JP2003064060A - １−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】煩雑な操作を必要とせずに、１−メチル−３−
フェニルピペラジンを収率よく工業的に容易に製造しう
る方法を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 で表わされるジオール化合物をクロロ化させ、得られた
式(II): 【化２】 で表わされるジクロロ化合物を単離せずにアンモニアと
反応させることを特徴とする式(III): 【化３】 で表わされる１−メチル−３−フェニルピペラジンの製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１−メチル−３−
フェニルピペラジンの製造方法に関する。さらに詳しく
は、抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造中間体とし
て好適に使用しうる１−メチル−３−フェニルピペラジ
ンの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ミルタザピンは、抗鬱剤として有用な化
合物である。従来、ミルタザピンの製造中間体として、
ピペラジン誘導体が知られている。ピペラジン誘導体の
製造方法としては、１−メチル−３−フェニルピペラジ
ンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとをフッ化カリ
ウムの存在下で反応させる方法が知られている（特公昭
５９−４２６７８号公報）。

【０００３】前記ピペラジン誘導体の重要な製造中間体
である１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造する
方法としては、スチレンオキシドとＮ−メチルエタノー
ルアミンとを水中で反応させる方法（特公昭５３−１５
５２０号公報）や、２−フェニルピペラジンをヨウ化メ
チルでメチル化させる方法が知られている（米国特許第
４，７７２，７０５号明細書）。

【０００４】しかしながら、前者の方法には、異性体が
生成し、カラム分離などの煩雑な処理を必要とするの
で、生産性の面で欠点があり、また後者の方法には、１
−メチル−３−フェニルピペラジンを高収率で得ること
ができず、また大量のアセトンを必要とするので、工業
的生産性に劣るという欠点がある。

【０００５】そこで、かかる欠点を解消する方法とし
て、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンをクロロ化さ
せ、得られたＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチル−
２−クロロ−２−フェニルエチルアミンを造塩した後、
その塩とアンモニアとを反応させる、１−メチル−３−
フェニルピペラジンの製造方法が提案されている〔国際
公開第 01/23345 号パンフレット(2001)〕。

【０００６】前記方法は、高収率で１−メチル−３−フ
ェニルピペラジンを工業的規模で製造することができる
という優れた方法である。しかし、最近、１−メチル−
３−フェニルピペラジンをより簡便に製造しうる方法の
開発が望まれている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、煩雑な操作を必要とせ
ずに、１−メチル−３−フェニルピペラジンを収率よく
工業的に容易に製造しうる方法を提供することを目的と
する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【０００９】

【化４】

【００１０】で表わされるジオール化合物をクロロ化さ
せ、得られた式(II):

【００１１】

【化５】

【００１２】で表わされるジクロロ化合物を単離せずに
アンモニアと反応させることを特徴とする式(III):

【００１３】

【化６】

【００１４】で表わされる１−メチル−３−フェニルピ
ペラジンの製造方法に関する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明において、出発物質として
用いられる式（Ｉ）：

【００１６】

【化７】

【００１７】で表わされるジオール化合物（以下、単に
「ジオール化合物」という）は、具体的には、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチルアミンである。

【００１８】ジオール化合物は、例えば、国際公開第 0
1/23345 号パンフレット(2001)に記載されている方法に
より、容易に製造することができる。

【００１９】具体的には、スチレンオキシドとＮ−メチ
ルエタノールアミンとを非プロトン性極性有機溶媒中で
反応させることにより、ジオール化合物を得ることがで
きる。

【００２０】Ｎ−メチルエタノールアミンの量は、特に
限定がないが、経済性および反応後の処理を考慮して、
通常、スチレンオキシド１モルに対して、０．８〜１．
２モル程度であることが好ましい。

【００２１】非プロトン性極性有機溶媒としては、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、１，３−ジメチルイミダゾリジン
−２−オン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが挙げら
れ、これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いる
ことができる。これらの中では、ジメチルホルムアミド
および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンは、
本発明において好適に使用しうるものである。

