 1, wherein V is a bond. 【請求項９】Ｒ^２が−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９） （Ｒ
^８およびＲ^９は同一または異なって水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示し、またＲ^８およびＲ
^９は結合して置換されていてもよい環を形成していても
よい）、−ＣＯＲ ^１０ （Ｒ^１０は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す）または置換されて
いてもよい複素環基である請求項１記載の化合物。9. R^TwoBut -PO (OR⁸) (OR⁹) (R
⁸And R⁹Are the same or different and are hydrogen atoms or substitutions.
Represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R⁸And R
⁹May combine with each other to form a ring which may be substituted.
Good), -COR ¹⁰  (R¹⁰Is a hydrogen atom or substitution
Represents an optionally substituted hydrocarbon group) or substituted
The compound according to claim 1, which is an optional heterocyclic group. 【請求項１０】請求項１記載の化合物またはその塩のプ
ロドラッグ。10. A prodrug of the compound according to claim 1 or a salt thereof. 【請求項１１】請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。11. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1, a salt thereof or a prodrug thereof. 【請求項１２】糖尿病の予防・治療剤である請求項１１
記載の医薬組成物。12. A preventive / therapeutic agent for diabetes mellitus.
The described pharmaceutical composition. 【請求項１３】高脂血症の予防・治療剤である請求項１
１記載の医薬組成物。13. A preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia.
The pharmaceutical composition according to 1. 【請求項１４】耐糖能不全の予防・治療剤である請求項
１１記載の医薬組成物。14. The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance. 【請求項１５】肥満の予防・治療剤である請求項１１記
載の医薬組成物。15. The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a prophylactic / therapeutic agent for obesity. 【請求項１６】請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなるレチノイド関連受
容体機能調節剤。16. A retinoid-related receptor function regulator comprising the compound according to claim 1, a salt thereof or a prodrug thereof. 【請求項１７】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リ
ガンドである請求項１６記載の剤。17. The agent according to claim 16, which is a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand. 【請求項１８】レチノイドＸ受容体リガンドである請求
項１６記載の剤。18. The agent according to claim 16, which is a retinoid X receptor ligand. 【請求項１９】請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性
改善剤。(19) An insulin sensitizer comprising the compound according to (1), a salt thereof or a prodrug thereof. 【請求項２０】請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴
とする、該哺乳動物における糖尿病の治療方法。20. A method for treating diabetes in a mammal, which comprises administering the compound according to claim 1 or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal. 【請求項２１】請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴
とする、該哺乳動物における高脂血症の治療方法。21. A method for treating hyperlipidemia in a mammal, which comprises administering the compound according to claim 1 or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal. 【請求項２２】請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴
とする、該哺乳動物における肥満の治療方法。22. A method for treating obesity in a mammal, which comprises administering the compound according to claim 1 or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal. 【請求項２３】糖尿病の予防・治療剤を製造するため
の、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグの使用。[23] Use of the compound according to [1] or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for diabetes. 【請求項２４】高脂血症の予防・治療剤を製造するため
の、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグの使用。24. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia. 【請求項２５】肥満の予防・治療剤を製造するための、
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロド
ラッグの使用。25. A method for producing a prophylactic / therapeutic agent for obesity,
Use of the compound according to claim 1, a salt thereof or a prodrug thereof.