【００２２】非プロトン性極性有機溶媒の量は、特に限
定がないが、通常、スチレンオキシド１００容量部に対
して３００〜６００容量部程度であることが好ましい。

【００２３】反応温度は、反応を促進させる観点から、
５０℃以上、好ましくは８０℃以上であることが望まし
いが、あまりにも温度が高い場合には、副生成物が生成
するようになるので、１２０℃以下、好ましくは１００
℃以下であることが望ましい。

【００２４】なお、反応の際の雰囲気には特に限定がな
い。通常、大気であってもよく、例えば、窒素ガスなど
の不活性ガスであってもよい。

【００２５】反応時間は、特に限定がないが、通常、２
〜５時間程度である。反応の終点は、例えば、ガスクロ
マトグラフィーなどで容易に確認することができる。

【００２６】かくして、ジオール化合物を含む反応溶液
が得られるが、得られたジオール化合物は、反応溶液か
ら単離した後に、次工程のクロロ化に供してもよく、あ
るいは単離せずに、その反応溶液を次工程のクロロ化に
供してもよい。後者の方法は、ジクロロ化合物を収率よ
く得る観点から好ましい。

【００２７】本発明においては、まず、ジオール化合物
をクロロ化させる。ジオール化合物のクロロ化は、例え
ば、塩化チオニル、オキシ塩化燐、オキザリルクロリ
ド、ホスゲンなどのクロロ化剤を用いて行なうことがで
きる。クロロ化剤の量は、特に限定がないが、通常、ジ
オール化合物１当量あたり２〜３当量程度であることが
好ましい。

【００２８】より具体的には、クロロ化剤を用いたジオ
ール化合物のクロロ化は、例えば、クロロ化剤をトルエ
ン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾ
リジン−２−オンなどの有機溶媒に溶解しておき、その
クロロ化剤の有機溶媒溶液と、前記で得られた反応溶液
とを混合し、適宜、攪拌することによって容易に行なう
ことができる。この場合、有機溶媒の量は、通常、クロ
ロ化剤１００重量部に対して１００〜５００重量部程度
であることが好ましい。

【００２９】ジオール化合物をクロロ化する際の温度
は、特に限定がないが、通常、２０〜５０℃程度である
ことが好ましい。

【００３０】ジオール化合物をクロロ化するのに要する
時間は、特に限定がないが、通常、１〜１２時間程度で
ある。また、クロロ化の終点は、例えば、ガスクロマト
グラフィーなどで容易に確認することができる。

【００３１】かくして、ジオール化合物をクロロ化させ
ることにより、式(II):

【００３２】

【化８】

【００３３】で表わされるジクロロ化合物（以下、単に
「ジクロロ化合物」という）が得られる。ジクロロ化合
物は、具体的には、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メ
チル−２−クロロ−２−フェニルエチルアミンである。

【００３４】ジクロロ化合物を含む反応溶液は、該反応
溶液からジクロロ化合物を単離せずに、アンモニアとの
反応に供される。しかし、ジクロロ化合物とアンモニア
との反応の前に、反応溶液に含まれている不純物を有機
層に残し、生成したジクロロ化合物を水層に含有させる
ことにより、ジクロロ化合物から不純物を除去すること
が、高純度を有するジクロロ化合物を得る観点から好ま
しい。

【００３５】その具体的な方法としては、例えば、ジク
ロロ化合物を含む反応溶液を水中に添加した後、有機層
と水層とを分離する方法が挙げられる。

【００３６】かかる方法において、水の量は、ジクロロ
化合物を抽出しうる量であれば特に限定がないが、通
常、抽出する疎水性有機溶媒の使用量を考慮してジクロ
ロ化合物を含む反応溶液１００容量部に対して、２０〜
１５０容量部、好ましくは３０〜５０容量部であること
が望ましい。また、水温は、ジクロロ化合物の分解を防
ぐ観点から、０〜３０℃であることが好ましい。

【００３７】反応溶液を水中に添加した後には、不純物
は有機層に残り、また生成したジクロロ化合物は塩酸塩
として水層に移行する。

【００３８】次に、有機層を分液して除去し、回収した
水層には、ジクロロ化合物を遊離塩基として抽出するた
めに、トルエン、モノクロロベンゼンなどの疎水性有機
溶媒を添加することが好ましい。疎水性有機溶媒の量
は、ジクロロ化合物を十分に抽出する観点から、水層１
００重量部に対して、３０〜１００重量部、好ましくは
４０〜６０重量部であることが望ましい。

【００３９】また、水層のｐＨは、ジクロロ化合物およ
び塩酸塩を十分に遊離塩基化し、ジクロロ化合物の分解
を防ぐ観点から、３〜７、好ましくは４〜５となるよう
に調整することが望ましい。水層のｐＨは、水層にアル
カリを添加することによって容易に調整することができ
る。アルカリとしては、例えば、０〜３０℃の水酸化ナ
トリウム水溶液などを用いることができる。

【００４０】分離した有機層と水層とのうち有機層を回
収するが、ジクロロ化合物の収率をより一層高めるため
に、水層にトルエンなどの疎水性有機溶媒を添加し、水
層に残存しているジクロロ化合物を疎水性有機溶媒に抽
出し、その有機層を先に回収した有機層と合一させるこ
とが好ましい。

【００４１】次に、その有機層は、アンモニアとの反応
に供される。

【００４２】アンモニアは、そのまま気体の状態で、前
記有機層に代表される反応溶液に吹き込んでもよく、あ
るいは水に溶解させたアンモニア水として反応溶液に添
加してもよい。アンモニアをアンモニア水として使用す
る場合には、アンモニア水におけるアンモニア濃度は、
通常、１５〜２８％程度であることが好ましい。アンモ
ニアの量は、ジクロロ化合物１モルに対して、５〜５０
モル、好ましくは１０〜２０モルであることが、反応性
および経済性の観点から望ましい。

【００４３】また、ジクロロ化合物とアンモニアとを反
応させる際には、相間移動によって反応を促進させる観
点から、４級アンモニウム塩を使用することが好まし
い。４級アンモニウム塩としては、例えば、臭化テトラ
ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニ
ウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチル
アンモニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、
ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、これ
らは、単独でまたは２種以上を混合して用いることがで
きる。４級アンモニウム塩の量は、反応性および経済性
の観点から、ジクロロ化合物またはジクロロ化合物の塩
１モルに対して２００ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１〜２
０ｇであることが望ましい。

【００４４】ジクロロ化合物とアンモニアとを反応させ
る際の温度は、特に限定がないが、通常、１０〜８０
℃、好ましくは２０〜５０℃であることが望ましい。

【００４５】反応時間は、特に限定がないが、通常、２
〜１０時間程度である。また、反応の終点は、例えば、
高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー
などで容易に確認することができる。

【００４６】かくして得られた式(III):

【００４７】

【化９】

【００４８】で表わされる１−メチル−３−フェニルピ
ペラジンを含む反応溶液を、例えば、酢酸エチル、トル
エン、エーテルなどで抽出し、蒸留などにより、有機溶
媒を除去することにより、該反応溶液から１−メチル−
３−フェニルピペラジンを単離することができる。

【００４９】かくして得られた１−メチル−３−フェニ
ルピペラジンは、ミルタザピンの製造中間体として有用
な化合物である。

【００５０】

【実施例】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９５１．４ｇにスチレン
オキサイド５０３．９ｇ（４．１９モル）を添加し、８
０〜８５℃でＮ−メチルエタノールアミン２８６．４ｇ
（３．８１モル）を２時間１７分間で滴下した。８１〜
８３℃で３時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーで反応
終点を確認し、室温まで冷却した。

【００５１】得られた反応溶液に含まれているジオール
化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンであること
は、その一部を抽出したジオール化合物が以下の物性を
有することで確認することができた。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）ｐｐｍ：７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．
７３−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．６７
（ｍ，２Ｈ）、３．０−４．０（ｍ，４Ｈ）、２．５−
２．７（ｍ，４Ｈ）、２．３７（Ｓ，３Ｈ）

【００５３】次に、トルエン５１３．５ｇに塩化チオニ
ル３６８．８ｇを溶解した溶液に、先の反応溶液を３分
割した溶液５６５．１ｇを１７〜２３℃で滴下し、滴下
した溶液の容器をトルエン３９ｇで洗浄し、前記溶液に
加えた。５０〜５３℃で２時間攪拌した。次に、反応溶
液を１８〜２３℃に冷却した後、別に水５５２ｇを入れ
た容器内に滴下し、水解した。トルエン５８ｇで反応容
器を洗浄し、水解液に加えた。

【００５４】有機層を分液し、回収した水層にトルエン
６００ｇを加え、得られた混合液に、１０〜２１℃の２
５重量％水酸化ナトリウム水溶液３９５ｇを約２０分間
で滴下し、水層のｐＨを１．０とした。さらに１０〜２
５℃の２５重量％水酸化ナトリウム水溶液４６５ｇを約
３０分間で混合液に滴下し、その水層のｐＨを４．６に
調整した。静置分液し、水層をトルエン３９３ｇで再度
抽出し、先の有機層と合一した。

【００５５】得られた有機層に含まれているジクロロ化
合物がＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−ク
ロロ−２−フェニルエチルアミンであることは、一部を
塩酸塩としてＮＭＲを測定して確認した。その測定結果
を以下に示す。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δｐｐｍ：７．３９７−７．７６６（ｍ，５
Ｈ）、５．８２（ｂｄ，１Ｈ）、３．４１−４．１
（ｍ，６Ｈ）、２．９０８（ｓ，３Ｈ）

【００５７】次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６６
７ｇに、臭化テトラブチルアンモニウム２０．８ｇと２
８％アンモニア水７８４ｍＬを加え、室温で先の有機層
を流入した。トルエン２７ｇで有機層の容器を洗浄した
洗浄液を加えて混合した。

【００５８】得られた混合溶液を４５〜５０℃で１時間
攪拌し、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−
クロロ−２−フェニルエチルアミンが消失したことを確
認し、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１４４ｇをそ
の混合溶液に流入し、４５〜４８℃で３時間攪拌した。

【００５９】静置分液し、水層にトルエン２３４ｇと４
８重量％水酸化ナトリウム水溶液５２ｇを流入し、３０
分間攪拌した。その後、再度静置分液し、有機層を先の
有機層と合一した。静置し、下層に水層があればさらに
分液した。

【００６０】水層とトルエン層のうち、トルエン層を分
離し、減圧下蒸留することにより、１−メチル−３−フ
ェニルピペリジン９８．２ｇを得た。

【００６１】得られた１−メチル−３−フェニルピペリ
ジンの沸点は、１０５〜１１６℃（０．４〜０．８ｋＰ
ａ）、Ｎ−メチルエタノールアミンからの収率は４３．
９％であった。

【００６２】なお、得られた１−メチル−３−フェニル
ピペリジンのＮＭＲは、以下のとおりであった。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ （４００ＭＨ
ｚ）：１．８−１．９（ｂｒ，１Ｈ）、１．９５−２．
１９（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．７８−
３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，１
Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）

【００６４】比較例１ スチレンオキシド２５ｇ（０．２モル）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ｍｌに添加し、これに８０℃でＮ
−メチルエタノールアミン１４．３ｇ（０．１９モル）
を滴下した。８０℃で３時間攪拌し、ガスクロマトグラ
フィーで反応の終点を確認し、冷却した。

【００６５】次に、得られた反応溶液に、トルエン８５
ｇを添加し、１０℃に冷却し、メシル酸１８．２ｇを滴
下した。

【００６６】得られた溶液の一部を減圧濃縮し、分析し
たところ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンメシル酸
塩であることが確認された。

【００６７】次に、得られた反応溶液に、塩化チオニル
５６．２ｇ（０．１９モル）を０〜３０℃で滴下し、２
０〜３０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応溶液を水１
２０ｍｌ中に１８〜２４℃の温度で滴下した。

【００６８】得られた溶液に、３０％水酸化カリウム水
溶液２２５ｇを２０〜２５℃の温度で滴下し、ｐＨを
４．４に調整し、静置し、分液した。

【００６９】有機層に無水硫酸マグネシウム６ｇを添加
し、１０分間攪拌し、活性白土６ｇを添加し、１５分間
攪拌した後、濾過し、トルエン２１．７ｇで洗浄した。
トルエン溶液に、２８〜３８℃で１１．６％塩化水素酢
酸エチル溶液６０ｇ（０．１９モル）を滴下し、２０〜
３０℃で１時間攪拌した後、濾過し、トルエン８７ｇで
洗浄し、４５〜６０℃で乾燥してＮ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−メチル−２−クロロ−２−フェニルエチルア
ミン塩酸塩（ジクロロ化合物の塩酸塩）３７．７ｇを得
た（収率７３．７％）。

【００７０】室温で２８％アンモニア水１３２ｇ（２．
１７５モル）に、酢酸エチル１００ｍｌ、臭化テトラブ
チルアンモニウム４６０ｍｇおよび先に得られたジクロ
ロ化合物の塩酸塩２０．１ｇ（０．０７５モル）を添加
し、４０〜４５℃で３時間攪拌した。

【００７１】得られた反応溶液を分液し、水層を４０〜
４５℃で酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を合
わせた。その後、減圧下で蒸留して１−メチル−３−フ
ェニルピペラジン７．１ｇを得た（Ｎ−メチルエタノー
ルアミンからの収率３９．６％）。

【００７２】以上の結果から、実施例１の方法によれ
ば、従来の比較例１の方法と対比して、簡便な操作で収
率よく、１−メチル−３−フェニルピペリジンを製造す
ることができることがわかる。

【００７３】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、煩雑な操作
を必要とせずに、ミルタザピンの製造中間体として有用
な１−メチル−３−フェニルピペラジンを収率よく工業
的に容易に製造することができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表わされるジオール化合物をクロロ化させ、得られた
   式(II): 【化２】 で表わされるジクロロ化合物を単離せずにアンモニアと
   反応させることを特徴とする式(III): 【化３】 で表わされる１−メチル−３−フェニルピペラジンの製
   造方法。
2. 【請求項２】 式(II)で表わされるジクロロ化合物をｐ
   Ｈ３〜７で疎水性有機溶媒に抽出する請求項１記載の１
   −メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法。
3. 【請求項３】 疎水性有機溶媒がトルエンまたはモノク
   ロロベンゼンである請求項１または２記載の１−メチル
   −３−フェニルピペラジンの製造方法。
4. 【請求項４】 スチレンオキシドとＮ−メチルエタノー
   ルアミンとを非プロトン性極性有機溶媒中で反応させ、
   得られた式（Ｉ）で表わされるジオール化合物をクロロ
   化させる請求項１または２記載の１−メチル−３−フェ
   ニルピペラジンの製造方法。
5. 【請求項５】 スチレンオキシドとＮ−メチルエタノー
   ルアミンとを非プロトン性極性有機溶媒中で反応させた
   後、得られた式（Ｉ）で表わされるジオール化合物を単
   離せずにクロロ化させる請求項４記載の１−メチル−３
   −フェニルピペラジンの製造方法。